NO324948B1 - Anvendelse av 4-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)-N-[4-metyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl]benzamid ved behandling av gastrointestinale stromatumorer. - Google Patents
Anvendelse av 4-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)-N-[4-metyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl]benzamid ved behandling av gastrointestinale stromatumorer. Download PDFInfo
- Publication number
- NO324948B1 NO324948B1 NO20031833A NO20031833A NO324948B1 NO 324948 B1 NO324948 B1 NO 324948B1 NO 20031833 A NO20031833 A NO 20031833A NO 20031833 A NO20031833 A NO 20031833A NO 324948 B1 NO324948 B1 NO 324948B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- treatment
- salt
- patients
- methyl
- ylmethyl
- Prior art date
Links
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title claims abstract description 8
- -1 4-methylpiperazin-1-ylmethyl Chemical group 0.000 title abstract description 8
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 29
- 230000004044 response Effects 0.000 description 23
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 16
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 14
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 12
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 9
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 9
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 238000013188 needle biopsy Methods 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- OJCKJHHYVUPUSJ-UHFFFAOYSA-N benzamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.NC(=O)C1=CC=CC=C1 OJCKJHHYVUPUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutoxymethylbenzene Chemical compound CC(C)CCOCC1=CC=CC=C1 RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000002519 Epithelioid Leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 206010027450 Metastases to abdominal cavity Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 102100021339 Multidrug resistance-associated protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 1
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000313 clinical toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024389 cytopenia Diseases 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K gadoterate meglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000007678 heart toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000002989 hepatic vein Anatomy 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003166 hypermetabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002806 hypometabolic effect Effects 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229950000038 interferon alfa Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000008806 mesenchymal cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000004784 molecular pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 108010066052 multidrug resistance-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010827 pathological analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- VIFBVOSDYUIKIK-UHFFFAOYSA-J sodium;gadolinium(3+);2-[4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate Chemical compound [Na+].[Gd+3].[O-]C(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 VIFBVOSDYUIKIK-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
4-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-N-[4-metyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl]-benzamid med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan benyttes ved behandling av gastrointestinale stromatumorer.
Description
Oppfinnelsen vedrører anvendelsen av 4-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-N-[4-metyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl]-benzamid (heretter: FORBINDELSE I") eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til fremstilling av farmasøytiske sammensetninger for anvendelse ved behandling av gastrointestinale stromatumorer (GIST).
Gastrointestinale stromatumorer (GIST) er en nylig karakterisert familie av mesenky-male neoplasmaer som stammer fra magetarmkanalen, mest vanlig fra magen (60 til 70% av alle GIST). Tidligere ble disse tumorene klassifisert som leiomyoma, leiomyo-blastoma eller leiomyosarkoma. Imidlertid er det nå klart at GIST representerer et særskilt kliniskpatologisk sett av sykdommer basert på deres unike molekylære patogenese og kliniske trekk. GIST forekommer for det meste hos middelaldrende eller eldre med en gjennomsnittsalder på 50 til 60 år ved forekomst, og viser ingen signifikant kjønnsforskjell ved forekomsten. Det er estimert at minst 10-30% av GIST er ondartet og gir opphav til intra-bukspredning og metastaser, hvilket oftest finnes i leveren og peritoneal korndannelse. Ondartede GIST forekommer i en årlig hyppighet på omtrent 0,3 nye tilfeller pr. 100.000. Det mest forekommende symptomet er vage øvre buksmerter. Mange (30%) er asymptomatiske, og GIST kan diagnostiseres ved evaluering av anemi som er et resultat av magetarmblødning forbundet med tumor.
Håndtering av metastatiske og inoperable GIST er et stort problem, siden GIST notorisk ikke gir respons på canserkjemoterapi. For eksempel ga 12 av 18 (67%) pasienter med fremskredne leiomyosarkoma respons på et regime bestående av dakarbazin, mitomy-cin, doksorubicin, cisplatin og sargramostim i en nylig fase II seri, men kun en (5%) av 21 GIST ga respons (J. Edmonson, R. Marks, J. Buckner, M. Mahoney, Proe. Am. Soc. Clin. Oncol. 1999, 18: 541a ("Contrast of response to D-MAP + sargramostin between patients with advanced malignant gastrointestinal stromal tumors and patients with other advanced leiomyosarcomas"). Behandlingsresultatene har også forblitt upåvirke-lige med andre kjemoterapiregimer. I henhold til klinisk kjemoresistens er uttrykking av P-glykoprotein og multidrugresistent protein MRP1 som forbindes med multidrug-resistens (MDR) mer fremtredne i ondartede GIST sammenlignet med leiomyosarkoma.
Det er nå overraskende vist at GIST kan behandles vellykket med FORBINDELSE I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
FORBINDELSE I er 4-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-N-[4-metyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl]-benzamid med formel I
Fremstillingen av FORBINDELSE I og anvendelsen derav, i særdeleshet som et anti-tumormiddel, er beskrevet i eksempel 21 i europeisk patentsøknad EP-A-0 564 409,
som ble publisert 6. oktober 1993, og i tilsvarende søknader og patenter i mange andre land, for eksempel i US-patent 5.521.184 og i japansk patent 2706682.
Farmasøytisk akseptable salter av FORBINDELSE I er farmasøytisk akseptable syre-addisjonssalter som for eksempel med uorganiske syrer, slik som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med egnede organiske karboksylsyrer eller sulfonsyrer, for eksempel alifatiske mono- eller di-karboksylsyrer, slik som trifluoreddiksyre, eddiksyre,
*|É$^ibnsyre, glykolsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, hydroksymaleinsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre eller oksalsyre, eller aminosyrer slik som arginin eller lysin, aroma-
tiske karboksylsyrer slik som benzosyre, 2-fenoksy-benzosyre, 2-acetoksy-benzosyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, aromatisk-alifatiske karboksylsyrer, slik som mandel-
syre eller kanelsyre, heteroaromatiske karboksylsyrer, slik som nikotinsyre eller iso-nikotinsyre, alifatiske sulfonsyrer, slik som metan-, etan- eller 2-hydroksyetan-sulfon-
syre, eller aromatiske sulfonsyrer, for eksempel benzen-, p-toluen- eller naftalen-2-sulfonsyre.
WP 99/03854 Al beskriver nye krystallinske former av metansulfonsyreaddisjonssaltet
av 4-(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl)-N-[4-metyl-3-(4-pyirdin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)-fenyl]-benzamid.
Monometansulfonsyreaddisjonssaltet av FORBINDELSE I (heretter "SALT I") og en foretrukken krystallform derav er beskrevet i nevnte PCT-patentsøknad.
I det etterfølgende er behandlingsresultater av den første solide tumorpasienten med inoperabel metastatisk GIST behandlet med SALT I beskrevet. Pasienten hadde kjemo-terapiresistens og hurtig progressiv metastatisk GIST uten terapeutiske alternativer annet enn deltagelse i et klinisk forsøk. Pasienten hadde dokumentert hurtig progresjon av kjemoterapiresistent GIST flere steder. SALT I ble gitt oralt ved en dose på 400 mg pr. dag. Behandlingseffekt ble evaluert langsmed bildedannelsesstudier [inkludert dynamisk magnetisk resonansbildedannelse ( MRS) og positronemisjonstomografi (PET) ved å benytte <18>F-fluordeoksyglukose som indikatoren]; i tillegg ble seriobiopsier av metastatiske tumorer fra lever evaluert for å dokumentere histopatologisk effekt av
SALTI.--
En fullstendig metabolsk respons i tumor med negativ PET-bildedannelse ble oppnådd i løpet av 1 måned etter start av behandling med SALT I, når tumorvolumet hadde minket med 52% ved magnetisk resonans bildedannelse (MRI), dvs. en 52% reduksjon i total-volumet av levermetastaser ble oppnådd i løpet av 1 måned etter start av behandling med SALT I basert på MRI. Mange levermetastaser ble cystiske, og dynamisk MRI viste betydelig redusert tumorforbedring som angir minkende tumorlevedyktighet. Videre bekreftet histologisk evaluering oppnådd ved seriebiopsier av tumorer anti-canseraktivitet ved denne behandlingen. PET-skanningen viste at <18>F-fluordeoksy-glukose (FDG) høybegj ærlig opptak i tumoren var negativ i løpet av 1 måneds behandling med SALT I. Kontrastforbedringsmønsteret i tumoren ved dynamisk MRI minket dramatisk i løpet av 2 uker etter start med SALT I, og mange av de metastatiske lesjonene ble cystiske under oppfølging. Det ondartede GIST-vevet ble utskiftet av fibrose og nekrose i serie nålbiopsier. Med fortsatt behandling oppsto gradvis krymping av størrelsen av leverlesj onene, og hypometabolske områder ble lagt merke til i stedet for hypermetabolske levermetastaser i PET. Disse funnene angir at de vedvarende gjenværende leverlesj onene som er synlig ved MR-skanninger sannsynligvis inneholder lite eller ingen levedyktig sykdom. Disse fordelaktige kliniske og bildedannelses-responsene ble dokumenter ved 7 måneders behandling.
Det er viktig å merke seg at den kliniske toksisitetsprofilen for oral SALT I i terapi var bemerkelsesverdi gunstig, og besto hovedsakelig av milde cytopenier og svakt økende frekvens av tarmbevegelser.
Avhengig av art, alder, individuell tilstand, administreringsmetode, og det aktuelle kliniske bildet administreres effektive doser, for eksempel daglige doser på omtrent 100-1000 mg, fortrinnsvis 200-600 mg, spesielt 400 mg, til varmblodige dyr med en kroppsvekt på omtrent 70 kg. For voksne pasienter med inoperabel og/eller metastatisk ondartet GIST kan en startdose på 400 mg pr. dag anbefales. For pasienter med en util-strekkelig respons etter en responsvurdering av terapi med 400 mg pr. dag, kan dose-eskalering trygt vurderes og pasienter kan behandles så lenge de har nytte av behandlingen og så lenge det er fravær av begrenset toksisitet.
FORBINDELSE I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan administreres til et menneske som har GIST en gang pr. dag i en periode som strekker seg utover 3 måneder. Spesielt kan en daglig dose på 200 til 600 mg, særlig 400-600 mg, helst 400 mg av SALT I administreres.
EKSEMPEL 1:
A) Sykdomshistorie
En 50 år gammel tidligere frisk kaukasisk kvinne opplevde mildt mageubehag og en
stor svulst i den øvre delen av mageregionen i oktober 1996. To tumorer, 6,5 og 10 cm i diameter, ble fjernet fra magen ved å benytte proksimal gastrisk reseksjon, og det store tarmnettet og det mesokoliske peritoneum ble fjernet på grunn av multiple metastatiske knuter på 1 til 2 med mer i størrelse. Tumorhistologien var forenelig med ondartet GIST med mer enn 20 mitoser pr. 10 høykraftsfelt. En tilbakevendende tumor i den venstre delen øverst i buken, 2 levermetastaser, og mangfoldige små intra-magemetastaser ble fjernet i februar 1998, og i september 1998 ble ytterligere seks levermetastaser og en ovariemetastase fjernet. Syv cyklusér av IADIC (ifosfamid, doksoribicin og kakarbazin) ble gitt fra november 1998 til mars 1999 mot multiple levermetastaser. Ingen respons ble oppnådd på IADIC, og en stor tarmhindrende metastase og 45 mindre metastaser ble fjernet ved laparatomi i mars 1999. Hun ble videre behandlet mellom april 1999 og februar 2000 med et eksperimentelt regime som besto av thalidomid 400 mg en gang pr. dag og interferon alfa 0,9 MU T.I.D. s.c. for å kontrollere vedvarende leversykdom. Ved påfølgende 6-måneders sykdomsstabilisering ble levermetastaser utviklet hurtig og flere nye metastaser kom til syne, og i februar 2000 ble 28 levermetastaser og minst 2 metastaser i den øvre mageregionen funnet ved MRI, hvilket forårsaket sammenpress-ing av åpnings- og levervener.
Behandling med SALT I ved en dose på 400 mg (4 kapsler som beskrevet i eksempel 2) en gang pr. dag oralt ble startet i mars 2000.
B) Vurdering av behandlingstoksisitet og respons
Behandlingstoksisitet ble vurdert ved oppfølgingsbesøk utført med 2 til 4 ukers intervaller, og blodcelletellinger og blodkjemi ble analysert ved 1 til 2 ukers intervaller. Behandlingsrespons ble vurdert med dynamisk MRI-skanninger, <18>F-fluordeoksy-glukose (FDG) positronemisjontomografi (PET) undersøkelser, og utklippingsnålbiop-sier fra en levermetastase. Dynamisk MRI ble utført med en 1,5T Magnetom Vision (Siemens, Erlangen, Tyskland). Fettdempet Tl-belastede åndedrettsgradert ekkotrans-aksiale bilder ble tatt både før og etter intravenøs kontrastmiddelinjeksjon (0,1 mmol/kg gadolinium-DOTA; Dotarem, Guerbet, Frankrike). Forbedringsmønsteret ble etablert ved å benytte sekvensiell bildedannelse i løpet av 5 minutter, og forsinket skanning ble utført etter 10 minutter. FDG PET ble utført ved å benytte en 8-ring ECAT 931/08 innretning (Siemens-CTI Corp. Knoxville, TN). FGD-dosen som ble gitt varierte mellom 355 til 375 MBq.
C) Resultater
Tumorrespons ved MRI
w
En betydelig reduksjon i pasientens totale tumorstørrelse ble oppnådd i løpet av uker med SALT I-behandling. Tumorområdet (målt som summen av produktene av 2 bi-perpendikulære parametre) av 8 store målbare levermetastaser var 112,5 cm<2> ved en MRI-skanning utført 1 dag før start med SALT I. Ved oppfølgings MRI-skanninger utført mens SALT I-behandling pågikk, minket den totale tumorstørrelsen til 66,9 cm<2 >ved 2 uker etter start med SALT I (en reduksjon på 41%), til 54,3 cm<2> etter 1 måned (52% reduksjon), til 41,5 cm<2> etter 2 måneder (63% reduksjon), til 36,2 cm<2> etter 4 måneder (68% reduksjon) og til 32,5 cm<2> etter 5,5 måneder (71% reduksjon) ved behandling. Ingen nye lesjoner kom til syne, og 6 av de 28 levermetastasene forsvant. Den perifere kanten av metastaser som viste betydelig kontrastforbedring ved dynamisk MRI (konsistent med levedykgit tumor) før start med SALT I viste dramatisk reduksjon av dette funnet, med liten eller ingen forsterkning i dynamisk MRI tatt under behandling, og mange metastaser ble cystiske. I september 2000 fortsatte tumoren å gi respons og pasienten holdt seg klinisk frisk.
Bildedannelse ved positronemisjontomografi (PET-skanning)
En merkbar forandring ble sett i serie FGD PET-bilder av tumorene, hvilket fremkaller forestillinger om anti-tumormetabolsk respons. Mangfoldige levermetastaser og akkumulering av FDG i den høyre nyren ble observert på en PET-skanning tatt 4 dager før start av SALT 1.1 et nytt PET tatt 1 måned etter start av SALT I var intet abnormalt FDG-opptak tilstede i leveren,og den høyre nyren viste normalt opptak. Konsistent med induksjonen av cystiske forandringer i metastasene som ble observert ved MRI og nekrose ved nålbiopsier, ble "kalde" områder som viste mindre FGD-opptak enn den omgivende leverparenkym observert ved setene for levermetastase i et PET tatt 2 måneder etter start med SALT I.
Histologisk respons
Serieutklippingsnålbiopsier tatt fra buklokaliserte levermetastaser 1 og 2 måneder etter start med SALT I viste markert nedgang i GIST-celletetthet, og myksoid degenerering og merking uten tegn til åpenbar inflammatorisk reaksjon eller nekrose.
Tolererbarhet av SALT I-behandling
Behandling med SALT I ble i det store og hele godt tolerert. Intet hårtap ble observert og pasienten rapporterte kun mild tilfeldig kvalme forbundet med svelging av lege-middelkapslene som varte omtrent 15 minutter og ble forbedret når legemidlet ble tatt sammen med mat. Blodcelletellingsforandringer var ubetydelige. Hennes blodhema-globinnivå varierte mellom 118 g/l og 125 g/l under SALT I-terapi (forbehandlings-verdien var 120 g/l), de hvite blodcellene utgjør fra 3,2 til 4,4 x 10<9>/1 (5,5 x 10<9>/1), granulocytten utgjør fra 1,52 til 2,39 x 10<9>/1 (3,2 x 10<9>/1), og blodplatene utgjør fra 261 til 365 x 10<9>/1 (360 x 10<9>/1). Ingen legemiddelrelatert lever-, nyre- eller hjertetoksisitet ble observert. Den hovedsakelige subjektive toksisiteten [alle kvalitet 1 (NCICTC-versjon 2,0)] besto av økt hyppighet av tarmbevegeler (2 til 4 ganger pr. dag), tilfeldige muskelkramper i bena, svak forbigående ankelødem, og en Herpes zoster-infeksjon med utslett på det venstre buk-(LV)dermatom ble diagnostisert under SALT I-terapi. Verdens Helseorganisasjon (WHO) ytelsesstatus ble forbedret fra 1 (kanserrelaterte symptomer tilstede) til 0 (normal) ved SALT I-terapi.
EKSEMPEL 2
Kapsler med 4-[(4-metyl-l-piperazin-l-ylmetyl)-N-[4-metyl-3-[[4-(3-pyrimidinyl)-2-pyrimidinyl]amino]fenyl]benzamid metansulfonat, P-krystallform
Kapsler som inneholder 119,5 mg av forbindelsen som er navngitt i tittelen (= SALT I) som tilsvarer 100 mg av FORBINDELSE I (fri base) som aktiv substans prepareres i den følgende sammensetningen:
Sammensetning
Kapslene fremstilles ved å blande komponentene og å fylle blandingen i harde gelatinkapsler, størrelse 1.
EKSEMPEL 3
Kapsler med 4-[(4-metyl-l -piperazin-1 -ylmetyl)-N-[4-metyI-3-[[4-(3-pyrimidinyl)-2-pyrimidinyl]amino]fenyl]benzamid metansulfonat, p-krystallform
Kapsler som inneholder 100 mg av forbindelsen som er navngitt i tittelen (= SALT I) som aktiv substans prepareres i den følgende sammensetningen:
Sammensetning
Kapslene fremstilles ved å blande komponentene og å fylle blandingen i harde gelatinkapsler, størrelse 1.
EKSEMPEL 4:
Ved prioritetsdatoen til den foreliggende patentsøknaden ble et klinisk studie med flere GIST-pasienter utført analogt med studiet som er beskrevet i eksempel 1. Studiet er enda ikke ferdig, men det kan allerede fastslås at av 33 vurderte pasienter var 6 pasienter"enda ikke vurdert og at de 27 gjenværende pasientene viste kun 1 pasient progresjon av sykdommen, 18 pasienter hadde stabil sykdom, dvs. 4-42% reduksjon, og 8 pasienter viste delvis respons, dvs. 50-66% reduksjon.
EKSEMPEL 5:
Et fase 2, åpenmerket, randomisert multinasjonalt studie ble utført på pasienter med inoperable og/eller metastatiske ondartede gastrointestinale stromatumorer (GIST). Ved dette studiet ble 147 pasienter påmeldt og randomisert til å motta enten 400 mg eller 600 mg av SALT I oralt en gang pr. dag i opp til 24 måneder. Disse pasientene var i alder fra 18 til 33 år og hadde en patologisk diagnose på CD 117-positiv, inoperabel og/eller metastatisk ondartet GIST. Det primære beviset på effektivitet ble basert på objektive responshastigheter, og tiden til respons, varighet av respons, tid til behandlingssvikt og overlevelse ble også vurdert. Tumorene måtte måles i det minste ved et sykdomssted, og responskarakterisering basert på Southwestern Oncology Group (SWOG) kriterier. Resultater er utledet fra en midlertidig analyse av dette studiet og oppsummert i den etterfølgende tabellen:
Beste tu mor respons:
På grunn av den begrensede oppfølgingen av pasienter, og det betydelige antallet av pasienter med stabil sykdom på det tidspunktet da den midlertidige analysen som ble laget omtrent et år etter start av forsøket, ble denne gruppen vurdert videre. Blant de 61 pasientene med "stabil sykdom" ble betydelig tumorkrymping observert hos 47 pasienter, med enten en delvis respons som enda ikke var bekreftet av en andre vurdering (28 pasienter) eller en reduksjon i størrelsen av deres tumor på mer enn 25%
(19 pasienter). Antallet av de som gir respons kan derfor øke i fremtiden med bekreftelse eller oppnåelse av en delvis respons etter at disse pasientene er blitt utsatt for SALT I i en lenger tidsperiode.
Alt i alt hadde 118 pasienter (80%) en reduksjon i størrelsen på deres tumor på mer enn 25% ved minst en vurdering. Disse pasientene inkluderer de som hadde en bekreftet (n = 59) og en ubekreftet (n = 28) delvis respons, en bekreftet stabil sykdom med mer enn 25% reduksjon (n = 19), og tolv andre pasienter som hadde en reduksjon i tumor-størrelse på mer enn 25% ved alle tumorvurderinger. Ingen pasienter med bekreftet respons hadde tilbakefall.
Den midlere tiden for start av respons var 12 uker for hele studiepopulasjonen. Varigheten av respons som ble observert ved tiden for den midlertidige analysen (ingen intervallsensur) strakk seg fra syv til 38 uker, med en middelverdi på tilnærmet 14 uker.
Et estimat på antallet av pasienter uten behandlingssvikt ved 12 uker var 80%, og dette
estimatet var 66% ved 24 uker. Uten intervallsensur ble estimatene henholdsvis 81% og 67%. Den midlere tiden for behandlingssvikt (intervallsensur) var 54 uker i den samlede populasjonen (alle behandlede pasienter), men imidlertid var dette estimatet basert på kun to pasienter og således ikke et pålitelig estimat.
Samlet overlevelse ble ikke statistisk analysert på grunn av det lille antallet av døde som ble observert og den relativt korte oppfølgingsperioden.
Differanser mellom dosegrupper kunne ikke observeres ved noen av de effektive parametrene som ble evaluert.
Claims (2)
1.
Anvendelse av 4-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-N-[4-metyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl]-benzamid med formel I
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til fremstilling av farmasøytiske sammensetninger for anvendelse ved behandling av gastrointestinale stromatumorer.
2.
Anvendelse ifølge krav 1, der 4-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)-N-[4-metyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl]-benzamid med formel I er metansulfonatsaltet derav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24381000P | 2000-10-27 | 2000-10-27 | |
| PCT/EP2001/012442 WO2002034727A2 (en) | 2000-10-27 | 2001-10-26 | Treatment of gastrointestinal stromal tumors |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20031833D0 NO20031833D0 (no) | 2003-04-24 |
| NO20031833L NO20031833L (no) | 2003-04-24 |
| NO324948B1 true NO324948B1 (no) | 2008-01-07 |
Family
ID=22920224
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20031833A NO324948B1 (no) | 2000-10-27 | 2003-04-24 | Anvendelse av 4-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)-N-[4-metyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl]benzamid ved behandling av gastrointestinale stromatumorer. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6958335B2 (no) |
| EP (1) | EP1332137B1 (no) |
| JP (1) | JP4386635B2 (no) |
| KR (1) | KR100885129B1 (no) |
| CN (1) | CN1276754C (no) |
| AT (1) | ATE321556T1 (no) |
| AU (2) | AU2002218262B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0114870B8 (no) |
| CA (1) | CA2424470C (no) |
| CY (1) | CY1105055T1 (no) |
| CZ (1) | CZ303944B6 (no) |
| DE (1) | DE60118430T2 (no) |
| DK (1) | DK1332137T3 (no) |
| ES (1) | ES2260317T3 (no) |
| HK (1) | HK1058193A1 (no) |
| HU (1) | HU229106B1 (no) |
| IL (2) | IL155029A0 (no) |
| MX (1) | MXPA03003703A (no) |
| NO (1) | NO324948B1 (no) |
| NZ (1) | NZ525254A (no) |
| PL (1) | PL209733B1 (no) |
| PT (1) | PT1332137E (no) |
| RU (1) | RU2301066C2 (no) |
| SK (1) | SK287335B6 (no) |
| WO (1) | WO2002034727A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200302155B (no) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60219617T2 (de) * | 2001-05-16 | 2008-01-03 | Novartis Ag | Kombination von n- 5- 4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido -2-methylphenyl -4-(3-pyridil)-2pyrimidine-amin mit einem biphosphonat |
| JP2004537537A (ja) * | 2001-06-29 | 2004-12-16 | アブ サイエンス | 炎症性疾患を治療するためのチロシンキナーゼ阻害剤の使用法 |
| US7678805B2 (en) * | 2001-06-29 | 2010-03-16 | Ab Science | Use of tyrosine kinase inhibitors for treating inflammatory bowel diseases (IBD) |
| ATE376182T1 (de) * | 2001-06-29 | 2007-11-15 | Ab Science | C-kit inhibitoren |
| US7700610B2 (en) * | 2001-06-29 | 2010-04-20 | Ab Science | Use of tyrosine kinase inhibitors for treating allergic diseases |
| JP2004530730A (ja) * | 2001-06-29 | 2004-10-07 | アブ サイエンス | 腫瘍の血管新生を治療するための強力で選択的かつ非毒性のｃ−ｋｉｔ阻害剤の使用法 |
| US20040242612A1 (en) * | 2001-09-20 | 2004-12-02 | Alain Moussy | Use of tyrosine kinase inhibitors for promoting hair growth |
| DE60228278D1 (de) * | 2001-09-20 | 2008-09-25 | Ab Science | Die verwendung von potenten, selektiven und nontoxischen c-kithemmern zur behandlung von interstitieller blasenentzündung |
| WO2003072090A2 (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-04 | Ab Science | Use of tyrosine kinase inhibitors for treating cns disorders |
| FR2844452A1 (fr) * | 2002-09-18 | 2004-03-19 | Inst Gustave Roussy Igr | Utilisation d'inhibiteurs specifiques de tyrosine kinases pour l'immunomodulation |
| US7144911B2 (en) | 2002-12-31 | 2006-12-05 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Anti-inflammatory medicaments |
| US7279576B2 (en) | 2002-12-31 | 2007-10-09 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-cancer medicaments |
| US7202257B2 (en) | 2003-12-24 | 2007-04-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
| CA2538523A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Novartis Ag | Treatment of gastrointestinal stromal tumors with imatinib and midostaurin |
| US20100210596A1 (en) * | 2006-02-01 | 2010-08-19 | Bluestone Jeffrey A | Use of aminopyrimidine compounds in the treatment of immune disorders |
| EP2061468A4 (en) * | 2006-09-11 | 2011-05-04 | Curis Inc | TYROSINE KINASE INHIBITORS CONTAINING ZINC BINDING CHARACTERISTIC GROUP |
| SG174772A1 (en) * | 2006-09-11 | 2011-10-28 | Curis Inc | Multi-functional small molecules as anti-proliferative agents |
| US8642067B2 (en) | 2007-04-02 | 2014-02-04 | Allergen, Inc. | Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions |
| US20090082361A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched imatinib |
| CN101584696A (zh) | 2008-05-21 | 2009-11-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途 |
| US8530492B2 (en) | 2009-04-17 | 2013-09-10 | Nektar Therapeutics | Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates |
| KR102061743B1 (ko) | 2011-03-04 | 2020-01-03 | 뉴젠 세러퓨틱스 인코포레이티드 | 알킨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 그것의 사용 방법 |
| CN102918029B (zh) | 2011-05-17 | 2015-06-17 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 |
| AU2013223749A1 (en) | 2012-02-21 | 2014-09-11 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Stable dosage forms of imatinib mesylate |
| US8461179B1 (en) | 2012-06-07 | 2013-06-11 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
| ES2656091T3 (es) | 2012-07-27 | 2018-02-23 | Izumi Technology, Llc. | Composiciones de inhibidores de eflujo y métodos de tratamiento que las utilizan |
| WO2015017728A1 (en) | 2013-07-31 | 2015-02-05 | Windward Pharma, Inc. | Aerosol tyrosine kinase inhibitor compounds and uses thereof |
| WO2019016673A2 (en) | 2017-07-20 | 2019-01-24 | Kashiv Pharma Llc | STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF ORAL ADMINISTRATION OF IMATINIB |
| WO2021030405A1 (en) | 2019-08-12 | 2021-02-18 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors |
| MX2022001863A (es) | 2019-08-12 | 2022-05-30 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Metodos para tratar los tumores del estroma gastrointestinal. |
| BR112022013169A2 (pt) | 2019-12-30 | 2022-09-13 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Composições de 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-diidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofeil)-3-fenilurea |
| RS65058B1 (sr) | 2019-12-30 | 2024-02-29 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Formulacije inhibitora amorfne kinaze i postupci njihove primene |
| KR102535840B1 (ko) | 2020-07-31 | 2023-05-23 | (주)파로스아이바이오 | 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물의 위장관기질종양 예방, 개선 또는 치료 용도 |
| US11779572B1 (en) | 2022-09-02 | 2023-10-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW225528B (no) * | 1992-04-03 | 1994-06-21 | Ciba Geigy Ag | |
| CO4940418A1 (es) * | 1997-07-18 | 2000-07-24 | Novartis Ag | Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso |
| EP1117397A1 (en) * | 1998-08-31 | 2001-07-25 | Sugen, Inc. | Geometrically restricted 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity |
-
2001
- 2001-10-26 RU RU2003114752/15A patent/RU2301066C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-26 WO PCT/EP2001/012442 patent/WO2002034727A2/en active IP Right Grant
- 2001-10-26 KR KR1020037003903A patent/KR100885129B1/ko active IP Right Review Request
- 2001-10-26 CZ CZ20031152A patent/CZ303944B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-10-26 MX MXPA03003703A patent/MXPA03003703A/es active IP Right Grant
- 2001-10-26 US US10/415,015 patent/US6958335B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-26 EP EP01988712A patent/EP1332137B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-26 SK SK518-2003A patent/SK287335B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-10-26 CA CA002424470A patent/CA2424470C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-26 DK DK01988712T patent/DK1332137T3/da active
- 2001-10-26 HU HU0301512A patent/HU229106B1/hu unknown
- 2001-10-26 NZ NZ525254A patent/NZ525254A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-26 PT PT01988712T patent/PT1332137E/pt unknown
- 2001-10-26 CN CNB018178952A patent/CN1276754C/zh not_active Ceased
- 2001-10-26 PL PL362148A patent/PL209733B1/pl unknown
- 2001-10-26 AT AT01988712T patent/ATE321556T1/de active
- 2001-10-26 AU AU2002218262A patent/AU2002218262B2/en not_active Expired
- 2001-10-26 AU AU1826202A patent/AU1826202A/xx active Pending
- 2001-10-26 JP JP2002537718A patent/JP4386635B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-26 IL IL15502901A patent/IL155029A0/xx unknown
- 2001-10-26 ES ES01988712T patent/ES2260317T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-26 DE DE60118430T patent/DE60118430T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-26 BR BRPI0114870-2 patent/BRPI0114870B8/pt active IP Right Grant
-
2003
- 2003-03-18 ZA ZA200302155A patent/ZA200302155B/en unknown
- 2003-03-20 IL IL155029A patent/IL155029A/en active IP Right Grant
- 2003-04-24 NO NO20031833A patent/NO324948B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-29 HK HK03109439A patent/HK1058193A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-21 CY CY20061100839T patent/CY1105055T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO324948B1 (no) | Anvendelse av 4-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)-N-[4-metyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl]benzamid ved behandling av gastrointestinale stromatumorer. | |
| AU2002218262A1 (en) | Treatment of gastrointestinal stromal tumors | |
| KR101673731B1 (ko) | 벰루페닙 및 mdm2 억제제의, 증식성 질환 치료용 복합 요법 | |
| KR20160078987A (ko) | 플리나불린 및 탁산의 조합에 의한 암 치료 | |
| CN110433165A (zh) | Akt和mek抑制剂化合物的组合及其使用方法 | |
| WO2020072824A1 (en) | Methods for the treatment of scleroderma | |
| JP5177785B2 (ja) | 周術期患者用薬剤 | |
| KR20150126595A (ko) | 간 질환 또는 증상의 치료를 위한 용도 및 방법 | |
| RU2341261C2 (ru) | Композиции, содержащие эпотилоны, и их применение для лечения карциноидного синдрома | |
| JP7357386B2 (ja) | 化合物又はその薬学的に許容される塩、二量体又は三量体のがん治療用医薬品の調製における応用 | |
| JP2022533251A (ja) | 患者において血清リン酸塩を低下させるための組み合わせ | |
| EP3389660B1 (en) | Combination therapy for cancer | |
| CN110227083A (zh) | 一种含氯化钆和双胍类降糖药的药物组合物及其用途 | |
| Efanov et al. | ARTERIAL HYPERTENSION CONTROL IN THE EXTREME NORTH POPULATION OF THE EMPLOYABLE AGE: PP. 34.397 | |
| Rekovets et al. | INFLUENCE DIFFERENT TYPE OF ANTIHYPERTENSIVE THERAPY IN PATIENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION (AH) AND METABOLIC SYNDROME (MS) ON INSULIN RESISTANCE DEPENDS ON SEX: PP. 34.398 | |
| CN100560075C (zh) | 调节脂类代谢的药物 | |
| TW201817420A (zh) | 治療或緩解慢性骨髓性白血病用之醫藥組合物 | |
| JPS5910515A (ja) | 免疫調整剤およびその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |