DE60206946T2

DE60206946T2 - Substituierte 2-pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on- und 7-pyrimidinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1h)onderivate gegen neurodegenerative erkrankungen

Info

Publication number: DE60206946T2
Application number: DE60206946T
Authority: DE
Inventors: Thierry Gallet; Patrick Lardenois; Alistair Lochead; Severine Marguerie; Alain Nedelec; Mourad Saady; Franck Slowinski; Philippe Yaiche
Original assignee: Sanofi Aventis France; Mitsubishi Pharma Corp
Current assignee: Sanofi Aventis France; Mitsubishi Pharma Corp
Priority date: 2001-09-21
Filing date: 2002-09-19
Publication date: 2006-07-27
Anticipated expiration: 2022-09-20
Also published as: KR20040039390A; CN1556810A; US20080269257A1; WO2003027115A1; CA2457952A1; AU2002342798B2; HUP0500332A3; KR100868840B1; JP2010189422A; HK1091495A1; NO20041142L; PL370535A1; MXPA04002632A; BR0212904A; SI1430056T1; IL160397A; DK1430056T3; EP1430056B1; DE60206946D1; JP2005504809A

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die als Wirkstoff eines Medikaments zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten geeignet sind, die durch anormale Aktivitäten von GSK3β allein oder durch die kombinierten Wirkungen von GSK3β und cdk5/p25 verursacht werden.
Technischer Hintergrund
GSK3β (Glycogensynthasekinase 3β) ist eine prolingesteuerte Serin/Threoninkinase, die eine bedeutende Rolle bei der Kontrolle des Metabolismus, der Differenzierung und beim Überleben spielt. Ursprünglich wurde sie als Enzym identifiziert, das dazu in der Lage ist, Glycogensynthase zu phosphorylieren und somit zu hemmen. Später wurde erkannt, daß GSK3β mit der tau-Proteinkinase 1 (TPK1) identisch ist, einem Enzym, das das tau-Protein in den Epitopen phosphoryliert, deren Hyperphosphorylierung bei Alzheimer-Krankheit und bei mehreren Tauopathien ebenfalls festgestellt wurde.
Interessanterweise führt die durch Proteinkinase B (AKT) bewirkte Phosphorylierung von GSK3β zu einem Verlust ihrer Kinaseaktivität, und es wurden Hypothesen aufgestellt, daß diese Hemmung einige der Wirkungen der neurotropen Faktoren vermitteln kann. Ferner führt die durch GSK3β bewirkte Phosphorylierung von β-Catenin, einem am Zellüberleben beteiligten Protein, zu seinem Abbau durch einen ubichitinylierungsabhängigen Proteasom-Weg.
Somit. kann die Hemmung der GSK3β-Aktivität offenbar eine neurotrope Aktivität bewirken. In der Tat gibt es Anzeichen dafür, daß Lithium, ein nicht kompetitiver Inhibitor von GSK3β, in einigen Modellen die Neuritogenese verstärkt und auch das neuronale Überleben durch die Induktion der Überlebensfaktoren, wie BcI-2, und die Hemmung der Expression von proapoptotischen Faktoren, wie P53 und Bax, erhöht.
Neuere Studien haben gezeigt, daß β-Amyloid die GSK3β-Aktivität und die tau-Protein-Phosphorylierung verstärkt. Ferner werden diese Hyperphosphorylierung sowie die neurotoxischen Wirkungen von β-Amyloid durch Lithiumchlorid und durch eine GSK3β-Antisense-mRNA blockiert. Diese Beobachtungen legen sehr stark nahe, daß GSK3β das Bindeglied zwischen den beiden pathologischen Hauptprozessen bei der Alzheimer-Krankheit, der anormalen Verarbeitung von APP (Amyloid-Vorläufer-Protein) und der tau-Protein-Hyperphosphorylierung, sein kann.
Obwohl die tau-Hyperphosphorylierung zur Destabilisierung des neuronalen Zytoskeletts führt, beruhen die pathologischen Folgen der anormalen GSK3β-Aktivität sehr wahrscheinlich nicht nur auf einer pathologischen Phosphorylierung des tau-Proteins, da, wie vorstehend erwähnt, eine übermäßige Aktivität dieser Kinase das Überleben durch die Modulation der Expression von apoptotischen und antiapoptotischen Faktoren beeinflussen kann. Ferner wurde gezeigt, daß die β-Amyloid-induzierte Zunahme in der GSK3β-Aktivität zur Phosphorylierung und daher zur Hemmung der Pyruvatdehydrogenase, einem entscheidenden Enzym der Energieproduktion und Acetylcholinsynthese, führt.
Cdk5/p25, auch als tau-Proteinkinase 2 (TPK2) bekannt, ist eine prolingesteuerte Ser/Thr-Kinase, die für die Entwicklung des zentralen Nervensystems und insbesondere für die neuronale Migration und für das Auswachsen der Neuriten essentiell ist. Cdk5 ist ein Homolog der cylinabhängigen Kinasen und wird recht ubiquitär exprimiert. Sein Aktivator, p35 (ein Protein mit 305 Aminosäuren), oder eine Rumpfform, p25 (208 Aminosäuren, denen eine N-terminale prolinreiche Domäne, die nicht für die Aktivität erforderlich ist, fehlt), wird selektiv in den Neuronen exprimiert, was die cdk5-Kinase-Aktivität im Wesentlichen auf das ZNS beschränkt. cdk5 ist beim Fehlen von p35 oder p25 vollständig inaktiv. Der Begriff cdk5/p25 wird hier für das aktive Enzym verwendet, da es Beweise gibt, die nahelegen, daß p25 und in geringerem Maße p35 an den pathologischen Vorgängen beteiligt sein können.
Zu den physiologischen Substraten von cdk5/p25 zählen DARPP-32, Munc-18, PAK1, Synapsin 1 und vielleicht einige andere. Zudem ist nun hinreichend bewiesen, daß cdk5/p25 tau-Protein-Epitope, die bei Alzheimer-Krankheit hyperphosphoryliert sind, phosphoryliert. Neuerdings wurden eine erhöhte cdk5/p25-Aktivität, eine Falschlokalisierung von cdk5 und eine Zunahme an p25-Aktivator im Gehirn von Alzheimer-Patienten festgestellt. Interessanterweise verstärkt die Präphosphorylierung von tau-Protein durch cdk5/p25 beträchtlich die Phosphorylierung von tau durch GSK3β auf anderen Epitopen, deren Hyperphosphorylierung ebenfalls bei Alzheimer-Krankheit festgestellt wurde.
Außerdem werden neurofibrilläre Verknotungen, das Wahrzeichen der Alzheimer-Krankheit, mit Antiseren für GSK3β und cdk5, allerdings nicht für GSK3α und MAP-Kinase markiert, auch sind GSK3β und cdk5 mit den Mikrotubuli assoziiert, und beide tragen mehr als PKA und CK zu der AD-artigen Phosphorylierung des tau-Proteins bei. Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, daß ein Inhibitorgemisch von GSK3β und cdk5/p25 beim Schutz des tau-Proteins vor Hyperphosphorylierung wirksam sein sollte. Darum könnte es sich für die Behandlung aller mit der anormalen Phosphorylierung des tau-Proteins zusammenhängenden pathologischen Störungen, insbesondere Alzheimer-Krankheit, allerdings auch anderen Tauopathien (z.B. frontotemporoparietale Demenz, kortikobasale Degeneration, Pick-Krankheit, progressive supranukleäre Lähmung) eignen.
cdk5/p25 wurde in allgemeinerer Hinsicht bereits mit der Apoptose und der Neurodegeneration in Zusammenhang gebracht. Seine Überexpression löst die Apoptose in Neuronenkulturen aus, im Gehirngewebe zeigen apoptotische Zellen eine starke Immunreaktivität auf cdk5. Neurotoxische Mittel, incl. Aβ(1-42), Nervenverletzung, Ischämie oder Wachstumsfaktorentzug führen zur Aktivierung oder Fehllokalisierung von cdk5/p25, zu einer anormalen Phosphorylierung von cdk5-Substraten, zu Zytoskelettspaltung und zum Zelltod. Ferner wandelt die Phosphorylierung durch cdk5/p25 DARPP-32 in einen Proteinkinase-A-Inhibitor um, wodurch die Signalübertragung im Striatum mit offensichtlichen Folgen für die Parkinson-Krankheit vermindert wird. Eine Rolle für cdk5 bei ALS wurde auch auf der Grundlage seiner Fähigkeit zur Phosphorylierung von Neurofilamenten vorgeschlagen. Neuerdings wurde die Deregulierung von cdk5 an einem Mausmodell für die amyotrope Lateralsklerose nachgewiesen.
Zusammengenommen zeigen diese experimentellen Feststellungen, daß GSK3β-Inhibitoren bei der Behandlung der neuropathologischen Folgen und der kognitiven Defizite und Aufmerksamkeitsdefizite, die mit Alzheimer-Krankheit zusammenhängen, sowie bei anderen akuten und chronischen neurodegenerativen Krankheiten Anwendung finden können. Diese umfassen nicht einschränkend Parkinson-Krankheit, Tauopathien (z.B. frontotemporoparietale Demenz, kortikobasale Degeneration, Pick-Krankheit, progressive supranukleäre Lähmung) und andere Demenzen einschließlich vaskulärer Demenz; akuter Schlaganfall und andere traumatische Verletzungen; zerebrovaskuläre Unfälle (z.B. altersbedingte Makuladegeneration); Gehirn- und Rückenmarkstrauma; periphere Neuropathien; Retinopathien und Glaukom.
Zusätzlich kann die GSK3β-Hemmung bei der Behandlung von anderen Krankheiten wie nichtinsulinabhängiger Diabetes (wie Diabetes Typ II) und Fettsucht; manisch-depressiver Erkrankung; Schizophrenie; Alopezie; Krebs, wie Brustkrebs, nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom, Schilddrüsenkrebs, T- oder B-Zellen-Leukämie und mehreren virusinduzierten Tumoren, Anwendung finden.
Da anscheinend sowohl GSK3β als auch cdk5/p25 bei der Induktion der Apoptose in den Nervenzellen eine große Rolle spielen, kann die kombinierte Hemmung dieser beiden Enzyme nicht nur bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit und der anderen oben erwähnten Tauopathien, sondern auch bei einer Anzahl von weiteren neurodegenerativen Störungen, insbesondere bei Parkinson-Krankheit und amyotroper Lateralsklerose, anderen Demenzen einschließlich vaskulärer Demenz; akutem Schlaganfall und anderen traumatischen Verletzungen; zerebrovaskulären Unfällen (z.B. altersbedingter Makuladegeneration); Gehirn- und Rückenmarkstrauma; peripheren Neuropathien; Retinopathien und Glaukom Anwendung finden. Zusätzlich können TPK1/TPK2-Inhibitorengemische bei der Behandlung von anderen Krankheiten, wie Raucherentwöhnung, anderen Entzugssyndromen und Epilepsie, ihre Anwendung finden.
Offenbarung der Erfindung
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen, die als Wirkstoff eines Medikaments zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung einer durch eine anormale GSK3β- oder GSK3β- und cdk5/p25-Aktivität verursachten Krankheit, insbesondere von neurodegenerativen Krankheiten, geeignet sind. Insbesondere besteht der Gegenstand der Erfindung in der Bereitstellung neuer Verbindungen, die als Wirkstoff eines Medikaments geeignet sind, das die Prävention und/oder Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten, wie Alzheimer-Krankheit, möglich macht.
Somit haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung Verbindungen identifiziert, die inhibitorische Aktivität gegen GSK3β oder gegen GSK3β und cdk5/p25 aufweisen. Als Ergebnis wurde gefunden, daß Verbindungen, die durch die folgende Formel (I) dargestellt sind, die gewünschte Aktivität besaßen und als Wirkstoff eines Medikaments zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung der zuvor genannten Krankheiten geeignet waren.
Die vorliegende Erfindung stellt somit durch die Formel (I) dargestellte Pyrimidonderivate und deren Salze, Solvate und Hydrate bereit: worin:
X zwei Wasserstoffatome, ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder eine C_1-2-Alkylgruppe und ein Wasserstoffatom darstellt;
Y eine Bindung, eine Ethenylengruppe, eine Ethinylengruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Sulfonylgruppe, eine Sulfoxidgruppe, eine Carbonylgruppe, ein Stickstoffatom, gegebenenfalls durch eine C_1-6-Alkylgruppe, eine Phenyl- oder eine Benzylgruppe substituiert; oder eine Methylengruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppen, ausgewählt aus einer C_1-6-Alkylgruppe, einer Benzylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer C_1-4-Alkoxygruppe, einem C_3-6-Cycloalkylmethyloxy, einer perhalogenierten C_1-2-Alkylgruppe, einer Aminogruppe, einer Acetylaminogruppe oder einer Phenylgruppe, substituiert ist, darstellt;
R1 einen Pyrimidinring darstellt, der gegebenenfalls durch eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe, eine C_1-4-Alkoxygruppe, eine Benzylgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist;
wenn Y eine Bindung, eine Methylengruppe, die gegebenenfalls substituiert ist, oder eine Carbonylgruppe darstellt, R2 dann eine C_1-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine C_6,10-Aryloxy- oder eine C_6,10-Arylaminogruppe substituiert ist; eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, eine C_1-4-Alkylthiogruppe, eine C_1-4-Alkoxygruppe, eine perhalogenierte C_1-2-Alkylgruppe, eine halogenierte C_1-3-Alkylgruppe, eine Phenylthiogruppe, eine Benzylgruppe, einen Benzolring, einen Indanring, einen 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalinring, einen Naphthalinring, einen Pyridinring, einen Pyrrolring, einen Thiophenring, einen Furanring oder einen Imidazolring darstellt, wobei die Benzylgruppe oder die Ringe gegebenenfalls durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus einer C_1-6-Alkylgruppe, einer Methylendioxygruppe, einem Halogenatom, einer perhalogenierten C_1-2-Alkylgruppe, einer halogenierten C_1-3-Alkylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer C_1-4-Alkoxygruppe, einer Nitro-, einer Cyano-, einer Amino-, einer C_1-5-Monoalkylaminogruppe, einer C_2-10-Dialkylaminogruppe, einer C_1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, einer C_6-,10-Arylcarbonylaminogruppe, einer C_1-4-Alkylsulfonylgruppe, C_1-4-Alkylsulfonyloxygruppe oder einer Phenylgruppe, substituiert sind;
wenn Y eine Ethenylengruppe, eine Ethinylengruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Sulfonylgruppe, eine Sulfoxidgruppe oder ein Stickstoffatom, gegebenenfalls substituiert, darstellt, R2 dann eine C_1-6-Alkylgruppe (gegebenenfalls durch eine C_6,10-Aryloxy- oder eine C_6,10-Arylaminogruppe substituiert); eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, eine perhalogenierte C_1-2-Alkylgruppe, eine halogenierte C_1-3-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe, einen Benzolring, einen Indanring, einen 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalinring, einen Naphthalinring, einen Pyridinring, einen Pyrrolring, einen Thiophenring, einen Furanring oder einen Imidazolring darstellt, wobei die Benzylgruppe oder die Ringe gegebenenfalls durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus einer C_1-6-Alkylgruppe, einer Methylendioxygruppe, einem Halogenatom, einer perhalogenierten C_1-2-Alkylgruppe, einer halogenierten C_1-3-Alkylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer C_1-4-Alkoxygruppe, einer Nitro-, einer Cyano-, einer Amino-, einer C_1-5-Monoalkylaminogruppe, einer C_2-10-Dialkylaminogruppe, einer C_1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, einer C_6,10-Arylcarbonylaminogruppe, einer C_1-4-Alkylsulfonylgruppe, C_1-4-Alkylsulfonyloxygruppe oder einer Phenylgruppe, substituiert sind;
R3 und R4 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine C_1-4-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom darstellen;
R5 ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe oder ein Halogenatom darstellt;
wenn m 0 ist, p 1, 2 oder 3 ist,
wenn m 1 ist, p 0, 1 oder 2 ist,
wenn m 2 ist, p 0 oder 1 ist; und
n 0 bis 3 darstellt.
Nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Medikament bereitgestellt, das als Wirkstoff eine Substanz umfasst, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus den durch die Formel (I) dargestellten Pyrimidonderivaten, und den physiologisch verträglichen Salzen davon und den Solvaten davon und den Hydraten davon. Als bevorzugte Ausführungsformen des Medikaments werden das zuvor genannte Medikament, das zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von durch eine anormale GSK3β- oder GSK3β und cdk5/p25-Aktivität verursachten Krankheiten verwendet wird, und das zuvor genannte Medikament, das zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten und zusätzlich von anderen Krankheiten verwendet wird, wie:
nichtinsulinabhängiger Diabetes (wie Diabetes Typ II) und Fettsucht; manisch-depressiver Erkrankung; Schizophrenie; Alopezie; Raucherentwöhnung und anderen Entzugssyndromen, Epilepsie; Krebs, wie Brustkrebs, nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom, Schilddrüsenkrebs, T- oder B-Zellen-Leukämie und mehreren virusinduzierten Tumoren, bereitgestellt.
Als weitere bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden das zuvor genannte Medikament, wobei die Krankheiten neurodegenerative Krankheiten sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, amyotropher Lateralsklerose, Tauopathien (z.B. frontotemporoparietale Demenz, kortikobasale Degeneration, Pick-Krankheit, progressive supranukleäre Lähmung) und anderer Demenz, einschließlich vaskulärer Demenz; plötzlichem Schlaganfall und anderen traumatischen Verletzungen; zerebrovaskulären Unfällen (z.B. altersbedingte Makuladegeneration); Gehirn- und Rückenmarkstrauma; peripheren Neuropathien; Retinopathien und Glaukom, und das zuvor genannte Medikament in Form einer pharmazeutischen Zubereitung, die die obige Substanz als Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen enthält, bereitgestellt.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner einen Inhibitor der GSK3β- oder GSK3β und cdk5/p25-Aktivität bereit, der als Wirkstoff eine Substanz umfasst, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den Pyrimidonderivaten der Formel (I) und den Salzen davon und den Solvaten davon und den Hydraten davon besteht.
Nach den weiteren Aspekten der vorliegenden Erfindung werden ein Verfahren zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten, die durch eine anormale GSK3β- oder GSK3β- und cdk5/p25-Aktivität verursacht werden, das den Schritt der Verabreichung an einen Patienten einer präventiv und/oder therapeutisch wirksamen Menge einer Substanz umfasst, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus den Pyrimidonderivaten der Formel (I) und den physiologisch verträglichen Salzen davon und den Solvaten davon und den Hydraten davon; und eine Verwendung einer Substanz, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus den Pyrimidonderivaten der Formel (I) und den physiologisch verträglichen Salzen davon und den Solvaten davon und den Hydraten davon, zur Herstellung des zuvor genannten Medikaments, bereitgestellt.
Wie hier verwendet, stellt die C_1-6-Alkylgruppe eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar, beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, 1,1-Dimethylpropyl-, n-Hexyl-, Isohexylgruppe und dergleichen.
Die Ethenylengruppe stellt die zweiwertige Gruppe der Formel
dar;
Die Ethinylengruppe stellt die zweiwertige Gruppe der Formel
dar;
Die C_1-4-Alkoxygruppe stellt eine Alkyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar, beispielsweise eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sec-Butoxy-, tert-Butoxygruppe und dergleichen;
Das Halogenatom stellt ein Fluor-, Chlor-, Brom-, oder Iodatom dar; Die perhalogenierte C_1-2-Alkylgruppe stellt eine Alkylgruppe dar, wobei alle Wasserstoffatome durch Halogenatome substituiert worden sind, beispielsweise CF₃ oder C₂F₅ ;
Die halogenierte C_1-3-Alkylgruppe stellt eine Alkylgruppe dar, wobei mindestens ein Wasserstoff nicht durch ein Halogenatom ersetzt wurde;
Die C_1-5-Monoalkylaminogruppe stellt eine Aminogruppe dar, die mit einer C_1-5-Alkylgruppe substituiert ist, beispielsweise eine Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, Isobutylamino-, tert-Butylamino-, Pentylamino- und Isopentylaminogruppe;
Die C_2-10-Dialkylaminogruppe stellt eine Aminogruppe dar, die mit zwei C_1-5-Alkylgruppen substituiert ist, beispielsweise eine Dimethylamino-, Ethylmethylamino-, Diethylamino-, Methylpropylamino- und Diisopropylaminogruppe;
C_6-10-Arylamino stellt eine Phenylaminogruppe oder Naphthylaminogruppe dar; C_6-10-Aryloxy stellt eine Phenyloxygruppe oder eine Naphthyloxygruppe dar.
Die Abgangsgruppe stellt eine Gruppe dar, die leicht abgespalten und substituiert werden könnte, wobei eine solche Gruppe beispielsweise ein Tosyloxy, ein Mesyloxy, ein Bromid und dergleichen sein kann.
Die durch die zuvor genannte Formel (I) dargestellten Verbindungen können ein Salz bilden. Beispiele für das Salz umfassen, wenn eine Säuregruppe vorhanden ist, Salze von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium; Salze von Ammoniak und Aminen, wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Dicyclohexylamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, N,N-Bis(hydroxyethyl)piperazin, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Ethanolamin, N-Methylglucamin, und L-Glucamin; oder Salze mit basischen Aminosäuren, wie Lysin, δ-Hydroxylysin und Arginin. Die Basenadditionssalze von sauren Verbindungen werden durch aus dem Stand der Technik gut bekannte Standardverfahrensweisen hergestellt.
Wenn eine basische Gruppe vorhanden ist, umfassen Beispiele Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure; Salze mit organischen Säuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Milchsäure, Glycolsäure, Glucoronsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, und Salicylsäure; oder Salze mit sauren Aminosäuren, wie Asparaginsäure und Glutaminsäure.
Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen werden durch aus dem Stand der Technik gut bekannte Standardverfahrensweisen hergestellt, umfassend, allerdings nicht beschränkt auf, Auflösen der freien Base in einer wässrigen alkoholischen Lösung, die die entsprechende Säure enthält, und Isolieren des Salzes durch Eindampfen der Lösung oder durch Umsetzen der freien Base und einer Säure in einem organischen Lösungsmittel, in welchem Fall sich das Salz direkt abscheidet oder mit einem zweiten organischen Lösungsmittel ausgefällt wird oder durch Konzentrieren der Lösung erhalten werden kann. Die Säuren, die zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendet werden können, umfassen vorzugsweise diejenigen, die bei Kombination mit der freien Base pharmazeutisch verträgliche Salze erzeugen, d.h. Salze, deren Anionen für den tierischen Organismus in pharmazeutischen Dosen der Salze relativ unschädlich sind, so daß die günstigen Eigenschaften, die der freien Base von Natur aus zu eigen sind, nicht durch den Anionen zugeschriebene Nebenwirkungen beeinträchtigt werden.
Obwohl medizinisch verträgliche Salze der basischen Verbindungen bevorzugt sind, liegen sämtliche Säureadditionssalze im Umfang der vorliegenden Erfindung.
Zusätzlich zu den durch die zuvor genannte Formel (I) dargestellten Pyrimidonderivaten und den Salzen davon fallen auch ihre Solvate und Hydrate in den Umfang der vorliegenden Erfindung. Die durch die zuvor genannte Formel (I) dargestellten Pyrimidonderivate können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen. Hinsichtlich der Stereochemie solcher asymmetrischer Kohlenstoffatome können sie unabhängig entweder in der (R)- und in der (S)-Konfiguration vorliegen, und das Pyrimidonderivat kann in Form der Stereoisomere vorkommen, wie als optische Isomere oder als Diastereoisomere. Alle Stereoisomere in reiner Form, sämtliche Gemische von Stereoisomeren, Racemate und dergleichen fallen in den Umfang der vorliegenden Erfindung.
Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind in der Tabelle 1 nachstehend gezeigt. Allerdings wird der Umfang der vorliegenden Erfindung nicht durch diese Verbindungen eingeschränkt.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen, die durch die Formel (I) dargestellt sind, umfassen auch:

(1) Verbindungen, in denen R1 einen 4- oder 5-Pyrimidinring und mehr bevorzugt einen 4-Pyrimidinring darstellt, der mit einer C_1-2-Alkylgruppe, einer C_1-2-Alkoxygruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann; und/oder
(2) X Wasserstoffatome, oder eine C_1-2-Alkylgruppe und ein Wasserstoffatom darstellt;
(3) Y eine Carbonylgruppe oder eine Methylengruppe, die gegebenenfalls mit einer oder zwei Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus einer C_1-6-Alkylgruppe, einer Benzylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer C_1-4-Alkoxygruppe, einem C_3-6-Cycloalkylmethyloxy, darstellt; und/oder
(4) wenn m gleich 0 ist, p gleich 1 oder 2 ist; und/oder
(5) R2 einen Benzolring, einen Indanring, einen 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalinring, einen Naphthalinring oder einen Cyclohexylring darstellt.

Stärker bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen, die durch die Formel (I) dargestellt sind, umfassen auch:

(1) Verbindungen, in denen R1 einen unsubstituierten 4-Pyrimidinring darstellt, und Verbindungen, in denen R1 einen unsubstituierten 4-Pyrimidinring darstellt und X, Y und R2 wie für die bevorzugten Verbindungen definiert sind.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen, die durch die Formel (I) dargestellt sind, umfassen die Verbindungen der Tabelle 1:

1. 9-(3-Phenylpropyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
2. 9-[2-(2-Chlor-4-fluorphenyl)ethyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
3. 9-(2-Phenylsulfanylethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
4. 9-(2-Oxo-2-phenylethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
5. 9-(3-Hydroxy-3-phenylpropyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
6. 9-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
7. 9-(3-Oxo-3-phenylpropyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
8. 9-(2(R)-Hydroxy-2-phenylethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
9. 9-(2(S)-Hydroxy-2-phenylethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
10. 9-[2-(3-Chlorphenyl)-2-oxoethyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
11. 9-[2-(3-Fluorphenyl)-2-oxoethyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
12. 9-[2-(3-Fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
13. 9-[2-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
14. 9-(1-Methyl-2-oxo-2-phenylethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
15. 9-(2-Hydroxy-1-methyl-2-phenylethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
16. 9-[2-(3-Chlorphenyl)-2(R)-hydroxyethyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
17. 7,7-Difluor-9-(2-oxo-2-phenylethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
18. 7,7-Dimethyl-9-(2-oxo-2-phenylethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
19. 9-(2(S)-Hydroxy-2-phenylethyl)-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
20. 9-[2-(3-Chlorphenyl)-2-oxoethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
21. 9-[2-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
22. 9-[2-(3-Fluorphenyl)-2-oxoethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on,
23. 3-Methyl-9-(2-oxo-2-phenylethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
24. 3-Chlor-9-(2(S)-hydroxy-2-phenylethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
25. 9-[2-(2(S)-Hydroxy-2-phenylethyl)-3-methyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
26. 9-[2-(3-Fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
27. 9-[2-Oxo-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8,tetrahydro-naphthalin-2-yl)ethyl]- 2(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
28. 9-[2-(4-Chlorphenyl)-2-oxoethyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
29. 9-[2-(4-Fluorphenyl)-2-oxoethyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
30. 9-(2-Naphthalin-2-yl-2-oxoethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
31. 9-(2-Oxo-2-p-tolylethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
32. 9-(2-Biphenyl-4-yl-2-oxoethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
33. 9-[2-(3-Methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
34. 9-[2-(7-Methoxybenzo[1,3]dioxol-5-yl)-1-methyl-2-oxo-ethyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
35. 9-[2-(7-Methoxybenzo[1,3]dioxol-5-yl)-1-methyl-2-oxo-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
36. 9-[2-(4-Chlorphenyl)-2-oxoethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
37. 7,7-Dimethyl-9-[2-oxo-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)ethyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
38. 9-[2-(4-Fluorphenyl)-2-oxoethyl]-7,7,-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
39. 9-(2-Biphenyl-4-yl-2-oxoethyl)-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
40. 7,7-Dimethyl-9-(2-oxo-2-p-tolylethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
41. 9-[2-(3-Methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
42. 7,7-Dimethyl-9-(2-naphthalin-2-yl-2-oxoethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
43. 9-[2-Hydroxy-2-(7-methoxybenzo-[1,3]dioxol-5-yl)-1-methyl-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
44. 9-[2-Hydroxy-2-(7-methoxybenzo[1,3]dioxol-5-yl)-1-methyl-ethyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
45. 9-(2-Hydroxy-2-phenylpropyl)-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
46. 9-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
47. 9-[2-(2-Methoxyphenyl)ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
48. 9-[2-Hydroxy-2-(2-methoxyphenyl)ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
49. 9-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-2-oxoethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
50. 9-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
51. 9-(2(S)-Cyclopropylmethoxy-2-phenylethyl)-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
52. 9-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-2-ethoxyethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
53. 9-[2-(3-Phenyl-2-hydroxypropyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
54. 9-(2(S)-Ethoxy-2-phenylethyl)-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
55. 9-[2-Ethoxy-2-(2-methoxyphenyl)ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
56. 9-[2-Hydroxy-2-(2-methoxyphenyl)propyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
57. 9-[2-(2-Chlor-4-fluorphenyl)ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
58. 9-(2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-2-hydroxypropyl)-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
59. 9-[2-Hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)propyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
60. 9-[2-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxypropyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
61. 9-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
62. 9-[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
63. 9-[2-(2-Fluorphenyl)ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
64. 4-[2-(3,3-Dimethyl-6-oxo-8-pyrimidin-4-yl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-1-yl)ethyl]benzonitril;
65. 9-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
66. 9-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
67. 7,7-Dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-9-(2-o-tolylethyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
68. 7,7-Dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-9-(2-p-tolylethyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
69. 9-[2-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
70. 9-[2-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
71. 9-[2-(4-Chlorphenyl)ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
72. 9-[2-(2-Chlorphenyl)ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
73. 9-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
74. 9-[2-(4-Bromphenyl)ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
75. 9-[2-(4-Ethoxyphenyl)ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
76. 9-[2-Cyclohexylethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
77. 9-[2-(4-Nitrophenyl)ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
78. 9-[2-(2-Trifluormethylphenyl)ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
79. 9-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
80. 9-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
81. 7,7-Dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-9-[2-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)ethyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
82. 9-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
83. 9-[2-Methoxy-2-(2-methoxyphenyl)ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
84. 9-(2(R)-Methoxy-2-phenylethyl)-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
85. 9-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-2-methoxyethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
86. 9-[2-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-methoxyethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
87. 7,7-Dimethyl-9-(2-phenylethyl)-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
88. 9-[2-(3-Chlorphenyl)-2-methoxyethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
89. 9-[2-(3-Fluorphenyl)-2-methoxyethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
90. 9-[2-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
91. 9-[2-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)ethyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
92. 9-[2-(2,6-Dichlorphenyl)ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
93. 7,7-Dimethyl-9-(2-naphthalin-1-ylethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
94. 9-[2-(2,6-Dimethoxyphenyl)ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
95. 7,7-Dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-9-[2-(2-trifluormethoxy-phenyl)ethyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
96. 9-[2-(2,4-Dichlor-5-fluorphenyl)ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
97. 7,7-Dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-9-[2-(2,4,5-trifluor-phenyl)ethyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
98. 9-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
99. 9-Indan-2-ylmethyl-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a)pyrimidin-4-on;
100. 3-Chlor-9-indan-2-ylmethyl-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
101. 9-[2-(2-Ethoxy-4-fluorphenyl)ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
102. 9-[2-(4-Fluor-2-isopropoxyphenyl)ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
103. 9-[2-(4-Fluor-2-hydroxyphenyl)ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
104. 9-[2-(5-Chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;

1. 1-(3-Phenylpropyl)-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on;
2. 1-[3-(2-Fluorphenyl)propyl]-2,2-dimethyl-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on;
3. 1-(2-Oxo-2-phenylethyl)-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2a]pyrimidin-5-on;
4. 1-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2a]pyrimidin-5-on;
5. 1-[2-(3-Methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on;
6. 1-[2-(7-Methoxybenzo[1,3]dioxol-5-yl)-1-methyl-2-oxo-ethyl]-2,2-dimethyl-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on;
7. 1-(2-Biphenyl-4-yl-2-oxoethyl)-2,2-dimethyl-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on;
8. 1-[2-(4-Fluorphenyl)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on;
9. 2,2-Dimethyl-1-(2-oxo-2-p-tolylethyl)-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on;
10. 2,2-Dimethyl-1-(2-naphthalin-2-yl-2-oxoethyl)-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on;
11. 1-[2-(4-Chlorphenyl)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on;
12. 2,2-Dimethyl-1-[2-oxo-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)ethyl]-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on;

1. 9-[2-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)ethyl]-8-methyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
2. 9-[2-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)ethyl]-8,8-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
3. 9-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-8-methyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
4. 8-Methyl-9-(2-oxo-2-phenylethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
5. 9-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-8-methyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
6. 9-[2-(2-Methoxyphenyl)ethyl]-8-methyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
7. 9-[2(S)-Hydroxy-2-phenylethyl]-8-methyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
8. 9-[2(R)-Methoxy-2-phenylethyl)-8-methyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
9. 9-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-8,8-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
10. 8-Methyl-9-[naphthalin-1-ylmethyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
11. 9-[2(S)-Hydroxy-2-phenylethyl)-8,8-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
12. 8-Methyl-9-[naphthalin-2-ylmethyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
13. 9-[2(R)-Hydroxy-2-phenylethyl]-8,8-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
14. 9-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-8,8-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
15. 8,8-Dimethyl-9-[2-oxo-2-phenylethyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
16. 9-[2-(3-Methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-8-methyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
17. 9-[2-(3-Chlorphenyl)-2-oxoethyl]-8-methyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
18. 8,8-Dimethyl-9-[naphthalin-1-ylmethyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
19. 8-Ethyl-9-[2-oxo-2-phenylethyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
20. 9-[2-(4-Fluorphenyl)-2(S)-hydroxyethyl]-8,8-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
21. 8-Ethyl-9-[2(S)-hydroxy-2-phenylethyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
22. 9-[2(S)-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-8,8-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
23. 9-[2-(3-Fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]-8-methyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
24. 9-[2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-2(S)-hydroxyethyl]-8,8-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
25. 9-[2-(3-Bromphenyl)-2(S)-hydroxyethyl]-8,8-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
26. 9-[2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-oxoethyl]-8-methyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
27. 9-[2-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-2-oxoethyl]-8-methyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
28. 9-[2-(3,5-Dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-8-methyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
29. 9-[2-(3-Fluorphenyl)-2(S)-hydroxyethyl]-8,8-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
30. 9-[2(S)-Hydroxy-2-naphthalin-2-ylethyl]-8,8-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
31. 9-(2-Biphenyl-4-yl-2(S)-hydroxyethyl)-8,8-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
32. 9-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-2(S)-hydroxyethyl]-8,8-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
33. 9-(2(S)-Hydroxy-2-p-tolylethyl)-8,8-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
34. 9-[2(S)-Hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-8,8-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
35. 9-[2-(4-Chlorphenyl)-2(S)-hydroxyethyl]-8,8-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
36. 9-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2(S)-hydroxyethyl]-8,8-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
37. 3-Brom-8-methyl-9-(2-oxo-2-phenylethyl)-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
38. 8,8-Dimethyl-9-(2-oxo-2-p-tolylethyl)-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
39. 9-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2(S)-hydroxyethyl]-8,8-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
40. 9-[2-(3-Methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-8,8-dimethyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
41. 4-[2-(2,2-Dimethyl-6-oxo-8-pyrimidin-4-yl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[1,2a]pyrimidin-1-yl)-1(S)-hydroxyethyl]-benzonitril;
42. 9-[2-(4-Fluorphenyl)-2-oxoethyl]-8,8-dimethyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
43. 9-[2-(4-Chlorphenyl)-2-oxoethyl]-8,8-dimethyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
44. 9-[2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-8,8-dimethyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
45. 8,8-Dimethyl-9-(2-naphtalin-2-yl-2-oxoethyl)-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
46. 9-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl]-8,8-dimethyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
47. 9-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-2-oxoethyl]-8,8-dimethyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
48. 9-(2-Biphenyl-4-yl-2-oxoethyl)-8,8-dimethyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
49. 9-[2-(3-Bromphenyl)-2-oxoethyl]-8,8-dimethyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
50. 9-[2-(3-Fluorphenyl)-2-oxoethyl]-8,8-dimethyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
51. 8-Ethyl-9-(2-hydroxy-2-p-tolylethyl)-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
52. 9-[2-(4-Chlorphenyl)-2-oxoethyl]-8,8-dimethyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
53. 9-[2-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-8-ethyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on

Als weiteren Gegenstand betrifft die vorliegende Erfindung auch Verfahren zur Herstellung der durch die zuvor genannte Formel (I) dargestellten Verbindungen.
Diese Verbindungen können beispielsweise nach den nachstehend erläuterten Verfahren hergestellt werden.
Herstellungsverfahren
Die durch die vorgenannte Formel (I) dargestellten Pyrimidonderivate können nach dem Schema 1 hergestellt werden. Schema 1
(In dem obigen Schema ist die Definition von R1, R2, R3, R4, R5, X, p, m und n die gleiche, wie bereits für die Verbindung der Formel (I) beschrieben).
Das durch die obige Formel (III) dargestellte Pyrimidin-5(1H)-onderivat, wobei R1 wie für die Verbindung der Formel (I) definiert ist, läßt sich mit einer Base, wie Natriumhydrid, Natriumcarbonat, oder Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, N,N-Dimethylacetamid oder Chloroform, bei einer geeigneten Temperatur im Bereich von 0 bis 130°C in normaler Luft, anschließend mit einer Verbindung der Formel (II), wobei R2, X, Y und n wie für die Verbindung der Formel (I) definiert sind und L eine Abgangsgruppe, vorzugsweise Bromid oder eine Mesyloxygruppe, darstellt, umsetzen, um die Verbindung der zuvor genannten Formel (I) zu erhalten.
Die Verbindung der Formel (II) ist im Handel erhältlich oder kann nach dem Fachmann gut bekannten Verfahren synthetisiert werden. Die Verbindung der Formel (III) kann nach dem in Schema 2 definierten Verfahren hergestellt werden. Schema 2
(In dem obigen Schema ist die Definition von R1, R3, R4, R5, p und m die gleiche wie bereits beschrieben).
Nach diesem Verfahren läßt man den 3-Ketoester der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V) reagieren. Die Umsetzung kann in Gegenwart von Kaliumcarbonat in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol und dergleichen, oder ohne Lösungsmittel bei einer geeigneten Temperatur im Bereich von 25 bis 140°C in normaler Luft durchgeführt werden.
Alternativ können die Verbindungen der Formel (III), wobei R5 ein Wasserstoffatom darstellt, halogeniert werden, um Verbindungen der Formel (III), wobei R5 ein Halogenatom, wie ein Bromatom oder ein Chloratom, ist, zu ergeben.
Die Umsetzung kann in einem sauren Medium, wie Essigsäure oder Propionsäure, in Gegenwart von Bromsuccinimid oder Chlorsuccinimid oder Brom durchgeführt werden.
Zusätzlich können Verbindungen der Formel (III), wobei R5 ein Fluoratom darstellt, in Analogie zu dem Verfahren erhalten werden, das in Tetrahedron Letters, Bd. 30, Nr. 45, S. 6113–6116, 1989 beschrieben ist.
Verbindungen der Formel (V) oder (IV) sind im Handel erhältlich oder können nach dem Fachmann gut bekannten Verfahren hergestellt werden.
Beispielsweise können Verbindungen der Formel (IV), wobei R1 einen Pyrimidinring, gegebenenfalls substituiert mit einer C_1-4-Alkylgruppe, C_1-4-Alkoxygruppe oder einem Halogenatom, durch Umsetzung einer Pyrimidin-4-carbonsäure, gegebenenfalls substituiert mit einer C_1-4-Alkylgruppe, C_1-4- Alkoxygruppe oder einem Halogenatom, mit einem Malonsäuremonoester hergestellt werden. Die Umsetzung kann unter Anwendung von dem Fachmann gut bekannten Verfahren, beispielsweise in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 70°C durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (I) können auch ausgehend von einer anderen Verbindung der Formel (I) unter Anwendung von dem Fachmann gut bekannten Verfahren erhalten werden.
Bei den obigen Umsetzungen können manchmal Schutz oder Entschützung einer funktionellen Gruppe notwendig sein. Eine geeignete Schutzgruppe Pg kann in Abhängigkeit vom Typ der funktionellen Gruppe gewählt werden, und ein in der Literatur beschriebenes Verfahren kann angewandt werden. Beispiele für eine Schutzgruppe, für Schutz- und Entschützungsverfahren sind beispielsweise in Protective groups in Organic Synthesis Greene et al., 2. Ausg. (John Wiley & Sons, Inc., New York) angegeben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine inhibitorische Aktivität gegenüber GSK3β oder GSK3β und cdk5/p25. Demnach sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff zur Herstellung eines Medikaments geeignet, das die präventive und/oder therapeutische Behandlung einer durch anormale GSK3β- oder GSK3β- und cdk5/p25-Aktivität verursachten Krankheit und insbesondere von neurodegenerativen Krankheiten, wie Alzheimer-Krankheit, ermöglicht. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Wirkstoff zur Herstellung eines Medikaments zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten, wie Parkinsonkrankheit, amyotropher Lateralsklerose, Tauopathien (z.B. frontotemporoparientale Demenz, kortikobasale Degeneration, Pick-Krankheit, progressive supranukleäre Lähmung) und anderer Demenz, einschließlich vaskulärer Demenz; plötzlichem Schlaganfall und anderen traumatischen Verletzungen; zerebrovaskulären Unfällen (z.B. altersbedingte Makuladegeneration); Gehirn- und Rückenmarkstrauma; peripheren Neuropathien; Retinopathien und Glaukom; und anderen Krankheiten, wie nichtinsulinabhängiger Diabetes (wie Diabetes Typ II) und Fettsucht; manisch-depressiver Erkrankung; Schizophrenie; Alopezie; Raucherentwöhnung und anderen Entzugssyndromen, Epilepsie; Krebs, wie Brustkrebs, nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom, Schilddrüsenkrebs, T- oder B-Zellen-Leukämie und mehreren virusinduzierten Tumoren, geeignet.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung neurodegenerativer Krankheiten, die durch anormale Aktivität von GSK3β oder von GSK3β und cdk5/p25 verursacht werden, und der zuvor genannten Krankheiten, das die Verabreichung an einen Säugerorganismus, der dessen bedarf, einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) umfaßt.
Als Wirkstoff des erfindungsgemäßen Medikaments kann eine Substanz verwendet werden, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus der durch die zuvor genannte Formel (I) dargestellten Verbindung und pharmakologisch verträglichen Salzen davon und Solvaten davon und Hydraten davon. Die Substanz kann an sich als erfindungsgemäßes Medikament verabreicht werden, allerdings ist es erwünscht, das Medikament in Form einer pharmazeutischen Zubereitung zu verabreichen, die die zuvor genannte Substanz als Wirkstoff und einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe umfasst. Als Wirkstoff des erfindungsgemäßen Medikaments können zwei oder mehrere der zuvor genannten Substanzen in Kombination angewandt werden. Die obige pharmazeutische Zubereitung kann mit einem Wirkstoff eines weiteren Medikaments zur Behandlung der oben erwähnten Krankheiten ergänzt werden. Der Typ von pharmazeutischer Zubereitung ist nicht besonders eingeschränkt, und die Zubereitung kann als jede Formulierung zur oralen oder parenteralen Verabreichung bereitgestellt werden. Beispielsweise kann die pharmazeutische Zubereitung z.B. in Form von pharmazeutischen Zubereitungen zur oralen Verabreichung, wie Granulatkörner, feine Granulatkörner, Pulver, Hartgelatinekapseln, Weichgelatinekapseln, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und dergleichen, oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen zu parenteralen Verabreichungen, wie Injektionen zur intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Verabreichung, für Tropfinfusionen, transdermale Präparate, transmukosale Präparate, Nasentropfen, Inhalantien, Suppositorien und dergleichen formuliert sein. Injektionen oder Tropfinfusionen können als Pulver-Präparate, wie in Form von lyophilisierten Präparaten, hergestellt werden und können durch das Auflösen unmittelbar vor Gebrauch in einem geeigneten wässrigen Medium, wie physiologische Salzlösung, verwendet werden. Verzögert freisetzende Präparate, wie diejenigen, die mit einem Polymer überzogen sind, können direkt intrazerebral verabreicht werden.
Die zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung eingesetzten Arten von pharmazeutischen Hilfsstoffen, die Inhaltsverhältnisse der pharmazeutischen Hilfsstoffe relativ zu dem Wirkstoff und die Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung können von der Fachwelt entsprechend gewählt werden. Anorganische oder organische Substanzen oder feste oder flüssige Substanzen können als pharmazeutische Hilfsstoffe verwendet werden. Im Allgemeinen können die pharmazeutischen Hilfsstoffe in einem Verhältnis im Bereich von 1 Gew.-% bis 90 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Wirkstoffs, eingearbeitet werden.
Beispiele für Exzipientien, die zur Herstellung von festen pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden, umfassen beispielsweise Lactose, Saccharose, Stärke, Talk, Cellulose, Dextrin, Kaolin, Calciumcarbonat und dergleichen. Zur Herstellung von flüssigen Zubereitungen zur oralen Verabreichung kann ein herkömmliches inertes Verdünnungsmittel, wie Wasser oder ein Pflanzenöl, verwendet werden. Die flüssige Zubereitung kann zusätzlich zu dem inerten Verdünnungsmittel Hilfsstoffe enthalten, wie Befeuchtungsmittel, Suspensionshilfen, Süßstoffe, Aromastoffe, Farbmittel und Konservierungsstoffe. Die flüssige Zubereitung kann in Kapseln eingefüllt werden, die aus einem absorbierbaren Material, wie Gelatine, hergestellt sind. Beispiele für Lösungsmittel oder Suspensionsmedien, die zur Herstellung von Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung verwendet werden, z.B. Injektionen, Suppositorien, umfassen Wasser, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Benzylalkohol, Ethyloleat, Lecithin und dergleichen. Beispiele für Grundlagen-Materialien, die für Suppositorien verwendet werden, umfassen beispielsweise Kakaobutter, emulgierte Kakaobutter, Lauryllipid, Witepsol.
Dosis und Häufigkeit der Verabreichung des erfindungsgemäßen Medikaments sind nicht besonders eingeschränkt, und sie können den Umständen entsprechend, wie Zweck der präventiven und/oder therapeutischen Behandlung, Typ einer Krankheit, Körpergewicht oder Alter eines Patienten, Schwere einer Krankheit und dergleichen, gewählt werden. Im Allgemeinen kann eine Tagesdosis zur oralen Verabreichung an einen Erwachsenen 0,01 bis 1000 mg (Gewicht eines Wirkstoffs) betragen, und die Dosis kann einmal täglich oder mehrmals täglich in aufgeteilten Portionen oder einmal in mehreren Tagen verabreicht werden. Wenn das Medikament als Injektion verwendet wird, können die Verabreichungen vorzugsweise kontinuierlich oder mit Unterbrechungen in einer Tagesdosis von 0,001 bis 100 mg (Gewicht eines Wirkstoffs) an einen Erwachsenen durchgeführt werden.
Chemische Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden allgemeinen Beispiele ausführlicher erklärt. Allerdings wird der Umfang der vorliegenden Erfindung durch diese Beispiele nicht eingeschränkt.
Beispiel 1 (Verbindung Nr. 24 von Tabelle 1) 3-Chlor-9-(2(S)-hydroxy-2-phenylethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on
1.1 2-(Pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on
Eine Mischung von 1,75 g (9,0 mmol) 3-(4-Pyrimidinyl)-3-oxopropionsäureethylester (hergestellt analog dem in dem Patent DE 2705582 beschriebenen Verfahren), 5,0 g (30,55 mmol) 1,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinamin-dihydrochlorid (hergestellt analog dem in dem US-Patent Nr. 4,262,122 beschriebenen Verfahren) und 2,49 g (18,0 mmol) Kaliumcarbonat in 30 ml Methanol wurde 18 h auf Rückflußtemperatur erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der so erhaltenene Rückstand wurde mit Wasser versetzt und der Niederschlag wurde abfiltriert, wodurch man 1,15 g (56%) an Produkt erhielt. Schmp.: 268–272°C
1.2 3-Chlor-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on
Eine Suspension von 3,0 g (13,09 mmol) 2-(Pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on in 60 ml Essigsäure wurde mit 1,75 g (15,7 mmol) N-Chlorsuccinimid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 h auf 90°C erhitzt.
Die abgekühlte Lösung wurde zum Entfernen des Lösungsmittels eingedampft und mit Wasser versetzt. Das Produkt wurde abgetrennt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wodurch man 2,95 g (86%) eines Feststoffs erhielt. Schmp.: 208–210°C.
1.3 3-Chlor-9-(2(S)-hydroxy-2-phenylethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on
Eine Lösung von 0,6 g (2,27 mmol) 3-Chlor-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on in 6,7 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde mit 0,20 g (5,10 mmol) Natriumhydrid (60%ige Suspension in Mineralöl) versetzt, und die Mischung wurde 20 min bei 50°C rühren gelassen. 0,361 ml (2,73 mmol) (S)-2-Chlor-1-phenylethanol wurden zugesetzt, und es wurde weitere 18 h gerührt.
Die Mischung wurde mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Rohprodukt eingedampft. Die Aufreinigung durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung einer Mischung von Dichlormethan/Methanol in den Verhältnissen 100/0 bis 96/4 als Laufmittel lieferte 0,598 g (69%) an reinem Produkt. Schmp.: 158–160°C.
Beispiel 2 (Verbindung Nr. 23 in Tabelle 1) 3-Methyl-9-(2-oxo-2-phenylethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on
2.1 3-Methyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on
Eine Mischung von 10,72 g (51,48 mmol) 3-(4-Pyrimidinyl)-2-methyl-3-oxopropionsäureethylester (hergestellt analog dem in Patent DE 2705641 und US 4110450 beschriebenen Verfahren), 6,98 g (51,48 mmol) 1,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinamin-dihydrochlorid (hergestellt analog US-Patent Nr. 4,262,122) und 7,11 g (51,48 mmol) Kaliumcarbonat in 250 ml Ethanol wurde 5 h auf Rückfluß erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Wasser versetzt und der Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde in Chloroform gelöst und die Lösung wurde filtriert und eingedampft, wodurch man 8,6 g (69%) an Produkt erhielt. Schmp.: 206–207°C.
2.2 3-Methyl-9-(2-oxo-2-phenylethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on
Eine 0,608 g (2,5 mmol) 3-Methyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on in wasserfreiem Dimethylformamid enthaltende Lösung wurde mit 0,11 g (2,5 mmol) Natriumhydrid (60%ige Suspension in Mineralöl) versetzt, und die Mischung wurde 1 h auf 40°C erwärmt. 0,497 g (2,5 mmol) Phenylacylbromid gelöst in 5 ml Dimethylformamid wurde zugetropft, und die so erhaltene Lösung wurden 3 h bei Raumtemperatur. gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung versetzt und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und zu einem Rohprodukt eingedampft, das durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Ammoniak in den Verhältnissen 100/0/0 bis 98/2/0,2 als Laufmittel aufgereinigt wurde. Man erhielt ein reines Produkt, das mit Diethylether verrieben wurde, was 0,309 g (34%) eines gelben Feststoffs lieferte. Schmp.: 184–185°C.
Beispiel 3 (Verbindung Nr. 17 in Tabelle 1) 7,7-Difluor-9-(2-oxo-2-phenylethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on
3.1 5,5-Difluor-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinamin
Eine Mischung von 2,95 g (16,12 mmol) 2,2-Difluor-1,3-propandiamin-dihydrochlorid (Tetrahedron (1994) 50(29), 8617–8632), 1,54 g (16,12 mmol) Guanidin-hydrochlorid und 2,19 g (32,23 mmol) Natriummethanolat wurde 18 h auf 150°C erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde so, wie sie war, in dem nächsten Schritt eingesetzt.
3.2 7,7-Difluor-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on
Eine Suspension von 2,17 g (16,12 mmol) 5,5-Difluor-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinamin und 1,81 g (16,12 g) Kaliumcarbonat in 30 ml Ethanol wurde mit 2,55 g (13,13 mmol) 3-(4-Pyrimidinyl)-3-oxopropionsäureethylester versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 32 h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde eingedampft, und der so erhaltene Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung in den Verhältnissen 97,5/2,5/0,25 als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man 0,22 g (6,3%) an Produkt.
3.3 7,7-Difluor-9-(2-oxo-2-phenylethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on
Eine Lösung von 0,22 g (0,829 mmol) 7,7-Difluor-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on in 4 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde mit 36,2 mg (0,829 mmol) Natriumhydrid (60%ige Suspension in Mineralöl) versetzt, und die Mischung wurde 30 min auf 40°C erwärmt. Die abgekühlte Lösung (–10°C) wurde mit 0,165 g (0,829 mmol) Phenacylbromid versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, worauf ein Rückstand verblieb, der durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung in den Verhältnissen 98/2/0,2 als Laufmittel aufgereinigt wurde, wodurch man 56 mg (17%) an Produkt erhielt. Schmp.: 233–234°C.
Beispiel 4 (Verbindung Nr. 19 in Tabelle 1) 9-(2(S)-Hydroxy-2-phenylethyl)-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on
4.1 7,7-Dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on
Eine 5,15 g (26,52 mmol) 3-(4-Pyrimidinyl)-3-oxopropionsäureethylester (hergestellt analog des im Patent DE 2705582 beschriebenen Verfahrens), 4,34 g (26,52 mmol) 5,5-Dimethyl-1,4,5,6-tetrahydro-2- pyrimidinamin-monohydrochlorid (hergestellt analog US-Patent US 4,262,122 ) und 3,66 g (26,5 mmol) Kaliumcarbonat in 60 ml Methanol enthaltende Mischung wurde 18 h auf Rückflußtemperatur erhitzt.
Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde eingedampft, und Wasser wurde zugesetzt. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 4,86 g (71%) an Produkt erhielt. Schmp.: 194–196°C.
4.2 9-(2(S)-Hydroxy-2-phenylethyl)-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on
Eine Lösung von 0,40 g (1,55 mmol) 7,7-Dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde mit 0,132 g (3,42 mmol) Natriumhydrid (60%ige Suspension in Mineralöl) versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt. 0,535 g (3,42 mmol) (S)-2-Chlor-1-phenylethanol wurden zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 7 h auf 50°C erhitzt.
Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, und der so erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung einer Mischung von Dichlormethan/Methanol in den Verhältnissen 100/0 bis 95/5 als Laufmittel aufgereinigt, was 0,084 g (14%) an Produkt lieferte, das auf die gewöhnliche Art in das Hydrochloridsalz umgewandelt wurde. Schmp.: 113–115°C. [α]_D +54,7° (c = 0,6, CH₃OH).
Beispiel 5 (Verbindung Nr. 54 in Tabelle 1) 9-(2(S)-Ethoxy-2-phenylethyl)-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on
Eine Lösung von 0,092 g (0,244 mmol) 7,7-Dimethyl-9-[2-(2(S)-hydroxyphenylethyl)]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on in 3 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde mit 0,010 g (0,244 mmol) Natriumhydrid (60%ige Suspension in Mineralöl) versetzt, und die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die auf 0°C abgekühlte Lösung wurde mit 0,019 ml (0,244 mmol) Iodethan versetzt, und die Mischung wurde 2 h auf 60°C erhitzt.
Wasser wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung einer Mischung von Dichlormethan/Methanol/Ammoniak in den Verhältnissen 95/5/0,5 als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 57 mg (56%) an Produkt erhielt. Schmp.: 113–115°C. [α]_D +19,4° (c = 0,82, CH₃OH).
Beispiel 6 (Verbindung Nr. 58 in Tabelle 1) 9-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxypropyl)-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on
6.1 7,7-Dimethyl-9-(2-oxopropyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on
Eine Lösung von 3,815 g (14,83 mmol) 7,7-Dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-on in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde mit 0,771 g (19,28 mmol) Natriumhydrid (60%ige Suspension in Mineralöl) versetzt. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur 30 min bei Raumtemperatur gerührt. 1,54 ml (19,28 mmol) 1-Chlorpropanon wurden zugegeben, und die Lösung wurde 4 h auf 60°C erhitzt.
Die abgekühlte Lösung wurde mit Wasser versetzt, und die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung einer Mischung von Dichlormethan/Methanol in den Verhältnissen 100/0 bis 90/10 als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 2,58 g (85%) an Produkt erhielt.
6.2 9-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxypropyl)-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on
Eine Lösung von 0,3 g (0,957 mmol) 7,7-Dimethyl-9-(2-oxopropyl)-2-pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde bei –2°C im Verlauf von 20 min mit 2,1 ml (9,57 mmol) einer Lösung von 3,4-(Methylendioxy)phenylmagnesiumbromid (1 M Lösung in Tetrahydrofuran/Toluol 50/50) versetzt. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde die Umsetzung durch Zugabe einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung gequencht. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan extrahiert, und die Extrakte wurden mit einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung einer Mischung von Essigsäureethylester/Cyclohexan in den Verhältnissen 50/50 bis 100/0 als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 0,210 g (50%) an Produkt erhielt. Schmp. 194–196°C.
Beispiel 7 (Verbindung Nr. 2 in Tabelle 2) 1-[3-(2-Fluor-phenyl)propyl]-2,2-dimethyl-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on-hydrochlorid (1:1)
7.1 5,5-Dimethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylamin-hydrobromid (1:1)
Eine 0°C kalte Lösung von 15 g (0,17 mol) 1,2-Diamino-2-methylpropan in 150 ml Wasser wurde portionsweise mit 18 g (0,17 mol) Bromcyanid versetzt, und die Temperatur wurde im Verlauf von 4 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Wasser wurde abgedampft, und Ethanol wurde zugegeben und abgedampft. Verreiben mit einer Mischung von Diethylether und Ethanol lieferte 29,5 g (89%) an Produkt als einen amorphen hygroskopischen Feststoff.
7.2 2,2-Dimethyl-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on
Eine 2,0 g (10,3 mmol) 3-(4-Pyrimidinyl)-3-oxopropionsäureethylester, 2,0 g (10,3 mmol) 5,5-Dimethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylamin-hydrobromid und 2,85 g (20,6 mmol) Kaliumcarbonat in 15 ml Methanol enthaltende Mischung wurde 18 h auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, wodurch man 0,960 g (39%) an Produkt erhielt. Schmp.: 238–240°C.
7.3 1-[3-(2-Fluorphenyl)propyl]-2,2-dimethyl-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on-hydrochlorid (1:1)
Eine Lösung von 0,2 g (0,822 mmol) 2,2-Dimethyl-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on in 6 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde mit 39 mg (0,986 mmol) Natriumhydrid (60%ige Suspension in Mineralöl) versetzt, und die Mischung wurde 10 min auf 60°C erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit 0,210 g (0,904 mmol) 1-[3-(Methylsulfonyloxy)propyl]-2-fluorbenzol versetzt und 1 h auf 130°C erhitzt.
Wasser wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung einer Mischung von Dichlormethan/Methanol in den Verhältnissen 99/1 bis 90/10 als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 0,25 g (80%) an Produkt erhielt, das mit einem Äquivalent Wasserstoffchlorid in Isopropanol behandelt wurde, was das Monohydrochlorid lieferte. Schmp.: 170–172°C.
Beispiel 8 (Verbindung Nr. 1 in Tabelle 3) 9-[2-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)ethyl]-8-methyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on
8.1 8-Methyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on
Eine Mischung von 7,76 g (40,0 mmol) 3-(4-Pyrimidinyl)-3-oxopropionsäureethylester (hergestellt analog dem in dem Patent DE 2705582 beschriebenen Verfahren), 6,0 g (40,0 mmol) 6-Methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamin-hydrochlorid (hergestellt gemäß J. Org. Chem., 20, 1955, 829–838) und 8,29 g (60,0 mmol) Kaliumcarbonat in 50 ml Ethanol wurde 18 h auf Rückflußtemperatur erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Wasser versetzt und der Niederschlag wurde abfiltriert, wodurch man 3,81 g (39%) an Produkt erhielt. Schmp.: 199–201°C.
8.2 (4-Fluor-2-methoxyphenyl)essigsäuremethylester
Eine Suspension von 14,34 g (32,47 mmol) Blei(IV)acetat in 100 ml wasserfreiem Toluol wurde mit einer Mischung von 5,2 g (30,92 mmol) 1-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)ethanon und 15,02 ml (123,13 mmol) Bortrifluorid-etherat in 9 ml Methanol versetzt. Die Reaktionsmischung wird weitere 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die abgekühlte Mischung wurde mit Wasser versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde mit Toluol extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft, wodurch man 6 g an Produkt als ein Öl erhielt, das ohne weitere Aufreinigung in dem nächsten Schritt eingesetzt wurde.
8.3 2-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)ethanol
Eine Suspension von 1,72 g (45,41 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 120 ml Tetrahydrofuran wurde bei 0°C tropfenweise mit 6 g (30,27 mmol) gelöst in 120 ml (4-Fluor-2-methoxyphenyl)-essigsäuremethylester versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C mit 100 ml Diethylether verdünnt und mit einem Überschuß an einer gesättigten wäßrigen Natriumsulfatlösung behandelt. Weiteres festes Natriumsulfat wurde zugesetzt, und die organische Phase wurde filtriert, um Salze zu entfernen. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft, wodurch man 5,1 g (99%) an Produkt als ein Ö1 erhielt.
8.4 Methansulfonsäure-2-(4-fluor-2-methoxyphenyl)ethylester
Eine Lösung von 5,1 g (29,97 mmol) 2-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-ethanol in 30 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei 0°C mit 6,26 ml (44,95 mmol) Triethylamin und 3,5 ml (44,95 mmol) Methansulfonylchlorid versetzt.
Die so erhaltene Mischung wurde 1 h bei 0°C gerührt. Die Mischung wurde dann mit Wasser und Dichlormethan verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch man 7 g (100%) Methansulfonsäure-2-(4-fluor-2-methoxyphenyl)ethylester erhielt.
8.5 9-[2-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)ethyl]-8-methyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on
Eine Lösung von 0,18 g (0,74 mmol) 8-Methyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on in 4 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde mit 0,033 g (0,81 mmol) Natriumhydrid (60%ige Suspension in Mineralöl) versetzt, und die Mischung wurde 20 min bei 50°C rühren gelassen. 0,202 g (0,81 mmol) Methansulfonsäure-2-(4-fluor-2-methoxyphenyl)ethylester wurden zugegeben, und es wurde weitere 18 h gerührt.
Wasser wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Rohprodukt eingedampft. Aufreinigung durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung einer Mischung von Dichlormethan/Methanol in den Verhältnissen 100/0 bis 96/4 als Laufmittel lieferte 0,154 g (53%) an reinem Produkt. Schmp. 148–150°C.
Beispiel 9 (Verbindung Nr. 2 in Tabelle 3) 9-[2-(4-Fluor-2-methoxyphenylethyl]-8,8-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on
9.1 8,8-Dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on
Eine Mischung von 2,39 g (12,31 mmol) 3-(4-Pyrimidinyl)-3-oxopropionsäureethylester (hergestellt analog dem in dem Patent DE 2705582 beschriebenen Verfahren), 2,33 g (11,19 mmol) 6,6-Dimethyl-1,4,5,6- tetrahydropyrimidin-2-ylamin-hydrobromid (hergestellt gemäß Bull. Soc. Chim. Belg., 1950, 59, 573–587) und 3,25 g (23,5 mmol) Kaliumcarbonat in 25 ml Ethanol wurde 18 h unter Rückfluß erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Wasser versetzt und der Niederschlag wurde abfiltriert, wodurch man 1 g (35%) an Produkt erhielt. Schmp.: 265–267°C.
9.2 9-[2-(4-Fluor-2-methoxyphenylethyl]-8,8-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on
Eine Lösung von 0,2 g (0,78 mmol) 8,8-Dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde mit 0,035 g (0,86 mmol) Natriumhydrid (60%ige Suspension in Mineralöl) versetzt, und die Mischung wurde 20 min bei 50°C rühren gelassen. 0,212 g (0,86 mmol) Methansulfonsäure-2-(4-fluor-2-methoxyphenyl)ethylester wurden zugegeben, und es wurde weitere 18 h gerührt.
Wasser wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Rohprodukt eingedampft. Aufreinigung durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung einer Mischung von Dichlormethan/Methanol in den Verhältnissen 100/0 bis 96/4 als Laufmittel lieferte 0,136 g (43%) reines Produkt. Schmp.: 196–198°C.
Beispiel 10 (Verbindung Nr. 11 in Tabelle 3) 9-(2(S)-Hydroxy-2-phenylethyl)-8,8-dimethyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on
Eine Lösung von 0,2 g (0,78 mmol) 8,8-Dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on in 3 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde mit 0,07 g (1,71 mmol) Natriumhydrid (60%ige Suspension in Mineralöl) versetzt, und die Mischung wurde 1 h bei 50°C rühren gelassen. 0,158 g (1,01 mmol) (1-S)-2-Chlor-1-phenylethanol wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 12 h bei 120°C rühren gelassen.
Wasser wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Rohprodukt eingedampft. Aufreinigung durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung einer Mischung von Dichlormethan/Methanol in den Verhältnissen 100/0 bis 96/24 als Laufmittel lieferte 0,21 g (72%) an reinem Produkt. Schmp.: 178–179°C, [α]D = +45,7° (c = 0,784, CHCl₃) .
Beispiel 11 (Verbindung Nr. 15 in Tabelle 3) 8,8-Dimethyl-9-(2-oxo-2-phenylethyl)-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on
Eine Lösung von 0,24 ml (3,3 mmol) Dimethylsulfoxid in 3 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei –78°C mit 0,42 ml (2,93 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid in 2 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt, und die Mischung wurde 20 min bei –78°C rühren gelassen. Bei –78°C wurden 0,201 g (0,53 mmol) 9-(2(S)-Hydroxy-2-phenylethyl)-8,8-dimethyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9- tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on in 2 ml wasserfreiem Dichlormethan zugegeben, und es wurde weitere 30 min gerührt.
0,62 ml (4,47 mmol) Triethylamin wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 12 h bei Raumtemperatur rühren gelassen. Es wurde mit Wasser versetzt, und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, die Extrakte wurden mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung und einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zum Rohprodukt eingeengt. Aufreinigung durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester als Laufmittel lieferte 0,045 g (23%) reines Produkt.
Schmp.: 203–205°C.
Beispiel 12 (Verbindung Nr. 19 in Tabelle 3) 8-Ethyl-9-(2-oxo-2-phenylethyl)-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on
12.1 8-Ethyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on
Eine Mischung von 5 g (25,75 mmol) 3-(4-Pyrimidinyl)-3-oxopropionsäureethylester, 3,83 g (23,41 mmol) 6-Ethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamin-hydrochlorid (hergestellt gemäß J. Org. Chem., 20, 1955, 829–838) und 6,794 g (49,16 mmol) Kaliumcarbonat in 50 ml Ethanol wurde 18 h auf Rückflußtemperatur erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Wasser versetzt und der Niederschlag wurde abfiltriert, wodurch man 3,62 g (60%) Produkt erhielt.
Schmp.: 226–228°C.
12.2 8-Ethyl-9-(2-oxo-2-phenylethyl)-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on
Eine Lösung von 0,35 g (1,36 mmol) 8-Ethyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on in 7 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde mit 0,071 g (1,77 mmol) Natriumhydrid (60%ige Suspension in Mineralöl) versetzt, und die Mischung wurde 15 min bei 25°C rühren gelassen. Bei 0°C wurden 0,352 g (1,77 mmol) Phenacylbromid zugesetzt. Die Mischung wurde 3 h bei 0°C rühren gelassen, und die Temperatur wurde im Verlauf von 12 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Wasser wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Rohprodukt eingedampft. Aufreinigung durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung einer Mischung von Dichlormethan/Methanol in den Verhältnissen 100/0 bis 98/2 als Laufmittel lieferte 0,163 g (32%) reines Produkt.
Schmp.: 187–189°C
Beispiel 13 (Verbindung Nr. 20 in Tabelle 3) 9-[2-(4-Fluor-phenyl)-2(S)-hydroxyethyl]-8,8-dimethyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on
13.1 (1S)-2-Brom-1-phenylethanol
Eine Lösung von 2,30 ml (2,30 mmol) Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (1 M Lösung in Tetrahydrofuran) wurde bei –30°C mit 0,46 ml (0,46 mmol) (S)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin (1 M Lösung in Toluol) versetzt. Die Lösung wurde im Verlauf von 1 Stunde mit 0,5 g (2,30 mmol) 4'-Fluorphenacylbromid in 1,85 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt, wobei die Innentemperatur auf –30°C gehalten wurde. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei –20°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1,85 ml Methanol versetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und mit 5,55 ml wäßriger Salzsäure (1 N) versetzt. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und die Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man 0,498 g 2-Brom-1-phenylethanol erhielt, das ohne Aufreinigung in die nächste Umsetzung eingesetzt wurde.
13.2 9-[2-(4-Fluorphenyl)-2 (S) -hydroxyethyl]-8,8-dimethyl-2-pyrimidin-4-y1-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on
Eine Lösung von 0,3 g (1,17 mmol) 8,8-Dimehtyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde mit 0,105 g (2,57 mmol) Natriumhydrid (60%ige Suspension in Mineralöl) versetzt, und die Mischung wurde 1 h bei 50°C rühren gelassen. 0,332 g (1,01 mmol) (1-S)-2-Brom-1-phenylethanol wurden zugegeben, und die Mischung wurde 12 h bei 120°C rühren gelassen.
Wasser wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Rohprodukt eingedampft. Aufreinigung durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester als Laufmittel lieferte 0,24 g (52%) an reinem Produkt.
Schmp.: 176–178°C, [α]_D = +51,6° (c = 0,844, CHCl₃).
Eine Liste der chemischen Strukturen und physikalischen Daten für die Verbindungen der zuvor genannten Formel (I), die die vorliegende Erfindung erläutern, ist in den Tabellen 1, 2 und 3 angegeben. Die Verbindungen wurden nach den Verfahren der Beispiele hergestellt.
In den Tabellen ist R1 eine unsubstituierte 4-Pyrimidin-4-yl-Gruppe, Ph bedeutet eine Phenylgruppe, Et stellt eine Ethylgruppe dar, Me stellt eine Methylgruppe dar; (S), (R) oder (Rac) bezeichnen in der Spalte "Y" die Stereochemie, des Kohlenstoffatoms.

(rac.): bedeutet racemisches Gemisch
(R): bedeutet absolute R-Konfiguration
(S): bedeutet absolute S-Konfiguration

In Tabelle 1 ist für die Verbindungen der Formel (I) "m" und "p" 1; in Tabelle 2 ist für die Verbindungen der Formel (I) "m" 0 und "p" 1, und in Tabelle 3 ist für die Verbindungen der Formel (I) "m" 0 und "p" 2.
Tabelle 1
Tabelle 2
Tabelle 3
Testbeispiel 1: Inhibitorische Aktivität des erfindungsgemäßen Medikaments gegen GSK3β:
Zwei verschiedene Protokolle können angewandt werden:
In einem ersten Protokoll: 7,5 μM präphosphoryliertes GS1-Peptid und 10 μM ATP (enthaltend 300 000 cpm 33P-ATP) in 25 mM Tris-HCl, pH 7,5, 0,6 mM DTT, 6 mM MgCl₂, 0,6 mM EGTA, 0,05 mg/ml BSA-Puffer wurden 1 h bei Raumtemperatur in Gegenwart von GSK3β (Gesamtreaktionsvolumen: 100 μl) inkubiert.
In einem zweiten Protokoll: 4,1 μM präphosphoryliertes GS1-Peptid und 42 μM ATP (enthaltend 260 000 cpm 33P-ATP) in 80 mM Mes-NaOH, pH 6,5, 1 mM Mg-Acetat, 0,5 mM EGTA, 5 mM 2-Mercaptoethanol, 0,02 % Tween 20, 10% Glycerin-Puffer wurden 2 h bei Raumtemperatur in Gegenwart von GSK3β inkubiert. Die Inhibitoren wurden in DMSO solubilisiert (Lösungsmittel-Endkonzentration in dem Reaktionsmedium 1 %).
Die Reaktion wurde mit 100 μl einer Lösung, hergestellt aus 25 g Polyphosphorsäure (85 % P₂O₅), 126 ml 85% H₃PO₄, H₂O bis auf 500 ml, gestoppt und sodann vor der Verwendung 1:100 verdünnt. Anschließend wurde ein Aliquot des Reaktionsgemisches auf Whatman-P81-Kationenaustauscherfilter übergeführt und mit der vorstehend beschriebenen Lösung gespült. Die eingebaute 33P-Radioaktivität wurde durch Flüssigkeitsszintillationsspektrometrie bestimmt.
Das phosphorylierte GS-1-Peptid besaß die folgende Sequenz:
Die GSK3β-inhibitorische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in IC₅₀ ausgedrückt, und als Erläuterung liegt der IC₅₀-Bereich der Verbindungen in Tabelle 1 zwischen Konzentrationen von 2 Nanomol bis 2 Mikromol, derjenige der Verbindungen in Tabelle 2 liegt zwischen 30 Nanomol bis 2 Mikromol und derjenige der Verbindungen in Tabelle 3 liegt zwischen 1 Nanomol bis 2 Mikromol.
Testbeispiel 2: Inhibitorische Aktivität des erfindungsgemäßen Medikaments gegen cdk5/p25:
Das folgende Protokoll kann angewandt werden:
0,4 mg/ml Histon H1 und 10 μM ATP (enthaltend 300 000 cpm ³³P-ATP) wurden in 50 mM Hepes, pH 7,2, 1 mM DTT, 1 mM MgCl₂, 1 mM EGTA, 0,02 % Tween 20-Puffer, 1 h bei Raumtemperatur in Gegenwart von cdk5/p25 inkubiert (Reaktionsgesamtvolumen: 100 Mikroliter).
Die Inhibitoren wurden in DMSO solubilisiert (Lösungsmittelendkonzentration in dem Reaktionsmedium, 1 %) .
Die Reaktion wurde mit 100 μl einer Lösung von 25 g Polyphosphorsäure (85 % P₂O₅) , 126 ml 85 % H₃PO₄, H₂O bis auf 500 ml (verdünnt 1:100 vor der Verwendung) gestoppt. Ein Aliquot des Reaktionsgemisches wurde sodann auf Whatman-P81-Kationenaustauscherfilter übergeführt und mit der vorstehend beschriebenen Lösung gespült. Die eingebaute ³³P-Radioaktivität wurde durch Flüssigkeitsszintillationsspektrometrie bestimmt.
Die cdk5/p25-inhibitorische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird als IC₅₀-Wert ausgedrückt. Typischerweise werden dreimalige serielle Verdünnungen des Inhibitors über einen mindestens 1000-fachen Konzentrationsbereich verwendet.
Als Erläuterung liegt der IC₅₀-Konzentrationsbereich der Verbindungen in Tabelle 1 zwischen 200 Nanomol bis 5 Mikromol, derjenige der Verbindungen in Tabelle 2 liegt zwischen 100 Nanomol bis 5 Mikromol und derjenige der Verbindungen in Tabelle 3 liegt zwischen 100 Nanomol und 5 Mikromol.
Zur Erläuterung sind die speziellen IC₅₀-Werte von einigen der Verbindungen der zuvor genannten Formel (I), die die Erfindung erläutern, in Tabelle 4 angegeben.
Tabelle 4
Formulierungsbeispiel
(1) Tabletten
Die nachstehenden Bestandteile wurden durch ein gängiges Verfahren gemischt und unter Verwendung eines herkömmlichen Gerätes verdichtet.

Verbindung von Beispiel 1 30 mg

kristalline Cellulose 60 mg

Maisstärke 100 mg

Lactose 200 mg

Magnesiumstearat 4 mg
(2) Weiche Kapseln
Die nachstehenden Bestandteile wurden durch ein übliches Verfahren vermischt und in weiche Gelatinekapseln eingefüllt.

Verbindung von Beispiel 1 30 mg

Olivenöl 300 mg

Lecithin 20 mg
(1) Parenterale Präparate
Die nachstehenden Bestandteile wurden durch ein gängiges Verfahren gemischt, um Injektionen herzustellen, die in 1-ml-Ampullen enthalten waren.

Verbindung von Beispiel 1 3 mg

Natriumchlorid 4 mg

destilliertes Wasser zur Injektion 1 ml
Industrielle Anwendungsmöglichkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine GSK3β- oder GSK3β- und cdk5/p25-inhibitorische Aktivität und sind als Wirkstoffe eines Medikaments zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von Krankheiten, die durch eine abnormale Aktivität von GSK3β oder GSK3β und cdk5/p25 verursacht werden, und insbesondere von neurodegenerativen Krankheiten geeignet.

Claims

Pyrimidonderivat, dargestellt durch die Formel (I), oder ein Salz hiervon oder ein Solvat hiervon oder ein Hydrat hiervon: worin:
X zwei Wasserstoffatome, ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder eine C_1-2-Alkylgruppe und ein Wasserstoffatom darstellt; Y eine Bindung, eine Ethenylengruppe, eine Ethinylengruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Sulfonylgruppe, eine Sulfoxidgruppe, eine Carbonylgruppe, ein Stickstoffatom, gegebenenfalls durch eine C_1-6-Alkylgruppe, eine Phenyl- oder eine Benzylgruppe substituiert; oder eine Methylengruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppen, ausgewählt aus einer C_1-6-Alkylgruppe, einer Benzylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer C_1-4-Alkoxygruppe, einem C_3-6-Cycloalkylmethyloxy, einer perhalogenierten C_1-2-Alkylgruppe, einer Aminogruppe, einer Acetylaminogruppe oder einer Phenylgruppe, substituiert ist, darstellt; R1 einen Pyrimidinring darstellt, der gegebenenfalls durch eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, eine C_1-4-Alkylgruppe, eine C_1-4-Alkoxygruppe, eine Benzylgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist; wenn Y eine Bindung, eine Methylengruppe, die gegebenenfalls substituiert ist, oder eine Carbonylgruppe darstellt, R2 dann eine C_1-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine C_6,10-Aryloxy- oder eine C_6,10-Arylaminogruppe substituiert ist; eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, eine C_1-4-Alkylthiogruppe, eine C_1-4-Alkoxygruppe, eine perhalogenierte C_1-2-Alkylgruppe, eine halogenierte C_1-3-Alkylgruppe, eine Phenylthiogruppe, eine Benzylgruppe, einen Benzolring, einen Indanring, einen 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalinring, einen Naphthalinring, einen Pyridinring, einen Pyrrolring, einen Thiophenring, einen Furanring oder einen Imidazolring darstellt, wobei die Benzylgruppe oder die Ringe gegebenenfalls durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus einer C_1-6-Alkylgruppe, einer Methylendioxygruppe, einem Halogenatom, einer perhalogenierten C_1-2-Alkylgruppe, einer halogenierten C_1-3-Alkylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer C_1-4-Alkoxygruppe, einer Nitro-, einer Cyano-, einer Amino-, einer C_1-5-Monoalkylaminogruppe, einer C_2-10-Dialkylaminogruppe, einer C_1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, einer C_6-10-Arylcarbonylaminogruppe, einer C_1-4-Alkylsulfonylgruppe, C_1-4-Alkylsulfonyloxygruppe oder einer Phenylgruppe, substituiert ist; wenn Y eine Ethenylengruppe, eine Ethinylengruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Sulfonylgruppe, eine Sulfoxidgruppe oder ein Stickstoffatom, gegebenenfalls substituiert, darstellt, R2 dann eine C_1-6-Alkylgruppe (gegebenenfalls durch eine C_6,10-Aryloxy- oder eine C_6,10-Arylaminogruppe substituiert) ; eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, eine perhalogenierte C_1-2-Alkylgruppe, eine halogenierte C_1-3-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe, einen Benzolring, einen Indanring, einen 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalinring, einen Naphthalinring, einen Pyridinring, einen Pyrrolring, einen Thiophenring, einen Furanring oder einen Imidazolring darstellt, wobei die Benzylgruppe oder die Ringe gegebenenfalls durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus einer C_1-6-Alkylgruppe, einer Methylendioxygruppe, einem Halogenatom, einer perhalogenierten C_1-2-Alkylgruppe, einer halogenierten C_1-3-Alkylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer C_1-4-Alkoxygruppe, einer Nitro-, einer Cyano-, einer Amino-, einer C_1-5-Monoalkylaminogruppe, einer C_2-10-Dialkylaminogruppe, einer C_1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, einer C_6,10-Arylcarbonylaminogruppe, einer C_1-4-Alkylsulfonylgruppe, C_1-4-Alkylsulfonyloxygruppe oder einer Phenylgruppe, substituiert ist; R3 und R4 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine C_1-4-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom darstellen; R5 ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe oder ein Halogenatom darstellt; wenn m 0 ist, p 1, 2 oder 3 ist, wenn m 1 ist, p 0, 1 oder 2 ist, wenn m 2 ist, p 0 oder 1 ist; und n 0 bis 3 darstellt.
Pyrimidonderivat oder ein Salz hiervon oder ein Solvat hiervon oder ein Hydrat hiervon nach Anspruch 1, wobei R1 einen unsubstituierten 4-Pyrimidinring darstellt.
Pyrimidonderivat, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 9-(3-Phenyl-propyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(2-Chlor-4-fluor-phenyl)-ethyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-Phenylsulfanyl-ethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-Oxo-2-phenyl-ethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(3-Hydroxy-3-phenyl-propyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-Hydroxy-2-phenyl-ethyl)-2-(pyrimidin4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(3-Oxo-3-phenyl-propyl)-2-(pyrimidin4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2(R)-Hydroxy-2-phenyl-ethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2(S)-Hydroxy-2-phenyl-ethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(3-Chlor-phenyl)-2-oxo-ethyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(3-Fluor-phenyl)-2-oxo-ethyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(3-Fluor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(1-Methyl-2-oxo-2-phenyl-ethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-Hydroxy-1-methyl-2-phenyl-ethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(3-Chlor-phenyl)-2(R)-hydroxy-ethyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 7,7-Difluor-9-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 7,7-Dimethyl-9-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2(S)-Hydroxy-2-phenyl-ethyl)-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(3-Chlor-phenyl)-2-oxo-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(3-Fluor-phenyl)-2-oxo-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on, 3-Methyl-9-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido(1,2-a]pyrimidin-4-on; 3-Chlor-9-(2(S)-hydroxy-2-phenyl-ethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(2(S)-Hydroxy-2-phenyl-ethyl)-3-methyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(3-Fluor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-Oxo-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8,tetrahydro-naphthalin-2-yl)-ethyl]-2 (pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-(4-Chlor-phenyl)-2-oxo-ethyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(4-Fluor-phenyl)-2-oxo-ethyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-Naphthalin-2-yl-2-oxo-ethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-Oxo-2-p-tolyl-ethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-Biphenyl-4-yl-2-oxo-ethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(3-Methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(7-Methoxy-benzo-[1,3]dioxol-5-yl)-1-methyl-2-oxo-ethyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(7-Methoxy-benzo-[1,3]dioxol-5-yl)-1-methyl-2-oxo-ethyl]-7,7-dimethyl-2(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-oxo-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 7,7-Dimethyl-9-[2-oxo-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-ethyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(4-Fluor-phenyl)-2-oxo-ethyl]-7,7,-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-Biphenyl-4-yl-2-oxo-ethyl)-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 7,7-Dimethyl-9-(2-oxo-2-p-tolyl-ethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(3-Methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 7,7-Dimethyl-9-(2-naphthalin-2-yl-2-oxo-ethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-Hydroxy-2-(7-methoxy-benzo-[1,3]dioxol-5-yl)-1-methyl-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-Hydroxy-2-(7-methoxy-benzo-[1,3]dioxol-5-yl)-1-methyl-ethyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-Hydroxy-2-phenyl-propyl)-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(2-Methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(2-Methoxy-phenyl)-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-Hydroxy-2-(2-methoxy-phenyl)-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-2-hydroxy-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2(S)-Cyclopropylmethoxy-2-phenyl-ethyl)-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-2-ethoxy-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(3-Phenyl-2-hydroxy-propyl)-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2(S)-Ethoxy-2-phenyl-ethyl)-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-Ethoxy-2-(2-methoxy-phenyl)-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-Hydroxy-2-(2-methoxy-phenyl)-propyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(2-Chlor-4-fluor-phenyl)-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-(Benzo-[1,3]dioxol-5-yl)-2-hydroxy-propyl)-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-Hydroxy-2-(3-methoxy-phenyl)-propyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(4-Fluor-phenyl)-2-hydroxy-propyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(3-Fluor-phenyl)-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido(1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(2-Fluor-phenyl)-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 4-[2-(3,3-Dimethyl-6-oxo-8-pyrimidin-4-y1-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-1-yl)ethyl]benzonitril; 9-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 7,7-Dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-9-(2-o-tolyl-ethyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 7,7-Dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-9-(2-p-tolyl-ethyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(4-Fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(4-Fluor-2-methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(4-Chlor-phenyl)-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(2-Chlor-phenyl)-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(4-Brom-phenyl)-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-Cyclohexyl-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(4-Nitro-phenyl)-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(2-Trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(3-Chlor-phenyl)-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 7,7-Dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-9-[2-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(3-Methoxy-phenyl)-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-Methoxy-2-(2-methoxy-phenyl)-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2(R)-Methoxy-2-phenyl-ethyl)-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-2-methoxy-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(4-Fluor-2-methoxy-phenyl)-2-methoxy-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido(1,2-a]pyrimidin-4-on; 7,7-Dimethyl-9-(2-phenyl-ethyl)-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(3-Chlor-phenyl)-2-methoxy-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido(1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(3-Fluor-phenyl)-2-methoxy-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(4-Fluor-2-methoxy-phenyl)-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(4-Fluor-2-methoxy-phenyl)-ethyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(2,6-Dichlor-phenyl)-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 7,7-Dimethyl-9-(2-naphthalin-1-yl-ethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(2,6-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 7,7-Dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-9-[2-(2-trifluormethoxy-phenyl)-ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(2,4-Dichlor-5-fluor-phenyl)-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 7,7-Dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-9-[2-(2,4,5-trifluor-phenyl)-ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(2,4-Difluor-phenyl)-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-Indan-2-ylmethyl-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 3-Chlor-9-indan-2-ylmethyl-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(2-Ethoxy-4-fluor-phenyl)-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(4-Fluor-2-isopropoxy-phenyl)-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(4-Fluor-2-hydroxy-phenyl)-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(5-Chlor-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-ethyl]-7,7-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; oder ein Salz hiervon oder ein Solvat hiervon oder ein Hydrat hiervon.
Pyrimidonderivat, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 1-(3-Phenyl-propyl)-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on; 1-[3-(2-Fluor-phenyl)-propyl]-2,2-dimethyl-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on; 1-(2-Oxo-2-phenyl-ethyl)-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2a]pyrimidin-5-on; 1-(2-Hydroxy-2-phenyl-ethyl)-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2a]pyrimidin-5-on; 1-[2-(3-Methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-2,2-dimethyl-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on; 1-[2-(7-Methoxy-benzo-[1,3]dioxol-5-yl)-1-methyl-2-oxo-ethyl]-2,2-dimethyl-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on; 1-(2-Biphenyl-4-yl-2-oxo-ethyl)-2,2-dimethyl-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on; 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-2-oxo-ethyl]-2,2-dimethyl-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on; 2,2-Dimethyl-1-(2-oxo-2-p-tolyl-ethyl)-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on; 2,2-Dimethyl-1-(2-naphthalin-2-yl-2-oxo-ethyl)-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on; 1-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-oxo-ethyl]-2,2-dimethyl-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on; 2,2-Dimethyl-1-[2-oxo-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)ethyl]-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on; oder ein Salz hiervon oder ein Solvat hiervon oder ein Hydrat hiervon.
Pyrimidonderivat, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 9-[2-(4-Fluor-2-methoxy-phenyl)-ethyl]-8-methyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(4-Fluor-2-methoxy-phenyl)-ethyl]-8,8-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-8-methyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 8-Methyl-9-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-8-methyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(2-Methoxy-phenyl)-ethyl]-8-methyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2(S)-Hydroxy-2-phenyl-ethyl]-8-methyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2(R)-Methoxy-2-phenyl-ethyl]-8-methyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-8,8-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 8-Methyl-9-[naphthalin-1-ylmethyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2(S)-Hydroxy-2-phenyl-ethyl]-8,8-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 8-Methyl-9-[naphthalin-2-ylmethyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2(R)-Hydroxy-2-phenyl-ethyl]-8,8-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-8,8-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 8,8-Dimethyl-9-[2-oxo-2-phenyl-ethyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(3-Methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-8-methyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(3-Chlor-phenyl)-2-oxo-ethyl]-8-methyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 8,8-Dimethyl-9-[naphthalin-1-ylmethyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 8-Ethyl-9-[2-oxo-2-phenyl-ethyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(4-Fluor-phenyl)-2(S)-hydroxy-ethyl]-8,8-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 8-Ethyl-9-[2(S)-hydroxy-2-phenyl-ethyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2(S)-Hydroxy-2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-8,8-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(3-Fluor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl]-8-methyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-2(S)-hydroxy-ethyl]-8,8-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(3-Brom-phenyl)-2(S)-hydroxy-ethyl]-8,8-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-oxo-ethyl]-8-methyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-2-oxo-ethyl]-8-methyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(3,5-Dichlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl]-8-methyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(3-Fluor-phenyl)-2(S)-hydroxy-ethyl]-8,8-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2(S)-Hydroxy-2-naphthalin-2-yl-ethyl]-8,8-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-Biphenyl-4-yl-2(S)-hydroxy-ethyl)-8,8-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-2(S)-hydroxy-ethyl]-8,8-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9(2(S)-Hydroxy-2-p-tolyl-ethyl)-8,8-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2(S)-Hydroxy-2-(3-methoxy-phenyl)-ethyl]-8,8-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(4-Chlor-phenyl)-2(S)-hydroxy-ethyl]-8,8-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-2(S)-hydroxy-ethyl]-8,8-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 3-Brom-8-methyl-9-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 8,8-Dimethyl-9-(2-oxo-2-p-tolyl-ethyl)-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-2(S)-hydroxy-ethyl]-8,8-dimethyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(3-Methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-8,8-dimethyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 4-[2-(2,2-Dimethyl-6-oxo-8-pyrimidin-4-yl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[1,2a]pyrimidin-1-yl)-1(S)-hydroxy-ethyl]-benzonitril; 9-(2-(4-Fluor-phenyl)-2-oxo-ethyl]-8,8-dimethyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-oxo-ethyl]-8,8-dimethyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-(4-Methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-8,8-dimethyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 8,8-Dimethyl-9-(2-naphtalin-2-yl-2-oxo-ethyl)-2-pyrimidini-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-2-oxo-ethyl]-8,8-dimethyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-8,8-dimethyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-Biphenyl-4-yl-2-oxo-ethyl)-8,8-dimethyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(3-Brom-phenyl)-2-oxo-ethyl]-8,8-dimethyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(3-Fluor-phenyl)-2-oxo-ethyl]-8,8-dimethyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 8-Ethyl-9-(2-hydroxy-2-p-tolyl-ethyl)-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-oxo-ethyl]-8,8-dimethyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl]-8-ethyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on oder ein Salz hiervon oder ein Solvat hiervon oder ein Hydrat hiervon.
Medikament, umfassend eine Substanz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Pyrimidonderivat, dargestellt durch die Formel (I), oder Salzen hiervon oder einem Solvat hiervon oder einem Hydrat hiervon nach den Ansprüchen 1 bis 5, als Wirkstoff.
GSK3β- oder GSK3β- und cdk5/p25-Inhibitor, ausgewählt aus der Gruppe eines Pyrimidonderivats, dargestellt durch die Formel (I), oder Salzen hiervon oder einem Solvat hiervon oder einem Hydrat hiervon nach den Ansprüchen 1 bis 5.
Verwendung eines Pyrimidonderivats nach den Ansprüchen 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments für die vorbeugende und/oder therapeutische Behandlung einer Krankheit, hervorgerufen durch anomale GSK3β- oder GSK3β- und cdk5/p25-Aktivität.
Verwendung eines Pyrimidonderivats nach den Ansprüchen 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments für die vorbeugende und/oder therapeutische Behandlung einer neurodegenerativen Krankheit.
Verwendung eines Pyrimidonderivats nach Anspruch 9, wobei die neurodegenerative Krankheit aus der Gruppe, bestehend aus Alzheimerscher Krankheit, Parkinsonscher Krankheit, amyotrophischer Lateralsklerose, Tauopathien, Gefäßdemenz; akutem Gehirnschlag, traumatischen Verletzungen; Gehirnschlägen, Hirntrauma, Rückenmarktrauma; peripheren Neuropathien; Retinopathien oder Glaukom ausgewählt ist.
Verwendung eines Pyrimidonderivats nach den Ansprüchen 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung von nicht Insulin-abhängiger Diabetes; Fettleibigkeit; manisch depressiver Erkrankung; Schizophrenie; Alopezie; Einstellung des Rauchens; Epilepsie oder Krebs.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei Krebs Brustkrebs, nicht kleinzelliges Lungenkarzinom, Schilddrüsenkrebs, T- oder B-Zellenleukämie oder ein Virus-induzierte Tumore ist.
Pyrimidonderivat, dargestellt durch die Formel
worin R1, R3, R4, R5, m und p wie in Anspruch 1 definiert sind.
Pyrimidonderivat, dargestellt durch die Formel (III), nach Anspruch 13, wobei R5 ein Halogenatom darstellt.