ES2263689T3 - Formulaciones acuosas dermatologicas que contienen clindamicina y una sal de zinc soluble en agua. - Google Patents
Formulaciones acuosas dermatologicas que contienen clindamicina y una sal de zinc soluble en agua.Info
- Publication number
- ES2263689T3 ES2263689T3 ES01998353T ES01998353T ES2263689T3 ES 2263689 T3 ES2263689 T3 ES 2263689T3 ES 01998353 T ES01998353 T ES 01998353T ES 01998353 T ES01998353 T ES 01998353T ES 2263689 T3 ES2263689 T3 ES 2263689T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- preparation according
- formulation
- clindamycin
- preparation
- zinc
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 84
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 74
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 249
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 title claims description 42
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 title claims description 41
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 34
- UFUVLHLTWXBHGZ-MGZQPHGTSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(1s,2s)-2-chloro-1-[[(2s,4r)-1-methyl-4-propylpyrrolidine-2-carbonyl]amino]propyl]-4,5-dihydroxy-2-methylsulfanyloxan-3-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](SC)O1 UFUVLHLTWXBHGZ-MGZQPHGTSA-N 0.000 claims abstract description 79
- 229960002291 clindamycin phosphate Drugs 0.000 claims abstract description 77
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 64
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 21
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 221
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 39
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 28
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 17
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical group [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 17
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 claims description 17
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 16
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 16
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 15
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- YZYKBQUWMPUVEN-UHFFFAOYSA-N zafuleptine Chemical group OC(=O)CCCCCC(C(C)C)NCC1=CC=C(F)C=C1 YZYKBQUWMPUVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 claims description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 4
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 claims description 3
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 78
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 42
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 26
- 238000001595 flow curve Methods 0.000 description 22
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 13
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 13
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 10
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 7
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 229940031569 diisopropyl sebacate Drugs 0.000 description 6
- XFKBBSZEQRFVSL-UHFFFAOYSA-N dipropan-2-yl decanedioate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCCCCCC(=O)OC(C)C XFKBBSZEQRFVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 phosphate coordination complex Chemical class 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 5
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 3
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 3
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 3
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 3
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 3
- DJWUNCQRNNEAKC-UHFFFAOYSA-L zinc acetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O DJWUNCQRNNEAKC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000012710 chemistry, manufacturing and control Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000463291 Elga Species 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192017 Micrococcaceae Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001277 beta hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011095 buffer preparation Methods 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940063193 cleocin Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001329 hyperkeratotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009474 immediate action Effects 0.000 description 1
- 238000007925 in vitro drug release testing Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001523 phosphate polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940055019 propionibacterium acne Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000007320 rich medium Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229940100617 topical lotion Drugs 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940006486 zinc cation Drugs 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
- LRXTYHSAJDENHV-UHFFFAOYSA-H zinc phosphate Chemical compound [Zn+2].[Zn+2].[Zn+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O LRXTYHSAJDENHV-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910000165 zinc phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Preparación acuosa para aplicación tópica que comprende cantidades sustancialmente equimolares de fosfato de clindamicina y una sal de zinc soluble en agua para su uso en el tratamiento de dermatosis.
Description
Formulaciones acuosas dermatológicas que
contienen clindamicina y una sal de zinc soluble en agua.
La presente invención se refiere a formulaciones
dermatológicas que comprenden clindamicina y zinc, especialmente
para el tratamiento de acné o rosácea, al tratamiento de dermatosis
con tales formulaciones y a métodos para preparar tales
formulaciones.
El acné vulgar es un estado de la piel común que
se ha notificado que afecta a hasta un 85% de los adolescentes. No
se comprende completamente la patología del estado, pero parece
estar asociado con el metabolismo local de las hormonas sexuales
durante la adolescencia. Esto estimula un aumento en el tamaño de
las glándulas sebáceas que, a su vez, da como resultado la
producción de un exceso de sebo. Este medio rico en lípidos
proporciona un medio de crecimiento excelente para la
Propionibacterium acnes (P. acnes).
Los comeocitos retenidos en el canal folicular,
y en presencia de P. acnes, bloquean los folículos, con la
formación de un tapón hiperqueratótico (microcomedón) que se agranda
frecuente y progresivamente para dar lugar a los comedones
clínicamente visibles, las lesiones no inflamatorias características
del acné (de cabeza blanca y de cabeza negra).
Las condiciones ricas en lípidos, anaeróbicas,
producidas dentro del folículo, tras la formación del microcomedón
proporcionan el entorno perfecto para la rápida proliferación de
P. acnes. Los metabolitos de esta bacteria pueden entonces
difundirse dentro de la dermis, provocando una respuesta
inflamatoria mediada por células T/células cooperadoras. Esto puede
agravarse adicionalmente por la ruptura del conducto y la
participación de ciertas especies de Micrococcaceae.
Por sí mismo, el acné no es un estado grave. Sin
embargo, dada su inaceptabilidad social general, puede dar lugar con
frecuencia a problemas psicosociales serios, por lo que hay, en
consecuencia mucha presión para encontrar un tratamiento eficaz.
Existen varios tratamientos para el acné, pero
generalmente se ven dificultados por el hecho de que generalmente
son poco fiables.
Para tratar el acné se usan un número limitado
de antibióticos. En los casos moderados a graves, puede ser
apropiado el tratamiento oral, en cuyo caso se prescriben
normalmente tetraciclina, minociclina, doxiciclina y
eritromicina.
Para el acné de leve a moderado, el tratamiento
preferido son las preparaciones tópicas. De manera tradicional se ha
usado el peróxido de benzoilo pero han llegado a ser más comunes las
formulaciones que contienen eritromicina o clindamicina. Cuando se
usa solo, se ha encontrado que cualquiera uno de estos compuestos
produce una reducción del 50% al 60% en las lesiones
inflamatorias.
Zineryt® comprende un 4% de eritromicina, y 1,2%
de acetato de zinc. Los estudios han mostrado que esta formulación
tiene una eficacia un 10% superior a la eritromicina al 2% sola y ha
llegado a ser un producto muy popular. Sin embargo, el Zineryt® debe
ser reconstituido por un farmacéutico y sólo tiene un término de
caducidad de cinco semanas, a temperatura ambiente. Además es una
preparación correosa y usa un vehículo alcohólico. Por lo tanto, no
sólo hay problemas en la aplicación de la loción a la piel sino que
además el alcohol es un agente deshidratante de la piel cuándo se
usa como un vehículo primario.
El documento
EP-A-506207, concedido a Access
Pharmaceuticals, describe la preparación de composiciones
farmacéuticas tópicas que contienen zinc, compuestos solubles en
agua y agentes farmacológicamente activos que incluyen, entre otros,
las lincomicinas como antibacterianos. Por separado, se describen
también compuestos para el tratamiento del acné. Este documento no
describe derivados de los compuestos farmacológicamente activos, ni
trata ningún aspecto particular de la interacción con zinc, que se
usa para crear un efecto reservorio en la piel. El resultado es
reducir el flujo transdérmico global del principio activo, pero
potenciando la captación inicial del agente en la dermis, donde, en
asociación con el zinc, se retiene en forma de reservorio.
El fosfato de clindamicina es un antibiótico
conocido eficaz en el tratamiento del acné. A diferencia de la
eritromicina, no es adecuado para la administración sistémica para
esta indicación, pero es útil para proporcionar una sustancia
diferente a la eritromicina para tratar el acné, ayudando de este
modo, a evitar la proliferación de cepas de la bacteria resistentes
a eritromicina.
La clindamicina tópica (Cleocin TO Topical
Lotion®) ha demostrado ser una alternativa eficaz y segura a la
terapia con tetraciclinas orales, cuando se aplicó dos veces al día
durante 12 semanas a 43 pacientes con rosácea [Wilkin et al.,
Treatment of rosacea: topical clindamycin versus oral tetracycline
Int. J. Dermatol. (1993); 32:65-67]. A pesar de este
estudio, ha habido un desarrollo limitado en el uso de la
clindamicina tópica para tratar la rosácea.
El documento
US-A-4.621.075, concedido a Fawzi,
describe combinaciones de fosfato de clindamicina y acetato de zinc
en un vehículo tópico farmacéuticamente aceptable no acuoso. Las
formulaciones pueden contener hasta un 5% de agua sin efectos
adversos significativos sobre la formación de los geles deseados,
aunque se dan como ejemplo formulaciones que no contienen agua. El
sebacato de diisopropilo es un componente requerido de este
vehículo, siendo el otro componente preferiblemente etanol. Las
formulaciones descritas pueden dar gelificación y se muestra
específicamente que una razón molar de 1:1 no gelifica. En esta
formulación, el sebacato de diisopropilo actúa como un potenciador
de la permeación de la piel.
Las formulaciones del documento
US-A-4.621.075 son muy oleosas al
tacto y no forman disoluciones transparentes, estando suspendidas
partículas no disueltas grandes en la formulación final. No son el
tratamiento ideal para el acné, tanto por la naturaleza oleaginosa
del estado de la piel a tratar como por la presencia de etanol en
exceso en la formulación. La sensación grasienta de la formulación
no sólo no es probable que fomente la conformidad del paciente sino
que una formulación grasienta también es inapropiada para tratar el
acné. Las grandes cantidades de etanol en la formulación frágil se
evaporan rápidamente para dejar un depósito grueso oleaginoso o
seco, haciendo que el fosfato de clindamicina se salga de la
disolución y se deshidrate la piel en el procedimiento, potenciando
por lo tanto el efecto grasiento y dificultando la adsorción
transdérmica.
El documento WO 97/15282 describe tratamientos
para trastornos dermatológicos que comprenden tres tipos conocidos
de agentes de tratamiento para el acné: un agente antimicrobiano, un
alfa o beta-hidroxiácido y un compuesto de zinc.
De forma sorprendente, se ha encontrado que una
preparación acuosa, estabilizada de sal de zinc y fosfato de
clindamicina forma un polímero de alto peso molecular que no parece
que penetre dentro de la piel, reduciendo por lo tanto el flujo
todavía adicional, y que sólo necesita aplicarse una vez al día, en
comparación con el régimen de dos veces al día para otros productos
de clindamicina que hay en el mercado.
Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente
invención proporciona una preparación acuosa, o una formulación para
su aplicación tópica que comprende cantidades sustancialmente
equimolares de fosfato de clindamicina y sal de zinc soluble en agua
para su uso en el tratamiento de la dermatosis.
En el documento
US-A-4.621.075, por ejemplo, se
observa que la presencia de agua evita la formación de los geles
deseados, estando simplemente los constituyentes en disolución sin
gelificar.
Lo que se ha encontrado es que es posible formar
geles de fosfato de clindamicina con sales de zinc en presencia de
agua, siempre que se usa una preparación acuosa sustancialmente
neutra de fosfato de clindamicina. Las disoluciones acuosas de
fosfato de clindamicina no se forman fácilmente. Si se añade una
disolución alcalina a la mezcla de fosfato de clindamicina y
disolvente en una cantidad adecuada para llevar la preparación hasta
la neutralidad, o incluso con una ligera alcalinidad, entonces
tiende a formarse rápidamente un gel, además de la sal de zinc.
Estos geles tienen calidades superiores que los geles descritos en
el documento US-A-4.621.075.
Por lo tanto, en una realización preferida las
preparaciones de la presente invención tienen un pH sustancialmente
neutro.
Las condiciones para la formación del gel son
preferiblemente sustancialmente neutras, preferiblemente entre 5,5 y
8,0, y particularmente entre 7 y 7,5, en las que la formación del
gel es generalmente óptima. Una vez que se ha formado el gel, el pH
puede permitirse entonces que varíe en de un intervalo de pH
sustancialmente neutro, especialmente entre un pH de 5,5 y 8,0, sin
descomposición. Por ejemplo, el gel inicial puede diluirse de forma
adicional opcionalmente, con otros componentes sustancialmente, tal
como se describe a continuación, lo que puede conducir a una
variación en el pH. Además, la formación del gel puede conducir a
una caída en el pH, tal como se describe a continuación. Sin
embargo, siempre que tal variación no esté fuera del intervalo
anterior, entonces las composiciones serán generalmente
estables.
Las formulaciones del documento
US-A-A-4.621.075 no
tienen pH, ya que no son acuosas, por lo que no pueden proporcionar
la estabilidad o el entorno de formación del gel, de la presente
invención.
Tal como se indicó anteriormente, el pH óptimo
para la formación del polímero de zinc/fosfato de clindamicina es
alrededor de pH 7. El fosfato de clindamicina es un compuesto
zwitteriónico y a pH 7, el grupo fosfato está en gran parte
desprotonado, mientras que la amina terciaria se protona
esencialmente. El grupo fosfato es, por lo tanto, capaz de
complejarse con los iones de zinc de la sal de zinc. El aumento o
disminución del pH fuera de los intervalos anteriores conduce
generalmente a la formación de otras especies y además, reduce la
eficacia farmacológica de la formulación.
Sin estar restringidos por la teoría, lo que se
ha encontrado, es que, esencialmente se forma un polímero grande,
unido electrostáticamente en preparaciones acuosas sustancialmente
neutras de fosfato de clindamicina y sal de zinc. Estos polímeros se
forman preferiblemente cuando la cantidad molar de sal de zinc es
aproximadamente equivalente a, o mayor que la cantidad de fosfato de
clindamicina. El polímero se forma cuando las cantidades de sal de
zinc y de fosfato de clindamicina no son equimolares, pero las
propiedades de la formulación pueden afectarse por el exceso de ese
constituyente presente en mayor cantidad. Esto es menor con el
exceso de sal de zinc, pero especialmente cuando la cantidad de zinc
es mucho menor que la equimolar, entonces cualquier gel formado
tiende a ser fino.
\newpage
El polímero formado entre zinc y fosfato de
clindamicina no tiende a pasar al interior de la piel, y es probable
que el polímero se aloje en el estrato córneo. Esto puede ser debido
a la naturaleza del polímero en sí mismo, pero también se ha
observado que usando membranas celulósicas in vitro, los
niveles aumentados de zinc reducen además la capacidad del fosfato
de clindamicina para penetrar en la piel.
Cuando se aplica a la piel, parece que el
fosfato de clindamicina o un complejo de fosfato de clindamicina y
zinc, se adsorbe rápidamente en el estrato córneo, en lugar de
absorberse en la dermis, tal como previamente se ha observado en la
técnica para formulaciones que comprenden zinc.
Más específicamente, cuándo se aplican
formulaciones de la técnica anterior tales como Dalacin® T a la piel
en condiciones controladas, aunque parte del fosfato de clindamicina
penetra en la piel y entra al plasma, la mayor parte del fosfato de
clindamicina permanece sobre la superficie de la piel y se recupera
por frotis. Por el contrario, los niveles de fosfato de clindamicina
recuperables en la piel, 48 horas tras la aplicación de una
formulación de la invención, desciende tanto como un 50%. Sin
embargo, mientras que con Dalacin® T, el fosfato de clindamicina es
fácilmente detectable tanto en la dermis como en el plasma, las
formulaciones de la presente invención muestran poco o nada de
fosfato de clindamicina presente en la dermis, y niveles
sustancialmente reducidos de clindamicina en el plasma.
En consecuencia, las formulaciones de la
presente invención son más ventajosas que la técnica en diversos
aspectos. La naturaleza acuosa de la formulación evita que la piel
se deshidrate, un problema común observado con formulaciones que
contienen un exceso de etanol. Aunque es probable que el zinc tenga
el efecto reservorio de la técnica, también sirve para unir el
fosfato de clindamicina como un polímero, de manera que el uso de
las formulaciones de la invención da como resultado concentraciones
sistémicas insignificantes de fosfato de clindamicina. Además, en
vez de dejar la clindamicina expuesta sobre la superficie de la
piel, se absorbe o adsorbe rápidamente en las capas superficiales de
la piel, protegiéndola de este modo de ser eliminada por el lavado.
Esto es particularmente útil, ya que imita el efecto de proporcionar
niveles mucho más elevados de clindamicina sin el riesgo
concomitante de elevar los niveles sistémicos. Además, las
formulaciones de la invención son agradables de usar, y se formulan
adecuadamente para dispensarse desde un tubo o botella oprimible,
por ejemplo, si se compara con las formulaciones del documento
US-A-4.621.075 que tienden a ser
frágiles.
Las formulaciones de la presente invención
comprenden una combinación polimérica de zinc y fosfato de
clindamicina que está en un equilibrio dinámico con sus partes
constituyentes. Por lo tanto, en cualquier momento dado, el zinc y
el fosfato de clindamicina son identificables de forma individual
dentro de la preparación. La cantidad de complejo o polímero variará
según las condiciones tanto de la formulación como de la piel. La
aplicación de la formulación a la piel sirve para dispensar el
fosfato de clindamicina inmediatamente, pero más particularmente,
el polímero actúa como una formulación de liberación lenta,
dispensando el fosfato de clindamicina a la piel. De este modo, es
tanto de acción inmediata como a largo plazo, lo que permite a las
formulaciones de la presente invención aplicarse sólo una vez al
día, pero además tener el mismo efecto terapéutico que las
preparaciones de clindamicina ya establecidas.
El complejo de coordinación del fosfato de
clindamicina y el zinc no es dependiente de la naturaleza del anión
asociado con el zinc en la sal de zinc original. Como tal, la sal de
zinc usada en la presente invención no es crítica para la invención.
Sin embargo, se apreciará que el anión seleccionado debe ser
aceptable farmacéuticamente en formulaciones tópicas. La sal se
seleccionará de sales de ácidos orgánicos o inorgánicos adecuados, y
es fácilmente soluble en agua, o en la mezcla de disolventes usada
para la disolución de fosfato de clindamicina.
Las sales de zinc adecuadas pueden seleccionarse
de aquellas obtenibles a partir tanto de ácidos orgánicos como
inorgánicos. Cuándo la sal de zinc se obtiene a partir de un ácido
orgánico, entonces se prefiere generalmente que el ácido tenga un
anión pequeño, fácilmente disociable, tal como acetato, propionato o
piruvato, prefiriéndose los ácidos alcanoicos inferiores saturados y
sus formas hidratadas, especialmente acetato de zinc y
particularmente acetato de zinc dihidratado. Se apreciará que el
anión es de poca o nula importancia para el polímero, de manera que
la consideración principal es que la sal de zinc sea capaz de
proporcionar fácilmente el catión de zinc y que ese anión no
dificulte la formación del polímero. Se apreciará también que el
anión debe ser aceptable farmacéuticamente. Se aplican
consideraciones similares a cualquier anión inorgánico seleccionado.
Los aniones pequeños se prefieren generalmente, pero pueden
seleccionarse aniones más grandes por su actividad terapéutica, por
ejemplo, como con los aniones orgánicos. En general, sin embargo, se
prefieren los aniones simples, tales como el cloruro, prefiriéndose
los aniones orgánicos simples frente a los inorgánicos, ya que esos
son más fácilmente solubles en agua/mezclas de codisolventes.
Mientras que los medios primarios para
estabilizar las formulaciones de la presente invención es mediante
el control de pH, otros medios incluyen el uso de agentes
anticristalizantes, tales como propilenglicol, y espesantes, tal
como se discutirá adicionalmente a continuación, así como diluyentes
y otras sustancias que no afectan adversamente a la formulación
final, o que proporcionan ventajas en formulación, tal como el
etanol. Se apreciará que tales sustancias adicionales, en la medida
en que forman parte de la formulación final, deben ser
preferiblemente aceptables farmacéuticamente.
El etanol, u otros hidrocarburos
hidroxi-sustituidos, son adecuados para asistir en
la disolución del fosfato de clindamicina en la formación original
del complejo, y es también útil en la preparación de la formulación
final. Tal como se indicó anteriormente, el fosfato de clindamicina
es escasamente soluble en agua, e incluso en presencia de una base
adecuada, tal como hidróxido de sodio o potasio, el compuesto no es
fácilmente soluble. En consecuencia, es preferible usar un
codisolvente tal como etanol, para conseguir lograr la
disolución.
Se apreciará que la cantidad de codisolvente
requerida se determinará fácilmente por los expertos en la técnica.
En general, cualquier cantidad de codisolvente que potencie la
disolución será útil, y es preferible usar no más del 70% p/p de
codisolvente. Los alcoholes adecuados son líquidos a temperatura
ambiente y son preferiblemente alcanoles inferiores, tales como
etanol o isopropanol. El codisolvente preferido es etanol, ya que
esto es farmacéuticamente aceptable y fácilmente miscible con agua.
Sin embargo, puede emplearse cualquier codisolvente no acuoso
farmacéuticamente aceptable siempre que sea fácilmente miscible con
agua.
Como se prefiere generalmente minimizar la
cantidad de codisolvente, para minimizar cualquier desventaja
percibida o de otra manera de tal codisolvente, entonces se prefiere
usar no más del 50% del etanol global, y preferiblemente no más del
25%. La formación del complejo inicial puede implicar hasta
aproximadamente un 60% de etanol, aunque se prefieren cantidades
sustancialmente iguales de agua y alcohol.
Se apreciará también que la cantidad de
codisolvente puede maximizarse para conseguir la disolución, con la
eliminación subsiguiente de todo o parte del codisolvente antes de
la preparación de la formulación final. La formulación final puede
ser simplemente el fosfato de clindamicina complejado, neutralizado
y sal de zinc en agua y codisolvente, o con el codisolvente
eliminado. Más preferiblemente, la formulación final comprende
componentes adicionales, tales como diluyentes y/o estabilizantes,
tal como se tratará a continuación.
Aunque el polímero formado como el complejo de
coordinación de zinc y fosfato de clindamicina forma un gel en
condiciones acuosas, se prefiere usar concentraciones bajas de
fosfato de clindamicina en la formulación tópica. Las
concentraciones preferidas oscilan desde un 0,1% hasta un 10%,
siendo las concentraciones más preferidas desde un 0,5% hasta un 5%
especialmente alrededor de un 1% a un 2% en peso. A estas
concentraciones, el gel formado por la interacción del fosfato de
clindamicina en zinc no es especialmente fuerte de manera que, en
consecuencia, puede ser deseable incorporar un espesante. Los
espesantes adecuados incluyen dióxido de silicio, silicatos,
carbómeros y compuestos celulósicos, tales como
hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y hidroxietilcelulosa,
siendo actualmente preferida la hidroxietilcelulosa. Puede usarse
también cualquier otro espesante adecuado, siempre que no impidan
sustancialmente la formación del complejo de coordinación del
zinc/fosfato de clindamicina y sean farmacéuticamente
aceptables.
Cuando se emplean tales espesantes, sólo es
necesario que ellos se empleen en cantidades suficientes para evitar
que el gel se vaya. Se emplearán cantidades mayores que éstas según
se desee para lograr la consistencia deseada.
Se prefiere particularmente emplear los
compuestos celulósicos como espesantes o modificadores de la
textura, ya que éstos tienden a poder retener agua en la
formulación. Además, el efecto sobre la formulación final es
generalmente para modificar las características del flujo tales como
transmitir carácter de flujo pseudoplástico en la formulación, lo
que garantiza una textura agradable en la formulación, y asiste en
la dispensación de la formulación, por ejemplo.
Las cantidades de espesantes o sus congéneres
pueden estar adecuadamente en el intervalo de aproximadamente un 0,2
a aproximadamente un 8% p/p, aunque pueden usarse tales gelificantes
más eficaces en niveles inferiores tales como aproximadamente un 0,5
a aproximadamente un 3%, preferiblemente de aproximadamente un 0,7 a
aproximadamente un 2%, siendo útiles niveles de aproximadamente un
0,8 a aproximadamente un 1,5% especialmente en el casos de los
derivados de celulosa, por ejemplo.
Tal como se indicó anteriormente, el pH
preferido para formar el polímero es de alrededor de 7. En la
presente invención, se prefiere generalmente preparar en primer
lugar una disolución o suspensión de fosfato de clindamicina y luego
ajustar el pH de esta preparación hasta aproximadamente un pH de 7.
Más particularmente, en las condiciones de los ejemplos adjuntos, se
ha encontrado que un pH de 7,5 proporciona buenos resultados. Una
vez a este pH, el fosfato de clindamicina es completamente soluble,
especialmente en presencia de etanol, por ejemplo.
Tras el ajuste a un pH esencialmente neutro, se
añade la sal de zinc, tal como el acetato de zinc. Esto se realiza
preferiblemente después de que la disolución con el pH ajustado se
haya agitado hasta que se haya disuelto todo el fosfato de
clindamicina, pero esto no es necesario. La agitación de esta mezcla
resultante conduce generalmente de manera inmediata o en el plazo de
unos pocos minutos, al espesamiento de la disolución. No hay un
límite particular en cuanto al tipo de agitación implicada. La
agitación es un medio conveniente y la agitación con alta cizalla,
especialmente en la preparación de lotes grandes, garantiza que el
gel resultante sea homogéneo.
Tales formulaciones pueden usarse directamente,
o se diluyen preferiblemente hasta las concentraciones preferidas
tal como se ha indicado anteriormente, junto con la incorporación de
cualquier excipiente, tensioactivo, colorante, estabilizante,
gelificante preferido y cualquier otro material que se desee
incorporar en la composición final.
De este modo, la presente invención proporciona
además un método para la fabricación de la preparación según se ha
descrito anteriormente, que comprende en primer lugar disolver o
suspender el fosfato de clindamicina en un vehículo acuoso y ajustar
entonces la disolución o la suspensión resultante hasta un pH
sustancialmente neutro, preferiblemente en la que el pH sea de desde
pH 7,0 hasta pH 7,5, inclusive.
No hay un álcali particularmente preferido, pero
se ha encontrado que es conveniente el hidróxido de sodio o potasio
acuoso, especialmente el hidróxido de sodio. La cantidad es la que
es necesaria para llevar la preparación acuosa que contiene el
fosfato de clindamicina hasta un pH de entre 7 y 7,5 o más
generalmente, un pH de desde 5,5 hasta 8,0. La preparación acuosa
que contiene el fosfato de clindamicina puede estar en forma de una
disolución, suspensión, mezcla simple o cualquier combinación de
estas formas. Después de añadir el álcali, especialmente hasta un pH
final de aproximadamente 6,5, el fosfato de clindamicina no disuelto
restante, entra rápidamente en disolución a temperatura ambiente en
presencia de un codisolvente, preferiblemente al menos un 25% en
peso, especialmente cuando el codisolvente es etanol.
Cuando la sal de zinc se añade al fosfato de
clindamicina, la complejación del zinc con los grupos fosfato
desprotonados da como resultado un polímero neutro pero libera
protones y el anión de la sal de zinc, de manera que tenderá a
formarse una disolución ácida. Cuando el anión es acetato, por
ejemplo, entonces esto no es sólo fácilmente soluble en cualquier
mezcla de agua/codisolvente, sino que también forma menos
disoluciones de ácido cáustico en asociación con los protones que
los aniones inorgánicos, tales como el cloruro, por ejemplo.
De este modo, la cantidad de álcali se
selecciona preferiblemente no sólo para desprotonar los grupos
fosfato de la clindamicina, que parece producirse preferentemente a
un pH de 7 o superior, sino que, especialmente dependiendo de las
condiciones, puede producirse a pH inferiores, pero también para dar
una formulación final que tiene un pH superior a 5,5 preferiblemente
6,0 o superior, tras la adición e incorporación de la sal de
zinc.
El término "vehículo acuoso", según se usa
en el presente documento, se refiere a cualquier vehículo líquido
adecuado que comprende una cantidad sustancial de agua,
preferiblemente al menos un 30%.
Se prefiere generalmente que esta preparación
inicial de fosfato de clindamicina y sal de zinc en un vehículo
acuoso se use en la preparación de una formulación final. También se
prefiere generalmente que la preparación inicial forme menos de un
50% de la formulación final en peso, añadiéndose el resto de
constituyentes después de que se haya añadido la sal de zinc. Esto
permite que se forme el polímero en las condiciones óptimas, antes
de formarse la formulación final.
De hecho, la sal de zinc puede añadirse antes de
la adición del álcali o de manera contemporánea con ella, pero esto
podría interferir con el efecto sobre el fosfato de clindamicina, y
no se prefiere generalmente.
La formulación final debe seleccionarse
generalmente de manera que no estimule la descomposición del
polímero. Cualquier dilución del vehículo que contiene el complejo
inicial es probable que conduzca a una cierta cantidad de
descomposición, especialmente si la dilución es con una mayor
proporción de agua. En consecuencia, se prefiere usar un vehículo
tópico adecuado que comprende una cantidad significativa de un
vehículo o diluyente no acuoso. A este respecto, una cantidad
significativa es generalmente de al menos un 40% y puede ser de
hasta aproximadamente un 80% en peso.
Generalmente, se prefiere mantener holgadamente
una razón similar de componente acuoso : no acuoso a lo largo de la
preparación tanto del complejo inicial como de la formulación final.
No hay una razón particular que debe observarse, pero se prefiere
tener en cuenta la solubilidad de fosfato de clindamicina y la sal
de zinc. El fosfato de clindamicina no es una sustancia fácilmente
soluble especialmente incluso en etanol puro, mientras que las sales
de zinc, tales como el acetato, son fácilmente solubles en agua y en
un menor grado, en etanol, de manera que es útil generalmente una
razón de aproximadamente 2 : 1 de componente no acuoso : acuoso en
la formulación final, aunque es también conveniente un intervalo de
aproximadamente 1 : 1 a 2,5 : 1. En particular, la preparación
inicial del gel puede emplear grandes cantidades de codisolvente no
acuoso. Otros intervalos serán evidentes inmediatamente para la
persona experta. Las combinaciones anteriores permiten la disolución
suficiente de fosfato de clindamicina, mientras que mantienen una
cantidad suficiente de agua para intensificar la solvatación de ión
zinc y la interacción con el fosfato de clindamicina
zwitteriónico.
Se apreciará también que los codisolventes para
la formulación final no necesitan necesariamente estar implicados en
mantener el fosfato de clindamicina en disolución, siempre que no lo
expulsen activamente. En lugar de esto, pueden estar implicados en
otros aspectos de la formulación, tal como se describe en más
detalle a continuación. Sin embargo, es deseable generalmente
incorporar un cierto nivel de codisolvente para los fines de
potenciar, intensificar o mantener el fosfato de clindamicina en
disolución y esto puede formar parte adecuadamente de un componente
no acuoso de la formulación final.
De este modo, es preferible emplear niveles de
componente no acuoso : acuoso de entre 4 : 1 y 2 : 3, más
preferiblemente 3 : 1 y 1 : 1, particularmente 2,5 : 1 y 1,5 : 1, y
especialmente alrededor de 2 : 1 tanto en el vehículo inicial como
en la formulación final, siendo la razón la misma o diferente,
preferiblemente siendo la misma para ambos.
Las formulaciones de la presente invención
pueden estar en cualquier forma adecuada, y pueden estar en forma de
cremas, pomadas, lociones, geles o en cualquier otra forma adecuada,
pero son preferiblemente lo suficientemente viscosos para no irse
del área de la piel a la que se han aplicado y de manera que pueda
aplicarse una cantidad apropiada de la formulación al área en
cuestión. Los componentes acuoso y no acuoso pueden seleccionarse
apropiadamente para lograr el tipo de formulación deseada. La
formulación preferida es un gel.
También es una ventaja de la presente invención
que no es generalmente necesario usar un potenciador de permeación
de la piel, tal como sebacato de diisopropilo. En particular, la
presencia de tal potenciador conduce a una mayor acumulación del
fosfato de clindamicina en la piel, e inevitablemente, a mayores
niveles de clindamicina en el plasma. Por el contrario, esto se
evita generalmente en las formulaciones de la presente invención,
especialmente en ausencia de potenciadores de permeación de la
piel.
Se ha encontrado que es ventajoso emplear un
compuesto que estabilice físicamente en la presente invención. Las
formulaciones acuosas de zinc y fosfato de clindamicina, tras su
almacenamiento, pueden formar cristales, y esto no es deseable. Por
lo tanto, se ha encontrado que es posible evitar la formación de
tales cristales por la incorporación de agentes, tales como
propilenglicol. Aunque se ha encontrado que el propilenglicol es
útil en la presente invención, también puede usarse cualquier otro
disolvente hidrófilo adecuado que sea también farmacológicamente
aceptable, tal como glicerina, o diferentes calidades de
polietilenglicoles o macrogoles. Tales compuestos estabilizantes
pueden usarse en cualquier cantidad apropiada, que varía desde
aproximadamente un 1% en peso hasta aproximadamente un 80%.
Tales disolventes hidrófilos, o codisolventes,
pueden emplearse como sustancialmente el conjunto completo de la
fase no acuosa adicional de la formulación final, si se desea. Más
preferiblemente, el material no acuoso adicional añadido para lograr
la formulación final contiene una cantidad de cualquier codisolvente
inicial empleado en la preparación de la preparación inicial del
complejo fosfato de clindamicina/zinc. Esta cantidad puede ser de
hasta un 100% pero es preferiblemente de entre un 10 y un 50% del
componente no acuoso adicional y más preferiblemente de entre un 15
y un 30%, tal como aproximadamente un 20%. Cantidades mayores pueden
tender a evaporarse y concentrar la disolución y esto no es
deseable.
Cualquier sustancia no acuosa añadida para
lograr la formulación final, es preferiblemente no volátil o no es
lo suficientemente volátil como para evaporarse completa y
sustancialmente en un corto periodo de tiempo tras la aplicación a
la piel. A este respecto, el etanol puede considerarse que es
volátil, mientras que el propilenglicol puede considerarse que es no
volátil, por ejemplo.
También se ha encontrado que las formulaciones
de la presente invención son tixotrópicas, y generalmente aumentan
su viscosidad con el almacenamiento. No hay un problema particular
con el almacenamiento, y las formulaciones preferidas de la presente
invención pueden almacenarse durante al menos dos años sin efectos
adversos.
Se proporcionan además tratamientos de la
dermatosis que comprenden la aplicación de una cantidad
farmacológicamente eficaz de una formulación según se describió
anteriormente. Las cantidades adecuadas de formulación para
aplicarse a la piel pueden comprender de aproximadamente 0,01 a
aproximadamente 0,3 ml cm^{-2} \boxempty, por ejemplo, más
preferiblemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,1 ml
cm^{-2} \boxempty, pero no hay un régimen particularmente
preferido, y es suficiente aplicar simplemente la formulación al
área afectada, o al área que se desea tratar.
Las dermatosis adecuadas para el tratamiento
mediante la presente invención incluyen particularmente acné vulgar,
pero también incluyen otros estados tratables por la clindamicina o
por el fosfato de clindamicina, especialmente la rosácea.
La presente invención se ilustrará ahora de
forma adicional con respecto a los siguientes ejemplos no
limitantes. Los materiales usados en los ejemplos se suministran
según se explica a continuación: Fosfato de clindamicina (USP BN
B21946), Genzyme; gránulos de hidróxido de sodio (BN B552682),
acetato de zinc dihidratado (BN D0325), hidroxietilcelulosa (BN
9906B038), y propilenglicol (BN 08101-1), August
Wolff; etanol (al 99-100% v/v) y etanol (al 96%
v/v), BDH; polietilenglicol 400, Sigma Pharmaceuticals; acetato de
zinc (anhidro), Aldrich Chemical Co.; sebacato de diisopropilo,
A&E Connock Ltd.; y membrana Spectra/Por® Biotech CE (MWCO
5000), NBS Biologicals, Cambs, UK. Se obtuvo el agua desionizada
usando un purificador de agua Option 3 (Elga).
Se ilustrarán los ejemplos con respecto a los
dibujos adjuntos, en los cuales:
La figura 1 muestra las curvas de flujo que
representan el comportamiento de las formulaciones que tienen una
razón molar de CP : ZnA de 1 : 1,5;
La figura 2 muestra las curvas de flujo que
representan el comportamiento de las formulaciones de los ejemplos
II y IV del documento
US-A-4,621,075, comparadas con las
formulaciones de la presente invención;
La figura 3 muestra las curvas de flujo que
representan el comportamiento de las formulaciones del documento
US-A-4,621,075, pero que contienen
agua en cantidades de entre un 0 y un 40%;
La figura 4 muestra el efecto de la liberación
de CP a partir de P&G II, P&G IV, complejo de la invención y
formulación de la invención (razón molar de CP : ZnA, 1 : 1) a lo
largo del tiempo; y
La figura 5 demuestra el efecto de la adición de
agua en un 5, un 15 y un 40% a las formulaciones de P&G sobre la
velocidad de liberación de fosfato de clindamicina.
Se preparó una fórmula, según se muestra a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Componentes | Fórmula unitaria (% p/p) |
Complejo | |
Fosfato de clindamicina | 1,188^{1,2} |
Agua purificada | 12,0 |
Etanol al 96% | 10,0 |
Hidróxido de sodio al 30% p/p | c.s. para pH 7,5 |
Acetato de zinc dihidratado | 0,516 |
Formulación | |
Hidroxietilcelulosa | 1,0 |
Propilenglicol | 40,0 |
Etanol al 96% | 10,0 |
Agua purificada | c.s. para el 100% |
^{1} Equivalente a clindamicina al 1,0% | |
^{2} Por comodidad esto se llamará clindamicina al 1% | |
^{3} Peso de lote corregido para la potencia del fosfato de clindamicina |
\vskip1.000000\baselineskip
a) Mezclar etanol y agua purificada usando un
homogeneizador.
b) Con homogeneización continua, añadir el
fosfato de clindamicina (peso corregido para la valoración y
contenido de agua) para formar una suspensión.
c) Mientras que continúa el mezclado, añadir
lentamente hidróxido de sodio al 30% p/p hasta un pH de 7,5 (dejando
que se disuelva el fosfato de clindamicina). Registrar el pH y
calcular la cantidad de agua total añadida.
d) Disolver el acetato de zinc dihidratado en
agua purificada y mezclar hasta que se forme una disolución
transparente.
e) Con homogeneización continua, añadir la
disolución de acetato de zinc a la disolución de fosfato de
clindamicina de pH 7,5. Continuar mezclando, hasta que se forme un
gel blanco, translúcido, homogéneo.
Este procedimiento puede tener lugar como
diversos sublotes más pequeños.
\vskip1.000000\baselineskip
f) Mezclar propilenglicol y etanol al 96% hasta
que sea homogéneo.
g) Mientras que se homogeneiza, añadir
hidroxietilcelulosa hasta que se forme un gel transparente,
homogéneo.
\newpage
h) Añadir el complejo de fosfato de
clindamicina/zinc al gel base y mezclar hasta que se forme un gel
opaco, blanco, uniforme.
i) Añadir agua hasta el 100% y mezclar hasta
homogeneidad.
j) Rellenar en tubos.
El documento
US-A-4,621,075 describe
combinaciones de fosfato de clindamicina y acetato de zinc en un
vehículo tópico no acuoso a una razón molar superior a 1 : 1,2. La
patente establece que las razones por debajo de esto dan como
resultado una escasa o ninguna formación de gel. Este ejemplo
establece las diferencias entre las formulaciones de la presente
invención y el documento
US-A-4.621.075 (referido en el
presente documento como la "patente P&G" o sólo
"P&G"). Según se usa en el presente documento, el CP es
fosfato de clindamicina y ZnA es acetato de zinc dihidratado.
En contradicción a la patente, se ha encontrado
que la formación de gel se produce a una razón molar de CP : ZnA de
1 : 1. Todas las formulaciones de P&G eran muy oleosas al
tacto.
En este ejemplo se estudia la reología de las
formulaciones de la presente invención y de las formulaciones de
P&G. Los fluidos simples en los que la velocidad de flujo se
relaciona directamente con el esfuerzo aplicado pueden considerarse
como fluidos newtonianos. Sin embargo, la mayoría de los fluidos
farmacéuticos no siguen esta ley porque la viscosidad del fluido
varía con la velocidad de cizalla y por lo tanto se consideran como
fluidos no newtonianos. Una desviación es el flujo plástico, que se
produce cuándo la curva del flujo no pasa a través del origen, sino
se corta con el eje de esfuerzo de cizalla en el punto de al que se
refiere como valor de fluencia. Esto es porque el material plástico
no fluye hasta que se ha superado tal valor de esfuerzo de cizalla.
Con esfuerzos inferiores, la sustancia se comporta como un material
sólido (elástico).
El flujo pseudoplástico surge en el origen, ya
que no existe valor de fluencia y el material fluirá tan pronto como
se aplique el esfuerzo de cizalla. Sin embargo, la pendiente de la
curva aumenta gradualmente con la velocidad de cizalla creciente. La
viscosidad de los materiales pseudoplásticos se deriva de la inversa
de la parte lineal de la curva de flujo o cualquier tangente trazada
con respecto a ella (como con otras sustancias). De acuerdo con
esto, la viscosidad disminuye según aumenta la velocidad de cizalla
para los materiales pseudoplásticos.
Este ejemplo se divide en tres partes. En la
primera, el complejo de P&G se preparó tal como se describe en
el documento US-A-4.621.075, ejemplo
V, con razones molares de fosfato de clindamicina: acetato de zinc
de aproximadamente 1 : 0,5, 1 : 1, 1 : 1,5 y 1 : 2, y su reología se
comparó con la de una formulación preferida de la presente invención
preparada con razones similares de CP : ZnA. Como con otras partes
de este ejemplo, se preparó la formulación preferida de la presente
invención tanto como el complejo y la formulación final.
En la segunda parte de este ejemplo, se preparó
la formulación de P&G según se describe en el documento
US-A-4.621.075, ejemplos II y IV, y
su reología se comparó con la de una formulación preferida de la
presente invención.
En la tercera parte, se preparó la formulación
de P&G según se describe en el documento
US-A-4.621.075, ejemplo V, con
razones molares de fosfato de clindamicina : acetato de zinc de 1 :
1,5 y el se comparó el efecto de 5, 15 y 40% (p/p) de agua sobre la
reología de la formulación con el de una formulación preferida de la
presente invención.
Parte
1
Se pesarán 28,0 g de sebacato de diisopropilo un
vaso de precipitados. Entonces se pesarán y se añadirán 70,5 g de
etanol al vaso de precipitados. Estos dos componentes se mezclaron
entonces junto con una agitación moderada usando un agitador
magnético. El vaso de precipitados se mantendrá cubierto durante el
mezclado para minimizar la evaporación de etanol. Se añadirán 1,0 g
de fosfato de clindamicina al vaso de precipitados y la agitación se
continuará durante aproximadamente dos minutos. Se añadirá entonces
0,5 g de acetato de zinc (anhidro) y la agitación se continuará
hasta que la mezcla se espese. Se retirará la barrita de agitación y
la mezcla se dejará aparte. Después de varias horas se formará un
gel transparente.
Se alterarán las razones molares de fosfato de
clindamicina : acetato de zinc (anhidro) alterando la molaridad del
acetato de zinc (ajustada con etanol anhidro) manteniendo constante
la molaridad del fosfato de clindamicina. Las razones (molares) de
fosfato de clindamicina : acetato de zinc examinadas fueron : 1 :
0,5; 1 : 1,0; 1 : 1,5; y 1 : 2,0.
\newpage
El complejo se preparó tal como sigue. Se
mezclarán 40 g de etanol y 40 g de agua purificada usando un
homogeneizador. Se añadirá, con homogeneización continua, fosfato de
clindamicina (peso corregido para la valoración y el contenido de
agua) para formar una suspensión. Mientras que continua el mezclado,
se añadirá hidróxido de sodio al 30% p/p hasta un pH de 7,5 (se
registrarán el pH y la cantidad total de agua). Se disolverán 2,064
g de acetato de zinc dihidratado en 8 g de agua purificada y se
mezclarán hasta que se forme una disolución transparente. Con
homogeneización continua, se añadirá una disolución de acetato de
zinc a la disolución de fosfato de clindamicina de pH 7,5. Se
continúa la mezcla hasta que se forma un gel translúcido
homogéneo.
La formulación se preparó tal como sigue. Se
mezclarán 160 g de propilenglicol con 40 g de etanol al 96% v/v
hasta que sea homogéneo. Mientras que se homogeneiza, se añadirán 4
g de hidroxietilcelulosa hasta que se forme un gel transparente
homogéneo. El complejo de fosfato de clindamicina : zinc se añadirá
entonces al gel formado de este modo y se mezclará hasta que se
forme un gel opaco, blanco, uniforme. Se añadirá agua hasta que se
logre un peso final de 400 g y se mezclará. Se alterará la razón
molar de fosfato de clindamicina : acetato de zinc dihidratado
alterando la molaridad del acetato de zinc dihidratado (ajustado con
agua) manteniendo constante la molaridad de la clindamicina.
Cuando finaliza la preparación, se almacenarán
las formulaciones a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de
los estudios de reología y difusión, que se realizarán
simultáneamente. Un protocolo tal garantiza que todas las
formulaciones se prueben con la misma edad.
Componente | % p/p |
\; Complejo | |
Fosfato de clindamicina | 1,188 |
Agua purificada | 12,0 |
Etanol al 96% | 10,0 |
*Hidróxido de sodio al 30% p/p | c.s para pH 7,5 |
Acetato de zinc dihidratado | 0,516 |
\; Base de gel | |
Hidroxietilcelulosa | 1,0 |
Propilenglicol | 40,0 |
Etanol al 96% | 10 |
Agua purificada | c.s. para el 100% |
*Preparación de hidróxido de sodio acuoso al 30% (p/v): se disolverán 3 g de hidróxido | |
de sodio en 10 ml de agua. |
Parte
2
Éstas se prepararon igual que en la parte 1,
anteriormente.
Documento
US-A-4.621.075 ejemplo II - se
pesarán 25,0 g de polietilenglicol en un vaso de precipitados. Se
pesarán entonces 73,4 g de etanol y se añadirán al vaso de
precipitados. Estos dos componentes se mezclarán juntos con una
agitación moderada usando un agitador magnético. El vaso de
precipitados se mantendrá cubierto durante el mezclado para
minimizar la evaporación del etanol. Se añadirán 1,0 g de fosfato de
clindamicina al vaso de precipitados y la agitación se continuará
durante aproximadamente dos minutos. Se añadirán entonces 0,54 g de
acetato de zinc (anhidro) y la agitación continuará hasta que espese
la mezcla. Se retirará la barrita de agitación y la mezcla se
dejará aparte. Después de varias horas, se formará un gel
transparente.
\newpage
Componentes | % (p/p) |
Fosfato de clindamicina | 1,0 |
Ácido de zinc (anhidro) | 0,54 |
Polietilenglicol 400 | 25,0 |
Etanol (anhidro) | 73,46 |
CP : Zn (1 : 1,5 molar) |
Documento
US-A-4.621.075 ejemplo IV - Se
pesarán y se añadirán al vaso de precipitados 99,23 g de etanol. Se
añadirán 0,50 g de fosfato de clindamicina al vaso de precipitados y
se agitará durante aproximadamente dos minutos. El vaso de
precipitados se mantendrá cubierto durante el mezclado para
minimizar la evaporación de etanol. Se añadirán entonces 0,27 g de
acetato de zinc (anhidro) y la agitación continuará hasta que espese
la mezcla. Se retirará la barrita de agitación y la mezcla se dejará
aparte. Tras varias horas, se formará un gel transparente.
Componentes | % (p/p) |
Fosfato de clindamicina | 0,50 |
Acetato de zinc (anhidro) | 0,27 |
Etanol (anhidro) | 99,23 |
CP : Zn (1 : 1,5 molar) |
Parte
3
Éstas se prepararon igual que en la parte 1,
anteriormente.
Documento
US-A-4.621.075 ejemplo V- Se pesarán
en un vaso de precipitados 28,0 g de sebacato de diisopropilo. Se
pesarán entonces y se añadirán al vaso de precipitados 70,46 g, u
otra cantidad según el contenido de agua (véase la tabla a
continuación) de etanol. Estos dos componentes se mezclarán entonces
junto con agitación moderada usando un agitador magnético. El vaso
de precipitados se mantendrá cubierto durante el mezclado para
minimizar la evaporación de etanol. Se añadirán al vaso de
precipitados 1,0 g de fosfato de clindamicina y la agitación se
continuará durante aproximadamente dos minutos. Se añadirán entonces
0,54 g de acetato de zinc (anhidro) y la agitación continuará hasta
que espese la mezcla. Se añadirá agua entonces (según sea aplicable)
a la mezcla y se continuará la agitación hasta que se forme una
mezcla homogénea. Se retirará la barrita de agitación y la mezcla se
dejará aparte. Después de varias horas, se formará un gel
transparente. La razón molar de fosfato de clindamicina : acetato de
zinc (anhidro) permanece constante mientras que la adición de agua
se sustituirá por el contenido de etanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Componente | CP : Zn (1:1,5) % | CPZn (1:1,5) % | CPZn (1:1,5) % | CPZn (1:1,5) % |
(p/p) | (p/p) | (p/p) | (p/p) | |
Fosfato de clindamicina | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 |
Acetato de zinc | 0,54 | 0,54 | 0,54 | 0,54 |
Agua | 0 | 5,0 | 15,0 | 40,0 |
Etanol (anhidro) | 70,46 | 65,46 | 55,46 | 30,46 |
Sebacato de diisopropilo | 28,0 | 28,0 | 28,0 | 28,0 |
CP : Zn (1 : 1,5 molar) |
Se llevaron a cabo mediciones reológicas usando
un reómetro Carri-Med CSL100 con los parámetros
mostrados en la tabla a continuación.
a) Se expelieron 2 ml de la formulación que va a
estudiarse desde una jeringa (5 ml) a una velocidad aproximada de 1
ml/s.
b) La mezcla se situó entonces con cuidado en el
centro de la plataforma usando una espátula.
c) El instrumento se usó en un modo de esfuerzo
de cizalla para producir curvas de flujo.
d) El número de replicados medidos para cada
formulación era dependiente del tiempo requerido para completar cada
curva de flujo.
1. Esfuerzo de pre-cizalla | 0 | Pa |
2. Tiempo de pre-cizalla | 00:00:00 | HH:MM:SS |
3. Tiempo de equilibración | 00:01:00 | HH:MM:SS |
4. Modo experimental | barrido de esfuerzo de cizalla | |
5. Temperatura | 15,0 | ºC |
6. Esfuerzo inicial | 0 | Pa |
7. *Esfuerzo final | 10,00 | Pa |
8. Modo de esfuerzo | lineal | |
9. *Tiempo ascendente | 00:05:00 | HH:MM:SS |
10. Tipo de sistema de medición | Placa paralela | |
11. Diámetro de placa | 4,0 | cm |
12. Hueco del sistema medido | 250 | \mum |
13. Inercia del sistema medido | 1,440 | \muNms^{2} |
* \begin{minipage}[t]{115mm} El esfuerzo final y el tiempo de ascenso se alteraron dependiendo de la naturaleza de la formulación, sin embargo, se mantuvo una velocidad de aplicación del esfuerzo de 2 Pa/min a lo largo del experimento para todas las formulaciones. \end{minipage} |
Ningún gel preparado según el ejemplo V del
documento US-A-4.621.075 era
transparente, todos los geles contenían CP sin disolver.
A una razón molar de CP : ZnA de 1 : 0,5, las
curvas de flujo de tanto el complejo de la invención y de la
formulación de P&G eran indicativas de flujo plástico, mientras
que la curva de flujo de la formulación de la invención era la
típica de flujo pseudoplástico. Se encontró que estas observaciones
eran similares para todas las demás razones molares investigadas de
CP : ZnA, y se ilustran en la figura 1 para una razón molar de CP :
ZnA de 1:1,5. Según se aumentó la razón molar de CP : ZnA desde 1 :
0,5 a 1 : 1,5, se observó que aumentó el valor de fluencia del
complejo de la invención y de la formulación de P&G. Sin embargo
no se observó una diferencia significativa (p > 0,05) en el valor
de fluencia de las razones molares de 1 : 1,5 y 1 : 2 para ambos
sistemas.
En la figura 1 adjunta, se muestran las curvas
de flujo que representan el comportamiento de las formulaciones que
tienen una razón molar de CP : ZnA, 1 : 1,5. Tal como en las demás
figuras, "Complejo" y "Formulación" se refieren al
complejo y a la formulación de la invención, respectivamente.
A partir de los resultados de la tabla 1, se
demostró claramente que la formulación con la \eta_{ap} más alta
se obtuvo con todas las razones molares de CP : ZnA en la
formulación de la invención. Se observó también que la \eta_{ap}
(viscosidad aparente - derivada de la inversa de la pendiente de la
curva) aumenta según se aumenta la molaridad de ZnA desde 0,5 hasta
2,0 para todas las formulaciones investigadas (con la excepción de
la formulación de P&G a una razón molar de CP : ZnA de 1 : 2).
No se observó ninguna tendencia obvia cuando se comparó la
formulación de P&G con el complejo de la invención. Se encontró
que a una razón molar de CP : ZnA de 1 : 0,5, la \etaap del
complejo de la invención era significativamente mayor (p < 0,05)
que la de la formulación de P&G. Sin embargo, aunque se encontró
que la \etaap de la formulación de P&G era mayor que la del
complejo de la invención en todas las demás razones molares de CP :
ZnA, no se observó una diferencia significativa (p > 0,05).
Formulación | \eta_{ap} (Pas) Media \pm d.e. | Valor P comparado con la formulación |
(n=2 a 6) | de la invención | |
CP : ZnA (1 : 0,5) | ||
Formulación de P \textamp G | 0,0017 \pm 0,0001 | P < 0,05 |
Complejo de la invención | 0,0021 \pm 0,00003 | P < 0,05 |
Formulación | 0,0338 \pm 0,0031 | |
CP : ZnA (1 : 1) | ||
Formulación de P \textamp G | 0,0029 \pm 0,0005 | P < 0,05 |
Complejo de la invención | 0,0024 \pm 0,0001 | P < 0,05 |
Formulación | 0,0581 \pm 0,00154 | |
CP : ZnA (1 : 1,5) | ||
Formulación de P \textamp G | 0,0056 \pm 0,0036 | P < 0,05 |
Complejo de la invención | 0,0025 \pm 0,0002 | P < 0,05 |
Formulación | 0,0699 \pm 0,0052 | |
CP : ZnA (1 : 2) | ||
Formulación de P \textamp G | 0,0042 \pm 0,0017 | P < 0,05 |
Complejo de la invención | 0,0035 \pm 0,0002 | P < 0,05 |
Formulación | 0,1147 \pm 0,0214 |
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
2
En esta parte, se compararon las curvas de flujo
del complejo y formulación de la invención (CP : ZnA, 1 : 1) y los
ejemplos II y IV de P&G. Tal como se ha mencionado
anteriormente, el complejo y formulación de la invención mostraron
propiedades de flujo plástico y pseudoplástico, respectivamente. No
se pudo construir una curva de flujo para la formulación del ejemplo
II de P&G debido a su valor de fluencia excesivamente alto (>
350 Pa). La curva de flujo de la formulación del ejemplo IV de
P&G sugiere una propiedades de flujo plástico significativamente
mayores (p < 0,05) comparado con las del complejo de la
formulación de la invención.
En la figura 2 se muestran los resultados, que
muestran las curvas de flujo que representan el comportamiento de
las formulaciones investigadas.
La tabla 2 compara la \eta_{ap} de las
formulaciones investigadas. Se encontró que la \eta_{ap} de la
formulación del ejemplo IV de P&G no era significativamente
diferente (p > 0,05) a la del complejo de la invención. Sin
embargo, se encontró que la formulación de la invención era
significativamente mayor (p < 0,05) que tanto el complejo de la
invención y la formulación del ejemplo IV de P&G.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación | \eta_{ap} (Pas) Media \pm d.e. (n=3 a 5) | Valor P comparado con la formulación |
Ejemplo IV de P \textamp G | 0,0018 \pm 0,0014 | P < 0,05 |
Complejo, CP : ZnA (1 : 1) | 0,0024 \pm 0,0001 | P < 0,05 |
Formulación, CP : ZnA (1 : 1) | 0,0581 \pm 0,0015 |
\newpage
Parte
3
En esta parte se compararon las curvas de flujo
de la formulación de P&G (CP : ZnA, 1 : 1,5) a un 5, un 15 y un
40% (p/p) de agua, el complejo de la invención y la formulación de
la invención. Tal como se observó anteriormente, el complejo de la
invención y la formulación final mostraron propiedades de flujo
plástico y pseudoplástico, respectivamente. De nuevo, se encontró
que las curvas de flujo de las formulaciones de P&G eran
indicativas de flujo plástico. Sin embargo no se observó una
tendencia obvia en las curvas de flujo al añadir agua a las
formulaciones de P&G. En la figura 3 se muestran los resultados,
que muestra las curvas de flujo que representan el comportamiento de
las formulaciones investigadas. Se encontró que las propiedades de
flujo plástico de las formulaciones P&G con un 5 y un 15% (p/p)
de agua eran similares, mientras que las formulaciones de P&G
con un 0 y un 40% (p/p) de agua también mostraban propiedades de
flujo plástico similares, pero tenían un valor de fluencia
significativamente mayor. Las curvas de flujo de las formulaciones
de P&G investigadas eran de manera característica más plásticas
comparado con el complejo de la invención.
La tabla 3 demuestra la \eta_{ap} de las
formulaciones investigadas. De nuevo, los resultados no muestran
ninguna tendencia obvia cuando el porcentaje de agua se aumentó al
40% (p/p) en la formulación de P&G. No se observaron diferencias
significativas en la \eta_{ap} entre las formulaciones de
P&G con un 5% y un 15% (p/p) de agua, y se encontró que esto era
similar para las de un 0 y un 40% (p/p) de agua. De manera
importante, se ha encontrado que todas las formulaciones de P&G
investigadas en este estudio eran significativamente mayores (p <
0,05) en cuanto a su \eta_{ap} comparado con las del complejo de
la invención (CP : ZnA, 1 : 1) mientras que se ha encontrado que la
\eta_{ap} de la formulación de la invención era
significativamente mayor (p < 0,05) que la de todos los demás
sistemas
investigados.
investigados.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación | \eta_{ap} (Pas) Media \pm d.e. (n=3 a 5) | Valor P comparado con la |
formulación | ||
P \textamp G (CP : ZnA, 1 : 1,5) 0% de agua | 0,0056 \pm 0,0036 | P < 0,05 |
P \textamp G (CP : ZnA, 1 : 1,5) 5% de agua | 0,0037 \pm 0,0003 | P < 0,05 |
P \textamp G (CP : ZnA, 1 : 1,5) 15% de agua | 0,0038 \pm 0,0007 | P < 0,05 |
P \textamp G (CP : ZnA, 1 : 1,5) 40% de agua | 0,0048 \pm 0,00007 | P < 0,05 |
Complejo de la invención, CP : ZnA (1 : 1) | 0,0024 \pm 0,0001 | P < 0,05 |
Formulación de la invención, CP : ZnA (1 : 1) | 0,0581 \pm 0,0015 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha encontrado que el flujo plástico mostrado
por el complejo de la invención y las formulaciones de P&G en
las partes 1, 2 y 3 era dependiente de la complejación entre CP y
ZnA. Esto se demostró claramente en la parte 1, en la que la
\eta_{ap} de las formulaciones aumentó generalmente según se
aumentó la razón molar de CP : ZnA desde 1 : 0,5 hasta 1 : 2.
El flujo pseudoplástico demostrado por todas las
formulaciones de la invención a todas las razones molares de
CP : ZnA investigadas, puede ser debido a la hidroxietilcelulosa presente en las mismas. No se construyó la curva de flujo para la formulación del ejemplo II de P&G, sugiriendo el alto valor de fluencia una estructura de gel
frágil.
CP : ZnA investigadas, puede ser debido a la hidroxietilcelulosa presente en las mismas. No se construyó la curva de flujo para la formulación del ejemplo II de P&G, sugiriendo el alto valor de fluencia una estructura de gel
frágil.
Todas las formulaciones de P&G investigadas
mostraron más flujo plástico que los complejos de la invención,
aunque no pudieron hacerse comparaciones directas entre las
formulaciones de la invención y las formulaciones de P&G porque
ambos conjuntos de formulaciones mostraban propiedades de flujo
diferentes. Esto era cierto incluso para las formulaciones de
P&G que se prepararon con agua (de forma contraria a las
enseñanzas del documento
US-A-4.621.075), proporcionando la
presencia de agua una diferencia sorprendentemente poco notable
respecto a las propiedades de las formulaciones de P&G.
Los resultados muestran que el zinc afecta
substancialmente a las propiedades reológicas de los complejos de la
invención y a la formulación de P&G, habiéndose encontrado que
las propiedades de flujo plástico aumentaban según se aumentó la
razón de CP : ZnA desde 1 : 0,5 hasta 1 : 1,5, aunque no se observó
una diferencia significativa entre las razones de CP : ZnA de 1 :
1,5 y 1 : 2 para ninguna formulación. Sin embargo, se encontró que
las formulaciones de P&G (con excepción de CP : ZnA, 1 : 0,5)
tenían una \eta_{ap} significativamente mayor cuando se
comparaba con los complejos de la invención correspondientes, lo que
indica la presencia de mecanismos diferentes en las
formulaciones.
formulaciones.
La influencia del complejo de CP : ZnA no fue
tan significativa para las formulaciones de la invención, sugiriendo
el flujo pseudoplástico mostrado por las formulaciones de la
invención que las formulaciones de P&G eran significativamente
diferentes de las formulaciones de la invención. Esto se corroboró
por los datos obtenidos en la parte 2. El hecho de que la adición de
diferentes cantidades de agua a la formulación de P&G no dé
diferencias en las propiedades reológicas de esas formulaciones
sugiere además que las formulaciones de P&G y las formulaciones
de la invención son significativamente diferentes.
Por lo tanto, a partir de los datos reológicos
obtenidos, podría concluirse que tanto las formulaciones de la
invención como las formulaciones de P&G se comportan de forma
muy diferente en cuanto a los mecanismos implicados en la formación
de los complejos de CP con Zn y el efecto resultante sobre la
reología.
En este ejemplo, se compararon las velocidades
de liberación de clindamicina a partir de formulaciones de P&G
con las velocidades de liberación de las formulaciones de la
presente invención a través de una membrana sintética.
Se siguió la orientación basada en la
SUPAC-SS para formas farmacéuticas semisólidas no
estériles [ZCG 31T; FDA (CDER), 1997, Guidance for industry -
SUPAC-SS Nonsterile Semisolid Dosage Form,
Scale-up and post-approval changes:
Chemistry, manufacturing and controls; in vitro release
testing and in vivo bioequivalence documentation (Orientación
para la industria - SUPAC-SS Forma farmacéutica
semisólida no estéril, ampliación a escala y cambios tras la
aprobación: química, fabricación y controles; pruebas de liberación
in vitro y documentación de bioequivalencia in vivo)].
Esta orientación trata preparaciones semisólidas no estériles tales
como cremas, lociones y pomadas destinadas a vías de administración
tópicas.
Este ejemplo se realizó en tres partes y usando
las formulaciones según se han preparado en las partes 1, 2 y 3 del
ejemplo 2 anteriormente.
Se midió el pH de todas las formulaciones que
van a estudiarse, al principio y al final de los experimentos. Las
pruebas de las formulaciones se realizaron según las pruebas de
liberación in vitro y directrices de bioequivalencia in
vivo SUPAC de la FDA (citado anteriormente).
Se usaron para cada lote seis sistemas celulares
de difusión de Franz (orificios de 18 mm de diámetro), sistema
ajustado con una membrana sintética (éster de celulosa de MWCO 3500)
con agua desionizada como el fluido receptor. Se situó una cantidad
pesada con exactitud (300 mg) de la formulación, que corresponde a
un estado de dosis infinito, sobre la membrana y esto se tapó con
Parafilm® para evitar la evaporación del disolvente y cambios en la
composición. Las células de Franz se situaron en un baño de agua a
32ºC. Se tomó una muestra (500 \muL) de la fase receptora a 1, 2,
3, 4, 5, 6 y 8 h. Se sustituyeron las alícuotas tomadas de la cámara
receptora por alícuotas nuevas de fluido receptor (agua
desionizada). Se analizaron las muestras tomadas de la fase
receptora para determinar su contenido en fármaco por cromatografía
líquida de alta resolución (HPLC).
- Fase móvil: tampón fosfato: acetonitrilo 80 : 20, pH 2,5
- Columna: Supelcosil LC-8, 25 cm x 4,6 mm, 5 \mum
- Detector: 210 nm
- Velocidad de flujo: 1,0 mL/min
- Volumen de inyección: 100 \muL
- Temperatura: 35ºC.
Preparación del tampón: el tampón fosfato de
potasio (13,6 mg/mL), pH 2,5, se preparará disolviendo 68 g de
dihidrogenoortofosfato de potasio en 4 l de agua. Se ajustará el pH
de la disolución hasta 2,5, con ácido ortofosfórico y se añadirá
agua hasta 5 L. Se filtrará el tampón según se requiera.
Fase móvil: se mezclarán 80 partes en volumen de
tampón fosfato pH 2,5 con 20 partes en volumen de acetonitrilo de
calidad para HPLC. La fase móvil se filtrará antes de usar.
Se representó el porcentaje de liberación frente
al tiempo. Esto dio una línea recta, cuya pendiente representaba la
velocidad de liberación. Las seis muestras dieron seis pendientes
para cada formulación, proporcionando las velocidades de liberación
in vitro.
\newpage
Se determinaron y se muestran a continuación los
pH de todos los complejos y de las formulaciones de la
inven-
ción.
ción.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación | pH antes del estudio | pH después del estudio |
Complejo (CP : ZnA) | ||
1 : 0,5 | 6,87 | 6,86 |
1 : 1 | 6,06 | 6,04 |
1 : 1,5 | 6,16 | 6,14 |
1 : 2 | 6,19 | 6,17 |
Formulación (CP : ZnA) | ||
1 : 0,5 | 7,34 | 7,32 |
1 : 1 | 6,25 | 6,23 |
1 : 1,5 | 5,98 | 5,97 |
1 : 2 | 5,97 | 5,97 |
\vskip1.000000\baselineskip
Además, los pH de las formulaciones de P&G
se tomaron antes de las pruebas y son tal como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación | pH antes del estudio |
Parte 1 (CP : ZnA) | |
1 : 0,5 | (6,3) |
1 : 1 | (5,1) |
1 : 1,5 | (6,1) |
1 : 2 | (5,5) |
Parte 2 (CP : ZnA) | |
1 : 1,5 | (6,2) |
Parte 3 (% p/p de agua) | |
0 | (6,1) |
5 | 5,7 |
15 | 5,5 |
40 | 4,9 |
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos entre paréntesis no indican un pH,
siendo la cifra un pH aparente producido por un pHmetro en ausencia
de agua en la preparación.
Parte
1
En la tabla 4, se muestran los perfiles de
liberación de cada una de las formulaciones probadas a todas las
razones molares de CP : ZnA. Puede observarse que las diferentes
razones molares de CP : ZnA influyen significativamente (p <
0,05) en la velocidad de liberación de CP a partir de todas las
formulaciones a través de la membrana de acetato de celulosa, pero
mostrando pocos cambios con las formulaciones de la invención
("Formulación" en la tabla a continuación). Es notable que el
nivel más bajo de liberación es para la formulación de la invención
a una razón molar de CP : ZnA de 1 : 1, según un aspecto preferido
de la presente invención.
Formulación | Velocidad de liberación (%/h) Media \pm e.e. | Valor P comparado con la |
(n=5,6) | formulación | |
CP : ZnA (1 : 0,5) | ||
Formulación de P \textamp G | 0,657 \pm 0,088 | P < 0,05 |
Complejo de la invención | 0,356 \pm 0,040 | P < 0,05 |
Formulación | 0,207 \pm 0,025 | |
CP : ZnA (1 : 1) | ||
Formulación de P \textamp G | 0 276 \pm 0,045 | P < 0,05 |
Complejo de la invención | 0,221 \pm 0,023 | P < 0,05 |
Formulación | 0,140 \pm 0,009 | |
CP : ZnA (1 : 1,5) | ||
Formulación de P \textamp G | 0,182 \pm 0,041 | P < 0,05 |
Complejo de la invención | 0,195 \pm 0,016 | P < 0,05 |
Formulación | 0,223 \pm 0,020 | |
CP : ZnA (1 : 2) | ||
Formulación de P \textamp G | 0,098 \pm 0,026 | P < 0,05 |
Complejo de la invención | 0,108 \pm 0,008 | P < 0,05 |
Formulación | 0,245 \pm 0,031 |
Parte
2
Los resultados de esta parte se muestran en la
tabla 5 y en la figura 4. La figura 4 muestra el efecto de la
liberación de CP a partir de II de P&G, IV de P&G, complejo
de la invención y formulación de la invención (razón molar de
CP : ZnA, 1 : 1) a lo largo del tiempo, media \pm d.e (n=5,6).
CP : ZnA, 1 : 1) a lo largo del tiempo, media \pm d.e (n=5,6).
Los resultados demuestran que la velocidad de
liberación de la formulación IV de P&G era más de dos veces
mayor que la formulación II de P&G. Se encontró que ambas
formulaciones de P&G producían liberaciones de CP
significativamente mayores que las de o bien el complejo o bien la
formulación de la invención. Estos datos sugieren que la liberación
de CP a través de la membrana de éster de celulosa se potenció
cuando se sustituyó el polietilenglicol 400 en II de P&G por
etanol (IV de P&G) incluso a la mitad de la concentración de
CP.
Formulación | Velocidad de liberación (%/h) | Valor P comparado con la |
Media \pm e.e. (n=5,6) | formulación | |
II de P \textamp G | 0,276\pm 0,035 | P < 0,05 |
IV de P \textamp G | 0,612 \pm 0,050 | P < 0,05 |
Complejo de la invención (CP : ZnA, 1 : 1) | 0,221 \pm 0,023 | P < 0,05 |
Formulación de la invención (CP : ZnA, 1 : 1) | 0,140 \pm 0,009 |
Parte
3
Los resultados se muestran en la tabla 6 y la
figura 5. La figura 5 demuestra el efecto de la adición de agua a un
5, un 15 y un 40% a la formulación de P&G a una razón molar de
Cp : ZnA de 1 : 1,5, comparado con el complejo y formulación de la
invención (CP : ZnA, 1 : 1). La velocidad de liberación de CP a
partir de la formulación de P&G (a todos los contenidos de agua)
se ha encontrado que era significativamente mayor (p > 0,05) que
las formulaciones de la invención (CP : ZnA, 1 : 1), que proporciona
una duración de liberación mayor, según un aspecto preferido de la
presente invención.
Formulación | Velocidad de liberación (%/h) Media \pm e.e. (n=5,6) |
CP : ZnA (1 : 1,5) | |
Formulación de P \textamp G (0% de H_{2}O) | 0,182 \pm 0,041 |
Formulación de P \textamp G (5% de H_{2}O) | 0,301 \pm 0,073 |
Formulación de P \textamp G (15% de H_{2}O) | 0,435 \pm 0,036 |
Formulación de P \textamp G (40% de H_{2}O) | 0,672 \pm 0,093 |
CP : ZnA (1 : 1) | |
Complejo de la invención | 0,221 \pm 0,023 |
Formulación de la invención | 0,140 \pm 0,009 |
A partir del ejemplo 2, a una concentración
molar de CP : ZnA de 1 : 1,5, se encontró que la formulación de
P&G no acuosa no era significativamente diferente (p > 0,05)
de los sistemas acuosos del complejo de la invención. Por lo tanto,
la adición de agua a la formulación de P&G no se espera que
altere la velocidad de liberación de CP a partir de la formulación
de P&G. Sin embargo, se encontró que la velocidad de liberación
de CP aumentaba significativamente, según se aumentaba el porcentaje
de agua desde un 0% hasta un 40%, sugiriendo que la velocidad de
liberación de CP a partir de la formulación de P&G se afecta
mucho por el agua. Además, la formulación de la invención contiene
aproximadamente un 40% de agua, pero sólo tiene una velocidad de
liberación de aproximadamente un 20% de la de la formulación de
P&G (con una cantidad similar de agua) lo que indica que las dos
formulaciones se comportan de forma muy diferente.
Por lo tanto, a partir de los datos de difusión
observados, pudo concluirse que tanto las formulaciones de la
invención como las formulaciones de P&G se comportan de forma
muy diferente en cuanto al mecanismo implicado en la complejación de
CP con Zn y el efecto resultante sobre la actividad termodinámica
del CP (liberación del fármaco).
Claims (40)
1. Preparación acuosa para aplicación tópica que
comprende cantidades sustancialmente equimolares de fosfato de
clindamicina y una sal de zinc soluble en agua para su uso en el
tratamiento de dermatosis.
2. Preparación según la reivindicación 1, que
tiene un pH sustancialmente neutro.
3. Preparación según la reivindicación 2, que
tiene un pH de entre 5,5 y 8,0.
4. Preparación según cualquier reivindicación
precedente, que tiene un pH superior a 5,5.
5. Preparación según la reivindicación 4, que
tiene un pH de 6,0 o superior.
6. Preparación según cualquier reivindicación
precedente, en la que la concentración de clindamicina es desde un
0,1% hasta un 10% en peso.
7. Preparación según la reivindicación 6, en la
que la concentración de clindamicina es desde un 0,5% hasta un 5%
p/p.
8. Preparación según la reivindicación 7, en la
que la concentración de clindamicina es del 1% al 2% p/p.
9. Preparación según cualquier reivindicación
precedente, en la que la sal de zinc es acetato de zinc.
10. Preparación según cualquier reivindicación
precedente, en la que la sal de zinc es acetato de zinc
dihidratado.
11. Preparación según cualquier reivindicación
precedente, que comprende un vehículo o diluyente no acuoso en una
cantidad de entre un 40% y un 80% en peso.
12. Preparación según la reivindicación 11, en
la que la razón de componentes no acuoso : acuoso es de entre 4 : 1
y 2 : 3 en peso.
13. Preparación según la reivindicación 12, en
la que la razón es de entre 2,5 : 1 y 1,5 : 1.
14. Preparación según cualquier reivindicación
precedente, que comprende un codisolvente hidrófilo
farmacológicamente aceptable.
15. Preparación según la reivindicación 14, en
la que el codisolvente comprende uno o más de propilenglicol,
glicerina, un polietilenglicol, un macrogol y etanol.
16. Preparación según la reivindicación 15, que
comprende entre un 10% y un 50% de etanol en peso de la
preparación.
17. Preparación según la reivindicación 16, que
comprende entre un 20% y un 30% de etanol.
18. Preparación según cualquier reivindicación
precedente, que comprende un espesante.
19. Preparación según la reivindicación 18, en
la que el espesante se selecciona de carbómeros y compuestos
celulósicos.
20. Preparación según la reivindicación 19, en
la que el espesante se selecciona de hidroximetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa y hidroxietilcelulosa.
21. Preparación según la reivindicación 19, en
la que el espesante es hidroxietilcelulosa.
22. Preparación según cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 21, en la que el espesante está presente en
una cantidad de entre un 0,5 y un 3% en peso de la preparación.
23. Preparación de liberación retardada según
cualquier reivindicación precedente.
24. Preparación según cualquier reivindicación
precedente, en la que la cantidad de fosfato de clindamicina con
respecto a la sal de zinc es entre 1,2 : 1 y 1 : 2 molar.
25. Preparación según la reivindicación 24, en
la que la cantidad de fosfato de clindamicina con respecto al zinc
es entre 1 : 1 y 1 : 1,5 molar.
26. Preparación según la reivindicación 25, en
la que la cantidad de fosfato de clindamicina con respecto al zinc
es aproximadamente 1 : 1 molar.
27. Procedimiento para la preparación de una
formulación según cualquier reivindicación precedente, que comprende
mezclar dicho fosfato de clindamicina con agua y un codisolvente,
ajustar el pH de la mezcla hasta entre 6,5 y 8,0, y después añadir
dicha sal de zinc.
28. Procedimiento según la reivindicación 27,
que comprende ajustar el pH hasta entre 7,0 y 7,5.
29. Procedimiento según la reivindicación 27 ó
28, en el que el codisolvente es etanol en una cantidad de hasta un
70% en peso de la mezcla de disolventes.
30. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 27 a 29, en el que se usan cantidades
sustancialmente iguales de agua y alcohol.
31. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 27 a 30, que comprende sustancialmente disolver
completamente el fosfato de clindamicina en la mezcla de disolventes
antes de añadir la sal de zinc.
32. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 27 a 31, en el que el pH se ajusta mediante el uso
de una disolución de hidróxido de sodio concentrada.
33. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 27 a 32, en el que el agua forma al menos un 30% de
la mezcla de disolventes en peso.
34. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 27 a 33, que comprende un codisolvente hidrófilo
farmacológicamente aceptable en una cantidad de entre un 1% y un 80%
en peso.
35. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 27 a 34, en el que el codisolvente comprende un
componente no acuoso volátil y un componente no acuoso no volátil, y
en el que el componente no acuoso volátil forma entre un 10 y un 50%
del codisolvente total en peso.
36. Procedimiento según la reivindicación 35, en
la que el componente no acuoso volátil es etanol y el componente no
acuoso no volátil es propilenglicol.
37. Uso de una cantidad farmacológicamente
eficaz de una formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 26 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un
estado dermatológico, en el que la formulación se aplica a la piel
de un paciente que lo necesite.
38. Preparación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 26, para su uso en el tratamiento de un estado
tratable mediante clindamicina o fosfato de clindamicina.
39. Preparación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 26, para su uso en el tratamiento del acné
vulgar.
40. Preparación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 26, para su uso en el tratamiento de la
rosácea.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0029018.9A GB0029018D0 (en) | 2000-11-28 | 2000-11-28 | Dermatological formulations |
GB0029018 | 2000-11-28 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2263689T3 true ES2263689T3 (es) | 2006-12-16 |
Family
ID=9904040
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES01998353T Expired - Lifetime ES2263689T3 (es) | 2000-11-28 | 2001-11-28 | Formulaciones acuosas dermatologicas que contienen clindamicina y una sal de zinc soluble en agua. |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20040109902A1 (es) |
EP (1) | EP1347765B1 (es) |
JP (1) | JP4272425B2 (es) |
KR (1) | KR100629326B1 (es) |
AT (1) | ATE321560T1 (es) |
AU (2) | AU2002223091B2 (es) |
BR (1) | BR0115727A (es) |
CA (1) | CA2429205C (es) |
CZ (1) | CZ305272B6 (es) |
DE (1) | DE60118441T2 (es) |
DK (1) | DK1347765T3 (es) |
ES (1) | ES2263689T3 (es) |
GB (1) | GB0029018D0 (es) |
HK (1) | HK1059218A1 (es) |
HR (1) | HRP20030433B1 (es) |
HU (1) | HUP0400520A3 (es) |
IL (1) | IL152720A0 (es) |
MX (1) | MXPA03004733A (es) |
NZ (1) | NZ526170A (es) |
PL (1) | PL207221B1 (es) |
PT (1) | PT1347765E (es) |
RU (1) | RU2277419C2 (es) |
SK (1) | SK288111B6 (es) |
WO (1) | WO2002043739A2 (es) |
ZA (1) | ZA200305012B (es) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7897800B2 (en) | 2006-02-03 | 2011-03-01 | Jr Chem, Llc | Chemical compositions and methods of making them |
WO2007089267A1 (en) | 2006-02-03 | 2007-08-09 | Jr Chem, Llc | Anti-aging treatment using copper and zinc compositions |
US7687650B2 (en) | 2006-02-03 | 2010-03-30 | Jr Chem, Llc | Chemical compositions and methods of making them |
US7867522B2 (en) | 2006-09-28 | 2011-01-11 | Jr Chem, Llc | Method of wound/burn healing using copper-zinc compositions |
AU2008328797B2 (en) * | 2007-11-30 | 2011-11-03 | Novartis Ag | C2-C5-Alkyl-imidazole-bisphosphonates |
US8273791B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-09-25 | Jr Chem, Llc | Compositions, kits and regimens for the treatment of skin, especially décolletage |
CA2750636C (en) | 2009-01-23 | 2017-07-25 | Jr Chem, Llc | Rosacea treatments and kits for performing them |
US8481591B2 (en) | 2010-11-01 | 2013-07-09 | Stiefel Research Australia Pty. Ltd. | Polymeric topical compositions |
AU2010238566B2 (en) * | 2010-11-01 | 2012-09-20 | Stiefel Research Australia Pty Ltd | Polymeric topical compositions |
US8952057B2 (en) | 2011-01-11 | 2015-02-10 | Jr Chem, Llc | Compositions for anorectal use and methods for treating anorectal disorders |
US9023399B2 (en) | 2012-11-16 | 2015-05-05 | NU Technology, LLC | Water-soluble anti-inflammatory cream with natural ingredients base |
US8613961B1 (en) | 2013-01-09 | 2013-12-24 | NU Technology, LLC | Dermatological cream with natural ingredients base |
CN109498564B (zh) * | 2018-12-21 | 2021-04-16 | 贵州景峰注射剂有限公司 | 一种克林霉素磷酸酯配液及其制备方法 |
US20230000892A1 (en) * | 2021-06-30 | 2023-01-05 | Kenneth Okafor | Solution, Lotion, Gel, and Cream for Use to Prevent Razor Bumps |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3969516A (en) * | 1974-12-19 | 1976-07-13 | Nelson Research & Development Company | Composition and method for treatment of acne |
US4621075A (en) * | 1984-11-28 | 1986-11-04 | The Procter & Gamble Company | Gel-form topical antibiotic compositions |
US4895727A (en) * | 1985-05-03 | 1990-01-23 | Chemex Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical vehicles for exhancing penetration and retention in the skin |
JPS6251619A (ja) * | 1985-08-30 | 1987-03-06 | Wako Pure Chem Ind Ltd | 外用ゲル製剤 |
TW203552B (en) * | 1992-02-18 | 1993-04-11 | J Baroody Lloyd | Compositions of clindamycin and benzoyl peroxide for acne treatment |
US5708023A (en) * | 1994-03-28 | 1998-01-13 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Zinc gluconate gel compositions |
US5648389A (en) * | 1995-10-27 | 1997-07-15 | Medicis Pharmaceutical, Inc. | Compositions for the treatment of dermatological disorders and methods for their use |
-
2000
- 2000-11-28 GB GBGB0029018.9A patent/GB0029018D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-11-28 KR KR1020027013077A patent/KR100629326B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 NZ NZ526170A patent/NZ526170A/en unknown
- 2001-11-28 IL IL15272001A patent/IL152720A0/xx active IP Right Grant
- 2001-11-28 CA CA2429205A patent/CA2429205C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-28 DK DK01998353T patent/DK1347765T3/da active
- 2001-11-28 PT PT01998353T patent/PT1347765E/pt unknown
- 2001-11-28 DE DE60118441T patent/DE60118441T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-28 AU AU2002223091A patent/AU2002223091B2/en not_active Ceased
- 2001-11-28 AT AT01998353T patent/ATE321560T1/de active
- 2001-11-28 WO PCT/GB2001/005257 patent/WO2002043739A2/en active IP Right Grant
- 2001-11-28 JP JP2002545709A patent/JP4272425B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-28 CZ CZ2003-1491A patent/CZ305272B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 AU AU2309102A patent/AU2309102A/xx active Pending
- 2001-11-28 BR BR0115727-2A patent/BR0115727A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 RU RU2003119158/15A patent/RU2277419C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 US US10/432,848 patent/US20040109902A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-28 HU HU0400520A patent/HUP0400520A3/hu unknown
- 2001-11-28 MX MXPA03004733A patent/MXPA03004733A/es active IP Right Grant
- 2001-11-28 PL PL362279A patent/PL207221B1/pl unknown
- 2001-11-28 SK SK632-2003A patent/SK288111B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 EP EP01998353A patent/EP1347765B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-28 ES ES01998353T patent/ES2263689T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-05-28 HR HR20030433A patent/HRP20030433B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-06-26 ZA ZA2003/05012A patent/ZA200305012B/en unknown
-
2004
- 2004-03-23 HK HK04102115A patent/HK1059218A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-10-06 US US12/574,052 patent/US8268790B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8268790B2 (en) | Dermatalogical formulations | |
ES2526090T3 (es) | Composiciones farmacéuticas para la administración de fármacos y métodos de tratamiento o prevención de estados usando las mismas | |
ES2365322T3 (es) | Composiciones que comprenden metrtonidazol. | |
ES2338389T3 (es) | Composiciones topicas para la administracion de prostaglandina e1. | |
ES2326955T3 (es) | Sistemas topicos de liberacion de gel para el tratamiento de trastornos de la piel. | |
ES2607476T3 (es) | Composición tópica que contiene ibuprofeno | |
ES2352656T3 (es) | Composiciones acuosas que contienen metronidazol. | |
ES2391782T3 (es) | Composición monofásica formadora de una película para la administación tópica | |
PT1824493E (pt) | Suspensão oral que compreende meloxicam | |
ES2875381T3 (es) | Formulación tópica | |
ES2775825T3 (es) | Dapsona para tratar la rosácea | |
AU2002223091A1 (en) | Dermatological formulations containing clindamycin and a zinc-salt | |
ES2707775T3 (es) | Composición que contiene hesperidina | |
ES2369101B2 (es) | Sistema farmacéutico acuoso para la administración de fármacos en las uñas. | |
ES2711128T3 (es) | Composiciones y formulaciones farmacéuticas para aplicación tópica con efecto astringente y antimicrobiano | |
ES2318277T3 (es) | Composicion farmaceutica que compresnde acido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacetico. | |
ES2350368T3 (es) | Procedimiento de solubilización del metronidazol. | |
ES2625112T3 (es) | Loción en emulsión de tipo aceite en agua que contiene 22-oxa-1 alfa,25-dihidroxivitamina D3 y método de tratamiento de una enfermedad cutánea utilizando la misma | |
ES2831973T3 (es) | Sistema hidroalcohólico para el tratamiento de las uñas | |
ES2344214T3 (es) | Soluciones de retinoides y formulaciones preparadas a partir de estas. | |
Khaing et al. | Nitrocellulose for Prolonged Permeation of Levofloxacin HCl-Salicylic Acid In Situ Gel | |
WO2021105524A1 (es) | Composición farmacéutica de la sal de ibuprofeno con lisina en forma de solución oral | |
Singh | Development and evaluation of ketoprofen solid dispersion incorporated topical gels |