ES2260906T3

ES2260906T3 - Tratamiento de hipertension iatrogenica y relacionada con la edad con derivados de vitamina b6 y composiciones farmaceuticas utiles en el mismo.

Info

Publication number: ES2260906T3
Application number: ES99915411T
Authority: ES
Inventors: Krishnamurti Dakashinamurti; Rajat Sethi; Naranjan S. Dhalla
Original assignee: University of Manitoba; Medicure Inc
Current assignee: University of Manitoba; Medicure Inc
Priority date: 1998-04-16
Filing date: 1999-04-16
Publication date: 2006-11-01
Anticipated expiration: 2019-04-16
Also published as: AU3402999A; AU765749B2; JP2002512194A; ATE319457T1; CA2328730C; EP1071430A1; WO1999053928A1; US6051587A; DE69930243T2; CA2328730A1; IL139681A0; NZ508142A; BR9909672A; EP1071430B1; DE69930243D1

Abstract

El uso de vitamina B6 o un derivado de ésta seleccionado del grupo que consiste en piridoxal¿5¿fosfato, piridoxal, piridoxamina, ácido 4¿piridóxico y una forma farmacéuticamente aceptable de piridoxina, en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la hipertensión en un paciente que padece hipertensión inducida por AINEs.

Description

Tratamiento de hipertensión iatrogénica y relacionada con la edad con derivados de vitamina B_{6} y composiciones farmacéuticas útiles en el mismo.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a composiciones y combinaciones farmacéuticas y sus usos en el tratamiento médico. Más específicamente, se refiere al tratamiento de la hipertensión y a las composiciones y combinaciones farmacéuticas útiles en este caso, especialmente en el tratamiento de la hipertensión en pacientes humanos sometidos a tratamiento por un AINE.

Antecedentes de la invención

La incidencia de la hipertensión (presión sanguínea elevada) en los mayores es alta. Es también un grupo de edad con una alta incidencia de artritis. La osteoartritis es común después de los 40 años de edad. Actualmente, se admite la presencia de un componente inflamatorio en la osteoartritis. Alrededor de un 30% de los pacientes con artritis sufren también de hipertensión. Entonces, existe un potencial considerable para la prescripción concurrente de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y antihipertensivos en el grupo de población de edad avanzada. Se estima que, en los Estados Unidos, más de 20 millones de personas están sometidas a terapia por antihipertensivos y AINE simultáneamente. Se sabe que la mayoría de los agentes antihipertensivos son menos eficaces en presencia de AINEs.

En los últimos años, ha habido varios informes sobre efectos adversos de los AINEs en pacientes que recibían cualquier forma de medicación antihipertensiva, tal como \beta-bloqueantes, inhibidores de enzimas modificadores de la angiotensina y diuréticos. El efecto hipotensivo (disminución de la presión sanguínea) de los \beta-bloqueantes se atenúa por la administración combinada de AINEs, tales como la indometacina, el sulindac y el piroxicam. Se ha descrito una atenuación significativa del efecto hipotensivo del inhibidor de enzimas modificadores de la angiotensina, captopril, por la indometacina, el acetilsalicilato y el sulindac. Asimismo, se ha descrito un antagonismo causado por los AINEs de los efectos hipotensivos de diuréticos, tales como la furosemida y la hidroclorotiazida. Se ha descrito que el naproxeno y el piroxicam suben significativamente la presión sanguínea del paciente durante el uso concomitante de medicamentos, tales como \beta-bloqueantes y diuréticos. La mayoría de los AINEs parecen reducir el efecto antihipertensivo de una variedad de drogas antihipertensivas con la excepción de los bloqueantes de canales de calcio que, en cualquier caso, se ha descrito recientemente que poseen otros efectos secundarios adversos. Los pacientes con disfunción renal tienen el riesgo de desarrollar efectos secundarios renales cuando se utilizan los AINEs. En la población de edad avanzada que sufre varios desórdenes artríticos, la interacción potencial adversa entre los medicamentos antiinflamatorios y los antihipertensivos plantea un problema significativo. Tratamientos que mantuviesen la acción antihipertensiva serían muy beneficiosos para este grupo de edad.

Breve referencia sobre la técnica anterior

Paulose, C. S., Dakshinamurti, K., Packer, S. C. y Stephens, N. L., "Sympathetic Stimulation and Hypertension in the Pyridoxine-deficient Rat", Hypertension, Vol. 11, páginas 387-391, 1988, presenta un trabajo que muestra que una deficiencia moderada de vitamina B_{6} en las ratas causa hipertensión que revierte en 24 horas por la administración de vitamina B_{6} en forma de piridoxina.

La patente U.S. 4.374.841 describe que los derivados de piridina, tales como el 4,5-dihidroximetil-3-[2-hidroxi-3-(2-metilfenoxietilamino)-propoxi]-2-metilpiridina y 4,5-dihidroxietil-3-[2-hidroxi-3-(2-metoxifenoxietilamino)-propoxi]-2-metil-piridina reducen la presión sanguínea incrementada por epinefrina en perros.

Algunos estudios nutricionales, a saber, Vanderjagt, D. J. y Garry, P. J., "Vitamin B_{6} Status in a Health Elderly Population", Ann. N.Y. Acad. Sci., Vol. 585, páginas 562-564, 1990 y Kok, F. J., et al., "Low Vitamin B_{6} Status in Patients with Acute Myocardial Infarction", Am. J. Cardiol., Vol. 63 páginas 513-516, 1989, indican que los mayores pueden encontrarse en mayor riesgo para desarrollar una deficiencia en vitamina B_{6}.

Baker et al., "Chlorthalidone-Induced Pseudoporphyria: Clinical and Microscopic Findings of a case", Journal of the American Academy of Dermatology, vol. 21, pág. 1026-1029 es un informe de caso que se refiere a un paciente que tiene un historial médico que incluye enfermedad cardiovascular ateroesclerótica, hipertensión esencial, enfermedad degenerativa de articulaciones, síndrome de túnel carpiano y reflujo esofágico. La medicación del paciente incluía dipiridamol, aspirina, cloritalidona, suplementos de potasio, clonidina, naproxeno, piridoxina, cimetidina y
antiácidos.

Jacobs et al., "The Neuroleptic Malignant Syndrome: Often an Unrecognized Geriatric Problem", Journal of the American Geriatrics Society, vol. 44, pág. 473-475 describe un informe de caso que se refiere a un paciente que tiene un historial médico que incluye tuberculosis, trombosis venosa, diabetes, hipertensión y demencia. La medicación del paciente incluye aspirina, haloperidol, isoniazida, rifampin, etanbutol y piridoxina.

M. Aybak et al. (1995), "Effect of Oral Pyridoxine Hydrochloride Supplementation on Arterial Blood Pressure in Patients with Essential Hypertension", Arzneim-Forsch/Drug Res.,vol. 45 (II), Nº 12, pág. 1271-1273 informa que la piroxidina puede ejercer un efecto antihipertensivo y que tal efecto se ejerce por su influencia sobre el sistema nervioso simpático.

Un objetivo de la presente invención es proporcionar combinaciones farmacéuticas novedosas que sean útiles en el tratamiento de la hipertensión en los pacientes.

Otro objetivo más específico es proporcionar combinaciones de los AINEs con la vitamina B_{6} que se puedan utilizar para el tratamiento de la hipertensión sin graves pérdidas de la actividad antiinflamatoria del AINE.

Otro objetivo es proporcionar tratamientos novedosos para la hipertensión en pacientes que la sufren y se encuentren bajo tratamiento con AINEs, especialmente en pacientes humanos adultos.

Sumario de la invención

La presente invención se basa en el descubrimiento que la vitamina B_{6} y sus derivados atenúan la hipertensión inducida por los medicamentos antiinflamatorios, tales como AINEs. La presión sanguínea en los mamíferos hipertensos se reduce significativa y rápidamente por la administración al paciente de la vitamina B_{6} o un suplemento de sus derivados. El metaanálisis de varios estudios indica que la ingestión de AINEs atenúa la eficacia antihipertensiva de una variedad de medicamentos antihipertensivos, tales como los \beta-bloqueantes, los inhibidores de enzimas modificadores de la angiotensina y los diuréticos, que reducen o incluso anulan la utilidad de tales medicamentos como antihipertensivos cuando se utilizan AINEs simultáneamente.

Así, de acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un tratamiento para aliviar la hipertensión en un paciente mamífero que sufre de hipertensión y se halla bajo tratamiento con AINEs, que implica la administración al paciente de una cantidad eficaz de un suplemento de vitamina B_{6} o de un suplemento derivado de la vitamina B_{6}.

De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un tratamiento para un paciente mamífero que requiera los efectos beneficiosos de un medicamento antiinflamatorio no esteroideo (AINE) sin causar hipertensión excesiva en el paciente, que implica la administración al paciente de una cantidad eficaz de un AINE en conjunto con un suplemento de vitamina B_{6} o un suplemento derivado de la vitamina B_{6}.

De acuerdo con otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la hipertensión inducida por AINE en pacientes mamíferos de edad avanzada, que contiene una cantidad eficaz de un suplemento de vitamina B_{6} o un suplemento derivado de la vitamina B_{6.}

Descripción de la realización preferente

Dado que los pacientes humanos de edad avanzada sufren frecuentemente de osteoartritis y artritis reumatoide o de condiciones similares para las cuales el tratamiento recomendado es mediante AINEs y dado que, frecuentemente, los pacientes mayores sufren de hipertensión, la presente invención es particularmente adecuada para su uso con pacientes humanos de edad avanzada y ésta es su aplicación preferente. Por lo tanto, es particularmente significativo bajo condiciones (i) en las cuales el paciente está ingiriendo medicamentos antiinflamatorios que incluyen medicamentos antiinflamatorios genéricos, por ejemplo, para el tratamiento de la osteoartritis y de la artritis reumatoide, y (ii) en hipertensión relacionada con la edad en los mayores. Sin embargo, la invención no se limita a esto y proporciona efectos beneficiosos esencialmente para todos los pacientes mamíferos que sufran de hiper-
tensión.

El intervalo de AINEs que se puede incluir de manera beneficiosa en las composiciones y tratamientos de acuerdo con la presente invención es muy amplio y se extiende esencialmente a todos los AINEs actualmente disponibles en el mercado. Los AINEs específicos que se pueden utilizar en la presente invención incluyen diclofenac, indometacina, diversos acetilsalicilatos antiinflamatorios (por ejemplo, aspirina), sulindac, alclofenac, amfenac, piroxicam, naproxeno, fenoprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, alminoprofeno, ketorolac, GOBAB (ácido 3-amino-4-hidroxibutírico), amixetrina, diflunisal, ácido mefenámico, fenilbutazona, ácido tiaprofénico y tolmetín. Específicamente, son preferentes el diclofenac, la indometacina y los acetilsalicilatos.

Los derivados de vitamina B_{6} contemplados para su uso en la presente invención son aquellos que son modificaciones químicas de la vitamina B_{6}, a veces formadas en el cuerpo como sus metabolitos, y que tienen el mismo núcleo de anillo, en concreto, piridoxal-5-fosfato, piridoxal, piridoxamina y ácido 4-piridóxico.

El suplemento de vitamina B_{6} utilizado en la presente invención es preferiblemente la piridoxina en cualquiera de sus formas farmacéuticamente aceptables, tales como la sal de adición de clorhidrato de piridoxina. La cantidad de componente o suplemento de vitamina B_{6} utilizada en la presente invención es preferiblemente de 10 mg a 500 mg, óptimamente de 50 a 100 mg por 70 kg de peso corporal del paciente, de vitamina B_{6} en forma de clorhidrato de piridoxina o un compuesto relacionado que actúa como un suplemento (o derivado) de la vitamina B_{6} para su administración a un paciente humano adulto en un régimen de una o dos veces al día.

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La cantidad de AINE administrada al paciente, en el proceso de la invención, normalmente no modifica la dosificación prescrita que se usa para tratar la condición inflamatoria en ausencia del suplemento (o derivado) de vitamina B_{6}. De este modo, un paciente que toma una dosis diaria, digamos, de 500 mg de naproxeno para tratar o aliviar una condición inflamatoria subyacente sigue tomando los mismos 500 mg prescritos suplementados por la vitamina B_{6} o su derivado en el proceso de la invención. Las dosis prescritas adecuadas varían extensamente de acuerdo con la selección del AINE, con las condiciones subyacentes que se pretenden aliviar y con factores que conciernen a cada paciente individual. En general, los intervalos de dosificación adecuada se pueden encontrar mediante consulta de las farmacopeas estándares de referencia y, por tanto, están bien establecidas en la profesión. Como ejemplos, la indometacina se prescribe frecuentemente para la artritis reumatoide en una posología de dosis oral de 75 a 200 mg por día en tres dosis diarias separadas. El diclofenac se prescribe frecuentemente para la artritis reumatoide y la osteoartritis en una posología de dosis oral del 75 al 150 mg por día en tres dosis diarias separadas. Los acetilsalicilatos se administran generalmente en dosificaciones más altas, tales como 650 mg, de cuatro a seis veces al día según sea necesario para aliviar los síntomas. Las mismas tasas de dosificación de los AINEs según están prescritas se mantienen en el proceso y en las formulaciones de la invención.

Una realización preferente específica de la presente invención es una forma de dosificación de la composición farmacéutica para su administración a pacientes que requieran una terapia por AINEs que comprenda en combinación una cantidad eficaz de un AINE y una cantidad de suplemento (o derivado) de vitamina B_{6} eficaz para aliviar los efectos hipertensivos del AINE. Tal formulación toma adecuadamente la forma de un comprimido o cápsula administrable por vía oral con los ingredientes inertes adecuados para la fabricación del comprimido. La cantidad de AINE en tal comprimido o cápsula puede encontrarse en el intervalo de 25 a 1000 mg dependiendo de la selección del AINE, de la condición a tratar, de la frecuencia de administración, etc. La cantidad del suplemento (o derivado) de la vitamina B_{6} en tal comprimido o cápsula puede encontrarse en el intervalo de 10 a 500 mg. La administración de tal formulación combinada de medicamentos proporciona una terapia eficaz.

Aunque lo más conveniente y preferente es preparar y utilizar composiciones que contienen una combinación del AINE y la vitamina B_{6} o su derivado, por ejemplo, en una forma de comprimido o de cápsula, junto con vehículos, diluyentes, excipientes y similares farmacéuticamente adecuados para su administración oral, otros procedimientos de la administración se encuentran dentro del ámbito de la presente invención. Por ejemplo, los ingredientes activos, concretamente, el AINE y la vitamina B_{6} o su derivado se pueden administrar separadamente y secuencialmente al paciente y la administración combinada o secuencial puede ser por vía oral o, alternativamente, parenteral, intramuscular, rectal, transdérmica o nasal. Las formulaciones de las composiciones de la presente invención para tales formas de administración son estándar y dentro del arte de la elaboración de compuestos farmacéuticos.

Se sabe que la vitamina B_{6} es un agente antihipertensivo, pero no se prescribe frecuentemente con este fin, aunque no se sabía anteriormente que fuese eficaz en presencia de AINEs. Una ventaja substancial de su uso es que se sabe que carece de toxicidad y efectos secundarios en la dosificación humana propuesta de hasta 600 mg/ persona/ día que anteriormente ha sido utilizada, por ejemplo, en tratamientos a largo plazo contra la anemia crónica.

Ejemplos específicos

Los siguientes ejemplos específicos describen e ilustran con más profundidad la presente invención y su uso. Describen la invención en relación con su uso en animales del laboratorio, de acuerdo con las prácticas aprobadas. Se utilizaron ratas de laboratorio, algunas con una condición de hipertensión moderada y algunas normales, normotensas, tomándose medidas de su presión sanguínea sistólica en experimentos agudos y a largo plazo utilizando composiciones de acuerdo con la invención. Las ratas hipertensas se sometieron a una dieta deficiente en vitamina B_{6} durante las 8-10 semanas previas a los experimentos. Tenían un peso corporal de unos 200-225 g. Las ratas normotensas control pesaron alrededor de 300 g.

Ejemplo 1

(Control)

Se investigó la respuesta respecto al tiempo y la dosificación de ratas hipertensas en tratamiento con diclofenac.

En los experimentos agudos se utilizaron ratas en las que se indujo la hipertensión mediante deficiencia en vitamina B_{6} (preparadas de acuerdo con los procedimientos de Paulose et al., citado anteriormente). Se les inyectó con dosis variables de diclofenac y se monitorizaron los cambios en la presión sanguínea sistólica (PSS) por el método de pletismografia "tail cuff". En las ratas hipertensas deficientes en vitamina B_{6} (PSS, 150 mm Hg), la inyección intraperitoneal de sal sódica de diclofenac (dosis, 1 mg/kg de peso corporal) aumentó la PSS en 9 mm Hg en una hora tras la inyección. Una dosis más alta (3 mg/kg) elevó la PSS en 28 mm Hg, lo que también ocurrió una hora tras la inyección. Una dosis mayor (10 mg/kg) causó un aumento de la PSS de una magnitud similar, pero los efectos duraron
2 horas.

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Ejemplo 2

(Control)

Se investigaron los efectos sobre la PSS del tratamiento con indometacina en ratas hipertensas.

Se examinó el efecto de dosis variables (de 1 o 3 mg/kg de peso corporal) de indometacina sobre la PSS de ratas hipertensas mediante monitorización pletismográfica de la PSS por el método "tail cuff" tras la inyección intraperitoneal del medicamento o vehículo a las ratas. La indometacina (3 mg/kg) aumentó la presión sanguínea de las ratas hipertensas en 6 mm Hg en treinta minutos. El pico de respuesta (35 mm Hg) se alcanzó después de una hora. Aunque el efecto disminuyó en dos horas, todavía era alto (15 mm Hg) y los niveles en animales inyectado con vehículo se alcanzaron sólo después de tres horas. Una dosis menor (1 mg/kg) no tuvo ningún efecto en la PSS sobre ratas hipertensas.

En los siguientes Ejemplos 3, 4 y 5, se examinaron los efectos de la administración oral de diferentes AINEs sobre la PSS de ratas en dieta normal hasta los 7 días. Se utilizaron ratas mayores (edad cronológica) normales (de 400 a 600 g de peso corporal) en una dieta comercial para ratas (comida seca). Estas ratas tenían una PSS de 145-150 mm Hg.

Ejemplo 3

Se examinó el efecto de la administración oral de un suplemento de vitamina B_{6} (2,5 o 5 veces la cantidad diaria necesaria) sobre la PSS de ratas mayores. Las ratas se dividieron en cuatro grupos. El grupo 1 se mantuvo con la misma ración de comida comercial sólida para ratas. Al grupo 2 se le alimentó con la misma dieta conteniendo diclofenac (100 mg por kg de dieta). Al grupo 3 se le alimentó con la dieta de comida comercial sólida para ratas conteniendo un suplemento de vitamina B_{6} (2,5 o 5 veces la cantidad diaria necesaria de vitamina B_{6}, por ejemplo 25 mg/kg y 50 mg/kg, respectivamente). Al grupo 4 se le alimentó con diclofenac como en el grupo 2 pero también se le administró un suplemento de vitamina B_{6} en las mismas cantidades. Los animales consumen alrededor de 15 g de comida comercial seca por día. Las PSSs se determinaron en los días 0 (6 horas después del comienzo de la alimentación), 1 y 7 a la misma hora (por la tarde) para cada medida. Los resultados se muestran en las Tablas 1(a) para el suplemento de vitamina B_{6} 2,5 veces superior a la ingesta diaria normal y en la Tabla 1(b) para el suplemento de vitamina B_{6} 5 veces superior a la ingesta diaria normal. En las Tablas, cada valor es la media \pm S. E. M. de 5 ratas. El peso corporal se indica como P. C., la presión sanguínea sistólica como PSS y la velocidad cardiaca por
V. C.

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TABLA 1(a)

	0 días de dieta	1 día de dieta	7 días de dieta
Grupo	P. C.	PSS	V. C.	P. C.	PSS	V. C.	P. C.	PSS	V. C.
	(g)	(mm Hg)	(latidos/	(g)	(mm Hg)	(latidos/	(g)	(mm Hg)	(latidos/
			minuto)			minuto)			minuto)
1	413 \pm 6	145 \pm 1	345 \pm 5	-	148 \pm 2	350	418 \pm 18	146 \pm 1	345 \pm 5
2	414 \pm 15	145 \pm 2	335 \pm 10	-	148 \pm 1	345 \pm 5	418 \pm 20	147 \pm 1	330 \pm 5
3	431 \pm 7	146 \pm 1	350 \pm 9	-	135* \pm 1	345 \pm 5	446 \pm 9	136* \pm 1	325 \pm 11
4	415 \pm 6	145 \pm 2	345 \pm 5	-	123* \pm 2	335 \pm 13	416 \pm 11	120* \pm 2	325 \pm 8
* \begin{minipage}[t]{158mm} P < 0,05 con respecto a la comida comercial seca normal o a comida comercial seca normal más Diclofenac (100 mg/kg en la dieta). \end{minipage}

TABLA 1(b)

	0 días de dieta	1 día de dieta
Grupo	P. C.	PSS	V. C.	P. C.	PSS	V. C.
	(g)	(mm Hg)	(latidos/minuto)	(g)	(mm Hg)	(latidos/ minuto)
1	565 \pm 15	148 \pm 1	345 \pm 10	-	147 \pm 1	350 \pm 10
2	560 \pm 13	148 \pm 1	350 \pm 12	-	149 \pm 1	350 \pm 10
3	563 \pm 16	148 \pm 1	350 \pm 8	-	124* \pm 1	350 \pm 10
4	561 \pm 12	149 \pm 1	330 \pm 8	-	108* \pm 1	335 \pm 8
* \begin{minipage}[t]{158mm} P < 0,05 con respecto a comida comercial seca normal o a comida comercial seca normal más Diclofenac (100 mg/kg en la dieta). \end{minipage}

Estos resultados indican que, incluso en el día 1, el suplemento de sólo vitamina B_{6} resultó en una significativa disminución en la PSS (resultados del grupo 3 en comparación con los resultados del grupo 1). El diclofenac solo tuvo poco efecto (resultados del grupo 2), pero la combinación del suplemento de vitamina B_{6} y el diclofenac (grupo 4) fue la más notable. El suplemento de vitamina B_{6} disminuyó la PSS en las ratas mayores. El efecto fue bastante significativo incluso cuando las ratas estaban recibiendo diclofenac. Una dosis más alta de vitamina B_{6} resultó en un efecto mayor. El efecto del suplemento de vitamina B_{6} se observó de manera tan temprana como un día tras el inicio del tratamiento y se observaba aún una semana después del inicio del régimen suplementario.

Ejemplo 4

Los experimentos presentados en Ejemplo 3 fueron esencialmente repetitivos utilizando un grupo diferente de esencialmente los mismos animales pero sustituyendo por indometacina en las mismas cantidades el diclofenac. Cada experimento utilizó un suplemento de vitamina B_{6} 1,5 veces la dosis normal. Los resultados se muestran en la Tabla 2 que se corresponden con las Tablas anteriores.

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TABLA 2

	0 días de dieta	1 día de dieta	7 días de dieta
Grupo	P. C.	PSS	V. C.	P. C.	PSS	V. C.	P. C.	PSS	V. C.
	(g)	(mm Hg)	(latidos/	(g)	(mm Hg)	(latidos/	(g)	(mm Hg)	(latidos/
			minuto)			minuto)			minuto)
1	437 \pm 8	149 \pm 2	320 \pm 12	-	150 \pm 2	320 \pm 15	467 \pm 8	149 \pm 1	325 \pm 11
2	480 \pm 24	150 \pm 1	320 \pm 12	-	150 \pm 1	340 \pm 19	411* \pm 10	150 \pm 2	331 \pm 12
3	480 \pm 17	148 \pm 2	325 \pm 11	-	134* \pm 1	335 \pm 6	521 \pm 16	132* \pm 5	355 \pm 15
4	452 \pm 7	148 \pm 1	340 \pm 10	-	124* \pm 2	350 \pm 18	408 \pm 2	116* \pm 1	344 \pm 6
* \begin{minipage}[t]{158mm} P < 0,05 con respecto a comida comercial seca normal o a comida comercial seca normal más indometacina (100 mg/kg en la dieta). \end{minipage}

Estos resultados son comparables a los presentados en la Tabla 1(a).

El suplemento de vitamina B_{6} disminuyó la PSS en ratas. Esto fue bastante significativo en ratas que, además, recibían indometacina.

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Ejemplo 5

En estos experimentos, se investigó el efecto del suplemento de vitamina B_{6} (2,5 veces el requerimiento diario) en la PSS de ratas mayores alimentadas con una ración comercial para ratas, pero recibiendo acetilsalicilato en la dieta (20 o 100 mg por kg de dieta). Los experimentos se realizaron como está descrito en el Ejemplo 1. Se utilizaron diferentes grupos de esencialmente los mismos animales. La Tabla 3(a) muestra los resultados con animales de 4 grupos.

Al grupo 1 se le alimentó con comida seca comercial normal.

Al grupo 2 se le alimentó con comida seca comercial normal más acetilsalicilato (20 mg/kg de dieta).

Al grupo 3 se le alimentó con comida seca comercial con 2,5 x vitamina B_{6}.

Al grupo 4 se le alimentó con comida seca comercial con 2,5 x vitamina B_{6} más acetilsalicilato (20 mg/kg de dieta).

Cada valor es la media \pm S. E. M. de 5 ratas.

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TABLA 3(a)

	0 días de dieta	1 día de dieta	7 días de dieta
Grupo	P. C.	PSS	V. C.	P. C.	PSS	V. C.	P. C.	PSS	V. C.
	(g)	(mm Hg)	(latidos/	(g)	(mm Hg)	(latidos/	(g)	(mm Hg)	(latidos/
			minuto)			minuto)			minuto)
1	443 \pm 13	150 \pm 1	330 \pm 9	-	150 \pm 2	330 \pm 12	450 \pm 10	150 \pm 2	325 \pm 10
2	450 \pm 11	150 \pm 2	325 \pm 11	-	150 \pm 3	300 \pm 12	416* \pm 14	149 \pm 1	315 \pm 6
3	443 \pm 21	148 \pm 1	330 \pm 9	-	137* \pm 1	335 \pm 10	456 \pm 16	132* \pm 1	300 \pm 8
4	453 \pm 13	149 \pm 2	345 \pm 5	-	124* \pm 1	355 \pm 15	367 \pm 8	116* \pm 1	340 \pm 10
* P < 0,05 con respecto a comida seca comercial normal o a comida seca comercial normal más acetilsalicilato

La Tabla 3(b) muestra de manera similar los resultados de experimentos en los cuales los animales de los grupos 2 y 4 recibieron 100 mg/kg de acetilsalicilato en lugar de 20 mg/kg - por lo demás, los experimentos eran iguales.

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TABLA 3(b)

	0 días de dieta	1 día de dieta	7 días de dieta
Grupo	P. C.	PSS	V. C.	P. C.	PSS	V. C.	P. C.	PSS	V. C.
	(g)	(mm Hg)	(latidos/	(g)	(mm Hg)	(latidos/	(g)	(mm Hg)	(latidos/
			minuto)			minuto)			minuto)
1	560 \pm 10	149 \pm 1	345 \pm 10	-	149 \pm 1	340 \pm 10	-	149 \pm 1	350 \pm 10
2	558 \pm 15	148 \pm 2	350 \pm 10	-	148 \pm 1	350 \pm 15	-	148 \pm 1	350 \pm 10
3	565 \pm 10	148 \pm 1	345 \pm 10	-	136* \pm 1	345 \pm 10	-	133* \pm 1	350 \pm 11
4	555 \pm 12	148 \pm 1	350 \pm 10	-	125* \pm 1	340 \pm 10	-	123* \pm 1	350 \pm 12
* P < 0,05 con respecto a comida seca comercial normal o a comida seca comercial normal más acetilsalicilato.

Como en los experimentos anteriores, el suplemento de vitamina B_{6} disminuyó la PSS en estas ratas. Los efectos fueron más significativos en ratas que recibían el medicamento antiinflamatorio.

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Ejemplo 6

Se estudió el efecto de la administración de diclofenac con y sin co-administración de vitamina B_{6} en ratas jóvenes hipertensas como está descrito en el Ejemplo 3, pero utilizando una dosis diaria de diclofenac de 10 mg/kg y manteniendo el tratamiento durante 60 días. Como antes, se utilizaron cuatro grupos de ratas, cada grupo comprendido por 6 animales. El grupo 1 recibía una ración diaria de comida seca normal comercial. El grupo 2 recibía la misma ración de comida seca diariamente suplementada con el diclofenac. El grupo 3 recibía la misma ración de comida seca diariamente suplementada con 25 mg/kg de vitamina B_{6}. El grupo 4 recibía la misma ración de comida seca diariamente suplementada tanto con diclofenac como con vitamina B_{6} en las cantidades arriba mencionadas. Los resultados se presentan a continuación en la Tabla 4.

TABLA 4

Grupo	Día 0	Día 60

	P. C. (g)	PSS	P. C. (g)	PSS

1	255 \pm 12	121 \pm 2	502 \pm 10	151 \pm 3
2	272 \pm 14	125 \pm 1	512 \pm 12	169 \pm 2
3	267 \pm 14	131 \pm 2	497 \pm 16	123 \pm 2
4	258 \pm 13	127 \pm 1	676 \pm 13	138 \pm 1

n=6, P < 0,05 comparado con el Grupo 1 y el Grupo 2, P < 0,05 comparado con los Grupos 1, 3 y 4.

Los resultados presentados en conexión con estos Ejemplos llevan a la conclusión de que una deficiencia moderada en vitamina B_{6} causa una hipertensión moderada en mamíferos. La administración (i. p.) de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos exacerba la hipertensión en experimentos agudos. La administración de vitamina B_{6} o su derivado atenúa el potencial hipertensivo de los AINEs. En experimentos a más largo plazo, la administración oral de un suplemento de vitamina B_{6} (o su derivado) a mamíferos mayores resulta en una disminución significativa de la PSS de estos mamíferos que seguían recibiendo AINEs. La co-administración de vitamina B_{6} (o sus derivados) y de AINEs resulta en una disminución significativa de la PSS de mamíferos mayores.

Claims

1. El uso de vitamina B_{6} o un derivado de ésta seleccionado del grupo que consiste en piridoxal-5-fosfato, piridoxal, piridoxamina, ácido 4-piridóxico y una forma farmacéuticamente aceptable de piridoxina, en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la hipertensión en un paciente que padece hipertensión inducida por AINEs.

2. El uso de vitamina B_{6} o un derivado de ésta seleccionado del grupo que consiste en piridoxal-5-fosfato, piridoxal, piridoxamina, ácido 4-piridóxico y una forma farmacéuticamente aceptable de piridoxina, en el intervalo de 10 a 500 mg, en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la hipertensión en un paciente de edad avanzada que padece hipertensión relacionada con la edad.

3. El uso como se define en las reivindicaciones 1 o 2 en el cual la forma farmacéuticamente aceptable de piridoxina es una sal de adición de clorhidrato de piridoxina.

4. El uso como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3 en el cual el AINE se selecciona del grupo que consiste en indometacina, un acetilsalicilato antiinflamatorio, naproxeno, diclofenac, sulindac, alclofenac, amfenac, fenoprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, alminoprofeno, ketorolac, GOBAB, amixetrine, diflunisal y ácido mefenámico.

5. El uso como se define en la reivindicación 4 en el cual el AINE se selecciona del grupo que consiste en diclofenac, indometacina y un acetilsalicilato antiinflamatorio.

6. El uso como se define en la reivindicación 5 en el cual el AINE es diclofenac.

7. El uso como se define en la reivindicación 5 en el cual el AINE es indometacina.

8. El uso como se define en la reivindicación 5 en el cual el AINE es un acetilsalicilato antiinflamatorio.

9. El uso como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3 en el cual el paciente está sometido a tratamiento con un AINE seleccionado del grupo que consiste en indometacina, sulindac y piroxicam.

10. El uso como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3 en el cual el medicamento incluye además un AINE.

11. El uso como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3 en el cual el medicamento contiene una cantidad de vitamina B_{6} o un derivado de ésta en el intervalo de 10 a 500 mg.

12. El uso como se define en la reivindicación 11 en el cual el medicamento además incluye un AINE en el intervalo de 25 a 1000 mg.

13. El uso como se define en la reivindicación 10 en el cual el AINE se selecciona del grupo que consiste en indometacina, un acetilsalicilato antiinflamatorio, naproxeno, diclofenac, sulindac, alclofenac, amfenac, fenoprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, alminoprofeno, ketorolac, GOBAB, amixetrina, diflunisal y ácido mefenámico.

14. El uso de vitamina B_{6} o un derivado de ésta seleccionado del grupo que consiste en piridoxal-5-fosfato, piridoxal, piridoxamina, ácido 4-piridóxico y una forma farmacéuticamente aceptable de piridoxina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión en un paciente bajo tratamiento por uno o más AINEs.

15. El uso como se define en la reivindicación 14 en el cual la forma farmacéuticamente aceptable de piridoxina es sal de adición clorhidrato de piridoxina.

16. El uso como se define en una cualquiera de las reivindicaciones de la 14 a la 15 en el cual el AINE se selecciona del grupo que consiste en indometacina, un acetilsalicilato antiinflamatorio, naproxeno, diclofenac, sulindac, alclofenac, amfenac, fenoprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, alminoprofeno, ketorolac, GOBAB, amixetrina, diflunisal y ácido mefenámico.

17. El uso como se define en la reivindicación 16 en el cual el AINE se selecciona del grupo que consiste en diclofenac, indometacina y un acetilsalicilato antiinflamatorio.

18. El uso como se define en la reivindicación 17 en el cual el AINE es diclofenac.

19. El uso como se define en la reivindicación 17 en el cual el AINE es indometacina.

20. El uso como se define en la reivindicación 17 en el cual el AINE es un acetilsalicilato antiinflamatorio.

21. El uso como se define en la reivindicación 16 en el cual el paciente está bajo tratamiento por al menos dos AINEs seleccionados del grupo que consiste en indometacina, sulindac y piroxicam.

22. El uso como se define en la reivindicación 16 en el cual el medicamento incluye además un AINE.

23. El uso como se define en la reivindicación 16 en el cual el medicamento contiene una cantidad de vitamina B_{6} o un derivado de ésta en el intervalo de 10 a 500 mg.

24. El uso como se define en la reivindicación 23 en el cual el medicamento además incluye un AINE en el intervalo de 25 a 1000 mg.