ES2260317T3

ES2260317T3 - Tratamiento de tumores estromales gastrointestinales.

Info

Publication number: ES2260317T3
Application number: ES01988712T
Authority: ES
Inventors: Elisabeth Buchdunger; Renaud Capdeville; George Daniel Demetri; Sasa Dimitrijevic; Brian J. Druker; Jonathan A. Fletcher; Heikki C/O Helsinki Univ Central Hospital Joensuu; Sandra Leta Silberman; David Tuveson; Michael C. Heinrich
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2000-10-27
Filing date: 2001-10-26
Publication date: 2006-11-01
Anticipated expiration: 2021-10-26
Also published as: CA2424470A1; JP2004512328A; MXPA03003703A; NZ525254A; SK287335B6; WO2002034727A2; AU2002218262B2; CA2424470C; DE60118430T2; JP4386635B2; NO20031833L; DK1332137T3; BRPI0114870B8; PT1332137E; IL155029A; US20040023976A1; BRPI0114870B1; CZ303944B6; HU229106B1; DE60118430D1

Abstract

Utilización de 4-(4-metilpipérazin-1-ilmetil)-N- [4-metil-3-(4-piridin-3-il) pirimidin-2-il-amino) fenil]- benzamida de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de tumores estromales gastrointestinales.

Description

Tratamiento de tumores estromales gastrointestinales.

La invención se relaciona con el uso del 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida (de aquí en adelante: "Compuesto I") o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de composiciones farmacéuticas para ser usadas en el tratamiento de tumores estromales gastrointestinales (TEGI); con el uso del Compuesto I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de TEGI y con un método para tratar animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que sufran de TEGI administrando al animal que requiera tal tratamiento, una dosificación efectiva del Compuesto I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los tumores estromales gastrointestinales (TEGI) son una familia caracterizada recientemente de neoplasmas mesenquimales, que se originan del tracto gastrointestinal, de forma más común en el estómago (60 a 70% de todos los (TEGI). En el pasado, estos tumores fueron clasificados de diversa forma como leiomioma, lelomioblastoma, o leiomiosarcoma. Sin embargo, ahora está claro que los TEGI representan un conjunto de enfermedades clinopatológicamente distintas basadas en su única patogénesis molecular y características clínicas. Los TEGI se presentan más comúnmente en la edad mediana o en gente mayor con una edad media de 50 a 60 años y no muestran una diferencia significativa en cuanto a sexo. Se estima que al menos del 10 al 30% de los TEGI son malignos dando origen a su invasión intra-abdominal y metástasis, y se encuentran más comúnmente en el hígado y en el emplazamiento peritoneal. Los TEGI malignos se presentan con una frecuencia anual de aproximadamente 0.3 nuevos casos por 100000. El síntoma más común que se presenta es un vago dolor abdominal superior. Muchos de ellos (30%) son asintomáticos y los TEGI pueden ser diagnosticados durante la evaluación de la anemia que resulta de los tumores asociados con la hemorragia gastrointestinal.

El manejo de los TEGI con metástasis e inoperables es un grave problema, ya que los TEGI no responden notoriamente a la quimioterapia por cáncer. Por ejemplo, en unas recientes series de fase II, 12 de 18 (67%) de los pacientes con leiomiosarcomas avanzados respondieron al régimen que consistía en dacarbazina, mitomicina, doxirubicina, cisplatina y sargramostima, pero únicamente un (5%) de los 21 TEGI respondieron (J. Edmonson, R. Marks, J. Buckner, M. Mahoney, Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1999; 18: 541a, "Contraste de respuesta al D-MAP + sargramostina entre pacientes con tumores estromales gastrointestinales malignos avanzados y pacientes con otros leiomiosarcomas avanzados"). Los resultados del tratamiento han permanecido igualmente no impactantes con otros regímenes de quimioterapia. En línea con la quimioresistencia clínica, la expresión de la P-glicoproteína y la proteína MRP1 resistente a los multimedicamentos que se asocian con resistencia a los multimedicamentos (RMM) son más pronunciadas en los TEGI malignos cuando se compara con los leiomiosarcomas.

Se ha demostrado ahora de forma sorprendente que los TEGI pueden ser exitosamente tratados con el Compuesto I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

El Compuesto I es el 4-(4-metilpiperazina-1-ilmetil)-N-(4-metil-3-(4-piridin-3-il) pirimidina-2-ilamino)fenil]-benzamida que tiene la fórmula I.

1

La preparación del Compuesto I y el uso del mismo, especialmente como un agente anti-tumoral, se describen en el Ejemplo 21 de la aplicación de la patente Europea EP-A-0 564 409, que fue publicado el 6 de octubre de 1993 y en aplicaciones equivalentes y patentes en numerosos otros países, por ejemplo en la patente US 5,521,184 y en la patente Japonesa 2706682.

Sales farmacéuticamente aceptables del Compuesto I son sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, como por ejemplo con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico o con ácidos carboxílicos orgánicos o sulfónicos apropiados, por ejemplo ácidos alifáticos mono o di-carboxílicos, tales como el ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico o ácido oxálico, o aminoácidos tales como la arginina o lisina, ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido 2-fenoxi benzoico, ácido 2 acetoxi benzoico, ácido salicílico, ácido 4 amino salicílico, ácidos carboxílicos aromático-alifáticos tales como el ácido mandélico o ácido cinámico, ácidos carboxílicos heteroaromáticos, tales como el ácido nicotínico o el ácido isonicotínico, ácidos sulfónicos alifáticos, tales como metano-, etano-, o ácido 2 hidroxietano sulfónico, o ácidos sulfónicos aromáticos, por ejemplo, ácido benceno-, p-tolueno- o naftaleno-2 sulfónico.

La sal de adición del ácido monometanosulfónico del Compuesto I (de aquí en adelante "SAL I") y una forma cristalina preferida de esto se describen en una aplicación de la patente PCT WO 99/03854 publicada en Enero 28, 1999.

A continuación, se describen los resultados del tratamiento del primer paciente con el primer tumor sólido con TEGI metastático no-resectable tratado con la sal 1. El paciente presentó quimioterapia resistente y un rápido y progresivo TEGI metastático sin opciones terapéuticas fuera de la participación en un ensayo clínico. Se había evidenciado en el paciente una rápida progresión de tumores TEGI resistentes a la quimioterapia en varias zonas. Se le suministró oralmente la SAL I en una dosificación de 400 mg por día. El efecto del tratamiento fue evaluado longitudinalmente con estudios de formación de imágenes [que incluía la formación de imágenes por resonancia magnética dinámica (IRM) y tomografía de emisión de positrones (TEP) usando un 18F-fluorodeoxi-glucosa como indicador]: además, se evaluaron biopsias seriales del tumor metastático del hígado para tener evidencia del efecto histopatológico de la SAL 1.

Una respuesta metabólica completa en tumores con formación de imágenes TEP negativas se logró en el mes después de comenzar el tratamiento con la SAL I, cuando el volumen del tumor había decrecido en un 52% en la imagen de la resonancia magnética (IRM), i.e. una reducción del 52% en el volumen total de las metástasis del hígado se logró dentro de un mes después de comenzar el tratamiento con la SAL I basado en IRM. Muchas metástasis del hígado se convirtieron en císticas, y la RMI dinámica mostró una notable mejora del tumor reducido, sugiriendo que la viabilidad del tumor había decrecido. Además, la evaluación histopatológica obtenida por biopsias seriales del tumor, confirmaron la actividad anticáncer de este tratamiento. El escán TEP reveló que la alta avidez de la 18F-fluorodeoxiglucosa (FDG) absorbida por el tumor fue negativa en el primer mes de tratamiento con la SAL I. En contraste, el patrón de mejoramiento del tumor por RMI dinámica disminuyó dramáticamente dentro de las dos semanas después de comenzar el tratamiento con la SAL I, y muchas de las lesiones metastáticas se convirtieron en císticas durante el seguimiento. El tejido TEGI maligno fue reemplazado por fibrosis y necrosis en biopsias seriales con aguja. Con tratamiento continuado, se presentaron graduales encogimientos en el tamaño de las lesiones del hígado y se apreciaron áreas hipometabólicas en lugar de metástasis de hígado hipermetabólicas en TEP. Estos hallazgos sugieren que lesiones residuales persistentes del hígado visibles en escanografía IRM probablemente contienen una pequeña o no viable enfermedad. Estas respuestas benéficas clínicas y en la formación de imágenes han sido documentadas para 7 meses de tratamiento.

De forma importante, el perfil de toxicidad clínica de la terapia oral de la SAL I, fue notablemente favorable y consistió principalmente de citopenias suaves y frecuencia ligeramente incrementada de movimientos intestinales.

Dependiendo de las especies, edad, condición individual, modo de administración y el cuadro clínico en cuestión, las dosificaciones efectivas, por ejemplo dosificaciones diarias de 100-1000 mg, preferiblemente de 200-600 mg, y en especial 400 mg, son administradas a animales de sangre caliente de aproximadamente 70 kilos de peso. Para los pacientes adultos con TEGI maligno unresectable y/o metastático, puede recomendarse una dosificación inicial de 400 mg al día. Para pacientes que presentan una respuesta inadecuada después de un ensayo de respuesta al tratamiento con 400 mg al día, estimación de respuesta la escala de la dosis puede ser considerada de forma segura y los pacientes pueden ser tratados tanto tiempo como ellos se beneficien del tratamiento y en la ausencia de toxicidades limitantes.

La invención se relaciona también con un método para la administración a un sujeto humano con TEGI del Compuesto I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables lo que comprende administrar una cantidad efectiva farmacéuticamente del Compuesto I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables a un sujeto humano una vez al día para un periodo superior a 3 meses. La invención se relaciona especialmente con tal método en donde se administra una dosis diaria de 200 a 600 mg, especialmente de 400-600 mg, preferiblemente se administran 400 mg de la SAL I.

Ejemplo 1 A) Historia del caso

Una mujer caucásica de 50 años que gozaba de buena salud, presentó un ligero malestar abdominal y un gran tumor en el abdomen superior en Octubre de 1996. Dos tumores, de 6.5 y 10 cm en diámetro, se removieron del estómago utilizando una resección gástrica proximal, y el omentum más grande y el peritoneo mesólico se removieron debido a múltiples nódulos metásticos de 1 a 2 mm de tamaño. La histología del tumor presentaba compatibilidad con el TEGI maligno sobre 20 mitosis por 10 campos de gran aumento. Un tumor recurrente en el abdomen superior izquierdo, dos metástasis de hígado, y múltiples y pequeñas metástasis intra-abdominales fueron extirpadas en Febrero de 1998 y en Septiembre de 1998 le fueron removidas seis metástasis de hígado adicionales y una metástasis de ovario. Se le administraron siete ciclos de IADIC (ifosfamida, doxoribicina y dacarbazina) desde Noviembre de 1998 a Marzo de 1999 para las metástasis de hígado múltiples. No se obtuvo ninguna respuesta al IADIC. En marzo de 1999 se removieron una gran metástasis que obstruía el intestino y 45 metástasis más pequeñas con laparotomía. La paciente se trató subsecuentemente entre abril de 1999 y febrero de 2000 con un régimen experimental que consistía en talidomida, 400 mg una vez al día e interferón alfa 0.9 mm MU T.I.D. s.c. para controlar la persistente enfermedad del hígado. Siguiendo un período de estabilización de 6 meses, las metástasis en el hígado progresaron rápidamente apareciendo varias nuevas metástasis. En febrero de 2000 se encontraron 28 metástasis de hígado y al menos dos metástasis en el abdomen superior con RMI, causando compresión de las venas portal y hepática.

En Marzo de 2000 se comenzó el tratamiento con la SAL I a una dosis de 400 mg (4 cápsulas, como se ha descrito en el ejemplo 2) una vez al día de forma oral.

B) Prueba de la toxicidad del tratamiento y respuesta

La toxicidad del tratamiento se probó en visitas de seguimiento a intervalos de 2 a 4 semanas, analizando el conteo de glóbulos sanguíneos y química sanguínea a intervalos de 1 a 2 semanas. La respuesta al tratamiento se probó con escanografía dinámica RMI, exámenes con 18F-fluoro deoxi glucosa (FDG) exámenes de tomográfía de emisión de positrones (TEP) y biopsias con aguja de corte de una metástasis del hígado. La RMI dinámica se llevó a cabo con 1.5 T Magnetom Vision (Siemens, Erlangen, Alemania). Fat-suppressed T1-weighted breathhold gradient echo transaxial images Se obtuvieron imágenes transaxiales de gradiente de ecos con respiración mantenida con secuencia ponderada en T1 contenidas en grasa, tanto antes como después de la inyección del medio de contraste intravenoso (0.1 mmol/kg de gradolinium-DOTA; Dotarem, Guerbet, Francia). El patrón de aumento fue establecido usando imágenes secuenciales en un tiempo de 5 minutos, y el escáner de retraso se llevó a cabo después de 10 minutos. Se realizó FDG TEP usando un dispositivo ECAT 931/08 de 8 anillos (Siemens-CTI Corp. Knoxville, TN), La dosificación de FDG administrada varió entre 355 a 375 MBq.

C) Resultados Respuesta del tumor en RMI

Una considerable reducción en el tamaño del tumor total del paciente se logró en un período de semanas después del tratamiento con la SAL I. El área del tumor (medida como la suma de los productos de dos parámetros bi-perpendiculares) de 8 grandes metástasis de hígado medibles fue de 112.5 cm^{2} en un escáner de RMI llevada a cabo un día antes de comenzar el tratamiento con la SAL I. En escanografías RMI de seguimiento llevadas a cabo mientras estaba en curso el tratamiento con la SAL I, el tumor total decreció a 66.9 cm^{2} en dos semanas luego de comenzar el tratamiento con la SAL I (una reducción de 41%), a 54.3 cm^{2} a un mes (52% de reducción), a 41.5 cm^{2} a los dos meses (63% de reducción), a 36.2 cm^{2} a los 4 meses (68% de reducción), y a 32.5 cm^{2} a los 5.5 meses (71% de reducción) en el tratamiento. No aparecieron lesiones nuevas y desaparecieron 6 de las 28 metástasis de hígado. El borde periférico de las metástasis que mostraron un aumento de contraste considerable por RMI dinámico (consistente con los tumores viables) antes de empezar la SAL I mostró una reducción dramática de este hallazgo, con pequeños o aumentos nulos en RMI dinámica tomada durante el tratamiento, y muchas metástasis se transformaron en císticas. En septiembre de 2000 el tumor continuó respondiendo y el paciente permanecía clínicamente bien.

Imágenes por tomografía de emisión de positrones (escanografía TEP)

Un cambio considerable se observó en imágenes seriales FDG –TEP, sugerentes de respuesta metabólica de anti-tumor. Metástasis múltiples de hígado y acumulación de FDG en el riñón derecho compatibles con hidronefrosis se observó en una escanografía TEP tomada 4 días antes de iniciar el tratamiento con la SAL I. En una TEP repetida que se tomó un mes después de comenzar el tratamiento con la SAL I, ninguna absorción/respuesta FDG anormal estaba presente en el hígado y el riñón derecho mostró una absorción/respuesta toma normal. Consistente con la inducción de cambios císticos en las metástasis observadas por RMI y necrosis en biopsias con aguja, áreas "frías" que mostraban menor absorción FDG que el circundante parénquima de hígado´´ fueron observados en los lugares de las metástasis de hígado en una TEP tomada 2 meses después de comenzar el tratamiento con la SAL I.

Respuesta Histológica

Biopsias seriales con aguja de corte tomadas de metástasis de hígado localizadas ventralmente uno y dos meses después de comenzar el tratamiento con la SAL I mostraron un marcado decrecimiento en la densidad celular del TEGI, y la degeneración del mióxido y cicatrización sin señales de reacción inflamatorias abiertas o necrosis.

Tolerabilidad del Tratamiento de la SAL I

El tratamiento con la SAL I fue sobre todo bien tolerado. No se observó pérdida de pelo, y el paciente reportó únicamente ligeras náuseas ocasionales relacionadas con la ingestión de las cápsulas de los medicamentos, que duran aproximadamente 15 minutos y que mejora después de tomar el medicamento con alimentos. El conteo de células sanguíneas no fue notorio. Su nivel de hemoglobina en la sangre varió entre 118 g/l y 125 g/l durante el tratamiento con la SAL I (el valor del pretratamiento fue de 120 g/l), el conteo de glóbulos blancos de 3.2 a 4.4 x 10 g/l (5.5 x 10 g/l), el conteo de granulocitos de 1.52 a 2.39 x 10 g/l (3.2 x 10 g/l), y el conteo de plaquetas de 261 a 365 x 10 g/l (360 x 10 g/l). No se observó ninguna toxicidad hepática, renal o cardiaca relacionada con el medicamento. La principal toxicidad subjetiva [todos Grado 1 (NCl CTC versión 2.0] consistió de una aumentada frecuencia de movimientos intestinales (2 a 4 veces al día), ocasionales calambres musculares en las piernas, ligero edema transitorio en el tobillo, y una infección con Herpes Zoster con salpullido localizada en el ventral izquierdo (VI), un dermatoma fue diagnosticado durante el tratamiento con la SAL I. El estatus de desempeño de la Organización Mundial de la Salud (OMS) mejoró de 1 (cáncer que presenta los síntomas relacionados) a 0 (normal) durante el tratamiento con la SAL I.

Ejemplo 2

Cápsulas con 4-[(4-metil-1-piperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]fenil]benzamida metanosulfonato, forma \beta-cristalina

Se preparan en la siguiente composición cápsulas que contienen 119,5 mg del compuesto denominado en el título (=SAL I) que corresponde a 100 mg del Compuesto I (base libre) como ingrediente activo:

\vskip1.000000\baselineskip

Composición
SAL I	119.5 mg
Celulosa MK GR	92.0 mg
Crospovidona XL	15.0 mg
Aerosil 200	2.0 mg
Estearato de magnesio	1.5 mg
	\overline{230\text{.}0\ mg}

Las cápsulas se preparan mezclando los componentes y llenando la mezcla en cápsulas de gelatina dura, tamaño 1.

Ejemplo 3 Cáspsulas con 4-[(4-metil-1-piperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-[[4-(3-pIridinil)-2-pirimidinil]amino]fenil] benzamida metanosulfonato, forma \beta-cristalina

Son preparadas en la siguiente composición cápsulas que contienen 100 mg del compuesto denominado en el título (= SAL I) como principio activo.

\vskip1.000000\baselineskip

Composición
Componente activo	100.0 mg
Avicel	200.0 mg
PVPPXL	15.0 mg
Aerosil	2.0 mg
Estearato de magnesio	1.5 mg
	\overline{318\text{.}5\ mg}

Ejemplo 4

En la fecha prioritaria de la aplicación de la presente patente un estudio clínico con más pacientes con TEGI estaba siendo desarrollado analógicamente al estudio descrito en el Ejemplo 1. El estudio todavía no ha finalizado, pero podría afirmarse ya, que de 33 pacientes evaluables, 6 pacientes no habían sido evaluados todavía y que de los 27 restantes únicamente un paciente registró progresión de la enfermedad, 18 pacientes tenían la enfermedad estable, i.e. 4-42% de reducción y 8 pacientes registraron una respuesta parcial, i.e. 50-66% de reducción.

Ejemplo 5

Un estudio multinacional aleatorio, de fase dos, de etiqueta abierta, se condujo en pacientes con tumores estromales gastrointestinales malignos no-resectables y/o metastáticos (TEGI). En este estudio, 147 pacientes fueron seleccionados de forma aleatoria para recibir 400 mg o 600 mg de la SAL I de forma oral una vez al día hasta por 24 meses. Estos pacientes tenían una edad que variaba entre 18 a 83 años y presentaban una diagnosis patológica de CD 117-positiva, tumor maligno no-resectable y/o metastático TEGI. La evidencia primaria de la eficacia se basó en relaciones de respuesta objetiva, y también fueron evaluados el tiempo de respuesta, duración de respuesta, tiempo de fracaso al tratamiento y sobrevivencia. Era requisito que los tumores fueran medibles en al menos un lugar de la enfermedad, y la caracterización de la respuesta con base en los criterios del Grupo de Oncología del Suroeste (SWOG).

Los resultados se derivan de un análisis interino de este estudio y se resumen en la siguiente tabla:

Mejor respuesta al tumor

Mejor respuesta	400 mg	600 mg	Todas las dosificaciones
	(N=73)n(%)	(N=74)n(%)	(N=147)n(%)
Respuesta completa	0	0	0
Respuesta parcial	27 (37.0)	32 (43.2)	59 (40.1)
Enfermedad estable	33 (45.2)	28 (37.8)	61 (41.5)
Enfermedad progresiva	10 (13.7)	8 (10.8)	18 (12.2)
No evaluable	3 (4.1)	4 (5.4)	7 (4.8)
Desconocido	0	2 (2.7)	2 (1.4)

Debido al limitado seguimiento de pacientes y al número significativo de pacientes con enfermedad estable al momento del análisis interino que fue hecho aproximadamente uno año después del inicio de la prueba, este grupo se evaluó más adelante. Entre los 61 pacientes con "enfermedad estable", se observó una disminución significativa del tumor en 47 pacientes, o con una respuesta parcial todavía no confirmada por una segunda prueba (28 pacientes) o una reducción en el tamaño de su tumor en más del 25% (19 pacientes). El número de sujetos que responden pueden por lo tanto, incrementar en el futuro con confirmación o logro de una respuesta parcial después de que estos pacientes hayan sido expuestos a la SAL I por un período de tiempo más largo.

En conjunto, un total de 118 pacientes (80%) presentó una reducción en el tamaño de su tumor en más del 25% en al menos una prueba. Estos pacientes incluyen los que proporcionaban una respuesta parcial confirmada (n=59) y no confirmada (n=28), una enfermedad estable confirmada con más del 25% de reducción (n=19) y otros doce pacientes que tenían una reducción en el tamaño del tumor de más del 25% en cualquier prueba del tumor. Ningún paciente con respuesta confirmada sufrió una recaída.

El tiempo medio al inicio de la respuesta fue de 12 semanas para la población total del estudio. La duración de la respuesta observada al momento del análisis interino (sin intervalo de censura) varió de siete a 38 semanas, con una media de aproximadamente 14 semanas. Un estimado del número de pacientes libres de fracaso de tratamiento a 12 semanas, fue 80%, y este estimado fue del 66% a las 24 semanas. Sin intervalo de cesnura, los estimados fueron de 81% y 67% respectivamente. El tiempo medio al fracaso del tratamiento (intervalo de censura) fue de 54 semanas en la población reunida (todos los pacientes tratados), sin embargo, este estimado estaba basado en solo dos pacientes y esto no constituye un estimado confiable.

La supervivencia global no fue estadísticamente analizada debido al pequeño número observado de muertes y al relativamente corto período de seguimiento.

Diferencias entre grupos de dosificación no pudieron ser observadas en ninguno de los parámetros de eficacia evaluados.

Claims

1. Utilización de 4-(4-metilpipérazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-il-amino)fenil]-benzamida de fórmula I

2

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de tumores estromales gastrointestinales.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde la 4-(4-metilpipérazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-il-amino)fenil]-benzamida de la fórmula I está en forma de una sal de adición de ácido.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2 en donde la sal de adición de ácido es una sal monometanosulfonato de la 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-il-amino)fenil]-benzamida de fórmula I.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 en donde la sal monometanosulfonato de la 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-il-amino)fenil]-benzamida de la fórmula I está en su forma beta-cristalina.

5. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde la utilización se efectúa diariamente a una dosificación que corresponde desde 200 mg a 600 mg de la 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-il-amino)fenil]-benzamida, base libre

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 en donde su utilización se realiza por un periodo de tiempo superior a 3 meses.