ES2875381T3 - Formulación tópica - Google Patents

Formulación tópica Download PDF

Info

Publication number
ES2875381T3
ES2875381T3 ES16712988T ES16712988T ES2875381T3 ES 2875381 T3 ES2875381 T3 ES 2875381T3 ES 16712988 T ES16712988 T ES 16712988T ES 16712988 T ES16712988 T ES 16712988T ES 2875381 T3 ES2875381 T3 ES 2875381T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
dimethicone
macromer
group
generally
formulation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16712988T
Other languages
English (en)
Inventor
Adrian Davis
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Limeway Pharma Design Ltd
Original Assignee
Limeway Pharma Design Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Limeway Pharma Design Ltd filed Critical Limeway Pharma Design Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2875381T3 publication Critical patent/ES2875381T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/342—Alcohols having more than seven atoms in an unbroken chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/345—Alcohols containing more than one hydroxy group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/361—Carboxylic acids having more than seven carbon atoms in an unbroken chain; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/84—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions otherwise than those involving only carbon-carbon unsaturated bonds
    • A61K8/89—Polysiloxanes
    • A61K8/891—Polysiloxanes saturated, e.g. dimethicone, phenyl trimethicone, C24-C28 methicone or stearyl dimethicone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/84—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions otherwise than those involving only carbon-carbon unsaturated bonds
    • A61K8/89—Polysiloxanes
    • A61K8/891—Polysiloxanes saturated, e.g. dimethicone, phenyl trimethicone, C24-C28 methicone or stearyl dimethicone
    • A61K8/894—Polysiloxanes saturated, e.g. dimethicone, phenyl trimethicone, C24-C28 methicone or stearyl dimethicone modified by a polyoxyalkylene group, e.g. cetyl dimethicone copolyol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/84—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions otherwise than those involving only carbon-carbon unsaturated bonds
    • A61K8/89—Polysiloxanes
    • A61K8/896—Polysiloxanes containing atoms other than silicon, carbon, oxygen and hydrogen, e.g. dimethicone copolyol phosphate
    • A61K8/898—Polysiloxanes containing atoms other than silicon, carbon, oxygen and hydrogen, e.g. dimethicone copolyol phosphate containing nitrogen, e.g. amodimethicone, trimethyl silyl amodimethicone or dimethicone propyl PG-betaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Una formulación para aplicación tópica, que comprende: un compuesto activo, del 10 al 60 % en p/p de un potenciador del coeficiente de reparto (potenciador de PC), que tiene una estructura de la Fórmula general: CnH2n+2O2, donde n representa un número entero de 3 a 6 inclusive, un potenciador del coeficiente de difusión (potenciador de DC) seleccionado del grupo que consiste en un ácido graso C12 a C14 de cadena lineal y un alcohol primario C14 de cadena lineal, una primera mezcla de macrómeros de dimeticona que incluye un macrómero de dimeticona y un emoliente de hidrocarbil metil siloxano seleccionado del grupo que consiste en un alquil metil siloxano, un aril metil siloxano y un alquil aril metil siloxano, y una segunda mezcla de macrómeros de dimeticona que incluye un compuesto de metil siloxano y un macrómero de dimeticona reticulado; en donde la formulación comprende menos del 10 % en volumen de agua.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulación tópica
La presente invención se refiere a formulaciones tópicas que comprenden un principio activo farmacéutico, cosmecéutico o cosmético que tienen una buena absorción en la piel y el tejido subyacente, que atraviesan, por tanto, el estrato córneo de manera eficaz, permitiendo la administración eficaz y predecible del principio activo a un paciente. Las formulaciones de la presente invención comprenden, generalmente, uno o más potenciadores del coeficiente de reparto (PC en inglés) de diol, al menos dos macrómeros de dimeticona, uno o más potenciadores del coeficiente de difusión (DC en inglés) seleccionados del grupo que consiste en ácido C12-C14 y alcohol C14 y un siloxano emoliente. La invención también se refiere a un método de tratamiento y a un proceso para la preparación de tales formulaciones.
Las formulaciones tópicas de la presente invención tienen un tacto en la piel sorprendentemente bueno, promoviendo la adherencia del paciente a los métodos de tratamiento médico o cosmético y mejorando, por tanto, el resultado terapéutico asociado. Especialmente en las variantes de formulación anhidra, se aumenta sustancialmente la estabilidad química de los agentes sensibles.
Antecedentes de la invención
Necesidades insatisfechas de pacientes y consumidores
En su informe de 2003 sobre la adherencia a la medicación1, la Organización Mundial de la Salud (OMS) afirma que "el aumento de la eficacia de las intervenciones de adherencia puede tener un impacto mucho mayor en la salud de la población que cualquier mejora en los tratamientos médicos específicos". En este informe, la OMS se ocupó principalmente de las principales enfermedades sistémicas y las posteriores terapias, principalmente orales. Se halló que varios factores relacionados con la terapia se asociaron a una adherencia deficiente, incluyendo estos: un inicio o una intensidad lenta del beneficio, efectos no deseados reales o percibidos y pautas de tratamiento incompatibles con el estilo de vida. Desde este Informe de la OMS de 2003, varios estudios han investigado la incidencia de la adherencia deficiente y sus causas en los medicamentos dermatológicos tópicos.
La aplicación tópica de medicamentos a la piel para tratar afecciones y enfermedades de la piel y los tejidos subyacentes es un concepto terapéutico intuitivo; que tiene sentido. Los consumidores usan de manera amplia y entusiasta los productos tópicos, tal como lo demuestra la venta anual mundial de productos para el cuidado de la piel de 110.000 millones de dólares en 2014 en el mercado de la belleza cosmética. No obstante, la adherencia a los productos medicamentosos dermatológicos tópicos recomendados o prescritos es decepcionantemente baja. Por ejemplo, Cohen et al.2 (2008) indicaron que el 26 % de más de 7.000 pacientes ambulatorios de clínicas dermatológicas no se presentaron a su primera cita. Storm et al.3 (2008) hallaron que los pacientes no recogían una de cada tres recetas de clínicas dermatológicas para pacientes ambulatorios. En un ensayo clínico supervisado de 8 semanas de duración (Carroll et al., 2004), los registros autoindicados por los pacientes registran el 80-90 % de adherencia a la pauta posológica recomendada, mientras que la supervisión electrónica oculta en el paquete mostró que la adherencia real era de alrededor del 40 %.4 Asimismo, en tales ensayos clínicos o tratamientos supervisados por pacientes ambulatorios, el efecto Hawthorn (Davis y Feldman, 2013; Krejci-Manwaring et al.)5,6, el cambio en el comportamiento de los pacientes cuando estos se supervisan más de cerca funcionará para mejorar la adherencia. Feldman y Yentzer7 (2009) creen que la adherencia al tratamiento es un determinante importante del éxito, especialmente en el uso clínico real, en contraposición al entorno bien controlado de los ensayos clínicos. Aún no se ha indicado la adherencia a los productos dermatológicos tópicos prescritos por el médico de cabecera, no obstante, la preocupación es que esta sea de alrededor del 20 % o menos.
La adherencia deficiente no parece ser un problema propio de los pacientes dermatológicos. Krejci-Manwaring8 (2006) indicó que la adherencia supervisada electrónicamente de los pacientes dermatológicos a una medicación oral fue de hasta el 80 % después de tres semanas de tratamiento, en comparación con el 20 % de un medicamento tópico.
La investigación sobre las razones de estas tasas bajas de adherencia identifica, al igual que el informe de la OMS, la respuesta lenta y deficiente al tratamiento, la incidencia o el temor de la incidencia de efectos adversos farmacológicos locales y sistémicos (especialmente, la fobia a los corticoesteroides tópicos), las pautas de tratamiento incompatibles con el estilo de vida y, en el caso específico de los productos tópicos, la estética y experiencia deficientes en el uso de productos dermatológicos tópicos son los principales factores causales (Zschocke et al. 2014, Tan et al. 2012, Devaux et al. 2012)9-11.
Cabría esperar que los problemas de eficacia y seguridad fueran los principales impulsores de la no adherencia dermatológica tópica, pero este no parece ser el caso. Las revisiones clínicas recientes (Warino y Feldman et al.
200612; Feldman y Yentzer 20097) concluyen que las tasas de eficacia en la psoriasis de formulaciones de tipo emoliente de propionato de clobetasol son equivalentes a aquellas obtenidas con la formulación de pomada de propionato de clobetasol más potente (Temovate) debido a la estética mucho mejor de las formulaciones de tipo emoliente.
Tecnología de administración de fármacos tópicos pasiva: Principios y limitaciones
Las formulaciones de Temovate de pomada, gel, crema y crema emoliente de propionato de clobetasol contienen todas ellas un 0,05 % en p/p del principio activo. Lehman y Franz13 midieron el flujo in vitro de propionato de clobetasol a través de la piel humana a partir de productos de pomada, gel, crema y crema emoliente de Temovate al 0,05 %. Los flujos de pico a través de la piel fueron de 70, 25, 25 y 5 ng/cm2/hora, respectivamente, lo que concuerda con que la pomada se considere ampliamente la formulación más potente. El emoliente en la crema emoliente de Temovate es miristato de isopropilo, que es un excelente disolvente para los corticoesteroides. El flujo cutáneo mucho más bajo medido a partir de la crema emoliente se debe a la solubilización del principio activo mediante miristato de isopropilo, de tal manera que este se mantiene dentro de la película aplicada sobre la piel y la penetración cutánea se reduce en gran medida. Un principio fundamental de la administración tópica pasiva es que la actividad termodinámica del principio activo, expresada de otro modo como su grado de saturación en el vehículo, debe ser alta para maximizar la penetración cutánea. Por tanto, una limitación de las tecnologías actuales es su incapacidad para incorporar emolientes y, además, mantener un alto grado de saturación del principio activo y, por tanto, una penetración cutánea optimizada.
Las tecnologías de copotenciador de administración pasiva más recientes, que abarcan todos los principios incorporados en la primera ley de difusión de Fick, representan el estado actual de la técnica, ya que estas proporcionan:
- el principio activo en o cerca de la saturación
- la inclusión de un potenciador del coeficiente de reparto
- la inclusión de un potenciador del coeficiente de difusión, también en o cerca de la saturación
El documento US 8.541.470 describe tal composición de copotenciador para la aplicación tópica de un AINE, que comprende una solución o suspensión del AINe en un sistema portador que comprende un alcohol polihídrico, un éter de glicol y un éster de un ácido graso superior, estando presente el sistema portador como una fase individual a temperatura ambiente. El AINE puede ser diclofenaco como ácido de diclofenaco. El alcohol polihídrico puede ser un glicol, tal como isopropilen glicol, y el éter de glicol puede ser un éter de dietilen glicol, tal como monoetil éter de dietilen glicol. El ácido graso superior es, generalmente, miristato de isopropilo.
La formulación descrita en el documento US 8.541.470 está diseñada en torno a una fase residual monofásica no volátil que comprende los excipientes de copotenciador de coeficiente de reparto (por ejemplo, propilen glicol) y coeficiente de difusión (por ejemplo, miristato de isopropilo) activos y funcionales junto con un codisolvente (monoetil éter de dietilen glicol). La penetración cutánea del principio activo depende principalmente de:
- la dosis del potenciador del coeficiente de reparto
- el grado de saturación del principio activo en la fase residual monofásica no volátil
- el grado de saturación del potenciador del coeficiente de difusión en la fase residual monofásica no volátil A fin de completar tales formulaciones de tipo copotenciador, se pueden añadir disolventes altamente volátiles y un polímero gelificante a la fase residual no volátil para garantizar una macroviscosidad adecuada y facilidad de aplicación en el uso. En la aplicación a la piel, la evaporación de los disolventes altamente volátiles reforma rápidamente la fisicoquímica esencial de la fase residual monofásica no volátil.
Aunque se conocía bien la consideración del grado de saturación del principio activo, el documento US 8.541.470 describe la importancia del grado de saturación del potenciador del coeficiente de difusión, generalmente, miristato de isopropilo, en la fase residual no volátil. La Figura 1 del documento US 8.541.470 es un diagrama de fase ternaria que describe aquellas composiciones de la fase residual monofásica no volátil en las que el potenciador del coeficiente de difusión está en saturación. Si el grado de saturación del potenciador del coeficiente de difusión es bajo, se observa una reducción significativa de la penetración cutánea del principio activo.
A pesar de sus beneficios en la administración de fármacos, las formulaciones de copotenciador, tales como aquellas descritas en el documento US 8.541.470, se asocian a un frotamiento y un tacto en la piel deficientes, que se asocian a la pegajosidad y el secado de la piel.
En la sección anterior, se mostró que la deficiente estética y experiencia en el uso de productos dermatológicos tópicos eran los principales factores causales de la adherencia deficiente. Los sistemas de copotenciador formulados como cremas emolientes abarcarían varios de los factores que conducen a una adherencia deficiente. Sin embargo, la adición del tensioactivo y la fase oleosa emoliente de una crema tiende a afectar al rendimiento de un sistema de copotenciador incluido, conduciendo a una penetración deficiente del principio activo a través de la barrera cutánea y, por tanto, a una administración deficiente del compuesto activo en el sitio diana.
Sin quedar limitados por la teoría, se plantea la hipótesis de que esto se debe a que el tensioactivo y la fase oleosa emoliente de la crema tienen efectos perjudiciales sobre el rendimiento del sistema de copotenciador. Particularmente, se podría esperar que los componentes de la fase oleosa emoliente que comprenden elementos estructurales de hidrocarburos solubilicen los excipientes que potencian el coeficiente de difusión, tales como aquellos que comprenden derivados de alcoholes, ácidos o ésteres de hidrocarburos C8-C22. Idealmente, el potenciador del coeficiente de difusión debe estar en o cerca de la solubilidad saturada en la fase residual no volátil de la formulación. Se podría esperar que los excipientes emolientes que conducen a un aumento de la solubilidad del potenciador del coeficiente de difusión en la fase oleosa emoliente no volátil residual del vehículo, de tal manera que el potenciador del coeficiente de difusión se vuelve enormemente subsaturado, afecten negativamente al reparto del potenciador del coeficiente de difusión en la barrera del estrato córneo y reduzcan la penetración cutánea de un principio activo incorporado de 5 a 10 veces. Por tanto, una limitación de las tecnologías de copotenciador actuales es su incapacidad para incorporar emolientes y, además, mantener el grado de saturación del potenciador del coeficiente de difusión y, por tanto, una penetración cutánea optimizada.
El documento WO2013/142472 divulga una composición acuosa espesada que contiene de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 10 %, en peso, de un polímero superabsorbente, de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 20 % de un elastómero de silicona; y de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 98 % de agua.
El documento WO 2011/070318 divulga una formulación tópica que comprende (a) un AINE o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un alcohol polihídrico; (c) un ácido graso C10-C14 de cadena lineal o un derivado del mismo; (d) un alcohol C2-C4; (e) un agente gelificante seleccionado del grupo que consiste en polímeros no iónicos; (f) excipientes farmacéuticamente aceptables opcionalmente adicionales; y (g) agua hasta el 100 %.
La presente invención busca proporcionar formulaciones tópicas con un frotamiento y tacto en la piel excelentes y con una penetración cutánea potenciada que permitan la administración eficaz y predecible del compuesto activo en el sitio diana de administración, para aumentar, por tanto, la adherencia del paciente y del consumidor.
DECLARACIÓN DE LA INVENCIÓN
La invención se define mediante las reivindicaciones. Cualquier materia objeto que se encuentre fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona con fines de información únicamente.
Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los dispositivos, los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Un primer aspecto de la invención proporciona una formulación para aplicación tópica, que comprende:
un compuesto activo,
del 10 al 60 % en p/p de un potenciador del coeficiente de reparto (potenciador de PC), que tiene una estructura de la Fórmula general: CnH2n+2O2, donde n representa un número entero de 3 a 6 inclusive; generalmente, en forma de un alcohol primario o secundario, típicamente, un compuesto de diol;
un potenciador del coeficiente de difusión (potenciador de DC) seleccionado del grupo que consiste en un ácido graso C12 a C14 de cadena lineal y un alcohol primario C14 de cadena lineal;
una primera mezcla de macrómeros de dimeticona que incluye un macrómero de dimeticona y un emoliente de hidrocarbil metil siloxano seleccionado del grupo que consiste en un alquil metil siloxano, un aril metil siloxano y un alquil aril metil siloxano; y
una segunda mezcla de macrómeros de dimeticona que incluye un compuesto de metil siloxano y un macrómero de dimeticona reticulado;
en donde la formulación comprende menos del 10 % en volumen de agua.
Debido a que tanto los principios activos típicos como los potenciadores de DC seleccionados tienen una solubilidad adecuada en el emoliente de hidrocarbil metil siloxano, la formulación de la presente invención permite una administración eficaz del principio activo a través del estrato córneo y al tejido subyacente. Esta administración eficaz permite que se necesite una cantidad reducida del compuesto activo en la formulación de la presente invención para lograr un efecto terapéutico o cosmético. Por tanto, existe un riesgo reducido de reacción adversa al compuesto activo. Se requiere menos compuesto activo para lograr un efecto terapéutico en comparación con las formulaciones conocidas, dando como resultado una cantidad de desechos reducida y un coste asociado reducido.
Sorprendentemente, la incorporación de dos macrómeros de dimeticona aumenta la estabilidad física de la formulación resultante. Sin quedar limitados por la teoría, el inventor cree que esto se puede deber al aumento de la viscosidad de la película en la interfase de las fases dispersa y continua.
La formulación de la presente invención tiene un muy buen tacto en la piel asociado. En particular, la formulación de la presente invención tiene una buena capacidad de esparcimiento y deslizamiento sobre la piel y la piel a la que se ha aplicado la formulación se asocia a una tersura y suavidad aumentadas. Por consiguiente, se aumenta la adherencia del paciente a un método de tratamiento que implica la aplicación de la formulación, lo que da como resultado un mejor resultado médico.
De acuerdo con un aspecto adicional, se proporciona una composición cosmética que comprende cualquiera de las formulaciones descritas en el presente documento y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con un aspecto adicional, se proporciona una composición cosmecéutica que comprende cualquiera de las formulaciones descritas en el presente documento y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con un aspecto adicional, se proporciona una composición farmacéutica que comprende cualquiera de las formulaciones descritas en el presente documento y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
También se proporciona cualquiera de las formulaciones o composiciones divulgadas en el presente documento para su uso en terapia.
De acuerdo con un aspecto adicional, se proporciona un método de prevención, reducción de la probabilidad de, alivio o tratamiento de una afección médica en el cuerpo humano o animal que comprende la administración tópica en una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de las formulaciones descritas en el presente documento. De acuerdo con un aspecto adicional, se proporciona cualquiera de las formulaciones descritas en el presente documento para su uso en la prevención, el alivio o el tratamiento de una afección médica del cuerpo humano o animal.
La afección médica se puede seleccionar del grupo que consiste en afecciones asociadas a o causadas por uno o más de dolor y/o inflamación, prurito, acné, eccema, psoriasis, rosácea, erupción del pañal, sequedad cutánea, afecciones microbianas, incluyendo afecciones fúngicas y/o bacterianas, tales como infecciones cutáneas, incluyendo infecciones por hongos e infecciones por dermatofitos, sequedad o envejecimiento cutáneo, manchas solares y alopecia. La afección médica, generalmente, se trata mediante aplicación tópica.
De acuerdo con un aspecto adicional, se proporciona un método de formación de la composición, tal como se describe en el presente documento. Los componentes de la formulación se mezclan entre sí hasta lograr la homogeneidad. Generalmente, el compuesto activo se añade en forma de una solución. Típicamente, el potenciador de DC se añade en forma de una solución. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit de piezas para su uso en la prevención, el alivio o el tratamiento de una afección médica del cuerpo humano o animal, incluyendo dicho kit de piezas cualquiera de las formulaciones descritas en el presente documento y un dispositivo aplicador, tal como una jeringa, una espátula o un dispositivo de pulverización. El kit de piezas, generalmente, incluye instrucciones de uso.
La composición se aplica, generalmente, a la membrana biológica, en particular, la piel del cuerpo humano o animal, incluyendo las membranas mucosas del cuerpo humano o animal.
Definiciones
La temperatura ambiente indica el intervalo de 20 a 26 °C, con una temperatura promedio de 23 a 25 °C, generalmente, alrededor de 23 °C.
La expresión "buen tacto en la piel" se usa para referirse a una formulación que, generalmente, se absorbe fácilmente en la piel para dejar la piel con un tacto más terso y/o más suave que antes de la aplicación de la formulación. Una formulación asociada a un buen tacto en la piel típicamente dejaría la piel no grasosa y sedosa. Por una " cantidad eficaz" o una "cantidad terapéuticamente eficaz" se entiende una cantidad de una o más sustancias activas que, dentro del alcance del criterio médico razonable, es suficiente para proporcionar un efecto deseado sin una excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, en proporción a una relación beneficio/riesgo razonable.
Un coeficiente de reparto es la relación de cantidades de una sustancia en una mezcla de dos fases inmiscibles en equilibrio. El coeficiente de reparto se puede calcular de acuerdo con la siguiente expresión:
Kreparto [X(fase 1)]/[X(fase 2)]
donde K es el coeficiente de reparto, X es la sustancia, Xfase 1) es la cantidad de sustancia en la primera fase y X(fase 2) es la cantidad de sustancia en la segunda fase.
Tal como se usa en el presente documento, un potenciador del coeficiente de reparto (PC) aumenta el coeficiente de reparto de un compuesto activo entre la fase residual no volátil de la formulación y la capa de barrera del estrato córneo de la piel, potenciando, por tanto, la penetración del compuesto activo en el sitio diana en o por debajo de la piel.
Tal como se usa en el presente documento, un potenciador del coeficiente de difusión (DC) aumenta el coeficiente de difusión de un compuesto activo dentro de la capa de barrera del estrato córneo de la piel, potenciando, por tanto, la penetración del compuesto activo en el sitio diana en o por debajo de la piel.
El potenciador del coeficiente de reparto (PC) y el potenciador del coeficiente de difusión (DC) afectan a la penetración del compuesto activo en el sitio diana en o por debajo de la piel, tal como lo define la Primera Ley de Difusión de Fick
F = Cv *PC *DC/h
donde F es el flujo, la masa de agente que penetra en el estrato córneo por unidad de tiempo por unidad de área, Cv es la concentración de principio activo en solución en la fase residual no volátil, PC se refiere al efecto del potenciador del coeficiente de reparto, DC se refiere al efecto del potenciador del coeficiente de difusión y h es el espesor de la barrera del estrato córneo.
Preferentemente, la forma modificada de la Primera Ley de Difusión de Fick se usa en el diseño de formulación:
F =~ DSv * sol sat en SC * DC/h
donde F es el flujo, la masa de agente que penetra en el estrato córneo por unidad de tiempo por unidad de área, DSv es el grado de saturación del principio activo en solución en la fase residual no volátil, sol sat en SC es la solubilidad saturada del principio activo en el estrato córneo (afectada por el potenciador del coeficiente de reparto), DC se refiere al efecto del potenciador del coeficiente de difusión y h es el espesor de la barrera del estrato córneo. Para el fin de la presente invención, mediante la expresión "altamente volátiles" se describen los líquidos, tales como el fluido de silicona Dow Corning® Q7-9180 (0,65 cSt, hexametildisiloxano, y 1,0 cSt, octametiltrisiloxano), el etanol, el alcohol isopropílico y el agua, que tienen semividas de evaporación a la temperatura de la piel de menos de 5 minutos, mediante el término "volátiles" se describen los líquidos, tales como el ciclopentaciloxano (D5), que tienen semividas de evaporación a la temperatura de la piel de aproximadamente 1 hora y mediante la expresión "no volátiles" se describen los líquidos, tales como la caprilil meticona y los polidimetilsiloxanos (fluidos de silicona de Dow Corning Q7-9120), que tienen semividas de evaporación a la temperatura de la piel de aproximadamente 24 horas o más. Las formulaciones de la presente invención están destinadas a su aplicación una o dos veces al día. La expresión "fase residual no volátil" describe la composición de la formulación que queda después de la evaporación de los disolventes volátiles, tales como el fluido de silicona Dow Corning® Q7-9180 (0,65 cSt y 1,0 cSt), el etanol, el alcohol isopropílico y el agua, y, por lo tanto, comprende, generalmente, el agente activo, el potenciador de PC, el potenciador de DC y los materiales de peso molecular medio y alto. Tal como se usa en el presente documento, las siliconas nominalmente volátiles sT ciclometicona 5-NF y los alquil metil siloxanos, tales como la caprilil meticona, se consideran no volátiles en el contexto del período de tiempo de la aplicación tópica y absorción. El término "carbinol" se usa para referirse a un grupo funcional hidroxilo unido a un átomo de carbono. El átomo de carbono puede estar unido a un átomo de carbono (en particular, un átomo de carbono que forma parte de un grupo hidrocarburo), un átomo no de carbono, incluyendo Si, N y O.
La expresión "grupo alquilo pequeño" se refiere a un grupo alquilo que tiene una cadena principal de carbono de 1 a 6 átomos de carbono, típicamente de 1 a 4 átomos de carbono.
Formulación
Un primer aspecto de la invención proporciona una formulación para aplicación tópica, que comprende:
un compuesto activo,
del 10 al 60 % en p/p de un potenciador del coeficiente de reparto (potenciador de PC), que tiene una estructura de la Fórmula general: CnH2n+2O2, donde n representa un número entero de 3 a 6 inclusive,
un potenciador del coeficiente de difusión (potenciador de DC) seleccionado del grupo que consiste en un ácido graso C12 a C14 de cadena lineal y un alcohol primario C14 de cadena lineal,
una primera mezcla de macrómeros de dimeticona que incluye un macrómero de dimeticona y un emoliente de hidrocarbil metil siloxano seleccionado del grupo que consiste en un alquil metil siloxano, un aril metil siloxano y un alquil aril metil siloxano, y
una segunda mezcla de macrómeros de dimeticona que incluye un compuesto de metil siloxano y un macrómero de dimeticona reticulado;
en donde la formulación comprende menos del 10 % en volumen de agua.
Generalmente, la formulación es una mezcla de agua en silicona o poliol en silicona, en particular, una emulsión de poliol en silicona.
De acuerdo con una realización, la presente invención proporciona una formulación adecuada para la aplicación tópica del compuesto activo, comprendiendo la formulación el compuesto activo en un portador, en donde el portador comprende un potenciador del coeficiente de reparto que comprende un grupo alcohol primario o secundario, un potenciador del coeficiente de difusión seleccionado del grupo que consiste en un ácido graso C12 a C14 y un alcohol C14, una primera mezcla de macrómeros de dimeticona y una segunda mezcla de macrómeros de dimeticona reticulados, tal como se reivindica.
Generalmente, la formulación comprende una solución, suspensión o dispersión del compuesto activo en el portador. Preferentemente, el principio activo está en solución.
La formulación de la presente invención logra y mejora la eficacia de la administración activa, promoviendo la adherencia. En particular, la formulación de la presente invención proporciona una penetración cutánea potenciada, en comparación con las formulaciones conocidas, permitiendo que se logre y mantenga una alta concentración de compuesto activo libre terapéutico en el sitio diana. Generalmente, la concentración de compuesto activo libre en el sitio diana está significativamente por encima de la CE50 (concentración eficaz media máxima). Se maximiza la eficacia de la administración del compuesto activo en el sitio diana, produciendo una pauta de tratamiento eficaz y sólida. Por tanto, se pueden tratar afecciones graves o se puede lograr una respuesta clínica más sólida en la población general de pacientes.
El grado de absorción de la mayoría de los principios activos dermatológicos se encuentra en el intervalo del 1-5 % de la dosis aplicada sobre la piel normal. En los sitios permeables de la piel, la dosis absorbida aumenta notablemente y se asocia a efectos adversos locales y sistémicos. La formulación de la presente invención proporciona una dosificación controlada del compuesto activo, reduciendo la posibilidad de efectos adversos, lo que también promueve la adherencia. Dado que la administración del compuesto activo en el sitio diana se optimiza a través del uso de la formulación de la presente invención, la dosis de compuesto activo contenida en la formulación se puede reducir, típicamente hasta el 5-10 % de las dosis actuales. Esto reduce el riesgo y el temor a los efectos adversos, maximizando la adherencia al método de tratamiento médico, y reduce la cantidad de desechos y el coste asociado de la dosificación excesiva en los sistemas de administración de fármacos menos eficaces. Históricamente, esto se ha visto como un problema económico de desperdicio, a lo que actualmente se podría añadir el problema medioambiental de la contaminación causada por la retirada por lavado y la liberación al medio ambiente del exceso de fármaco. Principalmente, este es un problema terapéutico importante.
La formulación de la presente invención es suficientemente eficaz como para permitir una dosificación reducida, reduciendo la necesidad de aplicar las formulaciones conocidas de 2 a 6 veces al día y de 1 a 3 veces al día, generalmente, una vez al día. Los tratamientos diarios o las pautas de tratamiento intermitente individuales son apreciados universalmente por pacientes y consumidores y están respaldados en la ciencia por la formación de depósitos de fármacos dentro del estrato córneo. La formulación de la presente invención permite la posibilidad de tales regímenes de dosificación, conservando al mismo tiempo la eficacia del tratamiento, y esto promueve la adherencia.
Se ha hallado sistemáticamente que los usuarios prefieren las cremas a las formulaciones de gel y pomada.
Los emolientes son los principales componentes estéticos funcionales dentro de las cremas que, normalmente, requieren tensioactivos y coexcipientes de cera para una dispersión eficaz. Los emolientes aportan atributos cosméticos de capacidad de esparcimiento, deslizamiento y tersura, que impulsan la adherencia. Tal como se describe, la mayoría de los emolientes contienen elementos estructurales de hidrocarburos, lo que podría esperarse que afecte negativamente al rendimiento de los excipientes que potencian el coeficiente de difusión mediante su solubilización dentro de la fase residual no volátil del vehículo. La formulación comprende, generalmente, un principio activo cosmético, cosmecéutico o farmacéutico.
La formulación comprende un potenciador del coeficiente de reparto seleccionado del grupo que consiste en la Fórmula general CnH2n+2O2, donde n = 3-6 inclusive.
Típicamente, la formulación comprende un compuesto emoliente de hidrocarbil metilsiloxano seleccionado del grupo que consiste en caprilil meticona, lauril meticona, estearil meticona y caprilil trimeticona; adecuadamente, el emoliente de hidrocarbil metilsiloxano es caprilil meticona.
La formulación también puede incluir un disolvente altamente volátil seleccionado del grupo que consiste en hexametildisiloxano, octametiltrisiloxano, etanol, alcohol isopropílico y agua.
Emoliente de hidrocarbil metil siloxano
Una limitación de las tecnologías de copotenciador actuales es su incapacidad para incorporar emolientes y, además, mantener un alto grado de saturación del principio activo y también un alto grado de saturación del potenciador del coeficiente de difusión, en general, para garantizar, por tanto, una penetración cutánea optimizada. Se ha hallado sorprendentemente que las emulsiones de poliol en silicona proporcionan una matriz estructural para la incorporación de excipientes químicamente diversos. En particular, los inventores han identificado la clase química de excipientes emolientes de hidrocarbil metilsiloxano como de particular interés debido a su compatibilidad con los aceites de silicona.
La formulación de la presente invención incluye un emoliente de hidrocarbil metil siloxano opcionalmente sustituido. Los emolientes para su uso en la formulación de la presente invención contienen elementos estructurales de estructura de cadena principal hidrocarburo y metil siloxano. La cadena principal de metil siloxano aporta un tacto adicional de ligereza, tersura, sedosidad y en polvo para mejorar adicionalmente la estética de la formulación resultante. La cadena principal de metil siloxano puede estar en forma de un compuesto de cadena lineal, ramificado o de ciclosiloxano. La porción de hidrocarbilo del compuesto emoliente puede estar saturada o insaturada y puede incluir grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, carbociclilo, por ejemplo, heterociclilo, arilo y heteroarilo. La porción hidrocarbilo del compuesto emoliente puede ser de cadena lineal o ramificada y puede estar sustituida o no sustituida.
De acuerdo con una realización, uno o más átomos de carbono o silicio del grupo hidrocarbil metil siloxano pueden estar sustituidos independientemente con uno o más del grupo que consiste en un grupo hidrocarbilo pequeño, típicamente, un grupo alquilo pequeño (adecuadamente, de 1 a 6 átomos de carbono), un grupo cicloalquilo, alcoxi C1 a 6, halógeno, trifluorometilo, ciano, tio, amino, nitro, oxo e hidroxilo.
Típicamente, el grupo hidrocarbil metil siloxano está sustituido con uno o más de un grupo alquilo pequeño, grupo halógeno y/o grupo hidroxilo; generalmente, uno o más de un grupo alquilo pequeño.
Generalmente, el grupo hidrocarbil metil siloxano está no sustituido.
El hidrocarbil metil siloxano tiene, generalmente, la estructura que se muestra a continuación.
Figure imgf000008_0001
En donde cada grupo R representa independientemente un grupo hidrocarbilo o hidrógeno, al menos un grupo R representa metilo y al menos un grupo R representa un grupo hidrocarbilo.
Generalmente, de 1 a 3 grupos R representan independientemente un grupo hidrocarbilo que comprende 2 o más átomos de carbono, típicamente seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene una cadena principal de carbono de dos o más, un grupo arilo y un grupo alquilo unido a un grupo arilo. Típicamente el, o cada, grupo alquilo es un grupo alquilo pequeño. De manera adecuada, 1 o 2 grupos R representan independientemente un grupo hidrocarbilo que comprende 2 o más átomos de carbono.
Típicamente, cada grupo R representa metilo o un grupo hidrocarbilo que comprende 2 o más átomos de carbono. De manera adecuada, cada grupo R representa metilo, un grupo alquilo que tiene una cadena principal de carbono de dos o más, un grupo arilo o un grupo alquilo unido a un grupo arilo. Típicamente el, o cada, grupo alquilo es un grupo alquilo pequeño.
De acuerdo con una realización, el hidrocarbil metil siloxano se refiere a compuestos que tienen la estructura que se muestra a continuación
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000009_0001
en donde R es un grupo hidrocarbilo, generalmente; un grupo alquilo o arilo y z, x e y representan independientemente un número entero de 1 a 500.
Se pueden citar, en particular, los alquil metil siloxanos, aril metil siloxanos y alquil aril metil siloxanos. De acuerdo con una realización, el emoliente es un alquil metil siloxano o un alquil aril metil siloxano. Los emolientes adecuados incluyen cetil dimeticona, estearil dimeticona, fenil dimeticona, caprilil meticona (disponible, por ejemplo, a través de Dow Corning como TI-2021 AMS), miristil meticona, estearil meticona y lauril meticona (disponible, por ejemplo, a través de Siltec), caprilil trimeticona (disponible, por ejemplo, a través de Clariant) y decametilciclopentasiloxano. La química dominante y el estado de la materia de cualquier hidrocarbil metil siloxano (incluyendo alquil metil siloxano y alquil aril metil siloxano) se pueden estimar a partir de la relación de hidrocarburo respecto a metil siloxano y a partir de la longitud de cadena del hidrocarburo. Por tanto, aquellos expertos en la materia entienden los principios de selección de los alquil y alquil aril metil siloxanos adecuados. El alquil metil siloxano y el alquil aril metil siloxano, que son líquidos, en virtud del menor porcentaje de hidrocarburos y menor longitud de cadena de hidrocarburo, generalmente, se prefieren como emolientes. Tales alquil metil siloxanos líquidos incluyen caprilil meticona, lauril meticona, estearil meticona y caprilil trimeticona.
Típicamente, el compuesto de hidrocarbil metil siloxano tiene un peso molecular promedio en número de menos de 1.000, adecuadamente de menos de 800, generalmente de menos de 500. De acuerdo con una realización, el compuesto de hidrocarbil metil siloxano tiene un peso molecular promedio en número de 100 a 700, generalmente de 200 a 400.
Se pueden realizar estudios sobre la solubilidad de los principios activos y los potenciadores del coeficiente de difusión (DC) funcionales para seleccionar aquellos emolientes de hidrocarbil metilsiloxano adecuados para su uso en la presente invención. La formulación de la presente invención comprende más de un compuesto que contiene metil siloxano, en particular, más de un hidrocarbil metil siloxano, típicamente más de un compuesto de alquil-, aril- o aril alquil-metil siloxano (que tiene, generalmente, un peso molecular promedio en número de menos de 1.000). Generalmente, el hidrocarbil metil siloxano consiste en o comprende caprilil meticona.
De manera adecuada, la formulación incluye uno o más compuestos de ciclometicona, tales como ciclopentasiloxano, en particular, decametilciclopentasiloxano.
La Figura 1 muestra que la solubilidad saturada de los corticoesteroides propionato de fluticasona (FP en inglés) y furoato de mometasona (MF en inglés) en una gama de siliconas líquidas adecuadas para su uso en la presente invención, incluyendo el emoliente de alquil metilsiloxano caprilil meticona, es adecuadamente baja. Por tanto, incluso a dosis de principios activos reducidas en gran medida, se puede lograr un alto grado de saturación del principio activo en la fase residual no volátil en presencia de un emoliente.
Excipientes que potencian el coeficiente de difusión
Tal como se ha descrito previamente, los excipientes que potencian el coeficiente de difusión (potenciadores de DC) comúnmente comprenden derivados de alcohol, ácido o éster de hidrocarburos C8-C22. Las Figuras 2 a 6 adjuntas muestran la solubilidad de los derivados de alcohol, ácido y éster C8-C22 saturados de cadena lineal en diversos hidrocarbil metil siloxanos, 5-NF (decametilciclopentacicloxano) y en el potenciador del coeficiente de reparto propilen glicol a 23-25 °C.
En la serie de ácido y alcohol, la Figura n.° 2, a medida que aumenta la longitud de la cadena de carbono, disminuye la solubilidad en caprilil meticona hasta menos del 0,1 % en p/p en C18, de tal manera que estas longitudes de cadena de carbono más altas se pueden considerar inadecuadas para su uso como potenciador de DC en la formulación de la presente invención debido a las limitaciones de baja solubilidad-disolución. Por el contrario, los ácidos y alcoholes de menor longitud de cadena de carbono, tales como los alcoholes C8 y C10 y los ácidos C8 y C10, se pueden considerar demasiado solubles en los hidrocarbil metil siloxanos, incluyendo la caprilil meticona, de tal manera que su rendimiento como excipientes potenciadores del coeficiente de difusión se vería afectado negativamente. De manera similar, los ésteres de isopropilo (por ejemplo, C14-C16) de cadena larga son demasiado solubles en los hidrocarbil metil siloxanos, tales la como caprilil meticona, como para permitir su rendimiento como potenciadores de DC. En ambas de estas clases de potenciador de DC, se requeriría que hasta el 50 % de potenciador de DC estuviera en o cerca de la saturación en la fase residual no volátil. En cambio, los ácidos C12-C14 y el alcohol C12 tienen una solubilidad adecuada en caprilil meticona. La Figura n.° 3 muestra que el alcohol C12 tiene una solubilidad adecuada en una gama de hidrocarbilmetilsiloxanos y también en 5-NF (decametilciclopentacicloxano).
La Figura n.° 4 muestra que la solubilidad de los ácidos grasos C8-C10 de cadena corta y los alcoholes grasos C8-C12 de cadena corta en el potenciador del coeficiente de reparto (PC) propilen glicol se puede considerar demasiado alta, de tal manera que el rendimiento de tales alcoholes y ácidos grasos como potenciadores de DC se vería afectado negativamente. Por el contrario, a partir de C16-C22, la solubilidad es demasiado baja como para permitir un rendimiento adecuado. Únicamente los ácidos C12-C14 y el alcohol C14 tienen una solubilidad adecuada en propilen glicol.
Las Figuras n.° 5 y n.° 6 representan las solubilidades de ácido graso, alcohol y éster de isopropilo en disolventes tanto de propilen glicol como de caprilil meticona. Tal como se muestra en el detalle de la Figura n.° 6, únicamente los ácidos C12-C14 y el alcohol C14 tienen una solubilidad total adecuada en propilen glicol y caprilil meticona.
Como ejemplo del diseño del esquema de un sistema de copotenciador simple que comprende propilen glicol y, por ejemplo, un potenciador del coeficiente de difusión de alcohol C14 con caprilil meticona, en primer lugar, se podría considerar que la concentración de propilen glicol y caprilil meticona en la formulación final (que de otra manera consiste en no disolventes) es del 25 % de cada uno. Sobre esta base, la cantidad total de alcohol C14 para saturar ambas de estas fases sería del 2,44 %/4 2,30 %/4 = 1,185 %, aproximadamente el 1,2 %. Basándose en la experiencia, se requieren concentraciones de potenciador del coeficiente de difusión alrededor del intervalo del 1­ 5 % en p/p, por tanto, en el intervalo óptimo para los potenciadores del coeficiente de difusión seleccionados.
Los potenciadores de DC para su uso en la formulación de la presente invención se seleccionan del grupo que consiste en ácidos grasos C12-C14 de cadena lineal y alcoholes primarios C14 de cadena lineal. Este grupo selecto de compuestos son adecuadamente solubles tanto en el hidrocarbil metil siloxano como en el potenciador del coeficiente de reparto, permitiendo una fuerte potenciación del coeficiente de difusión y una administración epidérmica eficaz del compuesto activo.
Los ácidos grasos para su uso en la formulación de la presente invención tienen una cadena principal de carbono de 12 a 14 átomos de carbono. Los alcoholes para su uso en la formulación de la presente invención tienen una cadena principal de carbono de 14 átomos de carbono.
De acuerdo con la presente invención, el potenciador de DC se selecciona del grupo que consiste en ácidos grasos C12-C14 de cadena lineal y alcoholes primarios C14 de cadena lineal.
Generalmente, el potenciador de DC se selecciona del grupo que consiste en ácido láurico, ácido mirístico y alcohol miristílico.
La cantidad de potenciador de DC requerida depende de los otros componentes de la formulación, en particular, tal como se describe, la identidad y las cantidades del emoliente de hidrocarbil silicona usado y el potenciador de PC usado.
Generalmente, la formulación de la presente invención comprende menos de aproximadamente el 10 % en p/p de potenciador de DC, típicamente menos de aproximadamente el 5 % en p/p de potenciador de DC, adecuadamente menos de aproximadamente el 4 % en p/p de potenciador de DC, generalmente del 1 al 4 % en p/p. La formulación comprende adecuadamente al menos aproximadamente el 0,5 % en p/p de potenciador de DC, adecuadamente del 0,5 al 2 % en p/p de potenciador de DC, típicamente al menos aproximadamente el 0,7 % en p/p de potenciador de DC, generalmente al menos aproximadamente el 1 % en p/p de potenciador de DC.
Excipientes que potencian el coeficiente de reparto
La inclusión de un potenciador del coeficiente de reparto (potenciador de PC) aumenta la solubilidad del compuesto activo en la barrera del estrato córneo y, por tanto, aumenta la penetración cutánea.
La formulación de la invención comprende al menos un potenciador de PC tal como se reivindica, en particular, al menos un potenciador de PC terminado en OH. Generalmente, el potenciador de PC es un alcohol primario o secundario, en particular, un compuesto de diol o poliol. El potenciador de PC tiene una estructura de la Fórmula general: CnH2n+2O2, donde n representa un número entero de 3 a 6 inclusive.
Típicamente, el potenciador de PC tiene un peso molecular promedio en número de 1.500 o menos, típicamente de 750 o menos, adecuadamente de 150 o menos.
Típicamente, el potenciador de PC se selecciona de uno o más del grupo que consiste en (por nombre común y denominaciones de la IUPAC): propilen glicol, propano-1,2-diol, n=3; butilen glicol, butano-1,3-diol, n=4; pentilen glicol, pentano-1,5-diol, n=5 o hexilen glicol; 2-metil-2,4-pentanodiol, n=6.
Generalmente, el potenciador del coeficiente de reparto es propilen glicol.
Generalmente, un segundo codisolvente/potenciador de PC miscible respectivamente está presente en la formulación para modular el grado de saturación del principio activo en la fase residual. Este puede adoptar la forma de un diol, un triol, un alcohol, un éter-alcohol o una alquil pirrolidona. Los dioles adecuados son de la Fórmula general CnH2n+2O2, donde n= >6. Los alcoholes adecuados son de la Fórmula general CnH2n+2O, donde n= 2-3 inclusive. Los éter-alcoholes enumerados en la INCI adecuados son de la Fórmula general CnH2n+2O3 (n representa un número entero de 1 a 10), por ejemplo: dipropilen glicol, C6H14O3; Transcutol (monoetil éter de dietilen glicol), C6H14O3; butoxidiglicol, C8H16O3; dietilen glicol, C4H10O3; dimetoxidiglicol, C6H14O3 y metoxidiglicol, C5H12O3. Otros éter-alcoholes enumerados en la INCI adecuados son de la Fórmula general CnH2n+2O2 (n representa un número entero de 1 a 10), por ejemplo: butoxietanol, C6H14O2; etoxietanol, C4H10O2; etil hexanodiol, C8H18O2, metoxietanol, C3H8O2 y metoxiisopropanol, C4H10O2. Una alquil pirrolidona adecuada es N-metil pirrolidona. Un triol adecuado es glicerol.
En particular, el segundo codisolvente/potenciador de PC miscible respectivamente puede ser glicerol o N-metil pirrolidona.
La Figura n.° 7 muestra la solubilidad de los corticoesteroides propionato de fluticasona (FP) y furoato de mometasona en una gama de potenciadores de PC miscibles en agua. Las solubilidades de FP y MF varían entre los potenciadores de PC, de tal manera que, mediante el uso de mezclas de los potenciadores de PC, la solubilidad activa en la fase residual del potenciador se puede ajustar, generalmente aumentar, para que esté en o cerca de la saturación del fármaco con el principio activo en la solución completa.
De manera similar, la solubilidad activa se puede reducir en la fase residual no volátil. La Figura 8 muestra las solubilidades saturadas de FP y MF en mezclas de propilen glicol:glicerol. A medida que se añade glicerol al propilen glicol, la solubilidad de FP y m F disminuye. La Figura 9 muestra las solubilidades saturadas de FP y MF en mezclas de propilen glicol:glicerol:agua (PG:G:W). A medida que se añade agua al propilen glicol:glicerol a 70:30, la solubilidad de FP y MF disminuye. El agua puede estar presente en determinadas realizaciones de la formulación o puede estar presente en la fase residual debido a la absorción de agua transepidérmica. Aunque el agua es un disolvente muy volátil, los glicoles humectantes retienen el agua dependiendo de las condiciones ambientales. Las formulaciones de la Tabla n.° 3 n.° 14-16 contienen, respectivamente, propionato de fluticasona, furoato de mometasona o ácido retinoico al 10 % o menos de su concentración comercial habitual. Se añade glicerol a la fase dispersa de propilen glicol para reducir la solubilidad de estos principios activos, para aumentar, por tanto, su grado de saturación en la fase residual.
La Tabla n.° 4 muestra ejemplos de formulación de la invención, donde los potenciadores de PC propilen glicol, pentilen glicol, hexilen glicol y el Transcutol se usan al 25 % en p/p como potenciadores de PC. En los Ejemplos n.° 17 (propilen glicol, C3H8O2) y n.° 18 (pentilen glicol, C5H12O2), se observan viscosidades aparentes y comportamientos de esparcimiento muy similares. Sin embargo, en los Ejemplos n.° 19 (hexilen glicol, C6H14O2) y n.° 20 (Transcutol, C6H14O3), existe una reducción de la viscosidad aparente. El uso de mezclas de los potenciadores de PC hexilen glicol, C6H14O2 y Transcutol, C6H14O3 con propilen glicol restaura la viscosidad aparente y permite el ajuste de la solubilidad del fármaco en la fase residual del copotenciador.
La cantidad de potenciador de PC requerida depende del grado de potenciación de la penetración cutánea requerida y de los otros componentes de la formulación, en particular, la identidad y las cantidades del emoliente de hidrocarbil silicona usado y el potenciador de DC usado.
Generalmente, la formulación de la presente invención comprende menos de aproximadamente el 50 % en p/p de potenciador de PC, típicamente menos de aproximadamente el 40 % en p/p de potenciador de PC, más adecuadamente menos de aproximadamente el 30 % en p/p de potenciador de PC. La formulación comprende al menos aproximadamente el 10 % en p/p de potenciador de Pc , típicamente al menos aproximadamente el 20 % en p/p de potenciador de PC.
La formulación incluye del 10 al 60 % en p/p de potenciador de PC, generalmente del 25 al 45 % en p/p.
Primera mezcla de macrómeros de dimeticona
La primera mezcla de macrómeros de dimeticona incluye un macrómero de dimeticona y un emoliente de hidrocarbil metil siloxano seleccionado del grupo que consiste en un alquil metil siloxano, un aril metil siloxano y un alquil aril metil siloxano.
La primera mezcla de macrómeros de dimeticona puede incluir uno o más macrómeros de dimeticona.
La primera mezcla de macrómeros de dimeticona incluye, generalmente, un macrómero de poliglicol dimeticona. El macrómero tiene, típicamente, propiedades tensioactivas.
La primera mezcla de macrómeros de dimeticona puede incluir un compuesto de la siguiente estructura:
Figure imgf000012_0001
donde R representa H o un grupo hidrocarbilo, en particular, un grupo alquilo C1 a C6;
Y representa un grupo hidrocarbilo, en particular, un grupo alquilo C1 a C6;
X representa una amina, un grupo amino cuaternario o una funcionalidad ácida;
M y n representan independientemente un número entero de 1 a 50.
La primera mezcla de macrómeros de dimeticona incluye, típicamente, un macrómero de dimeticona que tiene un peso molecular promedio en número de más de 1.000 (típicamente más de 2.000) y un emoliente de hidrocarbil metil siloxano (generalmente, un alquil metil siloxano) que tiene un peso molecular promedio en número de menos de 500. La formulación puede incluir del 5 al 45 % en p/p de la primera mezcla de macrómeros de dimeticona, típicamente del 10 al 40 % en p/p, generalmente del 20 al 30 % en p/p.
La primera mezcla de macrómeros de dimeticona puede incluir del 5 al 30 % en p/p de macrómeros de poliglicol dimeticona; generalmente del 10 al 20 % en p/p; típicamente del 12 al 19 % en p/p.
Generalmente, el tensioactivo de macrómero de poliglicol dimeticona comprende una o más porciones de polialquilsiloxano (generalmente, una o más porciones de dimetilsiloxano) y una o más porciones de oxipropileno u oxietileno. De manera adecuada, el macrómero de dimeticona puede comprender uno o más copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno.
En particular, la primera mezcla de macrómeros de dimeticona incluye un macrómero de poliglicol dimeticona reticulado con un compuesto de óxido de polialquileno (generalmente, un compuesto de polietilen glicol, un compuesto de polipropilen glicol o un copolímero de óxido de etileno y óxido de propileno).
La primera mezcla de macrómeros de dimeticona puede incluir un macrómero de poliglicol dimeticona seleccionado del grupo que consiste en el polímero cruzado de PEG dimeticona PPG y el polímero cruzado de PEG dimeticona bis-isoalquil PPG.
La primera mezcla de macrómeros de dimeticona puede incluir un macrómero de poliglicol dimeticona que comprende uno o más grupos colgantes de la cadena principal de dimeticona, siendo dicho/s grupo/s colgante/s un grupo óxido de polialquileno (generalmente, un compuesto de polietilen glicol, un compuesto de polipropilen glicol o un copolímero de óxido de etileno y óxido de propileno). De acuerdo con una realización, el macrómero de poliglicol dimeticona incluye un grupo polietilen glicol colgante y un grupo polipropilen glicol colgante de la cadena principal de dimeticona.
Generalmente, el macrómero de dimeticona comprende uno o más grupos carbinol terminales.
El macrómero de dimeticona puede tener la estructura de un copolímero de bloques terminado en dihidroxi oxietileno - dimetilsiloxano - oxietileno; oxipropileno - dimetilsiloxano - oxipropileno o caprolactona - dimetilsiloxano -caprolactona de diferentes pesos moleculares que contienen diferentes % en peso de unidades no de siloxano. Opcionalmente, tales copolímeros de bloques pueden incluir grupos oxialquileno colgantes. Típicamente, el copolímero de bloques puede estar reticulado.
El macrómero de dimeticona puede tener un contenido no de siloxano del 20 al 70 % en peso.
El peso molecular promedio en número del, o cada, macrómero de dimeticona es generalmente de 800 o más, adecuadamente de 1.000 o más, típicamente de 1.000 a 10.000, adecuadamente de 2.000 a 7.000.
De acuerdo con una realización, cuanto mayor es el peso molecular promedio en número del macrómero de dimeticona, mayor es el contenido en porcentaje en peso de no siloxano.
El macrómero de dimeticona puede estar en forma de un grupo de enlace central que contiene dimeticona, unido a entre dos y cinco grupos polioxialquileno, generalmente a entre dos y cinco grupos polioxialquileno terminados en OH. Generalmente, el macrómero de dimeticona comprende tres, cuatro o cinco grupos polioxialquileno.
Generalmente, los grupos polioxialquileno son polímeros y/o copolímeros de óxido de etileno y/u óxido de propileno.
Los grupos polioxialquileno pueden comprender grupos hidroxilo primarios o secundarios o una mezcla de los mismos.
De acuerdo con una realización, el macrómero de dimeticona comprende una cadena principal de dimeticona con uno o más grupos polioxialquileno colgantes seleccionados del grupo que consiste en grupos oxietileno, grupos oxipropileno y copolímeros de oxietileno y oxipropileno. Generalmente, los grupos polioxialquileno colgantes incluyen de 5 a 50 unidades de repetición, adecuadamente de 10 a 30 unidades de repetición, típicamente de 15 a 20 unidades de repetición.
Típicamente, el tensioactivo de macrómero de dimeticona comprende una cadena principal de dimeticona con uno o más grupos oxietileno colgantes y uno o más grupos oxipropileno colgantes.
Por ejemplo, el macrómero de dimeticona puede tener la siguiente estructura general del polímero colgante PEG/PPG-18/18 Dimeticona, donde m y n representan independientemente un número entero de 10 a 30, adecuadamente 18, x-o e y representan independientemente un número entero de 1 a 500 y o representa un número entero de 1 a 100.
Figure imgf000013_0001
Como alternativa o adicionalmente, el macrómero de dimeticona puede comprender una cadena principal de dimeticona con uno o más copolímeros de bloques colgantes de oxietileno y oxipropileno. Por ejemplo, el macrómero de dimeticona puede tener la siguiente estructura general, donde m y n representan independientemente un número entero de 10 a 30, adecuadamente en donde m = 20 y n = 15. Tales macrómeros están disponibles en el mercado con la marca comercial registrada Silsoft® SF1540.
Figure imgf000014_0001
Donde x e y representan independientemente un número entero de 1 a 500.
Como alternativa o adicionalmente, el macrómero de dimeticona puede comprender una cadena principal de dimeticona con uno o más bloques terminales de oxietileno, generalmente uno o más bloques terminales de PEG, típicamente dos bloques terminales de PEG. Por ejemplo, la estructura de un copolímero de bloques terminales, bis-PEG-10 dimeticona, se muestra a continuación, donde x es un número entero de 1 a 500.
Figure imgf000014_0002
Ventajosamente, el macrómero de dimeticona está reticulado. En particular, una primera cadena principal de dimeticona está reticulada con una segunda cadena principal de dimeticona a través de uno o más grupos de reticulación, por ejemplo, grupos hidrocarbilo sustituidos o no sustituidos, en particular, grupos alquileno sustituidos o no sustituidos. En particular, los grupos de reticulación se pueden seleccionar del grupo que consiste en grupos alquileno y grupos oxialquileno no sustituidos, en particular, uno o más grupos oxietileno o uno o más grupos oxipropileno. Generalmente, el grupo de reticulación de oxialquileno incluye de 5 a 50 grupos de repetición. El macrómero de dimeticona también puede incluir uno o más grupos oxialquileno colgantes que no reticulan las cadenas principales de dimeticona.
El polímero cruzado de dimeticona PEG-10 es un ejemplo de un macrómero de dimeticona reticulado con polietilen glicol, donde y y z representan independientemente un número entero de 1 a 500.
Figure imgf000015_0001
El polímero cruzado de dimeticona PEG-12 es un ejemplo de un emulsionante de copolímero reticulado de dieno de hidrocarburo con grupos polietilen glicol colgantes, donde x, y y z representan independientemente un número entero de 1 a 500.
Figure imgf000016_0001
De acuerdo con una realización, el copolímero de dimeticona comprende una primera cadena principal de dimeticona que incluye al menos un grupo colgante que comprende oxialquileno (en particular, un grupo oxipropileno u oxietileno), reticulado con una segunda cadena principal de dimeticona que incluye al menos un grupo colgante que comprende oxialquileno (en particular, un grupo oxipropileno u oxietileno), en donde el grupo de reticulación comprende un grupo oxialquileno (en particular, un grupo oxipropileno u oxietileno). El grupo oxialquileno de repetición puede estar unido a la, o cada, cadena principal de dimeticona a través de un grupo hidrocarbilo sustituido o no sustituido, en particular, un grupo alquilo sustituido o no sustituido (generalmente, un grupo alquilo C1-4).
Generalmente, el/los grupo/s colgante/s es un grupo oxietileno, incluyendo típicamente de 5 a 50 grupos de repetición, generalmente de 10 a 15 grupos de repetición.
Típicamente, el grupo de reticulación es un grupo oxipropileno, incluyendo típicamente de 5 a 50 grupos de repetición, generalmente de 15 a 30 grupos de repetición.
El polímero cruzado PEG-12 dimeticona PPG 20 es un ejemplo de un poliéter de silicona adecuado para su uso como macrómero de dimeticona, con una reticulación de polipropilen glicol y polietilen glicol colgante, donde x, y y z representan independientemente un número entero de 1 a 500.
Figure imgf000017_0001
A continuación, se proporciona un ejemplo adicional de un poliéter de silicona reticulado adecuado, donde x, y y z representan independientemente un número entero de 1 a 500:
Figure imgf000018_0001
Estos polímeros cruzados de dimeticona colgante de PEG-12 reticulado con PPG son particularmente útiles en la estabilización de propilen glicol en emulsiones no acuosas de aceite de silicona que contienen excipientes funcionales de ácido C12-C14 y alcohol C12 disueltos.
Como alternativa o adicionalmente, el macrómero de dimeticona puede comprender una cadena principal de dimeticona con una cadena colgante iónica de la estructura general, tal como se muestra a continuación, donde X puede ser un agrupamiento funcional de amina hidrófila, amino cuaternario o ácido y n y m representan independientemente un número entero de 1 a 500.
Figure imgf000018_0002
Se prefiere especialmente un macrómero de dimeticona funcionalizado con ácido pirrolidona carboxílico, en particular, ese con la denominación de la INCI PCA dimeticona, Este macrómero de dimeticona iónico, especialmente en combinación con polímeros cruzados de dimeticona colgante de PEG-12 reticulado con PPG es particularmente útil en la estabilización de propilen glicol en emulsiones no acuosas de aceite de silicona que contienen excipientes funcionales de ácido C12-C14 y alcohol C12 disueltos, donde m y n representan independientemente un número entero de 1 a 500.
Figure imgf000019_0001
De acuerdo con una realización, la primera mezcla de macrómeros de dimeticona de la formulación de la presente invención comprende más de un macrómero de dimeticona, generalmente más de un compuesto de polidialquilsiloxano diol o tensioactivo de macrómero de dimeticona iónico.
Generalmente, el/los macrómero/s de dimeticona está/están disperso/s, disuelto/s o suspendido/s en el/los compuesto/s de hidrocarbil metil siloxano o viceversa.
En particular, el o uno de los macrómeros de dimeticona puede estar disperso, disuelto o suspendido en un alquil metil siloxano, tal como caprilil meticona, lauril meticona, estearil meticona o caprilil trimeticona.
Como alternativa o adicionalmente, el o uno de los macrómeros de dimeticona puede estar disperso, disuelto o suspendido en un compuesto de metil siloxano, tal como una ciclometicona, tal como decametilciclopentasiloxano.
De acuerdo con una realización, la formulación de la presente invención comprende más de un compuesto que contiene siloxano, en particular, uno o más compuestos de alquil-metil siloxano, aril-metil siloxano y/o alquil aril-metil siloxano (que, generalmente, tienen un peso molecular promedio en número de menos de 1.000) y uno o más macrómeros de dimeticona (que tienen, típicamente, un peso molecular promedio en número de más de 1.000, adecuadamente más de 2.000), generalmente más de un compuesto de polialquilsiloxano diol.
Generalmente, la formulación comprende una mezcla de uno o más compuestos de alquil metil siloxano y/o compuestos de alquil aril metil siloxano (que, generalmente, tienen un peso molecular promedio en número de menos de 1.000) y uno o más macrómeros de dimeticona que tienen un peso molecular promedio en número de más de 1.000, en donde la mezcla comprende del 50 al 95 % en p/p de compuesto/s de alquil y/o alquil aril metil siloxano que tienen un peso molecular promedio en número de menos de 1.000 y del 5 al 50 % en p/p de tensioactivo de macrómero de dimeticona.
De acuerdo con una realización, se proporciona una formulación que comprende un compuesto de hidrocarbil metil siloxano, un compuesto de alquilsiloxano (generalmente, un compuesto de metilsiloxano, en particular, un compuesto de ciclometicona) y dos macrómeros de polialquilsiloxano.
La formulación de la presente invención puede comprender uno o más compuestos de alquil-metil siloxano, aril-metil siloxano o alquil aril-metil siloxano, típicamente seleccionados del grupo que consiste en caprilil meticona, lauril meticona, estearil meticona, caprilil trimeticona y decametilciclopentasiloxano; y uno o más macrómeros de dimeticona, que comprenden, generalmente, una o más porciones de polialquilsiloxano (generalmente, una o más porciones de dimetilsiloxano) y una o más porciones de oxipropileno u oxietileno. Típicamente, el macrómero de dimeticona comprende uno o más copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno.
De acuerdo con una realización, la formulación de la presente invención comprende un alquil metil siloxano y/o un aril alquil metil siloxano que tiene un peso molecular promedio en número de 800 o menos y un macrómero de dimeticona reticulado que tiene un peso molecular promedio en número de más de 1.000, comprendiendo dicho macrómero de dimeticona uno o más copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno.
Generalmente, la viscosidad de la mezcla de compuesto de hidrocarbil metil siloxano y macrómero de dimeticona es mayor de 200.000 cSt, típicamente de 250.000, a 1.000.000 cSt.
La primera mezcla de macrómeros de dimeticona puede comprender una mezcla de caprilil meticona y un polímero reticulado de polietilen glicol dimeticona/polipropilen glicol. Las composiciones adecuadas están disponibles a través de Dow Corning® con la denominación de la INCI de polímero cruzado de caprilil meticona PEG-12 dimeticona/PPG-20 (EL-7040 hydro elastomer blend).
La formulación de la presente invención puede comprender una mezcla de un alquil metil siloxano (que, generalmente, tiene un peso molecular promedio en número de menos de 1.000, típicamente menos de 400) y un compuesto de polialquilsiloxano diol.
Segunda mezcla de macrómeros de dimeticona
La formulación de la presente invención comprende una segunda mezcla de macrómeros de dimeticona que incluye un compuesto de metilsiloxano y un macrómero de dimeticona reticulado.
La formulación de la presente invención puede comprender una mezcla de un compuesto de alquil siloxano que, generalmente, tiene un peso molecular promedio en número de menos de 1.000 (típicamente, un compuesto de ciclometicona, en particular, un compuesto de alquil ciclometicona) y un macrómero de dimeticona que tiene un peso molecular promedio en número de más de 1.000, típicamente un polialquilsiloxano diol reticulado. Las composiciones adecuadas están disponibles a través de Dow Corning® con el nombre comercial ST Elastomer 10.
Primera y segunda mezclas de macrómeros de dimeticona
De acuerdo con una realización, la formulación de la presente invención puede comprender una primera mezcla de macrómeros de dimeticona que incluye un compuesto de hidrocarbil metil siloxano (generalmente, un alquil metil siloxano o alquil aril metil siloxano) y un macrómero de poliglicol dimeticona, típicamente un compuesto de polialquilsiloxanodiol reticulado; y una segunda mezcla de macrómeros de dimeticona que incluye un compuesto de metil siloxano (en particular, un compuesto de metil ciclometicona) y un macrómero de dimeticona, típicamente un compuesto de polialquilsiloxano diol reticulado.
De acuerdo con una realización, la formulación de la presente invención comprende el 50 % en p/p o menos de hidrocarbil metil siloxano, típicamente del 10 al 40 % en p/p de hidrocarbil metil siloxano, adecuadamente del 20 al 30 % en p/p de hidrocarbil metil siloxano.
De acuerdo con una realización, la formulación comprende menos del 40 % en p/p de cualquier compuesto que contenga alquil siloxano, generalmente el 20 % en p/p o menos, adecuadamente el 20 % en p/p o menos.
La formulación de la presente invención puede comprender el 30 % en p/p o menos de macrómero de dimeticona, en particular, de compuesto de polialquilsiloxano diol reticulado.
De acuerdo con una realización, la formulación de la presente invención comprende el 30 % en p/p o menos de hidrocarbil metil siloxano que tiene un peso molecular promedio en número de 1.000 o menos, generalmente uno o más compuestos de alquil metil siloxano o alquil aril metil siloxano; típicamente el 20 % en p/p o menos; adecuadamente el 10 % en p/p o menos.
De acuerdo con una realización, la formulación de la presente invención comprende el 30 % en p/p o menos de tensioactivo de macrómero de dimeticona que tiene un peso molecular promedio en número de más de 1.000, generalmente más de 2.000; típicamente el 20 % en p/p o menos; adecuadamente el 10 % en p/p o menos.
De acuerdo con una realización, la segunda mezcla de macrómeros de dimeticona incluye un compuesto de metil siloxano que tiene un peso molecular promedio en número de menos de 1.000 y un macrómero de dimeticona de polialquilsiloxano diol reticulado que tiene un peso molecular promedio en número de más de 1.000, generalmente de más de 2.000. En particular, la segunda mezcla de macrómeros de dimeticona puede incluir del 5 al 30 % en p/p de macrómeros de dimeticona reticulados; generalmente del 10 al 20 % en p/p; típicamente del 12 al 19 % en p/p. La formulación puede comprender del 5 al 45 % en p/p de una segunda mezcla de macrómeros de dimeticona, típicamente del 10 al 40 % en p/p, generalmente del 20 al 30 % en p/p.
Generalmente, el primer y segundo macrómeros de dimeticona se mezclan en una relación de 3:1 a 0,6:1, idealmente de 1,5:1.
El primer compuesto de polialquilsiloxano diol reticulado puede estar en forma de una mezcla que comprende un alquil o alquil aril metil siloxano y un macrómero de dimeticona, el segundo polialquilsiloxano diol reticulado puede estar en forma de una mezcla que comprende un compuesto de alquil siloxano, tal como un compuesto de alquil ciclometicona y un macrómero de dimeticona.
De acuerdo con una realización, el primer compuesto de polialquilsiloxano diol reticulado puede ser un polímero cruzado de PEG dimeticona/PPG, tal como el comercializado con el nombre comercial EL-7040 Hydro Elastomer Blend de Dow Corning, que comprende el 17,5-19,50 % de polímero cruzado de PEG-12 dimeticona/PPG-20.
Típicamente, la segunda mezcla de macrómeros de dimeticona comprende un polímero reticulado de dimeticona hinchado en un fluido de silicona, tal como, por ejemplo, ciclopentasiloxano. Tales mezclas de macrómeros de dimeticona tienden a conferir una tersura seca y un tacto no graso a la piel. En el espesamiento de la fase continua de agua en silicona o poliol en las emulsiones de silicona, estas mejoran la estabilidad física y ayudan a reducir la formación de crema y la separación de fases. El segundo compuesto de polialquilsiloxano diol reticulado puede estar en forma de una mezcla de ciclopentaciloxano y polímero cruzado de dimeticona, tal como el comercializado con el nombre comercial ST Elastomer 10 de Dow Corning, que comprende el 12,5 % de elastómero de silicona de alto peso molecular en decametilciclopentasiloxano.
Formulación
De acuerdo con un aspecto, la formulación se puede mezclar con disolventes, portadores y otros excipientes para formar una composición farmacéutica, cosmética o cosmecéutica. La composición está, generalmente, en forma de una crema, un suero, un gel, una solución, una suspensión o una dispersión, incluyendo un producto para el cuidado de la piel o para el cuidado del cabello, tal como un champú o acondicionador.
La formulación se puede mezclar con disolventes que incluyen agua y, opcionalmente, alcohol, en equilibrio para garantizar la estabilidad física.
Como alternativa, la formulación de la presente invención puede comprender menos del 1 % en p/p de alcohol. Esta realización se puede asociar a importantes ventajas, ya que la inclusión de alcohol se puede asociar al secado de la piel.
En algunas aplicaciones, por ejemplo, en el tratamiento de la afección del cabello o cuando se requiere un aspecto claro o cuando se requiere hidratación o una percepción más médica del producto, puede resultar adecuado formular estas tecnologías para incluir agua y alcohol. La Tabla n.° 6 muestra ejemplos de formulaciones de suero en gel. La columna n.° 2-4 de la Tabla n.° 6 muestra la formulación típica de suero en gel, en la que el hexametildisiloxano volátil (fluido de silicona de Dow Corning Q7-9180 de 0,65 cSt) se ha reemplazado con etanol al 25 %:agua. Los sueros en gel n.° 1-3 son sueros en gel transparentes que son refrescantes, suaves y se esparcen fácilmente sobre la piel, no son grasos ni pegajosos y se absorben fácilmente. El tacto en la piel después de la aplicación es ligero, sedoso y terso.
En una realización, la composición de la invención comprende, además, uno o más bloqueantes de UV o absorbentes de UV. Un absorbente de UV puede ser, por ejemplo, un absorbente de UV fuerte que presenta valores de absorción relativamente altos en el rango de UV-A de aproximadamente 320-380 nanómetros, pero es relativamente transparente por encima de aproximadamente 380 nm.
Proceso para la fabricación
Generalmente, el agente activo y el excipiente funcional de DC se presentan en solución durante la fabricación, típicamente totalmente en solución. Adicionalmente, se cree que la combinación de los dos macrómeros de silicona, tal como se describe (por ejemplo, como en EL-7040 y ST Elastomer-10), aumenta la estabilidad física del potenciador funcional de PC. Por esta razón, se puede preparar una mezcla previa de potenciador de PC de macrómero de silicona antes de añadir los disolventes volátiles.
Esquema del proceso adecuado: Fabricación en un recipiente individual
- pesar en un recipiente adecuado y registrar el peso del/de los potenciador/es de DC
- pesar en un recipiente y registrar el peso del/de los potenciador/es de PC y codisolventes
- calentar suavemente hasta 30-35 °C para disolver el/los potenciador/es de DC, si se requiere
- pesar en un recipiente y registrar el peso del/de los agente/s activo/s
- calentar suavemente hasta 30-35 °C para garantizar que el/los agente/s activo/s esté/estén totalmente en solución
- pesar en un recipiente y registrar el peso del emulsionante de copoliol de dimeticona
- pesar en un recipiente y registrar el peso de la mezcla de elastómero de silicona
- mezclar con una pala hasta que se obtenga la estructura de "bola de masa"
- pesar en un recipiente y registrar el peso del/de los disolvente/s volátil/es
o el metil siloxano (formulaciones de crema)
o el agua y el etanol (formulación de tipo gel)
- mezclar hasta lograr la homogeneidad
- empaquetar
Se preparó un lote de 50 g de formulación de placebo de acuerdo con el proceso de fabricación anterior.
Figure imgf000022_0001
Las imágenes que se muestran en la Figura 10 demuestran el aspecto en el proceso:
- Figura 10A después de la adición de ambos polímeros
- Figura 10B después del mezclado para formar la "bola de masa"
- Figura 10C después de la adición del hexametildisiloxano volátil y el mezclado final
Esquema del proceso adecuado: Fabricación en dos recipientes (con mezcla previa)
Mezcla previa:
Se preparó una mezcla previa de propilen glicol-glicerol-NaCl a 32:7,50:0,50, por tanto, aproximadamente el 1,25 % de NaCl.
Recipiente n.° 1
- PG:G:NaCl (1,25 %) MAlc (1+2) Principio activo; calentar para disolver a <60 °C, enfriar hasta 50 °C Recipiente n.° 2
- EL-7040 zona Turrax T25 RED de 0,65 durante 5 minutos para proporcionar un gel homogéneo espeso Añadir el contenido del Recipiente n.° 1 al Recipiente n.° 2 durante 5 minutos en la zona Turrax T25 BLACK durante 7 minutos con un movimiento constante del cabezal de alto cizallamiento alrededor del Recipiente n.° 2.
Añadir ST-E, mezclar mediante una espátula grande durante 2 minutos; someter a ultrasonidos durante 3 minutos más. Registrar la viscosidad y empaquetar.
Figure imgf000022_0002
Compuestos activos
De manera adecuada, el/los compuesto/s activo/s para su inclusión en las formulaciones descritas en el presente documento se selecciona/seleccionan de retinoides, agentes bloqueantes metabólicos de ácido retinoico (RAMBA en inglés), alfa y beta hidroxiácidos y polímeros y derivados de los mismos, compuestos modificadores de la respuesta inmunitaria, análogos de la vitamina D, corticoesteroides, productos contra la rosácea, agentes, antihistamínicos, agentes antibacterianos, agentes antiacné, agentes antifúngicos, agentes antivíricos, agentes citotóxicos, psoralenos, agentes contra la alopecia, antiandrógenos, agentes antipruriginosos, agentes queratolíticos, agentes aclarantes y despigmentantes de la piel, ditranol, antisépticos, anestésicos, analgésicos, neuropáticos, agentes antinflamatorios no esteroideos, agentes vasoactivos y agentes para combatir la sequedad y el envejecimiento de la piel. En una realización, la formulación puede comprender más de un compuesto farmacéuticamente activo, sal o derivado del mismo. Los intervalos de concentración adecuados para el/los compuesto/s activo/s varían de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 10 % en peso de la formulación, dependiendo de la naturaleza del compuesto activo o la combinación de compuestos activos.
En una realización, el compuesto farmacéuticamente activo es un retinoide. Los ejemplos de retinoides adecuados incluyen, pero sin limitación, tazaroteno, tretinoína, isotretinoína, acitretina, etretinato, adapaleno, bexaroteno, alitretinoína, retinol, retinal, palmitato de retinilo, acetato de retinilo, propionato de retinilo, linoleato de retinilo, 5-(2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil)tiofeni-2-carboxilato de etilo, 6-(2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)-etinil)-3-piridilmetanol y 6-(2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)-etinil) piridin-3-carbaldehído, sales de los mismos, derivados de los mismos y mezclas de los mismos. En una realización, el retinoide es tazaroteno. En una realización alternativa, el retinoide es tretinoína. En una realización alternativa, el retinoide es retinol. En otra realización, la formulación comprende un retinoide en combinación con un segundo compuesto farmacéuticamente activo. En una realización, la combinación es tazaroteno y un segundo compuesto farmacéuticamente activo. En otra realización, la combinación es tretinoína y un segundo compuesto farmacéuticamente activo.
De manera adecuada, una combinación del retinoide es con un corticoesteroide, tal como propionato de clobetasol; o en combinación con un análogo de la vitamina D, tal como calcipotrieno; o en combinación con un antibacteriano, tal como clindamicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, fosfato de clindamicina). Como alternativa, en una realización, las presentes formulaciones comprenden tretinoína en combinación con un agente antibacteriano, tal como clindamicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, fosfato de clindamicina).
Los intervalos de concentración adecuados para el retinoide en la formulación incluyen, por ejemplo, de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 1 % en peso de la formulación. En una realización, el retinoide está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 1 % en peso. En otra realización, el retinoide está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,025 % a aproximadamente el 0,5 % en peso. En otra realización, el retinoide está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,005 % a aproximadamente el 0,025 % en peso. En una realización, cuando el retinoide es tazaroteno, este está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,05 % o el 0,1 % en peso. En otra realización, cuando el retinoide es tretinoína, esta está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,005 %, 0,025 %, 0,05 % o 0,1 % en peso. En otra realización, cuando el retinoide es retinol, este está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,05 % o 0,1 % o 1,0 % en peso.
Un agente bloqueante metabólico de ácido retinoico (RAMBA en inglés) adecuado para su uso en el presente documento como compuesto activo farmacéuticamente aceptable es el talarozol.
En otra realización, los alfa y beta hidroxiácidos y los polímeros y derivados de los mismos son: ácidos alquil hidroxicarboxílicos, ácidos aralquil y aril 2-hidroxicarboxílicos, ácidos polihidroxi-carboxílicos y ácidos hidroxipolicarboxílicos. Los ácidos 2-hidroxicarboxílicos están presentes en formas distintas del ácido, tales como, por ejemplo, sales o lactonas; las formas típicas de lactona incluyen, por ejemplo, gluconolactona, galactonolactona, glucuronolactona, galacturonolactona, gulonolactona, ribonolactona, lactona de ácido sacárico, pantoillactona, glucoheptonolactona, manonolactona y galactoheptonolactona; los 2-cetoácidos están presentes en forma de un ácido libre o un éster o en forma de una sal con una base orgánica o un álcali inorgánico; los ácidos 2-cetocarboxílicos representativos y sus ésteres son: ácido ascórbico, ácido quínico, ácido isocítrico, ácido trópico (ácido 2-fenil 3-hidroxipropanoico), ácido tretocánico, ácido 3-cloroláctico, ácido citramálico, ácido agárico, ácido aleurítico, ácido pantoico, ácido lactobiónico y ácido hexulosónico.
Los compuestos modificadores de la respuesta inmunitaria, los agentes inmunosupresores, los agentes inmunorreguladores y los inmunomoduladores adecuados para su uso en el presente documento incluyen agentes derivados química o biológicamente que modifican la respuesta inmunitaria o el funcionamiento del sistema inmunitario (mediante la estimulación de la formación de anticuerpos o la inhibición de la actividad de los glóbulos blancos). Los agentes o compuestos de ejemplo incluyen, pero sin limitación, péptidos cíclicos (tales como ciclosporina), tacrólimus, tresperimus, pimecrólimus, sirólimus (rapamicina), verólimus, laflunimus, laquinimod, ácido micofenólico y aminas de imidazoquinolina, tales como imiquimod, sales de los mismos, derivados de los mismos y mezclas de los mismos.
Los análogos de la vitamina D adecuados incluyen, pero sin limitación, calcidiol, calcitriol, calcipotrieno, paricalcitol, 22-oxacolcitriol, dihidrotaquisterol, calciferol, sales de los mismos, derivados de los mismos y mezclas de los mismos.
Los corticoesteroides adecuados incluyen, pero sin limitación, dipropionato de alclometasona, amcinonida, dipropionato de beclometasona, benzoato de betametasona, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, budesonida, propionato de clobetasol, butirato de clobetasona, acetato de cortisona, desonida, desoximetasona, diacetato de diflorasona, valerato de diflucortolona, acetónido de fluclorolona, pivalato de flumetasona, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, fluocortin butilo, fluocortolona, acetato de fluprednideno, flurandrenolida, flurandrenolona, propionato de fluticasona, halcinonida, propionato de halobetasol, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, propionato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, acetato de metilprednisolona, furoato de mometasona, clorhidrato de pramoxina, acetato de prednisona, valerato de prednisona, acetónido de triamcinolona, prednicarbato, sales de los mismos, derivados de los mismos y mezclas de los mismos.
Las combinaciones de análogos de la vitamina D y corticoesteroides, por ejemplo, propionato de fluticasona o furoato de mometasona, en combinación con calcipotrieno, son adecuadas.
Los compuestos contra la rosácea adecuados incluyen, pero sin limitación, clindamicina, eritromicina, metronidazol y ácido azelaico.
Los antihistamínicos adecuados incluyen, pero sin limitación, cetirizina, vapitadina, difenhidramina, triprolidina, pirilamina, clorciclizina, prometazina, carbinoxamina, tripelenamina, bromfeniramina, hidroxizina, terfenadina, clorfeniramina, sales de los mismos, derivados de los mismos y mezclas de los mismos.
Los agentes antibacterianos adecuados incluyen, pero sin limitación, gentamicina, neomicina, estreptomicina, cefpodoximaproxetilo, clindamicina, lincomicina, eritromicina, bacitracina, gramicidina/s, vancomicina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina, fosfomicina, ácido fusídico, mupirocina, sulfacetamida, metronidazol y dapsona, sales de los mismos, derivados de los mismos y mezclas de los mismos.
Los agentes antifúngicos adecuados incluyen, pero sin limitación, aquellos seleccionados del grupo que consiste en equinocandinas, tales como anidulafunina, caspofungina y micafungina; polienos, tales como anfotericina B, candicidina, filipina, fungicromina, haquimicina, hamicina, lucensomicina, mepartricina, natamicina, nistatina, pecilocina, perimicina; alilaminas, tales como butenafina, naftifina y terbinafina; imidazoles, tales como bifonazol, butoconazol, clormidazol, cloconazol, clotrimazol, econazol, enilconazol, fenticonazol, flutrimazol, isoconazol, cetoconazol, lanoconazol, miconazol, neticonazol, omoconazol, nitrato de oxiconazol, sertaconazol, sulconazol y tioconazol; tiocarbamatos, tales como liranaftato, tolciclato, tolindato y tolnafato; triazoles, tales como albaconazol, fluconazol, itraconazol, posaconazol, ravuconazol, saperconazol, terconazol y voriconazol; y otros agentes antifúngicos, tales como acrisorcina, amorolfina, bifenamina, bromosalicilcloranilida, buclosamida, propionato de calcio, clorfenesina, ciclopirox, cloxiquina, coparafinato, exalamida, flucitosina, haloprogina, hexetidina, loflucarbán, nifuratel, yoduro de potasio, ácido propiónico, piritiona, salicilanilida, propionato de sodio, sulbentina, tenonitrozol, triacetina, ácido undecilénico, propionato de zinc, griseofulvina, oligomicinas, pirrolnitrina, sicanina, viridián, sales de los mismos, derivados de los mismos y mezclas de los mismos.
Los antivíricos adecuados incluyen, pero sin limitación, aciclovir, desciclovir, carbovir, famciclovir, foscarnet de sodio, ganciclovir, interferones, penciclovir, valaciclovir, sales de los mismos, derivados de los mismos y mezclas de los mismos.
Los agentes citotóxicos adecuados incluyen, pero sin limitación, azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, metotrexato, hidroxiurea, talidomida, bleomicina, fluorouracilo, sales de los mismos, derivados de los mismos y mezclas de los mismos.
Un psoraleno de ejemplo es metoxsaleno. Un agente contra la alopecia de ejemplo es minoxidilo.
Los antiandrógenos adecuados incluyen, pero sin limitación, espironolactona, ciproterona, flutamida, finasterida, sales de los mismos, derivados de los mismos y mezclas de los mismos.
Los antipruriginosos adecuados incluyen, pero sin limitación, calamina, alcanfor y mentol, derivados de los mismos y mezclas de los mismos. Otros antipruriginosos adecuados incluyen agonistas de opioides kappa, inhibidores de proteasa e inhibidores de PAR-2.
Los agentes queratolíticos adecuados, por ejemplo, para su uso en el tratamiento del acné incluyen, pero sin limitación, peróxido de benzoílo, ácido salicílico, urea, resorcinol, azufre, sales de los mismos, derivados de los mismos y mezclas de los mismos.
Los antisépticos adecuados incluyen, pero sin limitación, clorhexidina, cetrimida, povidona yodada, triclosán, sales de los mismos, derivados de los mismos y mezclas de los mismos. Los anestésicos y analgésicos adecuados incluyen, pero sin limitación, benzocaína, lidocaína, salicilato de prilocaína y colina, sales de los mismos, derivados de los mismos y mezclas de los mismos.
Los agentes antiinflamatorios no esteroideos adecuados incluyen, pero sin limitación, diclofenaco, ibuprofeno, ketorolaco y ketoprofeno y sus isómeros ópticos, ésteres de salicilato, incluyendo salicilato de metilo y agentes asociados, tales como mentol, alcanfor, capsaicina y similares. Los agentes antiinflamatorios no esteroideos adecuados con especificidad por COX-2 con respecto a COX-1 incluyen, pero sin limitación, celecoxib y refecoxib. Los agentes vasoactivos adecuados incluyen, pero sin limitación, trinitrato de glicerilo, alprostadilo y similares.
Los agentes adecuados para el tratamiento de la sequedad y el envejecimiento de la piel incluyen ácido láctico, ácido glicólico y ácido lactobiónico.
La formulación está, generalmente, en forma de una crema, un gel, una pasta, una solución, una suspensión, una dispersión, una emulsión, una espuma o una pomada.
De acuerdo con un aspecto, la formulación está en forma de un suero o suero en gel.
De acuerdo con una realización, la formulación de la presente invención está en forma de una crema. Como alternativa, la formulación de la presente invención puede estar en forma de una emulsión. Cuando la formulación es una emulsión, los polímeros, las partículas y los coemulsionantes se pueden incluir para mejorar la estabilidad física. Los compuestos activos y otros ingredientes pueden formar suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos adecuados y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o de dispersión. Resulta posible añadir, si es necesario, un adyuvante elegido de antioxidantes, tensioactivos, otros conservantes, agentes formadores de película, queratolíticos o comedolíticos, perfumes, aromatizantes y colorantes.
La formulación de la presente invención comprende menos del 10 % en volumen de agua, generalmente menos del 0,05 % en volumen de agua. De acuerdo con una realización, la composición de la presente invención no comprende agua. La formulación de la presente invención es, generalmente, autoconservante y típicamente estéril. Los medios estériles empleados en la preparación de formulaciones adecuadas se pueden obtener todos fácilmente mediante técnicas convencionales bien conocidas por aquellos expertos en la materia.
Las formas principalmente acondicionadas para su aplicación a membranas biológicas pueden adoptar la forma, por ejemplo, de cremas, leches, geles, dispersiones o lociones espesas en mayor o menor medida, formulaciones de aerosol (por ejemplo, pulverizaciones o espumas) o lociones. Otras formas convencionales para este fin incluyen sueros, cremas, emulsiones, lociones, pastas, pulverizaciones y aerosoles.
La composición de la presente invención puede comprender una base acuosa o no acuosa que también comprenda uno o más agentes de dispersión, agentes de solubilización o agentes de suspensión. Las pulverizaciones líquidas se pueden bombear o se administran convenientemente a partir de paquetes presurizados. Las gotas se pueden administrar a través de un simple frasco con tapón cuentagotas, a través de un frasco de plástico adaptado para administrar contenido líquido gota a gota o a través de un cierre de forma especial. Las pomadas y las cremas se pueden formular, por ejemplo, con una base acuosa o no acuosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones se pueden formular con una base acuosa no acuosa y, en general, también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes.
El porcentaje en peso de un agente terapéutico de la invención presente en la formulación tópica dependerá de diversos factores, pero, generalmente, será del 0,005 % al 10 % del peso total de la formulación y, típicamente, del 0,1 al 5 % en peso.
Los compuestos activos mencionados en la presente memoria descriptiva pueden existir en diferentes formas, tales como ácidos libres, bases libres, ésteres y otros profármacos, sales y tautómeros, por ejemplo, y la invención incluye todas las formas variantes de los agentes.
También se proporciona el producto descrito anteriormente para uso terapéutico.
Método de tratamiento
De acuerdo con un aspecto, se proporciona un método de conservación, reducción de la probabilidad de, alivio o tratamiento de una afección médica en el cuerpo humano o animal que comprende la administración tópica en una cantidad terapéuticamente eficaz de la formulación descrita en el presente documento.
De acuerdo con un aspecto adicional, se proporciona la formulación tal como se describe en el presente documento para su uso en la prevención, el alivio o el tratamiento de una afección médica del cuerpo humano o animal.
Generalmente, los métodos/usos de la presente invención proporcionan un alivio tópico de la afección médica durante al menos 4 horas después de la administración de la composición, típicamente durante al menos 6 horas, adecuadamente durante al menos 12 horas después de la administración.
Como la formulación de la presente invención se administra por vía tópica, los efectos se asocian generalmente a un inicio rápido. Generalmente, la formulación proporciona un alivio tópico de la afección médica a los 15 minutos o menos de la aplicación, típicamente a los 10 minutos o menos, convenientemente a los 5 minutos o menos de la aplicación.
Generalmente, los efectos de alivio tópico tienen una duración de 4-6 horas, típicamente de al menos 12 horas. El método implica la aplicación tópica de la formulación en el área afectada por la afección o el trastorno y en el tejido circundante. La aplicación tópica de la formulación mejora la biodisponibilidad de los principios activos farmacéuticos contenidos en la misma, haciendo que la dosificación sea más predecible y reduciendo la probabilidad de cualquier reacción adversa.
Los métodos y usos de la presente invención son, generalmente, tópicos y el método de la presente invención proporciona, típicamente, un método enfocado para explotar los efectos beneficiosos del/de los compuesto/s activo/s, limitando al mismo tiempo la dosificación asociada requerida y el riesgo de efectos adversos.
Los métodos/usos de la presente invención implican, generalmente, la aplicación de la formulación en la piel o la/s membrana/s mucosa/s del paciente. De acuerdo con una realización, los métodos/usos pueden implicar la aplicación de la formulación en los genitales del paciente.
La afección médica se puede seleccionar del grupo que consiste en afecciones asociadas a o causadas por uno o más de dolor y/o inflamación, prurito, acné, eccema, psoriasis, rosácea, erupción del pañal, sequedad cutánea, afecciones microbianas, incluyendo afecciones fúngicas y/o bacterianas, tales como infecciones cutáneas, incluyendo infecciones por hongos e infecciones por dermatofitos, sequedad o envejecimiento cutáneo, manchas solares y alopecia.
Las afecciones cutáneas adecuadas para el tratamiento con la formulación de la presente invención incluyen vitiligo, eccema, psoriasis y problemas cutáneos relacionados con determinados linfomas.
El método de la presente invención puede incluir la aplicación de luz UV en el área afectada.
La afección médica puede ser una afección vírica, fúngica y/o bacteriana.
La afección médica puede ser causada en parte o en su totalidad por o asociada a una respuesta inmunitaria local, en particular, implicando una histamina, en donde la formulación comprende uno o más antihistamínicos, agentes inmunosupresores, agentes inmunorreguladores y/o inmunomoduladores.
De acuerdo con una realización, el método promueve el crecimiento y la reparación de los tejidos corporales e incluye la aplicación de la formulación que comprende uno o más compuestos de esteroides, en particular, uno o más compuestos de corticoesteroides.
La afección médica puede ser causada en parte o en su totalidad por o asociada a una deficiencia de la vitamina D. De acuerdo con una realización, el método trata, mitiga o previene la formación de arrugas, acné o psoriasis e incluye la aplicación de la formulación que comprende uno o más del grupo que consiste en compuestos retinoides, agentes bloqueantes metabólicos de ácido retinoico (RAMBA en inglés), alfa y beta hidroxiácidos y polímeros y derivados de los mismos.
De acuerdo con una realización, la formulación comprende uno o más compuestos analgésicos o antiinflamatorios y la afección está asociada a tópicos y/o inflamación.
La afección médica se trata, generalmente, a través de la aplicación tópica. Los agentes activos de la presente invención se administran, generalmente, por vía tópica, típicamente en la piel o membrana mucosa del paciente. La formulación de la presente invención está, generalmente, en forma de una composición farmacéutica adaptada para tal vía y en una dosis eficaz para el tratamiento, la prevención o la mitigación prevista.
La cantidad del compuesto terapéuticamente activo que se administra y la pauta posológica para el tratamiento de una afección con los compuestos y/o las composiciones de la presente invención dependen de una diversidad de factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo y la afección médica del sujeto, la gravedad de la afección, la vía y frecuencia de administración y el compuesto particular empleado, así como las propiedades farmacocinéticas del individuo tratado y, por tanto, pueden variar ampliamente. La dosificación será, generalmente, menor si los compuestos se administran para la prevención en lugar de para el tratamiento. Tales tratamientos se pueden administrar con la frecuencia que sea necesaria y durante el período de tiempo que el médico tratante considere necesario. Un experto en la materia apreciará que puede ser necesario optimizar la pauta posológica o la cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor que se va a administrar en cada individuo.
Los métodos/usos de la presente invención implican, generalmente, la aplicación de la formulación de 1 a 5 veces al día, típicamente de 1 a 2 veces al día, adecuadamente una vez al día.
El método de la presente invención se puede llevar a cabo siempre que se requiera. Generalmente, las tandas de tratamiento duran de 1 a 6 meses, dependiendo de la naturaleza y la gravedad de la afección a tratar.
La formulación de la presente invención se aplica, generalmente, en un ser humano.
En particular, se proporciona un método profiláctico de prevención o minimización de la aparición de los síntomas de una afección médica en un paciente que previamente ha padecido estos síntomas.
Cuando el método de la presente invención se usa de manera preventiva, una tanda de tratamiento puede durar hasta seis meses. Sin embargo, cuando se usa el método para tratar síntomas graves, el método/uso puede implicar una fuerte dosis inicial de los compuesto/s activo/s. Esto puede ir seguido de una dosis relativamente más baja durante un segundo período prolongado, por ejemplo, de 1 a 6 meses.
La cantidad total de la formulación aplicada por dosis es, generalmente, de alrededor de 2,5-10,00 mg de formulación por cm2 de piel tratada.
Los compuestos activos se pueden administrar de manera simultánea, secuencial o por separado. Los compuestos activos se pueden proporcionar en forma de un paquete de combinación. El paquete de combinación puede contener el producto de la invención junto con instrucciones para la administración simultánea, separada o secuencial de cada uno de los compuestos activos. En la administración secuencial, los agentes activos se pueden administrar en cualquier orden.
Los compuestos activos de los métodos/usos de la invención se pueden proporcionar como composiciones farmacéuticas que contienen, adicionalmente, uno o más diluyentes, excipientes y/o portadores farmacéuticamente aceptables. Esto se aplica tanto a combinaciones fijas como libres.
En el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea para referirse a aquellos compuestos, materiales y/o composiciones que sean, dentro del alcance del criterio médico razonable, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos o, según sea el caso, un animal sin una excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, en proporción a una relación beneficio/riesgo razonable. Tales portadores se conocen bien en la técnica e incluyen tampones, cargas, prolongadores, agentes aglutinantes, agentes hidratantes, agentes disgregantes, aceleradores de reabsorción, agentes tensioactivos, portadores de adsorción, lubricantes y conservantes.
El paciente es, generalmente, un ser humano, aunque, en algunas realizaciones, se puede tratar un animal.
Kit de piezas
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit de piezas para su uso en la prevención, el alivio o el tratamiento de una afección médica del cuerpo humano o animal, incluyendo dicho kit de piezas la formulación descrita en el presente documento y un dispositivo aplicador, tal como una jeringa, una espátula o un dispositivo de pulverización.
El kit de partes puede comprender el/los compuesto/s activo/s en unidades de dosificación que contienen una cantidad particular del compuesto activo. Las unidades de dosificación pueden comprender uno o más de los compuestos activos.
Generalmente, el kit incluye instrucciones de uso, por ejemplo, la naturaleza de la administración.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones de la presente memoria descriptiva, los términos "comprenden" y "contienen" y las variaciones de los términos, por ejemplo, "que comprende/comprenden" y "comprende", significan "incluyendo, pero sin limitación" y no pretenden (y no excluyen) otros restos, aditivos, componentes, elementos integrantes o etapas.
Composiciones específicas
De acuerdo con una realización de la presente invención, se proporciona una formulación para aplicación tópica tal como se reivindica, que comprende:
a. un compuesto activo
b. del 10 al 60 % en p/p de un potenciador del coeficiente de reparto, tal como se reivindica, en particular, propilen glicol, butilen glicol, pentilen glicol o hexilen glicol (generalmente, propilen glicol),
c. un potenciador del coeficiente de difusión seleccionado del grupo que consiste en un ácido graso C12 a C14 saturado de cadena lineal y un alcohol primario C14 saturado de cadena lineal,
d. un emoliente de hidrocarbil metil siloxano seleccionado del grupo que consiste en un compuesto de alquil metil siloxano o un compuesto de alquil aril metil siloxano y que tiene un peso molecular promedio en número de menos de 500,
e. un tensioactivo de macrómero de dimeticona, que tiene, generalmente, un peso molecular promedio en número de más de 1.000, típicamente uno o más seleccionados del grupo que consiste en un macrómero que comprende una porción de polialquilsiloxano y uno o más copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno o grupos colgantes iónicos y un macrómero de dimeticona funcionalizado con ácido pirrolidona carboxílico, f. un metil siloxano, en particular, un compuesto de ciclometicona que tiene un peso molecular promedio en número de menos de 500,
g. un macrómero de dimeticona reticulado que tiene, generalmente, un peso molecular promedio en número de más de 1.000 y comprende, generalmente, una porción de polialquilsiloxano;
en donde la formulación comprende menos del 10 % en volumen de agua.
Una formulación de ejemplo de la presente invención comprende:
i. del 0,001 % a aproximadamente el 10 % en p/p de compuesto activo
ii. del 20 al 60 % en p/p de propilen glicol, butilen glicol, pentilen glicol o hexilen glicol (generalmente, propilen glicol)
iii. del 0,5 al 5 % en p/p de potenciador del coeficiente de difusión seleccionado del grupo que consiste en un ácido graso C12 a C14 saturado de cadena lineal y un alcohol primario C14 saturado de cadena lineal, iv. del 10 al 25 % en p/p de emoliente de hidrocarbil metil siloxano que comprende una mezcla de un compuesto de alquil aril metilsiloxano que tiene un peso molecular promedio en número de menos de 500, un macrómero de dimeticona reticulado que tiene, generalmente, un peso molecular promedio en número de más de 1.000, típicamente uno o más seleccionados del grupo que consiste en un macrómero que comprende una porción de polialquilsiloxano y uno o más copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno o grupos colgantes iónicos y un macrómero de dimeticona funcionalizado con ácido pirrolidona carboxílico, en donde la mezcla incluye del 10 al 20 % en p/p de macrómero de dimeticona,
v. del 10 al 25 % en p/p de emoliente de alquilsiloxano que comprende una mezcla de compuesto de ciclometicona que tiene un peso molecular promedio en número de menos de 500 y un macrómero de dimeticona reticulado que tiene un peso molecular promedio en número de más de 1.000, que comprende una porción de polialquilsiloxano, en donde la mezcla incluye del 10 al 20 % en p/p de macrómero de silicona;
en donde la formulación comprende menos del 10 % en volumen de agua.
La presente invención se describirá, a continuación, a modo de ejemplo únicamente con referencia a las Figuras y Tablas adjuntas, en las que:
la Figura 1 muestra la baja solubilidad saturada de los principios activos FP y MF en diversos compuestos de silicona.
La Figura 2 muestra la solubilidad de los ácidos grasos, alcoholes y ásteres isopropílicos de longitud de cadena de carbono variable en caprilil meticona a 23-25 °C.
La Figura 3 muestra la solubilidad saturada de alcohol C14 (alcohol miristílico) a 23-25 °C en una gama de alquil siliconas líquidas, incluyendo caprilil meticona (Silbride CM), lauril meticona (Silbride Lauryl methicone), estearil meticona (Silbride stearyl methicone), caprilil trimeticona (Silcare 31M50 Caprylyl trimethicone) y decametilciclopentasiloxano (5-NF).
La Figura 4 muestra la solubilidad de derivados de ácido y alcohol C8-C22 en propilen glicol a 23-25 °C.
La Figura 5 muestra la solubilidad de derivados de alcohol y áster en caprilil meticona y propilen glicol a 23­ 25 °C.
La Figura 6 muestra la solubilidad de ácidos grasos C12-C14 y alcohol C14 en propilen glicol y caprilil meticona, donde la solubilidad total en ambos disolventes no excede aproximadamente el 10 % en p/p.
La Figura 7 muestra la solubilidad saturada de los principios activos FP y MF en diversos disolventes miscibles en agua.
La Figura 8 muestra la solubilidad saturada de los principios activos FP y MF en mezclas de propilen glicol:glicerol.
La Figura 9 muestra la solubilidad saturada de los principios activos FP y MF en mezclas de propilen glicol:glicerol:agua.
La Figura 10 muestra el aspecto de una composición que comprende dos macrómeros de dimeticona durante la formación de la misma; en particular,
la Figura 10A muestra el aspecto después de la adición de los dos macrómeros de dimeticona,
la Figura 10B muestra el aspecto después del mezclado,
la Figura 10C muestra el aspecto después de la adición del hexametildisiloxano volátil y el mezclado final.
La Tabla 1 a la Tabla 6 detallan las formulaciones. Se muestran ejemplos en la Tabla n.° 1, Formulaciones n.° 1-10, Tabla n.° 2, Formulaciones n.° 11-13, Tabla n.° 3, Formulaciones n.° 14-16a, Tabla n.° 4, Formulaciones n.° 17-20, Tabla n.° 5, Formulaciones n.° 21-26, y Tabla n.° 6, Formulaciones n.° 1-6 que contienen agua-etanol. Únicamente las formulaciones que tienen las características definidas en la reivindicación 1 son de acuerdo con la invención.
Todas estas formulaciones contienen una fase residual no volátil, tal como se ha definido anteriormente, que comprende:
- un potenciador de PC elegido de la serie de diol CnHn+2Ü2, donde n = 3-6, o Transcutol P;
- exceptuando la Formulación n.° 1 de la Tabla n.° 1, un potenciador de DC elegido de la serie de ácidos C12-C14 de cadena lineal o de alcohol C14;
- exceptuando la Formulación n.° 25 de la Tabla n.° 5, un hidrocarbilmetilsiloxano, en concreto, una caprilil meticona, la silicona de dispersión de elastómero contenida en EL-7040;
- un aceite de silicona volátil, en concreto, 5-NF, la silicona de dispersión de elastómero contenida en ST-Elastomer 10;
- opcionalmente, (Formulaciones n.° 7-10 de la Tabla n.° 1) un aceite de silicona no volátil;
- un emulsionante de elastómero de dimeticona poliol o dimeticona poliol o un emulsionante de dimeticona iónico; - un elastómero de polialquilsiloxano reticulado.
Todas estas formulaciones contienen un disolvente altamente volátil, tal como se ha definido anteriormente, que comprende:
- en las Tablas n.° 1-5, exceptuando la Formulación n.° 24 de la Tabla n.° 5, la silicona altamente volátil DC 0,65, hexametildisiloxano;
- en la Tabla n.° 6, únicamente se usan los disolventes altamente volátiles etanol y agua.
Las formulaciones ejemplificadas se producen de conformidad con los esquemas de procesos descritos anteriormente.
En la aplicación en la piel en forma de una película delgada, la evaporación de los disolventes altamente volátiles reforma rápidamente la fisicoquímica esencial de la fase residual no volátil.
1. Sabaté E, Adherence to Long-Term Therapies: Evidence for Action. (2003).
2. Cohen, A.D., Dreiher, J., Vardy, D.A. y Weitzman, D. Nonattendance in a dermatology clinic--a large sample analysis. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology : JEADV22, 1178-1183 (2008). 3. Storm, A., Andersen, S.E., Benfeldt, E. y Serup, J. One in 3 prescriptions are never redeemed: primary nonadherence in an outpatient clinic. Journal of the American Academy of Dermatology 59, 27-33 (2008).
4. Carroll, C.L., Feldman, S.R., Camacho, F.T., Manuel, J.C. y Balkrishnan, R. Adherence to topical therapy decreases during the course of an 8-week psoriasis clinical trial: commonly used methods of measuring adherence to topical therapy overestimate actual use. Journal of the American Academy of Dermatology 51,212­ 216 (2004).
5. Davis, S.A. y Feldman, S.R. Using Hawthorne effects to improve adherence in clinical practice: lessons from clinical trials. jAmA dermatology 149, 490-491 (2013).
6. Krejci-Manwaring, J., et al. Stealth monitoring of adherence to topical medication: adherence is very poor in children with atopic dermatitis. Journal of the American Academy of Dermatology 56, 211-216 (2007).
7. Feldman, S.R. y Yentzer, B.A. Topical clobetasol propionate in the treatment of psoriasis: a review of newer formulations. American journal of clinical dermatology 10, 397-406 (2009).
8. Krejci-Manwaring, J., et al. Adherence with topical treatment is poor compared with adherence with oral agents: implications for effective clinical use of topical agents. Journal of the American Academy of Dermatology 54, S235-236 (2006).
9. Zschocke, I., Mrowietz, U., Karakasili, E. y Reich, K. Non-adherence and measures to improve adherence in the topical treatment of psoriasis. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology : JEADV 28 Suppl 2, 4-9 (2014).
10. Tan, X., Feldman, S.R., Chang, J. y Balkrishnan, R. Topical drug delivery systems in dermatology: a review of patient adherence issues. Expert opinion on drug delivery 9, 1263-1271 (2012).
11. Devaux, S., et al. Adherence to topical treatment in psoriasis: a systematic literature review. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology : JEADV26 Suppl 3, 61-67 (2012).
12. Warino, L., Balkrishnan, R. y Feldman, S.R. Clobetasol propionate for psoriasis: are ointments really more potent? Journal of drugs in dermatology : JDD 5, 527-532 (2006).
13. Lehman, P.A. y Franz, T.J. Assessing topical bioavailability and bioequivalence: a comparison of the in vitro permeation test and the vasoconstrictor assay. Pharmaceutical research 31, 3529-3537 (2014).
Ċ

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación para aplicación tópica, que comprende:
un compuesto activo,
del 10 al 60 % en p/p de un potenciador del coeficiente de reparto (potenciador de PC), que tiene una estructura de la Fórmula general: CnH2n+2O2, donde n representa un número entero de 3 a 6 inclusive,
un potenciador del coeficiente de difusión (potenciador de DC) seleccionado del grupo que consiste en un ácido graso C12 a C14 de cadena lineal y un alcohol primario C14 de cadena lineal,
una primera mezcla de macrómeros de dimeticona que incluye un macrómero de dimeticona y un emoliente de hidrocarbil metil siloxano seleccionado del grupo que consiste en un alquil metil siloxano, un aril metil siloxano y un alquil aril metil siloxano, y
una segunda mezcla de macrómeros de dimeticona que incluye un compuesto de metil siloxano y un macrómero de dimeticona reticulado;
en donde la formulación comprende menos del 10 % en volumen de agua.
2. Una formulación según la reivindicación 1, en donde la primera mezcla de macrómeros de dimeticona incluye un macrómero de poliglicol dimeticona, que comprende, generalmente, un compuesto de la siguiente estructura:
Figure imgf000031_0001
donde R representa H o un grupo hidrocarbilo, en particular, un grupo alquilo C1 a C6;
Y representa un grupo hidrocarbilo, en particular, un grupo alquilo C1 a C6;
X representa una amina, un grupo amino cuaternario o una funcionalidad ácida;
M y n representan independientemente un número entero de 1 a 50.
3. Una formulación según cualquier reivindicación anterior, en donde la formulación comprende del 5 al 45 % en p/p de la primera mezcla de macrómeros de dimeticona, típicamente del 10 al 40 % en p/p, generalmente del 20 al 30 % en p/p, y/o que comprende del 5 al 45 % en p/p de la segunda mezcla de macrómeros de dimeticona, típicamente del 10 al 40 % en p/p, generalmente del 20 al 30 % en p/p, adecuadamente en donde la primera mezcla de macrómeros de dimeticona incluye un macrómero de dimeticona que tiene un peso molecular promedio en número de más de 1.000 (típicamente, más de 2.000) y un emoliente de hidrocarbil metil siloxano (generalmente, un alquil metil siloxano) que tiene un peso molecular promedio en número de menos de 500.
4. Una formulación según cualquier reivindicación anterior, en donde la primera mezcla de macrómeros de dimeticona incluye un macrómero de poliglicol dimeticona reticulado con un compuesto de óxido de polialquileno (generalmente, un compuesto de polietilen glicol, un compuesto de polipropilen glicol o un copolímero de óxido de etileno y óxido de propileno) o reticulado con un dieno, generalmente en donde la primera mezcla de macrómeros de dimeticona incluye un macrómero de poliglicol dimeticona seleccionado del grupo que consiste en un polímero cruzado de PEG dimeticona PPG y un polímero cruzado de PEG dimeticona bis-isoalquil PPG.
5. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la primera mezcla de macrómeros de dimeticona incluye un macrómero de poliglicol dimeticona que comprende uno o más grupos colgantes de la cadena principal de dimeticona, siendo dicho/s grupo/s colgante/s un grupo óxido de polialquileno (generalmente, un compuesto de polietilen glicol, un compuesto de polipropilen glicol o un copolímero de óxido de etileno y óxido de propileno), generalmente en donde el macrómero de poliglicol dimeticona incluye un grupo polietilen glicol colgante y un grupo polipropilen glicol colgante de la cadena principal de dimeticona.
6. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, que comprende un macrómero de dimeticona funcionalizado con ácido pirrolidona carboxílico.
7. Una formulación según cualquier reivindicación anterior, en donde la segunda mezcla de macrómeros de dimeticona incluye un compuesto de metil siloxano que tiene un peso molecular promedio en número de menos de 1.000 y un macrómero de dimeticona de polialquilsiloxano diol reticulado que tiene un peso molecular promedio en número de más de 1.000, generalmente de más de 2.000.
8. Una formulación según cualquier reivindicación anterior, donde la primera mezcla de macrómeros de dimeticona comprende del 5 al 30 % en p/p de macrómero de poliglicol dimeticona, típicamente del 10 al 20 % en p/p, generalmente del 12 al 19 % en p/p; y/o donde la segunda mezcla de macrómeros de dimeticona comprende del 5 al 30 % en p/p de macrómero de dimeticona reticulado, típicamente del 10 al 20 % en p/p, generalmente del 12 al 19 % en p/p.
9. Una formulación según cualquier reivindicación anterior, que incluye menos del 0,05 % en volumen de agua, que no comprende, adecuadamente, agua.
10. Una formulación según cualquier reivindicación anterior, que comprende un segundo codisolvente/potenciador de PC miscible respectivamente seleccionado del grupo que consiste en un alcohol, un éter-alcohol, un diol, un triol o una alquil pirrolidona, adecuadamente seleccionado del grupo que consiste en un diol de la Fórmula general CnH2n+2O2, donde n representa un número entero mayor de 6 ; un alcohol de la Fórmula general CnH2n+2O, donde n representa un número entero de 2 o 3; un éter-alcohol de la Fórmula general CnH2n+2O3 o CnH2n+2O2, donde n representa un número entero de 1 a 10 o una alquil pirrolidona; generalmente en donde el segundo codisolvente/potenciador de PC miscible respectivamente es glicerol o N-metil pirrolidona.
11. Una formulación según cualquier reivindicación anterior, que incluye del 25 al 45 % en p/p de potenciador de PC; y/o que incluye menos del 10 % en p/p de potenciador del coeficiente de difusión, generalmente menos del 5 % en p/p, óptimamente del 0,5 al 2 % en p/p.
12. Una formulación según cualquier reivindicación anterior, que incluye un disolvente altamente volátil seleccionado del grupo que consiste en hexametildisiloxano, octametiltrisiloxano, etanol, alcohol isopropílico y agua.
13. Una formulación según cualquier reivindicación anterior, en donde el compuesto activo se selecciona del grupo que consiste en retinoides, agentes bloqueantes metabólicos de ácido retinoico (RAMBA en inglés), alfa y beta hidroxiácidos y polímeros y derivados de los mismos, compuestos modificadores de la respuesta inmunitaria, análogos de la vitamina D, corticoesteroides, agentes contra la rosácea, antihistamínicos, agentes antibacterianos, agentes antiacné, agentes antifúngicos, agentes antivíricos, agentes citotóxicos, psoralenos, agentes contra la alopecia, antiandrógenos, agentes antipruriginosos, agentes queratolíticos, agentes aclarantes y despigmentantes de la piel, ditranol, antisépticos, anestésicos, analgésicos, agentes antiinflamatorios neuropáticos y no esteroideos, agentes vasoactivos y agentes para combatir la sequedad y el envejecimiento de la piel.
14. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso en terapia.
15. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso en la prevención, el alivio o el tratamiento de una afección médica del cuerpo humano o animal, en donde la afección médica es causada por o está asociada a uno o más de dolor y/o inflamación, prurito, acné, eccema, psoriasis, erupción del pañal, rosácea, sequedad cutánea, afecciones microbianas, incluyendo afecciones fúngicas y/o bacterianas, tales como infecciones cutáneas, incluyendo infecciones por hongos e infecciones por dermatofitos, sequedad o envejecimiento cutáneo, alopecia e hipoandrogenismo.
16. Un kit de piezas para su uso en la prevención, el alivio o el tratamiento de una afección médica del cuerpo humano o animal, incluyendo dicho kit de piezas la formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un dispositivo aplicador, tal como una jeringa, una espátula o un dispositivo de pulverización.
ES16712988T 2015-03-03 2016-03-02 Formulación tópica Active ES2875381T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB201503590A GB201503590D0 (en) 2015-03-03 2015-03-03 Topical formulation
PCT/GB2016/050545 WO2016139471A1 (en) 2015-03-03 2016-03-02 Topical formulation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2875381T3 true ES2875381T3 (es) 2021-11-10

Family

ID=52876440

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16712988T Active ES2875381T3 (es) 2015-03-03 2016-03-02 Formulación tópica

Country Status (14)

Country Link
US (1) US10828250B2 (es)
EP (1) EP3265057B1 (es)
JP (1) JP6752211B2 (es)
CY (1) CY1124294T1 (es)
DK (1) DK3265057T3 (es)
ES (1) ES2875381T3 (es)
GB (2) GB201503590D0 (es)
HR (1) HRP20211009T1 (es)
HU (1) HUE054735T2 (es)
MY (1) MY187189A (es)
PH (1) PH12017501571B1 (es)
PT (1) PT3265057T (es)
SG (1) SG11201706938XA (es)
WO (1) WO2016139471A1 (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018160590A1 (en) * 2017-02-28 2018-09-07 Topix Pharmaceuticals, Inc. Skin treatment methods and compositions with retinoid and delivery systems thereof
US20190224137A1 (en) * 2018-01-24 2019-07-25 Botanix Pharmaceuticals Ltd. Cannabinoid Dosing Regime for Acne
GB2596286B (en) * 2020-06-20 2023-01-25 Francis Davis Adrian Adherence to topical therapy
WO2022023348A1 (en) 2020-07-27 2022-02-03 Incanthera (R&D) Ltd Topical formulation
GB2597526A (en) 2020-07-27 2022-02-02 Incanthera R&D Ltd Topical formulation
GB2616294A (en) * 2022-03-03 2023-09-06 Hyphens Pharma Pte Ltd Composition for use

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0921686D0 (en) * 2009-12-11 2010-01-27 Reckitt Benckiser Healthcare I Topical formulation
MX2014011153A (es) * 2012-03-19 2014-12-10 Procter & Gamble Polimeros superabsorbentes y elastomero de silicona para usar en composiciones para el cuidado del cabello.

Also Published As

Publication number Publication date
PH12017501571A1 (en) 2018-02-05
HUE054735T2 (hu) 2021-09-28
EP3265057A1 (en) 2018-01-10
PT3265057T (pt) 2021-06-30
US10828250B2 (en) 2020-11-10
MY187189A (en) 2021-09-09
GB201503590D0 (en) 2015-04-15
JP6752211B2 (ja) 2020-09-09
CY1124294T1 (el) 2022-07-22
GB2549418A (en) 2017-10-18
WO2016139471A1 (en) 2016-09-09
DK3265057T3 (da) 2021-06-28
JP2018507219A (ja) 2018-03-15
PH12017501571B1 (en) 2018-02-05
SG11201706938XA (en) 2017-09-28
GB201709918D0 (en) 2017-08-02
EP3265057B1 (en) 2021-03-31
US20180028438A1 (en) 2018-02-01
GB2549418B (en) 2018-05-23
HRP20211009T1 (hr) 2021-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2875381T3 (es) Formulación tópica
CN110403833B (zh) 用于增强碱性有益剂的局部施用的组合物及方法
ES2322269T3 (es) Composiciones en forma de spray que contiene un principio activo farmaceutico, al menos una silicona volatil y una fase oleosa no volatil.
AU2006326388B2 (en) Compositions and methods for treating dermatological conditions
US20180344743A1 (en) Methods of treatment of anorectal and genital disorders
TWI434705B (zh) 局部用組成物
ES2391782T3 (es) Composición monofásica formadora de una película para la administación tópica
US20070196457A1 (en) Two or more volatile solvent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs
BR112016022159B1 (pt) Pó emétodo para melhorar a aplicação tópica de um agente de benefício acido
US20090042950A1 (en) Transdermal topical composition and its uses
KR20140035419A (ko) 조갑에 투여를 위한 제약학적 조성물
US20220273627A1 (en) Topical composition comprising tacrolimus
US20230210835A1 (en) Composition for topical dermatological delivery
JP2022146235A (ja) 安定化方法
ES2344214T3 (es) Soluciones de retinoides y formulaciones preparadas a partir de estas.