JP4142149B2 - バンコマイシンの凍結乾燥製剤 - Google Patents
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Description
【発明が属する技術分野】
本発明は、バンコマイシンの凍結乾燥製剤に関し、詳しくは安定化されたバンコマイシンの凍結乾燥製剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
バンコマイシンはストレプトマイセス・オリエンタリス(Streptomyces orientalis)由来のグリコペプチド系抗生物質であり、主としてグラム陰性菌に有効である。バンコマイシンを注射剤として用いる場合には、その鉱酸塩を粉末製剤または凍結乾燥製剤とし、これを投与前に溶解して用いることが多い。
しかしながら、バンコマイシンの鉱酸塩は長期保存すると化学的分解が進行し、着色や抗菌性の低下が起こる。そのため、従来はバンコマイシンを封入するバイアル内を窒素などの不活性ガスで置換したり、保存温度をなるべく低くする方法などがとられていた。また、特開平3−193735では糖、糖アルコール、水溶性多糖類などを配合することで安定化を試みてはいるが、その効果は十分なものではなかった。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
以上のことから、バンコマイシンの安定性の良い製剤の開発が待ち望まれていた。本発明の目的は、バンコマイシンの化学的分解を抑制し、安定な凍結乾燥製剤を提供することにある。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、バンコマイシンの化学的分解を抑制する効果を有する化合物の探索を行った。その結果、意外にもアミノ酸にバンコマイシンの安定化効果があることを見いだし、鋭意検討した結果、本発明を完成するに至った。
【0005】
すなわち本発明は、下記の構成よりなる。
(1) バンコマイシンまたはその薬学的に許容される塩が100重量部に対して、アルギニン、アラニン、ヒスチジン、グリシンから選ばれる1種または2種以上のアミノ酸が8〜100重量部であることを特徴とするバンコマイシン凍結乾燥製剤。
【0006】
【発明の実施の形態】
本発明に用いるバンコマイシンは、例えば米国特許第3067099号記載の方法により製造することができる。また市販の医薬品グレードの原薬を用いることもできる。バンコマイシンの遊離塩基は水に難溶であるため、そのままでは注射用原薬としては好ましくなく、遊離塩基を水溶性塩に変換したのち注射用原薬として供給される。したがって本発明に用いるバンコマイシンの薬学的に許容される塩としては、塩酸塩、硫酸塩などの水溶性塩があげられるが、とりわけ塩酸塩が好ましい。
【0007】
本発明において使用されるアミノ酸はアルギニン、アラニン、ヒスチジン、グリシンがあげられ、特にアルギニンが好ましい。また、これらのアミノ酸は単独でも組み合わせて用いてもよい。アミノ酸の配合量は、バンコマイシン100重量部に対し、通常8重量部以上、好ましくは16重量部以上、より好ましくは32重量部以上である。アミノ酸の配合量が8重量部未満であると、十分な安定化効果が得られない。また、アミノ酸の配合量の増加に従って安定化効果も増大するが、100重量部までの配合で十分な安定性が得られ、それ以上配合しても安定化効果の増大は認められない。
【0008】
また、凍結乾燥製剤の溶解度を上げるため、あるいは注射剤としてのpHや浸透圧を調整するために各種添加物を添加することもできる。これらの添加物は製剤の添加物として通常使用されている物質・添加量であれば特に制限はなく、例えば次のような添加物を必要に応じて添加してもよい。
【0009】
凍結乾燥製剤の溶解度を上げるため、もしくは溶解速度を上げるため、溶解補助剤としてポリエチレングリコール、グリセリンなど、界面活性剤としてポリソルベート、セスキオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油など、pH調整剤として塩酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸またはそれらの塩類、浸透圧調整剤としてブドウ糖、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、ショ糖などである。
【0010】
本発明の凍結乾燥製剤の調製法としては、バンコマイシンまたはその薬学的に許容される塩、アミノ酸、および必要に応じてpH調整剤などの各種添加物を水性媒体に溶解し、メンブランフィルターなどを用い無菌ろ過を行う。次に、無菌の溶液をバイアル、トレーなどに分注し通常の凍結乾燥法で調製する。
【0011】
また、この凍結乾燥製剤を用時の調製が簡易な、いわゆる点滴用キット製剤として製することも可能である。すなわち、凍結乾燥組成物入りバイアルを溶解液と組み合わせ使用時に溶解するタイプ(例えば特開平6−254136など)のキット製剤や、凍結乾燥組成物を連通可能な仕切を有する複室容器の第1室に封入し、溶解液を第2室に封入し、用時に連通させてこの凍結乾燥組成物を溶解して用いるタイプ(例えば特開平4−364851など)のキット製剤などがあげられる。
【0012】
【実施例】
以下に実施例を示し本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【0013】
実施例1
注射用蒸留水5mlあたり、塩酸バンコマイシン500mg、安定化剤としてL−アルギニン500mgを溶解し、塩酸を加えてpHを4に調整した液を50ml調製した。この溶液をメンブランフィルター(0.22μm)で無菌ろ過し、溶液5mlづつを内容積約15mlのバイアルに充填した。これを、通常の凍結乾燥法に従い、−40℃まで冷却し凍結させ2時間保持した後、100mTorr以下の真空下、−25℃15時間、−10℃12時間、さらに10℃で8時間乾燥し、窒素ガスで真空を解除し、封管し凍結乾燥製剤とした。
【0014】
実施例2
注射用蒸留水5mlあたり、塩酸バンコマイシン500mg、安定化剤としてL−アルギニン180mgを溶解し、塩酸を加えてpHを4に調整した液を50ml調製した。この溶液をメンブランフィルター(0.22μm)で無菌ろ過し、溶液5mlづつを内容積約15mlのバイアルに充填した。これを、実施例1と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【0015】
実施例3
注射用蒸留水5mlあたり、塩酸バンコマイシン500mg、安定化剤としてL−アルギニン90mgを溶解し、塩酸を加えてpHを4に調整した液を50ml調製した。この溶液をメンブランフィルター(0.22μm)で無菌ろ過し、溶液5mlづつを内容積約15mlのバイアルに充填した。これを、実施例1と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【0016】
実施例4
注射用蒸留水5mlあたり、塩酸バンコマイシン500mg、安定化剤としてL−アルギニン90mg、ポリエチレングリコール#400を40mgを溶解し、塩酸を加えてpHを4に調整した液を50ml調製した。この溶液をメンブランフィルター(0.22μm)で無菌ろ過し、溶液5mlづつを内容積約15mlのバイアルに充填した。これを、実施例1と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【0017】
実施例5
注射用蒸留水5mlあたり、塩酸バンコマイシン500mg、安定化剤としてL−アルギニン180mg、グリセリン30mgを溶解し,塩酸を加えてpHを4に調整した液を50ml調製した。この溶液をメンブランフィルター(0.22μm)で無菌ろ過し、溶液5mlづつを内容積約15mlのバイアルに充填した。これを、実施例1と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【0018】
実施例6
注射用蒸留水5mlあたり、塩酸バンコマイシン500mg、安定化剤としてL−アルギニン180mg、マンニトール100mgを溶解し、塩酸を加えてpHを4に調整した液を50ml調製した。この溶液をメンブランフィルター(0.22μm)で無菌ろ過し、溶液5mlづつを内容積約15mlのバイアルに充填した。これを、実施例1と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【0019】
実施例7
注射用蒸留水5mlあたり、塩酸バンコマイシン500mg、安定化剤としてL−アラニン160mg加えた溶液を50ml調製した。この溶液をメンブランフィルター(0.22μm)で無菌ろ過し、溶液5mlづつを内容積約15mlのバイアルに充填した。これを、実施例1と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【0020】
実施例8
注射用蒸留水5mlあたり、塩酸バンコマイシン500mg、安定化剤としてL−アラニン80mg加えた溶液を50ml調製した。この溶液をメンブランフィルター(0.22μm)で無菌ろ過し、溶液5mlづつを内容積約15mlのバイアルに充填した。これを、実施例1と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【0021】
実施例9
注射用蒸留水5mlあたり、塩酸バンコマイシン500mg、安定化剤としてL−アラニン40mg、溶解補助剤としてポリエチレングリコール#400を40mg加えた溶液を50ml調製した。この溶液をメンブランフィルター(0.22μm)で無菌ろ過し、溶液5mlづつを内容積約15mlのバイアルに充填した。これを、実施例1と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【0022】
実施例10
注射用蒸留水5mlあたり、塩酸バンコマイシン500mg、安定化剤としてL−アルギニン180mg、L−アラニン40mg加えた溶液を50ml調製した。この溶液をメンブランフィルター(0.22μm)で無菌ろ過し、溶液5mlづつを内容積約15mlのバイアルに充填した。これを、実施例1と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【0023】
実施例11
注射用蒸留水5mlあたり、塩酸バンコマイシン500mg、安定化剤としてL−ヒスチジン300mg加えた溶液を50ml調製した。この溶液をメンブランフィルター(0.22μm)で無菌ろ過し、溶液5mlづつを内容積約15mlのバイアルに充填した。これを、実施例1と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【0024】
実施例12
注射用蒸留水5mlあたり、塩酸バンコマイシン500mg、安定化剤としてグリシン250mg加えた溶液を50ml調製した。この溶液をメンブランフィルター(0.22μm)で無菌ろ過し、溶液5mlづつを内容積約15mlのバイアルに充填した。これを、実施例1と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【0025】
対照例1
注射用蒸留水5mlあたり、塩酸バンコマイシン500mgを溶かした溶液を50ml調製した。この溶液をメンブランフィルター(0.22μm)で無菌ろ過し、溶液5mlづつを内容積約15mlのバイアルに充填した。これを、実施例1と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【0026】
対照例2
注射用蒸留水5mlあたり、塩酸バンコマイシン500mg、安定化剤としてL−マンニトール100mg加えた溶液を50ml調製した。この溶液をメンブランフィルター(0.22μm)で無菌ろ過し、溶液5mlづつを内容積約15mlのバイアルに充填した。これを、実施例1と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【0027】
試験例
実施例1〜12で得られた本発明の凍結乾燥製剤、および対照例1、2をそれぞれ60℃の加速条件下に10、20、30日間保存した。下記の条件による高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法により、バンコマイシンの純度を表すバンコマイシンBピーク面積比を求め、バンコマイシンB含量(%)とした。
【0028】
高圧ポンプシステム:島津製作所製 LC−10AT型
検出器 :島津製作所製 SPD−10A型
検出波長 :280nm
データ処理装置 :島津製作所製 C−R7A型
使用カラム :GLサイエンス Inertsil ODS-3 5μm 4.6×250mm
移動相組成 :
A液;トリエチルアミン緩衝液/アセトニトリル/テトラヒドロフラン混液(93:6:1)
B液;トリエチルアミン緩衝液/アセトニトリル/テトラヒドロフラン混液(70:29:1)
トリエチルアミン緩衝液;トリエチルアミン4mlに水2000mlを加えて混和し、リン酸を用いてpHを3.2に調整する。
A液及びB液の送液は、グラジェント法で次の表1のプログラムに従って行う。
【0029】
【表1】
【0030】
流量 :約2ml/分
保持時間 :約9分
試験液の媒体組成 :移動相A液 トリエチルアミン緩衝液/アセトニトリル/テトラヒドロフラン混液(93:6:1)
【0031】
次にバンコマイシンBの残存率を次式により求めた。結果を表2に示す。
【数1】
【0032】
【表2】
【0033】
対照例、すなわち安定剤を含有しない製剤、および従来のマンニトールを添加した製剤と比較して、本発明のアミノ酸を配合した製剤は著しく残存率が高いことが確認できた。
【0034】
【発明の効果】
本発明によれば、複雑な配合や調製方法の必要なく、従来為し得なかった程度にバンコマイシンの化学的分解を抑制し、安定な凍結乾燥製剤を提供することができる。
Claims (1)
- バンコマイシンまたはその薬学的に許容される塩100重量部に対して、アルギニン、アラニン、ヒスチジン、グリシンから選ばれる1種または2種以上のアミノ酸を8〜100重量部含有することを特徴とするバンコマイシン凍結乾燥製剤。
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