JP2004536076A - Ｐ−ｇｐインヒビターおよび抗癲癇薬を含んでなる組合せ剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、疾患、特に癲癇、とりわけ抗癲癇薬に耐性の癲癇、の予防、進行の抑制または処置のための、Ｐ−糖タンパク質(Ｐ−ｇｐ)インヒビター、ならびにフェニトイン(５,５−ジフェニル−２,４−イミダゾリジンジオン)、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、オクスカルバゼピン、バルプロ酸、およびトピラメートから選択される抗癲癇薬を含んでなる組合せ剤；ならびにその使用に関する。
Description
【０００１】
本発明は、疾患、特に癲癇、とりわけ抗癲癇薬に耐性の癲癇、の予防、進行の抑制または処置において同時的、個別的または連続的に使用するための、Ｐ−糖タンパク質(Ｐ−ｇｐ)インヒビター、ならびにフェニトイン(５,５−ジフェニル−２,４−イミダゾリジンジオン)、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、オクスカルバゼピン、バルプロ酸、およびトピラメートから選択される抗癲癇薬を含んでなる組合せ剤(combination)；このような予防、進行の抑制または処置用医薬の製造のための、このような組合せ剤の使用；癲癇の予防、進行の抑制または処置方法、に関する。
【０００２】
抗癲癇薬に対する耐性は、癲癇の処置における主要な問題である。慢性または薬剤耐性(pharmacoresistant)癲癇の発症の基礎をなすメカニズムは、理解されているとは言いがたい。先行技術から知られているように、たいていの抗癲癇薬は拡散により脳内に入るのであって、能動的な輸送メカニズムにより入るわけではない。驚くべきことに、本明細書において開示された組合せ剤の投与が、局所濃度などのような要因によって薬物の副作用を増大させることなく、または好ましくは、このような薬物の副作用を全く増大させることなく、脳内の抗癲癇薬の局所濃度の増加をもたらすことが見出された。このような知見は、本明細書に開示された組合せ剤は、対応する抗癲癇薬単独よりも、抗癲癇薬に耐性の癲癇を処置するのにより適当である、ということを保証している。
【０００３】
本発明は、組合せ剤、例えば、それぞれ、組合せ製剤(combined preparation)または医薬組成物に関し、これは、特に、疾患、特に癲癇、とりわけ抗癲癇薬に耐性の癲癇の予防、進行の抑制または処置において同時的、個別的または連続的に使用するための；活性成分が、それぞれの場合において、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態で存在する、Ｐ−ｇｐインヒビター、ならびにフェニトイン、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、オクスカルバゼピン、バルプロ酸、およびトピラメートから選択される抗癲癇薬、ならびに所望により、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含んでなる。このような組合せ剤は、好ましくは、組合せ製剤または医薬組成物である。
【０００４】
「同時的、個別的または連続的使用のための、組合せ製剤または医薬組成物」なる用語は、とりわけ、構成成分、すなわち、Ｐ−ｇｐインヒビター、ならびにフェニトイン、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、オクスカルバゼピン、バルプロ酸、およびトピラメートから選択される抗癲癇薬が独立的に、または異なる量の構成成分を有する種々の固定された組合せ剤の使用、すなわち異なる時点でまたは同時的に、投与され得るという意味において、「パーツのキット(kit of parts)」を意味する。次いで、「パーツのキット」のパーツは、例えば、同時的にまたは時間をずらして、すなわち異なる時点で、そして「パーツのキット」の任意の個々のパーツについて等しいまたは異なる時間間隔で投与され得る。好ましくは、時間間隔は、パーツの組合せ的使用において、処置される疾患または病状に対する効果が、構成成分のいずれか１つのみの使用により得られる効果よりも大きくなるように、選択される。
【０００５】
「予防」なる用語は、本明細書において記載した疾患および病状の発生を予防するための、健常な患者への該組合せ剤の予防的投与を意味する。さらに、「予防」なる用語は、処置されるべき疾患の前段階にある患者への、このような組合せ剤の予防的投与を意味する。本明細書において使用される「進行の抑制」なる用語は、対応する疾患の前形態(pre-form)が診断される患者における、処置されるべき疾患の前段階にある患者への該組合せ剤の投与を意味する。
【０００６】
癲癇に関連して本明細書において使用される「薬剤耐性的」または「薬剤耐性」なる用語は、抗癲癇薬についておおよそ標準的なレジメンを構成する投与量および期間で適用された、２または、好ましくは３つの抗癲癇薬での処置に難治性である癲癇に関する。
【０００７】
本明細書において使用される「Ｐ−ｇｐインヒビター」なる用語は、Ｐ−糖タンパク質の活性を阻害する化合物に関する。該用語は、ベラパミル、ＥＰ ０ ２９６ １２２の実施例Ｈにおいて、それぞれ、シクロスポリン１．３７、１．３８および１．３９として開示された、[３'−デスオキシ−３'−オキソ−ＭｅＢｍｔ]１−シクロスポリン、[３'−デスオキシ−３'−オキソ−ＭｅＢｍｔ]１−[Ｖａｌ]２−シクロスポリンおよび[３'−デスオキシ−３'−オキソ−ＭｅＢｍｔ]１−[Ｎｖａ]２−シクロスポリン、ならびにＥＰ ０ ３６０ ７６０において、それぞれ、実施例５２および１(最初の化合物)として開示された、シクロ−[Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＡｓｐ(β−Ｐ−ｔ−Ｂｕ)−ＭｅＩｌｅ−ＭｅＩｌｅ−Ｇｌｙ−ＭｅＶａｌ−Ｔｙｒ(Ｍｅ)−Ｌ−Ｌａｃｔ]およびシクロ−[Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＡｓｐ−ＭｅＩｌｅ−ＭｅＩｌｅ−Ｇｌｙ−ＭｅＶａｌ−Ｔｙｒ(Ｍｅ)−Ｄ−Ｌａｃｔ]を含むが、これらに限定されない。本発明のすべての観点に関して、好ましくは、ＥＰ ０ ２９６ １２２(実施例Ｈ) から知られ、バルスポダール(valspodar)としても知られる[３'−デスオキシ−３'−オキソ−ＭｅＢｍｔ]１−[Ｖａｌ]２−シクロスポリンＡ(以後、本明細書においてＰＳＣ８３３という。)が、Ｐ−ｇｐインヒビターとして使用される。ＰＳＣ８３３は、ＷＯ ９３／２０８３３において開示されたガレヌス組成物の形態で投与され得る。
【０００８】
５,５−ジフェニル−２,４−イミダゾリジンジオン(フェニトインとしても知られる)は、ＵＳ ２,４０９,７５４に記載されたように製造され、そして例えばＺＥＮＴＲＯＰＩＬ(商標)、ＬＥＨＹＤＡＮ(商標)、ＰＨＥＮＨＹＤＡＮ(商標)またはＤＩＦＨＹＤＡＮ(商標)の商標名で、例えば市販されているような形態で、投与され得る。該化合物は、また、ナトリウム塩の形態でも使用され得る。
【０００９】
カルバマゼピンは、ＵＳ ２,９４８,７１８に記載のように製造され得る。該化合物は、例えばＣＡＬＥＰＳＩＮ(商標)またはＴＥＧＲＥＴＯＬ(商標)の商標名で、例えば市販されているような形態で、投与され得る。
【００１０】
ラモトリギンは、ＵＳ ４,６０２,０１７に記載のように製造され得る。該化合物は、例えばＬＡＭＩＣＴＡＬ(商標)またはＬＡＭＩＣＴＡＬ ＣＤ(商標)の商標名で、例えば市販されているような形態で、投与され得る。
【００１１】
ガバペンチンは、ＵＳ ４,０２４,１７５に記載のように製造され得る。該化合物は、例えばＵＳ ４,０８７,５４４に記載された形態で、または例えばＮＥＵＲＯＮＴＩＮ(商標)の商標名で、例えば市販されている形態で、投与され得る。
【００１２】
トピラメートは、ＵＳ ４,５１３,００６に記載のように製造され得る。該化合物は、例えばＴＯＰＯＭＡＸ(商標)またはＴＯＰＯＭＡＸ ＳＰＲＩＮＫＬＥ(商標)の商標名で、例えば市販されている形態で、投与され得る。
【００１３】
バルプロ酸は、例えばＣＯＮＶＵＬＥＸ(商標)の商標名で、例えば市販されている形態で、投与され得る。さらに、該化合物は、例えばＶＡＬＰＲＯＡＴ ＡＺＵ(商標)の商標名で市販されているような、ナトリウム塩の形態で投与され得る。
【００１４】
オクスカルバゼピンは、例えばＴＲＩＬＥＰＴＡＬ(商標)の商標名で、例えば市販されている形態で、投与され得る。
【００１５】
本明細書に開示された１またはそれ以上の組合せ剤により処置され得るさらなる疾患は、とりわけ、不安、疼痛、精神病、偏頭痛および鬱病である。
【００１６】
活性成分または薬学的に許容されるその塩は、また、水和物の形態で使用されるか、または結晶化に使用された他の溶媒を含み得る。
【００１７】
コード番号、一般名または商品名により同定される活性剤の構造は、標準的要約書「The Merck Index」の現行版から、またはデータベース、例えば、Patents International (例えば、IMS World Publications)から得られ得る。その対応する内容を、参照により本明細書の一部とする。
【００１８】
癲癇、とりわけ抗癲癇薬に耐性である癲癇の処置のために、Ｐ−ｇｐインヒビターは、好ましくは、[３'−デスオキシ−３'−オキソ−ＭｅＢｍｔ]１−シクロスポリン、[３'−デスオキシ−３'−オキソ−ＭｅＢｍｔ]１−[Ｖａｌ]２−シクロスポリン、[３'−デスオキシ−３'−オキソ−ＭｅＢｍｔ]１−[Ｎｖａ]２−シクロスポリン、シクロ−[Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＡｓｐ(β−Ｐ−ｔ−Ｂｕ)−ＭｅＩｌｅ−ＭｅＩｌｅ−Ｇｌｙ−ＭｅＶａｌ−Ｔｙｒ(Ｍｅ)−Ｌ−Ｌａｃｔ]およびシクロ−[Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＡｓｐ−ＭｅＩｌｅ−ＭｅＩｌｅ−Ｇｌｙ−ＭｅＶａｌ−Ｔｙｒ(Ｍｅ)−Ｄ−Ｌａｃｔ]から選択され、さらに好ましくは、Ｐ−ｇｐインヒビターは、ＰＳＣ８３３である。
【００１９】
確立された試験モデル、とりわけ本明細書に記載した試験モデルにより、Ｐ−ｇｐインヒビター、ならびにカルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、オクスカルバゼピン、バルプロ酸、トピラメートおよび、とりわけフェニトイン(５,５−ジフェニル−２,４−イミダゾリジンジオン)から選択される抗癲癇薬、またはそれぞれの場合において薬学的に許容されるその塩、の組合せ剤は、Ｐ−ｇｐインヒビターの不存在下で、癲癇、とりわけ抗癲癇薬(例えば、フェニトイン)に耐性の癲癇の、より効果的な予防または好ましくは処置をもたらすことが示され得る。薬理学的活性は、例えば、本明細書に後記したように、ラットにおける、または臨床試験におけるインビボ試験手順に本質的にしたがって例証され得る。
【００２０】
成体雌性Ｗｉｓｔａｒラットにおけるインビボ微小透析
フェニトイン(Aldrich, Steinheim, Germany)およびＰ−ｇｐインヒビター、例えばＰＳＣ８３３の組合せ剤を、右前頭皮質(right frontal cortex)において微小透析プローブを介して投与し、一方、左側の皮質は、ビヒクル対照部位として機能する。Ｐ−ｇｐインヒビターでの灌流を、５０ｍｇ／ｋｇのフェニトインの腹膜内(i.p.)投与の１５〜６０分前に開始した。
【００２１】
動物：
制御環境条件下で維持された成体雌性Ｗｉｓｔａｒラット(Harlan-Winkelmann, Germany)を、試験に使用する。
【００２２】
ガイドカニューレの埋め込み：
ガイドカニューレ(CMA/12 ポリウレタン、Carnegie Medicine, Sweden)を、麻酔下で、左右の前頭(運動)皮質に埋め込む。ガイドの先端を、口から＋３．２、側面から＋３．２または３．２およびブレグマに対して腹側から２．０ｍｍに位置させ、Paxinos and Watson, The rat brain in stereotaxic coordinates, Sydney, Academic Press, 1986.にしたがって調整する。
【００２３】
微小透析手順：
微小透析実験を、手術から少なくとも３日の回復期間の後に、行う。微小透析プローブを、ブレグマに沿って５．０ｍｍの深度へと、ガイドカニューレを通して入れる。挿入の１４〜１６時間後、プローブの灌流を、リンゲル溶液(１４７ｍＭのＮａ＋、２．３ｍＭのＣａ２＋、４．０ｍＭのＫ＋および１５５．６ｍＭのＣｌ−、ｐＨ６．０)を用いて開始する。ラットにフェニトインを注射(５０ｍｇ／ｋｇ、腹膜内)する前に、１時間かけて２つの透析物サンプルを回収する。薬物投与後、さらに２時間かけて、さらに４つのサンプルを回収する。右側の微小透析プローブを介してＰ−ｇｐインヒビター、例えば２ｍＭ ＰＳＣ８３３の局所投与を、フェニトイン注射の１５分前に開始する。左側の微小透析プローブに、それぞれの薬物ビヒクル、例えばＰＳＣ８３３の場合において、１５％クレモフォーＥＬおよび３％エタノールを有するリンゲル溶液を灌流させる。
【００２４】
高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)：
透析物および血漿サンプル中のフェニトイン濃度を、ＵＶ検出器を有するＨＰＬＣにより測定する。
【００２５】
結果：
Ｐ−ｇｐインヒビターの不存在下で、左右の大脳皮質におけるフェニトインの細胞外レベルは急速に増加し、それぞれのラットにおいて、フェニトインの全身注射後の６０〜９０分以内に、約２００〜１１５０ｎｇ／ｍｌの最大レベルに達する。最大レベルに達した後に、フェニトインのＥＣＦ濃度は、約４時間の平均半減期で減少する。例えば、ＰＳＣ８３３は、ほとんどすべてのラットにおいてフェニトインのＥＣＦレベルを増加させ、その最大増加は、未処置の部位と比較して７０±２０％である。ＰＳＣ８３３処置部位のＥＣＦ血漿を、ビヒクル処置対照のＥＣＦ血漿比と比較した場合に、フェニトインのＥＣＦレベルは、対照よりも約１５０％増加している。
【００２６】
本明細書において前記したラットにおける試験により、大脳皮質の細胞外液(ＥＣＦ)におけるフェニトイン濃度は、Ｐ−ｇｐインヒビター、とりわけＰＳＣ８３３の共投与により増大し得ることが示される。
【００２７】
本発明の組合せ剤のさらなる利点は、フェニトイン、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、オクスカルバゼピン、およびトピラメートから選択される抗癲癇薬が、少なくともいくらかの患者において、抗癲癇薬に耐性を示さない癲癇の予防、進行の抑制または処置において、およびまた、癲癇の軽減を実施するために、例えばこのような癲癇薬に対する耐性の最初の出現により、一般的に、より高用量の抗癲癇薬が必要とされる場合において、より少ない投与量で適用され得ることである。抗癲癇薬のより少ない投与量は、通常、より少ない副作用をもたらす。
【００２８】
さらに、本発明は、組合せ製剤に関し、これは同時的、個別的または連続的に使用するための組合せ製剤として、活性成分が、それぞれの場合において、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態で存在する、Ｐ−ｇｐインヒビターおよび抗癲癇薬、ならびに所望により、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含んでなる。
【００２９】
本発明の目的の１つは、抗癲癇薬に耐性である癲癇において、共同で治療上有効な量の、(i)Ｐ−ｇｐインヒビターおよび(ii)抗癲癇薬または薬学的に許容されるその塩および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供することである。この組成物において、成分(i)および(ii)は、一緒に、一方の後に他方を、または、１つの組合せ単位投与形態で、もしくは２つの別々の単位投与形態で、個別的に投与され得る。単位投与形態は、また、固定された組合せ剤であり得る。
【００３０】
本発明の医薬組成物は、自体公知の方法で製造され得、そしてヒトを含む哺乳動物(温血動物)に経腸、例えば経口または直腸、および非経腸投与に適したものであり、これは、治療上有効量の薬理学的活性化合物を、単独でまたは、とりわけ経腸もしくは非経腸投与に適した、１もしくはそれ以上の薬学的に許容される担体と組み合せて、含んでなる。
【００３１】
新規医薬製剤は、例えば、約１０％〜約１００％、好ましくは８０％、好ましくは約２０％〜約６０％、の活性成分を含有する。経腸または非経腸投与に使用され得る併用療法のための医薬製剤は、たとえば、単位投与形態、例えば糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐剤、およびさらにアンプル剤の形態のものである。特記しない限り、これらは自体公知の方法、例えば慣用的な混合、造粒、シュガーコーティング、溶解または凍結乾燥プロセスにより製造される。したがって、経口的使用のための医薬製剤は、活性成分を固体担体と組み合せること、所望により、得られた混合物を造粒すること、および混合物または顆粒を加工すること、所望または必要ならば、適当な賦形剤を添加した後に、錠剤または糖衣錠核を得ることにより、得られ得る。
【００３２】
それぞれの投与形態のそれぞれの投与量中に含有される活性成分(複数も可)の単位含量は、それ自体で、有効量を構成する必要はないことが分かるであろう。何故なら、必要な有効量は、複数の投与単位の投与により達成され得るからである。
【００３３】
特に、治療上有効量の本発明の組合せ剤の個々の構成成分は、同時的または連続的におよび任意の順番で投与され得、そして該構成成分は、個別的にまたは固定された組合せ剤として投与され得る。組合せ剤の個々の構成成分は、治療経過の間の異なる時点で個別的に、または分割もしくは単一組合せ剤の形態で同時的に投与され得る。さらに、「投与」なる用語は、また、インビボで選択的な薬物に変換される任意の薬物のプロドラッグの使用も包含する。したがって、本発明は、同時的または交互的処置のすべてのこのような治療法(regimes)を包含するものと理解されるべきであり、そして「投与」なる用語もそれに応じて解釈されるべきである。
【００３４】
本発明の投与形態の好適な投与経路は、経腸的または、好ましくは経口的である。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口投与単位形態を表し、この場合において、固体の医薬担体が使用されることは明白である。
【００３５】
併用療法において使用される個々の活性成分の有効投与量は、使用される特定の医薬組成物、投与様式、または処置される病状の重症度に依存して変動し得る。通常の知識を有する医師、臨床医または動物医は、病状の進行を予防、反転または阻止するのに必要とされる薬物の有効量を、容易に決定および処方することができる。
【００３６】
本発明のさらなる観点は、癲癇、とりわけ抗癲癇薬に耐性の癲癇、の予防、進行の抑制または処置用医薬の製造のための、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の、Ｐ−ｇｐインヒビター、ならびにフェニトイン、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、オクスカルバゼピン、バルプロ酸、およびトピラメートから選択される抗癲癇薬を含んでなる医薬組成物の使用である。
【００３７】
本発明にしたがって、さらに、癲癇、とりわけ抗癲癇薬に耐性の癲癇の、予防、進行の抑制または処置方法、および癲癇、とりわけ抗癲癇薬に耐性の癲癇を予防、進行の抑制または処置するための医薬組成物が提供される。該処置は、処置を必要とする患者に、医薬担体および治療上有効量の本発明の組合せ剤における個々の化合物を含んでなる医薬組成物を投与することを含む。
【００３８】
本発明の１つの実施態様において、本明細書において開示された組合せ剤は、癲癇または本明細書に記載の他の疾患を患う哺乳動物、とりわけヒトの脳に、局所的に投与される。このような局所投与は、例えば、哺乳動物の皮下に入れた小型ポンプを用いて達成され得、該ポンプは、例えば、連続的に、脳の特定の領域にこのような組合せ剤を供給する。したがって、本発明は、また、哺乳動物の脳の特定の領域に局所投与される医薬の製造のための、本明細書において開示された組合せ剤の使用に関する。
【００３９】
本発明は、特に、癲癇、とりわけ抗癲癇薬に耐性の癲癇、不安、疼痛、精神病、偏頭痛または鬱病の処置における使用のための指示書とともに、それぞれの場合において遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の、共同で治療上有効量の、Ｐ−糖タンパク質(Ｐ−ｇｐ)インヒビターおよび抗癲癇薬を含んでなる、販売用パッケージに関する。
【００４０】
ＰＳＣ８３３は、好ましくは、約５０〜１０００、さらに好ましくは１００〜５００ｍｇ／日の範囲の投与量で、ヒトに投与される。
【００４１】
フェニトインは、好ましくは、約５０〜４００、さらに好ましくは１００〜３００ｍｇ／日の範囲の投与量で、ヒトに経口的に投与される。
【００４２】
カルバマゼピンは、好ましくは、約２００〜１６００、さらに好ましくは２００〜６００ｍｇ／日の範囲の投与量で、ヒトに経口的に投与される。
【００４３】
ラモトリギンは、好ましくは、約１０〜５００、さらに好ましくは２５〜２５０ｍｇ／日の範囲の投与量で、ヒトに経口的に投与される。
【００４４】
ガバペンチンは、好ましくは、約３００〜３０００、さらに好ましくは９００〜２４００ｍｇ／日の範囲の投与量で、ヒトに経口的に投与される。
【００４５】
オクスカルバゼピンは、好ましくは、約１５０〜３０００ｍｇ／日の範囲の投与量で、ヒトに経口的に投与される。
【００４６】
バルプロ酸は、好ましくは、約１５０〜２５００ｍｇ／日の範囲の投与量で、ヒトに経口的に投与される。
【００４７】
トピラメートは、好ましくは、約２５０〜１０００、さらに好ましくは５０〜４００ｍｇ／日の範囲の投与量で、ヒトに経口的に投与される。
本発明は、疾患、特に癲癇、とりわけ抗癲癇薬に耐性の癲癇、の予防、進行の抑制または処置において同時的、個別的または連続的に使用するための、Ｐ−糖タンパク質(Ｐ−ｇｐ)インヒビター、ならびにフェニトイン(５,５−ジフェニル−２,４−イミダゾリジンジオン)、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、オクスカルバゼピン、バルプロ酸、およびトピラメートから選択される抗癲癇薬を含んでなる組合せ剤(combination)；このような予防、進行の抑制または処置用医薬の製造のための、このような組合せ剤の使用；癲癇の予防、進行の抑制または処置方法、に関する。
【０００２】
抗癲癇薬に対する耐性は、癲癇の処置における主要な問題である。慢性または薬剤耐性(pharmacoresistant)癲癇の発症の基礎をなすメカニズムは、理解されているとは言いがたい。先行技術から知られているように、たいていの抗癲癇薬は拡散により脳内に入るのであって、能動的な輸送メカニズムにより入るわけではない。驚くべきことに、本明細書において開示された組合せ剤の投与が、局所濃度などのような要因によって薬物の副作用を増大させることなく、または好ましくは、このような薬物の副作用を全く増大させることなく、脳内の抗癲癇薬の局所濃度の増加をもたらすことが見出された。このような知見は、本明細書に開示された組合せ剤は、対応する抗癲癇薬単独よりも、抗癲癇薬に耐性の癲癇を処置するのにより適当である、ということを保証している。
【０００３】
本発明は、組合せ剤、例えば、それぞれ、組合せ製剤(combined preparation)または医薬組成物に関し、これは、特に、疾患、特に癲癇、とりわけ抗癲癇薬に耐性の癲癇の予防、進行の抑制または処置において同時的、個別的または連続的に使用するための；活性成分が、それぞれの場合において、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態で存在する、Ｐ−ｇｐインヒビター、ならびにフェニトイン、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、オクスカルバゼピン、バルプロ酸、およびトピラメートから選択される抗癲癇薬、ならびに所望により、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含んでなる。このような組合せ剤は、好ましくは、組合せ製剤または医薬組成物である。
【０００４】
「同時的、個別的または連続的使用のための、組合せ製剤または医薬組成物」なる用語は、とりわけ、構成成分、すなわち、Ｐ−ｇｐインヒビター、ならびにフェニトイン、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、オクスカルバゼピン、バルプロ酸、およびトピラメートから選択される抗癲癇薬が独立的に、または異なる量の構成成分を有する種々の固定された組合せ剤の使用、すなわち異なる時点でまたは同時的に、投与され得るという意味において、「パーツのキット(kit of parts)」を意味する。次いで、「パーツのキット」のパーツは、例えば、同時的にまたは時間をずらして、すなわち異なる時点で、そして「パーツのキット」の任意の個々のパーツについて等しいまたは異なる時間間隔で投与され得る。好ましくは、時間間隔は、パーツの組合せ的使用において、処置される疾患または病状に対する効果が、構成成分のいずれか１つのみの使用により得られる効果よりも大きくなるように、選択される。
【０００５】
「予防」なる用語は、本明細書において記載した疾患および病状の発生を予防するための、健常な患者への該組合せ剤の予防的投与を意味する。さらに、「予防」なる用語は、処置されるべき疾患の前段階にある患者への、このような組合せ剤の予防的投与を意味する。本明細書において使用される「進行の抑制」なる用語は、対応する疾患の前形態(pre-form)が診断される患者における、処置されるべき疾患の前段階にある患者への該組合せ剤の投与を意味する。
【０００６】
癲癇に関連して本明細書において使用される「薬剤耐性的」または「薬剤耐性」なる用語は、抗癲癇薬についておおよそ標準的なレジメンを構成する投与量および期間で適用された、２または、好ましくは３つの抗癲癇薬での処置に難治性である癲癇に関する。
【０００７】
本明細書において使用される「Ｐ−ｇｐインヒビター」なる用語は、Ｐ−糖タンパク質の活性を阻害する化合物に関する。該用語は、ベラパミル、ＥＰ ０ ２９６ １２２の実施例Ｈにおいて、それぞれ、シクロスポリン１．３７、１．３８および１．３９として開示された、[３'−デスオキシ−３'−オキソ−ＭｅＢｍｔ]１−シクロスポリン、[３'−デスオキシ−３'−オキソ−ＭｅＢｍｔ]１−[Ｖａｌ]２−シクロスポリンおよび[３'−デスオキシ−３'−オキソ−ＭｅＢｍｔ]１−[Ｎｖａ]２−シクロスポリン、ならびにＥＰ ０ ３６０ ７６０において、それぞれ、実施例５２および１(最初の化合物)として開示された、シクロ−[Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＡｓｐ(β−Ｐ−ｔ−Ｂｕ)−ＭｅＩｌｅ−ＭｅＩｌｅ−Ｇｌｙ−ＭｅＶａｌ−Ｔｙｒ(Ｍｅ)−Ｌ−Ｌａｃｔ]およびシクロ−[Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＡｓｐ−ＭｅＩｌｅ−ＭｅＩｌｅ−Ｇｌｙ−ＭｅＶａｌ−Ｔｙｒ(Ｍｅ)−Ｄ−Ｌａｃｔ]を含むが、これらに限定されない。本発明のすべての観点に関して、好ましくは、ＥＰ ０ ２９６ １２２(実施例Ｈ) から知られ、バルスポダール(valspodar)としても知られる[３'−デスオキシ−３'−オキソ−ＭｅＢｍｔ]１−[Ｖａｌ]２−シクロスポリンＡ(以後、本明細書においてＰＳＣ８３３という。)が、Ｐ−ｇｐインヒビターとして使用される。ＰＳＣ８３３は、ＷＯ ９３／２０８３３において開示されたガレヌス組成物の形態で投与され得る。
【０００８】
５,５−ジフェニル−２,４−イミダゾリジンジオン(フェニトインとしても知られる)は、ＵＳ ２,４０９,７５４に記載されたように製造され、そして例えばＺＥＮＴＲＯＰＩＬ(商標)、ＬＥＨＹＤＡＮ(商標)、ＰＨＥＮＨＹＤＡＮ(商標)またはＤＩＦＨＹＤＡＮ(商標)の商標名で、例えば市販されているような形態で、投与され得る。該化合物は、また、ナトリウム塩の形態でも使用され得る。
【０００９】
カルバマゼピンは、ＵＳ ２,９４８,７１８に記載のように製造され得る。該化合物は、例えばＣＡＬＥＰＳＩＮ(商標)またはＴＥＧＲＥＴＯＬ(商標)の商標名で、例えば市販されているような形態で、投与され得る。
【００１０】
ラモトリギンは、ＵＳ ４,６０２,０１７に記載のように製造され得る。該化合物は、例えばＬＡＭＩＣＴＡＬ(商標)またはＬＡＭＩＣＴＡＬ ＣＤ(商標)の商標名で、例えば市販されているような形態で、投与され得る。
【００１１】
ガバペンチンは、ＵＳ ４,０２４,１７５に記載のように製造され得る。該化合物は、例えばＵＳ ４,０８７,５４４に記載された形態で、または例えばＮＥＵＲＯＮＴＩＮ(商標)の商標名で、例えば市販されている形態で、投与され得る。
【００１２】
トピラメートは、ＵＳ ４,５１３,００６に記載のように製造され得る。該化合物は、例えばＴＯＰＯＭＡＸ(商標)またはＴＯＰＯＭＡＸ ＳＰＲＩＮＫＬＥ(商標)の商標名で、例えば市販されている形態で、投与され得る。
【００１３】
バルプロ酸は、例えばＣＯＮＶＵＬＥＸ(商標)の商標名で、例えば市販されている形態で、投与され得る。さらに、該化合物は、例えばＶＡＬＰＲＯＡＴ ＡＺＵ(商標)の商標名で市販されているような、ナトリウム塩の形態で投与され得る。
【００１４】
オクスカルバゼピンは、例えばＴＲＩＬＥＰＴＡＬ(商標)の商標名で、例えば市販されている形態で、投与され得る。
【００１５】
本明細書に開示された１またはそれ以上の組合せ剤により処置され得るさらなる疾患は、とりわけ、不安、疼痛、精神病、偏頭痛および鬱病である。
【００１６】
活性成分または薬学的に許容されるその塩は、また、水和物の形態で使用されるか、または結晶化に使用された他の溶媒を含み得る。
【００１７】
コード番号、一般名または商品名により同定される活性剤の構造は、標準的要約書「The Merck Index」の現行版から、またはデータベース、例えば、Patents International (例えば、IMS World Publications)から得られ得る。その対応する内容を、参照により本明細書の一部とする。
【００１８】
癲癇、とりわけ抗癲癇薬に耐性である癲癇の処置のために、Ｐ−ｇｐインヒビターは、好ましくは、[３'−デスオキシ−３'−オキソ−ＭｅＢｍｔ]１−シクロスポリン、[３'−デスオキシ−３'−オキソ−ＭｅＢｍｔ]１−[Ｖａｌ]２−シクロスポリン、[３'−デスオキシ−３'−オキソ−ＭｅＢｍｔ]１−[Ｎｖａ]２−シクロスポリン、シクロ−[Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＡｓｐ(β−Ｐ−ｔ−Ｂｕ)−ＭｅＩｌｅ−ＭｅＩｌｅ−Ｇｌｙ−ＭｅＶａｌ−Ｔｙｒ(Ｍｅ)−Ｌ−Ｌａｃｔ]およびシクロ−[Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＡｓｐ−ＭｅＩｌｅ−ＭｅＩｌｅ−Ｇｌｙ−ＭｅＶａｌ−Ｔｙｒ(Ｍｅ)−Ｄ−Ｌａｃｔ]から選択され、さらに好ましくは、Ｐ−ｇｐインヒビターは、ＰＳＣ８３３である。
【００１９】
確立された試験モデル、とりわけ本明細書に記載した試験モデルにより、Ｐ−ｇｐインヒビター、ならびにカルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、オクスカルバゼピン、バルプロ酸、トピラメートおよび、とりわけフェニトイン(５,５−ジフェニル−２,４−イミダゾリジンジオン)から選択される抗癲癇薬、またはそれぞれの場合において薬学的に許容されるその塩、の組合せ剤は、Ｐ−ｇｐインヒビターの不存在下で、癲癇、とりわけ抗癲癇薬(例えば、フェニトイン)に耐性の癲癇の、より効果的な予防または好ましくは処置をもたらすことが示され得る。薬理学的活性は、例えば、本明細書に後記したように、ラットにおける、または臨床試験におけるインビボ試験手順に本質的にしたがって例証され得る。
【００２０】
成体雌性Ｗｉｓｔａｒラットにおけるインビボ微小透析
フェニトイン(Aldrich, Steinheim, Germany)およびＰ−ｇｐインヒビター、例えばＰＳＣ８３３の組合せ剤を、右前頭皮質(right frontal cortex)において微小透析プローブを介して投与し、一方、左側の皮質は、ビヒクル対照部位として機能する。Ｐ−ｇｐインヒビターでの灌流を、５０ｍｇ／ｋｇのフェニトインの腹膜内(i.p.)投与の１５〜６０分前に開始した。
【００２１】
動物：
制御環境条件下で維持された成体雌性Ｗｉｓｔａｒラット(Harlan-Winkelmann, Germany)を、試験に使用する。
【００２２】
ガイドカニューレの埋め込み：
ガイドカニューレ(CMA/12 ポリウレタン、Carnegie Medicine, Sweden)を、麻酔下で、左右の前頭(運動)皮質に埋め込む。ガイドの先端を、口から＋３．２、側面から＋３．２または３．２およびブレグマに対して腹側から２．０ｍｍに位置させ、Paxinos and Watson, The rat brain in stereotaxic coordinates, Sydney, Academic Press, 1986.にしたがって調整する。
【００２３】
微小透析手順：
微小透析実験を、手術から少なくとも３日の回復期間の後に、行う。微小透析プローブを、ブレグマに沿って５．０ｍｍの深度へと、ガイドカニューレを通して入れる。挿入の１４〜１６時間後、プローブの灌流を、リンゲル溶液(１４７ｍＭのＮａ＋、２．３ｍＭのＣａ２＋、４．０ｍＭのＫ＋および１５５．６ｍＭのＣｌ−、ｐＨ６．０)を用いて開始する。ラットにフェニトインを注射(５０ｍｇ／ｋｇ、腹膜内)する前に、１時間かけて２つの透析物サンプルを回収する。薬物投与後、さらに２時間かけて、さらに４つのサンプルを回収する。右側の微小透析プローブを介してＰ−ｇｐインヒビター、例えば２ｍＭ ＰＳＣ８３３の局所投与を、フェニトイン注射の１５分前に開始する。左側の微小透析プローブに、それぞれの薬物ビヒクル、例えばＰＳＣ８３３の場合において、１５％クレモフォーＥＬおよび３％エタノールを有するリンゲル溶液を灌流させる。
【００２４】
高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)：
透析物および血漿サンプル中のフェニトイン濃度を、ＵＶ検出器を有するＨＰＬＣにより測定する。
【００２５】
結果：
Ｐ−ｇｐインヒビターの不存在下で、左右の大脳皮質におけるフェニトインの細胞外レベルは急速に増加し、それぞれのラットにおいて、フェニトインの全身注射後の６０〜９０分以内に、約２００〜１１５０ｎｇ／ｍｌの最大レベルに達する。最大レベルに達した後に、フェニトインのＥＣＦ濃度は、約４時間の平均半減期で減少する。例えば、ＰＳＣ８３３は、ほとんどすべてのラットにおいてフェニトインのＥＣＦレベルを増加させ、その最大増加は、未処置の部位と比較して７０±２０％である。ＰＳＣ８３３処置部位のＥＣＦ血漿を、ビヒクル処置対照のＥＣＦ血漿比と比較した場合に、フェニトインのＥＣＦレベルは、対照よりも約１５０％増加している。
【００２６】
本明細書において前記したラットにおける試験により、大脳皮質の細胞外液(ＥＣＦ)におけるフェニトイン濃度は、Ｐ−ｇｐインヒビター、とりわけＰＳＣ８３３の共投与により増大し得ることが示される。
【００２７】
本発明の組合せ剤のさらなる利点は、フェニトイン、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、オクスカルバゼピン、およびトピラメートから選択される抗癲癇薬が、少なくともいくらかの患者において、抗癲癇薬に耐性を示さない癲癇の予防、進行の抑制または処置において、およびまた、癲癇の軽減を実施するために、例えばこのような癲癇薬に対する耐性の最初の出現により、一般的に、より高用量の抗癲癇薬が必要とされる場合において、より少ない投与量で適用され得ることである。抗癲癇薬のより少ない投与量は、通常、より少ない副作用をもたらす。
【００２８】
さらに、本発明は、組合せ製剤に関し、これは同時的、個別的または連続的に使用するための組合せ製剤として、活性成分が、それぞれの場合において、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態で存在する、Ｐ−ｇｐインヒビターおよび抗癲癇薬、ならびに所望により、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含んでなる。
【００２９】
本発明の目的の１つは、抗癲癇薬に耐性である癲癇において、共同で治療上有効な量の、(i)Ｐ−ｇｐインヒビターおよび(ii)抗癲癇薬または薬学的に許容されるその塩および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供することである。この組成物において、成分(i)および(ii)は、一緒に、一方の後に他方を、または、１つの組合せ単位投与形態で、もしくは２つの別々の単位投与形態で、個別的に投与され得る。単位投与形態は、また、固定された組合せ剤であり得る。
【００３０】
本発明の医薬組成物は、自体公知の方法で製造され得、そしてヒトを含む哺乳動物(温血動物)に経腸、例えば経口または直腸、および非経腸投与に適したものであり、これは、治療上有効量の薬理学的活性化合物を、単独でまたは、とりわけ経腸もしくは非経腸投与に適した、１もしくはそれ以上の薬学的に許容される担体と組み合せて、含んでなる。
【００３１】
新規医薬製剤は、例えば、約１０％〜約１００％、好ましくは８０％、好ましくは約２０％〜約６０％、の活性成分を含有する。経腸または非経腸投与に使用され得る併用療法のための医薬製剤は、たとえば、単位投与形態、例えば糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐剤、およびさらにアンプル剤の形態のものである。特記しない限り、これらは自体公知の方法、例えば慣用的な混合、造粒、シュガーコーティング、溶解または凍結乾燥プロセスにより製造される。したがって、経口的使用のための医薬製剤は、活性成分を固体担体と組み合せること、所望により、得られた混合物を造粒すること、および混合物または顆粒を加工すること、所望または必要ならば、適当な賦形剤を添加した後に、錠剤または糖衣錠核を得ることにより、得られ得る。
【００３２】
それぞれの投与形態のそれぞれの投与量中に含有される活性成分(複数も可)の単位含量は、それ自体で、有効量を構成する必要はないことが分かるであろう。何故なら、必要な有効量は、複数の投与単位の投与により達成され得るからである。
【００３３】
特に、治療上有効量の本発明の組合せ剤の個々の構成成分は、同時的または連続的におよび任意の順番で投与され得、そして該構成成分は、個別的にまたは固定された組合せ剤として投与され得る。組合せ剤の個々の構成成分は、治療経過の間の異なる時点で個別的に、または分割もしくは単一組合せ剤の形態で同時的に投与され得る。さらに、「投与」なる用語は、また、インビボで選択的な薬物に変換される任意の薬物のプロドラッグの使用も包含する。したがって、本発明は、同時的または交互的処置のすべてのこのような治療法(regimes)を包含するものと理解されるべきであり、そして「投与」なる用語もそれに応じて解釈されるべきである。
【００３４】
本発明の投与形態の好適な投与経路は、経腸的または、好ましくは経口的である。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口投与単位形態を表し、この場合において、固体の医薬担体が使用されることは明白である。
【００３５】
併用療法において使用される個々の活性成分の有効投与量は、使用される特定の医薬組成物、投与様式、または処置される病状の重症度に依存して変動し得る。通常の知識を有する医師、臨床医または動物医は、病状の進行を予防、反転または阻止するのに必要とされる薬物の有効量を、容易に決定および処方することができる。
【００３６】
本発明のさらなる観点は、癲癇、とりわけ抗癲癇薬に耐性の癲癇、の予防、進行の抑制または処置用医薬の製造のための、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の、Ｐ−ｇｐインヒビター、ならびにフェニトイン、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、オクスカルバゼピン、バルプロ酸、およびトピラメートから選択される抗癲癇薬を含んでなる医薬組成物の使用である。
【００３７】
本発明にしたがって、さらに、癲癇、とりわけ抗癲癇薬に耐性の癲癇の、予防、進行の抑制または処置方法、および癲癇、とりわけ抗癲癇薬に耐性の癲癇を予防、進行の抑制または処置するための医薬組成物が提供される。該処置は、処置を必要とする患者に、医薬担体および治療上有効量の本発明の組合せ剤における個々の化合物を含んでなる医薬組成物を投与することを含む。
【００３８】
本発明の１つの実施態様において、本明細書において開示された組合せ剤は、癲癇または本明細書に記載の他の疾患を患う哺乳動物、とりわけヒトの脳に、局所的に投与される。このような局所投与は、例えば、哺乳動物の皮下に入れた小型ポンプを用いて達成され得、該ポンプは、例えば、連続的に、脳の特定の領域にこのような組合せ剤を供給する。したがって、本発明は、また、哺乳動物の脳の特定の領域に局所投与される医薬の製造のための、本明細書において開示された組合せ剤の使用に関する。
【００３９】
本発明は、特に、癲癇、とりわけ抗癲癇薬に耐性の癲癇、不安、疼痛、精神病、偏頭痛または鬱病の処置における使用のための指示書とともに、それぞれの場合において遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の、共同で治療上有効量の、Ｐ−糖タンパク質(Ｐ−ｇｐ)インヒビターおよび抗癲癇薬を含んでなる、販売用パッケージに関する。
【００４０】
ＰＳＣ８３３は、好ましくは、約５０〜１０００、さらに好ましくは１００〜５００ｍｇ／日の範囲の投与量で、ヒトに投与される。
【００４１】
フェニトインは、好ましくは、約５０〜４００、さらに好ましくは１００〜３００ｍｇ／日の範囲の投与量で、ヒトに経口的に投与される。
【００４２】
カルバマゼピンは、好ましくは、約２００〜１６００、さらに好ましくは２００〜６００ｍｇ／日の範囲の投与量で、ヒトに経口的に投与される。
【００４３】
ラモトリギンは、好ましくは、約１０〜５００、さらに好ましくは２５〜２５０ｍｇ／日の範囲の投与量で、ヒトに経口的に投与される。
【００４４】
ガバペンチンは、好ましくは、約３００〜３０００、さらに好ましくは９００〜２４００ｍｇ／日の範囲の投与量で、ヒトに経口的に投与される。
【００４５】
オクスカルバゼピンは、好ましくは、約１５０〜３０００ｍｇ／日の範囲の投与量で、ヒトに経口的に投与される。
【００４６】
バルプロ酸は、好ましくは、約１５０〜２５００ｍｇ／日の範囲の投与量で、ヒトに経口的に投与される。
【００４７】
トピラメートは、好ましくは、約２５０〜１０００、さらに好ましくは５０〜４００ｍｇ／日の範囲の投与量で、ヒトに経口的に投与される。
Claims (12)
- 同時的、個別的または連続的使用のための；活性成分が、それぞれの場合において、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態で存在する、Ｐ−ｇｐインヒビター、ならびにフェニトイン、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、オクスカルバゼピン、バルプロ酸、およびトピラメートから選択される抗癲癇薬、ならびに所望により、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含んでなる組合せ剤。
- 組合せ製剤または医薬組成物である、請求項１に記載の組合せ剤。
- Ｐ−ｇｐインヒビターがＰＳＣ８３３であることを特徴とする、請求項１または２に記載の組合せ剤。
- 癲癇、不安、疼痛、精神病、偏頭痛または鬱病の予防、進行の抑制または処置において、同時的、個別的または連続的に使用するための、請求項１〜３のいずれかに記載の組合せ剤。
- 癲癇を有する温血動物の処置方法であって、該動物に、共同で癲癇の治療に有効な量で、Ｐ−ｇｐインヒビター、ならびにフェニトイン、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、オクスカルバゼピン、バルプロ酸、およびトピラメート(ただし、これらの化合物は薬学的に許容される塩の形態で存在してもよい。)から選択される抗癲癇薬の組合せ剤を投与することを含んでなる方法。
- 癲癇の治療に有効な量の請求項１〜３のいずれかに記載の組合せ剤および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
- 抗癲癇薬に耐性である癲癇の治療に共同で有効な量で、請求項１〜３のいずれかに記載の組合せ剤および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含んでなる、請求項６に記載の医薬組成物。
- 不安、疼痛、精神病、偏頭痛または鬱病の予防、進行の抑制または処置用医薬の製造のための、請求項１〜３のいずれかに記載の組合せ剤の使用。
- 癲癇の予防、進行の抑制または処置用医薬の製造のための、請求項１〜３のいずれかに記載の組合せ剤の使用。
- 癲癇が薬剤耐性であることを特徴とする、請求項９に記載の使用。
- 医薬が哺乳動物の脳の特定の領域に対して局所投与される、請求項８、９または１０のいずれかに記載の使用。
- 癲癇、不安、疼痛、精神病、偏頭痛または鬱病の予防、進行の抑制または処置において同時的、個別的または連続的に使用するための指示書とともに、活性剤として、Ｐ−ｇｐインヒビター、ならびにフェニトイン、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、オクスカルバゼピン、バルプロ酸、およびトピラメートから選択される抗癲癇薬を含んでなる、販売用パッケージ。
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