ES2264534T3 - Compuestos de tienopirrolilo y furanopirrolilo y su utilizacion como ligandos del receptor histaminico h4. - Google Patents
Compuestos de tienopirrolilo y furanopirrolilo y su utilizacion como ligandos del receptor histaminico h4.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en la que: (Ver fórmula) Y es O ó S; Z es O ó S; n es 1 ó 2; m es 1 ó 2; n+m es 2 ó 3; R1 es H o alquilo de C1-C6; R2 es H, F, Cl, Br o alquilo de C1-C6; R3 y R4 son independientemente H, alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6; alquil(C1-C4)(cicloalquilo de C3-C6), ciano, -CF3, (CO)NRPR'', (CO)ORr, -CH2NRpRq o -CH2ORr; seleccionándose Rp, Rq y Rr independientemente entre H, alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, fenilo, alquil(C1-C2)(cicloalquilo de C3-C6), bencilo o fenetilo, o Rp y Rq tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-7 eslabones con 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S, NH ó Nalquilo de C1-C6 y estando opcional e independientemente sustituido cualquiera de los fenilos o fracciones alquilo o cicloalquilo mencionados con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C1-C3, halo, hidroxi, amino y alcoxi de C1-C3; R5 y R6 son independientemente H o alquilo de C1-C6;R7 es -Ra, -RbRa, -Re-O-Ra o -Re-N(Rc)(Rd), siendo Ra H, ciano, -(C=O)N(Rc)(Rd), -C(=NH)(NH2), alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C8, cicloalquilo de C3-C8, un radical heterocíclico de C4-C7 o fenilo, estando unido el radical heterocíclico de C4-C7 a un átomo de carbono y conteniendo uno entre O, S, NH o Nalquilo de C1-C4, y opcionalmente un NH adicional o Nalquililo de C1-C6 en anillos de 5 ó 6 ó 7 eslabones, siendo Rb alquileno de C1-C8 o alquenileno de C2-8, siendo Re alquileno de C2-C8 o alquenileno de C2-C8, siendo Rc y Rd cada uno de ellos independientemente H, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6, o fenilo, o formando Rc y Rd tomados junto con el nitrógeno al que están unidos un anillo heterocíclico de 4-7 eslabones con 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S, NH o Nalquilo de C1-C6, pudiendo estar sustituido opcional e independientemente cualquier fenilo o fracción alquilo cicloalquilo de ellos con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entrealquilo de C1-C3, halo, hidroxi, amino y alcoxi de C1-C3; alternativamente, R7 puede tomarse junto con un R4 adyacente así como su carbono y nitrógeno de unión para formar un anillo heterocíclico de 5, 6, ó 7 eslabones, con 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S, NH o Nalquilo de C1-C6, y pudiendo estar opcional e independientemente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C1-C3, halo, hidroxi, amino y alcoxi de C1-C3.
Description
Compuestos de tienopirrolilo y furanopirrolilo y
su utilización como ligandos del receptor histaminico H_{4}.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos heterocíclicos condensados, farmacéuticamente activos, y
a métodos para su uso para el tratamiento o prevención de trastornos
y estados patológicos mediados por receptor H_{4} de
histamina.
La histamina fue identificada en principio como
una hormona (G. Barger y H.H. Dale, J. Physiol. (Londres)
1910, 41: 19-59) y desde entonces, se ha demostrado
que desempeña un papel fundamental en una serie de procesos
fisiológicos, incluyendo la "respuesta triple" inflamatoria a
través de receptores H_{1} (A.S.F. Ash y H.O. Schild, Br., J.
Pharmac. Chemothe. 1966, 27: 427-439), secreción
de ácido gástrico a través de receptores H_{2} (J. W. Black y
cols., Nature 1972, 236:385-390) y liberación
de neurotransmisor en el sistema nervioso central a través de
receptores H_{3} (J.M. Arrang y cols., Nature 1983,
302:382-837) (para revisión consultar S. J. Hill y
cols., Pharmacol. Rev. 1997,
49(3):253-278). Se ha demostrado que los tres
suptipos de receptor de histamina son miembros de la superfamilia de
receptores acoplados a proteína G (I. Gantz y cols. Proc. Natl.
Acad. Sci. U.S.A. 1991, 88:429-433; T.W.
Lovenberg y cols., Mol. Pharmacol. 1999,
55(6):1101-1107; M. Yamashita y cols.,
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1991,
88:11515-11519). Existen, sin embargo, otras
funciones adicionales de histamina que han sido descritas, para las
que no se ha identificado el receptor. Por ejemplo, en 1994, Raible
y cols. demostraron que la histamina y la
R-\alpha-metilhistamina podían
activar la movilización de calcio en eosinófilos humanos (D.G.
Raible y cols. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994,
149:1506-1511). Estas respuestas eran bloqueadas por
el antagonista de receptor H_{3} tioperamida. Sin embargo,
R-\alpha-metilhistamina era
significativamente menos potente que la histamina, lo que no se
correspondía con la participación de suptipos de recptor H_{3}
conocidos. Por consiguiente, Raible y cols, lanzaron la hipótesis de
la existencia de un nuevo receptor de histamina sobre eosinófilos
que no era H_{1}, no era H_{2} y no era H_{3}. La mayoría de
los distintos grupos más recientes (T. Oda y cols. J. Biol.
Chem. 2000, 275(47):36781-36786; C. Liu y
cols. Mol. Pharmacol. 2001,
59(3):420-426; T. Nguyen y cols. Mol.
Pharmacol. 2001, 59(3):427-433; Y. Zhu y
cols. Mol. Pharmacol. 2001, 59(3)
434-441; K.L. Morse y cols., J. Pharmacol. Exp.
Ther. 2001, 296(3):1058-1066) han
identificado y caracterizado un cuarto supbtipo de receptor de
histamina, el receptor H_{4}. Dicho receptor es un receptor
acoplado a proteína G, transmembrana siete de 390 aminoácidos con
aproximadamente un 40% de homología con el receptor H_{3} de
histamina. En contraste con el receptor H_{3}, que está localizado
principalmente en el cerebro, el receptor H_{4} está expresado a
niveles mayores en los neutrófilos y las células cebadas, entre
otras células, tal como describen Morse y cols.
(ver anterior).
(ver anterior).
Los eventos que disparan la respuesta
inflamatoria incluyen estimulación física (incluyendo trauma),
estimulación química, infección e invasión de un cuerpo extraño. La
respuesta inflamatoria se caracteriza por dolor, aumento de la
temperatura, rojez, hinchazón, reducción de la función o una
combinación de ellos. Muchos estados patológicos, tales como
alergias, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC),
aterosclerosis y enfermedades autoinmunes, incluyendo artritis
reumatoide y lupus, se caracterizan por una inflamación excesiva o
prolongada. La inhibición del reclutamiento de leucocitos puede
suponer un importante valor terapéutico. Las enfermedades o estados
patológicos inflamatorios o las enfermedades mediadas por
inflamación incluyen, sin limitarse a ellas, inflamación aguda,
inflamación alérgica e inflamación crónica.
El desgranulado (exocitosis) de células cebadas
conduce a una respuesta inflamatoria que puede caracterizarse
inicialmente por una reacción de granos o manchas modulada por
histamina. Una gran variedad de estímulos inmunológicos (v.g.,
alergenos o anticuerpos) y no inmunológicos (v.g., químicos) pueden
causar la activación, reclutamiento y desgranulado de células
cebadas. La activación de células cebadas inicia respuestas
inflamatorias alérgicas (H_{1}) que, a su vez, causan el
reclutamiento de otras células efectoras que contribuyen asimismo a
la respuesta inflamatoria. Los receptores de histamina H_{2}
modulan la secreción de ácido gástrico y los receptores de
histamina H_{3} afectan a la liberación de neurotransmisor en el
sistema nervioso central.
Entre los ejemplos de libros de consulta sobre
el tema de la inflamación se incluyen J. I. Gallin y R. Snyderman,
Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, 3ª
edición, (Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia, 1999); V.
Stvrtinova, J. Jakubovsky and I. Hulin, "Inflammation and
Fever", Phatophysiology Principles of Diseases (Textbook
for Medical Students, Academic Press, 1995); Cecil y cols.,
Textbook Of Medicine, 18ª edición (W. B. Saunders Company,
1988); and Steadmans Medical Dictionary.
\newpage
La presente invención se caracteriza por un
compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
Y es O ó S;
Z es O ó S;
n es 1 ó 2;
m es 1 ó 2;
n+m es 2 ó 3;
R^{1} es H o alquilo de
C_{1}-C_{6};
R^{2} es H, F, Cl, Br o alquilo de
C_{1}-C_{6};
R^{3} y R^{4} son independientemente H,
alquilo de C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6};
alquil(C_{1}-C_{4})(cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}), ciano, -CF_{3},
-(CO)NR^{p}R^{q}, -(CO)OR^{r},
-CH_{2}NR^{p}R^{q} o -CH_{2}OR^{r}; seleccionándose
R^{p}, R^{q} y R^{r} independientemente entre H, alquilo de
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, fenilo,
alquil(C_{1}-C_{2})(cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}), bencilo o fenetilo, o R^{p} y
R^{q} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un
anillo heterocíclico de 4-7 eslabones con 0 ó 1
heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S, NH ó Nalquilo de
C_{1}-C_{6} y estando opcional e
independientemente sustituido en cualquiera de los fenilos o
fracciones alquilo o cicloalquilo mencionados con entre 1 y 3
sustituyentes seleccionados entre alquilo de
C_{1}-C_{3}, halo, hidroxi, amino y alcoxi de
C_{1}-C_{3};
R^{5} y R^{6} son independientemente H o
alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{7} es -R^{a}, -R^{b}R^{a},
-R^{e}-O-R^{a} o
-R^{e}-N(R^{c})(R^{d}), siendo R^{a}
H, ciano, -(C=O)N(R^{c})(R^{d}),
-C(=NH)(NH_{2}), alquilo de C_{1}-C_{10},
alquenilo de C_{2}-C_{8}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{4}, un radical heterocíclico de
C_{4}-C_{7} o fenilo, estando unido el radical
heterocíclico de C_{4}-C_{7} a un átomo de
carbono y conteniendo uno entre O, S, NH o Nalquilo de
C_{1}-C_{4}, y opcionalmente un NH adicional o
Nalquililo de C_{1}-C_{6} en anillos de 5 ó 6 ó
7 eslabones, siendo R^{b} alquileno de
C_{1}-C_{8} o alquenileno de
C_{2}-_{8}, siendo R^{e} alquileno de
C_{2}-C_{8} o alquenileno de
C_{2}-C_{8}, siendo R^{c} y R^{d} cada uno
de ellos independientemente H, alquilo de
C_{1}-C_{4}, alquenilo de
C_{2}-C_{4}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, o fenilo, o formando R^{c} y
R^{d} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos un anillo
heterocíclico de 4-7 eslabones con 0 ó 1
heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S, NH o Nalquilo de
C_{1}-C_{6}, pudiendo estar sustituido opcional
e independientemente cualquier fenilo o fracción alquilo o
cicloalquilo de ellos con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados
entre alquilo de C_{1}-C_{3}, halo, hidroxi,
amino y alcoxi de C_{1}-C_{3};
alternativamente, R_{7} puede tomarse junto
con un R_{4} adyacente así como su carbono o nitrógeno de unión
para formar un anillo heterocíclico de 5, 6, ó 7 eslabones, con 0 ó
1 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S, NH o Nalquilo
de C_{1}-C_{6}, y pudiendo estar opcional e
independientemente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes
seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{3},
halo, hidroxi, amino y alcoxi de
C_{1}-C_{3};
R^{8} y R^{9} son independientemente H, F,
Cl, Br, I, alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, O-cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, -OCH_{2}Ph, -CF_{3},
-OCF_{3}, -SCF_{3}, -(C=O)R^{k} (siendo R^{k} H,
alquilo de C_{1}-C_{4}, -OH, fenilo, bencilo,
fenetilo o alcoxi de C_{1}-C_{6}),
-(N-R^{t})(C=O)R^{k} (siendo R^{t} H o
alquilo de C_{1}-C_{4}),
-(N-R^{t})SO_{2}alquilo de
C_{1}-C_{4},
-(S=
(O)_{p})-alquilo de C_{1}-C_{4} (siendo p 0, 1 ó 2), nitro, SO_{2}NR^{l}R^{m}, (seleccionándose R^{l} y R^{m} independientemente entre H, alquilo de C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo o fenetilo, o formando R^{l} y R^{m} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos un anillo heterocíclico de 4-7 eslabones con 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S, NH o Nalquilo de C_{1}-C_{4}), -(C=O)NR^{l}R^{m}, ciano o fenilo, pudiendo estar cualquier fenilo o fracción alquilo o cicloalquilo opcional e independientemente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{3}, halo, hidroxi, amino y alcoxi de C_{1}-C_{3};
(O)_{p})-alquilo de C_{1}-C_{4} (siendo p 0, 1 ó 2), nitro, SO_{2}NR^{l}R^{m}, (seleccionándose R^{l} y R^{m} independientemente entre H, alquilo de C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo o fenetilo, o formando R^{l} y R^{m} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos un anillo heterocíclico de 4-7 eslabones con 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S, NH o Nalquilo de C_{1}-C_{4}), -(C=O)NR^{l}R^{m}, ciano o fenilo, pudiendo estar cualquier fenilo o fracción alquilo o cicloalquilo opcional e independientemente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{3}, halo, hidroxi, amino y alcoxi de C_{1}-C_{3};
y enantiómeros, diastereómeros y sales
farmacéuticamente aceptables y ésteres de los mismos,
siempre y cuando que se cumplan estas
condiciones:
R^{6} adyacente a N debe ser H cuando R^{4}
adyacente a N es distinto a H,
R^{7} no es -CH_{2}CH_{2}OH; y
cuando la molécula núcleo es un 4H-furo,
entonces uno entre R^{4} y R^{6} adyacente a N no deben ser
metilo cuando el otro es hidrógeno.
La presente invención se caracteriza asimismo
por composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, así
como a métodos en los que se emplean dichas composiciones en el
tratamiento o prevención de enfermedades y estados patológicos
mediados por H_{4}, en particular, aquellos en los que es deseable
antagonizar el receptor H_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, Y es S
Preferiblemente, Z es O.
Preferiblemente, n es 1 y m es 1
Preferiblemente, R^{1} se selecciona del grupo
que consiste en H o metilo.
Preferiblemente, R^{2} es H.
Preferiblemente, R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
a) H,
b) -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2},
n-butilo, i-butilo,
t-butilo,
c) ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
-CH_{2}ciclopropilo, -CH_{2}ciclopentilo, -CH_{2}ciclohexilo,
-CH_{2}Ociclopropilo, -CH_{2}Ociclopentilo,
-CH_{2}Ociclohexilo,
d) ciano,
e) trifluorometilo,
f) -(C=O)NH_{2}, -(C=O)NHalquilo
de C_{1}-C_{4}, -(C=O)N(alquilo de
C_{1}-C_{4})_{2},
-(C=O)NHfenilo,
-(C=O)pirrolidin-1-ilo,
-(C=O)imidazolidin-1-ilo,
-(C=O)pirazolidin-1-ilo,
-(C=O)piperidin-1-ilo,
-(C=O)piperazin-1-ilo,
-(C=O)morfolin-4-ilo,
-(C=O)tiomorfilin-4-ilo,
g) -COOH, -COOCH_{3}, -COOCH_{2}CH_{3},
-COOfenilo, -COObencilo,
h) -CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}NHalquilo de
C_{1}-C_{4}, -CH_{2}N(alquilo de
C_{1}-C_{4})_{2}, -CH_{2}NHfenilo,
-CH_{2}NHbencilo,
-CH_{2}pirroli-
din-1-ilo, -CH_{2}imidazolidin-1-ilo, -CH_{2}pirazolidin-1-ilo, -CH_{2}piperidin-1-ilo, -CH_{2}piperazin-1-ilo, -CH_{2}morfolin-4-
ilo, -CH_{2}tiomorfolin-4-ilo,
din-1-ilo, -CH_{2}imidazolidin-1-ilo, -CH_{2}pirazolidin-1-ilo, -CH_{2}piperidin-1-ilo, -CH_{2}piperazin-1-ilo, -CH_{2}morfolin-4-
ilo, -CH_{2}tiomorfolin-4-ilo,
i) -CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OH,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}OCH_{3},
-CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}OCH(CH_{3})_{2},
-CH_{2}O-n-butilo,
-CH_{2}O-i-butilo,
-CH_{2}O-t-butilo,
-CH_{2}Ofenilo, -CH_{2}Obencilo y
-CH_{2}OCH_{2}ciclopropilo.
Es sobre todo preferible que R^{3} y R^{4}
sean independientemente H ó CH_{3}.
Preferiblemente, R^{5} y R^{5} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y
metilo.
Es sobre todo preferible que R^{5} y R^{6} y
sean H.
Preferiblemente, R^{7} se selecciona del grupo
que consiste en:
a) H, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH,
b) ciano,
c) -(C=O)NH_{2},
-(C=O)NHalquilo de C_{1}-C_{4},
-(C=O)N(alquilo de
C_{1}-C_{4})_{2},
-(C=O)NHfenilo,
-(C=O)pirrolidin-1-ilo,
-(C=O)imidazolidin-1-ilo,
-(C=O)pirazolidin-1-ilo,
-(C=O)piperidin-1-ilo,
-(C=O)piperazin-1-ilo,
-(C=O)morfolin-4-ilo,
-(C=O)tiomorfolin-4-ilo,
-CH_{2}(C=O)NH_{2},
-CH_{2}(C=O)NHalquilo de
C_{1}-C_{4},
-CH_{2}(C=O)N(alquilo de
C_{1}-
C_{4})_{2}, -CH_{2}(C=O)NHfenilo, -CH_{2}(C=O)pirrofin-1-ilo, -CH_{2}(C=O)imidazolidin-1-ilo, -CH_{2}(C=O)pirazolidin-1-ilo,
-CH_{2}(C=O)piperidin-1-ilo, -CH_{2}(C=O)piperazin-1-ilo, -CH_{2}(C=O)morfolin-4-ilo, -CH_{2}(C=O)tiomorfolin-4-ilo,
-CH_{2}CH_{2}O(C=O)NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}O(C=O)NHalquilo de C_{1}-C_{4}, -CH_{2}CH_{2}O(C=O)N(alquilo de C_{1}-C_{4})_{2}, -CH_{2}CH_{2}O(C=O)NHfenilo, -CH_{2}CH_{2}O(C=O)pirrolidin-1-ilo, -CH_{2}CH_{2}O(C=O)imidazolidin-1-ilo, -CH_{2}CH_{2}O(C=O)pirazoli-
din-1-ilo, -CH_{2}CH_{2}O(C=O)piperidin-1-ilo, -CH_{2}CH_{2}O(C=O)piperazin-1-ilo, -CH_{2}CH_{2}O(C=O)morfolin-4-ilo, -CH_{2}
CH_{2}O(C=O)tiomorfolin-4-ilo,
C_{4})_{2}, -CH_{2}(C=O)NHfenilo, -CH_{2}(C=O)pirrofin-1-ilo, -CH_{2}(C=O)imidazolidin-1-ilo, -CH_{2}(C=O)pirazolidin-1-ilo,
-CH_{2}(C=O)piperidin-1-ilo, -CH_{2}(C=O)piperazin-1-ilo, -CH_{2}(C=O)morfolin-4-ilo, -CH_{2}(C=O)tiomorfolin-4-ilo,
-CH_{2}CH_{2}O(C=O)NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}O(C=O)NHalquilo de C_{1}-C_{4}, -CH_{2}CH_{2}O(C=O)N(alquilo de C_{1}-C_{4})_{2}, -CH_{2}CH_{2}O(C=O)NHfenilo, -CH_{2}CH_{2}O(C=O)pirrolidin-1-ilo, -CH_{2}CH_{2}O(C=O)imidazolidin-1-ilo, -CH_{2}CH_{2}O(C=O)pirazoli-
din-1-ilo, -CH_{2}CH_{2}O(C=O)piperidin-1-ilo, -CH_{2}CH_{2}O(C=O)piperazin-1-ilo, -CH_{2}CH_{2}O(C=O)morfolin-4-ilo, -CH_{2}
CH_{2}O(C=O)tiomorfolin-4-ilo,
d) -C(=NH)(NH_{2}),
-CH_{2}C(=NH)(NH_{2}),
e) - CH_{3}, -CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2},
n-butilo, i-butilo,
t-butilo, -CH_{2}CH_{2}OCH_{3},
-CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}OCH(CH_{3})_{2},
-CH_{2}CH_{2}O-n-butilo,
-CH_{2}CH_{2}O-i-butilo,
-CH_{2}CH_{2}O-t-butilo,
f) -CH_{2}CH=CH_{2},
g) ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
-CH_{2}ciclopropilo, -CH_{2}ciclopentilo, -CH_{2}ciclohexilo,
-CH_{2}CH_{2}Ociclo-
propilo, -CH_{2}CH_{2}Ociclopentilo, -CH_{2}CH_{2}Ociclohexilo,
propilo, -CH_{2}CH_{2}Ociclopentilo, -CH_{2}CH_{2}Ociclohexilo,
h) pirrolidinilo, imidazolidinilo,
pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, -CH_{2}pirroli-
dinilo, -CH_{2}imidazolidinilo, -CH_{2}pirazolidinilo, -CH_{2}piperidinilo, -CH_{2}piperazinilo, -CH_{2}morfolinilo, -CH_{2}tiomorfo-
linilo,
dinilo, -CH_{2}imidazolidinilo, -CH_{2}pirazolidinilo, -CH_{2}piperidinilo, -CH_{2}piperazinilo, -CH_{2}morfolinilo, -CH_{2}tiomorfo-
linilo,
i) -CH_{2}CH_{2}NH_{2},
-CH_{2}CH_{2}NHalquilo de C_{1}-C_{4},
-CH_{2}CH_{2}N(alquilo de
C_{1}-C_{4})_{2}, -CH_{2}CH_{2}NH
fenilo,
-CH_{2}CH_{2}pi-
rrolidin-1-ilo, -CH_{2}CH_{2}imidazolidin-1-ilo, -CH_{2}CH_{2}pirazolidin-1-ilo, -CH_{2}CH_{2}piperidin-1-ilo, -CH_{2}CH_{2}piperazin-1-ilo, -CH_{2}CH_{2}morfolin-4-ilo, -CH_{2}CH_{2}tiomorfolin-4-ilo.
rrolidin-1-ilo, -CH_{2}CH_{2}imidazolidin-1-ilo, -CH_{2}CH_{2}pirazolidin-1-ilo, -CH_{2}CH_{2}piperidin-1-ilo, -CH_{2}CH_{2}piperazin-1-ilo, -CH_{2}CH_{2}morfolin-4-ilo, -CH_{2}CH_{2}tiomorfolin-4-ilo.
j) fenilo, bencilo, fenetilo y
benciloximetilo.
Es sobre todo preferible que R^{7} se
seleccione del grupo que consiste en H y -CH_{3}.
Preferiblemente R^{7} tomado junto con un
R^{4} adyacente, así como su carbono y nitrógeno de unión son
pirrolidin-1,2-ilo,
imidazolidin-1,2-ilo,
imidazolidin-1,5-ilo,
pirazolidin-1,5-ilo,
piperidin-1,2-ilo,
piperazin-1,2-ilo,
morfolin-4,5-ilo y
tiomorfolin-4,5-ilo.
Es sobre todo preferible que R^{7} tomado
junto con el R^{4} adyacente así como su carbono y nitrógeno de
unión sean pirrolidin-1,2-ilo y
piperidin-1,2-ilo.
Preferiblemente, R^{8} y R^{9} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, -F, -Cl,
Br, -I, CH_{3},
-CH_{2}CH_{3}, -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -OCH(CH_{3})_{2}, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, Ociclohepentilo,
-Ociclohexilo, -CF_{3}, -OCF_{3}, SCF_{3}, -COOH, -COOCH_{3}, COOCH_{2}CH_{3}, -C(O)CH_{3}, -NHCOCH_{3}, -NCH_{3}COCH_{3},
-NHSO_{2}CH_{3}, -NCH_{3}SO_{2}CH_{3}, -SOCH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, -NO_{2}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NHCH_{3}, -SO_{2}N(CH_{3})_{2}), -C(O)NH_{2}, -C(O)N(CH_{3})_{2}, -C(O)NH(CH_{3}), -CN y fenilo.
-CH_{2}CH_{3}, -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -OCH(CH_{3})_{2}, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, Ociclohepentilo,
-Ociclohexilo, -CF_{3}, -OCF_{3}, SCF_{3}, -COOH, -COOCH_{3}, COOCH_{2}CH_{3}, -C(O)CH_{3}, -NHCOCH_{3}, -NCH_{3}COCH_{3},
-NHSO_{2}CH_{3}, -NCH_{3}SO_{2}CH_{3}, -SOCH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, -NO_{2}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NHCH_{3}, -SO_{2}N(CH_{3})_{2}), -C(O)NH_{2}, -C(O)N(CH_{3})_{2}, -C(O)NH(CH_{3}), -CN y fenilo.
Es sobre todo preferible que R^{8} y R^{9}
se seleccionen independientemente del grupo que consiste en
hidrógeno, metilo, cloro y bromo. Por otra parte, es sobre todo
preferible que uno o ambos R^{8} y R^{9} no sean hidrógeno.
"Sales farmacéuticamente aceptables y ésteres
de las mismas" se refiere a las sales y formas éster de los
compuestos de la presente invención que son evidentes para
las personas especializadas en química farmacéutica, es decir
aquellas que no son tóxicas y que podrían afectar
favorablemente a las propiedades farmacocinéticas de los compuestos
de la presente invención. Los compuestos que tienen propiedades
farmacocinéticas favorables serían evidentes para las personas
especializadas en química farmacéutica, es decir, aquellas
que no son tóxicas y que poseen propiedades
farmacocinéticas adecuadas para proporcionar un gusto al paladar
suficiente, absorción, distribución, metabolismo y excreción. Otros
factores, más prácticos por naturaleza, que también son
importantes en la selección, son el coste de las materias primas,
la facilidad de cristalización, el rendimiento, la estabilidad, la
higroscopicidad y la capacidad de flujo del fármaco en masa
resultante. Por otra parte, entre las sales de carboxilatos
aceptables se incluyen de sodio, postasio, calcio y magnesio. Entre
los ejemplos de sales catiónicas adecuadas se incluyen bromhídrica,
yodhídrica, clorhídrica, perclórica, sulfúrica, maleica, fumárica,
málica, tartárica, cítrica, benzoica, mandélica, metanosulfónica,
hidroetanosulfónica, bencenosulfónica, oxálica, pamoíca,
2-naftalensulfónica,
p-toluensulfónica, ciclohexanosulfámica y sacárica.
Entre los ejemplos de ésteres adecuados se incluyen ésteres en los
que uno o más sustituyentes carboxilo están reemplazados por
p-metoxibenziloxicarbonilo,
2,4,6-trimetilbenciloxicarbonilo,
9-antriloxicarbonilo, CH_{3}SCH_{2}COO-,
tetrahidrofur-2-iloxicarbonilo,
tetrahidropiran-2-iloxicarbonilo,
fur-2-uloxicarbonilo,
benzoílmetoxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo,
4-piridilmetoxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo,
2,2,2-tribromoetoxicarbonilo,
t-butiloxicarbonilo,
t-amiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo,
trifenilmetoxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo
2-benciloxifeniloxicarbonilo,
4-metiltiofeniloxicarbonilo o
tetrahidropiran-2-iloxicarbonilo.
Estas condiciones tienen como base el no haber
encontrado actividad en al menos un compuesto que satisfaga las
especificaciones de cada una de las condiciones.
Los compuestos preferibles de fórmula I son
compuestos seleccionados del grupo que consiste en:
Otros compuestos adicionales preferibles de
fórmula I son los compuestos seleccionados del grupo que consiste
en:
Otros compuestos más preferibles de fórmula I
son los compuestos seleccionados del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
\newpage
Otros compuestos aún más preferibles son los
obtenidos con arreglo a los métodos de síntesis señalados en los
esquemas 1-4 en los que Y es S y se seleccionan del
grupo que consiste en:
EJ | Compuesto |
26 | (2,3dimetil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)-(4-metil piperazin-1-il)-metanona; |
27 | (2-cloro-3-metil-6H-tieno [2,3-b]pirrol-5-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; |
28 | (3-cloro-2-metil-6H-tieno[2,3-b] pirrol-5-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; |
29 | (2-cloro-6Htieno[2,3-b] pirrol-5-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; |
30 | (3-bromo-6H-tieno[2,3-b] pirrol-5-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; |
31 | (4-metil-piperazin-1-il)-(2-fenil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)-metanona; |
32 | [2-(4-cloro-fenil)6H-tieno[3,2-b] pirrol-5-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; |
33 | (3-bromo-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)-(3,4-dimetil-piperazin-1-il)-metanona; |
34 | (3,4-dimetil-piperazin-1-il)-(3-metil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)-metanona; |
35 | (2-bromo-3-metil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; |
36 | (3-bromo-2-cloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona |
37 | (2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)-(3-metil-piperazin-1-il)metanona; |
38 | (4-metil-piperazin-1-il)-(2-fenil-4H-tieno[3.2-b]pirrol-5-il)-metanona y |
39 | (4-metil-piperazin-1-il)-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4H-tieno[3.2-b]pirrol-5-il]-metanona |
A continuación, se definen los términos que se
indican seguidamente, según su uso a lo largo de la descripción.
"Alquilo" incluye hidrocarburos de cadena
lineal y ramificada con al menos un hidrógeno eliminado para formar
un grupo radical. Entre los grupos alquilo se incluyen metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
t-butilo, 1-metilpropilo, pentilo,
isopentilo, sec-pentilo, hexilo, hpetilo, octilo,
etc. Alquilo no incluyen cicloalquilo.
"Alquenilo" incluye radicales hidrocarburo
de cadena lineal o ramificada como en el caso anterior con al menos
un enlace doble carbono-carbono (sp^{2}). Entre
los alquenilos se incluyen etenilo (o vinilo),
prop-1-enilo,
prop-2-enilo (o alilo), isopropenilo
(o 1-metilvinilo),
but-1-enilo,
but-2-enilo, butadienilos,
pentenilos, hexa-2,4-dienilo, etc.
El alquenilo no incluye cicloalquenilo.
"Alcoxi" incluye un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificada con un oxígeno terminal que une el grupo
alquilo con el resto de la molécula. Alcoxi incluye también metoxi,
etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi,
pentoxi, etc. "Aminoalquilo", "tioalquilo" y
"sulfonilaquilo" son análogos a alcoxi, que sustituye el átomo
de oxígeno terminal de alcoxi con NH (NR), S, o SO_{2},
respectivamente.
"Cicloalquilo" incluye ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo,
etc.
"halo" incluye flúor, cloro, bromo, y yodo,
preferiblemente flúor o cloro.
"Paciente" o "sujeto" incluye
mamíferos, tanto seres humanos como animales (perros, gatos,
caballos, ratas, conejos, ratones, primates no humanos) en
necesidad de observación, experimentación, tratamiento o prevención
en relación con una enfermedad o estado patológico que corresponda.
Preferiblemente, el paciente es un ser humano.
"Composición" incluye un producto que
comprende los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas, así como cualquier producto que resulte directa o
indirectamente de combinaciones de los ingredientes especificados en
las cantidades especificadas.
Los compuestos, tal como se han descrito, se
pueden obtener con arreglo a procesos conocidos entre los
especialistas en la técnica, y/o los procesos que se describirán en
los esquemas y en los ejemplos que se exponen más adelante. Para
obtener los distintos compuestos, se pueden emplear materiales de
partida que llevan los sustituyentes deseados finalmente a través
del esquema de reacción con o sin protección, según sea apropiado.
Alternativamente, puede ser necesario emplear en lugar del
sustituyente deseado finalmente, un grupo adecuado con el que se
pueda llevar a cabo el esquema de reacción y sustituir según sea
apropiado con el sustituyente deseado.
Esquema
1
En relación con el esquema 1, se describen las
siguientes notas y adiciones. Se pueden obtener varios R^{1} a
partir de E1 o C1 por tratamiento con una base y un agente
alquilante apropiado. Cuando R^{2} es halo, puede obtenerse por
tratamiento de E1 y C1 con un agente halogenante adecuado. Cuando
R^{2} es alquilo, se puede obtener sustituyendo el aldehído de A1
con cetona. P puede ser un alquilo, arilo o bencilo. Entre las
bases adecuadas se incluyen NaOEt, LDA, NaH, DBU, etc. La conversión
de B1 en C1 es termolítica con temperaturas típicas que oscilan
entre 80 y 200ºC. Entre los disolventes adecuados para la conversión
de B1 en C1 se incluyen xileno, cumeno, éter difenílico, etc. La
hidrólisis ácida o básica puede proporcionar desprotección. En el
caso en el que P sea bencilo, la hidrogenolisis también es útil para
la desprotección. Entre los reactivos de acoplamiento típicos para
la conversión de D1 en E1 se incluyen EDCl, HBTU, etc. Entre los
agentes de cloración típicos para la conversión de D1 en E1 se
incluyen cloruro de oxalilo y cloruro de tionilo. X es un agente
halogenante como Cl_{2}, N-bromosuccinimida,
TAS-F, Br_{2}, N-clorosuccinimida,
etc.
\newpage
Esquema
2
En lo que respecta al esquema 2, se describen
las siguientes notas y adiciones. Se pueden obtener varios R^{1}
a partir de E2 y C2 por tratamiento con una base y un agente
alquilante apropiado. Cuando R^{2} es halo, se puede obtener por
tratamiento de E2 y C2 con un agente halogenante apropiado. Cuando
R^{2} es alquilo, se puede obtener reemplanzando el aldehído de
A2 por una cetona. P puede ser alquilo, arilo o bencilo. Entre las
bases adecuadas se incluyen NaOEt, LDA, NaH, DBU, etc. La conversión
de B2 en C2 es termolítica con temperaturas comprendidas
típicamente entre 80 y 200ºC. Entre los disolventes adecuados para
la conversión de B2 en C2 se incluyen xileno, cumeno, éter
difenílico, etc. La hidrólisis ácida o básica proporcionará
desprotección. En el caso de que P sea bencilo, la hidrogenolisis
también es útil para desprotección. Entre los reactivos de
acoplamiento típicos para la conversión de D2 en E2 se incluyen
EDCl, HBTU, etc. Entre los agentes de cloración típicos para la
conversión de D2 en E2 se incluyen cloruro de oxalilo y cloruro de
tionilo. X es un agente halogenante como Cl_{2},
N-bromosuccinimida, TAS-F, Br_{2},
N-clorosuccinimida, etc.
\newpage
Esquema
3
En lo que respecta al esquema 3, se describen
las siguientes notas y adiciones. X es un agente halogenante como
Cl_{2}, N-bromosuccinimida, TAS-F,
Br_{2}, N-clorosuccinimida, etc.
Esquema
4
En lo que respecta al esquema 4, se describen
las siguientes notas y adiciones. Entre las bases se incluyen
n-BuLi, LDA, t-BuLi, KHMDS.
La expresión del receptor H_{4} de células
inmunes, incluyendo algunos leucocitos y células cebadas, lo
establece como un importante blanco para la intervención terapéutica
de una serie de trastornos inmunológicos e inflamatorios (como por
ejemplo inflamación alérgica, crónica o aguda). Específicamente, se
espera que los ligandos de receptor H_{4} sean útiles para el
tratamiento o prevención de diversos estados patológicos en
mamíferos.
Por consiguiente, con arreglo a la invención,
los compuestos descritos, en los que los antagonistas de receptor
H_{4} y las composiciones son útiles para mejorar los síntomas
asociados con el tratamiento o prevención de los siguientes estados
patológicos y enfermedades: trastornos inflamatorios, asma,
psoriasis, artritis reumatoide, colitis ulcerativa, enfermedad de
Crohn, enfermedad de colon irritable, esclerosis múltiple,
trastornos alérgicos, rinitis alérgica, trastornos dermatológicos,
enfermedades autoinmunes, trastornos linfáticos, aterosclerosis y
trastornos de inmunodeficiencia. Los compuestos descritos también
son útiles como adyuvantes en quimioterapia o en el tratamiento de
piel con prurito.
Entre los aspectos de la presente invención se
incluyen (a) una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I), o uno o más de los compuestos preferibles
aquí descritos y un vehículo farmacéuticamente aceptable; (b) un
fármaco envasado que comprende (1) una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de fórmula (I) y un vehículo
farmacéuticamente aceptable, y (2) instrucciones para la
administración de dicha composición para el tratamiento o
prevención de una enfermedad o estado patológico mediado por
H_{4}.
La invención proporciona asimismo un método para
el tratamiento de estados patológicos mediados por H_{4} en un
paciente, comprendiendo dicho método la administración al paciente
de una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición que
comprende un compuesto de fórmula (I) y otros compuestos descritos o
preferibles. Por ejemplo, la invención se caracteriza por un método
de tratamiento de un estado patológico mediado por H_{4} en un
paciente, comprendiendo dicho método la administración al paciente
de una cantidad antagonizante de H_{4} farmacéuticamente efectiva
de una composición que comprende un compuesto de fórmula (I).
El efecto de un antagonista puede producirse
mediante un agonista inverso. El agonismo inverso describe la
propiedad de un compuesto para apagar activamente un receptor que
exhibe actividad constitutiva. La actividad constitutiva se puede
identificar en células que han sido forzadas para
sobre-expresar el receptor H_{4} humano. La
actividad constitutiva se puede medir examinando los niveles de AMPc
o midiendo el gen informador sensible a los niveles de AMPc tras el
tratamiento con un agente estimulante de AMPc como por ejemplo
forskolina. Las células que sobre-expresan
receptores H_{4} exhibirán niveles de AMPc más bajos tras el
tratamiento con forskolina en relación con las de no expresión. Los
compuestos que se comportan como agonistas de H_{4} disminuirán,
dependiendo de la dosis, los niveles de AMPc estimulados por
forskolina en las células de expresión de H_{4}. Los compuestos
que se comportan como agonistas de H_{4} inversos estimularán,
dependiendo de la dosis, los niveles de AMPc en las células de
expresión de H_{4}. Los compuestos que se comportan como
antagonistas de H_{4} bloquearán o bien la inhibición de AMPc
inducida por agonista H_{4} o bien los aumentos de AMPc inducidos
por agonista H_{4} inverso.
Otros modos de realización de la invención
incluyen los compuestos descritos que son inhibidores de la función
de receptor H_{4} de histamina en mamíferos, inhibidores de
respuestas inflamatorias o de inflamación in vivo o in
vitro, moduladores de expresión de proteína de receptor H_{4}
de histamina de mamífero, inhibidores de activación de leucocitos
polimorfonuclear in vivo o in vitro, o combinaciones
de ellos, y los métodos de tratamiento, profilaxis y diagnóstico
correspondientes que comprenden el uso de un compuesto según la
descripción.
Las personas especializadas en este campo podrán
determinar, con arreglo a los métodos conocidos, la dosis apropiada
para un paciente, teniendo en cuenta factores como la edad, el peso,
la salud general, el tipo de síntomas que requieren tratamiento y
la presencia de otras medicaciones. En general, una cantidad
efectiva será la comprendida entre 0,01 y 1000 mg/kg al día,
preferiblemente, entre 0,5 y 300 mg/kg de peso corporal, y las
dosis diarias estarán comprendidas entre 10 y 5000 mg para un sujeto
adulto de peso normal. Las cápsulas, pastillas u otras formas de
formulación (como líquidos, pastillas recubiertas con película),
pueden incluir entre 0,5 y 200 mg, por ejemplo 1, 3, 5, 10, 15, 25,
35, 50 mg, 60 mg, y 100 mg y pueden administrarse con arreglo a los
métodos descritos.
Entre las formas de dosis se incluyen pastillas,
cápsulas, píldoras, polvos, granulados, suspensiones y soluciones
acuosas y no acuosas orales, y soluciones parenterales envasadas en
contenedores adaptados para subdivisión en dosis individuales. Las
formas de dosis unitarias también se pueden adaptar a los distintos
métodos de administración, incluyendo formulaciones de liberación
controlada, como implantes subcutáneos. Los métodos de
administración incluyen administración oral, rectal, parenteral
(intravenosa, intramuscular, subcutánea), intracisternal,
intravaginal, intrapiritoneal, intravesical, local (gotas, polvos,
pomadas, geles o cremas) y por inhalación (un pulverizador bucal o
nasal).
Entre las formulaciones parenterales se incluyen
soluciones acuosas o no acuosas, dispersiones, suspensiones,
emulsiones y polvos esterilizados para su preparación,
farmacéuticamente adecuados. Entre los ejemplos de vehículos se
incluyen agua, etanol, polialcoholes (propilen glicol, polietilen
glicol), aceites vegetales y ésteres orgánicos inyectables como
oleato de etilo. Se puede mantener la fluidez mediante el uso de un
recubrimiento como lecitina, un agente tensioactivo, o manteniendo
el mismo tamaño de partícula. Entre los vehículos para formas de
dosis sólidas se incluyen (a) cargas y agentes de extensión, (b)
aglutinantes, (c) agentes de humectación, (d) agentes disgregantes,
(e) retardadores en solución, (f) aceleradores de absorción, (g)
agentes de adsorción, (h), lubricantes, (i) agentes de tamponado, y
(j) agentes propelentes.
Las composiciones también pueden contener
adyuvantes como por ejemplo agentes conservantes, humectantes,
emulsionantes y de dispersión; agentes antimicrobianos como
parabenos, clorobutanol, fenol y ácido sórbico; agentes isotónicos
como azúcar y cloruro sódico; agentes para prolongar la absorción
como monoestearato de aluminio y gelatina; y agentes para potenciar
la absorción.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
A
Se añadió una solución de aldehído A1, A1 ó A3
(1 equivalente) y azidoacetato de etilo (4 equivalentes), gota a
gota a una solución de NaOEt (4 equivalentes) en EtOH (0,15 M) a
0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 1 hora y a
temperatura ambiente durante 1 hora adicional. A continuación, se
vertió la mezcla de reacción en NH_{4}Cl acuoso saturado y se
extrajo con éter. Se secaron las sustancias orgánicas combinadas
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío. Se purificó el residuo
por cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar
el acrilato deseado.
Se calentó una solución del acrilato resultante
en xileno (0,2 M) a 145ºC durante 10-60 minutos y
después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se enfrió aún más
la solución de xileno para inducir la cristalización del producto o
se sometió directamente a cromatografía de columna sobre gel de
sílice para obtener el producto de anulación deseado.
Procedimiento
B
Se calentó una solución (0,2 M) de éster etílico
81 equivalente, del procedimiento A) y LiOH (5 equivalentes) en
THF/MeOH/H_{2}O (3:1:1) a 65ºC durante toda la noche, se enfrió a
temperatura ambiente, se aciduló con HCl 2N, y se extrajo con
EtOAc. Se separó la capa orgánico, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentró para dar el ácido bruto deseado, que fue tomado para la
siguiente etapa sin posterior purificación.
\newpage
Procedimiento
C
Se agitó una mezcla de ácido (1 equivalente, del
procedimiento B), amina (1,5 equivalentes) y EDCl (2,0 equivalentes)
en CH_{2}Cl_{2} (0,2 M) a temperatura ambiente durante toda la
noche y después se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3}
acuoso saturado. Se separó la capa orgánica, se lavó con H_{2}O,
se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. Se purificó
posteriormente el producto bruto por cromatografía de columna sobre
gel de sílice.
Procedimiento
D
Se trató una mezcla de ácido (1 equivalente, del
procedimiento B) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 M) a 0ºC con cloruro de
oxalilo (1,2 equivalentes) seguido de 1-2 gotas de
DMF. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 30 minutos y
después se templó lentamente a temperatura ambiente y se agito
durante 1 hora más. Se eliminaron todas las sustancias volátiles
para proporcionar el cloruro de acilo en bruto. Se trató el cloruro
de acilo resultante con amina (5,0 equivalentes) en CH_{2}Cl_{2}
(0,2 M) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3
horas. Se repartió la mezcla de reacción entre CH_{2}Cl_{2} y
NaHCO_{3} acuoso saturado. Se separó la capa orgánica, se lavó
con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró. A
continuación, se purificó el producto bruto por cromatografía de
columna sobre gel de sílice.
Se obtuvieron los espectros de RMN sobre un
espectrómetro modelo Bruker DPX400 (400 MHz) o DPX500 (500 MHz). El
formato de los datos de 1H RMN a continuación es: desplazamiento
químico en ppm campo abajo del tetrametilsilano de referencia
(multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz, integral).
Se obtuvieron los espectros de masa en una MSD
Hewlett Packart (Agilent) serie 1100 utilizando ionización de
electrospray (ESI) en modo positivo o negativo, según se indica. La
"masa calculada" para una fórmula molecular es la masa
monoisotópica del compuesto.
Cromatografía de columna sobre gel de
sílice:
Se llevó a cabo la cromatografía de columna en
fase normal utilizando el sistema ISCO Foxy 200 empleando una de las
siguientes columnas pre-rellenadas comerciales:
ISCO Redisep (SiO_{2}, 10 g, 12 g, 35 g, 40 g, o 120 g).
(4-metil-piperazin-1-il)-(6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)-metanona
A. Ester etílico de ácido
6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico.
Se anuló tiofeno-3-carbaldehído
(2,24 g, 20 mmoles) con arreglo al procedimiento A para proporcionar
el compuesto del título (1,2 g, 31%) como un sólido blanco. TLC
(sílice, 20% ETOAc/hexanos): Rf: 0,50. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz), 10,30 (ancho s, 1H), 7,10 (d, J = 1,9 Hz,
1H), 6,96 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,39 (q, J
= 7,1 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
B. Ácido
6H-Tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico.
Se hidrolizó ester etílico de ácido
6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico
(835 mg, 4,3 mmoles) con arreglo al procedimiento B para
proporcionar el ácido en bruto como un sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz): 7,02 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,95
(s, 1H).
C.
(4-metil-piperazin-1-il)-(6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)-metanona.
Se acopló ácido
6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico
(60 mg, 0,35 mmoles) con N-metilpiperazina con
arreglo al procedimiento C para proporcionar el compuesto del título
(44 mg, 50%) como un sólido amarillo pálido. TLC (sílice, 10% MeOH/
CH_{2}Cl_{2}): Rf: 0,4 EM (electrospray); masa exacta
calculada para C_{12}H_{15}N_{3}OS, 249,09; m/z encontrado,
250,1 M+H]^{+}. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz, TFA sal);
6,97 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,20-3,10
(m, 8H), 2,96 (s, 3H).
(Hexahidro-pirrol[1,2-a]pirazin-2-il)-(6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)metanona
Se acopló ácido
6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílio
(60 mg, 0,35 mmoles) con
octahidro-pirrol[1,2-a]pirazina
con arreglo al procedimiento C para proporcionar el compuesto del
título (34 mg, 35%) como un sólido amarillo pálido. TLC (sílice, 10%
MeOH/ CH_{2}Cl_{2}); Rf: 0,4 EM (electrospray): masa
exacta calculada para C_{14}H_{17}N_{3}OS, 275,11; m/z
encontrado, 276,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400
MHz): 11,1 (ancho s, 1H), 6,96 (d, J = 5,4 Hz,1H), 6,87 (d, J = 5,4
Hz, 1H), 6,71 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,70
(d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,30-2,90 (m, 4H), 2,30 -1,40
(m, 7H).
(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)-(4-metil-piperazin-1-il)metanona
A. Éster etílico de ácido
2-cloro-6-H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico.
Se trató una solución de éster etílico de ácido
6H-tieno[2.3-b]pirrol-5-carboxílico
(580 mg, 3,0 mmoles) en ácido acético (6 mL) y CHCl_{3} (6 mL) con
tres porciones de N-clorosuccinimida (total 415 mg,
3,15 mmoles) a 0ºC durante 2 horas. Se templó lentamente la mezcla
de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche.
A continuación, se eliminó el CHCl_{3} y se basificó el residuo
con NaOH 4N y se extrajo con EtOAc. Se lavaron las sustancias
orgánicas combinadas con NaHCO_{3} acuoso saturado, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía de columna
(SiO_{2}, 5-10% EtOAc/hexanos) dio 600 mg (88%) de
un sólido blanco. TLC (sílice, 20% EtOAc/hexanos): Rf = 0,5
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 10,5 (ancho s, 1H), 6,97 (d, J =
2,0 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,35 (t, J =
7,2 Hz, 3H).
B.
(2-cloro-6H-tieno[2,.3-b]pirrol-5-il)
(4-metil-piperazin-1-il)-metanona.
Se hidrolizó éster etílico de ácido
2-cloro-6H-tieno[2.3-b]pirrol-5-carboxílico
(102 mg, 0,45 mmoles) (procedimiento B) y se acopló con
N-metilpiperazina (procedimiento D) para
proporcionar el compuesto del título (102 mg, 80% para dos etapas)
como un sólido blanquecino. TLC (sílice 10%, MeOH/
CH_{2}Cl_{2}): Rf = 0,4 EM (electrospray): masa exacta calculada
para C_{12}H_{14}ClN_{3}OS 283,05: m/z encontrado, 284,1
[M+H]^{+}. ^{1} RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 10,5 (ancho s,
1H), 6,87 (s, 1H), 6,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 3,92 (t, J = 5,1 Hz,
4H), 2,50 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,35 (s, 3H).
(2-cloro-6H-tieno[2.3-b]pirrol-5-il)-(hexahidro-pirrol[1,2-a]pirazin-2-il)metanona
Se hidrolizó el éster etílico de ácido
2-cloro-6H-tieno[2.3-b]pirrol-5-carboxílico
(102 mg, 0,45 mmoles) (Procedimiento B) y después se acopló con
octahidro-pirrol[1,2-a]pirazina
(procedimiento D) para proporcionar el compuesto del título (108
mg, 78% para dos etapas) como un sólido blanquecino. TLC (sílice,
10% MeOH/ CH_{2}Cl_{2}); Rf = 0,35. EM (electrospray): masa
exacta calculada para C_{14}H_{16}ClN_{3}OS, 309,07; m/z
encontrado, 310,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400
MHz), 11,1 (ancho s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,79 (d, J =
11,8 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,30 -2,90 (m, 4H), 2,30
-1,40 (m, 7H).
\vskip1.000000\baselineskip
(2-cloro6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)-piperazin-1-il-metanona
Se hidrolizó éster etílico de ácido
2-cloro-6H-tieno[2.3-b]pirrol-5-carboxílico
(102 mg, 0,45 mmoles) (procedimiento B) y después se acopló con
piperazina (procedimiento D) para proporcionar el compuesto del
título (42 mg, 35%, para dos etapas) como un sólido blanquecino. TLC
(sílice, 10% MeOH/ CH_{2}Cl_{2}); Rf = 0,15. EM (electrospray):
masa exacta calculada para C_{11}H_{12}ClN_{3}OS, 269,04; m/z
encontrado, 270,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400
MHz), 10,5 (ancho s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,87 (t, J =
4,8Hz, 4H), 2,96 (t, J = 5,2 Hz, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
(4H-furo[3,2-b]pirrol-5-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
A. Éster etílico de ácido
4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico.
Se anuló Furan-2-carbaldehído (1,92
g, 20 mmoles) con arreglo al procedimiento A para proporcionar el
compuesto del título (1,97 g, 55%) como un sólido blanco. TLC
(sílice, 20% EtOAc/hexanos): Rf: 0,50 ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz): 8,95 (ancho s, 1H), 7,51 (d, J = 2,2 Hz, 1H),
6,81-6,80 (m, 1H), 6,46 -6,45 (m, 1H), 4,35 (q, J =
7,1 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
B.
(4H-furo[3,2-b]pirrol-5-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona.
Se hidrolizó éster etílico de ácido
4H-Furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
(200 mg, 1,12 mmoles) (procedimiento B) y se copuló con
N-metilpiperazina (procedimiento B) para
proporcionar el compuesto del título (185 mg, 71% para dos etapas)
como un sólido blanquecino. TLC (sílice 10%, MeOH/
CH_{2}Cl_{2}): Rf = 0,4 EM (electrospray): masa exacta
calculada para C_{12}H_{15}N_{3}O_{2}, 233,12 m/z
encontrado, 234,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400
MHz): 10,3 (ancho s, 1H), 7,43 (d, J = 2,2 Hz, 1H),
6,43-6,42 (m, 2H), 3,90 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,47
(t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,32 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
(4-metil-piperazin-1-il)-(4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)-metanona
A. Éster etílico de ácido
4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico.
Se añadió a una solución de
tiofeno-2-carbaldehído (1,10 mL,
11,7 mmoles) y azidoacetato de etilo (1,4 mL, 11,7 mmoles) en EtOH
(35 mL) enfriada a 0ºC NaOEt (1,0 g, 14,7 mmoles) en una porción.
Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente durante 14
horas y después se vertió en agua (400 mL) y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 mL). Se lavaron las sustancias orgánicas
combinadas con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró. Se extrajo el residuo en xilenos (10 mL) y se sometió a
reflujo la solución resultante durante 1 hora. Se enfrió la solución
y después se cargó directamente sobre gel de sílice y se purificó
(35 g SiO_{2}, 10-20% EtOAc/hexanos) para revelar
0,12 g (5%) de un sólido amarillento. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 9,06 (ancho s, 1H), 7,33 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,15
-7,14 (m, 1H), 6,96 (dd, J = 5,3, 0,8 Hz, 1H), 4,37 (q, J = 7,3 Hz,
2H), 1,39 (t, J = 7,3 Hz, 3H), ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}):
161,3, 140,9 129,2, 126,9, 110,9, 107,3, 60,4, 14,2.
B.
(4-metil-piperazin-1-il)-(4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)metanona.
Se añadió a una solución de éster etílico de ácido
4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
(98,5 mg, 0,50 mmoles) en THF húmedo (3 mL) LiOH (129 mg, 3
mmoles). Se agitó esta mezcla a temperatura ambiente durante 3 días.
Se diluyó con agua la mezcla de reacción (50 mL) y se añadió HCl 1M
para ajustar el pH a aproximadamente 3. A continuación, se extrajo
esta mezcla con EtOAc, se secaron las sustancias orgánicas
combinadas sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el disolvente para
reveler 73,4 mg (87%) de ácido libre, que se utilizó en el evento de
acoplamiento sin posterior purificación. Se extrajo el ácido (73,4
mg, 0,44 mmoles) en THF (3 mL) y se añadió CDI (87,1 mg, 0,54
mmoles) en una porción. Se agitó la mezcla de reacción durante 1
hora. A continuación, se añadió a esta mezcla
1-metilpiperazina (70 \muL) y se agitó la mezcla
durante 6 horas más. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, se
lavó con agua, NaHCO_{3} (acuoso) y después salmuera, y después
se purificó por cromatografía de columna (10 g, SiO_{2},
1-8% MeOH (2M NH_{3})/ CH_{2}Cl_{2}) para
revelar 55,6 mg (51%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}): 9,26 (ancho s, 1H), 7,26 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,97
(dd, J = 5,3, 0,8 Hz, 1H), 6,75-6,74 (m, 1H), 4,07
-3,88 (m, 4H), 2,68-2,48 (m, 4H), 2,43 (ancho s,
3H). EM (electrospray); masa exacta calculada para
C_{12}H_{15}N_{3}OS, 249,09; m/z encontrado, 250,1
[M+H]^{+}
Piperazin-1-il-(4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)-metanona
Se acopló ácido
4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
(50 mg, 0,30 mmoles) con piperazina con arreglo al procedimiento D
para proporcionar el compuesto del título (25 mg, 35%) como un
sólido blanquecino. TLC (sílice, 10% MeOH/ CH_{2}Cl_{2}):
Rf: 0,15 EM (electrospray): masa exacta calculada para
C_{11}H_{13}N_{3}OS: 235,08: m/z encontrado 236,1
[M+H]^{+}. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz): 7,33 (d, J =
5,3 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 5,2, 0,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 0,6 Hz,
1H), 4,08 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 3,50-3,20 (m,
4H).
(3-metil-piperazin-1-il)-(4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)-metanona
Se acopló ácido
4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
(50 mg, 0,30 mmoles) con 2-metilpiperazina con
arreglo al procedimiento D para proporcionar el compuesto del título
(58 mg, 78%) como un sólido blanquecino. TLC (sílice, 10% MeOH/
CH_{2}Cl_{2}); Rf = 0,15. EM (electrospray): masa exacta
calculada para C_{12}H_{15}N_{3}N_{3}OS, 249,09; m/z
encontrado 250,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (CD_{3}OD 400
MHz): 7,33 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,88 (s,
1H), 4,62-4,56 (m, 2H), 3,50-3,20
(m, 5H), 1,36 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
(2-cloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
A. Éster etílico de ácido
2-cloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico.
Se anuló
5-cloro-tiofeno-2-carbaldehído
(2,92 g, 20 mmoles) con arreglo al procedimiento A para proporcionar
el compuesto del título (2,8 g, 61%) como un sólido blanco. TLC
(sílice, 20% EtOAc/hexanos): Rf = 0,48. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 HHz): 9,10 (ancho s, 1H), 7,04 (dd, J = 1,9, 0,7
Hz, 1H), 6,89 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,39
(t, J = 7,2 Hz, 3H).
B.
(2-cloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona.
Se hidrolizó éster etílico de ácido
2-cloro-4H-tieno-[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
(230 g, 1,0 mmoles) (Procedimiento B) y a continuación se acopló con
N-metil-piperazina (procedimiento C)
para proporcionar el compuesto del título (128 mg, 45% para dos
etapas) como un sólido blanquecino. TLC (sílice, 10% MeOH/
CH_{2}Cl_{2}): Rf = 0,4. MS (electrospray): masa exacta
calculada para C_{12}H_{14}ClN_{3}OS, 283,05; m/z
encontrado, 284,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400
MHz): 10,1 (ancho s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,64 (d, J = 1,4 Hz, 1H),
3,91 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,49 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,35 (s,
3H).
(2-cloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)-(hexahidro-pirrol[1,2-a]pirazin-2-il)-metanona
Se hidrolizó éster etílico de ácido
2-cloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
(230 mg, 1,0 mmoles) (Procedimiento B) y a continuación se acopló
con
octahidro-pirrol[1,2-a]pirazina
(procedimiento C) para proporcionar el compuesto del título (93 mg,
30% para dos etapas) como un sólido blanquecino. TLC (sílice, 10%
MeOH/ CH_{2}Cl_{2}); Rf = 0,4. EM (electrospray): masa
exacta calculada para C_{14}H_{16}ClN_{3}OS, 309,07;
m/z encontrado, 310,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz): 10,9 (ancho s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,64 (d, J
= 1,4 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 12,7 Hz, 1H),
3,30-2,90 (m, 4H), 2,30-1,40 (m,
7H).
(3-bromo-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
A. Éster etílico de ácido
3-bromo-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico.
Se anuló
4-bromotiofeno-2-carbaldehído
(3,8 g, 20 mmoles) con arreglo al procedimiento A para proporcionar
el compuesto del título (1,2 g, 22%) como un sólido blanco. TLC
(sílice, 20% EtOAc/hexanos): Rf = 0,48. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz): 9,58 (ancho s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,15 (d, J
= 1,5 Hz, 1H), 4,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz,
3H).
B.
(3-bromo-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona.
Se hidrolizó éster etílico de ácido
3-bromo-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
(67 mg, 0,24 mmoles) (procedimiento B) y a continuación se acopló
con N-metil-piperazina
(procedimiento D) para proporcionar el compuesto del título (65 mg,
82% para dos etapas) como un sólido blanquecino. TLC (sílice, 10%
MeOH/ CH_{2}Cl_{2}): Rf = 0,4 EM (electrospray): masa
exacta calculada para C_{12}H_{14}BrN_{3}OS, 327,00;
m/z encontrado 328,0 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz): 9,95 (ancho s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,73 (d, J
= 1,8 Hz, 1H); 3,91 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,49 (t, J = 5,1 Hz, 4H),
2,34 (s, 3H).
(4-metil-piperazin-1-il)-(3-metil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)-metanona
A.
4-metil-tiofen-2-carbaldehído.
Se trató una solución de 3-metiltiofeno (6,76 mL, 70
mmoles) en éter (70 mL) con n-butillitio (2,5 M en
hexanos, 28,6 mL, 71,4 mmoles) a una velocidad adecuada para que se
mantuviera un reflujo ligero. Se calentó la mezcla de reacción a
reflujo durante 15 minutos y a continuación, se añadió DMF (7,0 mL,
91 mmoles) en éter (30 mL). Después de agitar durante 4 horas, se
enfrió la mezcla de reacción con la adición de NH_{4}Cl acuoso
saturado (200 mL). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera
y después H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró.
La cromatografía de columna (SiO_{2}, 5-10%
EtOAC/hexanos) proporcionó una mezcla de
4-metil-tiofeno-2-carboxaldehído
y
3-metiltiofen-2-carbaldehído
(4,4:1, 8,1 g, 92%) como un aceite amarillo claro. TLC (sílice, 10%
EtOAc/hexanos): Rf = 0,55. Para
4-metil-tiofen-2-carbaldehído:
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 9,95 (s, 1H), 7,58 (d, J = 1,2
Hz, 1H), 7,37-7,35 (m, 1H), 2,32 (s, 3H). Para
3-metil-tiofen-2-carbaldehído:
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 10,02 (s, 1H), 7,64 (d, J = 4,6
Hz, 1H), 6,97 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H).
B. Éster etílico de ácido
3-metil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico.
Se anuló la mezcla de
4-metil-tiofen-2-carbaldehído
y
3-metil-tiofen-2-carbaldehído
(2,84 g, 22,5 mmoles) con arreglo al procedimiento A para
proporcionar el compuesto del título (2,5 g, 65%) como un sólido
blanco. TLC (sílice, 20% EtOAc/hexanos): Rf = 0,45. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 9,95 (ancho s, 1H), 7,12 (d, J = 1,9 Hz,
1H), 6,90 (d, J = 1,2 Hz), 4,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H),
1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
C.
(4-metil-piperazin-1-il)-(3-metil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)-metanona.
Se hidrolizó éster etílico de ácido
3-metil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
(200 mg, 0,96 mmoles) (procedimiento B) y a continuación se acopló
con N-metil-piperazina
(procedimiento D) para proporcionar el compuesto del título (197 mg,
78% para dos etapas) como un sólido blanquecino. TLC (sílice, 10%
MeOH/ CH_{2}Cl_{2}): Rf: 0,4. EM (electrospray): masa
exacta calculada para C_{13}H_{17}N_{3}OS, 263,11; m/z
encontrado 264,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400
MHz): 11,10 (ancho s, 1H), 6,76 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,69 (d, J =
2,0 Hz, 1H), 3,94-3,90 (m, 4H), 2,47 (t, J = 5,1 Hz,
4H), 2,33 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
(2-metil-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
A. Éster etílico de ácido
2-metil-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico.
Se anuló
5-metil-furan-2-carbaldehído
(2,2 g, 20 mmoles) con arreglo al procedimiento A para proporcionar
el compuesto del título (2,89 g, 75%) como un sólido blanco. TLC
(sílice, 10%, EtOAc/hexanos): Rf: 0,4. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz): 9,50 (ancho, s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,04 (s,
1H), 4,35 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz,
3H).
B.
(2-metil-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona.
Se hidrolizó éster etílico de ácido
2-metil-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
(200 mg, 1,04 mmoles) (Procedimiento B) y, a continuación, se acopló
con N-metilpiperazina (procedimiento D) para
proporcionar el compuesto del título (208 mg, 81% para dos etapas)
como un sólido blanco. TLC (sílice, 10% MeOH/ CH_{2}Cl_{2}):
Rf: 0,35. EM (electrospray): masa exacta calculada para
C_{13}H_{17}N_{3}O_{2}, 247,13; m/z encontrado, 248,2
[M+H]^{+}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 9,85 (ancho
s, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 3,87 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,47
(t, J = 5,2 Hz, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
(2,3-dimetil-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
A. Éster etílico de ácido
2,3-dimetil-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico.
Se anuló
4,5-dimetil-furan-2-carbaldehído
(2,2 g, 18 mmoles) con arreglo al procedimiento A para proporcionar
el compuesto del título (1,76 g, 48%) como un sólido blanquecino.
TLC (sílice, 10% EtOAc/hexanos); Rf = 0,35. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz): 8,95 (ancho s, 1H), 6,69 (d, J = 1,7 Hz, 1H),
4,32 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,37 (t, J =
7,2 Hz, 3H).
B.
(2,3-dimetil-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona.
Se hidrolizó éster etílico de ácido
2,3-dimetil-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
(200 mg, 0,97 mmoles) (Procedimiento B) y a continuación se
hidrolizó con N-metilpiperazina (procedimiento D)
para proporcionar el compuesto del título (190 mg, 75% para dos
etapas) como un sólido blanquecino. TLC (sílice, 10% MeOH/
CH_{2}Cl_{2}): Rf: 0,35. EM (electrospray): masa exacta
calculada para C_{14}H_{19}N_{3}O_{2}, 261,15; m/z
encontrado 261,8 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400
MHz): 9,95 (ancho s, 1H), 6,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 5,0
Hz, 4H), 2,47 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,06
(s, 3H).
(2,3-dimetil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
A. Éster etílico de ácido
2,3-dimetil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico.
Se anuló
4,5-dimetil-tiofen-2-carbaldehído
(2,0 g, 14 mmoles) con arreglo al procedimiento A para proporcionar
el compuesto del título (160 mg, 5%) como un sólido blanco. TLC
(sílice, 10% EtOAc/hexanos); Rf: 0,40. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz): 9,50 (ancho s, 1H), 7,05 (d, J = 1,9 Hz,
1H), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,38 (t,
J = 7,2 Hz, 3H).
B.
(2,3-dimetil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona.
Se hidrolizó éster etílico de ácido
2,3-dimetil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
(68 mg, 0,30 mmoles) (Procedimiento B) y, a continuación, se acopló
con N-metilpiperazina (procedimiento D) para
proporcionar el compuesto del título (67 mg, 80% para dos etapas
como un sólido blanquecino. TLC (sílice, 10% MeOH/
CH_{2}Cl_{2}): Rf: 0,35. EM (electrospray): masa exacta
calculada para C_{14}H_{19}N_{3}OS, 277,12; m/z
encontrado 278,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400
MHz): 10,95 (ancho s, 1H), 6,63 (d, J = 1,9 Hz), 3,92 (t, J = 4,5
Hz, 4H), 2,46 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,13
(s, 3H).
Ejemplos
17-25
Se prepararon los siguientes compuestos con
arreglo a los métodos de síntesis indicados en los esquemas
1-4:
EJ | Compuesto |
17 | (2,3-dicloro-6H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)-(4-metil-piperazin-1-il)metanona; |
18 | (2-metil-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-il)-piperazin-1-il-metanona |
19 | (3-bromo-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)piperazin-1-il-metanona; |
20 | (3-bromo-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)-(3-metil-piperazin-1-il)metanona; |
21 | (3-metil-4H-tieno]3,2-b]pirrol-5-il)-piperazin-1-il-metanona; |
22 | (3-metil-piperazin-1-il)-(3-metil-4H-tieno][3,2-b]pirrol-5-il)-metanona |
23 | (2-cloro-3-metil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; |
24 | (2-cloro-3-metil-4H-tieno[3,2-b]-pirrol-5-il)-piperazin-1-il-metanona y |
25 | (2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona |
Se transfectaron transitoriamente células
SK-N-MC o células COS7 con pH4R y se
desarrollaron en placas de cultivo de tejido de 150 cm^{2}. Se
lavaron las células con solución salina, se rasparon con un raspador
de células y se recogieron por centrifugado (1000 rpm, 5 min). Se
prepararon membranas de célula por homogeneización sobre el
conglomerado de células en Tris-HCl 20 mM con una
homogeneizadora de tejido politrón durante 10 segundos a alta
velocidad. Se centrifugó el homogenato a 1000 rpm durante 5 minutos
a 4ºC. A continuación, se recogió el sobrenandante y se centrifugó
a 20.000 x g durante 25 minutos a 4ºC. Se volvió a suspender el
conglomerado final en Tris-HCl 50 mM. Se incubaron
las membranas celulares con ^{3}H-histamina
(5-70 nM) en presencia o ausencia de exceso de
histamina (10000 nM). La incubación tuvo lugar a temperatura
ambiente durante 45 minutos. Se recogieron las membranas por
filtración rápida sobre filtros Whatman GF/C y se lavaron 4 veces
con Tris HCl 50 mM enfriado con hielo. A continuación se secaron
los filtros, se mezclaron por centelleo y se hizo el recuento para
determinar la radioactividad. Se utilizaron las células
SK-N-MC o COS 7 que expresaban
receptor H_{4} de histamina humano para medir la afinidad de
unión de otros compuestos y su capacidad para desplazar la unión a
^{3}H-ligando por incubación de la reacción
descrita en presencia de diversas concentraciones de inhibidor o
compuesto de ensayo. Para los estudios de unión de competición
empleando ^{3}H-histamina, se calcularon los
valores K_{i} en función de un valor K_{D} determinado
experimentalmente de 5 nM y una concentración de ligando de 5 nM
con arreglo a Y.C. Cheng W.H. Prusoff (Biochem. Pharmacol.
1973, 22(23):3099-3108): K_{i} =
(IC_{50})/1+[(L)/ K_{D})).
\vskip1.000000\baselineskip
Resultados del ensayo de
unión
EJ | K_{i} (nM) | EJ. | K_{i} (nM) |
1 | 85 | 13 | 21 |
2 | 461 | 14 | 343 |
3 | 25 | 15 | 140 |
4 | 176 | 16 | 5 |
5 | 56 | 17 | 10 |
6 | 840 | 18 | 770 |
7 | 125 | 19 | 410 |
8 | 343 | 20 | 980 |
9 | 733 | 21 | 80 |
10 | 40 | 22 | 161 |
11 | 715 | 23 | 3 |
12 | 56 | 24 | 30 |
25 | 5,5 |
La acumulación de célula cebada en los epitelios
mucosales es una característica muy conocida de la rinitis alérgica
y asma. Se recubrieron cultivos polarizados (transwells) (Costar,
Cambridge, MA) de un tamaño de poro de 8 \mum con 100 \muL de
100 ng/mL de fibronectina humana (Sigma) durante 2 horas a
temperatura ambiente. Después de extraer la fibronectina, se
añadieron 600 \muL de RPMI con BSA al 5%, en presencia de 10
\muM de histaimina a la cámara inferior. Para someter a ensayo los
distintos antagonistas de receptor de histamina (HR), se añadieron
soluciones 10 \muM y/o 1 \muM a los compuestos de ensayo en las
cámaras superior e inferior. Se añadieron células cebadas (2 x
10^{5}/pocillo) a la cámara superior. Se incubaron las placas
durante 3 horas a 37ºC. Se extrajeron los cultivos polarizados y se
hizo el recuento de las células en la cámara inferior durante
sesenta segundos utilizando un citómetro de flujo.
\vskip1.000000\baselineskip
10 \muM histamina | Antagonista HR (\muM) | Ensayo de unión | |||
10 | 1 | ||||
Ej. | % inhib. | Stdev | % inhib. | Stdev | K_{i} (nM) |
3 | 106 | 4 | 103 | 0 | 25 |
4 | <5 | - | <5 | - | 176 |
10 | 92 | 3 | 40 | ||
13 | 60 | 20 | 21 | ||
20 | <5 | - | <5 | - | 980 |
Se preparó ARN de diferentes células utilizando
un equipo RNeasy (Qiagen, Valencia, CA) con arreglo a las
instrucciones del fabricante. Se hicieron correr muestras de ARN (5
\mug) sobre un gel de ARN y después se transfirieron durante toda
la noche a una mancha de nilón (Hybond, Amersham Pharmacia Biotech,
Piscataway, NJ). Se pre-hibridó la mancha con
solución Express-Hyb (CLON-TECH)
durante 30 minutos a 68ºC. Se etiquetó el ADN de receptor H_{4}
utilizando el equipo Rediprime II (Amersham Pharmacia Biotech). Se
hibridó la mancha durante 2 horas a 68ºC, seguido de una etapa de
lavado (23 SSC y 0,05% de SDS) durante 40 minutos a temperatura
ambiente, y una segunda etapa de lavado (0,13 SSC y 0,1% de SDS)
durante 40 minutos a 50ºC. Se expuso la mancha a película de rayos X
a -70ºC con dos pantallas de intensificación durante toda la
noche.
Los resultados de mancha de Northern indican que
el receptor H_{4} se expresa en células cebadas derivads de médula
ósea (BMMC), células cebadas peritoneales y eosinófilos. Estos
resultados positivos se corresponden con la bibliografía publicada
(v.g., Oda y cols. Nguyen y cols. y Morse y cols. en la sección de
antecedentes). No obstante, los resultados negativos del experimento
de mancha de Northern, como por ejemplo el hazazgo de niveles
aparentemente no medibles de receptor H_{4} expresado por
neutrófilos, difieren en cierto modo de las observaciones de la
bibliografía anterior. Esto se puede explicar por las diferentes
metodologías utilizadas. La acumulación de células cebadas y
eosinófilos en los tejidos afectados es una de las características
principales de rinitis alérgida y asma. Dado que la expresión de
receptor H_{4} está limitada a estos tipos de células, es
probable que la señalización de receptor H_{4} medie la
infiltración de células cebadas y eosinófilos en respuesta a
histamina. Una investigación adicional puede aclarar también estas
cuestiones. La tabla que se expone a continuación describe la
distribución de tipo de célula en la expresión H_{4} según
manchado de Northern.
Especies | Tipo de célula | H_{4} |
Humana | Eosinófilos | + |
células dendríticas inmaduras | - | |
Células dendríticas maduras | - | |
Monocitos CD14^{+} | - | |
células CD4^{+} | - | |
Células CD8^{+} T | - | |
Células B | ||
Neutrófilos | - | |
Ratón/(rata) | Eosinófilos | + |
Células cebadas peritoneales (ratas) | + | |
BMMC | + | |
Macrófagos derivados de BM | - | |
Macrófagos peritoneales | - | |
Células CD4^{+} | - | |
Células B | - |
La acumulación de eosinófilo en sitios de
reacción alérgica es una característica muy conocida de rinitis
alérgica y asma. Este ejemplo demuestra que los antagonistas de
receptor de H_{4} de histamina puede bloquear la respuesta de
cambio de forma en eosinófilos humanos como respuesta a la
histamina. El cambio de forma es una característica celular que
precede a la quimiotaxis de eosinófilo.
Se aislaron granulocitos humanos de sangre
humana por gradiente de Ficoll. Se sometieron a lisis glóbulos rojos
de la sangre con tampón de lisis 5-10X Quiagen a
temperatura ambiente durante 5-7 minutos. Se
recogieron los granulocitos y se lavaron una vez con tampón FACS. Se
volvieron a suspender las células a una densidad de 2 x 10^{6}
células/mL en tampón de reacción. Para determinar por ensayo la
inhibición mediante antagonistas de receptor de histamina
específicos, se incubaron 90 \muL de suspensión celular (\sim2 x
10^{5} células) con 10 \muM de una de las diversas soluciones
del compuesto de ensayo. Al cabo de 30 minutos, se añadieron 11
\muL de una de las distintas concentraciones de histamina. Diez
minutos más tarde, se transfirieron las células a hielo y se fijaron
con 250 \muL de un tampón de fijación enfriado con hielo (2% de
formaldehído) durante 1 minuto. Se cuantificó el cambio de forma
utilizando un ensayo de dispersión directa de autofluorescencia
blindada (GAFS) (Byran y cols., Am. J. Crit. Care. Med. 2002,
165:1602-1609).
El cambio de forma de eosinófilos se debe a los
cambios citoesqueletales que preceden a la quimotaxis y por lo
tanto es una medida de la quimiotaxis. Los datos que se dan en la
tabla a continuación demuestran que la histamina induce un cambio
de forma dependiente de la dosis en los eosinófilos. Se utilizaron
antagonistas de receptor de histamina (HR) para clasificar qué
receptor de histamina era responsable del cambio de forma. Los
antagonistas específicos para el receptor H_{1} de histamina
(difenhidramina) o el receptor H_{2} (ranatidina) no alteraron el
cambio de forma inducido por histamina. No obstante, un antagonista
dual H_{3}/ H_{4} (tioperamida) y un antagonista de receptor
H_{4} de histamina
específico((5-cloro-1H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona,
K_{i} = 5 nM) inhibió el cambio de forma de eosinófilo inducido
por histamina con una IC_{50} de 1,5 y 0,27 \muM,
respectivamente.
Cambio de forma | |||||
Histamina (\muM) | 10 | 1 | 0,1 | 0,01 | 0 |
sin antagonista HR | 1,34 | 1,31 | 1,21 | 1,01 | 1,00 |
10 \muM Antagonista H_{4} | 1,09 | 1,05 | 1,05 | 1,01 | 1,00 |
10 \muM Tiop | 1,08 | 1,05 | 1,01 | 1,04 | 1,00 |
10 \muM Difen | 1,63 | 1,50 | 1,18 | 1,03 | 1,00 |
10 \muM Ranat | 1,64 | 1,49 | 1,21 | 1,04 | 1,00 |
La acumulación de eosinófilo en sitios de
reacción alérgica es una característica muy conocida de la rinitis
alérgica y asma. Se purifican eosinófilos de sangre humana a través
de métodos normales. Se llevan a cabo ensayos de quimiotaxis
utilizando cultivos polarizados (transwells) (Costar, Cambridge, MA)
de un tamaño de poro de 5 \mum revestidos con 100 \muL de
fibronectina humana 100 ng/mL (Sigma) durante 2 horas a temperatura
ambiente. Tras la separación de fibronectina, se añaden 600 \muL
de RPMI con BSA al 5% en presencia de histamina (intervalo entre
1,25 y 20 \muM) a la cámara inferior. Para someter a ensayo los
distintos antagonistas de receptor de histamina, se pueden añadir
10 \muM de los compuestos de ensayo a la parte superior e inferior
de la cámara. Se añadirán los eosinófilos a la parte superior de la
cámara mientras que la histamina o factores quimotácticos se
colocarán en la cámara inferior. Se incuban las placas durante 3
horas a 37ºC. Se separan los cultivos polarizados y se hace el
recuento del número de células en la cámara inferior durante 60
segundos utilizando un citómetro de flujo, o se pueden cuantificar
utilizando mancha de Giemsa.
Se ha demostrado que los antagonistas de
receptor H_{4} de histamina pueden bloquear la peritonitis
inducida por zymosan, que es el componente de polisacárido insoluble
en la pared celular de Saccharomyces cerevisiae. Éste se
utiliza comúnmente para inducir peritonitis en ratones y parece
actuar de una manera dependiente de célula cebada. Se pueden
someter a ensayo los compuestos de la presente invención en un
modelo así para demostrar su uso como agentes
anti-inflamatorios. En punto de tiempo 0 se
administró a los ratones compuesto o PBS, o bien s.c. o bien p.o.
Quince minutos después cada uno de los ratones recibió 1 mg de
zimosan A (Sigma) i.p. Se sacrificó a los ratones 4 horas más tarde
y se lavaron las cavidades peritoneales con 3 mL de PBS que
contenía 3 mM de EDTA. Se determinó el número de leucocitos
desplazados tomando una parte alícuota (100 \muL) del fluido de
lavado y diluyéndolo 1:10 en solución de Turk (0,01% de violeta
cristalina en ácido acético al 3%). A continuación, se agitaron con
torbellino las muestras y se colocaron 10 \muL de la solución
celular manchada en un hemocitómetro de Neubauer. Se llevaron a
cabo los recuentos celulares diferenciales utilizando un
microscopio luminoso (Olympus B061). A la vista de sus
características cromáticas y el aspecto de su nucleo y citoplasma,
se pueden identificar fácilmente leucocitos polimorfonucleares (PMN;
>95% de neutrófilos). El tratamiento con zimosan aumenta el
número de neutrófilos, que es representativo de una respuesta
inflamatoria. El tratamiento con antagonista de receptor H_{4}
bloqueará este aumento.
Se utilizará un modelo animal para determinar
por ensayo la observación de que las células cebadas se acumulan en
respuesta a inflamación alérgica y que esto se puede bloquear
mediante antagonistas de receptor H_{4}. Los compuestos de la
presente invención pueden ser sometidos a ensayo en este modelo para
demostrar su uso como tratamiento de rinitis alérgica o asma. Se
sensibilizaron ratones por inyección intraperitoneal de
ovalbúmina/Alum (10 \mug en 0,2 ml de Al(OH)_{3};
2%) el día 0 y el día 14. El día 21 al día 23, se estimulará a los
ratones con PBS y ovalbúmina, y se les sacrificará 24 horas después
del último estimúlo el día 24. Se extirpará una sección de la
tráquea y se fijará en formalina. Se llevará a cabo el embebido con
parafina y seccionado longitudinal de las tráqueas después del
manchado de las células cebadas con azul de toluidina.
Alternativamente se congelará la tráquea en OCT para su seccionado
en estado congelado y se identificarán las células cebadas por
manchado con IgE. Se cuantificarán las células cebadas como
sub-mucosal o sub-epitelial
dependiendo de su localización dentro de cada sección de la tráquea.
La exposición a alergeno deberá aumentar el número de células
cebadas sub-epiteliales y este efecto será bloqueado
por antagonistas de receptor H_{4}.
Claims (3)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
Y es O ó S;
Z es O ó S;
n es 1 ó 2;
m es 1 ó 2;
n+m es 2 ó 3;
R^{1} es H o alquilo de
C_{1}-C_{6};
R^{2} es H, F, Cl, Br o alquilo de
C_{1}-C_{6};
R^{3} y R^{4} son independientemente H,
alquilo de C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6};
alquil(C_{1}-C_{4})(cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}), ciano, -CF_{3},
-(CO)NR^{p}R^{q}, -(CO)OR^{r},
-CH_{2}NR^{p}R^{q} o -CH_{2}OR^{r}; seleccionándose
R^{p}, R^{q} y R^{r} independientemente entre H, alquilo de
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, fenilo,
alquil(C_{1}-C_{2})(cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}), bencilo o fenetilo, o R^{p} y
R^{q} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman
un anillo heterocíclico de 4-7 eslabones con 0 ó 1
heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S, NH ó Nalquilo de
C_{1}-C_{6} y estando opcional e
independientemente sustituido cualquiera de los fenilos o fracciones
alquilo o cicloalquilo mencionados con entre 1 y 3 sustituyentes
seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{3},
halo, hidroxi, amino y alcoxi de
C_{1}-C_{3};
R^{5} y R^{6} son independientemente H o
alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{7} es -R^{a}, -R^{b}R^{a}, ^{}
-R^{e}-O-R^{a} o
-R^{e}-N(R^{c})(R^{d}), siendo R^{a}
H, ciano, -(C=O)N(R^{c})(R^{d}),
-C(=NH)(NH_{2}), alquilo de C_{1}-C_{10},
alquenilo de C_{2}-C_{8}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{8}, un radical heterocíclico de
C_{4}-C_{7} o fenilo, estando unido el radical
heterocíclico de C_{4}-C_{7} a un átomo de
carbono y conteniendo uno entre O, S, NH o Nalquilo de
C_{1}-C_{4}, y opcionalmente un NH adicional o
Nalquililo de C_{1}-C_{6} en anillos de 5 ó 6 ó
7 eslabones, siendo R^{b} alquileno de
C_{1}-C_{8} o alquenileno de
C_{2}-_{8}, siendo R^{e} alquileno de
C_{2}-C_{8} o alquenileno de
C_{2}-C_{8}, siendo R^{c} y R^{d} cada uno
de ellos independientemente H, alquilo de
C_{1}-C_{4}, alquenilo de
C_{2}-C_{4}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, o fenilo, o formando R^{c} y
R^{d} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos un anillo
heterocíclico de 4-7 eslabones con 0 ó 1
heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S, NH o Nalquilo de
C_{1}-C_{6}, pudiendo estar sustituido opcional
e independientemente cualquier fenilo o fracción alquilo
cicloalquilo de ellos con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados
entre alquilo de C_{1}-C_{3}, halo, hidroxi,
amino y alcoxi de C_{1}-C_{3};
alternativamente, R_{7} puede tomarse junto
con un R^{4} adyacente así como su carbono y nitrógeno de unión
para formar un anillo heterocíclico de 5, 6, ó 7 eslabones, con 0 ó
1 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S, NH o Nalquilo
de C_{1}-C_{6}, y pudiendo estar opcional e
independientemente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes
seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{3},
halo, hidroxi, amino y alcoxi de
C_{1}-C_{3};
\newpage
R^{8} y R^{9} son independientemente H, F,
Cl, Br, I, alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, O-cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, -OCH_{2}Ph, -CF_{3},
-OCF_{3}, -SCF_{3}, -(C=O)R^{k} (siendo R^{k} H,
alquilo de C_{1}-C_{4}, -OH, fenilo, bencilo,
fenetilo o alcoxi de C_{1}-C_{6}),
-(N-R^{t})(C=O)R^{k} (siendo R^{t} H o
alquilo de C_{1}-C_{4}),
-(N-R^{t})SO_{2}alquilo de
C_{1}-C_{4},
-(S=(O)_{p})-alquilo de
C_{1}-C_{4} (siendo p 0, 1 ó 2), nitro,
SO_{2}NR^{l}R^{m}, (seleccionándose R^{l} y R^{m}
independientemente entre H, alquilo de
C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo o fenetilo, o
formando R^{l} y R^{m} tomados junto con el nitrógeno al que
están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-7
eslabones con 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados entre O,
S, NH o Nalquilo de C_{1}-C_{4}),
-(C=O)NR^{l}R^{m}, ciano o fenilo, pudiendo estar
cualquier fenilo o fracción alquilo o cicloalquilo opcional e
independientemente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes
seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{3},
halo, hidroxi, amino y alcoxi de
C_{1}-C_{3};
y enantiómeros, diastereómeros y sales
farmacéuticamente aceptables y ésteres de los mismos,
siempre y cuando que se cumplan estas
condiciones:
R^{6} adyacente a N debe ser H cuando R^{4}
adyacente a N es distinto a H,
R^{7} no es -CH_{2}CH_{2}OH; y
cuando la molécula núcleo es un 4H-furo,
entonces uno entre R^{4} y R^{6} adyacente a N no debe ser
metilo cuando el otro es hidrógeno.
2. Una composición farmacéutica que contiene un
compuesto de fórmula (I):
en la
que:
Y es O ó S;
Z es O ó S;
n es 1 ó 2;
m es 1 ó 2;
n+m es 2 ó 3;
R^{1} es H o alquilo de
C_{1}-C_{6};
R^{2} es H, F, Cl, Br o alquilo de
C_{1}-C_{6};
R^{3} y R^{4} son independientemente H,
alquilo de C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6};
alquil(C_{1}-C_{4})(cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}), ciano, -CF_{3},
-(CO)NR^{p}R^{q}, -(CO)OR^{r},
-CH_{2}NR^{p}R^{q} o -CH_{2}OR^{r}; seleccionándose
R^{p}, R^{q} y R^{r} independientemente entre H, alquilo de
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo ce
C_{3}-C_{6}, fenilo,
alquil(C_{1}-C_{2})(cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}), bencilo o fenetilo, o R^{p} y
R^{q} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un
anillo heterocíclico de 4-7 eslabones con 0 ó 1
heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S, NH ó Nalquilo de
C_{1}-C_{6} y estando opcional e
independientemente sustituido cualquiera de los fenilos o fracciones
alquilo o cicloalquilo mencionados con entre 1 y 3 sustituyentes
seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{3},
halo, hidroxi, amino y alcoxi de
C_{1}-C_{3};
R^{5} y R^{6} son independientemente H o
alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{7} es -R^{a}, -R^{b}R^{a},
-R^{e}-O-R^{a} o
-R^{e}-N(R^{c})(R^{d}), siendo R^{a}
H, ciano, -(C=O)N(R^{c})(R^{d}),
-C(=NH)(NH_{2}), alquilo de C_{1}-C_{10},
alquenilo de C_{2}-C_{8}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{8}, un radical heterocíclico de
C_{4}-C_{7} o fenilo, estando unido el radical
heterocíclico de C_{4}-C_{7} a un átomo de
carbono y conteniendo uno entre O, S, NH o Nalquilo de
C_{1}-C_{4}, y opcionalmente un NH adicional o
Nalquililo de C_{1}-C_{6} en anillos de 5 ó 6 ó
7 eslabones, siendo R^{b} alquileno de
C_{1}-C_{8} o alquenileno de
C_{2}-_{8}, siendo R^{e} alquileno de
C_{2}-C_{8} o alquenileno de
C_{2}-C_{8}, siendo R^{c} y R^{d} cada uno
de ellos independientemente H, alquilo de
C_{1}-C_{4}, alquenilo de
C_{2}-C_{4}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, o fenilo, o formando R^{c} y
R^{d} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos un anillo
heterocíclico de 4-7 eslabones con 0 ó 1
heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S, NH o Nalquilo de
C_{1}-C_{6}, pudiendo estar sustituido opcional
e independientemente cualquier fenilo o fracción alquilo
cicloalquilo de ellos con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados
entre alquilo de C_{1}-C_{3}, halo, hidroxi,
amino y alcoxi de C_{1}-C_{3};
alternativamente, R_{7} puede tomarse junto
con un R_{4} adyacente así como su carbono y nitrógeno de unión
para formar un anillo heterocíclico de 5, 6, ó 7 eslabones, con 0 ó
1 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S, NH o Nalquilo
de C_{1}-C_{6}, y pudiendo estar opcional e
independientemente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes
seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{3},
halo, hidroxi, amino y alcoxi de
C_{1}-C_{3};
R^{8} y R^{9} son independientemente H, F,
Cl, Br, I, alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, O-cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, -OCH_{2}Ph, -CF_{3},
-OCF_{3}, -SCF_{3}, -(C=O)R^{k} (siendo R^{k} H,
alquilo de C_{1}-C_{4}, -OH, fenilo, bencilo,
fenetilo o alcoxi de C_{1}-C_{6}),
-(N-R^{t})(C=O)R^{k} (siendo R^{t} H o
alquilo de C_{1}-C_{4}),
-(N-R^{t})SO_{2}alquilo de
C_{1}-C_{4},
-(S=(O)_{p})-alquilo de
C_{1}-C_{4} (siendo p 0, 1 ó 2), nitro,
SO_{2}NR^{l}R^{m}, (seleccionándose R^{l} y R^{m}
independientemente entre H, alquilo de
C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo o fenetilo, o
formando R^{l} y R^{m} tomados junto con el nitrógeno al que
están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-7
eslabones con 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados entre O,
S, NH o Nalquilo de C_{1}-C_{4}),
-(C=O)NR^{l}R^{m}, ciano o fenilo, pudiendo estar
cualquier fenilo o fracción alquilo o cicloalquilo opcional e
independientemente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes
seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{3},
halo, hidroxi, amino y alcoxi de
C_{1}-C_{3};
y enantiómeros, diastereómeros y sales
farmacéuticamente aceptables y ésteres de los mismos,
siempre y cuando que se cumplan estas
condiciones:
R^{6} adyacente a N debe ser H cuando R^{4}
adyacente a N es distinto a H,
R^{7} no es -CH_{2}CH_{2}OH; y
cuando la molécula núcleo es un 4H-furo,
entonces uno entre R^{4} y R^{6} adyacente a N no debe ser
metilo cuando el otro es hidrógeno.
3. Uso de un compuesto de fórmula (I) tal como
se ha definido en la reivindicación 1 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades y
estados patológicos mediados por H_{4}.
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