TW202320758A

TW202320758A - 組合

Info

Publication number: TW202320758A
Application number: TW111138638A
Authority: TW
Inventors: 費南多杜奈特; 霍曼伊扎迪; 亞玫德亞迪沙曼塔; 布蘭特克雷頓波倫; 凱文杜安班納; 琴華黃
Original assignee: 美商瑞卡瑞恩Ｉｐ控股有限責任公司
Priority date: 2021-10-13
Filing date: 2022-10-12
Publication date: 2023-06-01
Also published as: WO2023064282A1; WO2023064282A8; CN118139625A

Abstract

本文中揭示用於治療疾病或病況（諸如癌症）的化合物之組合。

Description

組合

本申請案係關於化學、生物化學及醫學之領域。更具體而言，本文中揭示組合療法、及使用本文中所述之組合療法來治療疾病及/或病況之方法。

癌症是一種涉及異常細胞生長之疾病家族，此異常細胞生長有可能侵犯或擴散至身體其他部位。現今的癌症治療包括手術、荷爾蒙療法、輻射療法、化學療法、免疫療法、標靶療法、及其組合。存活率隨癌症類型及診斷出之癌症階段而有不同。在2021年，大約有190萬人將會診斷出癌症，並且估計在美國將會有600,000人死於癌症。因此，對於有效的癌症治療仍存在需求。

本文中所述之一些實施例關於化合物之組合，其可包括有效量的化合物(A)、或其醫藥上可接受之鹽、及有效量的化合物(B)、或前述之任一者的醫藥上可接受之鹽。

本文中所述之一些實施例關於化合物之組合用於治療疾病或病況之用途，其中該組合包括有效量的化合物(A)、或其醫藥上可接受之鹽、及有效量的化合物(B)、或前述之任一者的醫藥上可接受之鹽。本文中所述之其他實施例關於化合物之組合在製造用於治療疾病或病況的藥劑之用途，其中該組合包括有效量的化合物(A)、或其醫藥上可接受之鹽、及有效量的化合物(B)、或前述之任一者的醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該疾病或病況可係本文中所述之癌症。

定義

除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學用語具有與所屬技術領域中具有通常知識者所共同理解的相同含義。除非另有說明，本文所引用之所有專利、申請案、公開申請案、及其他出版物之全文均以引用之方式併入本文中。若在本文中之用語具有複數個定義，除非另有說明，否則以此節之定義為主。

用語「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指不會對其所投予至之生物體造成顯著刺激且不會使化合物之生物活性及性質無效化的化合物之鹽。在一些實施例中，鹽係化合物之酸加成鹽。醫藥鹽可藉由使化合物與無機酸反應而獲得，無機酸諸如氫鹵酸（例如，氫氯酸或氫溴酸）、硫酸、硝酸、及磷酸（諸如2,3-二羥丙基磷酸二氫鹽）。醫藥鹽亦可藉由使化合物與有機酸反應而獲得，有機酸諸如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、苯甲酸、水楊酸、2-側氧戊二酸或萘磺酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與鹼反應以形成鹽而獲得，鹽諸如銨鹽、鹼金屬鹽（諸如鈉鹽、鉀鹽、或鋰鹽）、鹼土金屬鹽（諸如鈣鹽或鎂鹽）、碳酸鹽、碳酸氫鹽、有機鹼（諸如二環己基胺、N-甲基-D-還原葡糖胺、參(羥甲基)甲基胺、C ₁-C ₇烷基胺、環己基胺、三乙醇胺、乙二胺）之鹽、及與胺基酸（諸如精胺酸及離胺酸）之鹽。所屬技術領域中具有通常知識者理解，當鹽係藉由基於氮之基團（例如，NH ₂）的質子化形成時，基於氮之基團可與正電荷締合（例如，NH ₂可變成NH ₃ ⁺），且該正電荷可由帶負電荷之相對離子（諸如Cl ^-）平衡。

應理解，在本文所述之具有一或多個掌性中心之任何化合物中，若未明確指示絕對立體化學，則各中心可獨立地具有R-組態、或S-組態、或其混合物。因此，本文中所提供之化合物可係鏡像異構地純的、鏡像異構地富集的外消旋混合物、非鏡像異構地純的、非鏡像異構地富集的或立體異構的混合物。此外，應當理解，在具有一或多個雙鍵產生幾何異構物（可定義為E或Z）之任何本文中所述化合物中，各雙鍵可獨立地係E或Z或其混合。同樣地，應理解，在任何所述化合物中，亦意欲將所有互變異構形式包括在內。

應理解，在本文中揭示之化合物具有未填滿價數時，則價數應以氫或其同位素填滿，例如氫-1(氕)及氫-2(氘)。

應理解，本文所述之化合物可經同位素標示。以諸如氘之同位素取代可得到由較高代謝穩定性帶來的某些治療優點，例如體內半衰期增長或劑量需求降低。在化合物結構中表示之各化學元素可包括該元素之任何同位素。例如，在化合物結構中，氫原子可明確揭示或理解成存在於化合物中。在化合物之可能存在氫原子的任何位置處，氫原子可係氫之任何同位素，包括但不限於氫-1(氕)及氫-2(氘)。因此，在本文中參照之化合物涵蓋所有潛在同位素形式，除非上下文清楚另行表明。

應理解，本文所述之方法及組合包括結晶形式（亦稱為多形體，其包括化合物之相同元素組成之不同晶體堆積排列）、非晶相、鹽、溶劑合物、及水合物。在一些實施例中，本文所述之化合物以與醫藥上可接受之溶劑（諸如水、乙醇、或類似者）之溶劑合形式存在。在其他實施例中，本文所述之化合物以非溶劑合形式存在。溶劑合物含有化學計量或非化學計量之量的溶劑，且可與醫藥上可接受之溶劑（諸如水、乙醇、或類似者）在結晶程序期間形成。當溶劑係水時即形成水合物，當溶劑係醇時即形成醇合物。此外，本文中所提供之化合物可以非溶劑合形式以及溶劑合形式存在。一般而言，針對本文中所提供之化合物及方法的目的，將溶劑合形式視為等同於非溶劑合形式。

當提供數值之範圍時，應理解範圍之上限及下限以及在上限及下限之間的各介入數值皆涵蓋於實施例之中。

除非另外明確說明，否則本申請案中所使用之用語、及片語、及其變化（尤其在隨附申請專利範圍中）應理解為開放式的而非限制性的。作為前述者之實例，用語「包括(including)」應解讀為意指「包括但不限於(including, without limitation及including but not limited to)」或類似者；如本文中所使用之用語「包含(comprising)」與「包括(including)、含有(containing)、或「其特徵為(characterized by)」係同義詞，且係包含式或開放式且不排除額外、未列舉之元件或方法步驟；用語「具有(having)」應解讀為「具有至少(having at least)」；用語「包括(include)」應解讀為「包括但不限於」；用語「實例(example)」係用於提供討論項目之例示性例子而非其詳盡或限制性列表；且用語如「較佳地(preferably)」、「較佳的(preferred)」、「所欲(desired或desirable)」及類似意義文字的使用，不應理解為暗示某些特徵對於結構或功能而言係關鍵、必要、甚或重要的，反而只是意圖強調可在一具體實施例中利用或不利用之替代或額外特徵。此外，用語「包含(comprising)」應與片語「至少具有(having at least)」或「至少包括(including at least)」同義地解釋。當用於化合物、組成物、或裝置之上下文中時，用語「包含」意指化合物、組成物、或裝置至少包括所列舉特徵或組分，但亦可包括額外特徵或組分。

關於在本文中使用實質上任何複數及/或單數用語，所屬技術領域中具有通常知識者可視適合上下文及/或應用之情況，從複數轉換成單數及/或從單數轉換成複數。各種單數/複數排列組合可在本文中明確闡述以求清晰。不定冠詞「一（a或an）」並不排除複數。在互不相同的附屬項中列舉某些措施的單純事實，並不表示這些措施之組合無法有益地使用。申請專利範圍中之任何元件符號不應解讀為範圍限制。化合物

本文中所揭示之一些實施例關於化合物之組合用於治療疾病或病況之用途，其中該組合可包括有效量的化合物(A)、或其醫藥上可接受之鹽、及有效量的化合物(B)、或前述之任一者的醫藥上可接受之鹽，其中化合物(A)係WEE1抑制劑；且化合物(B)係抗CD47抗體。

化合物(A)之合適的WEE1抑制劑的實例包括描述於以下公開案者：WO 2019/074979、WO 2020/210383、WO 2020/210375、WO 2020/210377、WO 2020/210380、WO 2020/210381、WO 2022/082174、U.S. 2022/0162229、U.S. 2022/0168313、U.S. 2022/0169646、U.S. 2022/0220115、U.S. 11,332,473、WO 2019/173082、WO 2019/011228、WO 2019/138227、WO 2018/162932、WO 2018/011570、WO 2018/011569、US 2022/0194947、WO 2018/090939、WO 2015/092431、WO 2015/019037、WO 2014/167347、WO 2007/126122、WO 2011/034743、U.S. 2007/0254892、WO 2008/133866、U.S. 2016/0060258、U.S. 2019/0308984、U.S. 2020/0131192、WO 2021/073491、US 11,345,710、US 11,345,711 WO 2019/085933、WO 2020/221358、EP 3712150、WO 2018/133829、WO 2021/047627、US 2021/0403451、WO 2020/083404、WO 2019/037678、WO 2018/171633、CN 113387962、WO 2019/165204、WO 2012/161812、WO 2013/012681、WO 2013/013031、WO 2013/059485、WO 2013/126656、U.S. 2012/0220572、U.S. 2013/0018045、KR 2016035878、KR 2020016567、WO 2018/056621、WO 2017/075629、WO 2019/169065、WO 2019/134539、WO 2020/028814、US 2021/0309630、WO 2020/069105、WO 2020/192581、U.S. 2022/0194960、CN 114831993、CN 111718348、WO 2022/188802、WO 96/34867、WO 2008/153207、WO 2010/067888、WO 2009/054332、WO 2021/073491、WO 2021/074251、CN 112142763、WO 2020/259724、U.S. 2022/0259210、WO 2019/096322、CN 112142747、CN 112142747、WO 2021/043152、WO2021/254389、WO 2022/171088、WO 2022/171126、WO 2022/171128、WO 2022/174765、WO 2022/174796、CN 112442049、CN 114072411、CN 113402520、CN113387962、KR 2022081171、WO 2022/124748、WO 2022/155202、CN 114591334、及WO 2021/074251。

在一些實施例中，WEE1抑制劑可選自AZD1775、SC0191、PD0166285、NUV-569、SDR-7995、SDR-7778、IMP7068、Debio 0123、SY-4835、SPH-6162、及ATRN-W1051、或其任何組合。關於WEE1抑制劑之進一步細節提供於圖1中。在其他實施例中，WEE1抑制劑可係

(ZN-c3)或其醫藥上可接受之鹽。在又其他實施例中，WEE1抑制劑可係

或其醫藥上可接受之鹽或N-氧化物。在又其他實施例中，WEE1抑制劑可選自

、

、及

、或前述中之任一者的醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，WEE1抑制劑可選自

、

、及

、或前述中之任一者的醫藥上可接受之鹽。在其他實施例中，WEE1抑制劑可係

或其醫藥上可接受之鹽。在又其他實施例中，WEE1抑制劑可選自

、

、及

、或前述中之任一者的醫藥上可接受之鹽。

例示性抗CD47抗體包括下列：STI-6643 (Sorrento therapeutics)、Magrolimab (Gilead)、DSP107 (KAHR)、IBI-188 (Innovent Biologics)、AK117 (Akeso)、ALX148 (ALX Oncology)、AO-176 (Arch Oncology)、HX009 (Waterstone Hanxbio)、來佐利單抗(lemzoparlimab) (Abbvie/I-Mab)、SRF231 (Surface Oncology)、ZL-1201 (Zai Lab)、及TTI-621 (Pfizer)。

本文中所述之組合中化合物的投予順序可有所變化。在一些實施例中，化合物(A)（包括其醫藥上可接受之鹽）可在化合物(B)（或其醫藥上可接受之鹽）之前投予。在其他實施例中，化合物(A)（包括其醫藥上可接受之鹽）可與化合物(B)（或其醫藥上可接受之鹽）一起投予。在又其他實施例中，化合物(A)（包括其醫藥上可接受之鹽）可在化合物(B)（或其醫藥上可接受之鹽）投予之後投予。

使用本文中所述的化合物之組合可能有數種益處。例如，相較於當將組合之化合物作為單一療法使用時，組合同時攻擊數個路徑之化合物在治療癌症（諸如本文中所述者）上可能是更有效的。

在一些實施例中，如本文中所述的化合物(A)（包括其醫藥上可接受之鹽）與化合物(B)（或其醫藥上可接受之鹽）之組合可減少可歸因於本文中所述之化合物（諸如化合物(B)或其醫藥上可接受之鹽）的副作用之數目及/或嚴重性。

使用本文中所述的化合物之組合可導致累加(additive)、協同(synergistic)、或強烈協同效應。如本文中所述的化合物之組合可導致非拮抗性之效應。

在一些實施例中，如本文中所述的化合物(A)（包括其醫藥上可接受之鹽）與化合物(B)（或其醫藥上可接受之鹽）之組合可導致累加效應。在一些實施例中，如本文中所述的化合物(A)（包括其醫藥上可接受之鹽）與化合物(B)（或其醫藥上可接受之鹽）之組合可導致協同效應。在一些實施例中，如本文中所述的化合物(A)（包括其醫藥上可接受之鹽）與化合物(B)（或其醫藥上可接受之鹽）之組合可導致強烈協同效應。在一些實施例中，如本文中所述的化合物(A)（包括其醫藥上可接受之鹽）與化合物(B)（或其醫藥上可接受之鹽）之組合係非拮抗性的。

如本文中所使用，用語「拮抗性(antagonistic)」意指化合物之組合的活性低於組合中化合物之活性（當各化合物之活性係個別判定時，即作為單一化合物）的總和。如本文中所使用，用語「協同效應(synergistic effect)」意指化合物之組合的活性高於組合中化合物之個別活性（當各化合物之活性係個別判定時）的總和。如本文中所使用，用語「累加效應(additive effect)」意指化合物之組合的活性約等於組合中化合物之個別活性的總和（當各化合物之活性係個別判定時，即作為單一化合物）。

使用如本文中所述的組合之一個可能益處可在於，相較於當各化合物係作為單一療法投予時，對於治療本文中所揭示之病況有效的化合物之所需量有所降低。例如，本文中所述的組合中所使用之化合物(B)（或其醫藥上可接受之鹽）的量可低於達到當化合物(B)（或其醫藥上可接受之鹽）作為單一療法投予時之相同疾病標記（例如，腫瘤大小）降低所需之化合物(B)（或其醫藥上可接受之鹽）的量。採用本文中所述的組合之另一個可能益處在於，使用二或更多種具有不同作用機制之化合物，相較於當將化合物作為單一療法投予時，可對於抗性出現創造出更高的障壁。利用如本文所描述之組合的額外優點可包括本文所描述之組合之化合物之間幾乎沒有交叉抗性；用於消除本文所述之組合之化合物的不同途徑；及/或本文所述之組合之化合物之間幾乎沒有重疊毒性。醫藥組成物

化合物(A)（包括其醫藥上可接受之鹽）可在醫藥組成物中提供。同樣地，化合物(B)（包括其醫藥上可接受之鹽）可在醫藥組成物中提供。

用語「醫藥組成物(pharmaceutical composition)」係指本文中所揭示之一或多種化合物及/或鹽與其他化學組分（諸如稀釋劑、載劑、及/或賦形劑）之混合物。醫藥組成物促進化合物向生物體之投予。醫藥組成物亦可藉由使化合物與無機或有機酸（諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、及水楊酸）反應來獲得。醫藥組成物通常將針對特定意圖投予途徑設計。

如本文中所使用，「載劑(carrier)」係指促進化合物併入細胞或組織中之化合物。例如（但不限於），二甲基亞碸(DMSO)係經常利用的載劑，其促進許多有機化合物被攝入對象的細胞或組織中。

如本文中所使用，「稀釋劑(diluent)」係指醫藥組成物中缺乏明顯藥理學活性但可能為醫藥上必需或所欲之成分。例如，稀釋劑可用於增加質量過小而無法用於製造及/或投予之有效藥物的體積。其亦可係用於溶解將藉由注射、攝取或吸入投予之藥物的液體。所屬技術領域中常見形式的稀釋劑為緩衝水溶液，諸如但不限於模擬人類血液之pH及等滲性之磷酸鹽緩衝鹽水。

如本文中所使用，「賦形劑(excipient)」係指基本上惰性的物質，其經添加至醫藥組成物中以向該組成物提供（但不限於）體積、稠度、穩定性、結合能力、潤滑、崩解能力等。例如，諸如抗氧化劑及金屬螯合劑之穩定劑係賦形劑。在一實施例中，醫藥組成物包含抗氧化劑及/或金屬螯合劑。「稀釋劑(diluent)」係一種類型的賦形劑。

在一些實施例中，化合物(B)（連同其醫藥上可接受之鹽）可在包括化合物(A)（包括其醫藥上可接受之鹽）之醫藥組成物中提供。在其他實施例中，化合物(B)（連同其醫藥上可接受之鹽）可在與包括化合物(A)（包括其醫藥上可接受之鹽）之醫藥組成物分開的醫藥組成物中投予。

在本文中描述之醫藥組成物本身可向人類患者投予，或可以其中彼等與其他活性成分（如在組合療法中）、或載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合混合之醫藥組成物向人類患者投予。適當配方取決於選擇的投予途徑。用於本文所述之化合物的配方及投予之技術係所屬技術領域中具有通常知識者已知的。

在本文中揭示之醫藥組成物可以本身已知之方式製造，例如藉由習知之混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研調、乳化、囊封、包封、或製錠程序。此外，所含有的活性成分之量可有效達成其意圖目的。在本文中揭示之醫藥組合中使用的許多化合物可提供為含有醫藥上相容的相對離子之鹽。

所屬技術領域存在多種投予化合物、鹽、及/或組成物之技術，包括但不限於口服、直腸、肺、外用、氣溶膠、注射、輸注、及非經腸遞送，包括肌肉內、皮下、靜脉內、髓內注射、鞘內、直接心室內、腹膜內、鼻內、及眼內注射。在一些實施例中，化合物(A)（包括其醫藥上可接受之鹽）可經口服投予。在一些實施例中，化合物(A)（包括其醫藥上可接受之鹽）可藉由與化合物(B)（連同其醫藥上可接受之鹽）相同的投予途徑提供至對象。在其他實施例中，化合物(A)（包括其醫藥上可接受之鹽）可藉由與化合物(B)（連同其醫藥上可接受之鹽）不同的投予途徑提供至對象。

亦可以局部而非全身方式投予化合物、鹽、及/或組成物，例如經由將通常呈貯劑或持續釋放配方之化合物直接注射或植入至感染區域中。另外，可以標靶藥物遞送系統（例如塗佈組織特異性抗體之脂質體）投予化合物。脂質體將靶向器官且由器官選擇性吸收。例如，可能需要鼻內或肺遞送以靶向呼吸疾病或病況。

所欲時，組成物可呈現於可含有一或多個（含有活性成分之）單位劑型之包裝或分配裝置中。包裝可例如包含金屬或塑膠箔，例如泡殼包裝。包裝或分配器裝置可隨附投予說明。包裝或分配器亦可隨附與該容器相關聯之通知來規範藥品的製造、使用、或銷售，通知之形式係由政府機構規定，該通知反映該機構核准該藥物形式用於人類或獸醫投予。舉例來說，該通知可係美國食品與藥品管理局批准用於處方藥的標籤或產品仿單。亦可製備可包括在相容醫藥載劑中配製的本文描述之化合物及/或鹽的組成物、置於適當容器中並標示用來治療所指示之病況。治療用途及方法

如本文中所提供，在一些實施例中，包括有效量的化合物(A)（包括其醫藥上可接受之鹽）及有效量的化合物(B)（或前述之任一者的醫藥上可接受之鹽）的化合物之組合可用以治療疾病或病況。

在一些實施例中，疾病或病況可選自神經膠質母細胞瘤、星狀細胞瘤、腦膜瘤、顱咽管瘤、髓母細胞瘤、其他腦癌、頭頸癌、白血病、AML（急性骨髓性白血病）、CLL（慢性淋巴球性白血病）、ALL（急性淋巴球性白血病）、骨髓發育不良症候群(MDS)、皮膚癌、腎上腺癌、肛門癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、乳癌、子宮頸癌、大腸直腸癌（諸如結腸腺癌）、子宮內膜癌、食道癌、眼癌、膽囊癌、胃癌、胃腸癌、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、血液腫瘤、卡波西氏肉瘤、腎癌、喉頭及下咽癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、淋巴瘤、間皮瘤、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、鼻咽癌、卵巢癌、骨肉瘤、肉瘤、胃腸道基質瘤(GIST)、胰臟癌、腦下垂體癌、視網膜母細胞瘤、唾液腺癌、胃癌、小腸癌、睾丸癌、胸腺癌、甲狀腺癌、子宮癌、子宮肉瘤、子宮漿液性癌、***癌、外陰癌、華氏巨球蛋白血症、威爾姆氏腫瘤(Wilms tumor)、實體腫瘤、及液體腫瘤。在一些實施例中，癌症可係非霍奇金氏淋巴瘤。在一些實施例中，癌症可係大腸直腸癌（例如結腸腺癌）。

在一些情況下，在癌症治療後，對象可能復發(relapse)或有癌症再發(reoccurrence)。如本文中所使用，用語「復發(relapse)」及「再發(reoccurrence)」係如所屬技術領域中具有通常知識者所理解以其正常意義使用。因此，癌症可係再發性癌症。

如本文中所使用，「對象(subject)」係指作為治療、觀察、或實驗之目標的動物。「動物(animal)」包括冷血及溫血脊椎動物及無脊椎動物，例如魚、甲殼類動物、爬蟲類及特別是哺乳動物。「哺乳動物(mammal)」包括但不限於小鼠、大鼠、兔、天竺鼠、犬、貓、綿羊、山羊、牛、馬、靈長類動物，諸如猴、黑猩猩、及猿，且特別是人類。在一些實施例中，對象可以是人。在一些實施例中，對象可為兒童及/或嬰兒。在其他實施例中，對象可係成人。

如本文中所使用，用語「治療(treat, treating, treatment, therapeutic)」及「療法(therapy)」不必然意指完全治癒或消除疾病或病況。可將疾病或病況之任何非所欲的徵象或症狀有任何程度的任何減輕視為治療及/或療法。另外，治療可包括可使對象對福祉或外觀的整體感覺惡化之行動。

用語「有效量(effective amount)」係用於指示引發指示生物或藥物反應之活性化合物或醫藥製劑的量。例如，化合物、鹽、或組成物之有效量可係預防、減輕、或改善疾病或病況之症狀、或延長所治療對象之存活所需的量。此反應可以在組織、系統、動物、或人類中發生，且包括減輕所治療疾病或病況之徵象或症狀。鑒於在本文中提供之揭露，有效量之判定完全在所屬技術領域中具有通常知識者之能力範圍以內。作為劑量所需的本文中所揭示之化合物的有效量將取決於投予途徑、所治療的動物（包括人類）類型、及所考慮的特定動物之身體特徵。可調整劑量以達到所預的效果，但是取決於諸如體重、飲食、併用藥物、及所屬醫學領域中具有通常知識者將認識到的其他因素之因素。

例如，有效量之化合物或輻射係導致以下之量：(a)由癌症引起之一或多種症狀減少、減輕、或消失，(b)腫瘤大小減小，(c)腫瘤消除，及/或(d)腫瘤之長期疾病穩定（生長停滯）。

用於治療所需的化合物、鹽、及/或組成物的量將不僅隨著所選特定化合物或鹽而變化，且亦隨著投予途徑、所治療的疾病或病況之性質及/或症狀、及患者的年齡及病況而變化，而最終將由主治醫師或臨床醫師來決定。在投予醫藥上可接受之鹽的情況下，劑量可以游離鹼計算。所屬技術領域中具有通常知識者將理解，在某些情况下，可能需要以超過或甚至遠超過本文所述劑量範圍之量投予本文中所揭示之化合物，以有效及積極地治療特別是侵襲性疾病或病況。

如所屬技術領域中具有通常知識者將顯而易知的，欲投予之有用體內劑量及特定投予模式將視年齡、體重、病痛嚴重性及所治療哺乳動物物種、所採用之特定化合物及所採用之這些化合物的特定用途而變化。有效劑量水準（即達到所欲效果所需之劑量水準）的判定可由所屬技術領域中具有通常知識者使用常規方法來達成，例如，人體臨床試驗、體內研究、及體外研究。例如，化合物(A)及/或(B)、或前述者的醫藥上可接受之鹽的有用劑量可藉由比較其體外活性及在動物模型中之體內活性來判定。這種比較可藉由與已建立之藥物（諸如順鉑及/或吉西他濱）比較來進行。

劑量及時間間隔可經個別地調節，以提供足以維持調節效應之活性部份之血漿水準或最小有效濃度(MEC)。各化合物之MEC將有所不同，但可自體內及/或體外數據估計。達成MEC所需之劑量將取決於個體特徵及投予途徑。然而，可使用HPLC檢定或生物檢定來判定血漿濃度。劑量時間間隔亦可使用MEC值來判定。組成物應使用維持血漿水準高於MEC達10至90%的時間、較佳地介於30至90%之間的時間且最佳的是介於50至90%之間的時間的方案投予。在局部投予或選擇性吸收之情況下，藥物之局部有效濃度可能與血漿濃度無關。

應注意，主治醫師會瞭解如何及何時因毒性或器官功能異常而終止、中斷或調整投予。相反地，主治醫師亦會知道若臨床反應不充足（排除毒性），則將治療調整至較高水平。管理所關注病症時投予劑量之量值將隨所治療疾病或病況之嚴重性及投予途徑而異。疾病或病況之嚴重程度可例如部分地依據標準預後評估方法來評估。另外，劑量及可能的給藥頻率亦將根據個別患者之年齡、體重及反應而異。與以上討論之計畫類似的計畫可用於獸醫學。

可使用已知方法評估本文中所揭示之化合物、鹽、及組成物之療效及毒性。例如，特定化合物或共用某些化學部份之化合物亞組之毒物學可藉由判定對細胞系（例如哺乳動物且較佳人類細胞系）之體外毒性來建立。此類研究之結果通常可預測在動物（例如哺乳動物）或更具體而言在人類中之毒性。替代地，可使用已知方法判定動物模型（諸如小鼠、大鼠、兔、狗、或猴）中特定化合物之毒性。特定化合物之療效可使用數種公認方法（例如體外方法、動物模型或人體臨床試驗）來建立。當選擇模型來判定療效時，熟習此項技術者可由目前最佳技術的引導以選擇適當模型、劑量、投予途徑及/或方案。實例

額外實施例在下列實例中進一步詳細揭示，其並非以任何方式意圖限制申請專利範圍之範圍。

在小鼠右側腹皮下接種RPMI-8226細胞，其使用95%活腫瘤細胞(1 × 107)於100 µL無血清之RPMI 1640 Matrigel混合物（1:1比）中的單細胞懸浮液，以供腫瘤發展。當平均腫瘤大小達到大約200 mm ³時開始治療，個別腫瘤大小範圍在185至235 mm ³。將動物隨機分配至每組10隻動物之治療組中，並以圖2及表1中所示之指示劑量及頻率用媒劑及指示化合物給藥。在圖2中，具有圓圈之底線係ZN-c3 60 mg/kg p.o. qd × 21 +抗CD47 20 mg/kg ip BIW × 3。抗CD47係獲自Bio X細胞（B6.H12株，目錄編號BE0019-1）。每週評估腫瘤體積兩次，以計算隨時間的腫瘤體積，並將小鼠每週稱重兩次作為毒性跡象的替代品。腫瘤生長抑制(tumor growth inhibition, TGI)係使用下列方程式計算：TGI = (1-(Td – T0) / (Cd – C0)) × 100%。Td及Cd係經治療動物及對照組動物的平均腫瘤體積，而T0及C0係經治療動物及對照組動物在實驗開始時的平均腫瘤體積。腫瘤消退係定義為個別腫瘤體積(TV)縮小（終點TV相對於初始TV）。腫瘤消退百分比係使用下式計算：(1 - (Td / T0)) × 100%。圖2及表1說明60 mg/kg之ZN-c3的單劑治療導致61%的腫瘤生長抑制，而抗CD47 20 mg/kg ip BIW × 3之單劑治療導致108%之療效及15%消退。ZN-c3 (60 mg/kg)與抗CD47 20 mg/kg ip BIW × 3之組合展現出顯著的TGI，且在第21天導致10個腫瘤中的8個完全消退。表1

化合物	TGI % （第 21 天）	腫瘤消退 % （第 21 天）	完全消退（第 21 天）
ZN-c3 (60 mg/kg)	61	-	-
抗CD47 (20 mg/kg)	108	15	0/10
ZN-c3 (60 mg/kg) + 抗CD47 (20 mg/kg)	109	91	8/10

此外，雖然前述已藉由說明和示例之方式稍微詳細地描述以達清晰及理解之目的，所屬技術領域中具有通常知識者將理解可進行各式各樣的改良而不背離本揭露之精神。因此，應清楚理解在本文中揭示之形式僅用以說明，且並非意欲限制本揭露之範疇，而是亦涵蓋伴隨本揭露之真實範疇及精神而來的所有修改及替代方案。

［圖1］提供WEE1抑制劑之結構。［圖2］顯示在RPMI-8226非霍奇金氏淋巴瘤異種移植模型中，單獨或組合使用WEE1抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、及抗CD47抗體對腫瘤體積之效應。

Claims

一種化合物之組合用於治療疾病或病況之用途，其中該組合包括有效量的化合物(A)及有效量的化合物(B)、或前述之任一者的醫藥上可接受之鹽，其中化合物(A)係WEE1抑制劑；且化合物(B)係抗CD47抗體。
如請求項1之用途，其中該WEE1抑制劑係提供於以下公開案中之任一或多者：WO 2019/074979、WO 2020/210383、WO 2020/210375、WO 2020/210377、WO 2020/210380、WO 2020/210381、WO 2022/082174、U.S. 2022/0162229、U.S. 2022/0168313、U.S. 2022/0169646、U.S. 2022/0220115、U.S. 11,332,473、WO 2019/173082、WO 2019/011228、WO 2019/138227、WO 2018/162932、WO 2018/011570、WO 2018/011569、US 2022/0194947、WO 2018/090939、WO 2015/092431、WO 2015/019037、WO 2014/167347、WO 2007/126122、WO 2011/034743、U.S. 2007/0254892、WO 2008/133866、U.S. 2016/0060258、U.S. 2019/0308984、U.S. 2020/0131192、WO 2021/073491、US 11,345,710、US 11,345,711 WO 2019/085933、WO 2020/221358、EP 3712150、WO 2018/133829、WO 2021/047627、US 2021/0403451、WO 2020/083404、WO 2019/037678、WO 2018/171633、CN 113387962、WO 2019/165204、WO 2012/161812、WO 2013/012681、WO 2013/013031、WO 2013/059485、WO 2013/126656、U.S. 2012/0220572、U.S. 2013/0018045、KR 2016035878、KR 2020016567、WO 2018/056621、WO 2017/075629、WO 2019/169065、WO 2019/134539、WO 2020/028814、US 2021/0309630、WO 2020/069105、WO 2020/192581、U.S. 2022/0194960、CN 114831993、CN 111718348、WO 2022/188802、WO 96/34867、WO 2008/153207、WO 2010/067888、WO 2009/054332、WO 2021/073491、WO 2021/074251、CN 112142763、WO 2020/259724、U.S. 2022/0259210、WO 2019/096322、CN 112142747、CN 112142747、WO 2021/043152、WO2021/254389、WO 2022/171088、WO 2022/171126、WO 2022/171128、WO 2022/174765、WO 2022/174796、CN 112442049、CN 114072411、CN 113402520、CN113387962、KR 2022081171、WO 2022/124748、WO 2022/155202、CN 114591334、及WO 2021/074251。
如請求項1或2之用途，其中該WEE1抑制劑係選自由下列所組成之群組：AZD1775、SC0191、PD0166285、NUV-569、SDR-7995、SDR-7778、IMP7068、Debio 0123、SY-4835、SPH-6162、及ATRN-W1051、或其任何組合。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該WEE1抑制劑係
或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該WEE1抑制劑係
或其醫藥上可接受之鹽或N-氧化物。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該WEE1抑制劑係選自由下列所組成之群組：
、
、及
、或前述中之任一者的醫藥上可接受之鹽。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該WEE1抑制劑係選自由下列所組成之群組：
、
、及
、或前述中之任一者的醫藥上可接受之鹽。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該WEE1抑制劑係
或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該WEE1抑制劑係選自由下列所組成之群組：
、
、及
、或前述中之任一者的醫藥上可接受之鹽。
如請求項1至9中任一項之用途，其中該抗CD47抗體係選自由下列所組成之群組：STI-6643 (Sorrento therapeutics)、Magrolimab (Gilead)、DSP107 (KAHR)、IBI-188 (Innovent Biologics)、AK117 (Akeso)、ALX148 (ALX Oncology)、AO-176 (Arch Oncology)、HX009 (Waterstone Hanxbio)、來佐利單抗(lemzoparlimab) (Abbvie/I-Mab)、SRF231 (Surface Oncology)、ZL-1201 (Zai Lab)、及TTI-621 (Pfizer)。
如請求項1至10中任一項之用途，其中該疾病或病況係選自由下列所組成之群組：神經膠質母細胞瘤、星狀細胞瘤、腦膜瘤、顱咽管瘤、髓母細胞瘤、其他腦癌、頭頸癌、白血病、AML（急性骨髓性白血病）、CLL（慢性淋巴球性白血病）、ALL（急性淋巴球性白血病）、骨髓發育不良症候群(MDS)、皮膚癌、腎上腺癌、肛門癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、乳癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、眼癌、膽囊癌、胃癌、胃腸癌、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、血液腫瘤、卡波西氏肉瘤、腎癌、喉頭及下咽癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、淋巴瘤、間皮瘤、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、鼻咽癌、卵巢癌、骨肉瘤、肉瘤、胃腸道基質瘤(GIST)、胰臟癌、腦下垂體癌、視網膜母細胞瘤、唾液腺癌、胃癌、小腸癌、睾丸癌、胸腺癌、甲狀腺癌、子宮癌、子宮肉瘤、子宮漿液性癌、***癌、外陰癌、華氏巨球蛋白血症、威爾姆氏腫瘤(Wilms tumor)、實體腫瘤、及液體腫瘤。
如請求項1至10中任一項之用途，其中該疾病或病況係非霍奇金氏淋巴瘤。