ITMI20011338A1 - Composizioni farmaceutiche orali a rilascio immediato del principio attivo - Google Patents

Composizioni farmaceutiche orali a rilascio immediato del principio attivo Download PDF

Info

Publication number
ITMI20011338A1
ITMI20011338A1 IT2001MI001338A ITMI20011338A ITMI20011338A1 IT MI20011338 A1 ITMI20011338 A1 IT MI20011338A1 IT 2001MI001338 A IT2001MI001338 A IT 2001MI001338A IT MI20011338 A ITMI20011338 A IT MI20011338A IT MI20011338 A1 ITMI20011338 A1 IT MI20011338A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
cyclodextrins
amphiphilic
composition according
dispersion
matrix
Prior art date
Application number
IT2001MI001338A
Other languages
English (en)
Inventor
Maria Gabriella Massironi
Original Assignee
Farmatron Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmatron Ltd filed Critical Farmatron Ltd
Priority to IT2001MI001338A priority Critical patent/ITMI20011338A1/it
Publication of ITMI20011338A0 publication Critical patent/ITMI20011338A0/it
Priority to CA2451377A priority patent/CA2451377C/en
Priority to DK02754706T priority patent/DK1401405T3/da
Priority to US10/482,460 priority patent/US7867517B2/en
Priority to AU2002321081A priority patent/AU2002321081B2/en
Priority to DE60205905T priority patent/DE60205905T2/de
Priority to PT02754706T priority patent/PT1401405E/pt
Priority to ES02754706T priority patent/ES2247362T3/es
Priority to EP02754706A priority patent/EP1401405B1/en
Priority to JP2003508340A priority patent/JP4509552B2/ja
Priority to PCT/EP2002/006748 priority patent/WO2003002101A1/en
Priority to AT02754706T priority patent/ATE303137T1/de
Publication of ITMI20011338A1 publication Critical patent/ITMI20011338A1/it

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE ORALI A RILASCIO IMMEDIATO DEL PRINCIPIO ATTIVO "
La presente invenzione ha per oggetto composizioni orali a rilascio immediato contenenti uno o più principi attivi solubilizzati, sospesi o inglobati in una struttura formata da una matrice anfifila/idrofìla opportunamente formulata per aumentare la biodisponibilità in vitro ed in vivo di farmaci scarsamente assorbiti per via orale e/o con problemi di elevata variabilità di assorbimento nel tratto gastrointestinale.
La veicolazione con sistemi anfifili formulati con altri tensioattivi, con superdisgreganti ed altri eccipienti, usualmente utilizzati per attribuire buone proprietà tecnologiche alle forme farmaceutiche così costituite, permette di aumentare la velocità di dissoluzione in vitro e conferire migliorata biodisponibilità e minor variabilità di assorbimento.
Le composizioni a rapido rilascio dell’invenzione possono contenere principi attivi appartenenti alle classi terapeutiche degli analgesici, antinfiammatori, antineoplastici, immunomodulatori, antiemetici, antidiabetici, cardiovascolari, ipnotici, tranquillanti, antistaminici.
SFONDO DELL’INVENZIONE
Le composizioni a rilascio immediato e rapido assorbimento possono essere ottenute con diverse tecniche note con fanno uso di:
Complessi e compositi a base di ciclodestrine o altri polimeri, in cui il principio attivo è stato caricato attraverso solubilizzazione in acqua o altri solventi organici, comacinazione a secco o in solventi organici e/o liofilizzazione.
Processi di micronizzazione e amorfizzazione del principio attivo.
Emulsioni, microemulsioni (A/O, O/A), emulsioni multiple (A/O/A).
Processi di salificazione, anche estemporanei, o di solubilizzazione del principio attivo come tale o in formulazioni tradizionali liquide quali sciroppi, gocce, soluzioni, capsule molli di gelatina, forme effervescenti.
Solventi e/o cosolventi organici (quali diossano, dimetilacetamide, dimetilsolfossido, dimetilisosorbide o sistemi binari o multipli costituiti da dietilenglicol monoetiletere con polietilenglicoli con l’aggiunta di tensioattivi non ionici.
Tutte le metodiche sopra elencate non sono tuttavia esenti da difetti e imperfezioni.
I compositi o complessi con destrine e altri polimeri richiedono processi dispendiosi, spesso di difficile attuazione e non garantiscono la totale complessazione del principio attivo; inoltre il rapporto tra principio attivo e polimero è sovente un fattore limitante la preparazione di una forma farmaceutica facilmente somministrabile.
I processi di micronizzazione spesso non garantiscono aumenti di livelli plasmatici significativi, e aumentano i volumi apparenti delle polveri rendendo difficoltosi i processi produttivi di capsule, compresse e granulari.
I processi di amorfizzazione, pur migliorando la biodisponibilità dei farmaci, producono effetti di ricristallizzazione nel tempo e spesso inducono una minore stabilità dell’attivo producendo effetti negativi sulla qualità del medicamento.
Le emulsioni e/o le microemulsioni semplici o multiple sono spesso instabili e non riescono a veicolare quantità farmacologicamente attive di farmaco.
I processi di salificazione e/o solubilizzazione in forme farmaceutiche tradizionali frequentemente non riescono a solubilizzare o migliorare la biodisponibilità di farmaci scarsamente permeabili e assorbibili, nonché lipofili, a causa di processi di riprecipitazione del principio attivo nei fluidi biologici, annullando così il vantaggio di un processo tecnologico atto a solubilizzare nella forma farmaceutica il farmaco.
Le formulazioni a rapida cessione e a migliorata biodisponibilità devono garantire la standardizzazione dello stato fisico farmaceutico del principio attivo, per una liberazione rapida dalla forma farmaceutica e per ridurre ogni deviazione da linearità di cessione.
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
Tale obiettivo è stato raggiunto in accordo con la presente invenzione, attraverso la formulazione di una matrice anfifila, semplice o composita, con altri tensioattivi e/o ciclodestrine e/o superdisgreganti.
Le composizioni dell’invenzione sono caratterizzate dalla presenza di una fase di spunto veloce della quota di farmaco che in condizioni sink si mantiene rapida fino alla completa solubilizzazione, dispersione e/o emulsificazione estemporanea e/o in situ del sistema che rapidamente mette a disposizione l’attivo nel tratto gastrointestinale.
Le composizioni farmaceutiche orali a rapido rilascio della presente invenzione comprendono:
1. una matrice costituita da sostanze anfifile liquide o con punto di fusione inferiore a 60°C in cui è almeno parzialmente solubile e/o disperso e/o inglobato il principio attivo;
2. un’ulteriore componente tensioattivante compatibile con la matrice anfifila, in grado di solubilizzarsi e/o disperdersi omogeneamente in essa;
3. una componente a base di ciclodestrine e/o superdisgreganti in grado di disperdersi nella matrice anfifila tensioattivata o di essere a sua volta caricata dalla matrice anfifila, eventualmente tensioattivata, per ottenere una forma liquida, semisolida o solida;
4. eventuali altri eccipienti.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Le composizioni dell’invenzione possono essere ottenute con un procedimento che comprende i seguenti stadi:
a) aggiunta di diversi tensioattivi alla matrice anfifila, fino a ottenere una soluzione o dispersione omogenea;
b) solubilizzazione, sospensione, dispersione, inglobamento totale o parziale di uno o più principi attivi;
c) aggiunta di ciclodestrine e/o superdisgreganti, oppure granulazione o dispersione con ciclodestrine e/o superdisgreganti;
d) eventuale aggiunta di eccipienti;
e) eventuale filmatura con derivati cellulosici o polimeri di acidi metacrilici.
Più particolarmente, secondo la presente invenzione:
Nello stadio a) viene preparata la matrice anfifila ulteriormente tensioattivata. Dapprima si portano a fusione eventuali eccipienti o miscele di eccipienti anfifili semisolidi al disopra dei 60°C, fino ad ottenere una soluzione e/o dispersione omogenea che a temperatura ambiente toma semisolida o solida con proprietà che possono diventare eutettiche a temperature comprese tra 35°C e 37°C (temperatura corporea). In seguito, a tali eccipienti, resi liquidi per fusione o già liquidi per propria natura a temperatura ambiente, si aggiungono tensioattivi fino ad ottenere una omogenea dispersione.
Nello stadio b), il principio attivo viene solubilizzato, disperso e/o inglobato nella matrice anfifila tensioattivata dello stadio a) fino ad ottenere una soluzione e/o dispersione omogenea.
Nello stadio c), al sistema ottenuto al punto (b) si aggiungono quantità diverse di ciclodestrine e/o superdisgreganti fino a dispersione omogenea. Il sistema così ottenuto può essere caricato in capsule di gelatina rigida o molle fino ad ottenere una forma farmaceutica che all’ interno della capsula può essere liquido o semisolido o solido. In alternativa, il sistema ottenuto allo stadio (b) può essere caricato su ciclodestrine e/o superdisgreganti e/o miscela di ciclodestrine e superdisgreganti fino ad ottenere forma solida in polvere, microgranuli o granuli dalle buone proprietà di libero flusso e/o comprimibilità.
Nello stadio d) si possono eventualmente aggiungere eccipienti con varie funzionalità per trasformare eventuali formulati liquidi o semisolidi in fase completamente solida per la preparazione di capsule, compresse, granulari, microgranuli, bustine, quali silici, cellulose, amidi, zuccheri, polivinil pirrolidoni, metacrilati ed i più comuni scivolanti, antiaggreganti, lubrificanti quali magnesio stearato, acido stearico, talco. Oppure alle formulazioni liquide semisolide si possono aggiungere altri liquidi cosolubilizzanti quali, acqua polietilenglicoli, glicerina, sorbitolo.
Altri adiuvanti possono essere selezionati tra conservanti (parabeni, benzalconio cloruro) acidi/basi minerali ed organiche, antiossidanti (BHT, BHA), stabilizzanti (EDTA).
Le sostanze anfifile impiegabili secondo l’invenzione comprendono lipidi polari (lecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina) ceramidi, glicolialchileteri quali dietilenglicolimonoetiletere (Transcutol), macrogolgliceridi costituiti da miscele di mono-di e trigliceridi e di mono e diesteri di polietilenglicoli e di acidi grassi (gelucire 44/14; gelucire 50/13), polietilenglicoli idrossistearati (Solutol HS 15).
Le sostanze tensioattive impiegabili secondo l’invenzione comprendono gli stessi fosfatidi e lecitine (fosfatidilcoline, fosfatidildietanolamine, sfingomieline), cere emulsionanti anioniche e non ioniche, sodiolaurilsolfato, sodiododecilsolfato, polisorbati, acidi colici, poloxamer, sodiosolfosuccinato, sodiolaurilsarcosinato.
Le ciclodestrine ed i superdisgreganti impiegabili secondo l’invenzione comprendono le alfa-beta-gamma ciclodestrine, le idrossietilciclodestrine, le metilciclodestrine, le idrossipropilciclodestrine, sodioamidoglicolato (explotab), croscaramellose sodica (Acdisol), polivinilpirrolidone crosslinkato, amberliti (IRP 88).
Secondo una forma generale di attuazione dell’invenzione si prepara dapprima una matrice anfifila a cui si aggiungono uno o più tensioattivi in quantità non superiore al 10% p/p; preferibilmente in quantità tra 0,1% e 5%.
A questa miscela è possibile aggiungere fin d’ora ciclodestrina o superdisgregante in quantità fino al 10%, preferibilmente in quantità tra 0,1% e 2,5 %, per ottenere una omogenea dispersione.
In questo sistema si può solubilizzare e/o disperdere il principio attivo fino ad una concentrazione compresa tra 0,1% e 50%, preferibilmente tra lo 0,1% e il 4,9 %. La formulazione così ottenuta può essere utilizzata per riempire capsule rigide o molli di gelatina.
Una via alternativa di preparazione di una forma farmaceutica può essere quella di procedere utilizzando la matrice anfifila liquida o semisolida come elemento granulante. Una volta portata a fusione, questa matrice contenente solubilizzati o dispersi i tensioattivi, le destrine, i superdisgreganti ed il principio attivo per una quota percentuale della formulazione, può essere aggiunta ad una quota significativa di superdisgreganti e/o ciclodestrine. A questi eccipienti può essere stata aggiunta preliminarmente la parte rimanente del principio attivo fino ad ottenere una composizione solida pronta ad essere ripartita in capsule, bustine o trasformata in compresse con l’aggiunta di adiuvanti opportuni quali silici, cellulose microcristalline, amidi, lubrificanti. La matrice anfifila semisolida viene raffreddata e sottoposta a un processo di estrusione e/o granulazione per compattare il formulato fino ad ottenere un granulo o microgranulo facilmente lavorabile e macchinabile. Un eventuale processo di granulazione a secco o ad umido può essere adottato per la realizzazione della forma farmaceutica finale.
Le capsule, i microgranuli e/o le compresse possono essere sottoposte a noti processi di rivestimento con film gastrosolubili o gastroprotetti con cellulose e polimeri di acidi metacrilici.
I principi attivi che possono essere convenientemente formulati secondo l’invenzione comprendono:
1. Antineoplastici e immunomodulatori come: ciclofosfamide, clorambucile, melfalan, busulfano, metotrexato, fludarabina, mercaptopurina, tioguanina, fluorouracile, tegafur, etoposide, idarubicina, procarbazina, estramustina, idrossicarbamide, irinotecan, topotecan, tretinoina, medrossiprogesterone, megestrolo, tamoxifene, toremifene, bicalutamide, flutamide, aminoglutetimide, anastrozolo, exemestane, letrozolo, levamisolo, ciclosporina, micofenolato mofetile, tacrolimus, doxorubicina, epirubicina, dacarbazina, paclitaxel, daunorubicina.
2. Sostanze disintossicanti per trattamenti citostatici come: calcio folinato, calcio levofolinato, acido folico.
3. Antinfiammatori, analgesici e antireumatici come: acetaminofene, fenacetina, sodiosalicilato, acetametacina, diclofenac, fentiazac, indometacina, proglumetacina, sulindac, cinnoxicam, meloxicam, piroxicam, tenoxicam, acido tiaprofenico, flurbiprofene, furprofene, ibuprofene, ketoprofene, naprossene, oxaprozina, acido mefenamico, acido, nifiunico, amtolmetina gracile, nabumetone, nimesulide.
4. Farmaci per il trattamento delle malattie delle ossa come: acido alendronico, acido clodronico, acido etidronico, risedronato.
5. Antitussivi come: destrometorfano, codeina fosfato, levodropropizina. 6. Antistaminici per uso sistemico come: mequitazina, prometazina, cetrizina, oxatomide, acrivastatina, fexofenadina, ketotifene, loratadinamizolastina, terfenadina.
7. Antiemetici, antinausea come: dolasetron, granisetron, ondansetron, tropisetron, proclorperazìna.
8. Antipropulsivi come: loperamide.
9. Antidiabetici ipogligemizzanti orali come: metformina, clorpropamide, glibenclamide, gliclazide, glimepiride, glipizide, gliquidone, glisolamide.
10. Lassativi come: bisacodil, sodio picosulfato.
11. Antiepilettici come: valproato, carbamazepina, fenitoina, gabapentina, tiagabina, lamotrigina, topiramato, biperidene, bornaprina, metixene, prociclidina, triesifenidile.
12. Bloccanti dei recettori alfa adrenergici come: doxazosina, terazosina, urapidil.
13. Diuretici come: clortalidone, fenquizone, indapamide, metolazone, xipamide, bumetanide, furosemide, piretanide, toresamideetozolina. 14. Ipolipemizzanti come: atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, pravastatina, simvastatina.
15. Antagonisti selettivi dei recettori 5HT1 come: rizatrepan, sumatripan, zolmitripan, pizotifene.
In termini di caratteristiche di dissoluzione, il contatto di questi formulati con acqua o fluidi acquosi provoca l'mmediata dispersione, solubilizzazione e/o emulsione del sistema contenente il principio o i principi attivi così formulati. I tensioattivi le ciclodestrine ed i superdisgreganti presenti nella struttura anfifila favoriscono la bagnabilità del sistema ed il passaggio in soluzione dei principi attivi favorendo il potenziale aumentato assorbimento nel tratto gastrointestinale.
I seguenti esempi illustrano l’invenzione in maggior dettaglio.
Esempio 1
500 g di gelucire 44/14 vengono caricati in fusore e portati a fusione ad una temperatura compresa tra 55°c e 65°C. Alla massa fusa si aggiungono sotto forte agitazione 50g di Etoposide fino ad ottenere una soluzione/dispersione omogenea. Alla miscela ottenuta si aggiungono nell’ ordine e sempre sotto forte agitazione 5g di sodiolaurilsolfato e 45 g di betaciclodestrine. Si lascia sotto agitazione, alla temperatura di almeno 55°C, la miscela così ottenuta per almeno 15 minuti; quindi si procede a riempire con siringa di distribuzione le capsule di gelatina rigida, formato 0 o doppio 0, fino a raggiungere il peso di 600 mg per singola capsula.
Si procede quindi a chiudere la testa della capsula sul corpo della stessa e all’operazione di sigillatura con un sistema a spruzzo di etanolo ed acqua al 50% e successivo riscaldamento sotto aria calda fino ad ottenere la capsula finale.
Le capsule così ottenute hanno un rilascio in vitro non inferiore all’ 80% dopo 30 minuti secondo il metodo descritto in USP/NF.
Esempio 2
500 g di gelucire 44/14 e 44 g di Solutol HS 15 vengono caricati in fusore e portati a fusione ad una temperatura compresa tra 55°C e 65°C.Alla massa fusa si aggiungono sotto forte agitazione 2,5 g di Metotrexate fino ad ottenere una soluzione/dispersione omogenea. Alla miscela ottenuta si aggiungono nell’ordine e sempre sotto forte agitazione 10 g di sodiosolfosuccinato e 25 g di polivinilpirrolidone crosslinkato (Kollidon XL).
Si lascia sotto agitazione, alla temperatura di almeno 55°C, la miscela così ottenuta per almeno 15 minuti; quindi si procede a riempire con siringa di distribuzione le capsule di gelatina rigida, formato 0 o doppio 0, fino a raggiungere il peso di 550 mg per singola capsula.
Si procede quindi a chiudere la testa della capsula sul corpo della stessa e all’operazione di sigillatura con un sistema a spruzzo di etanolo ed acqua al 50% e successivo riscaldamento sotto aria calda fino ad ottenere la capsula finale.
Le capsule così ottenute hanno un rilascio in vitro non inferiore all’75% dopo 45 minuti secondo il metodo descritto in USP/NF.
Esempio 3
510 g di gelucire 44/14 vengono caricati in fusore e portati a fusione ad una temperatura compresa tra 55°c e 65°C, cui si aggiungono 5 g di dietilenglicole monoetiletere (Trancsutol). Alla massa fusa si aggiungono sotto forte agitazione 30 g di Paclitaxel fino ad ottenere una soluzione/dispersione omogenea. Alla miscela ottenuta si aggiungono nell’ordine e sempre sotto forte agitazione 5g di sodiolaurilsolfato e 30 g di betaciclodestrine. Si lascia sotto agitazione, alla temperatura di almeno 55°C, la miscela così ottenuta per almeno 15 minuti; quindi si procede a riempire con siringa di distribuzione le capsule di gelatina rigida, formato 0 o doppio 0, fino a raggiungere il peso di 580 mg per singola capsula.
Si procede quindi a chiudere la testa della capsula sul corpo della stessa e all’operazione di sigillatura con un sistema a spruzzo di etanolo ed acqua al 50% e successivo riscaldamento sotto aria calda fino ad ottenere la capsula finale.
Le capsule così ottenute hanno un rilascio in vitro non inferiore al 75% dopo 45 minuti in un bagno di dissoluzione contenente 900 ml di acido cloridrico 0,1N con paletta rotante a 50 rpm.
Esempio 4
100 g di gelucire 44/14 vengono caricati in fusore e portati a fusione ad una temperatura compresa tra 55°C e 65°C insieme a 5 g di solutol HS15. Alla massa fusa si aggiungono sotto forte agitazione 50 g di Nimesulide fino ad ottenere una dispersione omogenea. Alla miscela ottenuta si aggiungono sempre sotto forte agitazione 4 di sodiododecilsolfato.
In un granulatore/omogeneizzatore per polveri vengono caricati 400 g di polivinilpirrolidone crosslinkato insieme ad altri 50 g di Nimesulide. Si procede ad opportuna miscelazione per almeno 15 minuti. Nel granulatore contenente il polivinilpirrolidone e la Nimesulide si aggiunge la massa fusa preparata precedentemente e si procede a miscelare fino a quando non si sia formato un granulare omogeneo. Si scaricano i granuli ottenuti e dopo normalizzazione vengono caricati in un miscelatore a cui si aggiungono nell’ordine 100 g di cellulosa microcristallina, 0,5 g di magnesio stearato e 0,5 g di silice colloidale.
Dopo aver miscelato per 5 minuti si comprime la miscela finale al peso finale di 710 mg/cpr. Le compresse così ottenute, sottoposte a test di dissoluzione, in ambiente gastrico simulato, hanno evidenziato un rilascio del principio attivo non inferiore al 75% dopo 45 minuti.
Esempio 5
50 g di gelucire 50/13 vengono caricati in fusore e portati a fusione ad una temperatura compresa tra 60°C e 65°C. Alla massa fusa si aggiungono sotto forte agitazione 25 g di Ketoprofene fino ad ottenere una dispersione omogenea. Alla miscela ottenuta si aggiungono sempre sotto forte agitazione 4 di sodiolaurilsolfato.
In un granulatore/omogeneizzatore per polveri vengono caricati 405 g di crosscaramellose sodica (AcdiSol) insieme ad altri 25 g di Ketoprofene. Si procede ad opportuna miscelazione per almeno 15 minuti. Nel granulatore contenente AcdiSol e Ketoprofene si aggiunge la massa fusa preparata precedentemente e si procede a miscelare fino a quando non si sia formato un granulare omogeneo. Si scaricano i granuli ottenuti e dopo normalizzazione vengono caricati in un miscelatore a cui si aggiungono nell’ordine 125 g di cellulosa microcristallina, 1 g di magnesio stearato e 25 g di silice colloidale. Dopo aver miscelato per 5 minuti si comprime la miscela finale al peso finale di 660 mg/cpr. Le compresse così ottenute, sottoposte a test di dissoluzione, in ambiente gastrico simulato, hanno evidenziato un rilascio del principio attivo non inferiore all'80% dopo 45 minuti.
Esempio 6
500 g di gelucire 44/14 vengono caricati in fusore e portati a fusione ad una temperatura compresa tra 55°C e 65°C. Alla massa fusa si aggiungono sotto forte agitazione 25 g di Calcio Folinato fino ad ottenere una soluzione/dispersione omogenea. Alla miscela ottenuta si aggiungono nell’ordine e sempre sotto forte agitazione 5 g di lecitine e 5 g di betaciclodestrine. Si lascia sotto agitazione, alla temperatura di almeno 55°C, la miscela così ottenuta per almeno 15 minuti; quindi si procede a riempire con siringa di distribuzione le capsule di gelatina rigida, formato 0, fino a raggiungere il peso di 540 mg per singola capsula. Si procede quindi a chiudere la testa della capsula sul corpo della stessa e all’operazione di sigillatura con un sistema a spruzzo di etanolo ed acqua al 50% e successivo riscaldamento sotto aria calda fino ad ottenere la capsula finale. Le capsule così ottenute hanno un rilascio in vitro non inferiore all’80% dopo 30 minuti.

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizioni farmaceutiche a rilascio immediato per il migliorato assorbimento orale di principi attivi dotati di attività farmacologica comprendenti: a) una matrice costituita da sostanze anfifile liquide o con punto di fusione inferiore a 60°C in cui è almeno parzialmente solubile e/o disperso e/o inglobato il principio attivo; b) un’ulteriore componente tensioattivante compatibile con la matrice anfifila, in grado di solubilizzarsi e/o disperdersi omogeneamente in essa; c) una componente a base di ciclodestrine e/o superdisgreganti in grado di disperdersi nella matrice anfifila tensioattivata o di essere a sua volta caricata dalla matrice anfifila, eventualmente tensioattivata, per ottenere una forma liquida, semisolida o solida; d) eventuali altri eccipienti.
  2. 2. Composizioni secondo la rivendicazione 1 in cui le sostanze anfifile sono costituite da lipidi polari, quali lecitine, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina; ceramidi, glicolialchileteri quali dietilenglicolimonoetiletere, macrogolgliceridi comprendenti miscele di mono-di e trigliceridi e di mono e diesteri di polietilenglicoli e di acidi grassi, polietilenglicoli idrossistearati.
  3. 3. Composizione secondo le rivendicazioni precedenti, in cui i tensioattivi comprendono fosfatidi, fosfatidilcoline, fosfatidildietanolamine, sfingomieline, dietanolamine, cere emulsionanti anioniche e non ioniche, sodiolaurilsolfato, sodiododecilsolfato, polisorbati, acidi colici, poloxamer, sodiosolfosuccinato, sodiolaurilsarcosinato.
  4. 4. Composizione secondo le rivendicazioni precedenti in cui le destrine comprendono alfa-beta-gamma ciclodestrine, idrossietilciclodestrine, metilciclodestrine, idrossipropilciclodestrine.
  5. 5. Composizione secondo le rivendicazioni precedenti in cui i superdisgreganti comprendono sodioamidoglicolato, croscaramellose sodica, crospovidone, polivinilpirrolidone crosslinkato, amberliti.
  6. 6. Composizione secondo le rivendicazioni precedenti in cui il principio attivo è in parte presente nella matrice anfifila e in parte caricato sulle ciclodestrine e/o polimeri, in forma di minicompresse o microgranuli.
  7. 7. Composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti comprendente un rivestimento gastrosolubile o gastroresistente con derivati delle cellulose e/o polimeri dell’acido metacrilico.
  8. 8. Composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui l’ingrediente attivo appartiene alle categorie terapeutiche scelte tra antineoplastici e immunomodulatori, sostanze disintossicanti per trattamenti citostatici antinfiammatori, analgesici e antireumatici, farmaci per il trattamento delle malattie delle ossa, antitussivi antistaminici per uso sistemico, antiemetici, antinausea, antipropulsivi, antidiabetici ipogligemizzanti orali, lassativi, antiepilettici, bloccanti dei recettori alfa adrenergici, diuretici, ipolipemizzanti, antagonisti selettivi dei recettori 5HT1.
  9. 9. Composizioni secondo la rivendicazione 8 in cui il principio attivo è scelto tra etoposide, calcio folinato, metotrexato, procarbazina, fluorouracile, idarubicina, ciclofosfamide, ciclosporina, topotecan, glipizide, glibenclamide, flutamide, nimesulide, piroxicam, ketoprofene.
  10. 10. Processo per la preparazione delle composizioni delle rivendicazioni da 1 a 9 che comprende i seguenti stadi: a) aggiunta di tensioattivi alla matrice anfifila, fino a ottenere una soluzione o dispersione omogenea; b) solubilizzazione, sospensione, dispersione, inglobamento totale o parziale di uno o più principi attivi; c) aggiunta di ciclodestrine e/o superdisgreganti, oppure granulazione o dispersione con ciclodestrine e/o superdisgreganti; d) eventuale aggiunta di eccipienti; e) eventuale filmatura con derivati cellulosici o polimeri di acidi metacrilici.
IT2001MI001338A 2001-06-26 2001-06-26 Composizioni farmaceutiche orali a rilascio immediato del principio attivo ITMI20011338A1 (it)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2001MI001338A ITMI20011338A1 (it) 2001-06-26 2001-06-26 Composizioni farmaceutiche orali a rilascio immediato del principio attivo
AT02754706T ATE303137T1 (de) 2001-06-26 2002-06-19 Pharmazeutische zusammensetzung zur orale verabreichung mit verbesserter bioverfügbarkeit
AU2002321081A AU2002321081B2 (en) 2001-06-26 2002-06-19 Oral pharmaceutical compositions with improved biovailability
DK02754706T DK1401405T3 (da) 2001-06-26 2002-06-19 Orale, farmaceutiske sammensætninger med forbedret biotilgængelighed
US10/482,460 US7867517B2 (en) 2001-06-26 2002-06-19 Oral pharmaceutical composition with improved bioavailability
CA2451377A CA2451377C (en) 2001-06-26 2002-06-19 Oral pharmaceutical compositions with improved bioavailability
DE60205905T DE60205905T2 (de) 2001-06-26 2002-06-19 Pharmazeutische zusammensetzung zur orale verabreichung mit verbesserter bioverfügbarkeit
PT02754706T PT1401405E (pt) 2001-06-26 2002-06-19 Composicoes farmaceuticas orais com biodisponibilidade melhorada
ES02754706T ES2247362T3 (es) 2001-06-26 2002-06-19 Composiciones farmaceuticas orales con biodisponibilidad mejorada.
EP02754706A EP1401405B1 (en) 2001-06-26 2002-06-19 Oral pharmaceutical compositions with improved bioavailability
JP2003508340A JP4509552B2 (ja) 2001-06-26 2002-06-19 向上されたバイオアベイラビリティを有する経口医薬組成物
PCT/EP2002/006748 WO2003002101A1 (en) 2001-06-26 2002-06-19 Oral pharmaceutical compositions with improved bioavailability

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2001MI001338A ITMI20011338A1 (it) 2001-06-26 2001-06-26 Composizioni farmaceutiche orali a rilascio immediato del principio attivo

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ITMI20011338A0 ITMI20011338A0 (it) 2001-06-26
ITMI20011338A1 true ITMI20011338A1 (it) 2002-12-26

Family

ID=11447931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
IT2001MI001338A ITMI20011338A1 (it) 2001-06-26 2001-06-26 Composizioni farmaceutiche orali a rilascio immediato del principio attivo

Country Status (12)

Country Link
US (1) US7867517B2 (it)
EP (1) EP1401405B1 (it)
JP (1) JP4509552B2 (it)
AT (1) ATE303137T1 (it)
AU (1) AU2002321081B2 (it)
CA (1) CA2451377C (it)
DE (1) DE60205905T2 (it)
DK (1) DK1401405T3 (it)
ES (1) ES2247362T3 (it)
IT (1) ITMI20011338A1 (it)
PT (1) PT1401405E (it)
WO (1) WO2003002101A1 (it)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10026698A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US7612112B2 (en) 2001-10-25 2009-11-03 Depomed, Inc. Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
TWI312285B (en) 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
JP2006508917A (ja) * 2002-09-05 2006-03-16 ブハラット セルムズ アンド ヴァクシンズ リミテッド メスナを有する、オキサザホスホリンの液体安定性組成物
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
EP1750717B1 (en) * 2004-02-11 2017-07-19 Rubicon Research Private Limited Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability
PL1812072T3 (pl) * 2004-11-17 2009-04-30 Ares Trading Sa Benzotiazolowe formulacje oraz ich zastosowanie
FR2891147B1 (fr) * 2005-09-28 2007-12-07 Ethypharm Sa Comprimes orodispersibles de principes actifs amers
US20090176882A1 (en) 2008-12-09 2009-07-09 Depomed, Inc. Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same
WO2008100800A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-21 Forest Laboratories Holdings Limited Bioavailable formulations of heterocyclic compounds
CA2682661C (en) 2007-03-22 2017-03-14 Dendreon Corporation Methods for inducing a natural killer (nk) cell-mediated immune response and for increasing nk cell activity
FI20085369A0 (fi) * 2008-04-25 2008-04-25 Kuopion Yliopisto Gastroresistentti siklosporiiniformulaatio
EP3071182A1 (en) * 2013-11-18 2016-09-28 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Oral dispersible composition of a dpp-iv inhibitor
CN106565861A (zh) * 2016-11-15 2017-04-19 常熟市凯力达蜂窝包装材料有限公司 改性环糊精的制备方法
US20200232961A1 (en) * 2017-09-19 2020-07-23 The Regents Of The University Of Michigan Characterization and application of polymers for in vivo relevant drug absorption characterization in vitro

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8524421D0 (en) * 1985-10-03 1985-11-06 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8630273D0 (en) * 1986-12-18 1987-01-28 Til Medical Ltd Pharmaceutical delivery systems
ZA953078B (en) * 1994-04-28 1996-01-05 Alza Corp Effective therapy for epilepsies
FR2737121B1 (fr) * 1995-07-27 1997-10-03 Cl Pharma Nouvelles formulations galeniques du fenofibrate et leurs applications
JPH08283146A (ja) * 1995-10-23 1996-10-29 Boehringer Mannheim Gmbh 成形され、圧縮された徐放性単位投薬形態の調製法およびこうして得られた圧縮単位投薬形態
IT1276160B1 (it) * 1995-11-22 1997-10-27 Recordati Chem Pharm Composizioni farmaceutiche orali a pronto rilascio per sospensioni estemporanee
FR2742054B1 (fr) * 1995-12-06 1998-01-09 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant un agent anti-inflammatoire et des ceramides vegetales
US5993858A (en) 1996-06-14 1999-11-30 Port Systems L.L.C. Method and formulation for increasing the bioavailability of poorly water-soluble drugs
FR2756736B1 (fr) * 1996-12-05 1999-03-05 Sanofi Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives de n-sulfonyl indoline
ATE232087T1 (de) * 1997-10-27 2003-02-15 Merck Patent Gmbh Feste lösungen und dispersionen von eines schlecht wasserlöslichen wirkstoffes
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
CA2423170A1 (en) 2000-09-22 2002-03-28 Galephar M/F Pharmaceutical semi-solid composition of isotretinoin

Also Published As

Publication number Publication date
DE60205905T2 (de) 2006-02-16
DK1401405T3 (da) 2006-01-16
EP1401405A1 (en) 2004-03-31
CA2451377C (en) 2011-08-09
JP2004534832A (ja) 2004-11-18
WO2003002101A1 (en) 2003-01-09
US7867517B2 (en) 2011-01-11
US20040247666A1 (en) 2004-12-09
ITMI20011338A0 (it) 2001-06-26
AU2002321081B2 (en) 2006-11-16
DE60205905D1 (de) 2005-10-06
PT1401405E (pt) 2005-11-30
ES2247362T3 (es) 2006-03-01
JP4509552B2 (ja) 2010-07-21
ATE303137T1 (de) 2005-09-15
CA2451377A1 (en) 2003-01-09
EP1401405B1 (en) 2005-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ITMI20011337A1 (it) Composizioni farmaceutiche orali a rilascio modificato del principio attivo
ITMI20011338A1 (it) Composizioni farmaceutiche orali a rilascio immediato del principio attivo
ES2968011T3 (es) Nuevas formulaciones de cannabinoides
ES2627531T5 (es) Composición farmacéutica con biodisponibilidad mejorada para un compuesto hidrófobo de alto punto de fusión
ES2935792T3 (es) Formas farmacéuticas orales de bendamustina y uso terapéutico de las mismas
KR101434334B1 (ko) 화학 물질의 마이셀 나노입자
Alam et al. Commercially bioavailable proprietary technologies and their marketed products
PT2575778T (pt) Composições farmacêuticas de co-cristais de tramadol e coxibs
US20200206139A1 (en) Compositions for the improved delivery of drugs
ES2961850T3 (es) Minimización de la aireación de suspensiones durante la mezcla en línea
Dash et al. Solid supersaturatable self-nanoemulsifying drug delivery systems for improved dissolution, absorption and pharmacodynamic effects of glipizide
AU2002321081A1 (en) Oral pharmaceutical compositions with improved biovailability
ES2617672T3 (es) Composiciones antihelmínticas de bencimidazol
JP5661630B2 (ja) 弱イオン性化合物の剤形
AU2002317831B2 (en) Oral pharmaceutical compositions with modified release of the active ingredient
Vadlamudi et al. A critical analysis on the bioavailability enhancement approaches for mebendazole
ANSARI et al. FORMULATION, EVALUATION AND OPTIMIZATION OF ORODISPERSIBLE TABLETS OF NAPROXEN SODIUM 100 MG BY USING VARIOUS SUPER DISINTEGRANT
WO2024043842A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising chenodeoxycholic acid (cdca) as active ingredient and other relevant excipients
EP4395764A1 (en) Formulations with enhanced sn-38 solubility and oral absorption
CN105250221A (zh) 一种利可瑞特干乳剂及其制备方法
LT5455B (lt) Priemonė sąnarių ligoms gydyti
ITMI991661A1 (it) Preparazioni farmaceutiche solide di ritonavir per uso orale