ES2246903T3 - Formulacion de bencimidazoles sustituidos. - Google Patents
Formulacion de bencimidazoles sustituidos.Info
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Abstract
Una formulación líquida estable que está exenta de agua o que tiene un contenido de agua menor que 6% en peso, que comprende polietilenglicol y una sal sódica o potásica de un inhibidor de H+, K+-ATPasa, y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables que son solubles en la formulación.
Description
Formulación de bencimidazoles sustituidos.
La presente invención se refiere a una
formulación líquida estable que comprende un compuesto de
bencimidazol sustituido lábil a ácidos, tal como un inhibidor de la
bomba de protones, es decir, un inhibidor de
H^{+},K^{+}-ATPasa. El producto líquido se
puede almacenar refrigerado o se puede almacenar a temperatura
ambiente durante varios meses sin degradación significativa. La
invención proporciona una formulación líquida estable del inhibidor
de H^{+},K^{+}-ATPasa en un disolvente libre de
agua o casi libre de agua. Tal formulación líquida estable es,
entre otros, adecuada como una disolución lista para uso para la
administración parenteral, o como un concentrado para la preparación
extemporánea de una disolución para administración parenteral.
Además, la presente invención también se refiere a la fabricación
de tales formulaciones líquidas estables, entre otras,
parenterales, y a su uso en medicina.
La susceptibilidad a la degradación química de
los inhibidores de la bomba de protones presenta problemas
especiales en la formulación farmacéutica de disoluciones para la
administración parenteral. La degradación de los inhibidores de la
bomba de protones en disoluciones líquidas depende del pH; la
velocidad de la reacción es muy elevada a valores bajos de pH.
Los inhibidores de la bomba de protones tienen
una baja solubilidad en agua y una mayor solubilidad en disolventes
menos polares. Por otro lado, las sales alcalinas de los inhibidores
de la bomba de protones generalmente tienen una mayor solubilidad en
agua y una menor solubilidad en disolventes menos polares.
Actualmente, las formulaciones farmacéuticas de
inhibidores de la bomba de protones para la administración
parenteral se formulan como preparaciones secas para la
reconstitución extemporánea en un disolvente estéril. Las
preparaciones secas se obtienen mediante liofilización de
disoluciones filtradas estériles. La inestabilidad química de los
inhibidores de la bomba de protones excluye la esterilización
térmica de estos compuestos.
De este modo, al mismo tiempo que se pide una
solubilidad potenciada del compuesto activo para la administración
parenteral, la estabilidad de las formulaciones se debe mantener, y
las formulaciones deben tener una estabilidad adecuada durante el
almacenamiento. Otros requisitos adecuados son la fácil manipulación
y la fabricación barata.
Los inhibidores de la bomba de protones son, por
ejemplo, compuestos conocidos con los nombres genéricos omeprazol,
lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, leminoprazol y esomeprazol.
El omeprazol y sus sales terapéuticamente aceptables se describen
en el documento EP-A 1-0005129. El
documento EP-A 1-124495 describe
ciertas sales de omeprazol, y los documentos EP-A
1-174726, EP-A-
1-166287 y GB 2163747 están dirigidos a lansoprazol,
pantoprazol y rabeprazol, respectivamente. El documento WO 94/27988
se refiere a sales de enantiómeros individuales de omeprazol.
Los inhibidores de la bomba de protones son
susceptibles a la degradación/transformación en medios ácidos y
neutros. Debido a los problemas de estabilidad, las formulaciones
intravenosas de los inhibidores de
H^{+},K^{+}-ATPasa se obtienen habitualmente en
forma de un polvo seco que se ha de disolver en un líquido justo
antes del uso.
Por ejemplo, el documento WO 94/02141 describe
una inyección de un compuesto bencimidazólico antiulceroso, tal como
omeprazol. La inyección comprende un producto liofilizado, que se
disuelve en una disolución salina fisiológica justo antes del uso.
El producto liofilizado se prepara a partir de una disolución
fuertemente alcalina de la sal sódica de omeprazol, hidróxido
sódico y agua, con lo que después la disolución se liofiliza.
El documento EP 356.143-A1
describe una disolución inyectable que comprende un bencimidazol
sustituido y al menos uno de etanol, propilenglicol y
polietilenglicol. El compuesto activo se usa como tal, o
preferiblemente como un material liofilizado de una disolución
acuosa alcalina del compuesto, disuelto en el etanol, propilenglicol
o polietilenglicol. Si se usa un material liofilizado, también se
añade al disolvente una sustancia ácida. Los ejemplos en la Tabla 2
(documento EP 356143-A1, página 5), que comprenden
polietilenglicol, tienen un contenido de agua de alrededor de
50%.
El documento EP 124.495 describe, por ejemplo,
véase el ejemplo 13, disoluciones inyectables que se obtienen
disolviendo la sal sódica de omeprazol en agua esterilizada,
seguido de la filtración y liofilización para dar un material
liofilizado. El material preparado se disuelve entonces en una
disolución mixta filtrada de forma estéril de polietilenglicol 400
para inyección, dihidrogenofosfato de sodio y agua esterilizada.
Las formas de dosificación parenterales descritas
previamente recomiendan un producto liofilizado, lo que hace la
fabricación de productos intravenosos cara. La presente invención
proporciona una formulación líquida estable que se puede usar como
una disolución lista para uso para administración parenteral, o como
un concentrado para la preparación extemporánea de una disolución
para administración parenteral, sin usar procedimientos/etapas de
liofilización en la fabricación.
La presente invención proporciona una formulación
líquida estable de un inhibidor de
H^{+},K^{+}-ATPasa susceptible a ácidos, tal
como un inhibidor de la bomba de protones. La formulación líquida
estable se puede usar como una disolución lista para uso para la
administración parenteral, o como un concentrado para la preparación
extemporánea de una disolución para la administración parenteral.
El producto líquido se puede almacenar refrigerado, o se puede
almacenar a temperatura ambiente, durante varios meses sin
degradación significativa.
Según un aspecto de la presente invención, se
proporciona una disolución libre de agua, o casi libre de agua, en
polietilenglicol, de una sal sódica o potásica de un inhibidor de
H^{+},K^{+}-ATPasa de la Fórmula I más abajo, o
una sal sódica o potásica de un enantiómero individual de uno de
los compuestos.
Según otro aspecto, la sal sódica o potásica del
inhibidor de H^{+},K^{+}-ATPasa se puede formar
in situ en la disolución polietilénica añadiendo hidróxido
sódico o hidróxido potásico y el compuesto activo, es decir, el
inhibidor de H^{+},K^{+}-ATPasa.
El agua que se ha añadido con la sal sódica o
potásica del compuesto activo, o que se ha formado mediante la
formación in situ de la sal sódica o potásica del compuesto
activo, se puede evaporar purgando la disolución polietilenglicólica
con nitrógeno. Mediante tal procedimiento es posible eliminar
prácticamente todo el agua, u obtener un contenido de agua de un
valor predeterminado.
Como alternativa, la formulación líquida estable
también se puede rellenar en cápsulas que entonces se revisten
entéricamente, y que se usan para la administración oral.
Según un aspecto adicional, la formulación
líquida estable se puede rellenar en una jeringuilla de uno o dos
compartimientos, para proporcionar un producto listo para usar, o
un producto para preparación extemporánea que será fácil de usar
para la administración parenteral.
Los compuestos de interés para la nueva
formulación líquida estable según la presente invención son una sal
sódica o potásica de compuestos con la fórmula general I
IHet_{1} ---
X ---
\uelm{S}{\uelm{\dpara}{O}} ---
Het_{2}
en la
que:
Het_{1} es:
Het_{2} es:
\newpage
X =
en las
que:
N en el resto bencimidazólico significa que uno
de los átomos de carbono anulares sustituidos con
R_{6}-R_{9} se puede intercambiar opcionalmente
por un átomo de nitrógeno sin ningún sustituyente;
R_{1}, R_{2} y R_{3} son iguales o
diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi
opcionalmente sustituido con flúor, alquiltio, alcoxialcoxi,
dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenilo y
fenilalcoxi;
R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes, y se
seleccionan de hidrógeno, alquilo y aralquilo;
R_{6'} es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo,
alquilo y alcoxi;
R_{6}-R_{9} son iguales o
diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi,
halógeno, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxazolilo, y
trifluoroalquilo; o los grupos R_{6}-R_{9}
adyacentes forman estructuras anulares que pueden estar además
sustituidas;
R_{10} es hidrógeno o forma una cadena
alquilénica junto con R_{3}, y
R_{11} y R_{12} son iguales o diferentes, y
se seleccionan de hidrógeno, halógeno o alquilo.
Ejemplos de compuestos específicamente
interesantes según la fórmula I son:
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Los compuestos también se pueden usar en forma de
una sal sódica o potásica de un enantiómero individual. Los
compuestos especialmente preferidos para la presente invención son
una sal sódica de omeprazol, o una sal sódica de
(S)-omeprazol.
La formulación líquida estable se prepara
disolviendo una sal sódica o potásica de un compuesto con Fórmula I
en polietilenglicol. Los polietilenglicoles adecuados son, por
ejemplo, polietilenglicol 200, 300 ó 400. El polietilenglicol más
preferido es PEG 400. No es necesario añadir agua a la disolución
de PEG. La formulación preparada según la presente invención está
libre de agua o casi libre de agua. La formulación debe comprender
menos de 6% en peso de agua, preferiblemente menos de 3%, y más
preferiblemente menos de 2% en peso de agua.
El agua que se ha añadido con la sal sódica o
potásica del compuesto activo, o que se ha formado mediante la
formación in situ de la sal sódica o potásica del compuesto
activo, se puede evaporar purgando la disolución de polietilenglicol
con nitrógeno. Mediante tal procedimiento es posible eliminar
prácticamente todo el agua, u obtener un contenido de agua de un
valor predeterminado.
Como alternativa, el compuesto de Fórmula I se
puede usar como tal añadido y disuelto junto con al menos una
cantidad equivalente de hidróxido sódico o potásico en
polietilenglicol. La sal sódica o la sal potásica del compuesto
activo se formará entonces in situ.
Es de vital importancia que la formulación
contenga el compuesto activo en forma de una sal sódica o potásica a
fin de obtener un producto estable.
La solubilidad en agua de los compuestos
inhibidores de la bomba de protones es baja, y generalmente son más
solubles en disolventes menos polares. La solubilidad de los
inhibidores de la bomba de protones en polietilenglicol es, como era
de esperar, en general mayor que la correspondiente solubilidad en
agua. Ahora se ha descubierto que una sal sódica o potásica del
inhibidor activo de H^{+},K^{+}-ATPasa tiene
sorprendentemente una solubilidad en polietilenglicol mayor que el
propio compuesto activo. Por lo tanto, es posible lograr una
concentración elevada del compuesto en la disolución
polietilenglicólica con una sal sódica o potásica del compuesto
activo. Una concentración elevada es de vital importancia
particularmente para productos parenterales, puesto que el volumen a
administrar es generalmente pequeño. El volumen de inyección para
una inyección de bolo intravenosa no debe superar preferiblemente
10 ml, y para una inyección subcutánea, el volumen no debe superar
preferiblemente 1 ml.
El agua que se ha añadido con la sal sódica o
potásica del compuesto activo, o que se ha formado mediante la
formación in situ de la sal sódica o potásica del compuesto
activo, se puede evaporar purgando la disolución polietilenglicólica
con nitrógeno. Mediante tal procedimiento es posible eliminar
prácticamente todo el agua, u obtener un contenido de agua de un
valor predeterminado.
Una característica ventajosa de la formulación
líquida estable de la invención es que se puede filtrar de forma
estéril mediante métodos convencionales y, por lo tanto, es
relativamente fácil producir asépticamente un producto parenteral
estéril.
La fórmula líquida estable se puede rellenar en
una jeringuilla de uno o dos compartimientos, para proporcionar un
producto listo para uso o un producto para preparación extemporánea
que será fácil de usar para la administración parenteral.
La formulación líquida estable se puede mezclar
con, por ejemplo, agua para inyección, o con disolución salina para
inyección, cuando se usa como un concentrado para preparación
extemporánea para administración parenteral. El disolvente también
puede comprender un excipiente farmacéuticamente aceptable que
controlará el pH de la disolución final hasta un valor deseado. Si
la formulación líquida estable se va a rellenar en una de las
cámaras de una jeringuilla de dos compartimientos, la otra cámara en
la jeringuilla se rellenará entonces con un disolvente adecuado
como se describe anteriormente. Esta jeringuilla será entonces un
producto para la preparación extemporánea, fácil de usar, en
contraste con los montajes propuestos primitivamente. Por ejemplo,
un producto según la técnica anterior, una jeringuilla de dos
compartimientos, contendría el inhibidor de
H^{+},K^{+}-ATPasa liofilizado en un
compartimiento, y una disolución de agua estéril en el otro
compartimiento. Tal montaje estructural conduciría a un método muy
caro de fabricación, en comparación con la invención proporcionada
en esta solicitud de patente.
La formulación líquida estable según la presente
invención puede comprender excipientes adecuados farmacéuticamente
aceptables, que se pueden disolver en la formulación
polietilenglicólica libre de agua o casi libre de agua, sin
interferir en las propiedades y usos de la formulación reivindicada,
tal como la estabilidad y la solubilidad.
Las sustancias farmacéuticas usadas en las
formulaciones reivindicadas son útiles para inhibir la secreción de
ácido gástrico en mamíferos, incluyendo el hombre, mediante el
control de la secreción de ácido gástrico en la etapa final de la
ruta secretora de ácido, y de este modo reduce la secreción basal y
estimulada del ácido gástrico, independientemente del estímulo. En
un sentido más general, se pueden usar para la prevención y
tratamiento de enfermedades relacionadas con ácido gástrico en
mamíferos y en el hombre, incluyendo, por ejemplo, esofagitis de
reflujo, gastritis, duodenitis, úlcera gástrica, úlcera duodenal y
síndrome de Zollinger-Ellison. Además, se pueden
usar para el tratamiento de otros trastornos gastrointestinales en
los que es deseable el efecto inhibidor del ácido gástrico, por
ejemplo en pacientes tratados con fármacos antiinflamatorios no
esteroideos (NSAID), en pacientes con dispepsia no ulcerosa, y en
pacientes con enfermedad de reflujo gastroesofágico (GORD)
sintomática. También se pueden usar para pacientes en situaciones
de cuidados intensivos, en pacientes con hemorragia gastrointestinal
superior aguda, de forma pre- y postoperatoria para evitar la
aspiración de ácido gástrico, y para prevenir y tratar la úlcera
por estrés. Además, pueden ser útiles en el tratamiento de
psoriasis así como en el tratamiento de infecciones por
Helicobacter y enfermedades relacionadas con ella.
Una dosis unitaria del inhibidor de la bomba de
protones, por ejemplo 1-100 mg, se administra
preferiblemente una o dos veces al día. Las dosis se pueden
administrar con una frecuencia de dosificación superior, dependiendo
de la gravedad de la enfermedad y del estado del paciente, y
también se pueden administrar hasta 500 mg por día en casos graves.
Las dosis adecuadas para inyección e infusión comprenden, por
ejemplo, 5, 10, 15, 20, 30 y 40 mg del compuesto activo
farmacéutico.
\newpage
Las formulaciones también se pueden usar en
combinación con otros tratamientos farmacéuticos, tales como uno o
más compuestos antibacterianos, un fármaco estimulante de la
movilidad, un antiácido y/o un agente bloqueante de H_{2}, tal
como por ejemplo ranitidina.
Los siguientes ejemplos muestran la preparación
de formulaciones líquidas estables que comprenden la sal sódica de
omeprazol y polietilenglicol 400. Estas formulaciones se compararon
con otras formulaciones, y los resultados muestran la estabilidad y
solubilidad mejoradas de las formulaciones líquidas estables
reivindicadas.
Las formulaciones líquidas de omeprazol u
omeprazol sódico en agua o en polietilenglicol 400 se prepararon y
se analizaron después de diferentes tiempos de almacenamiento a
temperatura ambiente (25ºC). Las formulaciones A-D
se prepararon disolviendo omeprazol sódico monohidratado en
polietilenglicol 400, y después purgando las disoluciones con
nitrógeno a fin de eliminar cualquier agua que se había añadido con
el compuesto activo. A la disolución D también se le añadió entonces
un 2% de agua. La formulación E se preparó disolviendo omeprazol
(no la forma salina) en polietilenglicol y purgando después la
disolución con nitrógeno a fin de eliminar cualquier agua que se
había añadido con el compuesto activo. La formulación F se preparó
disolviendo omeprazol sódico monohidratado en agua.
Se rellenaron alícuotas de 0,5 ml de cada una de
las disoluciones en viales de vidrio de 3 ml, y se cerraron
herméticamente con tapones de caucho. La formulación B se cerró
herméticamente en aire seco, y todas las otras formulaciones se
cerraron herméticamente en nitrógeno. Se determinó el aspecto de
las disoluciones tras diferentes tiempos de almacenamiento.
Como se muestra en la Tabla 1, las disoluciones
polietilenglicólicas que contienen omeprazol sódico (formulaciones
A-D) permanecieron claras e incoloras o casi
incoloras durante el período de almacenamiento estudiado. Esto
muestra que la estabilidad del omeprazol sódico fue muy buena en
las disoluciones de polietilenglicol. Las formulaciones E y F se
decoloraron intensamente, y se formó precipitación durante el
período de almacenamiento estudiado. Esto muestra que la
estabilidad de omeprazol en la disolución de polietilenglicol
(formulación E) fue mala, y que la estabilidad de omeprazol sódico
en la disolución acuosa (formulación F) fue mala. También se puede
concluir que las disoluciones polietilenglicólicas con omeprazol
sódico no fueron sensibles al oxígeno en el espacio superior
(formulación B) ni a un contenido pequeño de agua (formulación
C).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se ha determinado que la solubilidad de omeprazol
(la especie no ionizada) es aproximadamente 0,1 g/l en agua, y
aproximadamente 100 g/l en diclorometano, a temperatura ambiente
(22ºC).
Esto significa que la solubilidad de omeprazol es
mucho mejor en diclorometano, un disolvente menos polar, que en
agua.
Por otra parte, el omeprazol sódico es totalmente
soluble en agua y sólo ligeramente soluble en diclorometano, y
esto, nuevamente, es debido a las grandes diferencias de polaridad
de los diferentes disolventes. El omeprazol sódico está ionizado y,
por lo tanto, es mucho más soluble en agua, en comparación con el
omeprazol, y lo opuesto es aplicable en el disolvente menos polar,
el diclorometano.
Se ha determinado que la solubilidad de omeprazol
(la especie no ionizada) es aproximadamente 20 g/l en
polietilenglicol 400. Esto significa que la solubilidad es mucho
mejor en polietilenglicol, un disolvente menos polar, que en
agua.
El omeprazol sódico es totalmente soluble en
polietilenglicol 400, lo que es inesperado y contradictorio a lo que
cabría esperar. Esto significa que la solubilidad en
polietilenglicol es mucho mayor para el omeprazol sódico que para el
omeprazol. La elevada solubilidad de omeprazol sódico en
polietilenglicol es muy favorable teniendo en cuenta los aspectos
de formulación de un producto farmacéutico parenteral.
Claims (14)
1. Una formulación líquida estable que está
exenta de agua o que tiene un contenido de agua menor que 6% en
peso, que comprende polietilenglicol y una sal sódica o potásica de
un inhibidor de H^{+},K^{+}-ATPasa, y
opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables que son
solubles en la formulación.
2. Una formulación líquida estable según la
reivindicación 1, en la que la sal sódica o potásica del inhibidor
de H^{+},K^{+}-ATPasa es una sal sódica o
potásica de un compuesto con la fórmula general I, o una sal sódica
o potásica del enantiómero individual del mismo
IHet_{1} ---
X ---
\uelm{S}{\uelm{\dpara}{O}} ---
Het_{2}en la
que:
Het_{1} es:
Het_{2} es:
X =
en las
que:
N en el resto bencimidazólico significa que uno
de los átomos de carbono anulares sustituidos con
R_{6}-R_{9} se puede intercambiar opcionalmente
por un átomo de nitrógeno sin ningún sustituyente;
R_{1}, R_{2} y R_{3} son iguales o
diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi
opcionalmente sustituido con flúor, alquiltio, alcoxialcoxi,
dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenilo y
fenilalcoxi;
R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes, y se
seleccionan de hidrógeno, alquilo y aralquilo;
R'_{6} es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo,
alquilo y alcoxi;
R_{6}-R_{9} son iguales o
diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi,
halógeno, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxazolilo, y
trifluoroalquilo; o los grupos R_{6}-R_{9}
adyacentes forman estructuras anulares que pueden estar además
sustituidas;
R_{10} es hidrógeno o forma una cadena
alquilénica junto con R_{3}, y
R_{11} y R_{12} son iguales o diferentes, y
se seleccionan de hidrógeno, halógeno o alquilo.
3. Una formulación líquida estable según
cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que la
sal sódica o potásica del inhibidor de
H^{+},K^{+}-ATPasa es la sal sódica o potásica
de un compuesto con cualquiera de las siguientes fórmulas, o la sal
sódica o potásica del enantiómero individual del mismo
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4. Una formulación líquida estable según
cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el
compuesto es una sal sódica.
5. Una formulación líquida estable según
cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el
compuesto es una sal potásica.
6. Una formulación líquida estable según
cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el
compuesto se selecciona de la sal sódica de
(S)-omeprazol y la sal sódica de
omeprazol.
7. Una formulación líquida estable según
cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que el
polietilenglicol se selecciona de polietilenglicol 200, 300 y
400.
8. Una formulación líquida estable según la
reivindicación 7, en la que el polietilenglicol es polietilenglicol
400.
9. Una formulación líquida estable según
cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que el
contenido de agua de la disolución es menor que 3% en peso.
10. Una formulación líquida estable según la
reivindicación 9, en la que el contenido de agua es menor que 2% en
peso.
11. Un procedimiento para la preparación de una
formulación líquida estable que comprende polietilenglicol y una sal
sódica o potásica de un inhibidor de
H^{+},K^{+}-ATPasa, y opcionalmente excipientes
farmacéuticamente aceptables, en el que la sal sódica o potásica
del inhibidor de H^{+},K^{+}-ATPasa y
polietilenglicol se mezclan, y opcionalmente se añaden excipientes
que son solubles, con lo que después la disolución se purga
opcionalmente con nitrógeno para obtener un contenido de agua de un
valor predeterminado.
12. Un procedimiento según la reivindicación 11,
caracterizado porque el procedimiento comprende la etapa
adicional de que la formulación líquida se filtra de forma
estéril.
13. El uso de una formulación líquida estable
según la reivindicación 1 en medicina.
14. El uso de polietilenglicol y la sal sódica o
potásica de un inhibidor de H^{+},K^{+}-ATPasa
en la fabricación de una formulación líquida estable según
cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para ser
usada en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales.
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