ES2567716T3 - Formulaciones que contienen amiodarona y sulfoalquil éter ciclodextrina - Google Patents

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Abstract

Una formulación líquida clara que comprende amiodarona, SAE-CD y un vehículo líquido acuoso, en la que la relación molar de SAE-CD a amiodarona es menor o igual que 1,09 ± 0,01 y mayor o igual que 0,3; el pH de la formulación líquida se aproxima a o es menor que el pKa de amiodarona, en la que la SAE-CD es un compuesto o una mezcla de compuestos de Fórmula 1**Fórmula** en la que: n es 5 o 6; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son cada uno de ellos independientemente -O- o un grupo -O-(alquileno C2 - C6) -SO3, en donde al menos uno de los grupos R1 y R2 es independientemente un grupo -O-(alquileno C2 - C6) -SO3 -; y S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 y S9 son cada uno de ellos independientemente un catión aceptable farmacéuticamente.

Description

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DESCRIPCION
Formulaciones que contienen amiodarona y sulfoalquil eter ciclodextrina Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a formulaciones antiarntmicas mejoradas, y en particular a una formulacion parenteral que contiene amiodarona y una sulfoalquil eter ciclodextrina, y a su uso en el tratamiento de trastornos cardfacos.
Fundamento de la invencion
Los farmacos antiarntmicos se dividen normalmente en cuatro clases de acuerdo con su modo de accion electrofi- siologica (Edvardsson, Current Therapeutic Research, Vol. 28. Suplemento No. 1, paginas 113S - 118S (julio 1980); Keefe et al, Drugs, Vol. 22, paginas 363 a 400 (1981); Vaughn-Williams, "Classification of Anti-Arritmic Drugs en Symposium of Cardiac Arrhythmias", paginas 449 a 472 (Sandoe et al, (eds.) A. B. Astra, Soederlaije, Sweden (1970)). Los farmacos antiarntmicos se clasifican de la forma siguiente: Clase I - efecto anestesico local; Clase II - bloqueo beta-receptor; Clase III - prolongacion de la duracion del potencial de accion; y Clase IV - antagonista del calcio.
Aunque generalmente se considera un farmaco antiarntmico de Clase III, la amiodarona posee caractensticas elec- trofisiologicas de las cuatro clases de Vaughn-Williams: bloquea los canales del sodio a frecuencias de ritmo rapido (Clase I); ejerce una accion antisimpatica no competitiva (Clase II); prolonga la duracion del potencial de accion cardiaca (Clase III); y muestra efectos cronotropicos negativos en tejidos nodulares. La amiodarona posee una efi- cacia mantenida contra las taquicardiarritmias ventricular y supraventricular. La amiodarona muestra tambien una accion vasodilatadora, que puede hacer disminuir el esfuerzo cardfaco y en consecuencia reducir el consumo mio- cardico de oxfgeno, y por ello puede usarse para tratar la hipertension.
La amiodarona esta aprobada para el tratamiento de taquiarritmias ventriculares potencialmente letales. La amiodarona es tambien util en el tratamiento de arritmias ventriculares y muchas arritmias supraventriculares que incluyen fibrilacion atrial y taquiarritmias re-entrantes que implican rutas accesorias. Dado que la amiodarona muestra unas acusadas variaciones interindividuales en su respuesta, es esencial una estrecha vigilancia del individuo para ajustar la cantidad de farmaco suministrado. Los efectos adversos mas importantes que son consecuencia del tratamiento son la hipotension, asistolia/parada cardiaca/disociacion electromecanica (electromechanical dissociation: EMD), choque cardiogenico, insuficiencia cardiaca congestiva, bradicardia, anomalfas de la funcion hepatica, VT, y bloqueo AV (prospecto de producto de Wyet-Ayerst CORDARONE® Intravenoso).
Segun se ha publicado, la amiodarona muestra caractensticas de disposicion complejas despues de la administra- cion intravenosa de una dosis terapeutica individual. Las concentraciones en suero maximas despues de infusiones intravenosas individuales de 5 mg/kg en 15 minutos en sujetos sanos estan en el intervalo entre 5 y 41 mg/L. Las concentraciones pico o maximas en el suero despues de infusiones de 10 minutos de 150 mg de CORDARON® i. v. en pacientes con fibrilacion ventricular (VF) o taquicardia ventricular (VT) hemodinamicamente estable se encuen- tran en el intervalo entre 7 y 26 mg/L. Debido a la rapida distribucion, las concentraciones en suero declinan a valo- res del 10% del maximo dentro de los 30 a 45 minutos despues del final de la infusion.
La amiodarona HCl (hidrocloruro de (2-butil-3-benzofuranil)[4-[2-(dietilamino)etoxi]-3,5-diyodofenil]metanona C25H29I2 NOaHCl) es un polvo cristalino de un color entre blanco y ligeramente amarillo, y es muy poco soluble en agua (0,2 a 0,5 mg/ml). Hay varios valores de pKa publicados para la amiodarona: 5,6 (Andreasen et al., 1981), 7,4 (Canada et al., 1981), y 6,56 (Bonati et al., 1984). La amiodarona lleva una carga positiva a valores de pH por debajo de su pKa. El amiodarona HCl tiene la siguiente estructura quimica:
imagen1
Segun se ha publicado, la solubilidad del hidrocloruro de amiodarona en agua depende mucho de la temperatura. La solubilidad esta en el intervalo entre 0,3 y 0,5 mg/ml a una temperatura de 20° C, hasta aproximadamente 7 mg/ml a 50° C. A aproximadamente 60° C, la solubilidad aumenta a mas de 100 mg/ml. A concentraciones de aproximadamente 50 mg/ml, se ha publicado que la amiodarona forma estructuras coloidales de aproximadamente 100 nm de diametro y micelas que contienen aproximadamente 150 unidades monomeras y que tienen un peso molecular por encima de 100.000.
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Debido a su baja solubilidad intrmseca en el agua, la amiodarona es diffcil de formular en una formulacion parenteral basada en agua que sea suficientemente concentrada y estable y presente en un medio que tiene un pH aceptable fisiologicamente. La formulacion de amiodarona comercializada en la actualidad (CORDARONE® Intravenoso; CORDARONE I.V.®) contiene 50 mg/ml de amiodarona HCl, 20,2 mg/mL de alcohol bendlico y 100 mg/mL de poli- sorbato 80 (TWEEN® 80; un agente tensioactivo no ionico, emulsionante, dispersante y/o estabilizante) en agua. La formulacion CORDARONE I.V.® esta envasada en recipientes de un solo uso.
Sin embargo, se sabe que el polisorbato 80 y el alcohol bendlico causan efectos secundarios no deseados. Por ejemplo, segun se ha publicado, el polisorbato 80, bien sea solo o en combinacion con alcohol bendlico, actua como potente depresor cardfaco y causa hipotension y cancer. Ademas, la administracion parenteral de alcohol bendlico, segun se ha publicado, ha sido asociada con hemolisis, muerte y otros diversos efectos secundarios.
Aparte de los efectos secundarios no deseados, hay otros problemas adicionales que estan asociados con la administracion parenteral de un farmaco en un vedculo basado en agente tensioactivo. Por ejemplo, cuando el farmaco se diluye en el torrente sangumeo, ocurren dos cambios ffsicos: 1) el pH y la tonicidad de la formulacion se aproxi- man a los de la sangre; y 2) las concentraciones de agente tensioactivo y farmaco disminuyen proporcionalmente entre sf. En ambos casos la composicion original de la formulacion se altera, y puede resultar una solucion ffsica- mente inestable. Espedficamente, si el farmaco en esta composicion diluida esta presente a una concentracion que es mayor que su solubilidad, se forma una solucion sobresaturada con posibilidades de precipitar (Ward, G. H y S. H. Yalkowsky en J. Parenter Sci. Technol. Vol. 47; 4: 161 - 5 (1993)).
Hay varias patentes y publicaciones cientfficas que describen preparados parenterales de amiodarona que, segun se ha publicado, tienen unos efectos secundarios reducidos en comparacion con la formulacion comercializada en la actualidad. La patente de EE.UU. n° 5.234.949 de Ehrenpreis et al. describe una solucion parenteral de amiodarona (25 - 75 mg/ml) en una solucion tampon de acetato libre de agente tensioactivo que tiene un pH por debajo de 4 y mas preferentemente en el intervalo de 3,5 a 3,8. Ehrenpreis et al. describen que la concentracion y la eleccion del agente de tamponamiento son cnticas para la estabilidad ffsica con el fin de reducir la precipitacion o la formacion de gel. Las soluciones que contienen amiodarona en concentraciones de 15 a 50 mg/ml en tampon de acetato con un pH entre 3,2 y 3,8 no pueden ser diluidas en glucosa - solucion salina mas alla de 1 mg/ml sin que se formen soluciones muy opalescentes o incluso lechosas.
La patente de EE.UU. n° 6.143.778 de Gautier et al. describe una formulacion parenteral que contiene amiodarona, una solucion tampon y un agente tensioactivo hidrofilo no ionico. El agente tensioactivo hidrofilo se necesita con el fin de evitar el problema antes mencionado asociado con la dilucion de una solucion tamponada que contiene hidro- cloruro de amiodarona. Segun se ha publicado, se han preparado soluciones que contienen 1,5 a 8,0% en peso de amiodarona en presencia de agente tensioactivo. Segun se ha publicado, se han preparado soluciones que contienen de 30 a 50 mg de amiodarona/mL de solucion a pH 2,4 - 3,8, en presencia de tampones tales como acetato (0,1 - 0,3 M), fosfato (0,1 - 0,15 M), o glicina (0,2 M), en los que la fuerza ionica se mantuvo entre 0,08 y 0,3 M. A fuer- zas ionicas mas altas, se ha referido la formacion de soluciones turbias. Segun se ha publicado, el citrato no era adecuado a ninguna concentracion. Los agentes tensioactivos adecuados, segun se ha publicado, inclrnan com- puestos hidrofilos no ionicos con valores del balance HLB en el intervalo de 13 a 29, y presentes en concentraciones de aproximadamente 0,5 a 2,0%. Algunos de los ejemplos establecidos eran Pluronics®, Cremophors®, Tweens® y Solutols®. Segun se ha publicado, la formulacion podfa diluirse a concentraciones proximas a (~ 0,5 - 0,8 mg/mL) y por debajo (0,1 - 0,15 mg/mL) de la concentracion micelar de la amiodarona.
Ravin et al. (J. Pharm. Sci. (1975), 64(11), 1830-1833) describen que el ion cloruro suprime la solubilidad de la amiodarona y que el citrato y el tartrato sodicos, en concentraciones muy bajas que oscilan en el intervalo de 0,002 a 0,008 M y a valores del pH de 4,3 a 5,4, hacen aumentar solubilidad de la amiodarona a 4,8 y 6 mg/mL, respectiva- mente. Sin embargo, a concentraciones mas altas, la solubilidad fue reprimida. Bajo las condiciones ensayadas, el acetato en cualquier concentracion hizo disminuir la solubilidad de la amiodarona a pH entre 4 y 4,7. Se demostro que la capacidad de preparar soluciones de amiodarona mas concentradas depende de la temperatura. A 25° C, 40° C y aproximadamente 60° C, pudieron alcanzarse concentraciones de amiodarona de 0,35 mg/mL, 0,95 mg/mL y > 13 mg/mL, respectivamente. La solucion calentada a 60° C pudo ser enfriada a 25° C sin tener lugar precipitacion; sin embargo, no pudo ser diluida por debajo de la concentracion micelar cntica sin producirse precipitacion.
Ravin et al. (J. Pharm. Sci. (1969), 58(10), 1242 - 45) refieren que el cloruro de cetildimetil-bencilamonio, el lauril sulfato sodico y el tween 80 hadan aumentar la solubilidad de la amiodarona a concentraciones de agente tensioactivo de hasta el 0,02% en peso.
Las ciclodextrinas y sus derivados se usan mucho en formulaciones lfquidas para potenciar la solubilidad en agua de compuestos hidrofobos. Las ciclodextrinas son carbohidratos dclicos derivados del almidon. Las ciclodextrinas no modificadas difieren en el numero de unidades de glucopiranosa reunidas en la estructura cilmdrica. Las ciclodextrinas originales contienen 6, 7 o 8 unidades de glucopiranosa y se denominan a-, p- y Y-ciclodextrina, respectivamente. Cada subunidad de ciclodextrina tiene grupos hidroxilo secundarios en las posiciones 2 y 3, y un grupo hidroxilo primario en la posicion 6. Las ciclodextrinas pueden ser representadas como conos truncados huecos, con superficies exteriores hidrofilas y cavidades interiores hidrofobas. En soluciones acuosas, estas cavidades hidrofobas pro- porcionan un refugio para los compuestos organicos hidrofobos, que pueden adaptar la totalidad o parte de su es-
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tructura en estas cavidades. Este proceso, conocido como complejacion por inclusion, puede tener como resultado el aumento de la solubilidad aparente en agua y de la estabilidad para el farmaco complejado. El complejo se estabi- liza mediante interacciones hidrofobas y no implica la formacion de ningun enlace covalente.
La modificacion qmmica de las ciclodextrinas originales (normalmente en los restos hidroxilo) ha tenido por resultado derivados con una seguridad a veces mejorada, conservando o mejorando al mismo tiempo la capacidad de complejacion de la ciclodextrina. De las numerosas ciclodextrinas derivatizadas preparadas hasta la fecha, solamente dos parecen ser comercialmente viables: los derivados 2-hidroxipropilo (HP-p-CD o HPCD), moleculas neutras que estan siendo desarrolladas comercialmente por Jannsen y otros, y los derivados sulfoalquil eter (SAE-p-CD o SAE-CD), que son desarrollados por CyDex, Inc.
Las SAE-CDs son una clase de ciclodextrinas cargadas negativamente, que vanan en la naturaleza del espaciador de alquilo, la forma salina, el grado de sustitucion y la ciclodextrina original de partida. La sal de sodio del derivado sulfobutil eter de la beta-ciclodextrina, con un promedio de aproximadamente 7 sustituyentes por molecula de ciclodextrina (SBE7-p-CD), esta siendo comercializada por CyDex, Inc. (Kansas) como CApTISOL® ciclodextrina.
imagen2
El sustituyente anionico de sulfobutil eter mejora drasticamente la solubilidad en agua de la ciclodextrina original. La complejacion de farmacos reversible, no covalente, con la CAPTISOL® ciclodextrina, permite generalmente el aumento de la solubilidad y de la estabilidad de farmacos en soluciones acuosas.
Se ha publicado que el aumento relativo de la solubilidad de un farmaco escasamente soluble en presencia de una SAE-CD es producto de la constante de union y la concentracion molar de SAE-CD presente (Stella et al. en la pa- tente de EE.UU. n° 6.046.177 y n° 5.874.418). Los compuestos muestran normalmente una curva de union de tipo AL convencional ('A' Lineal) (Higuchi, T. y Connors, K. A. en "Advances in Analytical Chemistry and Instrumentation Vol. 4" (Reilly, Charles N. Ed., John Wiley & Sons., 1965, pags. 117 - 212)) cuando se unen a una SAE-CD. En un perfil de tipo AL tfpico, la solubilidad total del farmaco (eje y) en agua aumenta linealmente con el aumento de la concentracion de ciclodextrina presente (eje x). Los datos normalmente se ajustan a una lmea recta y raras veces se desvfan de esta relacion, a menos que el compuesto en particular (farmaco) que se solubiliza posea una relacion de union inesperada con la SAE-CD. La interseccion con “y” de una lmea de mejor ajuste a traves de los datos es igual a la solubilidad intrmseca teorica del farmaco en agua.
Las ecuaciones 1 y 2 describen de un modo general el equilibrio de union dinamico y reversible, en el que la canti- dad de farmaco, por ejemplo, en la forma complejada es una funcion de las concentraciones del farmaco y de ciclodextrina, y “y” la constante de equilibrio o de union, K11.
Farmaco + Ciclodextrina ^ K11 ^ Complejo
K _ [Complejo]
: [Farmaco][Ciclodextrina]
Ecuacion 1
Ecuacion 2
La ciclodextrina CAPTISOL® es relativamente nueva y su uso combinado con amiodarona para administracion parenteral no ha sido evaluado.
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La patente de EE. UU. n° 6.267.985 de Chen et al. describe un metodo para mejorar la solubilizacion de trigliceridos y para mejorar el suministro de agentes terapeuticos. Las formulaciones descritas comprenden una combinacion de dos agentes tensioactivos, un triglicerido y un agente terapeutico que es capaz de solubilizarse en el triglicerido, el vetftculo, o ambos, triglicerido y vetftculo. Dicha patente n° 6.267.985 sugiere el uso de amiodarona y de un agente solubilizante opcional, tal como una ciclodextrina, que puede incluir derivados de ciclodextrina tales como hidroxi- propil ciclodextrina (HPCD), sulfobutil eter ciclodextrina y un conjugado de sulfobutil eter ciclodextrina. La HPCD es la ciclodextrina preferida.
La patente de EE. UU. n° 6.294.192 de Patel et al. describe composiciones farmaceuticas orales libres de trigliceridos, capaces de solubilizar cantidades terapeuticamente efectivas de agentes terapeuticos hidrofobos. Las formulaciones descritas incluyen una combinacion de un agente tensioactivo hidrofilo y un agente tensioactivo hidrofobo. Dicha patente n° 6.294.192 sugiere el uso de amiodarona y de un agente solubilizante opcional, tal como una ciclodextrina, que puede incluir derivados de ciclodextrina tales como HPCD y sulfobutil eter ciclodextrina. La HPCD es la ciclodextrina preferida.
La solicitud de patente de los EE.UU. serie n° 20020012680, de Patel et al., describe composiciones farmaceuticas libres de trigliceridos que comprenden un agente terapeutico hidrofobo y un vetftculo que comprende al menos un agente tensioactivo hidrofilo y al menos un agente tensioactivo hidrofobo. La solicitud reivindica pero no ensena el uso de amiodarona como agente terapeutico hidrofobo adecuado. La formulacion reivindicada puede comprender ademas un solubilizante, que puede ser una sulfobutil eter ciclodextrina.
Las patentes de EE.UU. n° 5.874.418 y n° 6.046.177 de Stella et al. describen formulaciones y composiciones farmaceuticas solidas que contienen sulfoalquil eter ciclodextrina, y metodos para su preparacion para el suministro mantenido, retardado o controlado de agentes terapeuticos. Las patentes describen formulaciones que contienen una mezcla ftsica de una sulfoalquil eter ciclodextrina y un agente terapeutico, y opcionalmente al menos un agente modificador de la velocidad de liberacion. Ambas patentes ensenan que el aumento relativo en la solubilidad de un farmaco escasamente soluble en presencia de sulfoalquil eter ciclodextrinas (SAE-CDs) es un producto de la cons- tante de union y la concentracion molar de la SAE-CD presente. En otras palabras, Stella et al. describen que la union de una sBE-CD a un farmaco esta gobernada por la formula expuesta anteriormente. La amiodarona esta en las listas como uno del gran numero de farmacos que pueden usarse.
Las patentes de EE.UU. n° 5.134.127 y n° 5.376.645 de Stella et al. describen formulaciones parenterales que contienen una SAE-CD y un farmaco. La amiodarona no esta incluida en la lista de farmacos que pueden usarse.
La publicacion internacional n° WO91/13100 de Coates et al. describe formulaciones ftquidas que contienen amiodarona y 6a -amino-6A -desoxi-N-(3-carboxipropil)-p-ciclodextrina (p-CDNSc) para inyeccion i. v. En un estudio in vivo con perros, se administraron a los sujetos, por via intravenosa, soluciones que contienen 5 mg/kg de amiodarona con o sin p-CDNSc. Los valores de aUc (area bajo la curva) (0 - 24) y de Cmax aumentaron despues de la adminis- tracion de la formulacion que contiene ciclodextrina, aunque no se encontraron cambios importantes en el valor de la AUC (0 - infinito) ni del periodo de semieliminacion (o vida mitad). La p-CDNSc, segun se ha publicado, elimino los efectos secundarios comunes observados despues de la inyeccion intravenosa de amiodarona. Los datos referentes a la vida mitad de la amiodarona fueron muy variables (17,646 h ± 14,04 h (testigo) y 36,264 h ± 32,332 h).
La publicacion internacional n° 91/04026 de Palmer et al. describe formulaciones ftquidas que contienen amiodarona con a-ciclodextrina, p-ciclodextrina, A-ciclodextrina, 8-ciclodextrina, dimetil -p-ciclodextrina, o amino-ciclodextrina. Se realizo un estudio in vivo con cerdos, en el que se administro a los cerdos oralmente la amiodarona y la amino- ciclodextrina.
La seguridad de las ciclodextrinas se compara frecuentemente mediante estudios de hemolisis in vitro. Como se representa en la FIG. 1 (Thompson, D. O., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems (1997), 14 (1), 1 - 104), el comportamiento hemolftico de la ciclodextrina CAPTISOL® se compara con el de la p-ciclodextrina original, los derivados hidroxipropilo disponibles comecialmente, ENCAPSIN™ (grado de sustitucion ~ 4; HP4-p-CD) y MO- LECUSOL™ (grado de sustitucion ~ 8; HP8-p-CD), y otros dos derivados sulfobutil eter, SBE1-p-CD y SBE4-p-CD. A diferencia de otros derivados de ciclodextrina, los derivados SAE-CD, en particular los derivados tales como CAPTISOL® ciclodextrina (grado de sustitucion ~ 7; SBE7-p-CD) y SBE4-p-CD (grado de sustitucion ~ 4), no muestran esencialmente ningun comportamiento hemolftico en las concentraciones usadas ftpicamente para solubilizar formulaciones farmaceuticas. Estas SAE-CDs muestran un potencial de danos a la membrana sustancialmente mas bajo que los derivados hidroxipropilo disponibles comercialmente.
Tambien se han preparado derivados sulfatados de ciclodextrina y se ha evaluado su efecto sobre el tiempo de coagulacion sangumea. Se encontro que las ciclodextrinas sulfatadas interfieren significativamente con el tiempo de coagulacion de la sangre, especialmente si se comparan con las sulfoalquil eter ciclodextrinas (Thompson, D. O., Critical Reviews in Therapeutic Drugs Carrier Systems, (1997), 14 (1), 1 - 104).
Se han preparado ciclodextrinas metiladas y se ha evaluado su efecto hemolftico sobre los eritrocitos humanos. Se ha encontrado que estas ciclodextrinas causan una hemolisis entre moderada y grave (Jodal et al., Proc. 4th Int. Symp. Ciclodextrins, (1988), 421 - 425; Yoshida et al., Int. J. Pharm., (1988), 46 (3), 217 - 222).
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En virtud de sus grupos funcionales respectivos, las ciclodextrinas derivatizadas pueden diferir en terminos de su estado de ionizacion cuando estan presentes en soluciones a distintos valores de pH. El grupo funcional de las car- boxi-p-ciclodextrinas, (p. ej. succinil-p-ciclodextrina, 6A -amino-6A -desoxi-N-(3-carboxipropil)-p-ciclodextrina) tiene tipicamente un pKa de aproximadamente 3 a 5. Asf pues, las carboxiciclodextrinas estan cargadas tipicamente en soluciones a pH 3,5 -14. A medida que el pH desciende por debajo del valor de pKa de los grupos funcionales de la carboxi-p-ciclodextrina, disminuye la carga negativa global de la ciclodextrina. El estado de ionizacion para las ciclodextrinas neutras, tales como la HPCD, no cambia en el intervalo de pH de interes farmaceutico. Sin embargo, la sulfoalquil eter ciclodextrina (SAE-CD), a diferencia de la mayor parte de las ciclodextrinas, tiene un valor de pKa inferior a uno, lo que significa que, en solucion, la SAE-CD se mantiene totalmente ionizada en todo el intervalo de pH utilizable para las formulacion de farmacos (pH 1 - 14). Aunque no se dispone de bibliograffa relacionada con el cambio de ionizacion frente al pH de la solucion para la ciclodextrina derivatizada con sulfato, se supone que las ciclodextrinas derivatizadas con sulfato estan tambien totalmente ionizadas en el intervalo de pH de 1 -14.
Lo descrito anteriormente no describe si la amiodarona esta en estado ionizado cuando es administrada o si su vetnculo ciclodextrina se ioniza en la administracion.
Por consiguiente, de las diferentes ciclodextrinas mencionadas anteriormente, solo las sulfoalquil eter ciclodextrinas y las hidroxipropil ciclodextrinas han demostrado suficiente seguridad para ser adecuadas para administracion parenteral.
El documento WO-A-91/04026 describe una formulacion que comprende amiodarona y a-, p- y Y-ciclodextrinas susti- tuidas o no sustituidas. Las ciclodextrinas pueden tener al menos una sustitucion en la que un hidroxilo C2, C3 o C6 esta sustituido, por ejemplo, con sulfonato (SO3").
Ninguna de las tecnicas conocidas ha podido superar los inconvenientes inherentes en la actual formulacion de CORDARONE®, y sigue existiendo la necesidad de formulaciones parenterales de amiodarona mejoradas. Existe la necesidad de formulaciones mejoradas que sean facilmente diluibles a partir de una solucion concentrada mante- niendo al mismo tiempo la transparencia, que puedan ser administradas a un pH aceptable o relevante fisiologica- mente, mantenerse quimicamente estables bajo una diversidad de condiciones de almacenamiento, que sean mas faciles de manejar y administrar, y que reduzcan la gravedad de los efectos secundarios o su aparicion, tales como hipotension, bradicardia, hemolisis y flebitis, de las formulaciones de amiodarona actualmente comercializadas. Adicionalmente, se necesita una formulacion parenteral mejorada que elimine los efectos secundarios asociados con un agente tensioactivo o un disolvente organico. Ninguno de los de la tecnica describe o sugiere la invencion como se reivindica en el presente texto.
Sumario de la invencion
La presente invencion trata de superar alguna o todas las desventajas inherentes en otras formulaciones conocidas. La invencion proporciona una formulacion parenteral de amiodarona basada en sulfoalquil eter ciclodextrina (SAE- CD). La invencion proporciona una formulacion comercialmente viable que puede ser preparada y almacenada en lfquidos acuosos a un amplio margen de valores del pH y concentraciones de amiodarona aceptable fisiologicamen- te, sin una precipitacion significativa de la amiodarona in vitro. La formulacion es farmaceuticamente estable con una amplia gama de soluciones tampon, salinas o de Ringer con lactato. La formulacion tiene tambien una mayor tension superficial que la formulacion comercializada en la actualidad y por tanto permite una dosificacion mas segura cuando se administra en equipos de infusion con cuentagotas.
La formulacion que contiene SAE-CD y amiodarona tiene una concentracion de amiodarona y una estabilidad sufi- cientemente alta para ser usada como producto comercial. La formulacion puede ser preparada en forma de una solucion acuosa clara que es esterilizable mediante filtracion esterilizante (por ejemplo, filtros de un tamano de poro menor que o igual a 0,22 pm) y otros metodos convencionales. La formulacion lfquida es estable bajo una diversidad de condiciones de almacenamiento y puede tambien ser convertida en un solido reconstituible. La formulacion puede ser administrada por inyeccion a un intervalo de pH aceptable fisiologicamente. Dependiendo del pH del medio, la SAE-CD puede estar presente en cantidades menores que las estequiometricas, en cantidades estequiometricas o en cantidades mayores que las estequiometricas, con respecto a la cantidad de amiodarona presente, y aun propor- cionan una solucion clara. Por ejemplo, a un pH de la solucion bajo, es decir, a un pH que se aproxima o que es inferior al pKa de la amiodarona, y concentraciones bajas de amiodarona y SAE-CD, pueden usarse cantidades menores que las estequiometricas de SAE-CD, y puede potenciarse la solubilidad de la amiodarona predominante- mente por union ionica no covalente. A valores del pH de la solucion bajos y altos, esto es, pH mayor que el pKa de la amiodarona, y concentraciones mas altas de amiodarona y SAE-CD, pueden usarse cantidades mayores que las estequiometricas de SAE-CD y pueden potenciar la solubilidad de la amiodarona tanto por union ionica no covalente como por complejacion a traves de la formacion de complejos de inclusion.
Un aspecto de la invencion proporciona una formulacion lfquida clara que comprende al menos una cantidad tera- peuticamente efectiva de un agente antiarntmico, tal como amiodarona, y una sulfoalquil eter ciclodextrina presente en una cantidad suficiente para proporcionar una solucion clara y evitar la precipitacion cuando se diluye con una composicion de excipiente lfquido aceptable farmaceuticamente. La formulacion puede ser proporcionada como una solucion madre, que se diluye con una composicion de vehfculo lfquido tal como solucion salina, plasma, o solucion
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de Ringer con lactato, antes de la administration a un sujeto. Alternativamente, la formulation puede ser proporcio- nada en dilution con un vehiculo Kquido acuoso aceptable farmaceuticamente, las presentes formulaciones no pre- cipitaran o formaran menos precipitado que una formulacion correspondiente que no contiene la SAE-CD. La presente formulacion no requiere un agente tensioactivo para hacer que la formulacion sea adecuada para dilucion.
En particular, la presente invention proporciona una formulacion liquida clara que comprende amiodarona SAE-CD y un vehiculo liquido acuoso, en donde la relation molar de SAE-CD a amiodarona es menor o igual que 1,09 ± 0,01 y mayor o igual que 0,3; el pH de la formulacion liquida se aproxima o es inferior al pKa de la amiodarona, en donde la SAE-CD es un compuesto o una mezcla de compuestos de Formula 1.
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Formula 1
en la que: n es 5 o 6;
Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son cada uno de ellos independientemente -O- o un grupo -O- (alquileno C2 - C6) -SO3-, en donde al menos uno de los grupos Ri y R2 es independientemente un grupo -O- (alquileno C2 - C6) -SO3-; y
Si, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 y S9 son cada uno de ellos independientemente un cation aceptable farmaceuticamente.
Las realizaciones de la invencion incluyen aquellas en las que la formulacion Kquida es diluible con un vehiculo liqui- do acuoso farmaceuticamente aceptable caliente, un liquido acuoso que comprende SAE-CD o un Kquido acuoso que comprende un agente solubilizante, jabon, detergente, agente tensioactivo, o un agente que mejora la compleja- cion para formar una formulacion liquida diluida clara.
Otro aspecto de la invencion proporciona un metodo de preparation de una formulacion Kquida clara, cuyo metodo comprende las etapas de:
a. proporcionar amiodarona, SAE-CD y un vehiculo liquido acuoso farmaceuticamente aceptable para formar una mezcla, en donde la relacion molar de SAE-CD a la amiodarona es menor que 1,09 ± 0,01 y mayor que o igual a 0,3;
b. calentar el vehiculo liquido y / o la formulacion liquida a una temperatura de al menos 45 ° C, formando de es- te modo la formulacion liquida clara; en donde SAE-CD es un compuesto o mezcla de compuestos de la Formula 1
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en la que: n es 5 o 6;
Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son cada uno de ellos independientemente -O- o un grupo -O- (alquileno C2 - C6) -SO3-, en donde al menos uno de los grupos R1 y R2 es independientemente un grupo -O- (alquileno C2 - 5 C6) -SO3-; y
Si, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 y S9 son cada uno de ellos independientemente un cation aceptable farmaceutica- mente.
Otro aspecto de la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende la formulacion Uquida clara 10 como se define aqrn.
Otro aspecto de la invencion proporciona una formulacion lfquida clara que comprende amiodarona, SAE-CD y un vehfculo lfquido acuoso, en el que la relacion molar de SAE-CD a la amiodarona es menor que o igual a 1,09 ± 0,01 y mayor que o igual a 0,3; el pH de la formulacion lfquida se aproxima o es menor que el pKa de amiodarona, en la que SAE-CD es un compuesto o mezcla de compuestos de la Formula 1
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en la que: n es 5 o 6;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son cada uno de ellos independientemente -O- o un grupo -O- (alquileno C2 - C6) -SO3-, en donde al menos uno de los grupos R1 y R2 es independientemente un grupo -O- (alquileno C2 - C6) -SO3-; y
S1, S2, S3, S4, S5, Sa, S7, S8 y S9 son cada uno de ellos independientemente un cation aceptable farmaceutica- mente,
para uso en el tratamiento de trastornos cardfacos.
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Otras caractensticas, ventajas y realizaciones de la invencion se haran evidentes para los expertos en la tecnica por la descripcion que sigue y los ejemplos anexos.
Breve descripcion de las figuras
Los dibujos que siguen son parte de la presente memoria, y se incluyen para demostrar mejor ciertos aspectos de la invencion. La invencion puede entenderse mejor por referencia a uno o mas de estos dibujos, en combinacion con la descripcion detallada de las realizaciones espedficas presentadas en el presente texto.
La FIG. 1 representa una grafica de la tecnica anterior comparando la actividad hemolttica de distintas ciclodex- trinas.
La FIG. 2 representa los datos obtenidos de un estudio de solubilidad de fase a temperatura ambiente realizado con hidrocloruro de amiodarona y SBE7-p-CD en agua ajustada a pH 4,5 (♦), en tampon de citrato 0,5 M a pH 4,5 (A).
La FIG. 3 representa los datos obtenidos de un estudio de solubilidad de fase a temperatura ambiente realizado con hidrocloruro de amiodarona y SBE7-p-CD en agua ajustada a pH 4,5 (♦), 7,0 (■) y 8,0 (▲).
La FIG. 4 representa los datos obtenidos de un estudio de solubilidad de fase a temperatura ambiente realizado con hidrocloruro de amiodarona y las ciclodextrinas SBE7-p-CD (♦), HP4-p-CD (□) y HP8-p-CD (A) en agua ajustada a pH 4,5.
La FIG. 5 representa los datos obtenidos de un estudio de solubilidad de fase a temperatura ambiente realizado con hidrocloruro de amiodarona y las ciclodextrinas SBE7-p-CD (■), HP4-p-CD (□) y HP8-p-CD (A) en agua ajustada a pH 8,0.
La FIG. 6 representa los datos obtenidos de un estudio de solubilidad de fase a temperatura ambiente realizado con hidrocloruro amiodarona y las ciclodextrinas SBE7-p-CD (▲), (■), HP4-p-CD (□) y HP8-p-CD (A) en agua ajustada a pH 8,0.
La FIG. 7 representa los datos obtenidos de un estudio de la tension superficial a temperatura ambiente realizado con SBE7-p-CD (pH 4.5 (♦) y pH 6.0 (■)) y la formulacion de amiodarona HCl comercializada (A) a pH 3,9. Se uso 5% de dextrosa en agua para las diluciones de las formulaciones madre.
La FIG. 8 representa los datos obtenidos de un estudio de la tonicidad a temperatura ambiente realizado con SBE7-p-CD (pH 4.5 (♦) y pH 6.0 (□)) y la formulacion de amiodarona HCl comercializada (A), a pH 3,9. Se uso dextrosa al 5% en agua para las diluciones de las formulaciones madre.
La FIG. 9 representa composiciones para varias soluciones que contienen amiodarona HCl y SBE7-p-CD. Los sfmbolos rellenos representan soluciones preparadas a temperatura ambiente y los sfmbolos vados represen- tan soluciones preparadas a temperaturas mayores de 50° C y despues enfriadas. La lmea indica una division aproximada entre las soluciones que son diluibles y las soluciones que no los son.
Descripcion detallada de la invencion
Una formulacion de acuerdo con la invencion que comprende amiodarona y una sulfoalquil eter ciclodextrina supera algunas o todas las desventajas conocidas presentes en las formulaciones de amiodarona de la tecnica anterior. La presente formulacion excluye de un modo general los perjudiciales excipientes que se encuentran en las formulaciones de amiodarona comercializadas. Ademas, la presente formulacion tiene una mayor tension superficial si se compara con la formulacion de CORDARONE®. La presente formulacion es tambien diluible en un amplio margen de valores del pH sin que tenga lugar la formacion de precipitado.
Como se usa en el presente texto, el termino amiodarona incluye todas las formas neutras y salinas de la misma. La N-desetilamiodarona (DEA) es el principal metabolito activo de la amiodarona en las personas. El termino amiodarona incluye tambien DEA y todas sus formas neutras y salinas.
Como se usa en el presente texto, la expresion agente ionizable con acido se adopta con el significado de cualquier compuesto que se ioniza en presencia de un acido. Un agente ionizable con acido comprende al menos un grupo funcional ionizable con acido que se ioniza cuando se expone a un acido o cuando se pone en medio acido. Los grupos funcionales ionizables con acido incluyen una amina primaria, una amina secundaria, una amina terciaria, una amina cuaternaria, una amina aromatica, una amina insaturada, un tiol primario, un tiol secundario, un sulfonio, un hidroxilo, un enol y otros conocidos por los profesionales con experiencia normal en la tecnica qrnmica.
Como se usa en el presente texto, la expresion enlace ionico no covalente se refiere a un enlace formado entre una especie anionica y una especie cationica. El enlace es no covalente de forma que, juntas, las dos especies forman una sal o un par ionico. La SAE-CD proporciona la especie anionica del par ionico y el agente ionizable con acido proporciona la especie cationica del par ionico. Como la SAE-CD es multi-valente, una SAE-CD puede formar un par ionico con uno o mas agentes ionizables con acido.
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El grado en el que un agente ionizable con acido se une mediante un enlace ionico no covalente frente a la forma- cion de complejacion por inclusion puede ser determinado espectrofotometricamente usando metodos tales como 1H NMR, 13C NMR, o dicndsmo circular (CD), por ejemplo, y por analisis de los datos de solubilidad de fase para el agente ionizable con acido y SAE-CD. El profesional con una experiencia normal en la tecnica podra usar estos metodos convencionales para estimar la cantidad de cada tipo de union que esta ocurriendo en solucion para deter- minar si la union entre las especies esta ocurriendo predominantemente por union ionica no covalente o por forma- cion de complejo de inclusion. Un agente ionizable con acido que se une a SAE-CD por ambos medios mostrara generalmente una curva de solubilidad de fase bifasica. Bajo condiciones en las que el enlace ionico no covalente predomina sobre la formacion del complejo de inclusion, la cantidad de formacion de complejo de inclusion, medida mediante NMR o CD, sera reducida incluso aunque los datos de solubilidad de fase indiquen una union significativa entre las especies bajo esas condiciones; ademas, la solubilidad intnnseca del agente ionizable con acido, como se determina a partir de los datos de solubilidad de fase, sera generalmente mas alta que la esperada bajo esas condi- ciones.
Como se usa en el presente texto, la expresion solido reconstituible se adopta para indicar un solido capaz de disol- verse en un medio ifquido acuoso para formar un lfquido reconstituido, en el que despues de la disolucion el medio lfquido es visiblemente clara. Una formulacion farmaceutica reconstituible de acuerdo con la presente invencion comprende un agente antianitmico, una SAE-CD y, opcionalmente, al menos otro excipiente farmaceutico. Un solido reconstituible puede ser preparado por eliminacion del medio lfquido de una solucion lfquida acuosa que comprende SAE-CD y amiodarona, y opcionalmente otros componentes para formar el solido. La composicion puede compren- der una mezcla de una SaE-CD solida y un solido que contiene agente antiarntmico que comprende un agente antiarntmico y, opcionalmente, al menos otro excipiente farmaceutico solido, de forma que una porcion mayoritaria del antiarntmico no esta complejada con la SAE-CD antes de la reconstitucion. Alternativamente, la composicion puede comprender una mezcla solida de una SAE-CD y un agente antiarntmico, en donde una porcion mayoritaria del agente antiarntmico es complejada con la SAE-CD antes de la reconstitucion. Un solido reconstituible comprendera generalmente menos del 8% en peso de agua. La formulacion solida reconstituible proporciona una estabilidad qrn- mica de la amiodarona equivalente o mejorada en comparacion con la formulacion de Cordarone® comercializada. Esta composicion se reconstituye con una solucion basada en agua para formar una formulacion lfquida que contiene el agente antiarntmico y otros agentes que se administra por inyeccion o infusion a un sujeto. La formulacion lfquida usada en la preparacion de una formulacion reconstituible puede prepararse como se describe en el presente texto para las formulaciones lfquidas diluidas o concentradas. Tambien puede prepararse para que contenga una SAE-Cd y el agente antiarntmico a concentraciones mayores que las usadas tfpicamente en la formulacion lfquida de la invencion, manteniendo al mismo tiempo la misma relacion molar de SAE-Cd a agente de amiodarona. Puede hacerse un solido reconstituible que forme una formulacion lfquida reconstituida que sea o no sea diluible despues de que el solido ha sido reconstituido con una cantidad predeterminada de un lfquido acuoso y a una temperatura predeterminada. Una formulacion lfquida reconstituida que no es diluible con agua puede hacerse anadiendo una cantidad suficiente de un lfquido acuoso a un solido reconstituible que tiene una relacion molar de SAE-CD a amiodarona inferior a aproximadamente 1,09, mientras se calienta. Una formulacion lfquida reconstituida que es diluible puede hacerse disolviendo en agua un solido reconstituible que comprende una mezcla de SAE-CD y amiodarona que tiene una relacion molar mayor que o igual a aproximadamente 1,1 ± 0,01. Los solicitantes senalan que cual- quier composicion de acuerdo con la invencion puede ser disuelta o diluida con otro lfquido que contiene SAE-CD.
La composicion reconstituible se prepara de acuerdo con cualquiera de los procedimientos que siguen. Primeramen- te se prepara una formulacion lfquida de la invencion, despues se forma un solido mediante liofilizacion (secado por congelacion), secado por pulverizacion, secado por congelacion-pulverizacion, secado bajo vado, precipitacion antidisolvente, varios procedimientos que utilizan fluidos supercnticos o casi supercnticos, u otros metodos conoci- dos por los profesionales con una experiencia normal en la tecnica para preparar un polvo o un solido adecuado para reconstitucion.
Un solido reconstituible puede ser un polvo, un solido vttreo, un solido poroso, o un material en partfculas. El solido reconstituible puede ser cristalino o amorfo.
Como se usa en relacion con una composicion o formulacion que contiene SAE-CD de acuerdo con la invencion, el termino diluible se refiere a una formulacion lfquida que contiene SAE-CD y un agente activo, tal como amiodarona por ejemplo, en donde la formulacion puede diluirse mas (con agua o dextrosa (5%) en agua a temperatura ambien- te, p. ej., temperatura ambiente tal como una temperatura de aproximadamente 20° a 28° C) sin que se produzca precipitacion, es decir, si ocurre la precipitacion es menor que o igual a aproximadamente 3% en peso (en otras palabras, la precipitacion es insignificante) del agente activo manteniendo al mismo tiempo una solucion clara cuan- do se diluye a una concentracion de amiodarona de aproximadamente 1,5 mg/mL. Un lfquido diluible que contiene SAE-CD y agente activo puede ser diluido con otra solucion que no contiene SAE-CD, y la solucion diluida resultante tendra una menor concentracion de agente activo sin afectar significativamente a la precipitacion del agente activo. En consecuencia, una solucion que contiene SAE-CD y agente activo que no es diluible de acuerdo con la invencion formara una importante cantidad (> 3% en peso de agente activo) de precipitado cuando se diluye con otra solucion.
Ha de observarse que una solucion que no es diluible con agua a temperatura ambiente puede hacerse diluible con una solucion que contiene SAE-CD siempre y cuando la relacion molar final de amiodarona a SAE-CD en la solucion diluida este dentro del intervalo requerido como se describe en el presente texto. El Ejemplo 15 detalla un procedi-
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miento en el que 23 microlitros de una solucion (pH 3,5 a 25° C con tampon de citrato ~25 mM que contiene SAE-CD (23% p/v) e hidrocloruro de amiodarona (68,2 mg/mL) y que tiene una relacion molar de SAE-CD a amiodarona de 1,02, se diluye con 977 microlitros de otra solucion (dextrosa al 5% en agua a 25° C) que contiene SAE-CD (0,037 mM). La solucion diluida tiene una relacion de SAE-CD a amiodarona de 1,19 y es clara. La invencion por tanto proporciona un metodo de hacer diluible una solucion que contiene amiodarona que anteriormente no era diluible (como se define en el presente texto), que comprende la etapa de dilucion de la solucion anteriormente no diluible con una segunda solucion que contiene SAE-CD, de forma que la relacion molar de SAE-CD a amiodarona en la solucion diluida es > 1,1 ± 0,01.
La temperatura tendra un efecto sobre la diluibilidad de una solucion. En general, la determinacion de si una solucion es diluible o no se hace a aproximadamente 25° C o temperatura ambiente, p. ej. de 20° a 28° C. Una solucion que no es diluible a aproximadamente 25° C puede hacerse diluible con agua a temperatura ambiente por dilucion a una temperatura elevada, tal como > 30° C, > 40° C, > 50° C o mas alta. Esta dilucion en caliente puede hacerse dilu- yendo la primera solucion a 25° C con una solucion calentada, o mezclando y calentando dos soluciones que estan inicialmente a temperatura ambiente. Alternativamente, las dos soluciones pueden ser calentadas por separado y despues mezcladas.
La diluibilidad de una solucion que contiene SAE-CD y amiodarona a temperatura ambiente es particularmente im- portante en las instalaciones clmicas en donde las soluciones no son calentadas tipicamente antes de mezclarlas. En consecuencia, la presente invencion proporciona soluciones de amiodarona que pueden ser diluidas a temperatura ambiente sin necesidad de un agente tensioactivo, disolvente organico, jabon, detergente u otro de tales com- puestos.
Como se usa en el presente texto, un vedculo Kquido aceptable farmaceuticamente es cualquier medio acuoso usado en la ciencia farmaceutica para la dilucion o la disolucion de formulaciones parenterales.
La formulacion de la invencion comprende amiodarona y una sulfoalquil eter ciclodextrina de formula 1:
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en la que: n es 5 o 6;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs y R9 son cada uno de ellos independientemente -O- o un grupo -O-(alquileno C2 - C6) -SO3", en donde al menos uno de los grupos R1 y R2 es independientemente un grupo -O-(alquileno C2 - C6)- SO3", preferentemente un grupo -O-(CH2)mSO3-, en el que m es 2 a 6, preferentemente 2 a 4 (p. ej. -OCH2 CH2 CH2 SO3" o -OCH2 CH2 CH2 CH2 SO3"; y
S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, Ss y S9 son cada uno de ellos independientemente un cation aceptable farmaceuticamente que incluye, por ejemplo, H+, metales alcalinos (p. ej. Li+, Na+, K+), metales alcalinoterreos (p. ej. Ca+2, Mg+2), iones amonio y cationes amina tales como los cationes alquilaminas (C1 - C6),piperidina, piperazina, al- canolamina (C1 - C6) y cicloalcanolamina (C4 - Cs).
La SAE-CD usada en la formulacion Kquida o solida se describe en las patentes de EE.UU. n° 5.376.645 y n° 5.134.127 de Stella et al. El proceso de preparacion puede comprender disolver la ciclodextrina en una base acuosa a una temperatura apropiada, p. ej. de 70° a 80° C, a la concentracion mas alta posible. Por ejemplo, para preparar los derivados de ciclodextrina de la presente invencion, se anade una cantidad de una alquil sultona apropiada co- rrespondiente al numero de moles de grupo hidroxilo CD primario presente, con agitacion vigorosa para asegurar el maximo contacto de la fase heterogenea. De acuerdo con una realizacion, la SAE-CD es SBE-7-p-CD (CAPTISOL® ciclodextrina), o SBE-4-p-CD.
Los terminos "alquileno" y "alquilo," como se usan en el presente texto (p. ej. en el grupo -O-(alquileno C2 -C6) - SO3- o en las alquilaminas), incluyen grupos alquileno divalentes lineales, dclicos, y ramificados, saturados e insatu- rados (es decir, que contienen un doble enlace) y grupos alquilo monovalentes, respectivamente. El termino "alca- nol" en este texto incluye igualmente componentes alquilo lineales, dclicos y ramificados, saturados e insaturados de los grupos alcanol, en los que los grupos hidroxilo pueden estar situados en cualquier posicion en el resto alquilo. El termino "cicloalcanol" incluye alcoholes dclicos no sustituidos o sustituidos (p. ej., con metilo o etilo).
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La presente invencion proporciona composiciones que contienen una mezcla de derivados de ciclodextrina, que tienen la estructura expuesta en la formula (I), en donde la composicion global contiene como promedio al menos 1 y hasta 3n + 6 restos de acido alquilsulfonico por molecula de ciclodextrina. La presente invencion proporciona tam- bien composiciones que contienen un solo tipo de derivado de ciclodextrina, o al menos 50% de un solo tipo de derivado de ciclodextrina.
Los derivados de ciclodextrina de la presente invencion se obtienen como composiciones purificadas, es decir, composiciones que contienen al menos 90 % en peso o 95 % en peso de derivado o derivados de ciclodextrina. En una realizacion preferida, se obtienen composiciones purificadas que contienen al menos 98 % en peso de derivado o derivados de ciclodextrina.
En alguna de las composiciones de la invencion la ciclodextrina no reaccionada ha sido sustancialmente eliminada, careciendo las impurezas remanentes (es decir, < 5 % en peso de la composicion) de consecuencias para el com- portamiento de la composicion que contiene derivado de ciclodextrina.
Los derivados SAE-CD ejemplares incluyen SBE4-p-CD, SBE7-p-CD, SBE11-p-CD, y SBE4-Y-CD que corresponden a derivados SAE-CD de formula I en la que n = 5, 5,5 y 6; m es 4; y hay 4, 7, 11 y 4 sustituyentes sulfoalquil eter presentes, respectivamente. Se ha encontrado que estos derivados SAE-CD hacen aumentar la solubilidad de far- macos escasamente solubles en agua, tales como la amiodarona, a grados diversos, en formas que no han sido sugeridas ni descritas por la tecnica anterior.
Por "complejo agente terapeutico/SAE-CD" se entiende generalmente un clatrato o complejo de inclusion de un derivado de sulfoalquil eter ciclodextrina de formula (1) y un agente terapeutico. La relacion de agente terapeuti- co:SAE-CD presente en el complejo molecular puede variar y puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,33 a aproximadamente 3, sobre una base molar. En otra realizacion de las formas de dosificacion descritas en el presente texto, la relacion de agente terapeutico:SAE-CD esta en el intervalo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 20 sobre una base molar, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 o aproximadamente 0,25 a aproximadamente 2,5 sobre una base molar. Asf pues, la SAE-CD estara presente generalmente, pero no necesariamen- te, en exceso sobre el agente terapeutico. La cantidad de exceso sera determinada por la solubilidad intrmseca del agente, la dosis de agente esperada, y la constante de union para la complejacion de inclusion entre el farmaco espedfico (agente) y la SAE-CD espedfica.
Por "complejado" se entiende que "forma parte de un clatrato o complejo de inclusion con", es decir, un agente terapeutico complejado es parte de un clatrato o complejo de inclusion con un derivado de sulfoalquil eter ciclodextrina. Por "porcion mayoritaria" se entiende al menos aproximadamente 50% en peso del compuesto terapeutico. En varias realizaciones espedficas, mas del 50%, 60%, 75%, 90% o 95% en peso del agente terapeutico puede ser complejado con una SAE-CD durante la formulacion farmaceutica. El porcentaje real de farmaco que es complejado variara de acuerdo con la constante de equilibrio de complejacion que caracteriza la complejacion de una SAE-Cd espedfica con un farmaco espedfico y con las concentraciones de SAE-CD y farmaco disponibles para la complejacion.
En condiciones bajo las cuales la SAE-CD puede formar uno o mas enlaces ionicos con un compuesto ionizable con acido cargado positivamente, la SAE-CD puede estar presente en bajas concentraciones, y la relacion de farmaco a SAE-CD puede ser mayor que la unidad. Por consiguiente, es posible que menos del 50% del farmaco este complejado, por medio de un complejo de inclusion, con la SAE-CD, y que mas o menos del 50% del farmaco este unido ionicamente no covalentemente a la SAE-CD.
La SAE-CD solubiliza la amiodarona significativamente mejor que cualquier otra ciclodextrina derivatizada al margen de si la otra ciclodextrina derivatizada esta cargada negativamente o es neutra. La tabla que sigue incluye una com- paracion de la solubilizacion de amiodarona por diversas ciclodextrinas diferentes: 1) el derivado de succinilo que tiene un grado de sustitucion de aproximadamente 3, contiene un grupo funcional separado 3 carbonos de la cavi- dad de la ciclodextrina capaz de cargarse negativamente a medida que los valores del pH se aproximan y se mue- ven por encima del pKa (pKa ~ 4 - 5, Cyclolab, Budapest, Hungna); 2) el derivado sulfato que tiene un grado de sustitucion de aproximadamente 14, contiene un grupo funcional sulfato localizado proximo a la cavidad de la ci- clodextrina que esta totalmente ionizado a pH 1 - 14 (Sigma-Aldrich, St. Louis, Mo., Ee. UU.); 3) derivado de metilo que tiene un grado de sustitucion de aproximadamente 14 ninguna carga sobre el intervalo de pH 1 - 14, dimetil- beta ciclodextrina, (Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri, EE. UU.); 4) derivado de 2-hidroxipropilo (HP8-p-CD) que tiene un grado de sustitucion de aproximadamente 8, neutro en el intervalo de pH 1 -14. (Research Diagnostics, Inc, Flanders, N.J., EE. UU.); 5) derivado de 2-hidroxipropilo (HP4-p-CD) que tiene un grado de sustitucion de aproximadamente 4, neutro en el intervalo de pH 1 -14. (Research Diagnostics, Inc, Flanders, N.J., EE. UU.); y 6) derivado de sulfobutil eter, de acuerdo con la invencion, que tiene un grado de sustitucion de aproximadamente 7.
Como se muestra en la tabla, SBE7-p-CD es 39 veces, 138 veces, 1,7 veces, 3,3 veces, y 3,6 veces mas eficaz en solubilizar la amiodarona que el derivado de succinilo, derivado de sulfato, derivado de metilo, HP8-p-CD y HP4-p- CD, respectivamente, a temperatura ambiente, pH 4,5 y ciclodextrina 0,09 M. Una similar observacion puede hacer- se a pH 7 y a otras concentraciones de ciclodextrina.
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Derivado p-Ciclodextrina
Concentracion de Ciclodextrina (M) Amiodarona pH 4,5 Solubilidad HCl pH 7,0 (mg/ml) pH 8,0
Succinilo (DS ~ 3)
0,09 1,10 0,28
0,13 3,47 0,46
Sulfato (DS ~ 14)
0,09 0,31 0,09
0,13 0,70 0,11
Metilo (DS~14)
0,09 24,54 6,32
0,13 24,93 9,54
2-hidroxipropilo (DS~8)
0,09 12,83 0,10 0,04
0,13 15,75 0,29 0,17
2-hidroxipropilo (DS ~ 4)
0,09 11,76 0,09 0,03
0,13 14,87 0,25
sulfobutil eter (DS~7)
0,09 (~20 % en peso) 42,73 7,20 1,06
0,13 (~30 % en peso) 51,07 9,92 1,50
Los datos anteriores indican que la SAE-CD proporciona una solubilidad mejorada de la amiodarona en relacion con las otras ciclodextrinas al margen del pH del medio, o el estado de carga del comparador de ciclodextrina. En conse- cuencia, la presente invencion proporciona un metodo mejorado para solubilizar amiodarona, que comprende la etapa de incluir una SAE-CD en una formulacion parenteral que comprende amiodarona.
Los datos de solubilidad de fase indican que cuando la amiodarona se compleja con sulfobutil eter-7-p-ciclodextrina (SBE7-p-CD), no sigue una curva de union de tipo AL tfpica. En otras palabras, la solubilidad de la amiodarona cuando esta complejada con SBE7-p-CD es acusadamente mas alta que lo que cabna esperar a pH 4,5. La curva de union para la amiodarona con SBE7-p-CD a concentraciones de ciclodextrina de 10 a 40% p/v se extrapola a un valor inesperadamente alto para la interseccion con el eje “y”, que implica una solubilidad de la amiodarona en agua varias veces mayor que su valor publicado de 0,2 - 0,5 mg/ml (0,00029 - 0,00073 molar). La posterior evaluacion de la isoterma de union a concentraciones de SBE7-p-CD de cero a aproximadamente 0,025 M indica un drastico au- mento inesperado en la solubilidad de la amiodarona con un modesto aumento de la concentracion de SBE7-p-CD. A pH 4,5, una solucion de SBE7-p-CD 0,023 M es capaz de solubilizar hasta aproximadamente 0,04 M (27 mg/ml) de amiodarona. Sin embargo, la HP4-p-CD o HP8-p-CD, a las mismas concentraciones molares, pueden solamente solubilizar aproximadamente 0,007 moles (5 mg/ml) de amiodarona a pH 4,5.
La FIG. 2 representa una curva de solubilidad de fase para SBE7-p-CD y amiodarona a pH 4,5 (pH ajustado con acido clortndrico/ hidroxido sodico) y a aproximadamente 25° C. Los datos indican presencia de dos fases de union, en donde un tipo de union domina a baja concentracion de amiodarona y baja concentracion de ciclodextrina, y otro tipo de union domina a concentracion mas alta de amiodarona y mas alta de ciclodextrina. A valores del pH en los que la amiodarona esta parcialmente o totalmente ionizada, (~ pH < 6) la union ionica entre la amiodarona y la ciclodextrina domina cuando la concentracion de SAE-CD se aproxima o es inferior a aproximadamente 0,025 M y la concentracion de amiodarona se aproxima o es inferior a aproximadamente 0,045 M. Sobre el mismo intervalo de pH, la formacion del complejo de inclusion entre amiodarona y ciclodextrina domina cuando la concentracion de SAE-CD esta por encima de aproximadamente 0,025 M y la concentracion de amiodarona se aproxima o es superior a aproximadamente 0,045 M. Esta propiedad unica de union bifasica no ha sido observada con otras ciclodextrinas y agentes ionizables con acido. La FIG. 2 tambien representa una curva de solubilidad de fase para la solubilidad de la amiodarona en presencia de tampon de citrato 0,5 M, pH 4,5 y cantidades crecientes de SBE7-p-CD. La presencia de las cargas presentes en el tampon elimina la mayor parte, si es que no la totalidad, de la union no covalente que tiene por resultado el aumento de la solubilidad de la amiodarona que se describio anteriormente. Asf la caractensti- ca de union bifasica de una SAE-CD con la amiodarona puede cambiar a la union lineal convencional, en donde la union ocurre predominantemente a traves de la formacion del complejo de inclusion, mediante la adicion de especies cargadas. En consecuencia, la invencion proporciona un metodo para mejorar la solubilidad de un agente ionizable con acido, que comprende la etapa de mezclar el agente ionizable con acido con una ciclodextrina cargada negati- vamente, para formar una mezcla que tiene un pH menor que o aproximadamente igual al pKa del agente ionizable con acido. La mezcla puede comprender tambien opcionalmente un tampon u otra especie cargada, en donde la concentracion del tampon o de la otra especie cargada es menor que aproximadamente 0,5 M.
La FIG. 3 representa los resultados de un estudio de solubilidad de fase realizado con hidrocloruro de amiodarona y SBE7-p-CD en agua ajustada a pH 4,5 (♦), 7,0 (■) y 8,0 (▲). A valores del pH por encima del pKa de la amiodarona, la amiodarona es predominantemente sin carga; por consiguiente, la union con una SAE-CD ocurre predominante-
mente a traves de la complejacion de inclusion y la capacidad de solubilizacion global se reduce en comparacion con la solubilizacion observada a pH 4,5.
Aun cuando la tecnica anterior sugiere que la HPCD es una ciclodextrina preferida para la solubilizacion de la amio- darona, se ha encontrado ahora una SAE-CD para proporcionar una solubilizacion de la amiodarona incluso mejor, a 5 todos los valores de pH ensayados. La FIG. 4 representa los datos obtenidos de un estudio de solubilidad de fase realizado con hidrocloruro de amiodarona y las ciclodextrinas SBE7-p-CD (♦), HP4-p-CD (□) y HP8-p-CD (A), en agua ajustada a pH 4,5. A diferencia de la SBE7-p-CD, las HPCDs no muestran union ionica con la amiodarona y son tambien solubilizantes mas escasos de la amiodarona.
A diferencia de otras ciclodextrinas, una SAE-CD puede solubilizar la amiodarona incluso a valores elevados del pH. 10 La FIG. 5 representa los datos obtenidos de un estudio de solubilidad de fase realizado con hidrocloruro de amiodarona y las ciclodextrinas SBE7-p-CD (■), HP4-p-CD (□) y HP8-p-CD (A) en agua ajustada a pH 7,0. La FIG. 6 representa los datos obtenidos de un estudio de solubilidad de fase realizado con hidrocloruro de amiodarona y las ciclodextrinas SBE7-p-CD (▲), HP4-p-CD (□) y HP8-p-CD (A) en agua ajustada a pH 8,0. Las HPCDs no solubilizan eficazmente la amiodarona a ningun pH.
15 La temperatura a la que se mezclan la SAE-CD y la amiodarona influye en la maxima concentracion de amiodarona en solucion que puede alcanzarse. Sin calentar, pueden conseguirse concentraciones de amiodarona tan altas como al menos 100 mg/mL en presencia de SAE-CD (0,37 M; 80% en peso) dando por resultado una relacion molar de SAE-CD a amiodarona de aproximadamente 2,5. Sin embargo, si el mezclado de los componentes se realiza a 50° C o a una temperatura superior, entonces pueden ser preparadas soluciones claras que tienen una concentracion de 20 amiodarona incluso mas alta, a pesar de que la relacion molar de SAE-CD a amiodarona es menor que 1,09. La
tabla que sigue detalla el resultado obtenido de estudios acerca del efecto de la temperatura sobre la union de amio
darona por SBE7-p-CD. Debe observarse que cada una de las soluciones que se senalan a continuacion era clara despues de enfriar a temperatura ambiente. Ademas, no se alcanzo la maxima concentracion que puede obtenerse para la amiodarona, al menos para el procedimiento realizado con 50% en peso. La SAE-CD, es decir, la concentra-
25 cion de amiodarona listada es menor que el maximo determinado por la transparencia.
SBE7-p-CD
Amiodarona Relacion
% p/v
Molar Molar mg/mL ami:sbe sbe:ami
15
0,069 0,213 145 3,074 *0,326
30
0,139 0,392 267 2,826 *0,354
50
0,231 0,323 220 1,397 *0,716
Indica no diluible con D5W (dextrosa al 5% en agua) a temperatura ambiente sin forma- cion de precipitado, es decir, no es segun la invencion.
Se consiguio una concentracion de amiodarona de al menos 260 mg/mL incluso aunque la relacion molar de SBE7- p-CD a amiodarona era menor que 1,09. Debe observarse que pueden alcanzarse concentraciones de amiodarona mayores que 267 mg/mL con la formulacion lfquida de la invencion. Aunque las dos formulaciones detalladas en la tabla anterior no son diluibles con agua sola, sf que lo son con agua que contiene SAE-CD siempre y cuando la 30 relacion molar final de SAE-CD a amiodarona sea > aproximadamente 1,1 ± 0,01. Cuando la dilucion se lleva a cabo a temperatura elevada, p. ej. > 50° C, la solucion concentrada puede ser diluida para formar una solucion diluida que tiene una relacion molar de SAE-CD a amiodarona menor que aproximadamente 1,1. En las realizaciones ante- riores, la relacion molar de amiodarona a SAE-CD es mayor que o igual a aproximadamente 0,3 y la formulacion lfquida ha sido expuesta a una temperatura mayor que o igual a aproximadamente 45° C.
35 Debe observarse que hay una importante diferencia entre las concentraciones maximas de amiodarona alcanzables y si una solucion en particular es o no diluible con agua sola. Puede usarse una SAE-CD para solubilizar amiodarona para obtener concentraciones muy altas, incluso aunque la relacion molar de SAE-CD a amiodarona sea menor que 1,1. Estas altas concentraciones pueden alcanzarse al margen de si la solucion ha sido o no calentada durante el mezclado. Sin calentamiento, pueden alcanzarse facilmente concentraciones de amiodarona de aproximadamente 40 35 mg/ml, incluso en formulaciones que tienen una relacion molar de SAE-CD a amiodarona menor que 1,1. Con
calentamiento, pueden alcanzarse concentraciones de amiodarona incluso mas altas, como se describe en el presente texto. En otras palabras, al margen de si la mezcla del medio acuoso, SAE-CD y amiodarona, es calentada o no durante el mezclado, se ha descubierto que se consigue mejor una formulacion lfquida diluible formulacion cuando la relacion molar de SAE-CD a amiodarona es mayor que o igual a aproximadamente1,1 ± 0,01. Las formulacio- 45 nes lfquidas que tienen una relacion molar de SAE-CD a amiodarona menor que o igual a aproximadamente 1,09 ± 0,01 son generalmente no diluibles con agua destilada u otro lfquido que no contiene un agente tensioactivo, jabon, detergente, agente de solubilizacion, disolvente, o ciclodextrina. Si se desea diluir una solucion que tiene una concentracion de SAE-CD a amiodarona < 1,1, la dilucion puede realizarse incluyendo SAE-CD y/o otro agente de solu-
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bilizacion convencional (agente tensioactivo, jabon, detergente, disolvente, y otros conocidos por los profesionales con una experiencia normal en la tecnica) en la solucion de diluyente.
En vista de la dependencia con la temperatura de la disolucion de amiodarona por SAE-CD, la maxima cantidad de amiodarona que puede ser solubilizada sin calentamiento es generalmente menor que la que puede ser solubilizada con calentamiento. Por extrapolacion de los datos obtenidos de estudios de solubilidad de fase realizados a aproxi- madamente 25° C, sin calentamiento, pueden conseguirse concentraciones de amiodarona de hasta aproximada- mente 100 mg/mL en presencia de SAE-CD.
La tabla que sigue puede ser usada para predecir la relacion de componentes requerida para conseguir las concentraciones de amiodarona indicadas, a temperatura ambiente (no calentadas) y pH 4,5. Cada una de las soluciones descritas mas abajo es visiblemente clara; sin embargo, no todas las soluciones son diluibles.
SBE7-p-CD
Amiodarona Relacion
% p/v
Molar Molar mg/ml ami:sbe sbe:ami
0,5
0,00231 0,000708 0,482 0,306 3,265
1
0,00462 0,0045 3,07 0,973 *1,027
3
0,0139 0,03019 20,6 2,177 *0,459
5
0,0231 0,0423 28,8 1,830 *0,546
30
0,139 0,079 53,8 0,570 1,756
50
0,231 0,106 72,2 0,459 2,181
80
0,370 0,148 100,8 0,400 2,499
*indica soluciones que no son diluibles con D5W a temperatura ambiente sin formacion de precipita-
do.
Para una concentracion de amiodarona de aproximadamente 1,5 mg/ml, la concentracion de SAE-CD es aproxima- damente 0,3% p/v en una realizacion de ejemplo.
Cuando una solucion que contiene amiodarona y SAE-CD sigue el tipo de perfil de union lineal AL tfpico, cabna esperar que la relacion de amiodarona a SAE-CD sena esencialmente constante para todo el intervalo de concentracion y todas las soluciones resultantes senan diluibles. Sin embargo, se ha descubierto que la amiodarona y la SBE7-p-CD se comportan de un modo atfpico en soluciones acidas a temperatura ambiente cuando las concentraciones de amiodarona y ciclodextrina son bajas.
A concentraciones de SAE-CD mas altas cuando la concentracion de SAE-CD en solucion aumenta por encima del 15%, la concentracion de amiodarona maxima alcanzable en solucion aumenta y la relacion de SBE7-p-CD a amiodarona requerida para alcanzar esa concentracion aumenta. A concentraciones de SAE-CD mas bajas, cuando la concentracion de SAE-CD es inferior a aproximadamente 0,5%, la concentracion de amiodarona maxima alcanzable en solucion aumenta al aumentar la concentracion de SBE7-p-CD, y la relacion de SBE7-p-CD a amiodarona requerida para alcanzar esa concentracion aumenta. Sin embargo, en el intervalo de concentracion de SAE-CD de aproximadamente 0,5% a 12%, la relacion molar de SBE7-p-CD a amiodarona a las concentraciones de amiodarona maximas alcanzables, es menor que aproximadamente 1,1%, dando por resultado soluciones que no son diluibles de acuerdo con invencion; no obstante, las soluciones son claras cuando se forman. La FIG. 9, discutida mas ade- lante, presenta con mas detalle este fenomeno inesperado.
Tambien puede conseguirse una curva de union de fase unica seleccionando el agente de tamponamiento adecua- do. Una formulacion de acuerdo con la presente invencion puede incluir una gama mas amplia de tampones que otras formulaciones lfquidas que contienen amiodarona conocidas. Los agentes de tamponamiento adecuados inclu- yen citrato, acetato, fosfato, tris, borato y otros. Como se senalo antes, la fuerza ionica del tampon en solucion puede afectar a la aparicion de una curva bifasica de solubilidad de fase. Si se desea la naturaleza bifasica, la fuerza ionica del tampon sera generalmente menor que aproximadamente 0,5 M dependiendo de la identidad del tampon. Debe observarse que la fuerza ionica total de las especies cargadas en la solucion, excluyendo amiodarona y SAE- CD, es preferentemente menor que aproximadamente 0,5 M.
Una de las dificultades de administrar la formulacion de CORDARONE® disponible comercialmente mediante bolsas de infusion gota a gota es su baja tension superficial. Generalmente es deseable tener una formulacion lfquida con una tension superficial proxima a la del agua (~ 72 dinas/cm) para poder conseguir un tamano de gota uniforme, y de
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esta forma una administracion del farmaco mas precisa. La FIG. 7 representa los datos obtenidos de un estudio de la tension superficial realizado con SBE7-p-CD (30% en peso; pH 4.5 (♦) y pH 6.0 (■)) y la formulacion de amiodaro- na HCl comercializada (A), a pH 3,9. En este ejemplo, las tres formulaciones fueron diluidas con D5W. A concentra- ciones de amiodarona altas, que sean adecuadas para el uso como soluciones madre para la dilucion en bolsas o frascos de infusion i. v., la tension superficial de la formulacion que contiene SAE-CD es mas alta que la de la formulacion de amiodarona HCl comercializada, pero aun es proxima a ella. A concentraciones de amiodarona bajas (< 10 mg/mL o proximas a aquellas a las que es administrada la amiodarona en la clmica, p. ej. 1,5 mg/mL), puede hacerse que la formulacion que contiene SAE-CD tenga una tension superficial mucho mas alta (mayor que aproxi- madamente 50 dinas/cm) y sea mas adecuada para la administracion mediante infusion i. v. gota a gota. En conse- cuencia, la invencion proporciona una formulacion parenteral que contiene amiodarona mejorada, que comprende una SAE-CD y amiodarona, que tiene una tension superficial mas alta que la de la formulacion de CORDARONE®.
La tonicidad es otro importante aspecto de una formulacion parenteral. La presente formulacion proporciona una formulacion parenteral que es aproximadamente isotonica en forma lista para inyectar o diluida e hipertonica en la forma concentrada. La FIG. 8 representa datos obtenidos de un estudio de tonicidad llevado a cabo con SBE7-p-CD (30% en peso; pH 4.5 (♦) y pH 6.0 (□)) y la formulacion de amiodarona HCl comercializada (A), a pH 3,9 y a 25° C. En este estudio, las tres formulaciones fueron diluidas con D5W. A diferencia de las formulaciones conocidas en la actualidad, la presente formulacion puede hacerse aproximadamente isotonica manteniendo al mismo tiempo una tension superficial mejorada, en comparacion con la formulacion de CORDARONE®. Se puede hacer que la presente formulacion tenga una tonicidad entre aproximadamente 280 y 500 mOsm cuando la concentracion de amiodaro- na es menor que o igual a aproximadamente 10 mg/mL.
Como se indico anteriormente, la relacion molar de amiodarona a SAE-CD afecta a la transparencia de la solucion resultante. La FIG. 9 representa composiciones para varias soluciones que contienen amiodarona HCl y SBE7-p-CD cuando se preparan con un proceso de calentamiento, representado en sfmbolos vados, o preparadas a temperatu- ra ambiente, representado en sfmbolos rellenos. La lmea de puntos indica una division aproximada entre soluciones que son diluibles y soluciones que no son diluibles en disolventes que no contienen SAE-CD anadida u otros agen- tes de solubilizacion. Si la concentracion de amiodarona es excesivamente elevada con respecto a la SAE-CD, p. ej. si la relacion molar de amiodarona a SAE-CD es mayor que aproximadamente 0,91 o la relacion molar de SAE-Cd a amiodarona es menor que o igual a aproximadamente 1,09 ± 0,01, entonces la solucion es tfpicamente no diluible con D5W a temperatura ambiente. Si la concentracion de amiodarona es tal que la relacion molar de amiodarona a SAE-CD es aproximadamente igual a o menor que 0,91, o la relacion molar de SAE-CD a amiodarona es mayor que o igual a aproximadamente 1,1 ± 0,01, entonces las soluciones seran generalmente diluibles con D5W a temperatura ambiente.
Se ha de entender que se pueden usar otros compuestos SAE-CD de formula 1 en la formulacion lfquida de la invencion. Estas otras formulaciones SAE-CD difieren de SBE7-p-CD en su grado de sustitucion por grupos sulfoalqui- lo, el numero de carbonos en la cadena sulfoalquilo, su peso molecular, el numero de unidades de glucopiranosa contenidas en la ciclodextrina base usada para formar la SAE-CD, y o sus patrones de sustitucion. Ademas, la deri- vatizacion de p-ciclodextrina con grupos sulfoalquilo ocurre de una manera controlada, aunque no exacta. Por esta razon, el grado de sustitucion es realmente un numero que representa el numero promedio de grupos sulfoalquilo por ciclodextrina (por ejemplo, SBE7-p-CD tiene un promedio de 7 sustituciones por ciclodextrina). Ademas, la re- gioqmmica de la sustitucion de los grupos hidroxilo de la ciclodextrina es variable con respecto a la sustitucion de grupos hidroxilo espedficos del anillo de hexosa. Por esta razon, es probable que la sustitucion de sulfoalquilo de los distintos grupos hidroxilo ocurra durante la preparacion de la SAE-CD, y una SAE-CD particular poseera un patron de sustitucion preferente, aunque no exclusivo o espedfico. Dado lo anterior, el peso molecular de una sAE-CD particular puede variar de una tanda a otra y variara de una SAE-CD a otra SAE-CD. Todas estas variaciones pueden dar lugar a cambios en la constante de equilibrio de complejacion K11, lo que a su vez afectara a las relaciones molares requeridas de la SAE-CD a amiodarona. La constante de equilibrio es tambien un tanto variable con la temperatura y se requieren tolerancias en la relacion para que el agente se mantenga solubilizado durante las fluctua- ciones de temperatura que pueden ocurrir durante la elaboracion, el almacenamiento, el transporte y el uso. La constante de equilibrio es tambien variable con el pH y se requieren tolerancias en la relacion para que el agente se mantenga solubilizado durante las fluctuaciones de pH que pueden ocurrir durante la elaboracion, el almacenamiento, el transporte y el uso. La constante de equilibrio es tambien variable por la presencia de otros excipientes (p. ej. tampones, conservantes, antioxidantes). En consecuencia, puede ser necesario variar la relacion de SAE- CD/amiodarona (± de las relaciones expuestas en el presente texto con el fin de compensar las variables antes mencionadas.
Puede anadirse un agente de potenciacion de la complejacion a la formulacion lfquida acuosa de la invencion. Un agente de potenciacion de la complejacion es uno o varios compuestos que potencian la complejacion de amiodarona con la SAE-CD. Cuando el agente de potenciacion de la complejacion esta presente, puede ser necesario cam- biar la relacion requerida de SAE-CD a amiodarona de forma que se precise menos SAE-Cd. Los agentes de potenciacion de la complejacion adecuados incluyen uno o mas polfmeros solubles en agua inertes farmacologicamente, hidroxiacidos, y otros compuestos organicos usados tfpicamente en formulaciones lfquidas para potenciar la comple- jacion de un agente particular con las ciclodextrinas. Los polfmeros solubles en agua adecuados incluyen polfmeros naturales solubles en agua, polfmeros semisinteticos solubles en agua (tales como los derivados de celulosa solubles en agua), y polfmeros sinteticos solubles en agua. Los polfmeros naturales incluyen polisacaridos tales como
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inulina, pectinas, derivados de algina y agar, y polipeptidos tales como casema y gelatina. Los poftmeros semisinteti- cos incluyen derivados de celulosa tales como la metilcelulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, sus eteres mixtos tales como hidroxipropil metilcelulosa y otros eteres mixtos tales como hidroxietil etilcelulosa, hidroxipropil etilcelulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa y carboximetilcelulosa y sus sales, especialmente carboximetilcelu- losa sodica. Los poftmeros sinteticos incluyen derivados de polioxietileno (polietilen glicoles) y derivados de polivinilo (poli(alcohol vimlico), polivinilpirrolidona y poli(sulfonato de estireno)) y varios copoftmeros de acido acrftico (p. ej. carbomero). Los hidroxiacidos adecuados incluyen, a tftulo de ejemplo y sin que sean limitantes, acido cftrico, acido malico, acido lactico y acido tartarico, y otros conocidos por los profesionales con una experiencia normal en la tec- nica.
Puede anadirse un agente de potenciacion de la solubilidad a la formulacion ftquida acuosa de la invencion. Un agente de potenciacion de la solubilidad es uno o varios compuestos que potencian la solubilidad de la amiodarona en la formulacion ftquida. Cuando esta presente un agente de potenciacion de la complejacion, puede ser necesario cambiar la relacion de SAE-CD a amiodarona para que se requiera menos SAE-CD. Los agentes de potenciacion de la solubilidad adecuados incluyen uno o mas disolvente organicos, detergentes, jabones, agentes tensioactivos y otros compuestos organicos usados ftpicamente en formulaciones parenterales para potenciar la solubilidad de un agente particular. Entre los disolventes organicos adecuados se incluyen por ejemplo, etanol, glicerina, polietilengli- coles, propilen glicol, poloxomeros, y otros conocidos por los profesionales con una experiencia normal en la tecnica.
Los niveles de dosificacion de amiodarona adecuados para suprimir una arritmia de riesgo letal, tanto para induccion (por ejemplo, 150 mg a lo largo de los 10 primeros minutos (15 mg/min) seguido por 360 mg a lo largo de las 6 horas siguientes (1 mg/min)), como para mantenimiento (por ejemplo, 540 mg a lo largo de las 18 horas restantes (0,5 mg/min)) pueden derivarse de la bibliograffa sustancial acerca de la amiodarona, y en particular del prospecto anexo al envase del producto CORDARONE®. Ademas, el anestesista y/o el medico podran modificar la dosis para conse- guir el efecto deseado en un paciente, de acuerdo con las practicas convencionales en la tecnica.
Se ha de entender que los compuestos usados en la tecnica farmaceutica sirven generalmente para una diversidad de funciones o propositos. Asf, si un compuesto nombrado en el presente texto es mencionado solamente una vez o se usa para definir mas de un termino en el presente texto, no debe considerarse que su proposito o su funcion esten limitados solamente a ese proposito o propositos, o a esa funcion o funciones. Aun cuando no necesariamen- te, la formulacion de la presente invencion puede incluir un conservante, un antioxidante, un agente de tampona- miento, un agente acidulante, un agente alcalinizante, un agente antibacteriano, un agente fungicida, un agente de potenciacion de la solubilidad, un agente de potenciacion de la complejacion, disolvente, electrolito, sal, agua, gluco- sa, estabilizante, modificador de la tonicidad, agente antiespumante, aceite, agente de volumen, crioprotector, o una combinacion de los mismos.
Como se usa en el presente texto, se entiende que la expresion " agente alcalinizante" significa un compuesto usado para proporcionar un medio alcalino para la estabilidad del producto. Tales compuestos incluyen, a tftulo de ejemplo y sin que suponga limitacion, solucion de amomaco, carbonato amonico, dietanolamina, monoetanolamina, hidroxido potasico, borato sodico, carbonato sodico, bicarbonato sodico, hidroxido sodico, trietanolamina, dietanolamina, base de amina organica, aminoacidos alcalinos y trolamina y otros conocidos por el experto en la materia.
Como se usa en el presente texto, se entiende que la expresion "agente acidulante” (o acidificante) significa un compuesto usado para proporcionar un medio acido para la estabilidad del producto. Tales compuestos incluyen, a tftulo de ejemplo y sin que suponga limitacion, acido acetico, aminoacidos de caracter acido, acido cftrico, acido fumarico y otros alfa hidroxiacidos, acido clorhftdrico, acido ascorbico, acido fosforico, acido sulfurico, acido tartarico y acido nftrico y otros conocidos por el experto en la materia.
Como se usa en el presente texto, se entiende que el termino "conservante" significa un compuesto usado para prevenir el crecimiento de microorganismos. Tales compuestos incluyen, a tftulo de ejemplo y sin que suponga una limitacion, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, acido benzoico, alcohol bendlico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, feniletil alcohol, nitrato fenilmercurico, acetato fenilmercurico, timerosal, metacresol, cloruro de miristilgammapicolinio, benzoato potasico, sorbato potasico, benzoato sodico, propionato sodico, acido sorbico, timol, y metil, etil, propil, o butil parabenes y otros conocidos por el experto en la materia.
Como se usa en el presente texto, se entiende que el termino "antioxidante" significa un agente que inhibe la oxida- cion, y que por tanto se usa para prevenir el deterioro de los preparados por el proceso de oxidacion. Tales compuestos incluyen, a tftulo de ejemplo y sin que suponga una limitacion, acetona, bisulfato sodico, acido ascorbico, palmitato de ascorbilo, acido cftrico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, acido hidrofosforoso, monotiogli- cerol, galato de propilo, ascorbato sodico, citrato sodico, sulfuro sodico, sulfito sodico, bisulfito sodico, formaldehftdo sulfoxilato sodico, acido tioglicolico, metabisulfito sodico, EDTA (edetato) y pentetato y otros conocidos por el exper- to en la materia.
Como se usa en el presente texto, se entiende que la expresion "agente de tamponamiento" significa un compuesto usado para resistir el cambio de pH al tener lugar la dilucion o la adicion de acido o de alcali. Tales compuestos incluyen, a tftulo de ejemplo y sin que suponga una limitacion, acido acetico, acetato sodico, acido adfpico, acido benzoico, benzoato sodico, acido cftrico, acido maleico, fosfato sodico monobasico, fosfato sodico dibasico, acido
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lactico, acido tartarico, glicina, metafosfato potasico, fosfato potasico, acetato sodico monobasico, bicarbonato sodi- co, tartrato sodico y citrato sodico anhidro y dihidrato y otros conocidos por el experto en la materia.
Como se usa en el presente texto, se entiende que el termino "estabilizante" significa un compuesto usado para estabilizar un agente terapeutico contra procesos ffsicos, qmmicos o bioqmmicos que, de otra forma, reducinan la actividad terapeutica del agente. Los estabilizantes adecuados incluyen, a tftulo de ejemplo y sin que suponga una limitacion, albumina, acido sialico, creatinina, glicina y otros aminoacidos, niacinamida, acetiltriptofanato sodico, oxido de zinc, sacarosa, glucosa, lactosa, sorbitol, manitol, glicerol, polietilenglicoles, caprilato sodico y sacarina sodica y otros conocidos por el experto en la materia.
Como se usa en el presente texto, se entiende que la expresion "modificador de la tonicidad" significa un compuesto o compuestos que pueden ser usados para ajustar la tonicidad de la formulacion ftquida. Los modificadores de la tonicidad adecuados incluyen glicerina, lactosa, manitol, dextrosa, cloruro sodico, sulfato sodico, sorbitol y trehalosa y otros conocidos por el experto en la materia. En una realizacion, la tonicidad de la formulacion ftquida se aproxima a la tonicidad de la sangre o el plasma.
Como se usa en el presente texto, se entiende que el termino "agente antiespumante" significa un compuesto o compuestos que previenen o reducen la cantidad de espuma que se forma en la superficie de la formulacion ftquida. Los agentes antiespumantes adecuados incluyen a tftulo de ejemplo, y sin que suponga una limitacion, dimeticona, simeticona y octoxinol y otros conocidos por el experto en la materia.
Como se usa en el presente texto, se entiende que el termino "agente de volumen" significa un compuesto usado para anadir volumen al solido reconstituible y/o ayudar al control de las propiedades de la formulacion durante la preparacion. Tales compuestos incluyen, a tftulo de ejemplo y sin que suponga una limitacion, dextrano, trehalosa, sacarosa, polivinilpirrolidona, lactosa, inositol, sorbitol, dimetilsulfoxido, glicerol, albumina y lactobionato calcico y otros conocidos por el experto en la materia.
Como se usa en el presente texto, se entiende que el termino "crioprotector" significa un compuesto usado para proteger un agente activo terapeutico de la degradacion ffsica o qrnmica durante la liofilizacion. Tales compuestos incluyen, a tftulo de ejemplo y sin que suponga una limitacion, dimetil sulfoxido, glicerol, trehalosa, propilenglicol y polietilenglicol y otros conocidos por el experto en la materia.
Como se usa en el presente texto, se entiende que el termino "agente de solubilizacion" significa un compuesto usado para ayudar a la solubilidad y o aumentar la solubilidad de un compuesto que va a ir en solucion. Tales compuestos incluyen, a tftulo de ejemplo y sin que suponga una limitacion, glicerina, glicerol, polietilenglicol y propilenglicol y otros conocidos por el experto en la materia.
La formulacion de la invencion puede tambien incluir agua, glucosa o solucion salina, y combinaciones de las mis- mas. En realizaciones particulares, la formulacion incluye agua, solucion salina y glucosa.
La estabilidad qrnmica de las formulaciones ftquidas de la invencion, en terminos de formacion de un precipitado o un gel, puede potenciarse ajustando el pH del vetftculo ftquido. La estabilidad qrnmica puede tambien potenciarse convirtiendo la formulacion ftquida en una formulacion solida o en polvo.
El pH de la formulacion ftquida estara generalmente en el intervalo de pH aproximadamente 3,0 a pH aproximada- mente 7,0; sin embargo, tambien pueden prepararse formulaciones ftquidas que tienen valores del pH mas altos o mas bajos. Se considera que la estabilidad de la amiodarona puede incrementarse optimizando el pH, asf como la concentracion de SAE-CD a amiodarona.
La formulacion ftquida de la invencion puede ser proporcionada en una ampolla, jeringuilla, botella, bolsa, frasco u otro recipiente de este tipo, usado tfpicamente para formulaciones parenterales.
La formulacion ftquida de la invencion puede ser preparada por muchos metodos diferente. De acuerdo con un me- todo, se prepara una primera solucion acuosa que comprende SAE-CD. Despues, se prepara una segunda solucion que comprende un agente antiarrftmico. Finalmente, la primera y la segunda soluciones se mezclan para formar la formulacion ftquida. La primera y la segunda soluciones puede comprender independientemente otros excipientes y agentes descritos en el presente texto. Adicionalmente, la segunda solucion puede ser una solucion basada en agua y/o en un disolvente organico. Otro metodo de preparacion es similar al metodo anteriormente descrito, excepto en que el agente antiarrftmico se anade directamente a la primera solucion sin la formacion de una segunda solucion. Un tercer metodo de preparacion de la formulacion ftquida es similar al primer metodo anteriormente descrito, excepto que la SAE-CD se anade directamente a una segunda solucion acuosa que contiene el agente antiarrftmico sin la formacion de la primera solucion. Un cuarto metodo de preparar la formulacion ftquida comprende las etapas de anadir una solucion acuosa que comprende un agente antiarrftmico a una SAE-CD en polvo o en partfculas, y mez- clar la solucion hasta que la SAE-CD se ha disuelto. Un quinto metodo de preparar la formulacion ftquida comprende las etapas de anadir el agente antiarrftmico directamente a la SAE-CD en polvo o en partfculas, y despues anadir una solucion acuosa y mezclar hasta que la SAE-CD y el agente antiarrftmico se han disuelto. Un sexto metodo para preparar la formulacion ftquida comprende las etapas de calentamiento, bien sea de la primera solucion o bien calen- tamiento de la segunda solucion, o calentamiento de una combinacion de cualquiera de las soluciones descritas en
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los metodos anteriores, seguido por la etapa de enfriar la solucion calentada respectivamente. Un septimo metodo para preparar la formulacion iquida comprende la etapa de ajustar el pH de la primera solucion o bien ajustar el pH de la segunda solucion o ajustar el pH de una combinacion de cualquiera de las soluciones descritas en cualquiera de los metodos anteriormente descritos. Un octavo metodo comprende las etapas de crear la formulacion lfquida por cualquiera de los metodos descritos anteriormente y a continuacion la etapa de aislar un material solido mediante liofilizacion, secado por pulverizacion, secado por liofilizacion por pulverizacion, secado bajo vado, precipitacion antidisolvente o un proceso que utiliza un fluido supercntico o casi supercntico. Cualquiera de las soluciones anteriores puede contener otros excipientes farmaceuticos o ingredientes como se describe en el presente texto.
Las realizaciones espedficas del metodo de preparacion de la formulacion lfquida incluyen aquellas en las que el metodo comprende ademas la etapa de: 1) someter la formulacion a filtracion esterilizante a traves de un medio de filtracion en el que el tamano de poro es aproximadamente 0,22 pm o menor; 2) esterilizar la formulacion lfquida mediante irradiacion; 3) esterilizar la formulacion lfquida por tratamiento con oxido de etileno; 4) aislar un polvo este- ril de la formulacion lfquida esterilizada; 5) purgar el lfquido con un gas inerte para reducir la cantidad de oxfgeno disuelto en el lfquido; y/o 6) se calienta una o mas de las soluciones usadas para preparar la formulacion lfquida.
Las formulaciones primera y segunda pueden ser mezcladas y formuladas como una forma de dosificacion lfquida antes de realizar su administracion a un sujeto. Una o ambas de composiciones farmaceuticas primera y segunda pueden comprender componentes farmaceuticos adicionales.
La formulacion lfquida de la invencion se puede proporcionar en un kit. El kit comprendera una primera composicion farmaceutica que comprende una SAE-Cd y una segunda composicion farmaceutica que comprende un agente antianitmico. La primera y segunda formulaciones se pueden mezclar y formular como una forma de dosificacion lfquida antes de la administracion a un sujeto. Cualquiera de las dos o ambas de la primera y segunda composiciones farmaceuticas pueden comprender excipientes farmaceuticos adicionales. El kit esta disponible en varias formas.
En un primer kit, las primera y segunda composiciones farmaceuticas se proporcionan en envases separados o camaras separadas de un contenedor que posee dos o mas camaras. La primera y la segunda composiciones farmaceuticas se pueden proporcionar de forma independiente bien en forma solida o de polvo o en forma lfquida. Por ejemplo, la SAE-CD se puede proporcionar en forma de polvo reconstituible y el agente antiarntmico se puede proporcionar en forma de polvo. El kit puede comprender ademas un veldculo lfquido farmaceuticamente aceptable utilizado para suspender y disolver la primera y / o segunda composiciones farmaceuticas. Alternativamente, se incluye un veldculo lfquido de forma independiente con la primera y / o segunda composicion farmaceutica. El veldculo lfquido, sin embargo, puede tambien ser proporcionado en un envase o camara separada de la primera y segunda composiciones farmaceuticas. Como antes, la primera composicion farmaceutica, la segunda composicion farmaceutica y el veldculo lfquido pueden comprender, independientemente, un conservante, un antioxidante, un agente tampon, un agente acidificante, solucion salina, glucosa, un electrolito, otro agente terapeutico, un agente alcalinizante, un agente, un agente antifungico, un agente potenciador de la solubilidad o una combinacion de los mismos. La formulacion lfquida de la invencion puede proporcionarse como una forma de dosificacion que incluye un vial pre-cargado, un frasco precargado, una jeringa precargada, una ampolla precargada, o una pluralidad de los mismos. Generalmente, un recipiente pre-cargado contendra al menos una forma de dosificacion unitaria del agente antianitmico.
Las opciones espedficas para el kit incluyen aquellas donde: 1) la primera y segunda composiciones farmaceuticas estan contenidas en envases separados o camaras separadas de un contenedor que posee dos o mas camaras; 2) el kit comprende ademas un veldculo lfquido aceptable farmaceuticamente separado; 3) se incluye un veldculo lfqui- do con la primera y / o segunda composicion farmaceutica; 4) los envases para las composiciones farmaceuticas se seleccionan independientemente en cada caso de un recipiente al vado, una jeringa, bolsa, bolsa, ampolla, vial, botella, o cualquier dispositivo farmaceuticamente aceptable conocido por los expertos en la tecnica para el suminis- tro de formulaciones lfquidas; 5) la primera composicion farmaceutica y / o la segunda composicion farmaceutica y / o el veldculo lfquido comprende ademas un antioxidante, un agente tampon, un agente acidificante, un agente solu- bilizante, un agente potenciador de la complejacion, solucion salina, dextrosa, coadyuvantes de liofilizacion (por ejemplo, agentes de carga o agentes estabilizantes), un electrolito, otro agente terapeutico, un agente alcalinizante, un agente antimicrobiano, un agente antifungico o una combinacion de los mismos; 6) el kit se proporciona refrigera- do; 8) el veldculo lfquido y / o la camara se la purgado con un gas inerte farmaceuticamente aceptable para retirar sustancialmente todo el oxfgeno disuelto en el veldculo lfquido; 9) las camaras estan sustancialmente libres de oxf- geno; 10) el veldculo lfquido comprende ademas un agente tampon capaz de mantener un pH fisiologicamente aceptable; 11) de las camaras y las soluciones son esteriles; 12) un diluyente incluido en el kit comprende SAE-CD y se utiliza para diluir una formulacion que no es diluible en D5W a temperatura ambiente.
La expresion "forma de dosificacion unitaria" se usa en el presente texto para indicar una forma de dosis individual o multiple que contiene una cantidad de ingrediente activo y el diluyente o el veldculo, siendo dictia cantidad tal que se requieren normalmente una o mas unidades predeterminadas para una unica administracion terapeutica. En el caso de formas de dosis multiples, tal como las ampollas rellenas de lfquido, dictia unidad predeterminada sera una frac- cion tal como la mitad o la cuarta parte de la forma de dosis multiple. Se entendera que el nivel de dosis espedfico para cualquier paciente dependera de una diversidad de factores entre los que se incluyen la indicacion que se esta
tratando, el agente terapeutico empleado, la actividad del agente terapeutico, la gravedad de la indicacion, la salud del paciente, su edad, sexo, peso, dieta, y respuesta farmacologica, la forma de dosificacion espedfica empleada y otros factores de este tipo.
La frase "aceptable farmaceuticamente" se emplea en el presente texto para referirse a aquellos compuestos, mate- 5 riales, composiciones y/o formas de dosificacion que, dentro del alcance del criterio medico responsable, son ade- cuados para su uso en contacto con los tejidos de personas y animales, sin una excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica, u otro problema o complicacion, acorde con una razonable relacion de beneficio/riesgo.
Como se usa en el presente texto, el termino "paciente" se adopta para indicar animales de sangre caliente tales como mairnferos, por ejemplo gatos, perros, ratones, cobayas, caballos, vacas, ovejas y personas.
10 La formulacion Kquida de la invencion comprendera una cantidad efectiva de amiodarona. Por la expresion "cantidad
efectiva", se entiende que lo que se contempla es una cantidad terapeuticamente efectiva. Una cantidad terapeuti- camente efectiva es la cantidad o de amiodarona que es suficiente para desencadenar la respuesta terapeutica requerida o deseada, o, en otras palabras, la cantidad que es suficiente para desencadenar una respuesta biologica apreciable cuando se administra a un sujeto.
15 Al igual que otros agentes antiarntmicos y formulaciones, la presente formulacion se usa para suprimir arritmias cardfacas y/o arritmias de amenaza letal. Una arritmia se suprime en un paciente administrando una dosis inicial terapeuticamente efectiva del agente antianitmico, seguida por una dosis de mantenimiento a lo largo de un periodo de tiempo suficiente para suprimir la arritmia. En general, la dosis de carga inicial de un agente antiarntmico se con- sigue mediante una primera infusion o inyeccion rapida de una dosis terapeuticamente efectiva, seguida por una 20 infusion o inyeccion lenta de una dosis terapeuticamente efectiva que depende de las necesidades del paciente concreto. El mantenimiento de una accion antianitmica con un agente antiarntmico se realiza tfpicamente administrando al paciente, mediante inyeccion o infusion, una cantidad mas baja de una dosis terapeuticamente efectiva del agente antiarntmico, a lo largo de un periodo de tiempo que depende de las necesidades individuales del paciente.
Teniendo en cuenta la descripcion anteriormente expuesta y los ejemplos que siguen, un profesional con una expe- 25 riencia normal en la tecnica podra llevar a la practica la invencion que se reivindica, sin una excesiva experimenta- cion. Lo que antecede se entendera mejor si se hace referencia a los ejemplos que siguen, que detallan ciertos pro- cedimientos para la preparacion de formulaciones de acuerdo con la presente invencion. Todas las referencias he- chas a estos ejemplos son con fines de ilustracion. Los ejemplos que siguen no deben ser considerados exhausti- vos, sino meramente ilustrativos de tan solo unas pocas de las muchas realizaciones contempladas por la presente 30 invencion.
Ejemplo 1
Amiodarona HCl 50 mg/ml en una solucion que contiene tampon de acetato 25 mM, pH 4,5 y 30% p/v de SBE7-p- CD.
Ingredientes
Cantidad
Hidrocloruro de amiodarona Acetato sodico trihidrato, USP Acido acetico glacial, USP SBE7-P-CD Agua
50 mg/ml 3,4 mg/ml titulado a un pH de 4,5 300 mg/mL qs hasta 100 ml
Se preparo una solucion disolviendo 340 mg de acetato sodico y 30 g de SBE7-p-CD en aproximadamente 70 mL de 35 agua. El pH se ajusto en 4,5 usando acido acetico glacial. La solucion se calento a 55° C y, agitando al mismo tiempo, se anadieron 5 g de amiodarona HCL. El mezclado continuo hasta que la amiodarona estuvo completamente disuelta, despues la solucion se enfrio lentamente a temperatura ambiente. La solucion se llevo a un volumen final de 100 mL con agua, para dar una solucion visiblemente clara y diluible. La solucion fue esterilizada mediante filtra- cion a traves de un filtro de 0,22 micrometres (membrana hidrofila de poli(fluoruro de vinilideno) Durapore). Este 40 ejemplo demuestra la preparacion de una solucion de acuerdo con la invencion a pH 4,5.
Ejemplo 2
Se siguio el procedimiento del Ejemplo 1 excepto que el pH se ajusto en 3,5.
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Ejemplo 3
Amiodarona HCl 50 mg/ml en una solucion que contiene glicerina al 20% p/v, SBE7-p-CD al 30% p/v y EDTA disodi- co al 0,1% p/v.
Ingredientes
Cantidad
Hidrocloruro de amiodarona
50 mg/ml
EDTA disodico, USP
1.0 mg/ml
Glicerina, USP
200 mg/ml
SBE7-p-CD
300 mg/ml
Agua
qs hasta 100 ml
Se preparo una solucion disolviendo 100 mg de EDTA disodico y 30 g de SBE7-p-CD en aproximadamente 50 mL de agua. Se anadio glicerina (20 g) con agitacion y la solucion se calento a 75° C. Mientras se agita, se anadieron 5 g de amiodarona HCl, y el mezclado continuo hasta que estuvo completamente disuelto. La solucion se enfrio lenta- mente a temperatura ambiente y despues se llevo a un volumen final de 100 mL con agua. La solucion resultante era visiblemente clara y diluible, con un pH de 4,8. La solucion fue esterilizada mediante filtracion a traves de un filtro de 0,22 micrometres (membrana hidrofila de poli(fluoruro de vinilideno) Durapore). En consecuencia, una formula- cion de acuerdo con la invencion puede incluir un disolvente organico y un antioxidante.
Ejemplo 4
Amiodarona HCl 50 mg/ml en una solucion que contiene tampon de acetato 80 mM, pH 5,0, y 30% p/v de SBE7-p- CD.
Ingredientes
Cantidad
Hidrocloruro de amiodarona Acetato sodico trihidrato, USP Acido acetico glacial, USP SBE7-p-CD Agua
50 mg/ml 10,9 mg/ml titulado a un pH de 5,0 300 mg/ml qs hasta 10 ml
Se disolvieron acetato sodico (109 mg) y SBE7-p-CD (3 g) en aproximadamente 7 ml de agua. El pH de la solucion se ajusto en 5,0 usando acido acetico glacial y luego la solucion se calento a 55° C. Se anadieron a la solucion 500 mg de amiodarona HCl, agitando. El mezclado continuo hasta que la amiodarona estuvo completamente disuelta. La solucion se enfrio lentamente a temperatura ambiente y despues se llevo al volumen final (100 mL) con agua. La solucion resultante era visiblemente clara y diluible. En consecuencia, una formulacion de acuerdo con la invencion puede comprender un tampon de acetato y puede ser preparada a un pH de aproximadamente 5.
Ejemplo 5
Amiodarona HCl 50 mg/ml en acetato sodico 80 mM y 30% p/v de SBE7-p-CD.
Ingrediente
Cantidad
Solucion A
SBE7-p-CD 1,50 g
Agua q.s.
Acetato sodico trihidrato 54,5 mg
Acido acetico glacial titulado a pH 4,5
Solucion B
Amiodarona HCl 250 mg
Metanol 2,5 ml
Se preparo una solucion disolviendo 1,5 g de SBE7-p-CD y 54,5 mg de acetato sodico en agua suficiente para obte- ner una solucion que contiene 30% p/v de SBE7-p-CD. El pH de la solucion se ajusto en 4,5 con acido acetico glacial. La solucion B fue preparada disolviendo 250 mg de amiodarona HCl en 2,5 mL de metanol. La solucion A se calento a 55° C y la solucion B se anadio a la solucion A con una agitacion suave. La solucion se mantuvo a 55° C
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hasta que el metanol fue eliminado por evaporacion. La solucion se enfrio a temperatura ambiente dando por resul- tado una solucion visiblemente clara que era diluible. En consecuencia, una formulacion de acuerdo con la invencion puede comprender un disolvente organico y un agente de tamponamiento.
Ejemplo 6
Amiodarona HCl 50 mg/ml en tampon de acetato 80 mM, pH 5,0, EDTA disodico al 0,1% y 30% p/v de SBE7-p-CD.
Ingredientes
Cantidad
Hidrocloruro de amiodarona Acetato sodico trihidrato, USP Acido acetico glacial, USP EDTA disodico, USP SBE7-p-CD Agua
50 mg/ml 10,9 mg/ml titulado a un pH de 5,0 1,0 mg/ml 300 mg/ml qs hasta 5,0 ml
Se preparo una solucion disolviendo 54,5 mg de acetato sodico, 5 mg de EDTA disodico y 1,5 g de SBE7-p-CD en aproximadamente 4 mL de agua. El pH se ajusto en 5,0 usando acido acetico glacial. La solucion se calento a 55° C y se anadieron 250 mg de amiodarona HCl con agitacion. El mezclado se continuo hasta que la amiodarona estuvo completamente disuelta. La solucion se enfrio lentamente a temperatura ambiente y se anadio agua para llevar el volumen final a 5 mL. La solucion era visiblemente clara.
Ejemplo 7
Amiodarona HCl 50 mg/ml en una solucion que contiene tampon de citrato 25 mM, pH 4,0 y 20% p/v de SBE7-p-CD.
Ingredientes
Cantidad
Hidrocloruro de amiodarona
50 mg/ml
Acido citrico, monohidrato
3,22 mg/ml
Citrato sodico, dihidrato, USP
3,02 mg/ml
SBE7-p-CD
200 mg/ml
Agua
qs hasta 50 ml
Se preparo una solucion disolviendo 161 mg de acido citrico, 151 mg de citrato sodico y 10 g de SBE7-p-CD en aproximadamente 35 mL de agua. La solucion se calento a 55° C y se anadieron 2,5 g de amiodarona HCl con agitacion. La agitacion se continuo hasta que la amiodarona estuvo completamente disuelta, y despues la solucion se enfrio lentamente a temperatura ambiente. La solucion se llevo al volumen final (50 mL) con agua. La solucion resul- tante era visiblemente clara y diluible. La solucion fue esterilizada por filtracion a traves de un filtro de 0,22 micrometros (membrana hidrofila de poli(fluoruro de vinilideno) Durapore). En consecuencia, una solucion de acuerdo con la invencion puede comprender concentraciones bajas de una SAE-CD, p. ej. 20% en peso.
Ejemplo 8
Amiodarona HCl 50 mg/ml en tampon de citrato100 mM, pH 4,5 con 30% p/v de SBE7-p-CD.
Ingredientes
Cantidad
Hidrocloruro de amiodarona
50 mg/ml
Acido citrico, monohidrato, USP
9,66 mg/ml
Citrato sodico, dihidrato, USP
15,8 mg/ml
SBE7-p-CD
300 mg/ml
Agua
qs hasta 10 ml
Se preparo una solucion disolviendo 96,6 mg de acido cftrico, 158 mg de citrato sodico y 3 g de SBE7-p-CD en aproximadamente 7 mL de agua. La solucion se calento a 55° C, y se anadieron 500 mg de amiodarona HCl con agitacion. La agitacion se continuo hasta que la amiodarona estuvo completamente disuelta. La solucion se enfrio despues lentamente a la temperatura ambiente y se anadio agua para llevar el volumen a 10 mL. La solucion resul-
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tante tema un valor del pH de 4,5 y era visiblemente clara y diluible. En consecuencia, una formulacion de acuerdo con la invencion puede comprender concentraciones de tampon mas altas, especialmente tampon de citrato, p. ej. 100 mM, que las formulaciones de la tecnica anterior.
Ejemplo 9
El pH de la solucion obtenida en el Ejemplo 8 se ajusto en aproximadamente 5,5 usando solucion 1N de hidroxido sodico. Se produjo una solucion visiblemente clara. En consecuencia, puede ser preparada una formulacion lfquida de acuerdo con la invencion a un pH que es proximo al pKa de la amiodarona.
Ejemplo 10
Amiodarona HCl 50 mg/ml en una solucion que contiene fosfato sodico monobasico 114 mM y 30% p/v de SBE7-p- CD.
Ingredientes
Cantidad
Hidrocloruro de amiodarona Fosfato sodico monobasico, USP SBE7-p-CD Agua
50 mg/ml 15,96 mg 300 mg qs hasta 1,0 ml
Se preparo una solucion disolviendo fosfato sodico monobasico y SBE7-p-CD en agua. La solucion se calento a 75° C y, con agitacion, se anadio amiodarona HCl. La agitacion se continuo hasta que la amiodarona estuvo completa- mente disuelta, y despues la solucion se enfrio lentamente a temperatura ambiente. La solucion (pH 4,5) se llevo a su volumen con agua para dar una solucion visiblemente clara. El pH de la solucion se ajusto en 5,5 usando solucion 1N de hidroxido sodico. Se produjo una solucion visiblemente clara que era diluible. En consecuencia, una formula- cion de acuerdo con la invencion puede comprender tampon de fosfato a un pH proximo al pKa de la amiodarona. Ademas, una formulacion de acuerdo con la invencion puede ser preparada a temperatura elevada, p. ej. aproximadamente 75° C.
Ejemplo 11
Formulacion solida para reconstitucion para dar una solucion que contiene 50 mL de amiodarona HCl y 300 mg/mL de SBE7-P-CD.
Se preparo una solucion en agua que contiene 7,5 g de SBE7-p-CD y 1,25 g de amiodarona HCl en un volumen total de 25 mL. El pH de la solucion se ajusto en 4,5 con HCl concentrado o NaOH 10 N. La solucion se filtro a traves de un filtro de 0,22 micrometros y se introdujeron en frascos partes alfcuotas de 3 mL y se liofilizaron para dar formulaciones solidas. El contenido de un frasco fue reconstituido con 3 mL de agua para dar una solucion clara. En consecuencia, una formulacion lfquida hecha de acuerdo con la invencion puede ser convertida en una formulacion solida reconstituible de acuerdo con la invencion por eliminacion de la mayor parte del agua de la formulacion Kquida.
Ejemplo 12
Amiodarona 50 mg/ml en tampon de citrato 50 mM, pH ~ 4,5, y sulfobutil eter 4-p-ciclodextrina (SBE4-p-CD).
Una parte alfcuota de 3,8 mL de una solucion que contiene 4,4 mL de acido cftrico (50 mM) y 4,6 mL de citrato sodico (50 mM) se mezclo con 1200 mg de sulfobutil eter p-ciclodextrina, grado de sustitucion ~ 4 (SBE4-p-CD) hasta que se disolvio. La solucion se calento a 55° C y se anadieron 200 mg de amiodarona HCl con agitacion hasta que se disolvieron. La solucion se enfrio lentamente a temperatura ambiente y dio una solucion clara. En consecuencia, una formulacion de acuerdo con la invencion puede comprender una SBE4-p-CD manteniendo al mismo tiempo una relacion molar de SAE-CD a amiodarona > 1,1 ± 0,01.
Ejemplo 13
Amiodarona HCl (50 mg (0,73 mM)) y SBE7-p-CD (335 mg; 1,54 mM) se combinaron y se disolvieron en un volumen total de 100 mL de agua. La solucion clara resultante se seco bajo vacfo. Se disolvio una parte alfcuota de 50 mg del producto seco en 25 mL de tampon de fosfato 60 mM, pH 7, dando por resultado una solucion clara. En consecuencia, a diferencia de la tecnica anterior, puede prepararse un polvo reconstituible que contiene SAE-CD y tampon de fosfato.
Ejemplo 14
Amiodarona HCl 50 mg/ml en una solucion que contiene tampon de citrato 25 mM, pH 4,0 y 15% p/v de SBE7-p-CD.
Ingredientes
Cantidad
Hidrocloruro de amiodarona
50 mg/ml
Acido dtrico, monohidrato, USP
3,22 mg/ml
Citrato sodico, dihidrato, USP
3,02 mg/ml
SBE7-p-CD
150 mg/ml
Agua
qs hasta 10 ml
Se preparo una solucion disolviendo 32,2 mg de acido c^trico, 30,2 mg de citrato sodico y 1,5 g de SBE7-p-CD en aproximadamente 7 mL de agua. La solucion se calento a 55° C y se anadieron 500 mg de amiodarona HCl con 5 agitacion. La agitacion se continuo hasta que la amiodarona estuvo completamente disuelta, y despues la solucion se enfrio lentamente a temperatura ambiente. La solucion se llevo al volumen final (10 mL) con agua. La solucion resultante era visiblemente clara. La solucion fue esterilizada por filtracion a traves de un filtro de 0,22 micrometros (membrana hidrofila de poli(fluoruro de vinilideno) Durapore). La dilucion a 1,5 mg/mL de amiodarona en una solucion acuosa de dextrosa al 5% produjo una solucion turbia. En consecuencia, puede prepararse una formulacion de 10 acuerdo con la invencion que sea clara teniendo al mismo tiempo una relacion molar de SAE-CD a amiodarona de < 1,09 ± 0,01 y no siendo diluible con un lfquido acuoso (que no comprende un agente de solubilizacion) a temperatura ambiente. Ademas, puede prepararse una formulacion clara que comprende una baja concentracion de SAE-CD, p. ej. aproximadamente 15% en peso.
Ejemplo 15
15 Amiodarona HCl 68,2 mg/ml en una solucion que contiene tampon de citrato25 mM, pH 3,5, y 23% p/v de SBE7-p- CD.
Ingredientes
Cantidad
Hidrocloruro de amiodarona
68,2 mg/ml
Acido dtrico, monohidrato, USP
4,22 mg/ml
Citrato sodico, dihidrato, USP
2,41 mg/ml
SBE7-p-CD
230 mg/ml
Agua
qs hasta ~ 4,5 ml
Se preparo una solucion disolviendo 18,9 mg de acido dtrico, 10,8 mg de citrato sodico y 1,0 g de SBE7-p-CD en aproximadamente 4 mL de agua. La solucion se calento a 55° C y se anadieron 305 mg de amiodarona HCl con agitacion. La agitacion se continuo hasta que la amiodarona estuvo completamente disuelta, y despues la solucion 20 se enfrio lentamente a temperatura ambiente. La solucion se llevo al volumen final (~ 4,5 mL) con agua. La solucion resultante era visiblemente clara y tema una relacion molar de SAE-CD a amiodarona de 1,02. La solucion fue esterilizada por filtracion a traves de un filtro de 0,22 micrometros (membrana hidrofila de poli(fluoruro de vinilideno) Durapore). La dilucion a 1,5 mg/mL de amiodarona en una solucion acuosa de dextrosa al 5% produjo una solucion turbia. La formulacion de diluyo a 1,5 mg/mL de amiodarona en una solucion acuosa de dextrosa al 5% que contiene 25 SBE7-p-CD 0,37 mM para producir una solucion visiblemente clara (relacion molar de SBE/amiodarona de 1,19). En consecuencia, una formulacion lfquida que es no diluible con agua o solucion acuosa de dextrosa al 5% a aproximadamente 25° C o a temperatura ambiente puede hacerse diluible a temperatura ambiente usando un diluyente acuoso que comprende SAE-CD, siempre y cuando la relacion molar final de SAE-CD a amiodarona sea aproximadamente > 1,1.
30 La transparencia de las soluciones expuestas en el presente texto se determino mediante inspeccion visual; sin embargo, pueden llevarse a cabo otros metodos conocidos para determinar la transparencia de una solucion. Otros metodos de ejemplo incluyen la espectrofotometna de transmitancia a una longitud de onda de 800 nm. Usando cualquiera de los metodos, se determino que las soluciones preparadas de acuerdo con la invencion son al menos visualmente claras. Un lfquido claro generalmente no contendra precipitado o puede contener precipitado presente 35 en una cantidad menor que o igual a aproximadamente 3% en peso de amiodarona o agente activo ionizable con acido.

Claims (14)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una formulacion Kquida clara que comprende amiodarona, SAE-CD y un vehnculo Ifquido acuoso, en la que la relacion molar de SAE-CD a amiodarona es menor o igual que 1,09 ± 0,01 y mayor o igual que 0,3; el pH de la formulacion lfquida se aproxima a o es menor que el pKa de amiodarona, en la que la SAE-CD es un compuesto o una mezcla de compuestos de Formula 1
    imagen1
    en la que: n es 5 o 6;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son cada uno de ellos independientemente -O- o un grupo -O-(alquileno C2 - Ca) -SO3, en donde al menos uno de los grupos R1 y R2 es independientemente un grupo -O-(alquileno C2 - Ca) -SO3"; y
    S1, S2, S3, S4, S5, Sa, S7, S8 y S9 son cada uno de ellos independientemente un cation aceptable farmaceuticamente.
  2. 2. La formulacion segun la reivindicacion 1, en la que la formulacion lfquida es diluible con un vehuculo lfquido acuoso farmaceuticamente aceptable, caliente, un lfquido acuoso que comprende SAE-CD o un lfquido acuoso que comprende un agente solubilizante, jabon, detergente, tensioactivo, o agente potenciador de complejacion para formar una formulacion lfquida diluida clara.
  3. 3. La formulacion de la reivindicacion 1 o 2, en la que al menos uno de R1 y R2 es independientemente un grupo -O- (CH2)mSO3-, en donde m es 2 a 6.
  4. 4. La formulacion de la reivindicacion 3, en la que al menos uno de R1 y R2 es independientemente -CH2CH2CH2SO3- o -OCH2CH2CH2CH2SO3'.
  5. 5. La formulacion segun cualquier reivindicacion precedente, en la que la SAE-CD es SBE7-p-CD.
  6. 6. Un metodo de preparacion de una formulacion lfquida clara, cuyo metodo comprende las etapas de:
    a. proporcionar amiodarona, SAE-CD y un vehuculo lfquido acuoso farmaceuticamente aceptable para formar una mezcla, en donde la relacion molar de SAE-CD a la amiodarona es menor que 1,09 ± 0,01 y mayor que o igual a 0,3;
    b. calentar el vehuculo lfquido y / o la formulacion lfquida a una temperatura de al menos 45° C, formando de es- te modo la formulacion lfquida clara; en donde SAE-CD es un compuesto o mezcla de compuestos de la Formula 1
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    imagen2
    en la que: n es 5 o 6;
    Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son cada uno de ellos independientemente -O- o un grupo -O- (alquileno C2 - Ca) -SO3-, en donde al menos uno de los grupos R1 y R2 es independientemente un grupo -O- (alquileno C2 - C6) -SO3-; y
    Si, S2, S3, S4, S5, Sa, S7, S8 y S9 son cada uno de ellos independientemente un cation aceptable farmaceutica- mente.
  7. 7. El metodo de la reivindicacion 6, en la que al menos uno de Ri y R2 es independientemente un grupo -O-(CH2)mSO3-, en donde m es 2 a 6.
  8. 8. El metodo de la reivindicacion 7, en la que al menos uno de Ri y R2 es independientemente -CH2CH2CH2SO3- o -OCH2CH2CH2CH2SO3".
  9. 9. El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en la que la SAE-CD es SBE7-p-CD.
  10. 10. Una composicion farmaceutica que comprende la formulacion lfquida clara que se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
  11. 11. Una formulacion lfquida clara que comprende amiodarona, SAE-CD y un vehfculo lfquido acuoso, en la que la relacion molar de SAE-CD a amiodarona es menor o igual que 1,09 ± 0,01 y mayor o igual que 0,3; el pH de la formulacion lfquida se aproxima a o es menor que el pKa de amiodarona, en la que la SAE-CD es un compuesto o una mezcla de compuestos de Formula 1
    imagen3
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son cada uno de ellos independientemente -O- o un grupo -O-(alquileno C2 - C6) -SO3, en donde al menos uno de los grupos R1 y R2 es independientemente un grupo -O-(alquileno C2 - C6) -SO3"; y
    S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 y S9 son cada uno de ellos independientemente un cation aceptable farmaceuticamente,
    para uso en el tratamiento de trastornos ca^acos.
  12. 12. La formulacion para uso de la reivindicacion 11, en la que al menos uno de Ri y R2 es independientemente un grupo -O-(CH2)mSO3-, en donde m es 2 a 6.
  13. 13. La formulacion para uso de la reivindicacion 12, en la que al menos uno de R1 y R2 es independientemente - 5 CH2CH2CH2SO3- o -OCH2CH2CH2CH2SO3".
  14. 14. La formulacion para uso segun cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en la que la SAE-CD es SBE7-p-CD.
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