ES2263689T3

ES2263689T3 - Formulaciones acuosas dermatologicas que contienen clindamicina y una sal de zinc soluble en agua.

Info

Publication number: ES2263689T3
Application number: ES01998353T
Authority: ES
Inventors: Emma L. Strakan Phamaceuticals Ltd. MCDONAGH; Rebecca L. Strakan Pharmaceuticals Ltd. KANIS
Original assignee: Strakan International Ltd Great Britain; Access Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Strakan International Ltd Great Britain; Abeona Therapeutics Inc
Priority date: 2000-11-28
Filing date: 2001-11-28
Publication date: 2006-12-16
Anticipated expiration: 2021-11-28
Also published as: CZ305272B6; US20100173855A1; CA2429205A1; HUP0400520A2; DK1347765T3; BR0115727A; WO2002043739A3; KR100629326B1; ZA200305012B; US20040109902A1; HUP0400520A3; WO2002043739A2; EP1347765A2; IL152720A0; PL207221B1; HK1059218A1; MXPA03004733A; SK288111B6; JP2004517829A; ATE321560T1

Abstract

Preparación acuosa para aplicación tópica que comprende cantidades sustancialmente equimolares de fosfato de clindamicina y una sal de zinc soluble en agua para su uso en el tratamiento de dermatosis.

Description

Formulaciones acuosas dermatológicas que contienen clindamicina y una sal de zinc soluble en agua.

La presente invención se refiere a formulaciones dermatológicas que comprenden clindamicina y zinc, especialmente para el tratamiento de acné o rosácea, al tratamiento de dermatosis con tales formulaciones y a métodos para preparar tales formulaciones.

El acné vulgar es un estado de la piel común que se ha notificado que afecta a hasta un 85% de los adolescentes. No se comprende completamente la patología del estado, pero parece estar asociado con el metabolismo local de las hormonas sexuales durante la adolescencia. Esto estimula un aumento en el tamaño de las glándulas sebáceas que, a su vez, da como resultado la producción de un exceso de sebo. Este medio rico en lípidos proporciona un medio de crecimiento excelente para la Propionibacterium acnes (P. acnes).

Los comeocitos retenidos en el canal folicular, y en presencia de P. acnes, bloquean los folículos, con la formación de un tapón hiperqueratótico (microcomedón) que se agranda frecuente y progresivamente para dar lugar a los comedones clínicamente visibles, las lesiones no inflamatorias características del acné (de cabeza blanca y de cabeza negra).

Las condiciones ricas en lípidos, anaeróbicas, producidas dentro del folículo, tras la formación del microcomedón proporcionan el entorno perfecto para la rápida proliferación de P. acnes. Los metabolitos de esta bacteria pueden entonces difundirse dentro de la dermis, provocando una respuesta inflamatoria mediada por células T/células cooperadoras. Esto puede agravarse adicionalmente por la ruptura del conducto y la participación de ciertas especies de Micrococcaceae.

Por sí mismo, el acné no es un estado grave. Sin embargo, dada su inaceptabilidad social general, puede dar lugar con frecuencia a problemas psicosociales serios, por lo que hay, en consecuencia mucha presión para encontrar un tratamiento eficaz.

Existen varios tratamientos para el acné, pero generalmente se ven dificultados por el hecho de que generalmente son poco fiables.

Para tratar el acné se usan un número limitado de antibióticos. En los casos moderados a graves, puede ser apropiado el tratamiento oral, en cuyo caso se prescriben normalmente tetraciclina, minociclina, doxiciclina y eritromicina.

Para el acné de leve a moderado, el tratamiento preferido son las preparaciones tópicas. De manera tradicional se ha usado el peróxido de benzoilo pero han llegado a ser más comunes las formulaciones que contienen eritromicina o clindamicina. Cuando se usa solo, se ha encontrado que cualquiera uno de estos compuestos produce una reducción del 50% al 60% en las lesiones inflamatorias.

Zineryt® comprende un 4% de eritromicina, y 1,2% de acetato de zinc. Los estudios han mostrado que esta formulación tiene una eficacia un 10% superior a la eritromicina al 2% sola y ha llegado a ser un producto muy popular. Sin embargo, el Zineryt® debe ser reconstituido por un farmacéutico y sólo tiene un término de caducidad de cinco semanas, a temperatura ambiente. Además es una preparación correosa y usa un vehículo alcohólico. Por lo tanto, no sólo hay problemas en la aplicación de la loción a la piel sino que además el alcohol es un agente deshidratante de la piel cuándo se usa como un vehículo primario.

El documento EP-A-506207, concedido a Access Pharmaceuticals, describe la preparación de composiciones farmacéuticas tópicas que contienen zinc, compuestos solubles en agua y agentes farmacológicamente activos que incluyen, entre otros, las lincomicinas como antibacterianos. Por separado, se describen también compuestos para el tratamiento del acné. Este documento no describe derivados de los compuestos farmacológicamente activos, ni trata ningún aspecto particular de la interacción con zinc, que se usa para crear un efecto reservorio en la piel. El resultado es reducir el flujo transdérmico global del principio activo, pero potenciando la captación inicial del agente en la dermis, donde, en asociación con el zinc, se retiene en forma de reservorio.

El fosfato de clindamicina es un antibiótico conocido eficaz en el tratamiento del acné. A diferencia de la eritromicina, no es adecuado para la administración sistémica para esta indicación, pero es útil para proporcionar una sustancia diferente a la eritromicina para tratar el acné, ayudando de este modo, a evitar la proliferación de cepas de la bacteria resistentes a eritromicina.

La clindamicina tópica (Cleocin TO Topical Lotion®) ha demostrado ser una alternativa eficaz y segura a la terapia con tetraciclinas orales, cuando se aplicó dos veces al día durante 12 semanas a 43 pacientes con rosácea [Wilkin et al., Treatment of rosacea: topical clindamycin versus oral tetracycline Int. J. Dermatol. (1993); 32:65-67]. A pesar de este estudio, ha habido un desarrollo limitado en el uso de la clindamicina tópica para tratar la rosácea.

El documento US-A-4.621.075, concedido a Fawzi, describe combinaciones de fosfato de clindamicina y acetato de zinc en un vehículo tópico farmacéuticamente aceptable no acuoso. Las formulaciones pueden contener hasta un 5% de agua sin efectos adversos significativos sobre la formación de los geles deseados, aunque se dan como ejemplo formulaciones que no contienen agua. El sebacato de diisopropilo es un componente requerido de este vehículo, siendo el otro componente preferiblemente etanol. Las formulaciones descritas pueden dar gelificación y se muestra específicamente que una razón molar de 1:1 no gelifica. En esta formulación, el sebacato de diisopropilo actúa como un potenciador de la permeación de la piel.

Las formulaciones del documento US-A-4.621.075 son muy oleosas al tacto y no forman disoluciones transparentes, estando suspendidas partículas no disueltas grandes en la formulación final. No son el tratamiento ideal para el acné, tanto por la naturaleza oleaginosa del estado de la piel a tratar como por la presencia de etanol en exceso en la formulación. La sensación grasienta de la formulación no sólo no es probable que fomente la conformidad del paciente sino que una formulación grasienta también es inapropiada para tratar el acné. Las grandes cantidades de etanol en la formulación frágil se evaporan rápidamente para dejar un depósito grueso oleaginoso o seco, haciendo que el fosfato de clindamicina se salga de la disolución y se deshidrate la piel en el procedimiento, potenciando por lo tanto el efecto grasiento y dificultando la adsorción transdérmica.

El documento WO 97/15282 describe tratamientos para trastornos dermatológicos que comprenden tres tipos conocidos de agentes de tratamiento para el acné: un agente antimicrobiano, un alfa o beta-hidroxiácido y un compuesto de zinc.

De forma sorprendente, se ha encontrado que una preparación acuosa, estabilizada de sal de zinc y fosfato de clindamicina forma un polímero de alto peso molecular que no parece que penetre dentro de la piel, reduciendo por lo tanto el flujo todavía adicional, y que sólo necesita aplicarse una vez al día, en comparación con el régimen de dos veces al día para otros productos de clindamicina que hay en el mercado.

Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente invención proporciona una preparación acuosa, o una formulación para su aplicación tópica que comprende cantidades sustancialmente equimolares de fosfato de clindamicina y sal de zinc soluble en agua para su uso en el tratamiento de la dermatosis.

En el documento US-A-4.621.075, por ejemplo, se observa que la presencia de agua evita la formación de los geles deseados, estando simplemente los constituyentes en disolución sin gelificar.

Lo que se ha encontrado es que es posible formar geles de fosfato de clindamicina con sales de zinc en presencia de agua, siempre que se usa una preparación acuosa sustancialmente neutra de fosfato de clindamicina. Las disoluciones acuosas de fosfato de clindamicina no se forman fácilmente. Si se añade una disolución alcalina a la mezcla de fosfato de clindamicina y disolvente en una cantidad adecuada para llevar la preparación hasta la neutralidad, o incluso con una ligera alcalinidad, entonces tiende a formarse rápidamente un gel, además de la sal de zinc. Estos geles tienen calidades superiores que los geles descritos en el documento US-A-4.621.075.

Por lo tanto, en una realización preferida las preparaciones de la presente invención tienen un pH sustancialmente neutro.

Las condiciones para la formación del gel son preferiblemente sustancialmente neutras, preferiblemente entre 5,5 y 8,0, y particularmente entre 7 y 7,5, en las que la formación del gel es generalmente óptima. Una vez que se ha formado el gel, el pH puede permitirse entonces que varíe en de un intervalo de pH sustancialmente neutro, especialmente entre un pH de 5,5 y 8,0, sin descomposición. Por ejemplo, el gel inicial puede diluirse de forma adicional opcionalmente, con otros componentes sustancialmente, tal como se describe a continuación, lo que puede conducir a una variación en el pH. Además, la formación del gel puede conducir a una caída en el pH, tal como se describe a continuación. Sin embargo, siempre que tal variación no esté fuera del intervalo anterior, entonces las composiciones serán generalmente estables.

Las formulaciones del documento US-A-A-4.621.075 no tienen pH, ya que no son acuosas, por lo que no pueden proporcionar la estabilidad o el entorno de formación del gel, de la presente invención.

Tal como se indicó anteriormente, el pH óptimo para la formación del polímero de zinc/fosfato de clindamicina es alrededor de pH 7. El fosfato de clindamicina es un compuesto zwitteriónico y a pH 7, el grupo fosfato está en gran parte desprotonado, mientras que la amina terciaria se protona esencialmente. El grupo fosfato es, por lo tanto, capaz de complejarse con los iones de zinc de la sal de zinc. El aumento o disminución del pH fuera de los intervalos anteriores conduce generalmente a la formación de otras especies y además, reduce la eficacia farmacológica de la formulación.

Sin estar restringidos por la teoría, lo que se ha encontrado, es que, esencialmente se forma un polímero grande, unido electrostáticamente en preparaciones acuosas sustancialmente neutras de fosfato de clindamicina y sal de zinc. Estos polímeros se forman preferiblemente cuando la cantidad molar de sal de zinc es aproximadamente equivalente a, o mayor que la cantidad de fosfato de clindamicina. El polímero se forma cuando las cantidades de sal de zinc y de fosfato de clindamicina no son equimolares, pero las propiedades de la formulación pueden afectarse por el exceso de ese constituyente presente en mayor cantidad. Esto es menor con el exceso de sal de zinc, pero especialmente cuando la cantidad de zinc es mucho menor que la equimolar, entonces cualquier gel formado tiende a ser fino.

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El polímero formado entre zinc y fosfato de clindamicina no tiende a pasar al interior de la piel, y es probable que el polímero se aloje en el estrato córneo. Esto puede ser debido a la naturaleza del polímero en sí mismo, pero también se ha observado que usando membranas celulósicas in vitro, los niveles aumentados de zinc reducen además la capacidad del fosfato de clindamicina para penetrar en la piel.

Cuando se aplica a la piel, parece que el fosfato de clindamicina o un complejo de fosfato de clindamicina y zinc, se adsorbe rápidamente en el estrato córneo, en lugar de absorberse en la dermis, tal como previamente se ha observado en la técnica para formulaciones que comprenden zinc.

Más específicamente, cuándo se aplican formulaciones de la técnica anterior tales como Dalacin® T a la piel en condiciones controladas, aunque parte del fosfato de clindamicina penetra en la piel y entra al plasma, la mayor parte del fosfato de clindamicina permanece sobre la superficie de la piel y se recupera por frotis. Por el contrario, los niveles de fosfato de clindamicina recuperables en la piel, 48 horas tras la aplicación de una formulación de la invención, desciende tanto como un 50%. Sin embargo, mientras que con Dalacin® T, el fosfato de clindamicina es fácilmente detectable tanto en la dermis como en el plasma, las formulaciones de la presente invención muestran poco o nada de fosfato de clindamicina presente en la dermis, y niveles sustancialmente reducidos de clindamicina en el plasma.

En consecuencia, las formulaciones de la presente invención son más ventajosas que la técnica en diversos aspectos. La naturaleza acuosa de la formulación evita que la piel se deshidrate, un problema común observado con formulaciones que contienen un exceso de etanol. Aunque es probable que el zinc tenga el efecto reservorio de la técnica, también sirve para unir el fosfato de clindamicina como un polímero, de manera que el uso de las formulaciones de la invención da como resultado concentraciones sistémicas insignificantes de fosfato de clindamicina. Además, en vez de dejar la clindamicina expuesta sobre la superficie de la piel, se absorbe o adsorbe rápidamente en las capas superficiales de la piel, protegiéndola de este modo de ser eliminada por el lavado. Esto es particularmente útil, ya que imita el efecto de proporcionar niveles mucho más elevados de clindamicina sin el riesgo concomitante de elevar los niveles sistémicos. Además, las formulaciones de la invención son agradables de usar, y se formulan adecuadamente para dispensarse desde un tubo o botella oprimible, por ejemplo, si se compara con las formulaciones del documento US-A-4.621.075 que tienden a ser frágiles.

Las formulaciones de la presente invención comprenden una combinación polimérica de zinc y fosfato de clindamicina que está en un equilibrio dinámico con sus partes constituyentes. Por lo tanto, en cualquier momento dado, el zinc y el fosfato de clindamicina son identificables de forma individual dentro de la preparación. La cantidad de complejo o polímero variará según las condiciones tanto de la formulación como de la piel. La aplicación de la formulación a la piel sirve para dispensar el fosfato de clindamicina inmediatamente, pero más particularmente, el polímero actúa como una formulación de liberación lenta, dispensando el fosfato de clindamicina a la piel. De este modo, es tanto de acción inmediata como a largo plazo, lo que permite a las formulaciones de la presente invención aplicarse sólo una vez al día, pero además tener el mismo efecto terapéutico que las preparaciones de clindamicina ya establecidas.

El complejo de coordinación del fosfato de clindamicina y el zinc no es dependiente de la naturaleza del anión asociado con el zinc en la sal de zinc original. Como tal, la sal de zinc usada en la presente invención no es crítica para la invención. Sin embargo, se apreciará que el anión seleccionado debe ser aceptable farmacéuticamente en formulaciones tópicas. La sal se seleccionará de sales de ácidos orgánicos o inorgánicos adecuados, y es fácilmente soluble en agua, o en la mezcla de disolventes usada para la disolución de fosfato de clindamicina.

Las sales de zinc adecuadas pueden seleccionarse de aquellas obtenibles a partir tanto de ácidos orgánicos como inorgánicos. Cuándo la sal de zinc se obtiene a partir de un ácido orgánico, entonces se prefiere generalmente que el ácido tenga un anión pequeño, fácilmente disociable, tal como acetato, propionato o piruvato, prefiriéndose los ácidos alcanoicos inferiores saturados y sus formas hidratadas, especialmente acetato de zinc y particularmente acetato de zinc dihidratado. Se apreciará que el anión es de poca o nula importancia para el polímero, de manera que la consideración principal es que la sal de zinc sea capaz de proporcionar fácilmente el catión de zinc y que ese anión no dificulte la formación del polímero. Se apreciará también que el anión debe ser aceptable farmacéuticamente. Se aplican consideraciones similares a cualquier anión inorgánico seleccionado. Los aniones pequeños se prefieren generalmente, pero pueden seleccionarse aniones más grandes por su actividad terapéutica, por ejemplo, como con los aniones orgánicos. En general, sin embargo, se prefieren los aniones simples, tales como el cloruro, prefiriéndose los aniones orgánicos simples frente a los inorgánicos, ya que esos son más fácilmente solubles en agua/mezclas de codisolventes.

Mientras que los medios primarios para estabilizar las formulaciones de la presente invención es mediante el control de pH, otros medios incluyen el uso de agentes anticristalizantes, tales como propilenglicol, y espesantes, tal como se discutirá adicionalmente a continuación, así como diluyentes y otras sustancias que no afectan adversamente a la formulación final, o que proporcionan ventajas en formulación, tal como el etanol. Se apreciará que tales sustancias adicionales, en la medida en que forman parte de la formulación final, deben ser preferiblemente aceptables farmacéuticamente.

El etanol, u otros hidrocarburos hidroxi-sustituidos, son adecuados para asistir en la disolución del fosfato de clindamicina en la formación original del complejo, y es también útil en la preparación de la formulación final. Tal como se indicó anteriormente, el fosfato de clindamicina es escasamente soluble en agua, e incluso en presencia de una base adecuada, tal como hidróxido de sodio o potasio, el compuesto no es fácilmente soluble. En consecuencia, es preferible usar un codisolvente tal como etanol, para conseguir lograr la disolución.

Se apreciará que la cantidad de codisolvente requerida se determinará fácilmente por los expertos en la técnica. En general, cualquier cantidad de codisolvente que potencie la disolución será útil, y es preferible usar no más del 70% p/p de codisolvente. Los alcoholes adecuados son líquidos a temperatura ambiente y son preferiblemente alcanoles inferiores, tales como etanol o isopropanol. El codisolvente preferido es etanol, ya que esto es farmacéuticamente aceptable y fácilmente miscible con agua. Sin embargo, puede emplearse cualquier codisolvente no acuoso farmacéuticamente aceptable siempre que sea fácilmente miscible con agua.

Como se prefiere generalmente minimizar la cantidad de codisolvente, para minimizar cualquier desventaja percibida o de otra manera de tal codisolvente, entonces se prefiere usar no más del 50% del etanol global, y preferiblemente no más del 25%. La formación del complejo inicial puede implicar hasta aproximadamente un 60% de etanol, aunque se prefieren cantidades sustancialmente iguales de agua y alcohol.

Se apreciará también que la cantidad de codisolvente puede maximizarse para conseguir la disolución, con la eliminación subsiguiente de todo o parte del codisolvente antes de la preparación de la formulación final. La formulación final puede ser simplemente el fosfato de clindamicina complejado, neutralizado y sal de zinc en agua y codisolvente, o con el codisolvente eliminado. Más preferiblemente, la formulación final comprende componentes adicionales, tales como diluyentes y/o estabilizantes, tal como se tratará a continuación.

Aunque el polímero formado como el complejo de coordinación de zinc y fosfato de clindamicina forma un gel en condiciones acuosas, se prefiere usar concentraciones bajas de fosfato de clindamicina en la formulación tópica. Las concentraciones preferidas oscilan desde un 0,1% hasta un 10%, siendo las concentraciones más preferidas desde un 0,5% hasta un 5% especialmente alrededor de un 1% a un 2% en peso. A estas concentraciones, el gel formado por la interacción del fosfato de clindamicina en zinc no es especialmente fuerte de manera que, en consecuencia, puede ser deseable incorporar un espesante. Los espesantes adecuados incluyen dióxido de silicio, silicatos, carbómeros y compuestos celulósicos, tales como hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y hidroxietilcelulosa, siendo actualmente preferida la hidroxietilcelulosa. Puede usarse también cualquier otro espesante adecuado, siempre que no impidan sustancialmente la formación del complejo de coordinación del zinc/fosfato de clindamicina y sean farmacéuticamente aceptables.

Cuando se emplean tales espesantes, sólo es necesario que ellos se empleen en cantidades suficientes para evitar que el gel se vaya. Se emplearán cantidades mayores que éstas según se desee para lograr la consistencia deseada.

Se prefiere particularmente emplear los compuestos celulósicos como espesantes o modificadores de la textura, ya que éstos tienden a poder retener agua en la formulación. Además, el efecto sobre la formulación final es generalmente para modificar las características del flujo tales como transmitir carácter de flujo pseudoplástico en la formulación, lo que garantiza una textura agradable en la formulación, y asiste en la dispensación de la formulación, por ejemplo.

Las cantidades de espesantes o sus congéneres pueden estar adecuadamente en el intervalo de aproximadamente un 0,2 a aproximadamente un 8% p/p, aunque pueden usarse tales gelificantes más eficaces en niveles inferiores tales como aproximadamente un 0,5 a aproximadamente un 3%, preferiblemente de aproximadamente un 0,7 a aproximadamente un 2%, siendo útiles niveles de aproximadamente un 0,8 a aproximadamente un 1,5% especialmente en el casos de los derivados de celulosa, por ejemplo.

Tal como se indicó anteriormente, el pH preferido para formar el polímero es de alrededor de 7. En la presente invención, se prefiere generalmente preparar en primer lugar una disolución o suspensión de fosfato de clindamicina y luego ajustar el pH de esta preparación hasta aproximadamente un pH de 7. Más particularmente, en las condiciones de los ejemplos adjuntos, se ha encontrado que un pH de 7,5 proporciona buenos resultados. Una vez a este pH, el fosfato de clindamicina es completamente soluble, especialmente en presencia de etanol, por ejemplo.

Tras el ajuste a un pH esencialmente neutro, se añade la sal de zinc, tal como el acetato de zinc. Esto se realiza preferiblemente después de que la disolución con el pH ajustado se haya agitado hasta que se haya disuelto todo el fosfato de clindamicina, pero esto no es necesario. La agitación de esta mezcla resultante conduce generalmente de manera inmediata o en el plazo de unos pocos minutos, al espesamiento de la disolución. No hay un límite particular en cuanto al tipo de agitación implicada. La agitación es un medio conveniente y la agitación con alta cizalla, especialmente en la preparación de lotes grandes, garantiza que el gel resultante sea homogéneo.

Tales formulaciones pueden usarse directamente, o se diluyen preferiblemente hasta las concentraciones preferidas tal como se ha indicado anteriormente, junto con la incorporación de cualquier excipiente, tensioactivo, colorante, estabilizante, gelificante preferido y cualquier otro material que se desee incorporar en la composición final.

De este modo, la presente invención proporciona además un método para la fabricación de la preparación según se ha descrito anteriormente, que comprende en primer lugar disolver o suspender el fosfato de clindamicina en un vehículo acuoso y ajustar entonces la disolución o la suspensión resultante hasta un pH sustancialmente neutro, preferiblemente en la que el pH sea de desde pH 7,0 hasta pH 7,5, inclusive.

No hay un álcali particularmente preferido, pero se ha encontrado que es conveniente el hidróxido de sodio o potasio acuoso, especialmente el hidróxido de sodio. La cantidad es la que es necesaria para llevar la preparación acuosa que contiene el fosfato de clindamicina hasta un pH de entre 7 y 7,5 o más generalmente, un pH de desde 5,5 hasta 8,0. La preparación acuosa que contiene el fosfato de clindamicina puede estar en forma de una disolución, suspensión, mezcla simple o cualquier combinación de estas formas. Después de añadir el álcali, especialmente hasta un pH final de aproximadamente 6,5, el fosfato de clindamicina no disuelto restante, entra rápidamente en disolución a temperatura ambiente en presencia de un codisolvente, preferiblemente al menos un 25% en peso, especialmente cuando el codisolvente es etanol.

Cuando la sal de zinc se añade al fosfato de clindamicina, la complejación del zinc con los grupos fosfato desprotonados da como resultado un polímero neutro pero libera protones y el anión de la sal de zinc, de manera que tenderá a formarse una disolución ácida. Cuando el anión es acetato, por ejemplo, entonces esto no es sólo fácilmente soluble en cualquier mezcla de agua/codisolvente, sino que también forma menos disoluciones de ácido cáustico en asociación con los protones que los aniones inorgánicos, tales como el cloruro, por ejemplo.

De este modo, la cantidad de álcali se selecciona preferiblemente no sólo para desprotonar los grupos fosfato de la clindamicina, que parece producirse preferentemente a un pH de 7 o superior, sino que, especialmente dependiendo de las condiciones, puede producirse a pH inferiores, pero también para dar una formulación final que tiene un pH superior a 5,5 preferiblemente 6,0 o superior, tras la adición e incorporación de la sal de zinc.

El término "vehículo acuoso", según se usa en el presente documento, se refiere a cualquier vehículo líquido adecuado que comprende una cantidad sustancial de agua, preferiblemente al menos un 30%.

Se prefiere generalmente que esta preparación inicial de fosfato de clindamicina y sal de zinc en un vehículo acuoso se use en la preparación de una formulación final. También se prefiere generalmente que la preparación inicial forme menos de un 50% de la formulación final en peso, añadiéndose el resto de constituyentes después de que se haya añadido la sal de zinc. Esto permite que se forme el polímero en las condiciones óptimas, antes de formarse la formulación final.

De hecho, la sal de zinc puede añadirse antes de la adición del álcali o de manera contemporánea con ella, pero esto podría interferir con el efecto sobre el fosfato de clindamicina, y no se prefiere generalmente.

La formulación final debe seleccionarse generalmente de manera que no estimule la descomposición del polímero. Cualquier dilución del vehículo que contiene el complejo inicial es probable que conduzca a una cierta cantidad de descomposición, especialmente si la dilución es con una mayor proporción de agua. En consecuencia, se prefiere usar un vehículo tópico adecuado que comprende una cantidad significativa de un vehículo o diluyente no acuoso. A este respecto, una cantidad significativa es generalmente de al menos un 40% y puede ser de hasta aproximadamente un 80% en peso.

Generalmente, se prefiere mantener holgadamente una razón similar de componente acuoso : no acuoso a lo largo de la preparación tanto del complejo inicial como de la formulación final. No hay una razón particular que debe observarse, pero se prefiere tener en cuenta la solubilidad de fosfato de clindamicina y la sal de zinc. El fosfato de clindamicina no es una sustancia fácilmente soluble especialmente incluso en etanol puro, mientras que las sales de zinc, tales como el acetato, son fácilmente solubles en agua y en un menor grado, en etanol, de manera que es útil generalmente una razón de aproximadamente 2 : 1 de componente no acuoso : acuoso en la formulación final, aunque es también conveniente un intervalo de aproximadamente 1 : 1 a 2,5 : 1. En particular, la preparación inicial del gel puede emplear grandes cantidades de codisolvente no acuoso. Otros intervalos serán evidentes inmediatamente para la persona experta. Las combinaciones anteriores permiten la disolución suficiente de fosfato de clindamicina, mientras que mantienen una cantidad suficiente de agua para intensificar la solvatación de ión zinc y la interacción con el fosfato de clindamicina zwitteriónico.

Se apreciará también que los codisolventes para la formulación final no necesitan necesariamente estar implicados en mantener el fosfato de clindamicina en disolución, siempre que no lo expulsen activamente. En lugar de esto, pueden estar implicados en otros aspectos de la formulación, tal como se describe en más detalle a continuación. Sin embargo, es deseable generalmente incorporar un cierto nivel de codisolvente para los fines de potenciar, intensificar o mantener el fosfato de clindamicina en disolución y esto puede formar parte adecuadamente de un componente no acuoso de la formulación final.

De este modo, es preferible emplear niveles de componente no acuoso : acuoso de entre 4 : 1 y 2 : 3, más preferiblemente 3 : 1 y 1 : 1, particularmente 2,5 : 1 y 1,5 : 1, y especialmente alrededor de 2 : 1 tanto en el vehículo inicial como en la formulación final, siendo la razón la misma o diferente, preferiblemente siendo la misma para ambos.

Las formulaciones de la presente invención pueden estar en cualquier forma adecuada, y pueden estar en forma de cremas, pomadas, lociones, geles o en cualquier otra forma adecuada, pero son preferiblemente lo suficientemente viscosos para no irse del área de la piel a la que se han aplicado y de manera que pueda aplicarse una cantidad apropiada de la formulación al área en cuestión. Los componentes acuoso y no acuoso pueden seleccionarse apropiadamente para lograr el tipo de formulación deseada. La formulación preferida es un gel.

También es una ventaja de la presente invención que no es generalmente necesario usar un potenciador de permeación de la piel, tal como sebacato de diisopropilo. En particular, la presencia de tal potenciador conduce a una mayor acumulación del fosfato de clindamicina en la piel, e inevitablemente, a mayores niveles de clindamicina en el plasma. Por el contrario, esto se evita generalmente en las formulaciones de la presente invención, especialmente en ausencia de potenciadores de permeación de la piel.

Se ha encontrado que es ventajoso emplear un compuesto que estabilice físicamente en la presente invención. Las formulaciones acuosas de zinc y fosfato de clindamicina, tras su almacenamiento, pueden formar cristales, y esto no es deseable. Por lo tanto, se ha encontrado que es posible evitar la formación de tales cristales por la incorporación de agentes, tales como propilenglicol. Aunque se ha encontrado que el propilenglicol es útil en la presente invención, también puede usarse cualquier otro disolvente hidrófilo adecuado que sea también farmacológicamente aceptable, tal como glicerina, o diferentes calidades de polietilenglicoles o macrogoles. Tales compuestos estabilizantes pueden usarse en cualquier cantidad apropiada, que varía desde aproximadamente un 1% en peso hasta aproximadamente un 80%.

Tales disolventes hidrófilos, o codisolventes, pueden emplearse como sustancialmente el conjunto completo de la fase no acuosa adicional de la formulación final, si se desea. Más preferiblemente, el material no acuoso adicional añadido para lograr la formulación final contiene una cantidad de cualquier codisolvente inicial empleado en la preparación de la preparación inicial del complejo fosfato de clindamicina/zinc. Esta cantidad puede ser de hasta un 100% pero es preferiblemente de entre un 10 y un 50% del componente no acuoso adicional y más preferiblemente de entre un 15 y un 30%, tal como aproximadamente un 20%. Cantidades mayores pueden tender a evaporarse y concentrar la disolución y esto no es deseable.

Cualquier sustancia no acuosa añadida para lograr la formulación final, es preferiblemente no volátil o no es lo suficientemente volátil como para evaporarse completa y sustancialmente en un corto periodo de tiempo tras la aplicación a la piel. A este respecto, el etanol puede considerarse que es volátil, mientras que el propilenglicol puede considerarse que es no volátil, por ejemplo.

También se ha encontrado que las formulaciones de la presente invención son tixotrópicas, y generalmente aumentan su viscosidad con el almacenamiento. No hay un problema particular con el almacenamiento, y las formulaciones preferidas de la presente invención pueden almacenarse durante al menos dos años sin efectos adversos.

Se proporcionan además tratamientos de la dermatosis que comprenden la aplicación de una cantidad farmacológicamente eficaz de una formulación según se describió anteriormente. Las cantidades adecuadas de formulación para aplicarse a la piel pueden comprender de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,3 ml cm^{-2} \boxempty, por ejemplo, más preferiblemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,1 ml cm^{-2} \boxempty, pero no hay un régimen particularmente preferido, y es suficiente aplicar simplemente la formulación al área afectada, o al área que se desea tratar.

Las dermatosis adecuadas para el tratamiento mediante la presente invención incluyen particularmente acné vulgar, pero también incluyen otros estados tratables por la clindamicina o por el fosfato de clindamicina, especialmente la rosácea.

La presente invención se ilustrará ahora de forma adicional con respecto a los siguientes ejemplos no limitantes. Los materiales usados en los ejemplos se suministran según se explica a continuación: Fosfato de clindamicina (USP BN B21946), Genzyme; gránulos de hidróxido de sodio (BN B552682), acetato de zinc dihidratado (BN D0325), hidroxietilcelulosa (BN 9906B038), y propilenglicol (BN 08101-1), August Wolff; etanol (al 99-100% v/v) y etanol (al 96% v/v), BDH; polietilenglicol 400, Sigma Pharmaceuticals; acetato de zinc (anhidro), Aldrich Chemical Co.; sebacato de diisopropilo, A&E Connock Ltd.; y membrana Spectra/Por® Biotech CE (MWCO 5000), NBS Biologicals, Cambs, UK. Se obtuvo el agua desionizada usando un purificador de agua Option 3 (Elga).

Se ilustrarán los ejemplos con respecto a los dibujos adjuntos, en los cuales:

La figura 1 muestra las curvas de flujo que representan el comportamiento de las formulaciones que tienen una razón molar de CP : ZnA de 1 : 1,5;

La figura 2 muestra las curvas de flujo que representan el comportamiento de las formulaciones de los ejemplos II y IV del documento US-A-4,621,075, comparadas con las formulaciones de la presente invención;

La figura 3 muestra las curvas de flujo que representan el comportamiento de las formulaciones del documento US-A-4,621,075, pero que contienen agua en cantidades de entre un 0 y un 40%;

La figura 4 muestra el efecto de la liberación de CP a partir de P&G II, P&G IV, complejo de la invención y formulación de la invención (razón molar de CP : ZnA, 1 : 1) a lo largo del tiempo; y

La figura 5 demuestra el efecto de la adición de agua en un 5, un 15 y un 40% a las formulaciones de P&G sobre la velocidad de liberación de fosfato de clindamicina.

Ejemplo 1 Gel de clindamicina al 1% p/p Método de preparación 1. Fórmula

Se preparó una fórmula, según se muestra a continuación:

\vskip1.000000\baselineskip

Componentes	Fórmula unitaria (% p/p)
Complejo
Fosfato de clindamicina	1,188^{1,2}
Agua purificada	12,0
Etanol al 96%	10,0
Hidróxido de sodio al 30% p/p	c.s. para pH 7,5
Acetato de zinc dihidratado	0,516

Formulación
Hidroxietilcelulosa	1,0
Propilenglicol	40,0
Etanol al 96%	10,0
Agua purificada	c.s. para el 100%
^{1} Equivalente a clindamicina al 1,0%
^{2} Por comodidad esto se llamará clindamicina al 1%
^{3} Peso de lote corregido para la potencia del fosfato de clindamicina

\vskip1.000000\baselineskip

2. Fabricación Complejo

a) Mezclar etanol y agua purificada usando un homogeneizador.

b) Con homogeneización continua, añadir el fosfato de clindamicina (peso corregido para la valoración y contenido de agua) para formar una suspensión.

c) Mientras que continúa el mezclado, añadir lentamente hidróxido de sodio al 30% p/p hasta un pH de 7,5 (dejando que se disuelva el fosfato de clindamicina). Registrar el pH y calcular la cantidad de agua total añadida.

d) Disolver el acetato de zinc dihidratado en agua purificada y mezclar hasta que se forme una disolución transparente.

e) Con homogeneización continua, añadir la disolución de acetato de zinc a la disolución de fosfato de clindamicina de pH 7,5. Continuar mezclando, hasta que se forme un gel blanco, translúcido, homogéneo.

Este procedimiento puede tener lugar como diversos sublotes más pequeños.

\vskip1.000000\baselineskip

Base de gel de Celulosa

f) Mezclar propilenglicol y etanol al 96% hasta que sea homogéneo.

g) Mientras que se homogeneiza, añadir hidroxietilcelulosa hasta que se forme un gel transparente, homogéneo.

\newpage

Fabricación del gel final

h) Añadir el complejo de fosfato de clindamicina/zinc al gel base y mezclar hasta que se forme un gel opaco, blanco, uniforme.

i) Añadir agua hasta el 100% y mezclar hasta homogeneidad.

j) Rellenar en tubos.

Ejemplo 2

El documento US-A-4,621,075 describe combinaciones de fosfato de clindamicina y acetato de zinc en un vehículo tópico no acuoso a una razón molar superior a 1 : 1,2. La patente establece que las razones por debajo de esto dan como resultado una escasa o ninguna formación de gel. Este ejemplo establece las diferencias entre las formulaciones de la presente invención y el documento US-A-4.621.075 (referido en el presente documento como la "patente P&G" o sólo "P&G"). Según se usa en el presente documento, el CP es fosfato de clindamicina y ZnA es acetato de zinc dihidratado.

En contradicción a la patente, se ha encontrado que la formación de gel se produce a una razón molar de CP : ZnA de 1 : 1. Todas las formulaciones de P&G eran muy oleosas al tacto.

En este ejemplo se estudia la reología de las formulaciones de la presente invención y de las formulaciones de P&G. Los fluidos simples en los que la velocidad de flujo se relaciona directamente con el esfuerzo aplicado pueden considerarse como fluidos newtonianos. Sin embargo, la mayoría de los fluidos farmacéuticos no siguen esta ley porque la viscosidad del fluido varía con la velocidad de cizalla y por lo tanto se consideran como fluidos no newtonianos. Una desviación es el flujo plástico, que se produce cuándo la curva del flujo no pasa a través del origen, sino se corta con el eje de esfuerzo de cizalla en el punto de al que se refiere como valor de fluencia. Esto es porque el material plástico no fluye hasta que se ha superado tal valor de esfuerzo de cizalla. Con esfuerzos inferiores, la sustancia se comporta como un material sólido (elástico).

El flujo pseudoplástico surge en el origen, ya que no existe valor de fluencia y el material fluirá tan pronto como se aplique el esfuerzo de cizalla. Sin embargo, la pendiente de la curva aumenta gradualmente con la velocidad de cizalla creciente. La viscosidad de los materiales pseudoplásticos se deriva de la inversa de la parte lineal de la curva de flujo o cualquier tangente trazada con respecto a ella (como con otras sustancias). De acuerdo con esto, la viscosidad disminuye según aumenta la velocidad de cizalla para los materiales pseudoplásticos.

Este ejemplo se divide en tres partes. En la primera, el complejo de P&G se preparó tal como se describe en el documento US-A-4.621.075, ejemplo V, con razones molares de fosfato de clindamicina: acetato de zinc de aproximadamente 1 : 0,5, 1 : 1, 1 : 1,5 y 1 : 2, y su reología se comparó con la de una formulación preferida de la presente invención preparada con razones similares de CP : ZnA. Como con otras partes de este ejemplo, se preparó la formulación preferida de la presente invención tanto como el complejo y la formulación final.

En la segunda parte de este ejemplo, se preparó la formulación de P&G según se describe en el documento US-A-4.621.075, ejemplos II y IV, y su reología se comparó con la de una formulación preferida de la presente invención.

En la tercera parte, se preparó la formulación de P&G según se describe en el documento US-A-4.621.075, ejemplo V, con razones molares de fosfato de clindamicina : acetato de zinc de 1 : 1,5 y el se comparó el efecto de 5, 15 y 40% (p/p) de agua sobre la reología de la formulación con el de una formulación preferida de la presente invención.

Parte 1

Formulaciones de P&G

Se pesarán 28,0 g de sebacato de diisopropilo un vaso de precipitados. Entonces se pesarán y se añadirán 70,5 g de etanol al vaso de precipitados. Estos dos componentes se mezclaron entonces junto con una agitación moderada usando un agitador magnético. El vaso de precipitados se mantendrá cubierto durante el mezclado para minimizar la evaporación de etanol. Se añadirán 1,0 g de fosfato de clindamicina al vaso de precipitados y la agitación se continuará durante aproximadamente dos minutos. Se añadirá entonces 0,5 g de acetato de zinc (anhidro) y la agitación se continuará hasta que la mezcla se espese. Se retirará la barrita de agitación y la mezcla se dejará aparte. Después de varias horas se formará un gel transparente.

Se alterarán las razones molares de fosfato de clindamicina : acetato de zinc (anhidro) alterando la molaridad del acetato de zinc (ajustada con etanol anhidro) manteniendo constante la molaridad del fosfato de clindamicina. Las razones (molares) de fosfato de clindamicina : acetato de zinc examinadas fueron : 1 : 0,5; 1 : 1,0; 1 : 1,5; y 1 : 2,0.

\newpage

Formulaciones de la invención

El complejo se preparó tal como sigue. Se mezclarán 40 g de etanol y 40 g de agua purificada usando un homogeneizador. Se añadirá, con homogeneización continua, fosfato de clindamicina (peso corregido para la valoración y el contenido de agua) para formar una suspensión. Mientras que continua el mezclado, se añadirá hidróxido de sodio al 30% p/p hasta un pH de 7,5 (se registrarán el pH y la cantidad total de agua). Se disolverán 2,064 g de acetato de zinc dihidratado en 8 g de agua purificada y se mezclarán hasta que se forme una disolución transparente. Con homogeneización continua, se añadirá una disolución de acetato de zinc a la disolución de fosfato de clindamicina de pH 7,5. Se continúa la mezcla hasta que se forma un gel translúcido homogéneo.

La formulación se preparó tal como sigue. Se mezclarán 160 g de propilenglicol con 40 g de etanol al 96% v/v hasta que sea homogéneo. Mientras que se homogeneiza, se añadirán 4 g de hidroxietilcelulosa hasta que se forme un gel transparente homogéneo. El complejo de fosfato de clindamicina : zinc se añadirá entonces al gel formado de este modo y se mezclará hasta que se forme un gel opaco, blanco, uniforme. Se añadirá agua hasta que se logre un peso final de 400 g y se mezclará. Se alterará la razón molar de fosfato de clindamicina : acetato de zinc dihidratado alterando la molaridad del acetato de zinc dihidratado (ajustado con agua) manteniendo constante la molaridad de la clindamicina.

Cuando finaliza la preparación, se almacenarán las formulaciones a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de los estudios de reología y difusión, que se realizarán simultáneamente. Un protocolo tal garantiza que todas las formulaciones se prueben con la misma edad.

Componente	% p/p
\; Complejo
Fosfato de clindamicina	1,188
Agua purificada	12,0
Etanol al 96%	10,0
*Hidróxido de sodio al 30% p/p	c.s para pH 7,5
Acetato de zinc dihidratado	0,516
\; Base de gel
Hidroxietilcelulosa	1,0
Propilenglicol	40,0
Etanol al 96%	10
Agua purificada	c.s. para el 100%
*Preparación de hidróxido de sodio acuoso al 30% (p/v): se disolverán 3 g de hidróxido
de sodio en 10 ml de agua.

Parte 2

Formulaciones de la invención

Éstas se prepararon igual que en la parte 1, anteriormente.

Formulaciones de P&G

Documento US-A-4.621.075 ejemplo II - se pesarán 25,0 g de polietilenglicol en un vaso de precipitados. Se pesarán entonces 73,4 g de etanol y se añadirán al vaso de precipitados. Estos dos componentes se mezclarán juntos con una agitación moderada usando un agitador magnético. El vaso de precipitados se mantendrá cubierto durante el mezclado para minimizar la evaporación del etanol. Se añadirán 1,0 g de fosfato de clindamicina al vaso de precipitados y la agitación se continuará durante aproximadamente dos minutos. Se añadirán entonces 0,54 g de acetato de zinc (anhidro) y la agitación continuará hasta que espese la mezcla. Se retirará la barrita de agitación y la mezcla se dejará aparte. Después de varias horas, se formará un gel transparente.

\newpage

Componentes	% (p/p)
Fosfato de clindamicina	1,0
Ácido de zinc (anhidro)	0,54
Polietilenglicol 400	25,0
Etanol (anhidro)	73,46
CP : Zn (1 : 1,5 molar)

Documento US-A-4.621.075 ejemplo IV - Se pesarán y se añadirán al vaso de precipitados 99,23 g de etanol. Se añadirán 0,50 g de fosfato de clindamicina al vaso de precipitados y se agitará durante aproximadamente dos minutos. El vaso de precipitados se mantendrá cubierto durante el mezclado para minimizar la evaporación de etanol. Se añadirán entonces 0,27 g de acetato de zinc (anhidro) y la agitación continuará hasta que espese la mezcla. Se retirará la barrita de agitación y la mezcla se dejará aparte. Tras varias horas, se formará un gel transparente.

Componentes	% (p/p)
Fosfato de clindamicina	0,50
Acetato de zinc (anhidro)	0,27
Etanol (anhidro)	99,23
CP : Zn (1 : 1,5 molar)

Parte 3

Formulaciones de la invención

Éstas se prepararon igual que en la parte 1, anteriormente.

Formulaciones de P&G

Documento US-A-4.621.075 ejemplo V- Se pesarán en un vaso de precipitados 28,0 g de sebacato de diisopropilo. Se pesarán entonces y se añadirán al vaso de precipitados 70,46 g, u otra cantidad según el contenido de agua (véase la tabla a continuación) de etanol. Estos dos componentes se mezclarán entonces junto con agitación moderada usando un agitador magnético. El vaso de precipitados se mantendrá cubierto durante el mezclado para minimizar la evaporación de etanol. Se añadirán al vaso de precipitados 1,0 g de fosfato de clindamicina y la agitación se continuará durante aproximadamente dos minutos. Se añadirán entonces 0,54 g de acetato de zinc (anhidro) y la agitación continuará hasta que espese la mezcla. Se añadirá agua entonces (según sea aplicable) a la mezcla y se continuará la agitación hasta que se forme una mezcla homogénea. Se retirará la barrita de agitación y la mezcla se dejará aparte. Después de varias horas, se formará un gel transparente. La razón molar de fosfato de clindamicina : acetato de zinc (anhidro) permanece constante mientras que la adición de agua se sustituirá por el contenido de etanol.

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Componente	CP : Zn (1:1,5) %	CPZn (1:1,5) %	CPZn (1:1,5) %	CPZn (1:1,5) %
	(p/p)	(p/p)	(p/p)	(p/p)
Fosfato de clindamicina	1,00	1,00	1,00	1,00
Acetato de zinc	0,54	0,54	0,54	0,54
Agua	0	5,0	15,0	40,0
Etanol (anhidro)	70,46	65,46	55,46	30,46
Sebacato de diisopropilo	28,0	28,0	28,0	28,0
CP : Zn (1 : 1,5 molar)

Reología

Se llevaron a cabo mediciones reológicas usando un reómetro Carri-Med CSL100 con los parámetros mostrados en la tabla a continuación.

a) Se expelieron 2 ml de la formulación que va a estudiarse desde una jeringa (5 ml) a una velocidad aproximada de 1 ml/s.

b) La mezcla se situó entonces con cuidado en el centro de la plataforma usando una espátula.

c) El instrumento se usó en un modo de esfuerzo de cizalla para producir curvas de flujo.

d) El número de replicados medidos para cada formulación era dependiente del tiempo requerido para completar cada curva de flujo.

1. Esfuerzo de pre-cizalla	0	Pa
2. Tiempo de pre-cizalla	00:00:00	HH:MM:SS
3. Tiempo de equilibración	00:01:00	HH:MM:SS
4. Modo experimental	barrido de esfuerzo de cizalla
5. Temperatura	15,0	ºC
6. Esfuerzo inicial	0	Pa
7. *Esfuerzo final	10,00	Pa
8. Modo de esfuerzo	lineal
9. *Tiempo ascendente	00:05:00	HH:MM:SS
10. Tipo de sistema de medición	Placa paralela
11. Diámetro de placa	4,0	cm
12. Hueco del sistema medido	250	\mum
13. Inercia del sistema medido	1,440	\muNms^{2}

* \begin{minipage}[t]{115mm} El esfuerzo final y el tiempo de ascenso se alteraron dependiendo de la naturaleza de la formulación, sin embargo, se mantuvo una velocidad de aplicación del esfuerzo de 2 Pa/min a lo largo del experimento para todas las formulaciones. \end{minipage}

Resultados

Ningún gel preparado según el ejemplo V del documento US-A-4.621.075 era transparente, todos los geles contenían CP sin disolver.

Estudios reológicos

A una razón molar de CP : ZnA de 1 : 0,5, las curvas de flujo de tanto el complejo de la invención y de la formulación de P&G eran indicativas de flujo plástico, mientras que la curva de flujo de la formulación de la invención era la típica de flujo pseudoplástico. Se encontró que estas observaciones eran similares para todas las demás razones molares investigadas de CP : ZnA, y se ilustran en la figura 1 para una razón molar de CP : ZnA de 1:1,5. Según se aumentó la razón molar de CP : ZnA desde 1 : 0,5 a 1 : 1,5, se observó que aumentó el valor de fluencia del complejo de la invención y de la formulación de P&G. Sin embargo no se observó una diferencia significativa (p > 0,05) en el valor de fluencia de las razones molares de 1 : 1,5 y 1 : 2 para ambos sistemas.

En la figura 1 adjunta, se muestran las curvas de flujo que representan el comportamiento de las formulaciones que tienen una razón molar de CP : ZnA, 1 : 1,5. Tal como en las demás figuras, "Complejo" y "Formulación" se refieren al complejo y a la formulación de la invención, respectivamente.

A partir de los resultados de la tabla 1, se demostró claramente que la formulación con la \eta_{ap} más alta se obtuvo con todas las razones molares de CP : ZnA en la formulación de la invención. Se observó también que la \eta_{ap} (viscosidad aparente - derivada de la inversa de la pendiente de la curva) aumenta según se aumenta la molaridad de ZnA desde 0,5 hasta 2,0 para todas las formulaciones investigadas (con la excepción de la formulación de P&G a una razón molar de CP : ZnA de 1 : 2). No se observó ninguna tendencia obvia cuando se comparó la formulación de P&G con el complejo de la invención. Se encontró que a una razón molar de CP : ZnA de 1 : 0,5, la \etaap del complejo de la invención era significativamente mayor (p < 0,05) que la de la formulación de P&G. Sin embargo, aunque se encontró que la \etaap de la formulación de P&G era mayor que la del complejo de la invención en todas las demás razones molares de CP : ZnA, no se observó una diferencia significativa (p > 0,05).

TABLA 1 Viscosidad aparente media (\eta_{ap}) determinada a partir de la inversa del gradiente obtenido a partir de la región lineal de las curvas de flujo

Formulación	\eta_{ap} (Pas) Media \pm d.e.	Valor P comparado con la formulación
	(n=2 a 6)	de la invención
CP : ZnA (1 : 0,5)
Formulación de P \textamp G	0,0017 \pm 0,0001	P < 0,05
Complejo de la invención	0,0021 \pm 0,00003	P < 0,05
Formulación	0,0338 \pm 0,0031
CP : ZnA (1 : 1)
Formulación de P \textamp G	0,0029 \pm 0,0005	P < 0,05
Complejo de la invención	0,0024 \pm 0,0001	P < 0,05
Formulación	0,0581 \pm 0,00154
CP : ZnA (1 : 1,5)
Formulación de P \textamp G	0,0056 \pm 0,0036	P < 0,05
Complejo de la invención	0,0025 \pm 0,0002	P < 0,05
Formulación	0,0699 \pm 0,0052
CP : ZnA (1 : 2)
Formulación de P \textamp G	0,0042 \pm 0,0017	P < 0,05
Complejo de la invención	0,0035 \pm 0,0002	P < 0,05
Formulación	0,1147 \pm 0,0214

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Parte 2

En esta parte, se compararon las curvas de flujo del complejo y formulación de la invención (CP : ZnA, 1 : 1) y los ejemplos II y IV de P&G. Tal como se ha mencionado anteriormente, el complejo y formulación de la invención mostraron propiedades de flujo plástico y pseudoplástico, respectivamente. No se pudo construir una curva de flujo para la formulación del ejemplo II de P&G debido a su valor de fluencia excesivamente alto (> 350 Pa). La curva de flujo de la formulación del ejemplo IV de P&G sugiere una propiedades de flujo plástico significativamente mayores (p < 0,05) comparado con las del complejo de la formulación de la invención.

En la figura 2 se muestran los resultados, que muestran las curvas de flujo que representan el comportamiento de las formulaciones investigadas.

La tabla 2 compara la \eta_{ap} de las formulaciones investigadas. Se encontró que la \eta_{ap} de la formulación del ejemplo IV de P&G no era significativamente diferente (p > 0,05) a la del complejo de la invención. Sin embargo, se encontró que la formulación de la invención era significativamente mayor (p < 0,05) que tanto el complejo de la invención y la formulación del ejemplo IV de P&G.

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TABLA 2 Viscosidad aparente media (\eta_{ap} ) determinada a partir de la inversa del gradiente obtenido a partir de la región lineal de las curvas de flujo

Formulación	\eta_{ap} (Pas) Media \pm d.e. (n=3 a 5)	Valor P comparado con la formulación
Ejemplo IV de P \textamp G	0,0018 \pm 0,0014	P < 0,05
Complejo, CP : ZnA (1 : 1)	0,0024 \pm 0,0001	P < 0,05
Formulación, CP : ZnA (1 : 1)	0,0581 \pm 0,0015

\newpage

Parte 3

En esta parte se compararon las curvas de flujo de la formulación de P&G (CP : ZnA, 1 : 1,5) a un 5, un 15 y un 40% (p/p) de agua, el complejo de la invención y la formulación de la invención. Tal como se observó anteriormente, el complejo de la invención y la formulación final mostraron propiedades de flujo plástico y pseudoplástico, respectivamente. De nuevo, se encontró que las curvas de flujo de las formulaciones de P&G eran indicativas de flujo plástico. Sin embargo no se observó una tendencia obvia en las curvas de flujo al añadir agua a las formulaciones de P&G. En la figura 3 se muestran los resultados, que muestra las curvas de flujo que representan el comportamiento de las formulaciones investigadas. Se encontró que las propiedades de flujo plástico de las formulaciones P&G con un 5 y un 15% (p/p) de agua eran similares, mientras que las formulaciones de P&G con un 0 y un 40% (p/p) de agua también mostraban propiedades de flujo plástico similares, pero tenían un valor de fluencia significativamente mayor. Las curvas de flujo de las formulaciones de P&G investigadas eran de manera característica más plásticas comparado con el complejo de la invención.

La tabla 3 demuestra la \eta_{ap} de las formulaciones investigadas. De nuevo, los resultados no muestran ninguna tendencia obvia cuando el porcentaje de agua se aumentó al 40% (p/p) en la formulación de P&G. No se observaron diferencias significativas en la \eta_{ap} entre las formulaciones de P&G con un 5% y un 15% (p/p) de agua, y se encontró que esto era similar para las de un 0 y un 40% (p/p) de agua. De manera importante, se ha encontrado que todas las formulaciones de P&G investigadas en este estudio eran significativamente mayores (p < 0,05) en cuanto a su \eta_{ap} comparado con las del complejo de la invención (CP : ZnA, 1 : 1) mientras que se ha encontrado que la \eta_{ap} de la formulación de la invención era significativamente mayor (p < 0,05) que la de todos los demás sistemas
investigados.

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TABLA 3 Viscosidad aparente media (\eta_{ap} ) determinada a partir de la inversa de la región lineal del gradiente de las curvas de flujo

Formulación	\eta_{ap} (Pas) Media \pm d.e. (n=3 a 5)	Valor P comparado con la
		formulación
P \textamp G (CP : ZnA, 1 : 1,5) 0% de agua	0,0056 \pm 0,0036	P < 0,05
P \textamp G (CP : ZnA, 1 : 1,5) 5% de agua	0,0037 \pm 0,0003	P < 0,05
P \textamp G (CP : ZnA, 1 : 1,5) 15% de agua	0,0038 \pm 0,0007	P < 0,05
P \textamp G (CP : ZnA, 1 : 1,5) 40% de agua	0,0048 \pm 0,00007	P < 0,05
Complejo de la invención, CP : ZnA (1 : 1)	0,0024 \pm 0,0001	P < 0,05
Formulación de la invención, CP : ZnA (1 : 1)	0,0581 \pm 0,0015

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Se ha encontrado que el flujo plástico mostrado por el complejo de la invención y las formulaciones de P&G en las partes 1, 2 y 3 era dependiente de la complejación entre CP y ZnA. Esto se demostró claramente en la parte 1, en la que la \eta_{ap} de las formulaciones aumentó generalmente según se aumentó la razón molar de CP : ZnA desde 1 : 0,5 hasta 1 : 2.

El flujo pseudoplástico demostrado por todas las formulaciones de la invención a todas las razones molares de
CP : ZnA investigadas, puede ser debido a la hidroxietilcelulosa presente en las mismas. No se construyó la curva de flujo para la formulación del ejemplo II de P&G, sugiriendo el alto valor de fluencia una estructura de gel
frágil.

Todas las formulaciones de P&G investigadas mostraron más flujo plástico que los complejos de la invención, aunque no pudieron hacerse comparaciones directas entre las formulaciones de la invención y las formulaciones de P&G porque ambos conjuntos de formulaciones mostraban propiedades de flujo diferentes. Esto era cierto incluso para las formulaciones de P&G que se prepararon con agua (de forma contraria a las enseñanzas del documento US-A-4.621.075), proporcionando la presencia de agua una diferencia sorprendentemente poco notable respecto a las propiedades de las formulaciones de P&G.

Los resultados muestran que el zinc afecta substancialmente a las propiedades reológicas de los complejos de la invención y a la formulación de P&G, habiéndose encontrado que las propiedades de flujo plástico aumentaban según se aumentó la razón de CP : ZnA desde 1 : 0,5 hasta 1 : 1,5, aunque no se observó una diferencia significativa entre las razones de CP : ZnA de 1 : 1,5 y 1 : 2 para ninguna formulación. Sin embargo, se encontró que las formulaciones de P&G (con excepción de CP : ZnA, 1 : 0,5) tenían una \eta_{ap} significativamente mayor cuando se comparaba con los complejos de la invención correspondientes, lo que indica la presencia de mecanismos diferentes en las
formulaciones.

La influencia del complejo de CP : ZnA no fue tan significativa para las formulaciones de la invención, sugiriendo el flujo pseudoplástico mostrado por las formulaciones de la invención que las formulaciones de P&G eran significativamente diferentes de las formulaciones de la invención. Esto se corroboró por los datos obtenidos en la parte 2. El hecho de que la adición de diferentes cantidades de agua a la formulación de P&G no dé diferencias en las propiedades reológicas de esas formulaciones sugiere además que las formulaciones de P&G y las formulaciones de la invención son significativamente diferentes.

Por lo tanto, a partir de los datos reológicos obtenidos, podría concluirse que tanto las formulaciones de la invención como las formulaciones de P&G se comportan de forma muy diferente en cuanto a los mecanismos implicados en la formación de los complejos de CP con Zn y el efecto resultante sobre la reología.

Ejemplo 3 Estudios de liberación

En este ejemplo, se compararon las velocidades de liberación de clindamicina a partir de formulaciones de P&G con las velocidades de liberación de las formulaciones de la presente invención a través de una membrana sintética.

Se siguió la orientación basada en la SUPAC-SS para formas farmacéuticas semisólidas no estériles [ZCG 31T; FDA (CDER), 1997, Guidance for industry - SUPAC-SS Nonsterile Semisolid Dosage Form, Scale-up and post-approval changes: Chemistry, manufacturing and controls; in vitro release testing and in vivo bioequivalence documentation (Orientación para la industria - SUPAC-SS Forma farmacéutica semisólida no estéril, ampliación a escala y cambios tras la aprobación: química, fabricación y controles; pruebas de liberación in vitro y documentación de bioequivalencia in vivo)]. Esta orientación trata preparaciones semisólidas no estériles tales como cremas, lociones y pomadas destinadas a vías de administración tópicas.

Este ejemplo se realizó en tres partes y usando las formulaciones según se han preparado en las partes 1, 2 y 3 del ejemplo 2 anteriormente.

Se midió el pH de todas las formulaciones que van a estudiarse, al principio y al final de los experimentos. Las pruebas de las formulaciones se realizaron según las pruebas de liberación in vitro y directrices de bioequivalencia in vivo SUPAC de la FDA (citado anteriormente).

Se usaron para cada lote seis sistemas celulares de difusión de Franz (orificios de 18 mm de diámetro), sistema ajustado con una membrana sintética (éster de celulosa de MWCO 3500) con agua desionizada como el fluido receptor. Se situó una cantidad pesada con exactitud (300 mg) de la formulación, que corresponde a un estado de dosis infinito, sobre la membrana y esto se tapó con Parafilm® para evitar la evaporación del disolvente y cambios en la composición. Las células de Franz se situaron en un baño de agua a 32ºC. Se tomó una muestra (500 \muL) de la fase receptora a 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 8 h. Se sustituyeron las alícuotas tomadas de la cámara receptora por alícuotas nuevas de fluido receptor (agua desionizada). Se analizaron las muestras tomadas de la fase receptora para determinar su contenido en fármaco por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).

Metodología de HPLC

: Fase móvil: tampón fosfato: acetonitrilo 80 : 20, pH 2,5

: Columna: Supelcosil LC-8, 25 cm x 4,6 mm, 5 \mum

: Detector: 210 nm

: Velocidad de flujo: 1,0 mL/min

: Volumen de inyección: 100 \muL

: Temperatura: 35ºC.

Preparación del tampón: el tampón fosfato de potasio (13,6 mg/mL), pH 2,5, se preparará disolviendo 68 g de dihidrogenoortofosfato de potasio en 4 l de agua. Se ajustará el pH de la disolución hasta 2,5, con ácido ortofosfórico y se añadirá agua hasta 5 L. Se filtrará el tampón según se requiera.

Fase móvil: se mezclarán 80 partes en volumen de tampón fosfato pH 2,5 con 20 partes en volumen de acetonitrilo de calidad para HPLC. La fase móvil se filtrará antes de usar.

Se representó el porcentaje de liberación frente al tiempo. Esto dio una línea recta, cuya pendiente representaba la velocidad de liberación. Las seis muestras dieron seis pendientes para cada formulación, proporcionando las velocidades de liberación in vitro.

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Se determinaron y se muestran a continuación los pH de todos los complejos y de las formulaciones de la inven-
ción.

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Formulación	pH antes del estudio	pH después del estudio
Complejo (CP : ZnA)
1 : 0,5	6,87	6,86
1 : 1	6,06	6,04
1 : 1,5	6,16	6,14
1 : 2	6,19	6,17
Formulación (CP : ZnA)
1 : 0,5	7,34	7,32
1 : 1	6,25	6,23
1 : 1,5	5,98	5,97
1 : 2	5,97	5,97

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Además, los pH de las formulaciones de P&G se tomaron antes de las pruebas y son tal como sigue:

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Formulación	pH antes del estudio
Parte 1 (CP : ZnA)
1 : 0,5	(6,3)
1 : 1	(5,1)
1 : 1,5	(6,1)
1 : 2	(5,5)
Parte 2 (CP : ZnA)
1 : 1,5	(6,2)
Parte 3 (% p/p de agua)
0	(6,1)
5	5,7
15	5,5
40	4,9

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Los datos entre paréntesis no indican un pH, siendo la cifra un pH aparente producido por un pHmetro en ausencia de agua en la preparación.

Parte 1

En la tabla 4, se muestran los perfiles de liberación de cada una de las formulaciones probadas a todas las razones molares de CP : ZnA. Puede observarse que las diferentes razones molares de CP : ZnA influyen significativamente (p < 0,05) en la velocidad de liberación de CP a partir de todas las formulaciones a través de la membrana de acetato de celulosa, pero mostrando pocos cambios con las formulaciones de la invención ("Formulación" en la tabla a continuación). Es notable que el nivel más bajo de liberación es para la formulación de la invención a una razón molar de CP : ZnA de 1 : 1, según un aspecto preferido de la presente invención.

TABLA 4 Las velocidades de liberación de CP a partir de P&G, el complejo de la invención y la formulación comparados a razones molares similares

Formulación	Velocidad de liberación (%/h) Media \pm e.e.	Valor P comparado con la
	(n=5,6)	formulación
CP : ZnA (1 : 0,5)
Formulación de P \textamp G	0,657 \pm 0,088	P < 0,05
Complejo de la invención	0,356 \pm 0,040	P < 0,05
Formulación	0,207 \pm 0,025
CP : ZnA (1 : 1)
Formulación de P \textamp G	0 276 \pm 0,045	P < 0,05
Complejo de la invención	0,221 \pm 0,023	P < 0,05
Formulación	0,140 \pm 0,009
CP : ZnA (1 : 1,5)
Formulación de P \textamp G	0,182 \pm 0,041	P < 0,05
Complejo de la invención	0,195 \pm 0,016	P < 0,05
Formulación	0,223 \pm 0,020
CP : ZnA (1 : 2)
Formulación de P \textamp G	0,098 \pm 0,026	P < 0,05
Complejo de la invención	0,108 \pm 0,008	P < 0,05
Formulación	0,245 \pm 0,031

Parte 2

Los resultados de esta parte se muestran en la tabla 5 y en la figura 4. La figura 4 muestra el efecto de la liberación de CP a partir de II de P&G, IV de P&G, complejo de la invención y formulación de la invención (razón molar de
CP : ZnA, 1 : 1) a lo largo del tiempo, media \pm d.e (n=5,6).

Los resultados demuestran que la velocidad de liberación de la formulación IV de P&G era más de dos veces mayor que la formulación II de P&G. Se encontró que ambas formulaciones de P&G producían liberaciones de CP significativamente mayores que las de o bien el complejo o bien la formulación de la invención. Estos datos sugieren que la liberación de CP a través de la membrana de éster de celulosa se potenció cuando se sustituyó el polietilenglicol 400 en II de P&G por etanol (IV de P&G) incluso a la mitad de la concentración de CP.

TABLA 5 Las velocidades de liberación de CP a partir de P&G, complejo de la invención y formulaciones

Formulación	Velocidad de liberación (%/h)	Valor P comparado con la
	Media \pm e.e. (n=5,6)	formulación
II de P \textamp G	0,276\pm 0,035	P < 0,05
IV de P \textamp G	0,612 \pm 0,050	P < 0,05
Complejo de la invención (CP : ZnA, 1 : 1)	0,221 \pm 0,023	P < 0,05
Formulación de la invención (CP : ZnA, 1 : 1)	0,140 \pm 0,009

Parte 3

Los resultados se muestran en la tabla 6 y la figura 5. La figura 5 demuestra el efecto de la adición de agua a un 5, un 15 y un 40% a la formulación de P&G a una razón molar de Cp : ZnA de 1 : 1,5, comparado con el complejo y formulación de la invención (CP : ZnA, 1 : 1). La velocidad de liberación de CP a partir de la formulación de P&G (a todos los contenidos de agua) se ha encontrado que era significativamente mayor (p > 0,05) que las formulaciones de la invención (CP : ZnA, 1 : 1), que proporciona una duración de liberación mayor, según un aspecto preferido de la presente invención.

TABLA 6 El efecto del agua sobre las velocidades de liberación de CP a partir de P&G (razón molar de CP : ZnA, 1 : 1,5) comparado con el complejo y formulación de la invención (CP : ZnA, 1 : 1)

Formulación	Velocidad de liberación (%/h) Media \pm e.e. (n=5,6)
CP : ZnA (1 : 1,5)
Formulación de P \textamp G (0% de H_{2}O)	0,182 \pm 0,041
Formulación de P \textamp G (5% de H_{2}O)	0,301 \pm 0,073
Formulación de P \textamp G (15% de H_{2}O)	0,435 \pm 0,036
Formulación de P \textamp G (40% de H_{2}O)	0,672 \pm 0,093
CP : ZnA (1 : 1)
Complejo de la invención	0,221 \pm 0,023
Formulación de la invención	0,140 \pm 0,009

A partir del ejemplo 2, a una concentración molar de CP : ZnA de 1 : 1,5, se encontró que la formulación de P&G no acuosa no era significativamente diferente (p > 0,05) de los sistemas acuosos del complejo de la invención. Por lo tanto, la adición de agua a la formulación de P&G no se espera que altere la velocidad de liberación de CP a partir de la formulación de P&G. Sin embargo, se encontró que la velocidad de liberación de CP aumentaba significativamente, según se aumentaba el porcentaje de agua desde un 0% hasta un 40%, sugiriendo que la velocidad de liberación de CP a partir de la formulación de P&G se afecta mucho por el agua. Además, la formulación de la invención contiene aproximadamente un 40% de agua, pero sólo tiene una velocidad de liberación de aproximadamente un 20% de la de la formulación de P&G (con una cantidad similar de agua) lo que indica que las dos formulaciones se comportan de forma muy diferente.

Por lo tanto, a partir de los datos de difusión observados, pudo concluirse que tanto las formulaciones de la invención como las formulaciones de P&G se comportan de forma muy diferente en cuanto al mecanismo implicado en la complejación de CP con Zn y el efecto resultante sobre la actividad termodinámica del CP (liberación del fármaco).

Claims

1. Preparación acuosa para aplicación tópica que comprende cantidades sustancialmente equimolares de fosfato de clindamicina y una sal de zinc soluble en agua para su uso en el tratamiento de dermatosis.

2. Preparación según la reivindicación 1, que tiene un pH sustancialmente neutro.

3. Preparación según la reivindicación 2, que tiene un pH de entre 5,5 y 8,0.

4. Preparación según cualquier reivindicación precedente, que tiene un pH superior a 5,5.

5. Preparación según la reivindicación 4, que tiene un pH de 6,0 o superior.

6. Preparación según cualquier reivindicación precedente, en la que la concentración de clindamicina es desde un 0,1% hasta un 10% en peso.

7. Preparación según la reivindicación 6, en la que la concentración de clindamicina es desde un 0,5% hasta un 5% p/p.

8. Preparación según la reivindicación 7, en la que la concentración de clindamicina es del 1% al 2% p/p.

9. Preparación según cualquier reivindicación precedente, en la que la sal de zinc es acetato de zinc.

10. Preparación según cualquier reivindicación precedente, en la que la sal de zinc es acetato de zinc dihidratado.

11. Preparación según cualquier reivindicación precedente, que comprende un vehículo o diluyente no acuoso en una cantidad de entre un 40% y un 80% en peso.

12. Preparación según la reivindicación 11, en la que la razón de componentes no acuoso : acuoso es de entre 4 : 1 y 2 : 3 en peso.

13. Preparación según la reivindicación 12, en la que la razón es de entre 2,5 : 1 y 1,5 : 1.

14. Preparación según cualquier reivindicación precedente, que comprende un codisolvente hidrófilo farmacológicamente aceptable.

15. Preparación según la reivindicación 14, en la que el codisolvente comprende uno o más de propilenglicol, glicerina, un polietilenglicol, un macrogol y etanol.

16. Preparación según la reivindicación 15, que comprende entre un 10% y un 50% de etanol en peso de la preparación.

17. Preparación según la reivindicación 16, que comprende entre un 20% y un 30% de etanol.

18. Preparación según cualquier reivindicación precedente, que comprende un espesante.

19. Preparación según la reivindicación 18, en la que el espesante se selecciona de carbómeros y compuestos celulósicos.

20. Preparación según la reivindicación 19, en la que el espesante se selecciona de hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y hidroxietilcelulosa.

21. Preparación según la reivindicación 19, en la que el espesante es hidroxietilcelulosa.

22. Preparación según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, en la que el espesante está presente en una cantidad de entre un 0,5 y un 3% en peso de la preparación.

23. Preparación de liberación retardada según cualquier reivindicación precedente.

24. Preparación según cualquier reivindicación precedente, en la que la cantidad de fosfato de clindamicina con respecto a la sal de zinc es entre 1,2 : 1 y 1 : 2 molar.

25. Preparación según la reivindicación 24, en la que la cantidad de fosfato de clindamicina con respecto al zinc es entre 1 : 1 y 1 : 1,5 molar.

26. Preparación según la reivindicación 25, en la que la cantidad de fosfato de clindamicina con respecto al zinc es aproximadamente 1 : 1 molar.

27. Procedimiento para la preparación de una formulación según cualquier reivindicación precedente, que comprende mezclar dicho fosfato de clindamicina con agua y un codisolvente, ajustar el pH de la mezcla hasta entre 6,5 y 8,0, y después añadir dicha sal de zinc.

28. Procedimiento según la reivindicación 27, que comprende ajustar el pH hasta entre 7,0 y 7,5.

29. Procedimiento según la reivindicación 27 ó 28, en el que el codisolvente es etanol en una cantidad de hasta un 70% en peso de la mezcla de disolventes.

30. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29, en el que se usan cantidades sustancialmente iguales de agua y alcohol.

31. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 27 a 30, que comprende sustancialmente disolver completamente el fosfato de clindamicina en la mezcla de disolventes antes de añadir la sal de zinc.

32. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 27 a 31, en el que el pH se ajusta mediante el uso de una disolución de hidróxido de sodio concentrada.

33. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 27 a 32, en el que el agua forma al menos un 30% de la mezcla de disolventes en peso.

34. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 27 a 33, que comprende un codisolvente hidrófilo farmacológicamente aceptable en una cantidad de entre un 1% y un 80% en peso.

35. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 27 a 34, en el que el codisolvente comprende un componente no acuoso volátil y un componente no acuoso no volátil, y en el que el componente no acuoso volátil forma entre un 10 y un 50% del codisolvente total en peso.

36. Procedimiento según la reivindicación 35, en la que el componente no acuoso volátil es etanol y el componente no acuoso no volátil es propilenglicol.

37. Uso de una cantidad farmacológicamente eficaz de una formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un estado dermatológico, en el que la formulación se aplica a la piel de un paciente que lo necesite.

38. Preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, para su uso en el tratamiento de un estado tratable mediante clindamicina o fosfato de clindamicina.

39. Preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, para su uso en el tratamiento del acné vulgar.

40. Preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, para su uso en el tratamiento de la rosácea.