ES2250721T3 - Derivados de 2-pirimidinil-6,7,8,9-tetrahidropirimido(1,2-a)pirimidin-4-ona y 7-pirimidinil-2,3-dihidroimidazo(1,2-a)pirimidin-5(1h)ona sustituidos para enfermedades neurodegenerativas. - Google Patents
Derivados de 2-pirimidinil-6,7,8,9-tetrahidropirimido(1,2-a)pirimidin-4-ona y 7-pirimidinil-2,3-dihidroimidazo(1,2-a)pirimidin-5(1h)ona sustituidos para enfermedades neurodegenerativas.Info
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Abstract
Un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o una de sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos: en la que: X representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo C1-2 y un átomo de hidrógeno; Y representa un enlace, un grupo etenileno, un grupo etinileno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfonilo, un grupo sulfóxido, un grupo carbonilo, un átomo de nitrógeno que está sustituido opcionalmente por un grupo alquilo C1-6, un fenilo o un grupo bencilo; o un grupo metileno sustituido opcionalmente por uno o dos grupos elegidos de un grupo alquilo C1-6, un grupo bencilo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-4, un cicloalquimetiloxi C3-6, un grupo alquilo C1-2 perhalogenado, un grupo amino, un grupo acetilamino o un grupo fenilo; R1 representa un anillo de pirimidina sustituido opcionalmente por un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4, un grupo bencilo o un átomo halógeno.
Description
Derivados de
2-pirimidinil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
y
7-pirimidinil-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)ona
sustituidos para enfermedades neurodegenerativas.
La presente invención se refiere a compuestos que
son útiles como un ingrediente activo de un medicamento para
tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades
neurodegenerativas provocadas por actividades anormales de
GSK3\beta solo o por los efectos combinados de GSK3\beta y
cdk5/p25.
GSK3\beta
(glicógeno-sintasa-quinasa 3\beta)
es una quinasa de treonina, serina dirigida por prolina que juega un
papel importante en el control del metabolismo, diferenciación y
supervivencia. Se identificó inicialmente como una enzima capaz de
fosforilar, y por lo tanto inhibir, la
glicógeno-sintasa. Más tarde se reconoció que la
GSK3\beta era idéntica a la
tau-proteína-quinasa 1 (TPK1), un
enzima que fosforila la proteína tau en epítopes que también se
encuentra que se hiperfosforilizan en la enfermedad de Alzheimer y
en varias tauopatías. Curiosamente, la fosforilación con
proteína-quinasa B (AKT) de GSK3\beta da por
resultado una pérdida de su actividad quinasa, y se ha creado la
hipótesis de que esta inhibición puede mediar alguno de los efectos
de factores neurotróficos. Además, la fosforilación mediante
GSK3\beta de \beta-catenina, una proteína
implicada en la supervivencia celular, da por resultado su
degradación mediante un camino de proteasoma dependiente de
ubiquitinilación.
Así, parece que esa inhibición de la actividad de
GSK3\beta puede dar por resultado actividad neurotrófica. Es más,
hay evidencia de que el litio, un inhibidor no competitivo de
GSK3\beta, aumenta la neuritogénesis en algunos modelos y además
aumenta la supervivencia, a través de la inducción de factores de
supervivencia tales como Bcl-2 y la inhibición de la
expresión de factores proapoptóticos tales como P53 y Bax.
Recientes estudios han demostrado que
\beta-amiloide aumenta la actividad GSK3\beta y
la fosforilación de la proteína tau. Además, esta hiperfosforilación
además de los efectos neurotóxicos del
\beta-amiloide, se bloquean mediante cloruro de
litio y mediante un mARN antisentido de GSK3\beta. Estas
observaciones sugieren fuertemente que la GSK3\beta puede ser la
unión entre los dos principales procesos patológicos en la
enfermedad de Alzheimer: el procesado anormal de APP (Proteína
Precursora de Amiloide) e hiperfosforilación de la proteína tau.
Aunque la hiperfosforilación de tau da por
resultado una desestabilización del citoesqueleto neuronal, las
consecuencias patológicas de la actividad anormal de GSK3\beta
son, lo más probable, no solo debido a una fosforilación patológica
de la proteína tau porque, como se menciona anteriormente, una
excesiva actividad de esta quinasa puede afectar la supervivencia a
través de la modulación de la expresión de factores apoptóticos y
antiapoptóticos. Además, se ha mostrado que el aumento inducido por
\beta-amiloide en la actividad de GSK3\beta da
por resultado la fosforilación y, por lo tanto la inhibición de
piruvato-deshidrogenasa, una enzima pivote en la
producción de energía y síntesis de acetilcolina.
Cdk5/p25, conocido también como proteína
tau-quinasa 2 (TPK2), es una quinasa de Ser/Thr
dirigida por prolina esencial para el desarrollo del sistema
nervioso central, y en particular para la migración neuronal y la
superación de la neurita. Cdk5 es un homólogo de quinasas
dependientes de ciclina y se expresa más bien de forma obiquitosa.
Su activador p35 (una proteína de 305 aa) o una forma truncada p25
(208 aa, perdiendo un dominio rico en prolina
N-terminal no necesario para la actividad) se
expresan de manera selectiva en neuronas, limitando la actividad de
la cdk5 quinasa esencialmente al CNS. Cdk5 es completamente inactivo
en ausencia de p35 o p25. El término cdk5/p25 se usará para la
enzima activa, ya que existe una evidencia que sugiere que p25 y
menos así p35 puede estar implicado en procesos patológicos.
Los sustratos fisiológicos de cdk5/p25 incluyen
DARPP-32, Munc-18, PAK1, sinapsina 1
y quizás algunos otros. Además, está ahora bien establecido que
cdk5/p25 fosforila los epítopes de proteína tau que están
hiperfosforilados en la enfermedad de Alzheimer. Más recientemente,
se ha encontrado actividad elevada de cdk5/p25, deslocalización de
cdk5 y un aumento en el activador p25 en el cerebro de pacientes de
Alzheimer. De forma interesante, la prefosforilación de proteína tau
por cdk5/p25 aumenta considerablemente la fosforilación de tau por
GSK3\beta en otros epítopes, encontrando además hiperfosforilados
en la enfermedad de Alzheimer. Además, las marañas neurofibrilares,
el sello de la enfermedad de Alzheimer, se marcan con antisueros
para GSK3\beta y cdk5, pero no para GSK3\alpha y MAP quinasa,
además, GSK3\beta y cdk5 se asocian con microtúbulos y ambos, más
que PKA y CK, contribuyen a la fosforilación como AD de la proteína
tau. Estos resultados juntos sugieren que sería eficaces inhibidores
mezclados de GSK3\beta y cdk5/p25 en la protección de la proteína
tau de la hiperfosforilación. Además, podrían ser útiles en el
tratamiento de cualquier trastorno patológico asociado con la
fosforilación anormal de la proteína tau, en particular la
enfermedad de Alzheimer, además de otras tauopatías (por ejemplo,
demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal,
enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva).
Cdk5/p25 se ha unido a la apóptosis y
neurodegeneración en términos más generales. Su sobreexpresión
induce la apóptosis en neuronas cultivadas, en células apoptóticas
de tejido cerebral muestran fuerte inmunoreactividad para cdk5. Los
agentes neurotóxicos, incluidos
A\beta(1-42), daño neuronal, isquemia o
retirada del factor de crecimiento, llevan a la activación y
deslocalización de cdk5/p25, fosforilación anormal de sustratos de
cdk5, disrupción citoesquelética y muerte celular. Además, la
fosforilación mediante cdk5/p25 transforma DARPP-32
en un inhibidor de proteína-quinasa A, reduciendo la
transducción de la señal en el cuerpo estriado con implicaciones
obvias para la enfermedad de Parkinson. Se ha propuesto también un
papel para cdk5 en ALS, basado en su capacidad para fosforilar
neurofilamentos. Más recientemente, se detectó la falta de
regulación de cdk5 en un modelo de ratón de esclerosis lateral
amiotrófica.
Juntas, estas observaciones experimentales
indican que los inhibidores de GSK3\beta pueden encontrar
aplicación en el tratamiento de las consecuencias neuropatológicas y
los déficits cognitivos y de atención asociados con la enfermedad de
Alzheimer, además de otras enfermedades agudas o crónicas
neurodegenerativas. Estas incluyen, de una manera no limitante,
enfermedad de Parkinson, tauopatías (por ejemplo demencia
frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de
Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias que
incluyen demencia vascular; apoplejía aguda y otros daños
traumáticos; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo,
degeneración macular relacionada con la edad); trauma de la médula
espinal y cerebral; neuropatías periféricas; retinopatías y
glaucoma.
Además, la inhibición de GSK3\beta puede
encontrar aplicación en el tratamiento de otras enfermedades tales
como:
diabetes no dependiente de insulina (tal como la
diabetes tipo II) y obesidad; enfermedad maniacodepresiva;
esquizofrenia; alopecia; cánceres tales como cáncer de mama,
carcinoma de las células no pequeñas de pulmón, cáncer de tiroides,
leucemia de células T o B y diversos tumores inducidos por
virus.
Ya que parece que ambas, GSK3\beta y cdk5/p25
juegan un papel principal en la inducción de la apóptosis en células
neuronales, la inhibición combinada de estas dos enzimas puede
encontrar aplicación en el tratamiento de, no solo la enfermedad de
Alzheimer y las otras tauopatías mencionadas anteriormente, sino
también en un número de otros trastornos neurodegenerativos, en
particular la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral
amiotrófica; otras demencias que incluyen la demencia vascular;
apoplejía aguda y otros daños traumáticos; accidentes
cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración macular relacionada con
la edad); trauma de la médula espinal y cerebral; neuropatías
periféricas; retinopatías y glaucoma.
Además, los inhibidores TPK1/TPK2 mezclados
pueden encontrar sus aplicaciones en el tratamiento de otras
enfermedades tales como: cese de fumar y otros síndromes de
abstinencia, epilepsia.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar compuestos útiles como un ingrediente activo de un
medicamento para tratamiento preventivo y/o terapéutico de una
enfermedad provocada por la actividad anormal de GSK3\beta o
GSK3\beta y cdk5/p25, más particularmente de enfermedades
degenerativas. Más específicamente, el objeto es proporcionar nuevos
compuestos útiles como un ingrediente activo de un medicamento que
permite la prevención y/o tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer.
Así, los inventores de la presente invención han
identificado compuestos que poseen actividad inhibitoria frente a
GSK3\beta o GSK3\beta y cdk5/p25. Como resultado, encontraron
que los compuestos representados por la siguiente fórmula (I) tenían
la actividad deseada y eran útiles como un ingrediente activo de un
medicamento para tratamiento preventivo y/o terapéutico de las
enfermedades mencionadas anteriormente.
La presente invención proporciona así derivados
de pirimidona representados por la fórmula (I) o sus sales, sus
solvatos y sus hidratos: en la que:
\vskip1.000000\baselineskip
X representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de
azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo
C_{1-2} y un átomo de hidrógeno;
Y representa un enlace, un grupo etenileno, un
grupo etinileno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo
sulfonilo, un grupo sulfóxido, un grupo carbonilo, un átomo de
nitrógeno que está sustituido opcionalmente por un grupo alquilo
C_{1-6}, un fenilo o un grupo bencilo; o un grupo
metileno sustituido opcionalmente por uno o dos grupos elegidos de
un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo bencilo, un
grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-4}, un
cicloalquilmetiloxi C_{3-6}, un grupo alquilo
C_{1-2} perhalogenado, un grupo amino, un grupo
acetilamino o un grupo fenilo;
R1 representa un anillo de pirimidina sustituido
opcionalmente por un grupo cicloalquilo C_{3-6},un
grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi
C_{1-4}, un grupo bencilo o un átomo de
halógeno;
cuando Y representa un enlace, un grupo metileno
opcionalmente sustituido o un grupo carbonilo, entonces R2
representa un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido por un ariloxi C_{6-10} o un grupo
arilamino C_{6-10}; un grupo cicloalquilo
C_{3-6}, un grupo alquiltio
C_{1-4}, un grupo alcoxi
C_{1-4}, un grupo alquilo
C_{1-2} perhalogenado, un grupo alquilo
C_{1-3} halogenado, un grupo feniltio, un grupo
bencilo, un anillo de benceno, un anillo de indano, un anillo de
5,6,7,8-tetrahidronaftaleno, un anillo de naftaleno,
un anillo de piridina, un anillo de pirrol, un anillo de tiofeno, un
anillo de furano o un anillo de imidazol; estando el grupo bencilo o
los anillos opcionalmente sustituido por de 1 a 4 sustituyentes
seleccionados de un grupo alquilo C_{1-6}, un
grupo metilendioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1-2} perhalogenado, un grupo alquilo
C_{1-3} halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo
alcoxi C_{1-4}, un nitro, un ciano, un amino, un
grupo monoalquilamino C_{1-5}, un grupo
dialquilamino C_{2-10}, un grupo
alquilcarbonilamino C_{1-6}, un grupo
arilcarbonilamino C_{6-10}, un grupo
alquilsulfonilo C_{1-4}, un grupo
alquilsulfoniloxi C_{1-4} o un grupo fenilo;
cuando Y representa un grupo etenileno, un grupo
etinileno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo
sulfonilo, un grupo sulfóxido o un átomo de nitrógeno que está
opcionalmente sustituido, entonces R2 representa un grupo alquilo
C_{1-6} (sustituido opcionalmente por un grupo
ariloxi C_{6-10} o un grupo arilamino
C_{6-10}), un grupo cicloalquilo
C_{3-6}, un grupo alquilo
C_{1-2} perhalogenado, un grupo alquilo
C_{1-3} halogenado, un grupo bencilo, un anillo de
benceno, un anillo de indano, un anillo de
5,6,7,8-tetrahidronaftaleno, un anillo de naftaleno,
un anillo de piridina, un anillo de pirrol, un anillo de tiofeno, un
anillo de furano o un anillo de imidazol; estando el grupo bencilo o
los anillos opcionalmente sustituido por de 1 a 4 sustituyentes
seleccionados de un grupo alquilo C_{1-6}, un
grupo metilendioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1-2} perhalogenado, un grupo alquilo
C_{1-3} halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo
alcoxi C_{1-4}, un nitro, un ciano, un amino, un
grupo monoalquilamino C_{1-5}, un grupo
dialquilamino C_{2-10}, un grupo
alquilcarbonilamino C_{1-6}, un grupo
arilcarbonilamino C_{6-10}, un grupo
alquilsulfonilo C_{1-4}, un grupo
alquilsulfoniloxi C_{1-4} o un grupo fenilo;
R3 y R4 representa cada uno independientemente un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un
grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1-4} o un átomo
de halógeno;
R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1-6} o un átomo de halógeno;
Cuando m es igual a 0, p es igual a 1, 2 o 3,
Cuando m es igual a 1, p es igual a 0, 1 o 2,
Cuando m es igual a 2, p es igual a 0 o 1,
y n representa 0 a 3.
Según otro aspecto de la presente invención, se
ha proporcionado un medicamento que comprende como un ingrediente
activo una sustancia seleccionada del grupo que consiste en los
derivados de pirimidona representados por la fórmula (I) y sus sales
fisiológicamente aceptables, y sus solvatos y sus hidratos. Como
realizaciones preferidas del medicamento, se ha proporcionado el
medicamento mencionado anteriormente que se usa para tratamiento
preventivo y/o terapéutico de enfermedades provocadas por actividad
anormal de GSK3\beta o GSK3\beta y cdk5/p25, y el medicamento
mencionado anteriormente que se usa para el tratamiento preventivo
y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas y además otras
enfermedades tales como:
diabetes no dependiente de insulina (tal como la
diabetes tipo II) y obesidad; enfermedad maniacodepresiva;
esquizofrenia; alopecia; cese de fumar y otros síndromes de
abstinencia, epilepsia; cánceres tales como cáncer de mama,
carcinoma de las células no pequeñas de pulmón, cáncer de tiroides,
leucemia de células T o B y diversos tumores inducidos por virus.
Como realizaciones preferidas adicionales de la presente invención,
se ha proporcionado el medicamento mencionado anteriormente, en el
que las enfermedades son enfermedades neurodegenerativas y se
seleccionan del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, esclerosis amiotrófica lateral, tauopatías
(por ejemplo demencia frontotemporoparietal, degeneración
corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva)
y otras demencias que incluyen demencia vascular; apoplejía aguda y
otros daños traumáticos; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo,
degeneración macular relacionada con la edad); trauma de la médula
espinal y cerebral; neuropatías periféricas; retinopatías y
glaucoma, y el medicamento mencionado anteriormente en forma de una
composición farmacéutica que contiene la sustancia anterior como
ingrediente activo junto con uno o más aditivos farmacéuticos.
La presente invención proporciona además un
inhibidor de la actividad de GSK3\beta o GSK3\beta y cdk5/p25
que comprende como un ingrediente activo una sustancia seleccionada
del grupo que consiste en los derivados de pirimidona de fórmula (I)
y sus sales, y sus solvatos y sus hidratos.
Según los aspectos adicionales de la presente
invención, se ha proporcionado un método para el tratamiento
preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas
provocadas por la actividad anormal de GSK3\beta o GSK3\beta y
cdk5/p25, que comprende la etapa de administrar a un paciente una
cantidad preventiva y/o terapéuticamente eficaz de una sustancia
seleccionada del grupo que consiste en los derivados de pirimidona
de fórmula (I) y sus sales fisiológicamente aceptables, y sus
solvatos y sus hidratos; y un uso de una sustancia seleccionada del
grupo que consiste en los derivados de pirimidona de fórmula (I) y
sus sales fisiológicamente aceptables, y sus solvatos y sus
hidratos, para la fabricación del medicamento mencionado
anteriormente.
Como se usa en este documento, el grupo alquilo
C_{1-6} representa un grupo alquilo lineal o
ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, grupo
metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo
isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo
sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo
n-pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo
1,1-dimetilpropilo, grupo n-hexilo,
grupo isohexilo y similares;
El grupo etenileno representa el grupo divalente
de fórmula:
El grupo etinileno representa el grupo divalente
de fórmula:
El grupo alcoxi C_{1-4}
representa un grupo alquiloxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, por
ejemplo, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo isopropoxi,
grupo butoxi, grupo isobutoxi, grupo sec-butoxi,
grupo terc-butoxi y similares;
El átomo de halógeno representa un átomo de
flúor, cloro, bromo o yodo. El grupo alquilo
C_{1-2} perhalogenado representa un grupo alquilo
en el que todos los hidrógenos se han sustituido por un átomo de
halógeno, por ejemplo un CF_{3} o C_{2}F_{5};
El grupo alquilo C_{1-3}
halogenado representa un grupo alquilo en el que al menos un
hidrógeno no se ha sustituido por un átomo de halógeno;
El grupo monoalquilamino
C_{1-5} representa un grupo amino sustituido por
un grupo alquilo C_{1-5}, por ejemplo, grupo
metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo
isopropilamino, grupo butilamino, grupo isobutilamino, grupo
terc-butilamino, grupo pentilamino y grupo
isopentilamino;
El grupo dialquilamino C_{2-10}
representa un grupo sustituido por dos grupos alquilo
C_{1-5}, por ejemplo, grupo dimetilamino, grupo
etilmetilamino, grupo dietilamino, grupo metilpropilamino y grupo
diisopropilamino;
El arilamino C_{6-10}
representa un grupo fenilamino o grupo naftilamino; un ariloxi
C_{6-10} representa un grupo feniloxi o grupo
naftiloxi.
El grupo saliente representa un grupo que podría
dividirse y sustituirse fácilmente, dicho grupo puede ser por
ejemplo, un tosiloxi, un mesiloxi, un bromuro y similares.
Los compuestos representados por la formula (I)
mencionada anteriormente pueden formar una sal. Ejemplos de la sal
incluyen, cuando existe un grupo ácido, sales de metales alcalinos y
metales alcalinotérreos tales como litio, sodio, potasio, magnesio y
calcio; sales de amonio y aminas tales como metilamina,
dimetilamina, trimetilamina, diciclohexilamina,
tris(hidroximetil)aminometano,
N,N-bis(hidroxietil)piperazina,
2-amino-2-metil-1-propanol,
etanolamina, N-metilglucamina y
L-glucamina; o sales con aminoácidos básicos tales
como lisina, \delta-hidroxilisina y arginina. Las
sales de adición básica de compuestos ácidos se preparan mediante
procedimientos patrón bien conocidos en la
técnica.
técnica.
Cuando existe un grupo básico, los ejemplos
incluyen sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico;
sales con ácidos orgánicos tales como ácido metanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido
acético, ácido propiónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido
maléico, ácido málico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido
cítrico, ácido benzóico, ácido mandélico, ácido cinnámico, ácido
láctico, ácido glicólico, ácido glucorónico, ácido ascórbico, ácido
nicotínico y ácido salicílico; o sales con aminoácidos ácidos tales
como ácido aspártico y ácido glutámico.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
básicos se preparan mediante procedimientos patrón bien conocidos en
la técnica que incluyen, pero no están limitadas a, disolver la base
libre en una disolución alcohólica acuosa que contiene el ácido
apropiado, y aislar la sal evaporando la disolución, o haciendo
reaccionar la base libre y un ácido en un disolvente orgánico, en
cuyo caso la sal se separa directamente, o se precipita con un
segundo disolvente orgánico, o puede obtenerse por concentración de
la disolución. Los ácidos que pueden utilizarse para preparar las
sales de adición de ácido incluyen, preferiblemente, aquellos que
producen cuando se combinan con la base libre, sales
farmaceúticamente aceptables, es decir, sales cuyos aniones son
relativamente inocuos para el organismo animal en dosis
farmacéuticas de las sales, de forma que las propiedades
beneficiosas inherentes a la base libre no se ven comprometidos por
efectos secundarios atribuibles a los aniones. Aunque se prefieren
sales médicamente aceptables de los compuestos básicos, todas las
sales de adición de ácido están dentro del alcance de la presente
invención.
Además de los derivados de pirimidona
representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente y sus
sales, sus solvatos e hidratos están también dentro del alcance de
la presente invención. Los derivados de pirimidona representados por
la fórmula (I) mencionada anteriormente, puede tener uno o más
átomos de carbono asimétricos. Según por la estereoquímica de dichos
átomos de carbono asimétricos, pueden estar independientemente tanto
en la configuración (R) como en la (S), y el derivado de pirimidona
puede existir como estereoisómeros tal como isómeros ópticos, o
diastereoisómeros. Cualquier estereoisómero en forma pura, cualquier
mezcla de estereoisómeros, racematos y similares están dentro del
alcance de la presente invención.
Ejemplos de compuestos preferidos de la presente
invención se muestran en la tabla 1 posterior. Sin embargo, el
alcance de la presente invención no está limitado por estos
compuestos.
Compuestos preferidos de la presente invención
representados por la fórmula (I) incluyen además:
- (1)
- Compuestos en los que R1 representa un anillo de 4- o 5-pirimidina y más preferiblemente un anillo de 4-pirimidina, que puede estar sustituido por un grupo alquilo C_{1-2}, un grupo alcoxi C_{1-2} o un átomo de halógeno; y/o
- (2)
- X representa átomos de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-2} y un átomo de hidrógeno;
- (3)
- Y representa un grupo carbonilo o un grupo metileno sustituido opcionalmente por uno o dos grupos elegidos de un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo bencilo, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-4}, un cicloalquilmetiloxi C_{3-6}; y/o
- (4)
- Cuando m es igual a 0, p es igual a 1 o 2, y/o
- (5)
- R2 representa un anillo de benceno, un anillo de indano, un anillo de 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno, un anillo de naftaleno o un anillo de ciclohexilo.
Compuestos más preferidos de la presente
invención representados por la fórmula (I) incluyen además:
- (1)
- Compuestos en los que R1 representa un anillo de 4-pirimidina no sustituido y compuestos en los que R1 representa un anillo de 4-pirimidina no sustituido y X, Y y R2 son como se definen para los compuestos preferidos.
Compuestos particularmente preferidos de la
presente invención representados por la fórmula (I) incluyen
compuestos de la tabla 1:
1.
9-(3-fenil-propil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
2.
9-[2-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
3.
9-(2-fenilsulfanil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
4.
9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
5.
9-(3-hidroxi-3-fenil-propil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
6.
9-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-2(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
7.
9-(3-Oxo-3-fenil-propil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
8.
9-(2(R)-hidroxi-2-fenil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
9.
9-(2(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
10.
9-[2-(3-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
11.
9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
12.
9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-hidroxi-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
13.
9-[2-(3-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
14.
9-(1-Metil-2-oxo-2-fenil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
15.
9-(2-hidroxi-1-metil-2-fenil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
16.
9-[2-(3-cloro-fenil)-2(R)-hidroxi-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
17.
7,7-Difluoro-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
18.
7,7-Dimetil-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
19.
9-(2(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
20.
9-[2-(3-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
21.
9-[2-(3-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
22.
9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
23.
3-Metil-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
24.
3-cloro-9-(2(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
25.
9-[2-(2(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-3-metil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
26.
9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-hidroxi-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
27.
9-[2-Oxo-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
28.
9-[2-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
29.
9-[2-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
30.
9-(2-naftalen-2-il-2-oxo-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
31.
9-(2-Oxo-2-p-tolil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
32.
9-(2-Bifenil-4-il-2-oxo-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
33.
9-[2-(3-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
34.
9-[2-(7-Metoxi-benzo-[1,3]dioxol-5-il)-1-metil-2-oxo-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
35.
9-[2-(7-metoxi-benzo-[1,3]dioxol-5-il)-1-metil-2-oxo-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
36.
9-[2-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
37.
7,7-Dimetil-9-[2-oxo-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8,-tetrahidro-naftalen-2-il)-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
38.
9-[2-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
39.
9-[2-Bifenil-4-il-2-oxo-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
40.
7,7-Dimetil-9-(2-oxo-2-p-tolil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
41.
9-[2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
42.
7,7-Dimetil-9-(2-naftalen-2-il-2-oxo-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
43.
9-[2-hidroxi-2-(7-metoxi-benzo-[1,3]dioxol-5-il)-1-metil-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
44.
9-[2-hidroxi-2-(7-metoxi-benzo-[1,3]dioxol-5-il)-1-metil-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
45.
9-(2-hidroxi-2-fenil-propil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
46.
9-[2-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
47.
9-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
48.
9-[2-hidroxi-2-(2-metoxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
49.
9-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
50.
9-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-2-hidroxi-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
51.
9-(2(S)-Ciclopropilmetoxi-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
52.
9-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-2-etoxi-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
53.
9-(3-fenil-2-hidroxi-propil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
54.
9-(2(S)-etoxi-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
55.
9-[2-etoxi-2-(2-metoxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
56.
9-[2-hidroxi-2-(2-metoxi-fenil)-propil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
57.
9-[2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
58.
9-(2-(Benzo-[1,3]dioxol-5-il)2-hidroxi-propil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,6,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
59.
9-[2-hidroxi-2-(3-metoxi-fenil)-propil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
60.
9-[2-(4-Fluoro-fenil)-2-hidroxi-propil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
61.
9-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
62.
9-[2-(3-Fluoro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
63.
9-[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
64.
4-[2-(3,3-Dimetil-6-oxo-8-pirimidin-4-il-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1,2-a]pirimidin-1-il)etil]benzonitrilo
65.
9-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\newpage
66.
9-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
67.
7,7-Dimetil-2-(pirimidin-4-il)-9-(2-o-tolil-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
68.
7,7-Dimetil-2-(pirimidin-4-il)-9-(2-p-tolil-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
69.
9-[2-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
70.
9-[2-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
71.
9-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
72.
9-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
73.
9-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
74.
9-[2-(4-Bromo-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
75.
9-[2-(4-etoxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
76.
9-[2-Ciclohexil-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
77.
9-[2-(4-Nitro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
78.
9-[2-(2-Trifluorometil-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
79.
9-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
80.
9-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
81.
7,7-Dimetil-2-(pirimidin-4-il)-9-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
82.
9-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
83.
9-[2-metoxi-2-(2-metoxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
84.
9-(2(R)-metoxi-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
85.
9-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-2-metoxi-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
86.
9-[2-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-2-metoxi-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
87.
7,7-Dimetil-9-(2-fenil-etil)-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
88
9-[2-(3-cloro-fenil)-2-metoxi-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
89.
9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-metoxi-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
90.
9-[2-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
91.
9-[2-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
92.
9-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
93.
7,7-Dimetil-9-(2-naftalen-1-il-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
94.
9-[2-(2,6-Dimetoxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
95.
7,7-Dimetil-2-(pirimidin-4-il)-9-[2-(2-trifluorometoxi-fenil)-etil]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
96.
9-[2-(2,4-Dicloro-5-fluoro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]
pirimidin-4-ona
97.
7,7-Dimetil-2-(pirimidin-4-il)-9-[2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
98.
9-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
99.
9-Indan-2-ilmetil-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
100.
3-cloro-9-indan-2-ilmetil-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
101.
9-[2-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
102.
9-[2-(4-Fluoro-2-isopropoxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
103.
9-[2-(4-Fluoro-2-hidroxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
104.
9-[2-(5-cloro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
y compuestos de la tabla
2:
1.
1-(3-fenil-propil)-7-pirimidin-4-il-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
2.
1-[3-(2-Fluoro-fenil)-propil]-2,2-dimetil-7-pirimidin-4-il-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
3.
1-(2-Oxo-2-fenil-etil)-7-pirimidin-4-il-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
4.
1-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-7-pirimidin-4-il-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
5.
1-[2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-2,2-dimetil-7-pirimidin-4-il-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
6.
1-[2-(7-metoxi-benzo-[1,3]dioxol-5-il)-1-metil-2-oxo-etil]-2,2-dimetil-7-pirimidin-4-il-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
7.
1-(2-Bifenil-4-il-2-oxo-etil)-2,2-dimetil-7-pirimidin-4-il-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
8.
1-[2-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-2,2-dimetil-7-pirimidin-4-il-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
9.
2,2-Dimetil-1-(2-oxo-2-p-tolil-etil)-7-pirimidin-4-il-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
10.
2,2-Dimetil-1-(2-naftalen-2-il-2-oxo-etil)-7-pirimidin-4-il-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
11.
1-[2-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-2,2-dimetil-7-pirimidin-4-il-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
12.
2,2-Dimetil-1-[2-oxo-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)etil]-7-pirimidin-4-il-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona;
y compuestos de la tabla
3:
1.
9-[2-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-8-metil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
2.
9-[2-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
3.
9-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-8-metil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
4.
8-Metil-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
5.
9-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-8-metil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona.
6.
9-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-8-metil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
7.
9-[2(S)-hidroxi-2-fenil-etil]-8-metil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
8.
9-[2(R)-metoxi-2-fenil-etil]-8-metil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9.
9-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
10.
8-Metil-9-[naftalen-1-ilmetil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
11.
9-[2(S)-hidroxi-2-fenil-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
12.
8-Metil-9-[naftalen-2-ilmetil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
13.
9-[2(R)-hidroxi-2-fenil-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
14.
9-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
15.
8,8-Dimetil-9-[2-oxo-2-fenil-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
16.
9-[2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-metil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
17.
9-[2-(3-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-8-metil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
18.
8,8-Dimetil-9-[naftalen-1-ilmetil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
19.
8-etil-9-[2-oxo-2-fenil-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
20.
9-[2-(4-Fluoro-fenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]
pirimidin-4-ona;
21.
8-etil-9-[2(S)-hidroxi-2-fenil-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
22.
9-[2(S)-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2a]pirimidin-4-ona;
23.
9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-hidroxi-etil]-8-metil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
24.
9-[2-(2,4-Dimetoxi-fenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
25.
9-[2-(3-Bromo-fenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]
pirimidin-4-ona;
26.
9-[2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-oxo-etil]-8-metil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
27.
9-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-etil]-8-metil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
28.
9-[2-(3,5-Dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-8-metil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
29.
9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
30.
9-[2(S)-hidroxi-2-naftalen-2-il-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
31.
9-(2-Bifenil-4-il-2(S)-hidroxi-etil)-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\newpage
32.
9-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
33.
9(2(S)-hidroxi-2-p-tolil-etil)-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
34.
9-[2(S)-hidroxi-2-3-metoxi-fenil)-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
35.
9-[2-(4-cloro-fenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
36.
9-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
37.
3-Bromo-8-metil-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
38.
8,8-Dimetil-9-(2-oxo-2-p-tolil-etil)-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
39.
9-[2-(3,4-Dicloro-fenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
40.
9-[2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
41.
4-[2-(2,2-Dimetil-6-oxo-8-pirimidin-4-il-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1,2-a]pirimidin-1-il)-1(S)-hidroxietil]-benzonitrilo;
42.
9-[2-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
43.
9-[2-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
44.
9-[2-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
45.
8,8-Dimetil-9-(2-naftalen-2-il-2-oxo-etil)-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
46.
9-[2-(3,4-Dicloro-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
47.
9-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
48.
9-(2-Bifenil-4-il-2-oxo-etil)-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
49.
9-[2-(3-Bromo-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
50.
9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
51.
8-etil-9-(2-hidroxi-2-p-tolil-etil)-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
52.
9-[2-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
53.
9-[2-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil]
8-etil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona.
Como un objeto adicional, la presente invención
afecta también a métodos para preparar los compuestos representados
por la fórmula (I) mencionada anteriormente.
Estos compuestos pueden prepararse, por ejemplo,
según los métodos explicados debajo.
Los compuestos de pirimidona representados por la
fórmula (I) mencionada anteriormente pueden prepararse según el
esquema 1.
\newpage
Esquema
1
(En el esquema anterior, la definición de R1, R2,
R3, R4, R5, X, p, m y n son iguales a los ya descritos para el
compuesto de fórmula (I)).
El derivado
pirimidin-5(1H)-ona
representado por la fórmula (III) anterior, en el que R1 es como se
define para el compuesto de fórmula (I), se deja reaccionar con una
base tal como hidruro sódico, carbonato sódico o carbonato potásico,
en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida,
N-metilpirrolidina,
N,N-dimetilacetamida o cloroformo a una temperatura
adecuada que oscila de 0 a 130ºC en aire normal, después con un
compuesto de fórmula (II), en el que R2, X, Y y n son como se
definen para el compuesto de fórmula (I) y L representa un grupo
saliente, preferiblemente bromuro o un grupo mesiloxi, para obtener
el compuesto de fórmula (I) mencionada anteriormente.
Los compuestos de fórmula (II) están disponibles
comercialmente o pueden sintetizarse según métodos bien conocidos
por un experto en la técnica. El compuesto de fórmula (III) puede
prepararse según el método definido en el esquema 2.
Esquema
2
(En el esquema anterior, la definición de R1, R3,
R4, R5, p y m son iguales a las ya descritas.)
Según este método, el 3-cetoéster
de fórmula (IV) se deja reaccionar con un compuesto de fórmula (V).
La reacción puede llevarse a cabo en presencia de carbonato
potásico, en un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol y
similares o sin él, a una temperatura adecuada que oscila de
25º-140ºC en aire normal.
De manera alternativa, los compuestos de fórmula
(III) en los que R5 representa un átomo de hidrógeno pueden
halogenarse para dar compuestos de fórmula (III) en los que R5 es un
átomo de halógeno tal como un átomo de bromo o un átomo de cloro. La
reacción puede llevarse a cabo en un medio ácido tal como ácido
acético o ácido propiónico, en presencia de bromosuccinimida o
clorosuccinimida o bromo.
Además, pueden obtenerse compuestos de fórmula
(III) en los que R5 representa un átomo de flúor por analogía al
método descrito en Tetrahedron Letters, Vol. 30, Nº 45, pp
6113-6116, 1989.
Los compuestos de fórmula (V) o (IV) están
disponibles comercialmente o pueden sintetizarse según métodos bien
conocidos por un experto en la técnica.
Por ejemplo, compuestos de fórmula (IV) en los
que R1 representa un anillo de pirimidina sustituido opcionalmente
por un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi
C_{1-4} o un átomo de halógeno, pueden prepararse
haciendo reaccionar un ácido
pirimidin-4-carboxílico sustituido
opcionalmente por un grupo alquilo C_{1-4}, un
grupo alcoxi C_{1-4} o un halógeno, con un
monoéster de ácido malónico. La reacción puede llevarse a cabo
usando métodos bien conocidos por un experto en la técnica, tal como
por ejemplo, en presencia de un agente acoplador tal como
1,1'-carbonilbis-1H-imidazol
en un disolvente tal como tetrahidrofurano, a una temperatura que
oscila de 20 a 70ºC.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden
obtenerse a partir de otro compuesto de fórmula (I) usando métodos
bien conocidos por un experto en la técnica.
En las reacciones anteriores a veces puede ser
necesaria la protección o desprotección de un grupo funcional. Un
grupo protector adecuado Pg puede elegirse dependiendo del tipo de
grupo funcional, y puede aplicarse un método descrito en la
literatura. Ejemplos de grupos protectores, de métodos de protección
y desprotección, se dan por ejemplo en Protective groups in Organic
Synthesis Greene et al., 2ª Ed. (John Wiley & Sons, Inc.,
Nueva York).
Los compuestos de la presente invención tienen
actividad inhibitoria frente a GSK3\beta o GSK3\beta y cdk5/p25.
En consecuencia, los compuestos de la presente invención son útiles
como un ingrediente activo para la preparación de un medicamento,
que permite el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una
enfermedad provocada por la actividad anormal de GSK3\beta o
GSK3\beta y cdk5/p25, y más particularmente, de enfermedades
neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer. Además,
los compuestos de la presente invención también son útiles como un
ingrediente activo para la preparación de un medicamento para el
tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades
neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, esclerosis
amiotrófica lateral, tauopatías (por ejemplo, demencia
frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de
Pick, parálisis supranuclear progresiva), y otras demencias que
incluyen demencia vascular; apoplejía aguda y otros daños
traumáticos; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración
macular relacionada con la edad); trauma de la médula espinal y
cerebral; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma; y otras
enfermedades tales como diabetes no dependiente de insulina (tal
como la diabetes tipo II) y obesidad; enfermedad maniacodepresiva;
esquizofrenia; alopecia; cese de fumar y otros síndromes de
abstinencia, epilepsia; cánceres tales como cáncer de mama,
carcinoma de las células no pequeñas de pulmón, cáncer de tiroides,
leucemia de células T o B y diversos tumores inducidos por
virus.
La presente invención se refiere además a un
método para tratar enfermedades neurodegenerativas provocadas por la
actividad anormal de GSK3\beta o GSK3\beta y cdk5/p25 y de las
enfermedades mencionadas anteriormente que comprenden administrar a
un organismo mamífero que lo necesita, una cantidad eficaz de un
compuesto de la fórmula (I).
Como el ingrediente activo del medicamento de la
presente invención, puede usarse una sustancia que se selecciona del
grupo que consiste en el compuesto representado por la fórmula (I)
mencionada anteriormente y sus sales farmacológicamente aceptables,
y sus solvatos y sus hidratos. La sustancia, per se, puede
administrarse como el medicamento de la presente invención, sin
embargo, es deseable administrar el medicamento en forma de una
composición farmacéutica que comprende la sustancia mencionada
anteriormente como un ingrediente activo y uno o más aditivos
farmacéuticos. Como ingrediente activo del medicamento de la
presente invención, pueden usarse dos o más de las sustancias
mencionadas anteriormente en combinación. La composición
farmacéutica anterior puede complementarse con un ingrediente activo
de otro medicamento para el tratamiento de las enfermedades
mencionadas anteriormente. El tipo de composición farmacéutica no
está particularmente limitada, y la composición puede proporcionarse
como cualquier formulación para administración oral o parenteral.
Por ejemplo, la composición farmacéutica puede formularse, por
ejemplo, en forma de composiciones farmacéuticas para la
administración oral tal como gránulos, gránulos finos, polvos,
cápsulas duras, cápsulas blandas, jarabes, emulsiones, suspensiones,
disoluciones y similares, o en forma de composiciones farmacéuticas
para administraciones parenterales tales como inyecciones para
administración intravenosa, intramuscular o subcutánea, infusiones
de goteo, preparados transdérmicos, preparados transmucosos, gotas
nasales, inhaladores, supositorios y similares. Las inyecciones o
infusiones de goteo pueden prepararse como preparados en polvo tal
como en forma de preparados liofilizados, y pueden usarse
disolviéndolos justo antes de usar en un medio acuoso apropiado tal
como solución salina fisiológica. Los preparados de liberación
sostenida tales como aquellos revestidos con un polímero, pueden
administrarse directamente de forma intracerebral.
Los tipos de aditivos farmacéuticos usados para
la fabricación de la composición farmacéutica, las relaciones de
contenido de los aditivos farmacéutico respecto al ingrediente
activo y los métodos para preparar la composición farmacéutica,
pueden elegirse apropiadamente por los expertos en la técnica.
Pueden usarse sustancias inorgánicas u orgánicas, o sustancias
sólidas o líquidas como aditivos farmacéuticos. Generalmente, los
aditivos farmacéuticos pueden incorporarse en una relación que
oscila de 1% en peso a 90% en peso en base al peso de un ingrediente
activo.
Ejemplos de excipientes usados para la
preparación de composiciones farmacéuticas sólidas incluyen, por
ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, talco, celulosa, dextrina,
caolín, carbonato de calcio y similares. Para la preparación de
composiciones líquidas para administración oral, puede usarse un
diluyente inerte convencional tal como agua o un aceite vegetal. La
composición líquida puede contener, además del diluyente inerte,
sustancias auxiliares tales como agentes humectantes, agentes
auxiliares de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, colorantes y
conservantes. La composición líquida puede rellenarse en cápsulas
hechas de un material absorbible tal como gelatina. Ejemplos de
disolventes o medios de suspensión usados para la preparación de
composiciones para administración parenteral, por ejemplo,
inyecciones, supositorios, incluyen agua, propilenglicol,
polietilenglicol, alcohol bencílico, oleato de etilo, lecitina y
similares.
Ejemplos de materiales base usados para
supositorios incluyen, mantequilla de cacao, mantequilla de cacao
emulsionada, lípido láurico, witepsol.
La dosis y frecuencia de administración del
medicamento de la presente invención no está particularmente
limitada, y pueden elegirse apropiadamente dependiendo de las
condiciones tales como un propósito de tratamiento preventivo y/o
terapéutico, un tipo de enfermedad, el peso corporal o edad de un
paciente, intensidad de una enfermedad y similares. Generalmente,
una dosis diaria para administración oral a un adulto puede ser 0,01
a 1.000 mg (el peso de un ingrediente activo), y la dosis puede
administrarse una vez al día o varias veces al día como porciones
divididas, o una vez en varios días. Cuando el medicamento se usa
como una inyección, las administraciones pueden llevarse a cabo
preferiblemente de forma continua o intermitente en una dosis diaria
de 0,001 a 100 mg (el peso de un ingrediente activo) a un
adulto.
La presente invención se explicará más
específicamente en referencia a los siguientes ejemplos generales,
sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado a
estos ejemplos.
(Compuesto núm. 24 de la tabla
1)
Una mezcla de 1,75 g (9,0 mmoles) de
3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato
de etilo, (preparado por analogía al método descrito en la patente
DE 2705582), 5,0 g (30,55 mmoles) de dihidrocloruro de
1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinamina
(preparado por analogía a la Patente de EE.UU. núm. 4.262.122) y
2,49 g (18,0 mmoles) de carbonato potásico en 30 ml de metanol, se
calentó a temperatura de reflujo durante 18 h.
La mezcla de reacción de enfrió y se eliminó el
disolvente por evaporación. El residuo obtenido se trató con agua y
el precipitado se recuperó por filtración para dar 1,15 g (56%) de
producto. PF: 268-272ºC.
Una suspensión de 3,0 g (13,09 mmoles) de
2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
en 60 ml de ácido acético se trató con 1,75 g (15,7 mmoles) de
N-clorosuccinimida. La mezcla de reacción se calentó
a 90ºC durante 18 h.
La disolución enfriada se evaporó para eliminar
el disolvente y se añadió agua. El producto se recuperó, se aclaró
con dietiléter y se secó para dar 2,95 g (86%) de sólido. PF:
208-210ºC.
A una disolución de 0,6 g (2,27 mmoles) de
3-cloro-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
en 6,7 ml de dimetilformamida anhidra, se añadieron 0,20 g (5,10
mmoles) de hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral) y la
mezcla se dejó agitar a 50ºC durante 20 min. Se añadieron 0,361 ml
(2,73 mmoles) de
(S)-2-cloro-1-feniletanol
y se continuó la agitación durante 18 h.
Se añadió agua y la mezcla se extrajo con
diclorometano. Los extractos se lavaron con una disolución acuosa
saturada de cloruro sódico, se secaron y evaporaron para dar
producto en bruto. La purificación por cromatografía en gel de
sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol en las
proporciones de 100/0 a 96/4 dio 0,598 g (69%) de producto puro. PF:
158-160ºC.
(Compuesto núm. 23 en la tabla
1)
Una mezcla de 10,72 g (51,48 mmoles) de
3-(4-pirimidinil)-2-metil-3-oxopropionato
de etilo (preparado por analogía al método descrito en la patente DE
2705641 y US 4110450), 6,98 g (51,48 mmoles) de dihidrocloruro de
1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinamina
(preparado por analogía a la Patente de EE.UU. núm. 4.262.122) y
7,11 g (51,48 mmoles) de carbonato potásico en 250 ml de etanol, se
calentó a temperatura de reflujo durante 5 h.
\newpage
La mezcla de reacción de enfrió y se eliminó el
disolvente por evaporación. El residuo obtenido se trató con agua y
el precipitado se recuperó por filtración.
El filtrado se disolvió en cloroformo y la
disolución se filtró y evaporó para dar 8,6 g (69%) de producto. PF:
206-207ºC.
Una disolución que contiene 0,608 g (2,5 mmoles)
de
3-metil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]
pirimidin-4-ona en dimetilformamida
anhidra se trató con 0,11 g (2,5 mmoles) de hidruro sódico
(suspensión al 60% en aceite mineral) y la mezcla se calentó a 40ºC
durante 1 h. Se añadieron en gotas 0,497 g (2,5 mmoles) de bromuro
de fenacilo disuelto en 5 ml de dimetilformamida y la disolución
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de
reacción se trató con una disolución acuosa saturada de cloruro
sódico y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos
orgánicos se secaron y evaporaron para dar un producto en bruto que
se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con
diclorometano/metanol/amoniaco en las proporciones de 100/0/0 a
98/2/0,2. Se obtuvo un producto puro que se trituró en dietiléter
para dar 0,309 g (\beta34%) de sólido amarillo. PF:
184-185ºC.
(Compuesto núm. 17 en la tabla
1)
Una mezcla de 2,95 g (16,12 mmoles) de
dihidrocloruro de
2,2-difluoro-1,3-propandiamina
(Tetrahedron (1994) 50 (29), 8617-8632), 1,54 g
(16,12 mmoles) de hidrocloruro de guanidina y 2,19 g (32,23 mmoles)
de metilato sódico, se calentó a 150ºC durante 18 h. La mezcla
enfriada se usó como tal en la etapa posterior.
Una suspensión de 2,17 g (16,12 mmoles) de
5,5-difluoro-1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinamina
y 1,81 g (16,12 mmoles) de carbonato potásico en 30 ml de etanol, se
trató con 2,55 g (13,13 mmoles) de
3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato
de etilo. La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo
durante 32 h.
La mezcla de reacción enfriada se evaporó y el
residuo resultante se trató con agua y se extrajo con diclorometano.
Los extractos se secaron y evaporaron y el residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de
diclorometano/metanol/amoniaco en las proporciones de 97,5/2,5/0,25.
Se obtuvieron así 0,22 g (6,3%) de producto.
Una disolución de 0,22 g (0,829 mmoles) de
7,7-difluoro-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
en 4 ml de dimetilformamida anhidra se trató con 36,2 mg (0,829
mmoles) de hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral), y
la mezcla se calentó a 40ºC durante 30 min. La disolución enfriada
(-10ºC) se trató con 0,165 g (0,829 mmoles) de bromuro de fenacilo y
la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se
añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo.
Los extractos se secaron y evaporaron para dar un residuo que se
purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla
de diclorometano/metanol/amoniaco en las proporciones de 98/2/0,2
para dar 56 mg (17%) de producto. PF: 233-234ºC.
(Compuesto núm. 19 en la tabla
1)
Una mezcla que contenía 5,15 g (26,52 mmoles) de
3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato
de etilo (preparado por analogía al método descrito en la patente DE
2705582), 4,34 g (26,52 mmoles) de monohidrocloruro de
5,5-dimetil-1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinamina
(preparada por analogía a la Patente de EE.UU. núm. 4.262.122) y
3,66 g (26,5 mmoles) de carbonato potásico en 60 ml de metanol, se
calentó a temperatura de reflujo durante 18 h.
La mezcla de reacción enfriada se evaporó y se
añadió agua: El precipitado resultante se recuperó por filtración y
se secó para dar 4,86 g (71%) de producto. PF:
194-196ºC.
A una disolución de 0,40 g (1,55 mmoles) de
7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
en 10 ml de dimetilformamida anhidra se añadieron 0,132 g (3,42
mmoles) de hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral) y la
mezcla resultante se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. Se
añadieron 0,535 g (3,42 mmoles) de
(S)-2-cloro-1-feniletanol
y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 7 h. La mezcla de
reacción enfriada se trató con agua y se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos se secaron y evaporaron y el residuo obtenido
se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una
mezcla de diclorometano/metanol en las proporciones de 100/0 a 95/5
para dar 0,084 g (14%) de producto que se transformó en la sal de
hidrocloruro de la manera normal. PF: 113-115ºC.
[\alpha]_{D} +54,7º (c = 0,6, CH_{3}OH).
(Compuesto núm. 54 en la tabla
1)
A una disolución de 0,092 g (0,244 mmoles) de
7,7-dimetil-9-[2-(2(S)-hidroxi-fenil-etil)]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
en 3 ml de dimetilformamida anhidra se añadieron 0,010 g (0,244
mmoles) de hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A esta
disolución enfriada a 0ºC se añadieron 0,019 ml (0,244 mmoles) de
yodoetano y la mezcla se calentó a 60ºC durante 2 h.
Se añadió agua y la mezcla se extrajo con
diclorometano. Los extractos se lavaron con una disolución acuosa
saturada de cloruro sódico, se secaron y evaporaron. El residuo se
purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla
de diclorometano/metanol/amoniaco en las proporciones de 95/5/0,5
para dar 57 mg (56%) de producto. PF: 113-115ºC.
[\alpha]_{D} + 19,4º (c = 0,82, CH_{3}OH).
(Compuesto núm. 58 en la tabla
1)
A una disolución de 3,815 g (14,83 mmoles) de
7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
en 50 ml de dimetilformamida anhidra se añadieron 0,771 g (19,28
mmoles) de hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral). La
suspensión se agitó durante 30 min. a temperatura ambiente, se
añadieron 1,54 ml (19,28 mmoles) de
1-cloropropenona, y la disolución se calentó a 60ºC
durante 4 h.
Se añadió agua a la disolución enfriada y la
mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos se lavaron con
una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron y
evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de
sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol en las
proporciones de 100/0 a 90/10 para dar 2,58 g (85%) de producto.
A una disolución de 0,3 g (0,957 mmoles) de
7,7-dimetil-9-(2-oxo-propil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
en 2ml de tetrahidrofurano anhidro a -2ºC, se añadieron
2,1 ml (9,57 mmoles) de una disolución de bromuro de
3,4-(metilendioxi)fenilmagnesio (disolución 1M en
tetrahidrofurano/tolueno 50/50) durante 20 min. Después de agitar
durante 15 min. a temperatura ambiente, la reacción se apagó
mediante la adición de una disolución acuosa saturada de cloruro de
amonio. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano y los
extractos se lavaron con una disolución acuosa saturada de cloruro
sódico, se secaron y evaporaron. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de
etilo/ciclohexano en las proporciones de 50/50 a 100/0 para dar
0,210 g (50%) de producto. PF: 194-196ºC.
\newpage
(Compuesto núm. 2 en la tabla
2)
A una disolución de 15 g (0,17 moles) de
1,2-diamino-2-metilpropano
en 150 ml de agua a 0ºC, se añadieron 18 g (0,17 moles) de bromuro
de cianógeno en porciones y la temperatura se dejó calentar a
temperatura ambiente durante 4 h. El agua se eliminó por evaporación
y se añadió etanol y se evaporó. La trituración en una mezcla de
dietiléter y etanol dio 29,5 g (89%) de producto como un sólido
amorfo higroscópico.
Una mezcla que contiene 2,0 g (10,3 mmoles) de
3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato
de etilo, 2,0 g (10,3 mmoles) de hidrobromuro de
5,5-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamina
y 2,85 g (20,6 mmoles) de carbonato potásico en 15 ml de metanol, se
calentaron a temperatura de reflujo durante 18 h.
El disolvente se eliminó por evaporación y el
residuo se trató con agua y se extrajo con diclorometano. Los
extractos se secaron y evaporaron para dar 0,960 g (39%) de
producto. PF: 238-240ºC.
Una disolución de 0,2 g (0,822 mmoles) de
2,2-dimetil-7-pirimidin-4-il-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
en 6 ml de dimetilformamida anhidra se trató con 39 mg (0,986
mmoles) de hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral), y
la mezcla se calentó a 60ºC durante 10 min. A la mezcla de reacción
enfriada se añadieron 0,210 g (0,904 mmoles) de
1-[3-(metilsulfoniloxi)propil]-2-fluorobenceno
y se mantuvo el calentamiento a 130ºC durante 1 h. Se añadió agua y
la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Los extractos
combinados se lavaron con una disolución acuosa saturada de cloruro
sódico, se secaron y evaporaron. El residuo obtenido se purificó por
cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de
diclorometano/metanol en las proporciones de 99/1 a 90/10 para dar
0,25 g (80%) de producto que se trató con un equivalente de cloruro
de hidrógeno en isopropanol para dar el monohidrocloruro. PF:
170-172ºC.
(Compuesto núm. 1 en la tabla
3)
Una mezcla de 7,76 g (40,0 mmoles) de
3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato
de etilo, (preparado por analogía al método descrito en la patente
DE 2705582), 6,0 g (40,0 mmoles) de hidrocloruro de
6-metil-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilamina
(preparado según J. Org. Chem. 20, 1955,
829-838) y 8,29 g (60,0 mmoles) de carbonato
potásico en 50 ml de etanol, se calentó a temperatura de reflujo
durante 18 h.
La mezcla de reacción de enfrió y se eliminó el
disolvente por evaporación. El residuo obtenido se trató con agua y
el precipitado se recuperó por filtración para dar 3,81 g (39%) de
producto. PF: 199-201ºC.
A una suspensión de 14,34 g (32,47 mmoles) de
acetato de plomo (IV) en 100 ml de tolueno anhidro se añadió una
mezcla de 5,2 g (30,92 mmoles) de
1-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etanona
y 15,02 ml (123,13 mmoles) de eterato de trifluoruro de boro en 9 ml
de metanol. La mezcla de reacción se agita adicionalmente a
temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua a la disolución
enfriada y la disolución resultante se extrajo con tolueno. Los
extractos se lavaron con disolución saturada de carbonato de
hidrógeno y sodio, disolución de cloruro sódico saturado y se
secaron con sulfato sódico. El disolvente se evaporó hasta sequedad
para dar 6 g de producto como un aceite, que se usó en la etapa
posterior sin purificación adicional.
A una suspensión de 1,72 g (45,41 mmoles) de
hidruro de litio y aluminio en 120 ml de tetrahidrofurano a 0ºC se
añadieron en gotas 6 g (30,27 mmoles) de disuelto en 120 ml de éster
metílico de ácido
(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-acético,
y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1
h.
La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de
dietiléter a 0ºC y se trató con exceso de una disolución acuosa
saturada de sulfato sódico. Se añadió sulfato sódico sólido
adicional y la fase orgánica se filtró para eliminar sales. El
disolvente se evaporó hasta sequedad para dar 5,1 g (99%) de
producto como un aceite.
A una disolución de 5,1 g (29,97 mmoles) de
2-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-etanol
en 30 ml de diclorometano anhidro se añadieron a 0ºC 6,26 ml (44,95
mmoles) de trietilamina y 3,5 ml (44,95 mmoles) de cloruro de
metanosulfonilo. La disolución resultante se agitó a 0ºC durante 1
h. La mezcla se diluyó entonces con agua y diclorometano y se
extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó y evaporó para
dar 7 g (100%) de
2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etiléster
de ácido metanosulfónico.
A una disolución de 0,18 g (0,74 mmoles) de
8-metil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
en 4 ml de dimetilformamida anhidra, se añadieron 0,033 g (0,81
mmoles) de hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral) y la
mezcla se dejó agitar a 50ºC durante 20 min. Se añadieron 0,202 g
(0,81 mmoles) de
2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etiléster
de ácido metanosulfónico y se continuó la agitación durante 18
h.
Se añadió agua y la mezcla se extrajo con
diclorometano. Los extractos se lavaron con una disolución acuosa
saturada de cloruro sódico, se secaron y evaporaron para dar
producto en bruto. La purificación por cromatografía en gel de
sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol en las
proporciones de 100/0 a 96/4 dio 0,154 g (53%) de producto puro. PF:
148-150ºC.
(Compuesto núm. 2 en la tabla
3)
Una mezcla de 2,39 g (12,31 mmoles) de
3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato
de etilo, (preparado por analogía al método descrito en la patente
DE 2705582), 2,33 g (11,19 mmoles) de hidrobromuro de
6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilamina
(preparado según Bull. Soc. Chim. Belg., 1950, 59,
573-587) y 3,25 g (23,5 mmoles) de carbonato
potásico en 25 ml de etanol se calentaron a temperatura de reflujo
durante 18 h.
La mezcla de reacción se enfrió y se eliminó el
disolvente por evaporación. El residuo obtenido se trató con agua y
el precipitado se recuperó por filtración para dar 1 g (35%) de
producto. PF: 265-267ºC.
A una disolución de 0,2 g (0,78 mmoles) de
8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
en 5 ml de dimetilformamida anhidra, se añadieron 0,035 g (0,86
mmoles) de hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral) y la
mezcla se dejó agitar a 50ºC durante 20 min. Se añadieron 0,212 g
(0,86 mmoles) de
2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etiléster
de ácido metanosulfónico y se continuó la agitación durante 18
h.
Se añadió agua y la mezcla se extrajo con
diclorometano. Los extractos se lavaron con una disolución acuosa
saturada de cloruro sódico, se secaron y evaporaron para dar
producto en bruto. La purificación por cromatografía en gel de
sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol en las
proporciones de 100/0 a 96/4 dio 0,136 g (43%) de producto puro. PF:
196-198ºC.
(Compuesto núm. 11 en la tabla
3)
A una disolución de 0,2 g (0,78 mmoles) de
8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
en 3 ml de dimetilformamida anhidra se añadieron 0,07 g (1,71
mmoles) de hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral), y
la mezcla se dejó agitar a 50ºC durante 1 h. Se añadieron 0,158 g
(1,01 mmoles) de
(1-S)-2-cloro-1-feniletanol
y la mezcla se dejo agitar a 120ºC durante 12 h.
Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato
de etilo. Los extractos se lavaron con una disolución acuosa
saturada de cloruro sódico, se secaron y evaporaron para dar
producto en bruto. La purificación por cromatografía en gel de
sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol en las
proporciones de 100/0 a 96/24 dio 0,21 g (72%) de producto puro. PF:
178-179ºC, [\alpha]_{D} = +45,7º (c =
0,784, CHCl_{3}).
(Compuesto núm. 15 en la tabla
3)
A una disolución de 0,24 ml (3,3 mmoles) de
dimetilsulfóxido en 3 ml de diclorometano anhidro a
-78ºC, se añadieron 0,42 ml (2,93 mmoles) de anhídrido
trifluoroacético en 2 ml de diclorometano anhidro, y la mezcla se
dejó agitar a -78ºC durante 20 min. Se añadieron 0,201 g
(0,53 mmoles) de
9-(2(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
en 2 ml de diclorometano anhidro a -78ºC y la agitación
continuó durante 30 min.
Se añadieron 0,62 ml (4,47 mmoles) de
trietilamina y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente
durante 12 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo, los extractos se lavaron con una disolución acuosa saturada
de cloruro amónico, una disolución acuosa saturada de cloruro
sódico, se secaron y evaporaron para dar producto en bruto. La
purificación mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con
acetato de etilo dio 0,045 g (23%) de producto puro. PF:
203-205ºC.
(Compuesto núm. 19 en la tabla
3)
Una mezcla de 5 g (25,75 mmoles) de
3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato
de etilo, 3,83 g (23,41 mmoles) de hidrocloruro de
6-etil-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilamina
(preparado según J. Org. Chem. 20, 1955, 829-838) y
6,794 g (49,16 mmoles) de carbonato potásico en 50 ml de etanol, se
calentó a temperatura de reflujo durante 18 h.
La mezcla de reacción de enfrió y se eliminó el
disolvente por evaporación. El residuo obtenido se trató con agua y
el precipitado se recuperó por filtración para dar 3,62 g (60%) de
producto. PF: 226-228ºC.
A una disolución de 0,35 g (1,36 mmoles) de
8-etil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
en 7 ml de dimetilformamida anhidra, se añadieron 0,071 g (1,77
mmoles) de hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral) y la
mezcla se dejó agitar a 25ºC durante 15 min. A 0ºC, se añadieron
0,352 g (1,77 mmoles de bromuro de fenacilo. La mezcla se dejó
agitar a 0ºC durante 3 h y la temperatura se dejó calentar a
temperatura ambiente durante 12 h.
Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato
de etilo. Los extractos se lavaron con una disolución acuosa
saturada de cloruro sódico, se secaron y evaporaron para dar
producto en bruto. La purificación por cromatografía en gel de
sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol en las
proporciones de 100/0 a 98/2 dio 0,163 g (32%) de producto puro. PF:
187-189ºC.
(Compuesto núm. 20 en la tabla
3)
A una disolución de 2,30 ml (2,30 mmoles) de
complejo borano tetrahidrofurano (disolución 1 M en
tetrahidrofurano) se añadieron a -30ºC 0,46 ml (0,46
mmoles) de
(S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina
(disolución 1M en tolueno). Se añadieron 0,5 g (2,30 mmoles) de
bromuro de 4'-fluoro-fenacilo en
1,85 ml de diclorometano anhidro a la disolución durante 1 hora
mientras se mantenía la temperatura interna a -30ºC. La
mezcla se agitó a -20ºC durante 1 hora. Se añadieron 1,85
ml de metanol a la mezcla de reacción. La disolución se calentó a
temperatura ambiente, se añadieron 5,55 ml de ácido clorhídrico
acuoso (1N). La mezcla se extrajo con acetato de etilo, los
extractos se secaron en sulfato sódico y se concentraron al vacío
para dar 0,498 g de
2-Bromo-1-fenil-etanol,
que se usó sin purificación en la siguiente reacción.
A una disolución de 0,3 g (1,17 mmoles) de
8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
en 5 ml de dimetilformamida anhidra se añadieron 0,105 g (2,57
mmoles) de hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral) y la
mezcla se dejó agitar a 50ºC durante 1 h. Se añadieron 0,332 g (1,01
mmoles) de
(1-S)-2-bromo-1-feniletanol
y la mezcla se dejo agitar a 120ºC durante 12 h.
Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato
de etilo. Los extractos se lavaron con una disolución acuosa
saturada de cloruro sódico, se secaron y evaporaron para dar
producto en bruto. La purificación por cromatografía en gel de
sílice eluyendo con acetato de etilo dio 0,24 g (52%) de producto
puro. PF: 176-178ºC, [\alpha]_{D} =
+51,6º (c = 0,844, CHCl_{3}).
Se da una lista de estructuras químicas y datos
físicos para compuestos de la fórmula (I) mencionada anteriormente
que ilustran la presente invención en las tablas 1, 2 y 3. Los
compuestos se han preparado según los métodos del ejemplo.
En las tablas, R1 es un grupo
pirimidin-4-ilo no sustituido, Ph
representa un grupo fenilo, Et representa un grupo etilo, Me
representa un grupo metilo, (S), (R) o (Rac.) indica en la columna
"Y" la estereoquímica del átomo de carbono.
(Rac.) significa mezcla racémica
(R) significa configuración absoluta R
(S) significa configuración absoluta S.
En la tabla 1 para compuestos de fórmula (I),
"m" y "p" son iguales a 1; en la tabla 2 para compuestos
de fórmula (I), "m" es igual a 0 y p es igual a 1, y en la
tabla 3 para compuestos de fórmula (I), "m" es igual a 0 y
"p" es igual
a 2.
a 2.
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Prueba
1
Pueden usarse dos protocolos diferentes.
En un primer protocolo: Se incubaron 7,5 \muM
de péptido GS1 prefosforilado y 10 \muM de ATP (que contenía
300.000 cpm de 33P-ATP), en tampón de 25 mM de
Tris-HCl, pH 7,5, 0,6 mM de DTT, 6 mM de MgCl_{2},
0,6 mM de EGTA, 0,05 mg/ml de BSA, durante 1 hora a temperatura
ambiente en presencia de GSK3\beta (volumen total de reacción: 100
microlitros).
En un segundo protocolo: Se incubaron 4,1 \muM
de péptido GS1 prefosforilado y 42 \muM de ATP (que contenía
260.000 cpm de 33P-ATP) en tampón de 80 mM de
Mes-NaOH, pH 6,5, 1 mM de acetato de Mg, 0,5 mM de
EGTA, 5 mM de 2-mercaptoetanol, Tween 20 al 0,02%,
glicerol al 10%, durante 2 horas a temperatura ambiente en presencia
de GSK3\beta. Los inhibidores se solubilizaron en DMSO
(concentración final de disolventeen el medio de reacción,
1%).
1%).
La reacción se paró con 100 microlitros de una
disolución hecha de 25 g de ácido polifosfórico (P_{2}O_{5} al
85%), 126 ml de H_{3}PO_{4} al 85%, H_{2}O hasta 500 ml, y
después se diluyó a 1:100 antes de usar. Se transfirió después una
alícuota de la mezcla de reacción a filtros de intercambio catiónico
Whatman P81 y se aclaró con la disolución descrita anteriormente. Se
determinó la radioactividad 33P incorporada mediante espectrometría
líquida de cente-
lleo.
lleo.
El péptido GS-1 fosforilado tenía
la siguiente secuencia:
NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.
La actividad inhibitoria de GSK3\beta de los
compuestos de la presente invención se expresan en IC_{50}, y como
una ilustración, el intervalo de IC_{50} de los compuestos en la
tabla 1 está en concentraciones entre 2 nanomolar a 2 micromolar, de
los compuestos en la tabla 2 está en concentraciones entre 30
nanomolar a 2 micromolar y de los compuestos en la tabla 3 está en
concentraciones entre 1 nanomolar a 2 micromolar.
Ejemplo de Prueba
2
Puede usarse el siguiente protocolo:
Se incubaron 0,4 mg/ml de Histona H1 y 10 \muM
de ATP (que contenía 300.000 cpm de ^{33}P-ATP) en
tampón de 50 mM de Hepes, pH 7,2, 1 mM de DTT, 1 mM de MgCl_{2}, 1
mM de EGTA, Tween 20 al 0,02%, durante 1 hora a temperatura ambiente
en presencia de cdk5/p25 (volumen total de reacción: 100
microlitros).
Los inhibidores se solubilizaron en DMSO
(concentración final de disolvente en el medio de reacción, 1%).
La reacción se paró con 100 microlitros de una
disolución de 25 g de ácido polifosfórico (P_{2}O_{5} al 85%),
126 ml de H_{3}PO_{4} al 85%, H_{2}O hasta 500 ml (diluida a
1:100 antes de usar). Se transfirió después una alícuota de la
mezcla de reacción a filtros de intercambio catiónico Whatman P81 y
se aclaró con la disolución descrita anteriormente. Se determinó la
radioactividad ^{33}P incorporada mediante espectrometría líquida
de centelleo.
La actividad inhibitoria de cdk5/p25 de los
compuestos de la presente invención se expresa como valores de
IC_{50}. Típicamente, se usan diluciones en series de 3 partes del
inhibidor de al menos un intervalo de concentración de 1000
partes.
Como una ilustración, el intervalo de los
IC_{50} de los compuestos en la tabla 1 están en concentraciones
entre 200 nanomolar a 5 micromolar, de los compuestos en la tabla 2
están en concentraciones entre 100 nanomolar a 5 micromolar y de los
compuestos en la tabla 3 están en concentraciones entre 100
nanomolar a 5 micromolar.
Como una ilustración, los IC_{50} específicos
de algunos compuestos de la fórmula (I) mencionada anteriormente que
ilustra la presente invención se dan en la tabla 4.
| Tabla núm. | Compuesto | TPK1 IC_{50} \muM | TPK2 IC_{50} \muM |
| 3 | 35 | 0,002 | >1,0 |
| 3 | 11 | 0,004 | 1,177 |
| 3 | 7 | 0,012 | 0,833 |
| 1 | 91 | 0,0035 | >1,0 |
| 1 | 69 | 0,004 | >1,0 |
| 1 | 47 | 0,005 | >1,0 |
| 1 | 19 | 0,008 | 0,377 |
| 1 | 9 | 0,002 | 0,49 |
| 1 | 24 | 0,10 | 0,833 |
| 1 | 23 | 0,032 | 0,754 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de
formulación
Los ingredientes posteriores se mezclaron
mediante un método ordinario y se comprimieron usando un aparato
convencional.
| Compuesto del Ejemplo 1 | 30 mg |
| Celulosa cristalina | 60 mg |
| Almidón de maíz | 100 mg |
| Lactosa | 200 mg |
| estearato de magnesio | 4 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes posteriores se mezclaron
mediante un método ordinario y se rellenaron en cápsulas
blandas.
| Compuesto del Ejemplo 1 | 30 mg |
| Aceite de oliva | 300 mg |
| Lecitina | 20 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes posteriores se mezclaron
mediante un método ordinario para preparar inyecciones contenidas en
una ampolla de 1 ml.
| Compuesto del Ejemplo 1 | 3 mg |
| Cloruro sódico | 4 mg |
| Agua destilada para | 1 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención tienen
actividad inhibitoria de GSK3\beta o GSK3\beta y cdk5/p25, y son
útiles como un ingrediente activo de un medicamento para el
tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades provocadas
por la actividad anormal de GSK3\beta o GSK3\beta y cdk5/p25, y
más particularmente, de enfermedades neurodegenerativas.
Claims (14)
1. Un derivado de pirimidona representado por la
fórmula (I) o una de sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus
hidratos: en la que:
X representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de
azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo
C_{1-2} y un átomo de hidrógeno;
Y representa un enlace, un grupo etenileno, un
grupo etinileno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo
sulfonilo, un grupo sulfóxido, un grupo carbonilo, un átomo de
nitrógeno que está sustituido opcionalmente por un grupo alquilo
C_{1-6}, un fenilo o un grupo bencilo; o un grupo
metileno sustituido opcionalmente por uno o dos grupos elegidos de
un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo bencilo, un
grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1-4}, un
cicloalquimetiloxi C_{3-6}, un grupo alquilo
C_{1-2} perhalogenado, un grupo amino, un grupo
acetilamino o un grupo fenilo;
R1 representa un anillo de pirimidina sustituido
opcionalmente por un grupo cicloalquilo
C_{3-6},un grupo alquilo
C_{1-4}, un grupo alcoxi
C_{1-4}, un grupo bencilo o un átomo halógeno;
cuando Y representa un enlace, un grupo metileno
opcionalmente sustituido o un grupo carbonilo, entonces R2
representa un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido por un ariloxi C_{6,10} o un grupo arilamino
C_{6,10}; un grupo cicloalquilo C_{3-6}, un
grupo alquiltio C_{1-4}, un grupo alcoxi
C_{1-4}, un grupo alquilo
C_{1-2} perhalogenado, un grupo alquilo
C_{1-3} halogenado, un grupo feniltio, un grupo
bencilo, un anillo de benceno, un anillo de indano, un anillo de
5,6,7,8-tetrahidronaftaleno, un anillo de naftaleno,
un anillo de piridina, un anillo de pirrol, un anillo de tiofeno, un
anillo de furano o un anillo de imidazol; estando el grupo bencilo o
los anillos sustituidos opcionalmente por 1 a 4 sustituyentes
seleccionados de un grupo alquilo C_{1-6}, un
grupo metilendioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1-2} perhalogenado, un grupo alquilo
C_{1-3} halogenado, un grupo hidroxi, un grupo
alcoxi C_{1-4}, un nitro, un ciano, un amino, un
grupo monoalquilamino C_{1-5}, un grupo
dialquilamino C_{2-10}, un grupo
alquilcarbonilamino C_{1-6}, un grupo
arilcarbonilamino C_{6,10}, un grupo alquilsulfonilo
C_{1-4}, un grupo alquilsulfoniloxi
C_{1-4} o un grupo fenilo;
cuando Y representa un grupo etenileno, un grupo
etinileno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo
sulfonilo, un grupo sulfóxido o un átomo de nitrógeno que está
opcionalmente sustituido, entonces R2 representa un grupo alquilo
C_{1-6} (sustituido opcionalmente por un grupo
ariloxi C_{6,10} o un grupo arilamino C_{6,10}), un grupo
cicloalquilo C_{3-6}, un grupo alquilo
C_{1-2} perhalogenado, un grupo alquilo
C_{1-3} halogenado, un grupo bencilo, un anillo de
benceno, un anillo de indano, un anillo de
5,6,7,8-tetrahidronaftaleno, un anillo de naftaleno,
un anillo de piridina, un anillo de pirrol, un anillo de tiofeno, un
anillo de furano o un anillo de imidazol; estando el grupo bencilo o
los anillos sustituidosopcionalmente por 1 a 4 sustituyentes
seleccionados de un grupo alquilo C_{1-6}, un
grupo metilendioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1-2} perhalogenado, un grupo alquilo
C_{1-3} halogenado, un grupo hidroxi, un grupo
alcoxi C_{1-4}, un nitro, un ciano, un amino, un
grupo monoalquilamino C_{1-5}, un grupo
dialquilamino C_{2-10}, un grupo
alquilcarbonilamino C_{1-6}, un grupo
arilcarbonilamino C_{6,10}, un grupo alquilsulfonilo
C_{1-4}, un grupo alquilsulfoniloxi
C_{1-4} o un grupo fenilo;
R3 y R4 representa cada uno independientemente un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un
grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1-4} o un átomo
de halógeno;
R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1-6} o un átomo de halógeno;
Cuando m es igual a 0, p es igual a 1, 2 o 3,
Cuando m es igual a 1, p es igual a 0, 1 o 2,
Cuando m es igual a 2, p es igual a 0 o 1,
y n representa 0 a 3.
2. Un derivado de pirimidona o una de sus sales,
o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos, según la reivindicación
1, en el que R1 representa un anillo de 4-pirimidina
no sustituido.
3. Un derivado de pirimidona que se selecciona
del grupo que consiste en:
\bullet
9-(3-fenil-propil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-(2-fenilsulfanil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-(3-hidroxi-3-fenil-propil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-(3-Oxo-3-fenil-propil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-(2(R)-hidroxi-2-fenil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-(2(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(3-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-hidroxi-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(3-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-(1-Metil-2-oxo-2-fenil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-(2-hidroxi-1-metil-2-fenil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(3-cloro-fenil)-2(R)-hidroxi-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
7,7-Difluoro-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
7,7-Dimetil-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-(2(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(3-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(3-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
3-Metil-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
3-cloro-9-(2(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(2(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-3-metil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-hidroxi-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-Oxo-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8,tetrahidro-naftalen-2-il)-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-(2-naftalen-2-il-2-oxo-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-(2-Oxo-2-p-tolil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-(2-Bifenil-4-il-2-oxo-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(7-metoxi-benzo-[1,3]dioxol-5-il)-1-metil-2-oxo-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(7-metoxi-benzo-[1,3]dioxol-5-il)-1-metil-2-oxo-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
7,7-Dimetil-9-[2-oxo-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-(2-Bifenil-4-il-2-oxo-etil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
7,7-Dimetil-9-(2-oxo-2-p-tolil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
7,7-Dimetil-9-(2-naftalen-2-il-2-oxo-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-hidroxi-2-(7-metoxi-benzo-[1,3]dioxol-5-il)-1-metil-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-hidroxi-2-(7-metoxi-benzo-[1,3]dioxol-5-il)-1-metil-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-(2-hidroxi-2-fenil-propil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-hidroxi-2-(2-metoxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-2-hidroxi-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-(2(S)-Ciclopropilmetoxi-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-2-etoxi-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-(3-fenil-2-hidroxi-propil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-(2(S)-etoxi-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-etoxi-2-(2-metoxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-hidroxi-2-(2-metoxi-fenil)-propil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\newpage
\bullet
9-[2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-(2-(Benzo-[1,3]dioxol-5-il)-2-hidroxi-propil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-hidroxi-2-(3-metoxi-fenil)-propil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(4-Fluoro-fenil)-2-hidroxi-propil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(3-Fluoro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
4-[2-(3,3-Dimetil-6-oxo-8-pirimidin-4-il-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1,2-a]pirimidin-1-il)etil]benzonitrilo
\bullet
9-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
7,7-Dimetil-2-(pirimidin-4-il)-9-(2-o-tolil-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
7,7-Dimetil-2-(pirimidin-4-il)-9-(2-p-tolil-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(4-Bromo-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(4-etoxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-ciclohexil-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(4-Nitro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(2-Trifluorometil-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
7,7-Dimetil-2-(pirimidin-4-il)-9-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-metoxi-2-(2-metoxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-(2(R)-metoxi-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-2-metoxi-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-2-metoxi-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
7,7-Dimetil-9-(2-fenil-etil)-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(3-cloro-fenil)-2-metoxi-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-metoxi-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]
pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
7,7-Dimetil-9-(2-naftalen-1-il-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(2,6-Dimetoxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
7,7-Dimetil-2-(pirimidin-4-il)-9-[2-(2-trifluorometoxi-fenil)-etil]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(2,4-Dicloro-5-fluoro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]
pirimidin-4-ona
\bullet
7,7-Dimetil-2-(pirimidin-4-il)-9-[2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-Indan-2-ilmetil-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
3-cloro-9-indan-2-ilmetil-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(4-Fluoro-2-isopropoxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(4-Fluoro-2-hidroxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(5-cloro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
o una de sus sales, o uno de sus
solvatos o uno de sus
hidratos.
4. Un derivado de pirimidona que se selecciona
del grupo que consiste en:
\bullet
1-(3-fenil-propil)-7-pirimidin-4-il-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
\bullet
1-[3-(2-Fluoro-fenil)-propil]-2,2-dimetil-7-pirimidin-4-il-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
\bullet
1-(2-Oxo-2-fenil-etil)-7-pirimidin-4-il-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
\bullet
1-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-7-pirimidin-4-il-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
\bullet
1-[2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-2,2-dimetil-7-pirimidin-4-il-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
\bullet
1-[2-(7-metoxi-benzo-[1,3]dioxol-5-il)-1-metil-2-oxo-etil]-2,2-dimetil-7-pirimidin-4-il-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
\bullet
1-(2-Bifenil-4-il-2-oxo-etil)-2,2-dimetil-7-pirimidin-4-il-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
\bullet
1-[2-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-2,2-dimetil-7-pirimidin-4-il-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
\bullet
2,2-Dimetil-1-(2-oxo-2-p-tolil-etil)-7-pirimidin-4-il-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
\bullet
2,2-Dimetil-1-(2-naftalen-2-il-2-oxo-etil)-7-pirimidin-4-il-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
\bullet
1-[2-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-2,2-dimetil-7-pirimidin-4-il-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
\bullet
2,2-Dimetil-1-[2-oxo-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)etil]-7-pirimidin-4-il-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona;
o una de sus sales, o uno de sus
solvatos o uno de sus
hidratos.
5. Un derivado de pirimidona que se selecciona
del grupo que consiste en:
\bullet
9-[2-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-8-metil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]
pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-8-metil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
8-Metil-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-8-metil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona.
\bullet
9-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-8-metil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
\bullet
9-[2(S)-hidroxi-2-fenil-etil]-8-metil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
\bullet
9-[2(R)-metoxi-2-fenil-etil]-8-metil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
\bullet
9-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
\bullet
8-Metil-9-[naftalen-1-ilmetil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
\bullet
9-[2(S)-hidroxi-2-fenil-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
\bullet
8-Metil-9-[naftalen-2-ilmetil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
\bullet
9-[2(R)-hidroxi-2-fenil-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
\bullet
9-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
\bullet
8,8-Dimetil-9-[2-oxo-2-fenil-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
\bullet
9-[2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-metil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
\bullet
9-[2-(3-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-8-metil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
\bullet
8,8-Dimetil-9-[naftalen-1-ilmetil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
\bullet
8-etil-9-[2-oxo-2-fenil-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
\bullet
9-[2-(4-Fluoro-fenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
\bullet
8-etil-9-[2(S)-hidroxi-2-fenil-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
\bullet
9-[2(S)-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
\bullet
9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-hidroxi-etil]-8-metil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
\bullet
9-[2-(2,4-Dimetoxi-fenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
\bullet
9-[2-(3-Bromo-fenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
\bullet
9-[2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-oxo-etil]-8-metil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-etil]-8-metil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(3,5-Dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-8-metil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2(S)-hidroxi-2-naftalen-2-il-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-(2-Bifenil-4-il-2(S)-hidroxi-etil)-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9(2(S)-hidroxi-2-p-tolil-etil)-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2(S)-hidroxi-2-(3-metoxi-fenil)-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(4-cloro-fenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
3-Bromo-8-metil-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
\bullet
8,8-Dimetil-9-(2-oxo-2-p-tolil-etil)-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
\bullet
9-[2-(3,4-Dicloro-fenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet
9-[2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
\bullet
4-[2-(2,2-Dimetil-6-oxo-8-pirimidin-4-il-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1,2-a]pirimidin-1-il)-1(S)-hidroxietil]-benzonitrilo;
\bullet
9-[2-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
\bullet
9-[2-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
\bullet
9-[2-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
\bullet
8,8-Dimetil-9-(2-naftalen-2-il-2-oxo-etil)-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
\bullet
9-[2-(3,4-Dicloro-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
\bullet
9-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
\bullet
9-(2-Bifenil-4-il-2-oxo-etil)-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
\bullet
9-[2-(3-Bromo-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
\bullet
9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
\bullet
8-etil-9-(2-hidroxi-2-p-tolil-etil)-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
\bullet
9-[2-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
\bullet
9-[2-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil]
8-etil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
o una de sus sales, o uno de sus
solvatos o uno de sus
hidratos.
6. Un medicamento que comprende como un
ingrediente activo una sustancia seleccionada del grupo que consiste
en un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o una
de sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos, según las
reivindicaciones 1 a 5.
7. Un inhibidor de GSK3\beta o GSK3\beta y
cdk5/p25 seleccionado del grupo de un derivado de pirimidona
representado por la fórmula (I) o una de sus sales, o uno de sus
solvatos o uno de sus hidratos, según las reivindicaciones 1 a
5.
8. El uso de un derivado de pirimidona según las
reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento para
el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad
provocada por la actividad anormal de GSK3\beta o GSK3\beta y
cdk5/p25.
9. El uso de un derivado de pirimidona según las
reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento para
el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad
neurodegenerativa.
10. El uso de un derivado de pirimidona según la
reivindicación 9, en el que la enfermedad neurodegenerativa se
selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, esclerosis amiotrófica lateral, tauopatías,
demencia vascular; apoplejía aguda, daños traumáticos; accidentes
cerebrovasculares, trauma de la médula cerebral, trauma de la médula
espinal; neuropatías periféricas; retinopatías o glaucoma.
11. El uso de un derivado de pirimidona según las
reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento para
el tratamiento preventivo y/o terapéutico de diabetes no dependiente
de insulina; obesidad; enfermedad maniacodepresiva; esquizofrenia;
alopecia; cese de fumar; epilepsia o cánceres.
12. El uso según la reivindicación 11, en el que
el cáncer es cáncer de mama, carcinoma de células no pequeñas de
pulmón, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B o tumores
inducidos por virus.
13. Un derivado de pirimidona representado por la
fórmula (III)
en el que R1, R3, R4, R5, m y p son
como se definen en la reivindicación
1.
14. Un derivado de pirimidona representado por la
fórmula (III) según la reivindicación 13, en el que R5 representa un
átomo de halógeno.
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