CN101460483B - 作为组胺h4受体调节剂的苯并咪唑-2-基嘧啶和吡嗪 - Google Patents

作为组胺h4受体调节剂的苯并咪唑-2-基嘧啶和吡嗪 Download PDF

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Abstract

苯并咪唑-2-基嘧啶和吡嗪、治疗由H4受体活性介导的疾病状态、病症和状况的药物组合物和方法，包括过敏反应、哮喘、自身免疫疾病和瘙痒。

Description

作为组胺H4受体调节剂的苯并咪唑-2-基嘧啶和吡嗪
发明领域
本发明涉及某些苯并咪唑-2-基嘧啶和吡嗪，含有它们的药物组合物，和使用它们治疗由组胺H4受体活性介导的疾病状态、病症和状况的方法。
发明背景
组胺H4受体(H4R)是最近鉴定的组胺受体(文献综述参见：Fung-Leung，W.-P.等人，Curr.Opin.Invest.Drugs 2004，5(11)，1174-1183；de Esch，I.J.P.等人，Trends Pharmacol.Sci.2005，26(9)，462-469)。该受体在骨髓和脾脏中被发现，并且其表达在嗜酸性细胞、嗜碱性白细胞、肥大细胞(Liu，C.等人，Mol.Pharmacol.2001，59(3)，420-426；Morse，K.L.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001，296(3)，1058-1066；Hofstra，C.L.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，305(3)，1212-1221；Lippert，U.等人，J.Invest.Dermatol.2004，123(1)，116-123；Voehringer，D.等人，Immunity 2004，20(3)，267-277)、CD8+T细胞(Gantner，F.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2002，303(1)，300-307)、树状细胞和类风湿性关节炎患者的人类滑膜细胞(Ikawa，Y.等人，Biol.Pharm.Bull.2005，28(10)，2016-2018)上。然而，在嗜中性白细胞和单核细胞中的表达并没有得到充分确定(Ling，P.等人，Br.J.Pharmacol.2004，142(1)，161-171)。受体表达至少部分受各种炎性刺激的控制(Coge，F.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.2001，284(2)，301-309；Morse等人，2001)，由此支持该H4受体活化影响炎性反应。由于它在免疫活性细胞上优先表达，因此在免疫反应期间H4受体与组胺的调节功能紧密相关。
在免疫学和自身免疫疾病环境中，组胺的生物活性与变应性反应和它的有害作用(比如炎症)紧密相关。引起炎性反应的事件包括物理刺激(包括创伤)、化学刺激、感染和异物侵入。炎性反应的特征在于疼痛、升高的温度、发红、肿胀、降低的功能或者其组合。
肥大细胞脱粒作用(胞吐作用)释放组胺并且引起初始特征可为组胺-调节的水疱和光斑反应的炎性响应。多种免疫学刺激(例如变应素或者抗体)和非免疫学(例如，化学)刺激都可以导致肥大细胞的活化、补充和去粒化。肥大细胞的活化引发变应性的炎性响应，这进而导致进一步促进炎性响应的其它效应细胞的补充。已经表明，组胺诱发小鼠肥大细胞的趋化性(Hofstra等人，2003)。使用来源于H4受体剔除小鼠的肥大细胞，并不产生趋化性。此外，所述响应被H4-特异性拮抗剂阻断，而不是被H1、H2或者H3受体拮抗剂阻断(Hofstra等人，2003；Thurmond，R.L.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2004，309(1)，404-413)。肥大细胞在体内向组胺的迁移还被研究和表明是H4受体依赖的(Thurmond等人，2004)。肥大细胞的迁移可能在过敏性鼻炎和变应性反应中起作用，发现其中肥大细胞的数量产生了增长(Kirby，J.G.等人，Am.Rev.Respir.Dis.1987，136(2)，379-383；Crimi，E.等人，Am.Rev.Respir.Dis.1991，144(6)，1282-1286；Amin，K.等人，Am.J.Resp.Crit.Care Med.2000，162(6)，2295-2301；Gauvreau，G.M.等人，Am.J.Resp.Crit.Care Med.2000，161(5)，1473-1478；Kassel，O.等人，Clin.Exp.Allergy 2001，31(9)，1432-1440)。此外，众所周知响应于变应素，存在肥大细胞向鼻粘膜上皮内层的重新分配(Fokkens，W.J.等人，Clin.Exp.Allergy 1992，22(7)，701-710；Slater，A.等人，J.Laryngol.Otol.1996，110，929-933)。这些结果表明，肥大细胞的趋化反应由组胺H4受体介导。
已经表明，嗜酸性细胞可以趋化到组胺(O′Reilly，M.等人，J.Recept.Signal Transduction 2002，22(1-4)，431-448；Buckland，K.F.等人，Br.J.Pharmacol.2003，140(6)，1117-1127；Ling等人，2004)。利用H4选择性配体，已经表明组胺-诱发的嗜酸性细胞趋化性由H4受体介导(Buckland等人，2003；Ling等人，2004)。在组胺处理之后，粘着分子CD11b/CD18(LFA-1)和CD54(ICAM-1)在嗜酸性细胞上的细胞表面表达得到促进(Ling等人，2004)。该增强被H4受体拮抗剂阻断，而不是被H1、H2或者H3受体拮抗剂阻断。
H4R还在树状细胞和T细胞中起作用。在人类单核细胞-起源的树状细胞中，H4R的刺激抑制IL-12p70形成和推进组胺-介导的趋化性(Gutzmer，R.等人，J.Immunol.2005，174(9)，5224-5232)。H4受体在CD8+T细胞中的作用同样已经被报道。Gantner等人，(2002)表明，H4和H2受体都控制组胺-诱发的IL-16从人类CD8+T细胞中释放。IL-16发现于变应素-或者组胺-激发的哮喘患者的支气管肺泡流体中(Mashikian，V.M等人，J.Allergy Clin.Immunol.1998，101(6，Part 1)，786-792；Krug，N.等人，Am.J.Resp.Crit.Care Med.2000，162(1)，105-111)，并且被认为在CD4+细胞迁移中是非常重要的。该受体在这些细胞类型的活性表明了其在适应性免疫响应中的重要作用，比如在自身免疫疾病中的那些活性。
在体内，H4受体拮抗剂能够阻断酵母聚糖-诱发的腹膜炎或者胸膜炎模型中的neutrophillia(Takeshita，K.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，307(3)，1072-1078；Thurmond等人，2004)。此外，H4受体拮抗剂在结肠炎的广泛应用和充分表征的模型中具有活性(Varga，C.等人，Eur.J.Pharmacol.2005，522(1-3)，130-138)。这些结果支持了H4受体拮抗剂具有体内抗炎能力的结论。
组胺的另一生理学作用是作为疥疮的介质和H1受体拮抗剂在临床中不能完全有效。最近，H4受体还涉及小鼠中组胺-诱发的搔抓(Bell，J.K.等人，Br.J.Pharmacol.2004，142(2)，374-380)。组胺的上述作用可以被H4拮抗剂阻断。这些结果支持了H4受体在组胺-诱发的疥疮中被涉及和H4受体拮抗剂由此将在治疗瘙痒中具有积极作用的假设。
H4受体的调节作用控制炎性介质的释放和抑制白细胞的补充，由此提供预防和/或治疗H4-介导的疾病和状况的能力，包括变应性响应(比如炎症)的有害作用。根据本发明的化合物具有H4受体调节性能。根据本发明的化合物具有抑制白细胞补充的性能。根据本发明的化合物具有抗炎的性能。
炎症主题的教科书的实例包括：1)Gallin，J.I.；Snyderman，R.，Inflammation：Basic Principles and Clinical Correlates，第三版；LippincottWilliams & Wilkins：Philadelphia，1999；2)Stvrtinova，V.等人，Inflammation and Fever.Pathophysiology Principles of Diseases(Textbookfor Medical Students)；Academic Press：New York，1995；3)Cecil等人；Textbook Of Medicine，第十八版；W.B.Saunders Co.，1988；和4)Stedman’s Medical Dictionary。
关于与炎症相关的炎症和状况的背景和综述材料可以发现于论文中，比如以下：Nathan，C.，Nature 2002，420(6917)，846-852；Tracey，K.J.，Nature 2002，420(6917)，853-859；Coussens，L.M.等人，Nature 2002，420(6917)，860-867；Libby，P.，Nature 2002，420，868-874；Benoist，C.等人，Nature 2002，420(6917)，875-878；Weiner，H.L.等人，Nature2002，420(6917)，879-884；Cohen，J.，Nature 2002，420(6917)，885-891；Steinberg，D.，Nature Med.2002，8(11)，1211-1217。
由此，根据本发明的小分子组胺H4受体调节剂控制炎症介质的释放和抑制白细胞补充，并且可以用于治疗多种病因学炎症，包括以下状况和疾病：炎性病症、变应性紊乱、皮肤病、自身免疫病、***病症、瘙痒和免疫缺陷病症。由组胺H4受体活性介导的疾病、病症和医疗状况包括本文提及的那些。
2-芳基苯并咪唑已经被公开为组胺H4受体调节剂，参见例如：U.S.Pat.Appl.Publ.2005/0070550A1。然而，仍然需要具有合意的药物性能的有效组胺H4受体调节剂。
发明概述
现已发现，某些苯并咪唑-2-基嘧啶和吡嗪具有组胺H4受体-调节活性。
在一种概述方面中，本发明涉及以下式(I)的化合物：
Figure G200780020067XD00041
其中
R1-4各自独立地为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、-CF3、-OCF3、-CN、卤素、-NO2、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-S(O)C1-4烷基、-SO2C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)苯基、-C(O)NRaRb、-CO2C1-4烷基、-CO2H、-C(O)NRaRb或者-NRaRb；
其中Ra和Rb各自独立地为H、C1-4烷基或者C3-7环烷基；
X1和X2之一为N且另一个为C-Rc；
其中Rc是H、甲基、羟基甲基、二甲基氨基甲基、乙基、丙基、异丙基、-CF3、环丙基或环丁基；
n为1或者2；
Z为N、CH或者C(C1-4烷基)；
R6为H、C1-6烷基或者单环环烷基；
R8为H或者C1-4烷基；
R9和R10各自独立地为H或者C1-4烷基；和
R11为H或者C1-4烷基。
本发明还涉及以下：式(I)化合物的药学上可接受的盐，式(I)化合物的药学上可接受的前药，和式(I)化合物的药学活性代谢物。
在其它实施方案中，式(I)化合物是选自以下详细说明中所述或者例证说明的那些物质的化合物。
在另一概述方面中，本发明涉及药物组合物，各自包含：(a)有效量的至少一种选自式(I)化合物、和其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药和药学活性代谢物的试剂；和(b)药学上可接受的赋形剂。
在另一概述方面中，本发明涉及治疗患有或者诊断有组胺H4受体活性介导的疾病、病症或者医疗状况的对象的方法，包括给药需要所述治疗的对象有效量的至少一种式(I)化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药学活性代谢物的试剂。在本发明方法的某些优选实施方案中，疾病、病症或者医疗状况为炎症。炎症在本文中是指由于组胺释放而产生的响应，反过来，其由至少一种刺激引起。所述刺激的实例为免疫学刺激和非免疫学刺激。
在另一概述方面中，本发明涉及调节组胺H4受体活性的方法，包括将组胺H4受体暴露于有效量的至少一种式(I)化合物及其盐。
根据以下详细说明和通过本发明实践，本发明的另外实施方案、特征和优点将是显而易见的。
本发明的详细说明
通过参考以下说明书，包括以下术语汇编和结论实施例，本发明可以得到更全面地理解。为了简短起见，在本说明书中引用的公开文献(包括专利)的公开内容在此引入作为参考。
如本文中所应用，术语“包括”、“包含”和“含有”在此以它们的开放、非限定意义使用。
术语“烷基”是指在链上具有1～12个碳原子的直链或者支链烷基。烷基的实例包括甲基(Me，还可以由符号“/”进行结构表示)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基，和根据本领域的普通技能和在此提供的教导将被认为等同于任何上述实例的基团。
术语“烯基”是指在链上具有2～12个碳原子的直链或者支链烯基。(烯基的双键由两个sp2杂化碳原子形成。)例证性的烯基包括丙-2-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基丙-2-烯基、己-2-烯基，和根据本领域普通技能和本文提供的教导被认为相当于任何上述实例的基团。
术语“环烷基”是指每个碳环具有3～12个环原子的饱和或者部分饱和、单环、稠合多环或者螺多环碳环。环烷基的例证性实例包括以下为适当键接的部分的形式的实体：
Figure G200780020067XD00061
Figure G200780020067XD00062
和
“杂环烷基”是指饱和或者部分饱和并且每个环结构具有3～12个选自碳原子和至多三个选自氮、氧和硫的杂原子的环原子的单环或者稠合、桥接或者螺多环结构。所述环结构可以任选在碳或者硫环成员上含有至多两个氧代基团。为适当键接的部分的形式的例证性实体包括：
Figure G200780020067XD00064
Figure G200780020067XD00065
和
术语“杂芳基”是指每个杂环具有3～12个环原子的单环、稠合双环或者稠合多环芳香杂环(环结构具有选自碳原子和至多四个选自氮、氧和硫的杂原子的环原子)。杂芳基的例证性实例包括以下为适当键接的部分的形式的实体：
Figure G200780020067XD00071
Figure G200780020067XD00072
和
Figure G200780020067XD00073
本领域熟练技术人员应当认可，以上列举或者说明的杂芳基、环烷基和杂环烷基种类并不是穷尽性的，还可以选择在这些定义术语范围的另外种类。
术语“卤素”表示氯、氟、溴或者碘。术语“卤代”表示氯代、氟代、溴代或者碘代。
术语“取代的”是指具体的基团或者部分上带有一个或者多个取代基。术语“未被取代的”是指具体的基团上不带有取代基。术语“任选取代的”是指具体的基团未被取代或者被一个或者多个取代基取代。当术语“取代的”用于描述结构***时，取代是指在***上任何化合价-允许的位置上存在。
任何在此给出的式意图表示具有所述结构式表明的结构的化合物以及某些变体或者形式。特别是，在此给出的任何式的化合物可以具有不对称中心，和由此以不同的光学异构形式存在。通式化合物的所有旋光异构体和立体异构体及其混合物都认为在该式的范围之内。由此，在此给出的任何式意图表示外消旋物、一种或者多种光学异构形式、一种或者多种非对映形式、一种或者多种阻转异构体形式及其混合物。
此外，某些结构可以以几何异构体(即，顺反异构体)、互变异构体或者阻转异构体存在。另外，任何在此给出的式意图表示所述化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物及其混合物。
为了提供更为简洁的说明，在本文中给出的一些数量表达并没有用术语“约”限定。应当理解，无论术语“约”是否明确使用，在本文中给出的每个数量都是指实际的给定值，并且它还指基于本领域普通技术可以合理推断的所述给定值的近似值，包括由于所述给定值的试验和/或测量条件而得到的等价值和近似值。任何时候当产率以百分比给出时，所述产率是指相对于根据具体化学计量条件可以获得相同实体的最大量给出产率的实体质量。以百分比给出的浓度，除非另外表明，是指质量比。
在本文中涉及的化学实体表示涉及以下任何一种：(a)所述化学实体的实际描述的形式，和(b)当命名时考虑化合物时，介质中的所述化学实体的任何形式。例如，在本文中涉及的比如R-COOH的化合物，包括涉及任何一种以下形式，例如R-COOH(s)、R-COOH(sol)和R-COO- (sol)。在该实施例中，R-COOH(s)是指固体化合物，其例如可以为片剂或者一些其它固体药物组合物或者制剂的形式；R-COOH(sol)是指在溶剂中未离解的化合物形式；和R-COO- (sol)是指在溶剂中离解的化合物形式，比如化合物在含水环境中的离解形式，无论所述离解形式由R-COOH、其盐或者通过在考虑的介质中离解产生R-COO-的任何其它实体衍生得到。在另一实例中，比如“将实体暴露于式R-COOH的化合物”的表达是指将所述实体暴露于在进行所述暴露的介质中存在的化合物R-COOH的形式。关于这一点，如果所述实体例如在含水环境中，应当理解，化合物R-COOH在相同介质中，并且由此使该实体暴露于比如R-COOH(aq)和/或R-COO- (aq)的物质，其中下标“(aq)”表示与其在化学和生物化学中常规含义相应的“含水”。在这些命名实施例中选择了羧酸官能团；然而，该选择并非意图进行限定，而仅仅是一种例证说明。应当理解，可以对其它官能团提供类似的实施例，包括但不限于羟基、碱性氮成员(比如在胺中的那些碱性氮成员)和在含有化合物的介质中根据已知的方式相互作用或者转化的任何其它基团。所述相互作用和转化包括但不限于离解、结合、互变异构、溶剂解(包括水解)、溶剂化(包括水合)、质子化和去质子化。在另一实例中，在本文中包括两性离子化合物，其是指已知形成两性离子的化合物，即使没有以它的两性离子形式进行明确命名。比如一种或多种两性离子和它们的同义词两性离子化合物的术语是熟知的标准IUPAC-认可的名称和属于规定的科学术语标准组的一部分。就此而言，名称两性离子由Chemical Entities ofBiological Inerest(ChEBI)dictionary of molecular entities指定为名称标识CHEBI：27369。(参见，例如它的在线版本，http://www.ebi.ac.uk/chebi/init.do)。如通常所熟知，两性离子或者两性离子化合物是具有相反符号的形式单位电荷的中性化合物。有时，这些化合物由术语“内盐”表示。其它资料来源将这些化合物称为“两极离子”，不过后面的术语被另一些其它资料来源认为是误称。作为具体的实例，氨基乙酸(氨基甘氨酸)的化学式为H2NCH2COOH，和它在一些介质(在该情形中为中性介质)中以两性离子+H3NCH2COO-的形式存在。两性离子、两性离子化合物、内盐和两极离子以这些术语的已知和充分确定含义包括在本发明范围内，在任何情形中本领域普通技术人员都应当如此理解。因为不必命名本领域普通技术人员可以确认的每一个实施方案，因此在此没有明确给出与本发明化合物相关的两性离子化合物的结构。然而，它们属于本发明的实施方案。就此方面在本文中未进一步提供实施例，这是因为这些在给定介质中的相互作用和转化对于任何本领域普通技术人员是已知的。
在本文中给出的任何化学式还意图表示所述化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文中给出的化学式所表明的结构，但是一个或者多个原子被具有选定原子量或者质量数的原子替换。可以包含在本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，比如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl、125I。所述同位素标记的化合物可以用于新陈代谢研究(优选14C)、反应动力学研究(例如2H或者3H)、包括药物或者基质组织分布测定的检测或者成像工艺[比如正电子发射层析成象(PET)或者单-光子发射计算层析成象(SPECT)]或者患者的放射性治疗中。特别是，18F或者11C标记的化合物可以特别优选用于PET或者SPECT研究。此外，用较重同位素(比如氘，即2H)取代可能会提供某些源于更强的新陈代谢稳定性(例如，延长的体内半衰期或者降低的剂量需要)的治疗学优点。本发明的同位素标记化合物及其前药通常可以通过进行以下方案或者实施例中公开的方法和以下所述的制备，用可以轻易获得的同位素标记试剂替换非同位素标记的试剂得到制备。
当涉及在此给出的任何式时，从具体变量的可能物质列表中进行的具体部分的选择并不意图将在其它地方出现的该变量的物质限定为相同选择。换言之，当变量出现不止一次时，除非另有说明，从具体列举中进行的物质选择独立于式中其它地方的相同变量的物质选择。
通过关于取代基命名的第一实例，如果取代基S1 实例是S1和S2中的一种，和取代基S2 实例是S3和S4中的一种，那么这些赋值是指根据以下选择给出的本发明实施方案，S1 实例为S1和S2 实例为S3；S1 实例为S1和S2 实 例为S4；S1 实例为S2和S2 实例为S3；S1 实例为S2和S2 实例为S4；以及各种等同的所述选择。较短的术语“S1 实例是S1和S2中一种，和S2 实例是S3和S4中一种”是为了简要起见而在此相应使用的术语，并不是籍此进行限制。在通用术语中所述的以上关于取代基术语的第一实例应当理解说明各种在本文中所述的取代基赋值。适当时，在本文中针对取代基给出的上述惯例延伸至比如R1-11、X1、X2和n的成员以及在本文中使用的任何其它一般取代基符号。
此外，当将多于一种赋值给予任何成员或者取代基时，本发明的实施方案包括可以由所列举的独立采用的赋值及其等价赋值构成的各种组合。通过关于取代基命名的第二实例，如果在本文中描述取代基S实例为S1、S2和S3中的一种，该列举是指以下本发明实施方案，S实例为S1；S实例为S2；S实例为S3；S实例为S1和S2中的一种；S实例为S1和S3中的一种；S实例为S2和S3中的一种；S实例为S1、S2和S3中的一种；和S实例为各种所述选择的任何等价赋值。较短的术语“S实例是S1、S2和S3中的一种”是为了简要起见而在此相应使用的术语，并不是籍此进行限制。在通用术语中所述的以上关于取代基术语的第二实例应当理解为说明各种在本文中所述的取代基赋值。适当时，在本文中给出的上述惯例延伸至比如R1-11、X1、X2和n的成员以及在本文中使用的任何其它一般取代基符号。
命名“Ci-j”，其中j>i，当在此将其用于一类取代基时，是指从i至j(包括i和j)每一种数目的碳原子的本发明实施方案独立地得到了实现。例如，术语C1-3独立地是指具有一个碳原子成员(C1)的实施方案、具有两个碳原子成员(C2)的实施方案和具有三个碳原子成员(C3)的实施方案。
术语Cn-m烷基指在链上具有总数N个碳原子成员的直链或者支链脂肪链，其满足n≤N≤m，同时m>n。
当允许存在多于一种所述连接可能性时，任何在本文中提及的二取代基是指包括各种连接可能性。例如，参考二取代基-A-B-，其中A≠B，在本文中是指A连接在第一取代成员和B连接在第二取代成员上的所述二取代基，和它还指A连接在第二取代成员和B连接在第一取代成员上的所述二取代基。
根据上述对赋值和命名进行的解释性说明，应当理解，在本文中对设定的明确涉及，其中在化学性质上有意义和除非另有说明，暗示了独立地涉及所述设定的实施方案，和涉及所明确涉及的设定的设定子集的每种可能实施方案。
在式(I)的一些实施方案中，R1-4各自独立地为H、甲基、叔丁基、甲氧基、-CF3、-CN、氟、氯、甲氧羰基或者苯甲酰基。
在一些实施方案中，X2为N。在另一些实施方案中，X1为N。
在一些实施方案中，Rc为H，甲基、乙基、CF3、环丙基或环丁基。在进一步的实施方案中，Rc为H或者甲基。
在一些实施方案中，n为1。
在一些实施方案中，Z为N或者CH。在进一步的实施方案中，Z为CH。
在一些实施方案中，R6为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或者环丁基。在进一步的实施方案中，R6为H或者甲基。
在一些实施方案中，R8为H。
在一些实施方案中，R9和R10各自独立地为H或者甲基。在进一步的实施方案中，R9和R10都为H。
在一些实施方案中，R11为H或甲基。在进一步的实施方案中，R11为甲基。
本发明还包括式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐，优选如上所述的那些化合物和本文中例证说明的具体化合物的药学上可接受的盐。
“药学上可接受的盐”用于表示无毒的、生物学耐受的或者以其它方式生物学适于给药至对象的式(I)表示的化合物的游离酸或者碱的盐。广泛参见，S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts“，J.Pharm.Sci.，1977，66：1-19，和Handbook of Pharmaceutical Salts，Properties，Selection，andUse，Stahl和Wermuth，Eds.，Wiley-VCH and VHCA，Zurich，2002。药学上可接受的盐的实例是那些不具有过度毒性、刺激或者变应性响应的药理学有效和适于与患者组织接触的盐。式(I)化合物可以具有充分酸性的基团、充分碱性的基团或者两种官能团，并且据此与多种无机或者有机碱、和无机和有机酸反应，从而形成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、酞酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
如果式(I)化合物含有碱性氮，期望的药学上可接受的盐可以通过本领域已知的任何适宜方法制备，例如，用无机酸处理游离碱，所述无机酸比如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等等，或者用有机酸处理游离碱，所述有机酸比如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟基乙酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、pyranosidyl酸(比如葡糖醛酸或者半乳糖醛酸)、α-羟基酸(比如扁桃酸、柠檬酸或者酒石酸)、氨基酸(比如天冬氨酸或者谷氨酸)、芳香酸(比如苯甲酸、2-乙酰苯甲酸、萘甲酸或者肉桂酸)、磺酸(比如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、酸(比如在此作为实例给出的那些)的任何相容混合物和对于该工艺熟练的普通技术人员被认为是等价物或者可接受的替代品的任何其它酸及其混合物。
如果式(I)化合物是酸，比如羧酸或者磺酸，期望的药学上可接受的盐可以通过任何适宜的方法制备，比如用无机或者有机碱处理游离酸，所述碱比如胺(伯、仲或者叔)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱(比如在此作为实例给出的那些)的任何相容的混合物和对于该工艺的普通熟练技术人员被认为是等价物或者可接受的替代品的任何其它碱及其混合物。适宜的盐的例证性实例包括但不限于由氨基酸(比如甘氨酸和精氨酸)、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺和叔胺以及环胺(比如苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪)衍生得到的有机盐，和由钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂衍生得到的无机盐。
本发明还涉及使用式(I)化合物的药学上可接受的前药的治疗方法。术语“前药”是指在给药至对象之后，经化学或者生理学过程(比如溶剂解或者酶裂解)或者在生理条件(例如，置于生理学pH值下的前药被转化为式(I)化合物)下体内产生化合物的所述化合物的前体。“药学上可接受的前药”是无毒的、生物学相容的或者以其他方式生物学适于给药至对象的前药。适宜的前药衍生物的选择和制备的例证性方法描述于，例如，“Design of Prodrugs”，主编H.Bundgaard，Elsevier，1985中。
前药的实例包括具有通过酰胺或者酯键共价连接至式(I)化合物的游离氨基、羟基或者羧酸基团上的氨基酸残基或者两个或更多(例如两个、三个或者四个)氨基酸残基的多肽链的化合物。氨基酸残基的实例包括二十种天然存在的氨基酸，通常由三个字母符号表示，以及4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸同型半胱氨酸、同型丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。
前药的另外类型可以通过，例如将式(I)结构的游离羧基衍生为酰胺或者烷基酯形成。酰胺的实例包括由氨、伯C1-6烷基胺和仲二(C1-6烷基)胺衍生得到的酰胺。仲胺包括5-或者6-元杂环烷基或者杂芳基环部分。酰胺的实例包括由氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺衍生得到的那些酰胺。本发明酯的实例包括C1-7烷基、C5-7环烷基、苯基和苯基(C1-6烷基)酯。优选的酯包括甲酯。前药还可以通过按照比如Adv.DrugDelivery Rev.1996，19，115中列出的方法，使用包括半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲基氧基羰基的基团衍生化游离羟基进行制备。羟基和氨基的氨基甲酸酯衍生物同样可以形成前药。羟基的碳酸盐衍生物、磺酸酯和硫酸酯同样可以提供前药。将羟基衍生化为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中所述酰基可以为任选被一种或者多种醚、胺或羧酸官能团取代的烷基酯，或者其中所述酰基为如上所述的氨基酸酯，同样可以用于形成前药。这种类型的前药可以如J.Med.Chem1996，39，10中所述进行制备。还可以将游离胺衍生为酰胺、磺酰胺或者磷酰胺。所有这些前药部分可以含有包括醚、胺和羧酸官能团的基团。
药学上的活性代谢物同样可以用于本发明方法中。“药学上的活性代谢物”是指式(I)化合物或者其盐的体内代谢作用的药理学活性产品。化合物的前药和活性代谢物可以使用本领域已知或者可以获得的常规工艺进行确定。参见，例如，Bertolini等人，J.Med.Chem.1997，40，2011-2016；Shan等人，J.Pharm.Sci.1997，86(7)，765-767；Bagshawe，Drug Dev.Res.1995，34，220-230；Bodor，Adv.Drug Res.1984，13，224-331；Bundgaard，Design of Prodrugs(Elsevier Press，1985)；和Larsen，Design and Application of Prodrugs，Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen等人，eds.，Harwood Academic Publishers，1991)。
本发明的式(I)化合物和它们的药学上可接受的盐、药学上可接受的前药和药学上的活性代谢物(总称为“试剂”)可以在本发明方法中用作组胺H4受体调节剂。所述试剂可以在本发明方法中用于治疗或者预防通过组胺H4受体调节介导的医疗状况、疾病或者病症，比如在此所述的那些。因此，根据本发明的试剂可以用作消炎药。症状或者疾病状态意图包括在“医疗状况、病症或者疾病”的范围内。
据此，本发明涉及使用在此所述的药物试剂治疗诊断有或者患有通过组胺H4受体活性介导的疾病、病症或者状况，比如炎症，的对象的方法。
在优选的实施方案中，给药本发明试剂治疗炎症。炎症可以与多种疾病、病症或者状况相关，比如炎性病症、变应性紊乱、皮肤学病症、自身免疫病、***病症和免疫缺陷病症，包括以下给出的更具体状况和疾病。关于炎症、炎性疾病或者炎症-介导的疾病或者状况的发作和进展包括但不限于急性炎症、变应性炎症和慢性炎症。
可以用根据本发明的组胺H4受体-调节剂治疗的炎症的例证性类型包括由于任何一种以下多种状况导致的或与其相关的炎症，比如过敏反应、哮喘、干眼、慢性阻塞性肺病(COPD)、动脉粥样硬化症、类风湿性关节炎、多发性脑硬化、肠炎疾病(包括结肠炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎)、牛皮癣、瘙痒、疥疮皮肤、特异性皮炎、风疹(荨麻疹)、眼睛炎症、结膜炎、鼻息肉、过敏性鼻炎、鼻发痒、硬皮症、自身免疫甲状腺病、免疫-介导(亦称1型)糖尿病和狼疮，其特征在于，在疾病的某些阶段具有过度或者延长的炎症。其它引起炎症的自身免疫疾病包括重症肌无力、自身免疫神经病，比如格-巴二氏病、自身免疫葡萄膜炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫血小板减少症、颞动脉炎、抗磷脂综合征、血管炎比如韦格纳氏肉芽肿病、贝切特氏病、疱疹样皮炎、寻常天疱疮、白癜风、原发性胆汁性肝硬变、自身免疫肝炎、自身免疫***和***、肾上腺自身免疫病、多肌炎、皮肤肌炎、脊柱关节病(比如强直性脊柱炎)和斯耶格伦氏综合征。
使用根据本发明的组胺H4受体-调节剂的瘙痒包括症状为变应性皮肤疾病(比如特异性皮炎和荨麻疹)和其它代谢疾病(比如慢性肾衰竭、肝胆汁阻塞和糖尿病)的瘙痒。
在另一优选的实施方案中，本发明试剂被给药治疗过敏反应、哮喘、自身免疫疾病或者瘙痒。
在此使用的术语“治疗”意图是指为了通过调节组胺H4受体活性产生治疗学或者预防学益处而将本发明的试剂或者组合物给药至对象。治疗包括对通过组胺H4受体活性的调节介导的疾病、病症或者状况或者所述疾病、病症或者状况的一种或者多种症状进行逆转、改善、减轻、抑制其发展、降低其严重程度或者预防。术语“对象”是指需要所述治疗的哺乳动物患者，比如人类。“调节剂”包括抑制剂和活性剂，其中“抑制剂”是指降低、预防、灭活、钝化或者下调组胺H4受体表达或者活性的化合物，和“活性剂”是增强、活化、促进、敏化或者上调组胺H4受体表达或者活性的化合物。
在根据本发明的治疗方法中，有效量的至少一种根据本发明的药物试剂被给药至患有或者诊断有所述疾病、病症或者状况的对象。“有效量”是指在需要所述治疗的患者中对于所述疾病、病症或者状况足以通常产生期望的治疗学或者预防学益处的量或者剂量。本发明试剂的有效量或者剂量可以通过常规方法确定，比如建模、剂量逐步升级研究或者临床试验，并且考虑常规因素，例如给药或者药物递送的模式或者途径，试剂的药物动力学，疾病、病症或者状况的严重程度和过程，患者的先前或者正在进行的治疗，对象的健康状况和对药物的响应，和治疗医师的判断。剂量实例在约0.001～约200mg试剂/kg对象体重/天的范围内，优选约0.05～100mg/kg/天，或者约1～35mg/kg/天，为单独或者分开的剂量单元(例如，BID、TID、QID)。对于70-kg的人类，适宜剂量的例证性范围为约0.05～约7g/天，或者约0.2～约2.5g/天。
一旦患者的疾病、病症或者状况已经发生改善，可以调整剂量以预防或者维持治疗。例如，可以根据症状将给药的剂量或者频率或者二者都降低至保持期望的治疗学或者预防学作用的水平。当然，如果症状已经被减轻到适当的水平，治疗可以停止。然而，当任何症状复发时，患者可能需要长期间歇治疗。
此外，在以上状况的治疗中，本发明试剂可以协同另外的活性化合物使用。另外的化合物可以与式(I)的试剂分离共同给药，或者将所述试剂作为另外的活性成分一起包含在根据本发明的药物组合物中。在例证性的实施方案中，另外的活性化合物是已知或者发现在组胺H4受体活性介导的状况、病症或者疾病的治疗中有效的那些，比如其它组胺H4受体调节剂或者对与具体状况、病症或者疾病相关的另一靶点具有活性的化合物。所述组合可以用于增强效力(例如，通过将化合物包含在组合内增强根据本发明的试剂的效能或者有效性)、降低一种或者多种副作用或者降低根据本发明的试剂的所需剂量。
当涉及调节目标受体时，“有效量”表示足以影响所述受体活性的量。测量目标受体的活性可以通过常规分析方法进行。目标受体调节作用可以用于多种设置中，包括测定。
本发明的试剂可以单独或者协同一种或者多种其它活性成分用于配制本发明的药物组合物。本发明的药物组合物包括有效量的至少一种根据本发明的药物试剂。药学上可接受的赋形剂是本发明药物组合物的一些实施方案的一部分。
“药学上可接受的赋形剂”是指非毒性、生物学上相容的或者以其它方式生物学上适于给药至对象的物质，比如惰性物质，加入到药理学组合物中，或者以其它方式用作介质、载体或者稀释剂以促进药物试剂的给药并且与之相容。赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、凝胶、植物油和聚乙二醇。
含有一个或者多个药物试剂剂量单元的药物组合物的递送形式可以使用适宜的药物赋形剂和本领域技术人员已知或者可以获得的配混技术制备。在本发明方法中，组合物可以通过适宜的递送路线给药，例如口服、胃肠外、直肠、局部或者经眼途径或者通过吸入进行给药。
所述制剂可以为片剂、胶囊、小袋、糖锭、粉剂、粒剂、锭剂、重构粉剂、液体制剂或者栓剂的形式。优选组合物配制用于静脉内输注、局部给药或者口服给药。
对于口服给药，可以将本发明化合物提供为片剂或者胶囊的形式，或者为液剂、乳剂或者混悬剂的形式。为了制备口服组合物，可以对试剂进行配制以获得例如约0.05～约50mg/kg/天的剂量，或者约0.05～约20mg/kg/天，或者约0.1～约10mg/kg/天。
口服片剂可以含有试剂和与相容的药学上可接受的赋形剂混合的任何其它活性成分，所述赋形剂比如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味料、调味剂、着色剂和防腐剂。适宜的惰性填料包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇和山梨醇等等。液体口服赋形剂的实例包括乙醇、甘油、水等等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和藻酸是崩解剂的实例。粘合剂可以包括淀粉和凝胶。润滑剂，如果存在的话，可以是硬脂酸镁、硬脂酸或者滑石。如果期望，所述片剂可以涂覆有比如单硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯的材料，从而延迟在胃肠道中的吸收，或者可以涂覆有肠溶衣。
用于口服的胶囊包括硬和软胶囊。为了制备硬胶囊，可以将活性成分与固体、半固体或者液体稀释剂混合。软胶囊可以通过混合活性成分与水、油(比如花生油或者橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或者丙二醇得到制备。
用于口服给药的液体可以为混悬剂、液剂、乳剂或者糖浆剂的形式，或者可以被冻干或者形成为在应用之前与水或者其它适宜的介质重构的干燥产品。所述液体组合物可以任选含有：药学上可接受的赋形剂，比如助悬剂(例如，山梨醇、甲基纤维素、海藻酸钠、凝胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等等)；非水性介质，例如油(例如，杏仁油或者分馏椰子油)、丙二醇、乙醇或者水；防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或者丙酯，或者山梨酸)；润湿剂，比如卵磷脂；和，如果期望，调味剂或者着色剂。
本发明的活性剂还可以通过非口服途径进行给药。例如，对于直肠给药，可以将所述组合物配制成栓剂。对于胃肠外应用，包括静脉内、肌内、腹膜内或者皮下途径，可以将本发明试剂提供在缓冲至适当pH值和等渗性的无菌水溶液或者悬浮液中或者提供在胃肠外可接受的油中。适宜的含水介质包括Ringer’s溶液和等渗氯化钠。上述形式可以以单元剂型(比如安瓿或者一次性注射装置)形式存在、以多剂量形式(比如，可以从中取出适当剂量的管形瓶)存在或者以可以用于制备可注射制剂的固体形式或者预浓缩形式存在。例证性的输液剂量可以为约1～1000μg试剂/kg/min，与药物载体混合数分钟至数天的时间。
对于局部给药，试剂可以与药物载体在约0.1％～约10％的药物:介质的浓度下混合。另一种给药本发明试剂的方式可以利用贴片制剂，从而经皮传递起作用。
另外地，在本发明方法中，试剂可以通过吸入，经鼻或者口服途径给药，例如，在还含有适宜载体的喷雾制剂中。
用于本发明方法中的试剂的实例现在将参考以下关于它们的一般制备方法的例证性合成方案和随后的具体实施例进行描述。熟练技术人员应当认可，为了获得本文中的多种化合物，可以对原料进行适当选择，从而通过反应方案，酌情进行保护或者不进行保护，使得最终期望的取代基被带入，产生期望的产品。另外地，可能需要或者可以合宜地使用可以在反应方案过程中带有并且适当时用期望的取代基替换的适宜基团，代替最终期望的取代基。除非另作说明，变量如以上关于式(I)所定义。
在以下所示的方案中，本领域熟练技术人员应当认可，R11可以被替换为适宜的氮保护基，比如叔丁氧羰基(Boc)，和在合成的后续步骤中替换该保护基。
方案A
Figure G200780020067XD00181
关于方案A，胺A2可以市场购买到或者由酸A1或者醇A3制备得到。在比如二环己基-碳二亚胺、EDC/HOBt或者羰基二咪唑的活化剂存在下，在比如DMF或者THF的溶剂中偶联酸A1与胺R6NH2，提供相应的酰胺(未显示)。另外地，将酸A1活化成它们的相应酰基氯和在适宜的碱(比如三乙胺或者二异丙基乙胺)存在下，在比如DCM或者THF的溶剂中使其与胺R6NH2反应。在比如THF的溶剂中，通过适宜的还原剂(比如LiAlH4)，将所得酰胺还原成胺A2。醇A3利用一般方法进行活化，从而形成，例如烷基卤化物或者烷基甲苯磺酸酯。在适宜的碱(比如NaH、NaOH、三乙胺或者二异丙基乙胺)存在下，在比如DCM或者THF的溶剂中，用R6NH2进行置换，提供胺A2。另外地，胺A2由醇A3通过与苯邻二甲酰亚胺或者适宜的氨基替代品在Mitsunobu条件下反应得到制备。当使用苯邻二甲酰亚胺时，通过用肼处理，产生游离胺。
方案B
Figure G200780020067XD00191
关于方案B，在比如吡啶、DMF、MeOH或者EtOH或者其混合物的溶剂中，在约室温至溶剂回流温度的温度下，或者在密封管中在至多约120℃的温度下，胺A2与可以市场购买到或者通过可商购的烷基硫烷基(sulfanyl)嘧啶的氧化制备或者使用其它通用方法生产的嘧啶B1反应。通过用比如二异丁基氢化铝的适宜还原剂还原Y取代基，2-氨基嘧啶B2被转化为醛B3。当Y是酯基时，还原产生醛B3或者相应的醇(未显示)。当醇被形成时，使用适宜的氧化剂(比如MnO2、Dess-Martin过碘烷或者Swern条件)进行氧化，提供醛B3。在比如NaH2S2O5的脱水剂存在下，在比如DMF、MeOH或者EtOH或者其混合物的溶剂中，在约室温至溶剂的回流温度的温度下，使醛B3与适宜取代的二胺B4缩合，形成式(I)化合物。
方案C
或
Figure G200780020067XD00203
关于方案C，酸A1或者醇A3可以利用方案A中所述的方法与2-氨基嘧啶C1偶联，从而形成酰胺和胺C2。化合物C2如方案B所述进行处理，从而提供式(I)化合物。
方案D
Figure G200780020067XD00204
关于方案D，胺A2与市售可得的或由一般方法来制备的吡嗪D1在溶剂比如吡啶，甲醇，或EtOH，或其混合物中，在约室温和溶剂回流温度之间的温度下或在至多约120℃的温度在密封管中反应。2-氨基吡嗪D2被加工成为式(I)的化合物，如方案D所示使用与方案B中所述的那些相似的方法。
另外的合成方法描述在U.S.Pat.Appl.Publ.2005/0070550A1中，其在此引入作为参考。
根据如上所述的方案制备的化合物可以获得为单个对映异构体、非对映异构体或者区域异构体，或者获得为外消旋混合物或者对映异构体、非对映异构体或者区域异构体的混合物。当获得区域异构体或者非对映体混合物时，可以利用常规方法(比如色谱法或者结晶)对异构体进行分离。当获得外消旋物(1:1)和对映异构体的非外消旋(非1:1)混合物时，可以利用本领域熟练技术人员已知的常规分离方法对单个异构体进行分离。特别有效的分离方法可以包括手性色谱法、重结晶、非对映盐形成或者衍生为非对映体加合物随后进行分离。
以下实施例提供用于进一步说明本发明的方面和多种优选实施方案。
实施例
化学过程：
在获得以下实施例中所述的化合物和相应的分析数据中，除非另有说明，遵循以下试验和分析方案。
除非另有说明，反应混合物在室温下(rt)进行磁力搅拌。当溶液被“干燥”时，它们通常用比如Na2SO4或者MgSO4的干燥剂进行干燥。当混合物、溶液和提取物被“浓缩”时，它们一般在旋转蒸发器中在减压下进行浓缩。
薄层色谱法使用Merck硅胶60F2542.5cm x 7.5cm 250μm或者5.0cm x10.0cm 250μm预涂覆的硅胶板进行。制备薄层色谱法使用具有20cm x 4cm浓缩区域的EM Science硅胶60F254 20cm x 20cm0.5mm预涂覆板进行。
除非另作说明，正相快速柱色谱法(FCC)在用2M NH3的MeOH/DCM溶液洗脱的硅胶(SiO2)上进行。无需后处理即将反应混合物负载在SiO2柱上。
反相HPLC在具有Phenomenex Luna C18(5μm，4.6x150mm)柱的Hewlett Packard HPLC Series 1100上进行。在λ＝230，254和280nm下进行检测。梯度为5.0min内10～99％乙腈/水(0.05％三氟乙酸)，流速1mL/min。另外地，HPLC在具有Phenomenex Gemini C18(5μm，30x100mm)柱的Dionex APS2000 LC/MS上进行，和梯度为16.3min内5～100％乙腈/水(20mM NH4OH)，和流速30mL/min。
除非另有说明，质谱(MS)在Agilent系列1100 MSD上获得，使用正模式的电喷射离子化(ESI)。计算的质量对应于准确质量。
核磁共振(NMR)光谱在Bruker model DRX光谱仪上获得。1H NMR数据的形式如下：化学位移以四甲基硅烷参比的ppm低磁场(downfield)表示(多重性，耦合常数J以Hz表示，积分)。
化学名称使用ChemDraw Version 6.0.2(CambridgeSoft，Cambridge，MA)产生。
实施例1.[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1- 甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
步骤A；4-甲基-2-乙基硫烷基(ethylsulfanyl)-嘧啶-5-羧酸乙酯。乙酰醋酸乙酯(6.37毫升，50.0摩尔)，二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(8.94克，75.0毫摩尔)，和催化的对甲苯磺酸的混合物在100℃加热2小时。冷却到rt后，混合物用N，N-二甲基甲酰胺(DMF；50毫升)稀释且添加2-乙基异硫脲氢溴化物(9.10克，50.0毫摩尔)。在100℃加热18小时后，混合物被冷却至rt和浓缩而得到粗制品残余物，其通过FCC(EtOAc/己烷)纯化而得到7.1克(61％)的固体。1H NMR(CDCl3)：8.97-8.91(m，1H)，4.43-4.35(m，2H)，3.24-3.15(m，2H)，2.81-2.72(m，3H)，1.47-1.35(m，6H)。
步骤B；2-乙烷磺酰基-4-甲基-嘧啶-5-羧酸乙酯。向4-甲基-2-乙基硫烷基(ethylsulfanyl)-嘧啶-5-羧酸乙酯(3克，13.3毫摩尔)在二氯甲烷(DCM；50毫升)的0℃溶液中添加脲过氧化氢(5.20克，55.7毫摩尔)随后逐滴添加三氟醋酐(7.39毫升，53.1毫摩尔)。溶液被温热至rt达2小时，随后用饱和的Na2S2O3(20mL)水溶液猝灭且用DCM(100mL)萃取。有机层被干燥(Na2SO4)和浓缩而得到1.50g的橙色固体，其被直接用于下一步骤而无需纯化。1H NMR(CDCl3)：9.28(s，1H)，4.47(q，J＝7.2Hz，2H)，3.60(q，J＝7.5Hz，2H)，2.96(s，3H)，1.47-1.42(m，6H)。
步骤C；4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-羧酸乙 酯。2-乙烷磺酰基-4-甲基-嘧啶-5-羧酸乙酯(0.30克，1.18毫摩尔)和3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙胺(0.18mg，1.10毫摩尔)在EtOH(3ml)中的混合物在密封管中在100℃加热6小时。混合物被浓缩和通过FCC纯化而得到200毫克(53％)。1H NMR(CDCl3)：8.88-8.72(m，1H)，5.60-5.44(m，1H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，3.52-3.39(m，2H)，2.91-2.77(m，2H)，2.64(s，3H)，2.26(s，3H)，1.94-1.85(m，2H)，1.72-1.57(m，4H)，1.41-1.20(m，8H)。
步骤D；{4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-基}-甲 醇。向4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-羧酸乙酯(0.20克，0.63毫摩尔)在THF(6毫升)中的0℃溶液逐滴添加二异丁基氢化铝(己烷中1M；1.25毫升，1.25毫摩尔)。混合物在1小时内温热到rt。用1M H2SO4(2mL)使反应猝灭。用NaHCO3饱和水溶液中和混合物，和用甲醇(2mL)，CHCl3(10mL)，和酒石酸钾钠饱和水溶液(10mL)稀释。强烈搅拌该混合物直到分层。有机层被干燥(Na2SO4)和浓缩而得到粗产物(138毫克)，其用于下一步而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：8.07(s，1H)，4.52(s，2H)，3.42-3.33(m，2H)，2.88-2.74(m，2H)，2.41(s，3H)，2.23(s，3H)，1.93-1.83(m，2H)，1.72-1.53(m，4H)，1.35-1.16(m，5H)。
步骤E；[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基- 哌啶-4-基)-丙基]-胺。向4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-基}-甲醇(0.14克，0.49毫摩尔)在甲苯(3ml)中的混合物添加二氧化锰(0.22克，2.48毫摩尔)。在70℃在30分钟以后，混合物过滤通过硅藻土。该滤液被浓缩和立即溶于DMF。然后一部分该溶液(相当于0.05mg，0.17mmol的4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-醛)被用4-氟-3-甲基-苯-1，2-二胺(1.1当量)和Na2H2S2O5(1.25当量)在90℃处理12小时。反应混合物通过FCC纯化，得到标题化合物。MS：C22H29FN6的计算质量，396.24；m/z发现值，397.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD)：8.62(s，1H)，7.55(dd，J＝8.0，3.9Hz，1H)，7.17(dd，J＝10.3，8.8Hz，1H)，3.60(t，J＝6.9Hz，2H)，3.10-2.99(m，2H)，2.71(s，3H)，2.66(d，J＝1.4Hz，3H)，2.44(s，3H)，2.26-2.17(m，2H)，1.98-1.88(m，2H)，1.87-1.77(m，2H)，1.55-1.36(m，5H)。
以下实施例2-14中化合物的合成类似于实施例1中所述程序。
实施例2.[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1- 甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00241
MS：C23H32N6计算质量，392.27；m/z发现值，393.3[M+H]+。1H NMR(CD3OD)：8.43(s，1H)，7.20(s，1H)，6.89(s，1H)，3.41(t，J＝7.0Hz，2H)，2.89-2.82(m，2H)，2.54(s，3H)，2.53(s，3H)，2.42(s，3H)，2.25(s，3H)，2.05-1.96(m，2H)，1.78-1.70(m，2H)，1.69-1.59(m，2H)，1.34-1.21(m，5H)。
实施例3.[5-(6-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1- 甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
MS：C22H29FN6计算质量，396.24；m/z发现值，397.3[M+H]+。1HNMR(CD3OD)：8.45(s，1H)，7.10(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，6.85(dd，J＝10.5，1.5Hz，1H)，3.42(t，J＝7.0Hz，2H)，2.90-2.82(m，2H)，2.58(s，3H)，2.54(s，3H)，2.25(s，3H)，2.05-1.93(m，2H)，1.78-1.71(m，2H)，1.69-1.60(m，2H)，1.39-1.18(m，5H)。
实施例4.[5-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲 基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00251
MS：C21H26F2N6计算质量，400.22；m/z发现值，401.2[M+H]+。1HNMR(CD3OD)：8.49(s，1H)，7.32(ddd，J＝8.8，3.7，1.1Hz，1H)，7.17(ddd，J＝11.4，8.8，7.2Hz，1H)，3.43(t，J＝7.0Hz，2H)，2.93-2.82(m，2H)，2.58(s，3H)，2.27(s，3H)，2.08-1.97(m，2H)，1.79-1.71(m，2H)，1.70-1.60(m，2H)，1.40-1.16(m，5H)。
实施例5.[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1- 甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00252
MS：C23H32N6计算质量，392.27；m/z发现值，393.3[M+H]+。1H NMR(CD3OD)：8.44(s，1H)，7.31(d，J＝7.7Hz，1H)，7.07(d，J＝8.2Hz，1H)，3.43(t，J＝7.3Hz，1H)，2.92-2.82(m，2H)，2.53(s，3H)，2.51(s，3H)，2.39(s，3H)，2.26(s，3H)，2.07-1.96(m，2H)，1.79-1.71(m，2H)，1.71-1.61(m，2H)，1.41-1.16(m，5H)。
实施例6.[5-(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲 基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00253
MS：C21H26F2N6计算质量，400.22；m/z发现值，401.2[M+H]+。1HNMR(CD3OD)：8.48(s，1H)，7.13(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，6.88(dt，J＝10.4，10.4，2.2Hz，1H)，3.42(t，J＝6.9Hz，2H)，2.91-2.82(m，2H)，2.57(s，3H)，2.26(s，3H)，2.07-1.97(m，2H)，1.80-1.71(m，2H)，1.70-1.59(m，2H)，1.40-1.17(m，5H)。
实施例7.[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-甲基 -[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
MS：C24H34N6计算质量，406.28；m/z发现值，407.3[M+H]+。1H NMR(CD3OD)：8.31(s，1H)，7.04(s，1H)，6.73(s，1H)，3.55(t，J＝7.3Hz，2H)，3.04(s，3H)，2.75-2.67(m，2H)，2.39(s，6H)，2.26(s，3H)，2.10(s，3H)，1.90-1.82(m，2H)，1.63-1.47(m，4H)，1.17-1.01(m，5H)。
实施例8.[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-甲基 -[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00262
MS：C24H34N6计算质量，406.28；m/z发现值，407.3[M+H]+。1H NMR(CD3OD)：8.37(s，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.06(d，J＝8.2Hz，1H)，3.43(t，J＝6.2Hz，2H)，2.94-2.81(m，4H)，2.50(s，3H)，2.39(s，3H)，2.25(s，3H)，2.05-1.95(m，2H)，1.79-1.70(m，2H)，1.71-1.61(m，2H)，1.40-1.10(m，8H)。
实施例9.[5-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲 基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
MS：C22H28F2N6计算质量，414.23；m/z发现值，415.3[M+H]+。1HNMR(CD3OD)：8.42(s，1H)，7.32(ddd，J＝8.8，3.6，1.2Hz，1H)，7.17(ddd，J＝11.4，8.8，7.2Hz，1H)，3.48-3.39(m，2H)，3.01-2.91(m，2H)，2.90-2.83(m，2H)，2.26(s，3H)，2.07-1.96(m，2H)，1.79-1.60(m，4H)，1.38-1.11(m，8H)。
实施例10.[5-(4-氟-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1- 甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00272
MS：C24H33FN6计算质量，424.28；m/z发现值，425.3[M+H]+。1HNMR(CD3OD)：8.39(s，1H)，7.37(dd，J＝8.5，4.2Hz，1H)，7.00(dd，J＝10.3，8.9Hz，1H)，3.43(t，J＝6.4Hz，2H)，2.91-2.82(m，4H)，2.49(d，J＝1.4Hz，3H)，2.25(s，3H)，2.05-1.96(m，2H)，1.81-1.57(m，6H)，1.40-1.16(m，5H)，0.90-0.83(m，3H)。
实施例11.[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-异丙基-嘧啶-2- 基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00273
MS：C25H36N6计算质量，420.30；m/z发现值，421.3[M+H]+。1H NMR(CD3OD)：8.30(s，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.07(d，J＝8.2Hz，1H)，3.47-3.38(m，3H)，2.94-2.73(m，2H)，2.50(s，3H)，2.39(s，3H)，2.25(s，3H)，2.05-1.91(m，2H)，1.80-1.60(m，4H)，1.40-1.21(m，5H)，1.19(d，J＝6.7Hz，6H)。
实施例12.[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-异丙基-嘧啶-2- 基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00281
MS：C25H36N6计算质量，420.30；m/z发现值，421.3[M+H]+。1H NMR(CD3OD)：8.29(s，1H)，7.19(s，1H)，6.90(s，1H)，3.50-3.37(m，3H)，3.07-2.97(m，2H)，2.54(s，3H)，2.43(s，3H)，2.40(s，3H)，2.30-2.20(m，2H)，1.85-1.78(m，2H)，1.73-1.64(m，2H)，1.42-1.26(m，5H)，1.19(d，J＝6.7Hz，6H)。
实施例13.[4-环丁基-5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2- 基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00282
MS：C26H36N6计算质量，432.30；m/z发现值，433.3[M+H]+。1H NMR(CD3OD)：8.31(s，1H)，7.31(d，J＝7.7Hz，1H)，7.06(d，J＝8.2Hz，1H)，4.02(p，J＝8.4Hz，1H)，3.57-3.38(m，2H)，2.93-2.81(m，2H)，2.50(s，3H)，2.39(s，3H)，2.38-2.32(m，2H)，2.26(s，3H)，2.14-1.86(m，5H)，1.87-1.61(m，5H)，1.43-1.18(m，5H)。
实施例14.[4-环丁基-5-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1- 甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00291
MS：C24H30F2N6计算质量，440.25；m/z发现值，441.3[M+H]+。1HNMR(CD3OD)：8.36(s，1H)，7.32(ddd，J＝8.8，3.6，1.1Hz，1H)，7.17(ddd，J＝11.4，8.8，7.2Hz，1H)，4.10(p，J＝8.4Hz，1H)，3.57-3.39(m，2H)，2.92-2.81(m，2H)，2.42-2.29(m，2H)，2.27-2.24(m，3H)，2.19-2.06(m，2H)，2.06-1.94(m，2H)，1.90-1.60(m，6H)，1.40-1.14(m，5H)。
实施例15.[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基- 哌啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00292
从2-甲基硫烷基-嘧啶-5-羧酸甲酯制备标题化合物(Zhichkin，P等人，Synthesis 2002，6，720-722)，使用与实施例1中所述那些相似的方法。MS：C21H27FN6计算质量，382.23；m/z发现值，383.4[M+H]+。1H NMR(CD3OD)：9.02-8.85(m，2H)，7.45-7.27(m，1H)，6.98(dd，J＝10.1，8.9Hz，1H)，3.43(t，J＝7.1Hz，2H)，2.96-2.88(m，2H)，2.51(s，3H)，2.30(s，3H)，2.14-2.03(m，2H)，1.83-1.72(m，2H)，1.72-1.61(m，2H)，1.41-1.18(m，5H)。
实施例16-32中化合物的制备使用类似于实施例1中所述那些的方法。
实施例 16.[4-环丁基-5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2- 基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00301
MS：C25H33FN6计算质量，436.28；m/z发现值，437.3[M+H]+。
实施例17.[4-环丁基-5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2- 基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00302
MS：C26H36N6计算质量，432.30；m/z发现值，433.3[M+H]+。
实施例18.[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1- 甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00303
MS：C25H36N6计算质量，420.30；m/z发现值，421.3[M+H]+。
实施例19.[4-乙基-5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1- 甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00304
MS：C23H31FN6计算质量，410.26；m/z发现值，411.3[M+H]+。
实施例20.[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-异丙基-嘧啶-2- 基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00311
MS：C24H33FN6计算质量，424.28；m/z发现值，425.3[M+H]+。
实施例21.[4-甲基-5-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基 -哌啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00312
MS：C22H30N6计算质量，378.25；m/z发现值，379.3[M+H]+。
实施例22.[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶 -4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00313
MS：C21H28N6计算质量，364.24；m/z发现值，365.2[M+H]+。
实施例23.[5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基- 哌啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00321
MS：C21H27FN6计算质量，382.23；m/z发现值，383.2[M+H]+。
实施例24.[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-[4-甲基-5-(5-三氟甲基-1H-苯并 咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-胺。
Figure G200780020067XD00322
MS：C22H27F3N6计算质量，432.22；m/z发现值，433.2[M+H]+。
实施例25.[5-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲 基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00323
MS：C25H36N6计算质量，420.30；m/z发现值，421.3[M+H]+。
实施例26.[5-(5-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1- 甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00324
MS：C22H29ClN6计算质量，412.21；m/z发现值，413.2[M+H]+。
实施例27.[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2- 基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00331
MS：C22H26F4N6计算质量，450.22；m/z发现值，451.2[M+H]+。
实施例28.[5-(6-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2- 基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00332
MS：C22H26F4N6计算质量，450.22；m/z发现值，451.2[M+H]+。
实施例29.[5-(4，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2- 基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00333
MS：C21H23Cl2F3N6计算质量，486.13；m/z发现值，487.1[M+H]+。
实施例30.[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2- 基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00334
MS：C23H29F3N6计算质量，446.24；m/z发现值，447.3[M+H]+。
实施例31.[5-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2- 基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00341
MS：C21H23F5N6计算质量，454.19；m/z发现值，455.2[M+H]+。
实施例32.[5-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-异丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1- 甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00342
MS：C23H30F2N6计算质量，428.25；m/z发现值，429.3[M+H]+。
实施例33.[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡嗪-2-基]-[3-(1-甲基- 哌啶-4-基)-丙基]-胺。
步骤A；5-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯。5-氯-吡嗪-2-羧酸甲酯(1当量)和3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙胺(1.1当量)在MeOH(0.25M)中的溶液在100℃在密封管中加热4小时。混合物被冷却至rt和浓缩而得到粗产品，其通过FCC纯化。
步骤B；5-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-吡嗪-2-醛。5-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯在DCM(0.1M)中的-78℃溶液用二异丁基氢化铝(己烷中1M；1当量)逐滴处理。用1M H2SO4使反应猝灭，用NaHCO3饱和水溶液中和，并且用MeOH，CHCl3，并且酒石酸钾钠饱和水溶液稀释。强烈搅拌该混合物直到分层。有机层被干燥(Na2SO4)和浓缩而得到粗产物，其用于下一步而无需进一步纯化。
步骤C.使用类似于实施例1，步骤E，第2部分中所述那些的方法制备标题化合物，以提供标题化合物。MS：C21H27FN6计算质量，382.23；m/z发现值，383.2[M+H]+.
实施例34.[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡嗪-2-基]-[3-(1-甲基-哌 啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00351
使用类似于实施例33中所述那些的方法制备标题化合物。MS：C22H30N6计算质量，378.25；m/z发现值，379.3[M+H]+。
实施例35-50中化合物的制备使用类似于在前实施例中所述那些的方法。
实施例35.[5-(4，6-双-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2- 基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
MS(ESI):C23H26F6N6计算质量，500.49；m/z发现值，501.2[M+H]+。
实施例36.2-{4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5- 基}-1H-苯并咪唑-5-腈。
MS(ESI)：C22H27N7计算质量，389.51；m/z发现值，390.3[M+H]+。1HNMR(MeOD)：8.55(s，1H)，7.99(dd，J＝1.3，0.5Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.3，0.5Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，3.43(t，J＝6.8Hz，2H)，2.89(d，J＝12.1Hz，2H)，2.62(s，3H)，2.28(s，3H)，2.05(t，J＝11.8Hz，2H)，1.76(d，J＝11.3Hz，2H)，1.66(td，J＝14.7，7.5Hz，2H)，1.30(m，5H)。
实施例37.[5-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲 基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00362
MS(ESI)：C22H30N6O计算质量，394.52；m/z发现值，395.3[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.45(s，1H)，7.46(s，J＝8.8Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.09(s，1H)，3.85(s，3H)，3.42(t，J＝7.1Hz，2H)，2.88(d，J＝11.9Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.27(s，3H)，2.03(t，J＝11.7Hz，2H)，1.75(d，J＝12.7Hz，2H)，1.66(td，J＝15.0，7.6Hz，2H)，1.38-1.20(m，5H)。
实施例38.[5-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2- 基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
MS(ESI)：C22H26ClF3N6计算质量，466.94；m/z发现值，467.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.55(s，1H)，7.83(s，1H)，7.55-7.53(m，1H)，3.43(t，J＝6.9Hz，2H)，2.88(d，J＝11.9Hz，2H)，2.61(s，3H)，2.27(s，3H)，2.04(t，J＝11.8Hz，2H)，1.75(d，J＝12.0Hz，2H)，1.66(m，2H)，1.38-1.18(m，5H)。
实施例39.[5-(5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲 基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00371
MS(ESI)：C21H26ClFN6计算质量，416.93；m/z发现值，417.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.49(s，1H)，7.67(d，J＝6.6Hz，1H)，7.44(d，J＝9.3Hz，1H)，3.42(t，J＝7.0Hz，2H)，2.87(d，J＝11.9Hz，2H)，2.58(s，3H)，2.25(s，3H)，2.01(t，J＝12.7Hz，2H)，1.74(d，J＝12.1Hz，2H)，1.65(dd，J＝14.8，7.2Hz，2H)，1.41-1.16(m，5H)。
实施例40.[5-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基- 哌啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00372
MS(ESI):C21H27ClN6计算质量，398.94；m/z发现值，399.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.49(s，1H)，7.59(d，J＝1.8Hz，1H)，7.55(d，J＝8.6Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，3.42(t，J＝6.9Hz，2H)，2.87(d，J＝12.0Hz，2H)，2.58(s，3H)，2.26(s，3H)，2.02(t，J＝11.7Hz，2H)，1.75(d，J＝12.1Hz，2H)，1.65(td，J＝14.8，7.4Hz，2H)，1.38-1.19(m，5H)。
实施例41.[5-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲 基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00381
MS(ESI)：C21H26Cl2N6计算质量，433.39；m/z发现值，433.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.50(s，1H)，7.74(s，2H)，3.43(t，J＝7.1Hz，2H)，2.93(d，J＝11.6Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.31(s，3H)，2.11(t，J＝11.3Hz，2H)，1.78(d，J＝12.4Hz，2H)，1.66(m，2H)，1.33(m，6H)。
实施例42.[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-[3-(1- 甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00382
MS(ESI)：C24H34N6计算质量，406.58；m/z发现值，407.3[M+H]+。1HNMR(MeOD)：8.36(s，1H)，7.19(s，1H)，6.89(s，1H)，3.46-3.39(m，2H)，2.88(dd，J＝15.1，7.8Hz，4H)，2.54(s，3H)，2.42(s，3H)，2.26(s，3H)，2.01(t，J＝10.9Hz，2H)，1.74(d，J＝11.9Hz，2H)，1.66(dd，J＝14.4，7.2Hz，2H)，1.26(m，8H)。
实施例43.[4-乙基-5-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基 -哌啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00383
MS(ESI)：C23H32N6计算质量，392.55；m/z发现值，393.3[M+H]+。1HNMR(MeOD)：8.39(s，1H)，7.41(d，J＝7.7Hz，1H)，7.15(t，J＝7.7Hz，1H)，7.05(d，J＝7.3Hz，1H)，3.44(t，J＝5.2Hz，2H)，2.89(s，4H)，2.58(s，3H)，2.27(s，3H)，2.03(t，J＝11.7Hz，2H)，1.75(d，J＝12.4Hz，2H)，1.67(td，J＝14.9，7.3Hz，2H)，1.41-1.12(m，8H)。
实施例44.[4-环丙基-5-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲 基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00391
MS(ESI)：C24H32N6计算质量，404.56；m/z发现值，405.3[M+H]+。1HNMR(MeOD)：8.32(s，1H)，7.41(d，J＝6.5Hz，1H)，7.17-7.12(m，1H)，7.05(d，J＝7.3Hz，1H)，3.39-3.34(m，2H)，2.89(d，J＝12.0Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.47(s，1H)，2.28(s，3H)，2.05(t，J＝11.6Hz，2H)，1.75(d，J＝12.0Hz，2H)，1.67-1.58(m，2H)，1.38-1.17(m，7H)，1.02(dd，J＝7.3，3.0Hz，2H)。
实施例45.[4-环丙基-5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2- 基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00392
MS(ESI)：C25H34N6计算质量，418.59；m/z发现值，419.3[M+H]+。1HNMR(MeOD)：8.31(s，1H)，7.31(d，J＝7.2Hz，1H)，7.06(d，J＝8.2Hz，1H)，3.36(t，J＝7.1Hz，2H)，2.88(d，J＝12.0Hz，2H)，2.56-2.42(m，4H)，2.39(s，3H)，2.27(s，3H)，2.03(t，J＝11.6Hz，2H)，1.74(d，J＝11.7Hz，2H)，1.62(td，J＝14.7，7.5Hz，2H)，1.38-1.16(m，7H)，1.01(dd，J＝7.5，3.1Hz，2H)。
实施例46.[4-环丙基-5-(6-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2- 基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00401
MS(ESI)：C24H31FN6计算质量，422.55；m/z发现值，423.3[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.32(s，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，6.86(dd，J＝10.5，1.5Hz，1H)，3.36(t，J＝7.3Hz，2H)，2.91(d，J＝12.1Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.48(s，1H)，2.29(s，3H)，2.07(t，J＝10.8Hz，2H)，1.76(d，J＝12.3Hz，2H)，1.62(dd，J＝14.3，7.4Hz，2H)，1.40-1.17(m，7H)，1.05-0.98(m，2H)。
实施例47.[4-环丙基-5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2- 基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00402
MS(ESI)：C25H34N6计算质量，418.59；m/z发现值，419.3[M+H]+。1HNMR(MeOD)：8.30(s，1H)，7.20(s，1H)，6.89(s，1H)，3.36(t，J＝7.0Hz，2H)，2.88(d，J＝11.5Hz，2H)，2.54(s，3H)，2.46(s，1H)，2.42(s，3H)，2.27(s，3H)，2.03(t，J＝11.0Hz，2H)，1.74(d，J＝11.4Hz，2H)，1.66-1.57(m，2H)，1.38-1.16(m，7H)，1.04-0.98(m，2H)。
实施例48.[4-环丙基-5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2- 基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00411
MS(ESI)：C24H31FN6计算质量，422.55；m/z发现值，423.3[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.33(s，1H)，7.38(s，1H)，7.01(dd，J＝10.3，8.8Hz，1H)，3.37(t，J＝7.0Hz，1H)，2.91(d，J＝11.9Hz，2H)，2.54-2.43(m，4H)，2.30(s，3H)，2.08(t，J＝10.9Hz，2H)，1.94(s，1H)，1.76(d，J＝12.4Hz，2H)，1.68-1.59(m，2H)，1.42-1.17(m，7H)，1.06-1.00(m，2H)。
实施例49-50中化合物的制备使用类似于在前实施例中所述那些的方法。
实施例49.[5-(6-氯-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1- 甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
实施例50.[5-(4-氯-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1- 甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
Figure G200780020067XD00413
本发明的实施方案的额外的实施例通过式(I)的化合物的半酒石酸盐和通过式(I)的化合物的水合物，比如一水合物和脱水物提供。例如，本发明的实施方案包括选自以下的化合物的一水合物，二水合物，和/或半酒石酸盐(hemitartrate salt)：
[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(6-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4-氟-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-异丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-异丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丁基-5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丁基-5-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丁基-5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丁基-5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-乙基-5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-异丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-甲基-5-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-[4-甲基-5-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-胺；
[5-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(6-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-异丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡嗪-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡嗪-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，6-双-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
2-{4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-基}-1H-苯并咪唑-5-腈；
[5-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-乙基-5-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丙基-5-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丙基-5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丙基-5-(6-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丙基-5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丙基-5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(6-氯-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；和
[5-(4-氯-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺。
生物试验：
在重组细胞人类组胺H 4 受体上进行的结合测定
SK-N-MC细胞或者COS7细胞用pH4R进行短暂转染并且在150cm2组织培养盘中使其生长。细胞用盐水溶液洗涤，用细胞刮棒刮削并且通过离心进行收集(1000rpm，5min)。通过用polytron组织匀浆器高速将细胞丸粒均化在20mM Tris-HCl中10秒，细胞膜得到制备。在4℃下，匀浆物在1000rpm下离心5分钟。然后收集上清液和在4℃下，在20,000xg下离心25分钟。将最终的丸粒再悬浮在50mM Tris-HCl中。在过量组胺(10,000nM)存在或者不存在下，细胞膜用3H-组胺(5-70nM)培养。在室温下进行培养45min。通过快速滤过Whatman GF/C过滤器对膜进行收集，和用冰冷的50mM Tris HCl将其洗涤4次。然后，对过滤器进行干燥，和与闪烁体混合并且计数其放射能力。通过在各种浓度的意欲进行测试的抑制剂或者化合物存在下培养上述反应，表达人类组胺H4受体的SK-N-MC或者COS7细胞用于测定其它化合物的结合亲合性和它们置换3H-配体结合的能力。对于使用3H-组胺的竞争结合研究，基于试验确定的5nM KD值和5nM的配体浓度，根据Y.-C.Cheng和W.H.Prusoff(Biochem.Pharmacol.1973，22(23)：3099-3108)：Ki＝(IC50)/(1+([L]/(KD))，对Ki值进行计算。该测定中的测试化合物的结果以获得的结果的平均值存在于表1中，四舍五入(rounded)到最接近的10nM。
表1
  实施例      Ki(nM)        实施例       Ki(nM)
  1           21            18           2410
  2           11            19           NT
  3           4             20           230
  4           11            21           27
  5           4             22           110
  6           17            23           59
  7           83            24           12
  8           29            25           13
  9           210           26           13
  10          470           27           92
  11          360           28           62
  12          200           29           35
  13          430           30           230
  14          1010          31           230
  15          290           32           6110
  16          1470          33           250
  17          1320          34           680
  35          11            42           22
  36          170           43           110
  37          81            44           560
  38          2             45           390
  39          15            46           230
  40          7             47           99
  41          6             48           140
虽然本发明已经参考实施例进行了说明，但是，应当理解本发明并意图不限于上述详细说明。

Claims (33)

1.一种化学实体，其为式(I)的化合物：
Figure FSB00000962940500011
其中
R1-4各自独立地为H、C1-4烷基、-CF3、-CN、卤素、-OC1-4烷基；
X1和X2之一为N且另一个为C-Rc；
其中Rc是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CF3、环丙基或环丁基；
n为1；
Z为CH；
R6为H或C1-6烷基；
R8为H或者C1-4烷基；
R9和R10各自独立地为H或者C1-4烷基；和
R11为H或者C1-4烷基；
式(I)化合物的药学上可接受的盐。
2.如权利要求1中定义的化学实体，其中各R1-4独立地为H，甲基，叔丁基，甲氧基，-CF3，-CN，氟或氯。
3.如权利要求1中定义的化学实体，其中X2为N。
4.如权利要求1中定义的化学实体，其中X1为N。
5.如权利要求1中定义的化学实体，其中Rc为H，甲基，乙基，CF3，环丙基，或环丁基。
6.如权利要求1中定义的化学实体，其中Rc为H或甲基。
7.如权利要求1中定义的化学实体，其中n是1。
8.如权利要求1中定义的化学实体，其中Z为CH。
9.如权利要求1中定义的化学实体，其中Z为CH。
10.如权利要求1中定义的化学实体，其中R6为H，甲基，乙基，丙基或异丙基。
11.如权利要求1中定义的化学实体，其中R6为H或甲基。
12.如权利要求1中定义的化学实体，其中R8为H。
13.如权利要求1中定义的化学实体，其中R9和R10各自独立地是H或甲基。
14.如权利要求1中定义的化学实体，其中R9和R10二者均为H。
15.如权利要求1中定义的化学实体，其中R11为H或甲基。
16.如权利要求1中定义的化学实体，其中R11为甲基。
17.一种化学实体，其选自：
[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(6-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4-氟-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-异丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-异丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丁基-5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丁基-5-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丁基-5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丁基-5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-乙基-5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-异丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-甲基-5-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-[4-甲基-5-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-胺；
[5-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(6-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-异丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡嗪-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡嗪-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；和
其药学上可接受的盐。
18.如权利要求1中定义的化学实体，其中所述化学实体为式(I)的化合物或所述式(I)的化合物的药学上可接受的盐。
19.一种药学组合物，用于治疗通过组胺H4受体活性介导的疾病，病症，或医疗状况，包括有效量的至少一种选自式(I)的化合物，式(I)的化合物的药学上可接受的盐的试剂：
Figure FSB00000962940500041
其中
R1-4各自独立地为H、C1-4烷基、-CF3、-CN、卤素、-OC1-4烷基；
X1和X2之一为N且另一个为C-Rc；
其中Rc是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CF3、环丙基或环丁基；
n为1；
Z为CH；
R6为H或C1-6烷基；
R8为H或者C1-4烷基；
R9和R10各自独立地为H或者C1-4烷基；和
R11为H或者C1-4烷基。
20.根据权利要求19的药学组合物，其中所述至少一种试剂选自：
[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(6-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4-氟-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-异丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-异丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丁基-5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丁基-5-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丁基-5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丁基-5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-乙基-5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-异丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-甲基-5-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-[4-甲基-5-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-胺；
[5-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(6-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-异丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡嗪-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡嗪-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；和
其药学上可接受的盐。
21.权利要求1所定义的化学实体在制备用于治疗患有或者诊断有由组胺H4受体活性介导的疾病、病症或者医疗状况的对象的药物中的用途，包括给药需要所述治疗的对象有效量的至少一种选自式(I)化合物，式(I)化合物药学上可接受的盐的试剂，
其中
R1-4各自独立地为H、C1-4烷基、-CF3、-CN、卤素、-OC1-4烷基；
X1和X2之一为N且另一个为C-Rc；
其中Rc是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CF3、环丙基或环丁基；
n为1；
Z为CH；
R6为H或C1-6烷基；
R8为H或者C1-4烷基；
R9和R10各自独立地为H或者C1-4烷基；和
R11为H或者C1-4烷基。
22.根据权利要求21的用途，其中所述至少一种试剂选自：
[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(6-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4-氟-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-异丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-异丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丁基-5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丁基-5-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丁基-5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丁基-5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-乙基-5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-异丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-甲基-5-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-[4-甲基-5-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-胺；
[5-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(6-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-异丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡嗪-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡嗪-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；和
其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求21的用途，其中该疾病，病症，或医疗状况为炎症。
24.根据权利要求21的用途，其中所述疾病，病症或者医疗状况选自：炎性病症、变应性紊乱、皮肤学病症、自身免疫病、***病症和免疫缺陷病症。
25.根据权利要求21的用途，其中所述疾病、病症或者医疗状况选自：过敏反应、哮喘、干眼、慢性阻塞性肺病(COPD)、动脉粥样硬化症、类风湿性关节炎、多发性脑硬化、肠炎疾病、结肠炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、牛皮癣、瘙痒、疥疮皮肤、特异性皮炎、风疹、荨麻疹、眼睛炎症、结膜炎、鼻息肉、过敏性鼻炎、鼻发痒、硬皮症、自身免疫甲状腺病、免疫-介导的糖尿病、狼疮、重症肌无力、自身免疫神经病、格-巴二氏病、自身免疫葡萄膜炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫血小板减少症、颞动脉炎、抗磷脂综合征、血管炎、韦格纳氏肉芽肿病、贝切特氏病、疱疹样皮炎、寻常天疱疮、白癜风、原发性胆汁性肝硬变、自身免疫肝炎、自身免疫***、自身免疫***、肾上腺自身免疫病、多肌炎、皮肤肌炎、脊柱关节病、强直性脊柱炎和斯耶格伦氏综合征。
26.根据权利要求21的用途，其中所述疾病、病症或者医疗状况选自：过敏反应、哮喘、自身免疫疾病和瘙痒。
27.权利要求1所定义的化学实体在制备用于调节组胺H4受体活性的药物中的用途，包括将组胺H4受体暴露于有效量的至少一种选自式(I)化合物和式(I)化合物的盐的试剂：
Figure FSB00000962940500101
其中
R1-4各自独立地为H、C1-4烷基、-CF3、-CN、卤素、-OC1-4烷基；
X1和X2之一为N且另一个为C-Rc；
其中Rc是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CF3、环丙基或环丁基；
n为1；
Z为CH；
R6为H或C1-6烷基；
R8为H或者C1-4烷基；
R9和R10各自独立地为H或者C1-4烷基；和
R11为H或者C1-4烷基。
28.根据权利要求27的用途，其中所述至少一种试剂为以下之一：
[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(6-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4-氟-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-异丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-异丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丁基-5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丁基-5-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丁基-5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丁基-5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-乙基-5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-异丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-甲基-5-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-[4-甲基-5-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-胺；
[5-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(6-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-异丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡嗪-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡嗪-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；和
其盐。
29.一种化学实体，选自：
[5-(4，6-双-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
2-{4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-基}-1H-苯并咪唑-5-腈；
[5-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-乙基-5-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丙基-5-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丙基-5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丙基-5-(6-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丙基-5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丙基-5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(6-氯-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4-氯-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
和其药学上可接受的盐。
30.根据权利要求19的药学组合物，其中所述至少一种试剂选自：
[5-(4，6-双-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
2-{4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-基}-1H-苯并咪唑-5-腈；
[5-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-乙基-5-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丙基-5-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丙基-5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丙基-5-(6-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丙基-5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丙基-5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(6-氯-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4-氯-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
和其药学上可接受的盐。
31.根据权利要求21的用途，其中所述至少一种试剂选自：
[5-(4，6-双-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
2-{4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-基}-1H-苯并咪唑-5-腈；
[5-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-乙基-5-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丙基-5-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丙基-5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丙基-5-(6-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丙基-5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丙基-5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(6-氯-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4-氯-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
和其药学上可接受的盐。
32.一种化学实体，其为式(I)的化合物：
其中
R1-4各自独立地为H、C1-4烷基、-CF3、-CN、卤素、-OC1-4烷基；
X1和X2之一为N且另一个为C-Rc；
其中Rc是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CF3、环丙基或环丁基；
n为1；
Z为CH；
R6为H或C1-6烷基；
R8为H或者C1-4烷基；
R9和R10各自独立地为H或者C1-4烷基；和
R11为H或者C1-4烷基；
或式(I)的化合物的半酒石酸盐。
33.一种化学实体，其选自：
[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(6-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4-氟-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-异丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-异丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丁基-5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丁基-5-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丁基-5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丁基-5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-乙基-5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-异丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-甲基-5-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-[4-甲基-5-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-胺；
[5-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(6-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-异丙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡嗪-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡嗪-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，6-双-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
2-{4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-基}-1H-苯并咪唑-5-腈；
[5-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-乙基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-乙基-5-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丙基-5-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丙基-5-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丙基-5-(6-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丙基-5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[4-环丙基-5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(6-氯-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
[5-(4-氯-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺；
和其半酒石酸盐。
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