EA009456B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ GSK3β ИЛИ GSK3β И CDK5/P25 - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ GSK3β ИЛИ GSK3β И CDK5/P25 Download PDF

Info

Publication number
EA009456B1
EA009456B1 EA200600196A EA200600196A EA009456B1 EA 009456 B1 EA009456 B1 EA 009456B1 EA 200600196 A EA200600196 A EA 200600196A EA 200600196 A EA200600196 A EA 200600196A EA 009456 B1 EA009456 B1 EA 009456B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
free base
group
snz
pyrimidin
mmol
Prior art date
Application number
EA200600196A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600196A1 (ru
Inventor
Тьерри Галле
Патрик Ларденуа
Алистер Локхид
Северен Маргери
Ален Неделек
Мурад Саади
Франк Словински
Филипп Йеш
Original Assignee
Санофи-Авентис
Мицубиси Фарма Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP01402431A external-priority patent/EP1295884A1/en
Priority claimed from EP02290488A external-priority patent/EP1340760A1/en
Application filed by Санофи-Авентис, Мицубиси Фарма Корпорейшн filed Critical Санофи-Авентис
Publication of EA200600196A1 publication Critical patent/EA200600196A1/ru
Publication of EA009456B1 publication Critical patent/EA009456B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к производному пиримидона, представленному формулой (III)где R1 представляет собой пиримидиновое кольцо, возможно замещенное Сциклоалкильной группой, Салкильной группой, Салкоксигруппой, бензильной группой или атомом галогена; R3 и R4 представляют собой каждый независимо атом водорода, Салкильную группу, гидроксигруппу, Салкоксигруппу или атом галогена; R5 представляет собой атом водорода, Cалкильную группу или атом галогена; когда m равно 0, р равно 1, 2 или 3, когда m равно 1, р равно 0, 1 или 2, когда m равно 2, р равно 0 или 1; которое пригодно в качестве промежуточного соединения для получения соединений, обладающих ингибирующей активностью в отношении GSK3β или GSK3β и cdk5/p25 и полезных в качестве активного ингредиента лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, вызванного ненормальной активностью GSK3β или GSK3β и cdk5/p25, более конкретно нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые пригодны в качестве промежуточного соединения для получения соединений, обладающих ингибирующей активностью в отношении Ο8Κ3β или Ο8Κ3β и е6к5/р25 и полезных в качестве активного ингредиента лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, вызванного ненормальной активностью Ο8Κ3β или Ο8Κ3β и е6к5/р25, более конкретно нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.
Сущность изобретения
Согласно настоящему изобретению предложено производное пиримидона, представленное формулой (III)
где К1 представляет собой пиримидиновое кольцо, возможно замещенное С3-6циклоалкильной группой, С1-4алкильной группой, С1-4алкоксигруппой, бензильной группой или атомом галогена;
К3 и К4 представляют собой, каждый независимо, атом водорода, С1-балкильную группу, гидроксигруппу, С1-4алкоксигруппу или атом галогена;
К5 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу или атом галогена;
когда т равно 0, р равно 1, 2 или 3, когда т равно 1, р равно 0, 1 или 2, когда т равно 2, р равно 0 или 1.
Предпочтительными являются производные пиримидона, представленные формулой (III), где К5 представляет собой атом галогена.
Подробное описание изобретения
При использовании здесь
С1-балкильная группа представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, например метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, 1,1-диметилпропильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу и подобные;
С1-4алкоксигруппа представляет собой алкилоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, например метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу и подобные;
атом галогена представляет собой атом фтора, хлора, брома или йода.
Способ получения
Соединения формулы (III) можно получить способом, представленным на схеме 1.
(В указанной выше схеме определения К1, К3, К4, К5, р и т такие, как описано ранее.)
В соответствии с этим способом проводят взаимодействие 3-кетоэфира формулы (IV) с соединением формулы (V). Эту реакцию можно осуществлять в присутствии карбоната калия, в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол и подобные, или без него, при подходящей температуре в интервале от 25-140°С в атмосфере обычного воздуха.
Альтернативно, соединения формулы (III), где К5 представляет собой атом водорода, можно галогенировать для того, чтобы получить соединения формулы (III), где К5 представляет собой атом галогена, такой как атом брома или атом хлора.
Эту реакцию можно осуществить в кислой среде, такой как уксусная кислота или пропионовая кислота, в присутствии бромсукцинимида, или хлорсукцинимида, или брома.
Кроме того, соединения формулы (III), где К5 представляет собой атом фтора, можно получить по аналогии со способом, описанным в Те!гайе6гои Ьейега, νοί. 30, № 45, рр. 613-616, 1989.
Соединения формулы (V) или (IV) имеются в продаже, или их можно синтезировать способами, хо
- 1 009456 рошо известными специалистам в данной области техники.
Например, соединения формулы (IV), где К1 представляет собой пиримидиновое кольцо, возможно замещенное С1_4алкильной группой, С1-4алкоксигруппой или атомом галогена, можно получить путем взаимодействия пиримидин-4-карбоновой кислоты, возможно замещенной С1_4алкильной группой, С1-4 алкоксигруппой или галогеном, с моноэфиром малоновой кислоты. Это взаимодействие можно осуществлять способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, например в присутствии связывающего агента, такого как 1,1'-карбонил-бис-1Н-имидазол, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре в интервале от 20 до 70°С.
Соединения по изобретению могут быть использованы для получения соединений формулы (I)
где X представляет собой два атома водорода, атом серы, атом кислорода или С1-2алкильную группу и атом водорода;
Υ представляет собой связь, этениленовую группу, этиниленовую группу, атом кислорода, атом серы, сульфонильную группу, сульфоксидную группу, карбонильную группу, атом азота, возможно замещенный С1-6алкильной группой, фенильной или бензильной группой; или метиленовую группу, возможно замещенную одной или двумя группами, выбранными из С1-6алкильной группы, бензильной группы, гидроксигруппы, С1-4алкоксигруппы, С3-6циклоалкилметилокси, С1-2пергалогенированной алкильной группы, аминогруппы, ацетиламиногруппы или фенильной группы;
К.1 представляет собой пиримидиновое кольцо, возможно замещенное С3-6циклоалкильной группой, С1-4алкильной группой, С1-4алкоксигруппой, бензильной группой или атомом галогена;
когда Υ представляет собой связь, возможно замещенную метиленовую группу или карбонильную группу, тогда К2 представляет собой С1-6алкильную группу, возможно замещенную С6,10арилокси или С6,10ариламиногруппой; С3-6циклоалкильную группу, С1-4алкилтиогруппу, С1-4алкоксигруппу, С1-2пергалогенированную алкильную группу, С1-3галогенированную алкильную группу, фенилтиогруппу, бензильную группу, бензольное кольцо, индановое кольцо, 5,6,7,8-тетерагидронафталиновое кольцо, нафталиновое кольцо, пиридиновое кольцо, пиррольное кольцо, тиофеновое кольцо, фурановое кольцо или имидазольное кольцо; бензильную группу или кольца, возможно замещенные 1-4 заместителями, выбранными из С1-6алкильной группы, метилендиоксигруппы, атома галогена, С1-2пергалогенированной алкильной группы, С1-3галогенированной алкильной группы, гидроксигруппы, С1-4алкоксигруппы, нитро, циано, амино, С1-5моноалкиламиногруппы, С2-10диалкиламиногруппы, С1-6алкилкарбониламиногруппы, С6,10арилкарбониламиногруппы, С1-4алкилсульфонильной группы, С1-4алкилсульфонилоксигруппы или фенильной группы;
когда Υ представляет собой этениленовую группу, этиниленовую группу, атом кислорода, атом серы, сульфонильную группу, сульфоксидную группу или возможно замещенный атом азота, тогда К2 представляет собой С1-6алкильную группу (возможно замещенную С6,10арилокси или С6,10ариламиногруппой), С3-6циклоалкильную группу, С1-2пергалогенированную алкильную группу, С1-3галогенированную алкильную группу, бензильную группу, бензольное кольцо, индановое кольцо, 5,6,7,8-тетрагидронафталиновое кольцо, нафталиновое кольцо, пиридиновое кольцо, пиррольное кольцо, тиофеновое кольцо, фурановое кольцо или имидазольное кольцо; бензильную группу или кольца, возможно замещенные 1-4 заместителями, выбранными из С1-6алкильной группы, метилендиоксигруппы, атома галогена, С1-2 пергалогенированной алкильной группы, С1-3галогенированной алкильной группы, гидроксильной группы, С1-4алкоксигруппы, нитро, циано, амино, С1-5моноалкиламиногруппы, С2-10диалкиламиногруппы, С16алкилкарбониламиногруппы, С6,10арилкарбониламиногруппы, С1-4алкилсульфонильной группы, С1-4алкилсульфонилоксигруппы или фенильной группы;
К3 и К4 представляют собой, каждый независимо, атом водорода, С1-6алкильную группу, гидроксигруппу, С1-4алкоксигруппу или атом галогена;
К5 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу или атом галогена;
когда т равно 0, р равно 1, 2 или 3, когда т равно 1, р равно 0, 1 или 2, когда т равно 2, р равно 0 или 1, и η представляет собой 0-3, которые обладают ингибирующей активностью в отношении Ο8Κ3β или Ο8Κ3β и ебк5/р25 и полезны в качестве активного ингредиента лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, вызванного ненормальной активностью Ο8Κ3β или Ο8Κ3β и ебк5/р25, более конкретно нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.
- 2 009456
Пиримидоновые соединения, представленные указанной выше формулой (I), можно получить в соотвествии со схемой 2.
(В указанной выше схеме определения К1, К2, КЗ, К4, К5, X, р, т и η такие, как описано ранее для соединения формулы (I).)
Проводят взаимодействие пиримидин-5(1Н)-онового производного, представленного указанной выше формулой (III), где К1 такой, как он определен для соединения формулы (I), с основанием, таким как гидрид натрия, карбонат натрия или карбонат калия, в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, Ν-метилпирролидин, Ν,Ν-диметилацетамид или хлороформ, при подходящей температуре в интервале от 0 до 130°С в атмосфере обычного воздуха, затем добавляют соединение формулы (II), где К2, X, Υ и η такие, как определено для соединения формулы (I), и Ь представляет собой уходящую группу, предпочтительно бромид или мезилоксигруппу, с получением соединения указанной выше формулы (I).
Соединения формулы (II) имеются в продаже, или их можно синтезировать способами, хорошо известными специалистам в данной области техники.
В указанных выше реакциях иногда может быть необходима защита и удаление защиты функциональной группы. Подходящую защитную группу Рд можно выбрать в зависимости от типа функциональной группы и можно использовать способ, описанный в литературе. Примеры защитных групп, способов защиты и удаления защиты приведены, например, в Рго1ссНус дтоирк ίη Отдаше 8уййе515, Стеепе с1 а1., 2'1 Ей. (ίοΐιη ^11еу & 8оп§, Ше., №\ν ΥοΑ).
Химические примеры
Настоящее изобретение далее объяснено более конкретно со ссылкой на следующие основные примеры, однако, объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами.
Пример 1 (соединение № 24 табл. 1). 3-Хлор-9-(2(8)-гидрокси-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-
6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он.
1.1. 2-(Пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Смесь 1,75 г (9,0 ммоль) этил-3-(4-пиримидинил)-3-оксопропионата (полученного по аналогии со способом, описанным в патенте ΌΕ 2705582), 5,0 г (30,55 ммоль), 1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинамина дигидрохлорида (полученного аналогично патенту США № 4262122) и 2,49 г (18,0 ммоль) карбоната калия в 30 мл метанола нагревали при температуре дефлегмации в течение 18 ч.
Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли путем выпаривания. Полученный остаток обрабатывали водой и осадок выделяли фильтрацией с получением 1,15 г (56%) продукта. Точка плавления: 268-272°С.
1.2. 3-Хлор-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Суспензию 3,0 г (13,09 ммоль) 2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она в 60 мл уксусной кислоты обрабатывали 1,75 г (15,7 ммоль) Ν-хлорсукцинимида. Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 18 ч.
Охлажденный раствор выпаривали для удаления растворителя и добавляли воду. Продукт выделяли, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением 2,95 г (86%) твердого вещества. Точка плавления 208-210°С.
1.3. 3-Хлор-9-(2(8)-гидрокси-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
К раствору 0,6 г (2,27 ммоль) 3-хлор-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она в 6,7 мл безводного диметилформамида добавляли 0,20 г (5,10 ммоль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле) и смесь оставляли перемешиваться при 50°С в течение 20 мин. Добавляли 0,361 мл (2,73 ммоль) (8)-хлор-1-фенилэтанола и перемешивание продолжали в течение 18 ч.
Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали с получением неочищенного продукта. После очистки путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол в соотношениях от 100/0 до 96/4 получали 0,598 г (69%) чистого продукта. Точка плавления 158-160°С.
Пример 2 (соединение № 23 табл. 1). 3-Метил-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
2.1. 3-Метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Смесь 10,72 г (51,48 ммоль) этил-3-(4-пиримидинил)-2-метил-3-оксипропионата (полученного по
- 3 009456 аналогии со способом, описанным в патенте ΌΕ 2705641 и И8 4110450), 6,98 г (51,48 ммоль), 1,4,5,6тетрагидро-2-пиримидинамина дигидрохлорида (полученного аналогично патенту США № 4262122) и 7,11 г (51,48 ммоль) карбоната калия в 250 мл этанола нагревали при температуре дефлегмации в течение 5 ч.
Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли путем выпаривания. Полученный остаток обрабатывали водой и осадок выделяли фильтрацией. Фильтрат растворяли в хлороформе и раствор фильтровали и упаривали с получением 8,6 г (69%) продукта. Точка плавления: 206-207°С.
2.2. 3-Метил-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Раствор, содержащий 0,608 г 3-метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а] пиримидин-4-она в безводном диметилформамиде обрабатывали 0,11 г (2,5 ммоль) гидрида натрия (60%ная суспензия в минеральном масле), и смесь нагревали до 40°С в течение 1 ч. По каплям добавляли 0,497 г (2,5 ммоль) фенацилбромида, растворенного в 5 мл диметилформамида, и полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч.
Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты сушили и упаривали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол/аммиак в соотношениях от 100/0/0 до 98/2/0,2. Получали чистый продукт, который растирали в диэтиловом эфире с получением 0,309 г (34%) желтого твердого вещества. Точка плавления: 184-185°С.
Пример 3 (соединение № 17 в табл. 1). 7,7-Дифтор-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-
6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
3.1. 5,5-Дифтор-1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинамин.
Смесь 2,95 г (16,12 ммоль) 2,2-дифтор-1,3-пропандиамина дигидрохлорида (Тебайебгои (1994) 50(29), 8617-8632), 1,54 г (16,12 ммоль) гуанидина гидрохлорида и 2,19 г (32,23 ммоль) метилата натрия нагревали при 150°С в течение 18 ч. Охлажденную смесь использовали как таковую на следующей стадии.
3.2. 7,7-Дифтор-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Суспензию 2,17 г (16,12 ммоль) 5,5-дифтор-1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинамина и 1,81 г (16,12 г) карбоната калия в 30 мл этанола обрабатывали 2,55 г (13,13 ммоль) этил-3-(4-пиримидинил)-3-оксопропионата. Реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 32 ч.
Охлажденную реакционную смесь выпаривали и полученный в результате остаток обрабатывали водой и экстрагировали дихлорметаном. Экстракты сушили и выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол/аммиак в соотношениях 97,5/2,5/0,25. Таким образом получали 0,22 г (6,3%) продукта.
3.3. 7,7-Дифтор-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Раствор 0,22 г (0,829 ммоль) 7,7-дифтор-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а]пиримидин-4-она в 4 мл безводного диметилформамида обрабатывали 36,2 мг (0,829 ммоль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле) и смесь оставляли нагреваться до 40°С в течение 30 мин. Охлажденный раствор (-10°С) обрабатывали 0,165 г (0,829 ммоль) фенацилбромида и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракты сушили и упаривали с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 98/2/0,2 с получением 56 мг (17%) продукта. Точка плавления: 233-234°С.
Пример 4 (соединение № 19 в табл. 1). 9-(2(8)-Гидрокси-2-фенилэтил)-7,7-диметил(пиримидин-4ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
4.1. 7,7-Диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Смесь, содержащую 5,15 г (26,52 ммоль) этил-3-(4-пиримидинил)-3-оксопропионата (полученного по аналогии со способом, описанным в патенте ΌΕ 2705582), 4,34 г (26,52 ммоль) 5,5-диметил-1,4,5,6тетрагидро-2-пиримидинамина моногидрохлорида (полученного по аналогии с патентом США и8 4262122) и 3,66 г (26,5 ммоль) карбоната калия в 60 мл метанола нагревали при температуре дефлегмации в течение 18 ч.
Охлажденную реакционную смесь выпаривали и добавляли воду. Полученный в результате осадок выделяли фильтрацией и сушили с получением 4,86 г (71%) продукта. Точка плавления: 194-196°С.
4.2. 9-(2(8)-Гидрокси-2-фенилэтил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он.
К раствору 0,40 г (1,55 ммоль) 7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она в 10 мл безводного диметилформамида добавляли 0,132 г (3,42 ммоль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Добавляли 0,535 г (3,42 ммоль) (8)-2-хлор-1-фенилэтанола и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 7 ч.
Охлажденную реакционную смесь обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракты
- 4 009456 сушили и упаривали и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол в соотношениях от 100/0 до 95/5 с получением 0,084 г (14%) продукта, который превращали в солянокислую соль обычным способом. Точка плавления 113-115°С. [а]с+54,7°С (с=0,6, СН3ОН).
Пример 5 (соединение № 54 в табл. 1). 9-(2(Б)-Этокси-2-фенилэтил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
К раствору 0,092 г (0,244 ммоль) 7,7-диметил-9-[2-(2(Б)-гидроксифенилэтил)]-2-(пиримидин-4-ил)-
6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она в 3 мл безводного диметилформамида добавляли 0,010 г (0,244 ммоль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К этому раствору, охлажденному до 0°С, добавляли 0,019 мл (0,244 ммоль) йодэтана и смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч.
Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол/аммиак в соотношениях от 95/5/0,5 с получением 57 мг (56%) продукта. Точка плавления 113-115°С. [а]с+19,4°С (с=0,82, СН3ОН).
Пример 6 (соединение № 58 в табл. 1). 9-(2-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-гидроксипропил)-7,7диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
6.1. 7,7-Диметил-9-(2-оксопропил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин4-он.
К раствору 3,815 г (14,83 ммоль) 7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а]пиримидин-4-она в 50 мл безводного диметилформамида добавляли 0,771 г (19,28 ммоль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли 1,54 мл (19,28 ммоль) 1-хлорпропанона и раствор нагревали при 60°С в течение 4 ч.
К охлажденному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол в соотношениях от 100/0 до 90/10 с получением 2,58 г (85%) продукта.
6.2. 9-(2-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-гидроксипропил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
К раствору 0,3 г (0,957 ммоль) 7,7-диметил-9-(2-оксопропил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она в 2 мл безводного тетрагидрофурана при -2°С добавляли 2,1 мл (9,57 ммоль) раствора 3,4-(метилендиокси)фенилмагнийбромида (1М раствор в смеси тетрагидрофуран/толуол 50/50) в течение 20 мин. После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном и экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/циклогексан в соотношениях от 50/50 до 100/0 с получением 0,210 г (50%) продукта. Точка плавления: 194-196°С.
Пример 7 (соединение № 2 в табл. 2). 1-[3-(2-Фторфенил)пропил]-2,2-диметил-7-пиримидин-4-ил2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-она гидрохлорид (1:1).
7.1. 5,5-Диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламина гидробромид (1:1).
К раствору 15 г (0,17 ммоль) 1,2-диамино-2-метилпропана в 150 мл воды при 0°С частями добавляли 18 г (0,17 моль) бромциана и температуре позволяли нагреваться до комнатной в течение 4 ч.
Воду удаляли выпариванием и этанол добавляли и выпаривали. После растирания в смеси диэтилового эфира и этанола получали 29,5 г (89%) продукта в виде аморфного гигроскопического твердого вещества.
7.2. 2,2-Диметил-7-пиримидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-он.
Смесь, содержащую 2,0 г (10,3 ммоль) этил-3-(4-пиримидинил)-3-оксопропионата, 2,0 г (10,3 ммоль) 5,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламина гидробромида и 2,85 г (20,6 ммоль) карбоната калия в 15 мл метанола, нагревали при температуре дефлегмации в течение 18 ч.
Растворитель удаляли выпариванием и остаток обрабатывали водой и экстрагировали дихлорметаном. Экстракты сушили и выпаривали с получением 0,960 (39%) продукта. Точка плавления: 238-240°С.
7.3. 1-[3-(2-Фторфенил)пропил]-2,2-диметил-7-пиримидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-имидазо [1,2-а]пиримидин-5-она гидрохлорид (1:1).
Раствор 0,2 г (0,822 ммоль) 2,2-диметил-7-пиримидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-она в 6 мл безводного диметилформамида обрабатывали 39 мг (0,986 ммоль) гидрида натрия (60%ная суспензия в минеральном масле) и смесь нагревали при 60°С в течение 10 мин. К охлажденной реакционной смеси добавляли 0,210 г (0,904 ммоль) 1-[3-(метилсульфонилокси)пропил]-2-фторбензола и нагревание поддерживали при 130°С в течение 1 ч.
Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты
- 5 009456 промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и выпаривали. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол в соотношениях от 99/1 до 90/10 с получением 0,25 г (80%) продукта, который обрабатывали 1 эквивалентом хлористого водорода в изопропаноле с получением моногидрохлорида. Точка плавления: 170-172°С.
Пример 8 (соединение № 1 в табл. 3). 9-[2-(4-Фтор-2-метоксифенил)этил]-8-метил-2-(пиримидин-4ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
8.1. 8 -Метил-2-(пиримидин-4 -ил)-6,7,8,9 -тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4 -он.
Смесь 7,76 г (40,0 ммоль) этил-3-(4-пиримидинил)-3-оксопропионата (полученного по аналогии со способом, описанным в патенте ΌΕ 2705582), 6,0 г (40,0 ммоль) 6-метил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2иламина гидрохлорида (полученного в соотвествии с 1. Огд. С’йст.. 20, 1955, 829-838) и 8,29 г (60,0 ммоль) карбоната калия в 50 мл этанола нагревали при температуре дефлегмации в течение 18 ч.
Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли выпариванием. Полученный остаток обрабатывали водой и осадок выделяли фильтрацией с получением 3,81 г (39%) продукта. Точка плавления: 199-201°С.
8.2. (4-Фтор-2-метоксифенил)уксусной кислоты метиловый эфир.
К суспензии 14,34 г (32,47 ммоль) ацетата свинца(1У) в 100 мл безводного толуола добавляли смесь 5,2 г (30,92 ммоль) 1-(4-фтор-2-метоксифенил)этанона и 15,02 мл (123,13 ммоль) эфирата трифторида бора в 9 мл этанола. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К охлажденной смеси добавляли воду и полученный в результате раствор экстрагировали толуолом. Экстракты промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом натрия. Растворитель выпаривали до сухости с получением 6 г в виде масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
8.3. 2-(4-Фтор-2-метоксифенил)этанол.
К суспензии 1,72 г (45,41 ммоль) литийалюминийгидрида в 120 мл тетрагидрофурана при 0°С по каплям добавляли 6 г (30,27 ммоль) растворенного в 120 мл (4-фтор-2-метоксифенил)уксусной кислоты метилового эфира и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч.
Реакционную смесь разбавляли 100 мл диэтилового эфира при 0°С и обрабатывали избытком насыщенного водного раствора сульфата натрия. Добавляли дополнительно твердый сульфат натрия и органическую фазу фильтровали для удаления солей. Растворитель выпаривали до сухости с получением 5,1 г (99%) продукта в виде масла.
8.4. Метансульфоновой кислоты 2-(4-фтор-2-метоксифенил)этиловый эфир.
К раствору 5,1 г (29,97 ммоль) 2-(4-фтор-2-метоксифенил)этанола в 30 мл безводного дихлорметана добавляли при 0°С 6,26 мл (44,95 ммоль) триэтиламина и 3,5 мл (44,95 ммоль) метансульфонилхлорида. Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Эту смесь затем разбавляли водой и дихлорметаном и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили и выпаривали с получением 7 г (100%) метансульфоновой кислоты 2-(4-фтор-2-метоксифенил)этилового эфира.
8.5. 9-[2-(4-Фтор-2-метоксифенил)-этил]-8-метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
К раствору 0,18 г (0,74 ммоль) 8-метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она в 4 мл безводного диметилформамида добавляли 0,033 г (0,81 ммоль) гидрида натрия (60%ная суспензия в минеральном масле) и смесь оставляли перемешиваться при 50°С в течение 20 мин. Добавляли 0,202 г (0,81 ммоль) метансульфоновой кислоты 2-(4-фтор-2-метоксифенил)этилового эфира и перемешивание продолжали в течение 18 ч.
Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и выпаривали с получением неочищенного продукта. После очистки хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол в соотношениях от 100/0 до 96/4, получали 0,154 г (53%) чистого продукта. Точка плавления: 148-150°С.
Пример 9 (соединение № 2 в табл. 3). 9-[2-(4-Фтор-2-метоксифенил)этил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
9.1. 8,8-Диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Смесь 2,39 г (12,31 ммоль) этил-3-(4-пиримидинил)-3-оксопропионата (полученного по аналогии со способом, описанным в патенте ΌΕ 2705582), 2,33 г (11,19 ммоль) 6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-иламина гидробромида (полученного в соответствии с Ви11. 8ое. СЫт. Ве1д., 1950, 59, 573-587) и 3,25 г (23,5 ммоль) карбоната калия в 25 мл этанола нагревали при температуре дефлегмации в течение 18 ч.
Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли выпариванием. Полученный остаток обрабатывали водой и осадок выделяли фильтрацией с получением 1 г (35%) продукта. Точка плавления: 265267°С.
9.2. 9-[2-(4-Фтор-2-метоксифенил)этил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
К раствору 0,2 г (0,78 ммоль) 8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]
- 6 009456 пиримидин-4-она в 5 мл безводного диметилформамида добавляли 0,035 г (0,86 ммоль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле) и смесь оставляли перемешиваться при 50°С в течение 20 мин. Добавляли 0,212 г (0,86 ммоль) метансульфоновой кислоты 2-(4-фтор-2-метоксифенил)этилового эфира и перемешивание продолжали в течение 18 ч.
Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и выпаривали с получением неочищенного продукта. После очистки хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол в соотношениях от 100/0 до 96/4, получали 0,136 г (43%) чистого продукта. Точка плавления: 196-198°С.
Пример 10 (соединение № 11 в табл. 3). 9-(2(8)-Гидрокси-2-фенилэтил)-8,8-диметил-2-пиримидин4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4 -он.
К раствору 0,2 г (0,78 ммоль) 8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а]пиримидин-4-она в 3 мл безводного диметилформамида добавляли 0,07 г (1,71 ммоль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле) и смесь оставляли перемешиваться при 50°С в течение 1 ч. Добавляли 0,158 г (1,01 ммоль) (1-8)-2-хлор-1-фенилэтанола и смесь оставляли перемешиваться при 120°С в течение 12 ч.
Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и выпаривали с получением неочищенного продукта. После очистки хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол в соотношениях от 100/0 до 96/24, получали 0,21 г (72%) чистого продукта. Точка плавления: 178-179°С, [а]с+45,7°С (с=0,784, СНС13).
Пример 11 (соединение № 15 в табл. 3). 8,8-Диметил-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-пиримидин-4-ил-
6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
К раствору 0,24 мл (3,3 ммоль) диметилсульфоксида в 3 мл безводного дихлорметана при -78°С добавляли 0,42 мл (2,93 ммоль) трифторуксусного ангидрида в 2 мл безводного дихлорметана и смесь оставляли перемешиваться при -78°С в течение 20 мин. Добавляли 0,201 г (0,53 ммоль) 9-(2(8)-гидрокси-2-фенилэтил)-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она в 2 мл безводного дихлорметана при -78°С и перемешивание продолжали в течение 30 мин.
Добавляли 0,62 мл (4,47 ммоль) триэтиламина и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом, экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и выпаривали с получением неочищенного продукта. После очистки хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом, получали 0,045 г (23%) чистого продукта. Точка плавления: 203-205°С.
Пример 12 (соединение № 19 в табл. 3). 8-Этил-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
12.1. 8-Этил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Смесь 5 г (25,75 ммоль) этил-3-(4-пиримидинил)-3-оксопропионата, 3,83 г (23,41 ммоль) 6-этил1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-иламина гидрохлорида (полученного в соответствии с 1. Отд. СНет., 20, 1955, 829-838) и 6,794 г (49,16 ммоль) карбоната калия в 50 мл этанола нагревали при температуре дефлегмации в течение 18 ч.
Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли выпариванием. Полученный остаток обрабатывали водой и осадок выделяли фильтрацией с получением 3,62 г (60%) продукта. Точка плавления: 226-228°С.
12.2. 8-Этил-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин4-он.
К раствору 0,35 г (1,36 ммоль) 8-этил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она в 7 мл безводного диметилформамида добавляли 0,071 г (1,77 ммоль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле) и смесь оставляли перемешиваться при 25°С в течение 15 мин. При 0°С добавляли 0,352 мл (1,77 ммоль) фенацилбромида. Смесь оставляли перемешиваться при 0°С в течение 3 ч и температуре позволяли нагреваться до комнатной температуры в течение 12 ч.
Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали с получением неочищенного продукта. После очистки хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол в соотношениях от 100/0 до 98/2, получали 0,163 г (32%) чистого продукта. Точка плавления: 187-189°С.
Пример 13 (соединение № 20 в табл. 3). 9-[2-(4-Фторфенил)-2(8)-гидроксиэтил]-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
13.1. (18)-2-Бром-1-фенилэтанол.
К раствору 2,30 мл (2,30 ммоль) комплекса боран-тетрагидрофуран (1М раствор в тетрагидрофуране) добавляли при -30°С 0,46 мл (0,46 ммоль) (8)-2-метил-СВ8 (Согеу, ВаккЫ, 8ЫЬа1а)-оксазаборолидина (1М раствор в толуоле). К раствору за 1 ч добавляли 0,5 г (2,30 ммоль) 4'-фторфенацилбромида в 1,85 мл безводного дихлорметана в это время температуру внутри поддерживали при -30°С. Смесь перемешивали при -20°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 1,85 мл метанола. Раствор нагревали до комнатной температуры, добавляли 5,55 мл водной соляной кислоты (1н.). Смесь экстрагировали этилацета
- 7 009456 том, экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 0,498 г 2бром-1-фенилэтанола, который использовали без очистки в следующей реакции.
13.2. 9-[2-(4-Фторфенил)-2(8)-гидроксиэтил]-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-б,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4 -он.
К раствору 0,3 г (1,17 ммоль) 8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-б,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-она в 5 мл безводного диметилформамида добавляли 0,105 г (2,57 ммоль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле) и смесь оставляли перемешиваться при 50°С в течение 1 ч. Добавляли 0,332 г (1,01 ммоль) (1-8)-2-бром-1-фенилэтанола и смесь оставляли перемешиваться при 120°С в течение 12 ч.
Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и выпаривали с получением неочищенного продукта. После очистки хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом, получали 0,24 г (52%) чистого продукта. Точка плавления: 17б-178°С. [а]с=+51,б°С (с=0,844, СНС13).
Перечень химических структур и физических данных для соединений указанной выше формулы (I), иллюстрирующих настоящее изобретение, приведен в табл. 1, 2 и 3. Соединения готовили способами из примера.
В этих таблицах КТ представляет собой незамещенную пиримидин-4-ильную группу, Рй представляет собой фенильную группу, Е1 представляет собой этильную группу, Ме представляет собой метильную группу, (8), (К) или (рац.) указывает в колонке Υ стереохимию атома углерода.
(рац.) означает рацемическую смесь.
(К) означает абсолютную К-конфигурацию.
(8) означает абсолютную 8-конфигурацию.
В табл. 1 для соединений формулы (I) т и р равны 1; в табл. 2 для соединений формулы (I) т равно 0 и р равно 1, и в табл. 3 для соединений формулы (I) т равно 0 и р равно 2.
Таблица 1
№ X Υ К5 К2 КЗ К4 η Тпл °С Соль
1 н сн2 н РЬ н н 1 148-152 (1:1) гидрохлорид
2 н сн2 н ХС н н 0 226-228 (1:1) гидрохлорид
3 н 8 н РН н н 1 160-162 (1:1) гидрохлорид
4 н со н РЬ н н 0 200-202 (1:1) гидрохлорид
5 н СН(ОН) (рац.) н РЬ н н 1 103-105 (1:1) гидрохлорид
6 н СН(ОН) (рац.) н РЬ н н 0 174-176 Свободное основание
7 н СО н РЬ н н 1 180-182 (1:1) гидрохлорид
8 н СН(ОН) (К) н РЬ н н 0 152-154 Свободное основание
9 н СН(ОН) (5) н РЬ н и 0 151-153 Свободное основание
10 н со н 4 н н 0 181-183 (1:1) гидрохлорид
- 8 009456
Η Η со н ά Η Η 0 211-213 (1:1) гидрохлорид
12 Η СН(ОН) (рац.) н бк Η Η 0 160-162 Свободное основание
13 Η СН(ОН) (рац.) н бк Η Η 0 188-190 (1:1) гидрохлорид
14 Η, СН3 (рац.) СО н РЬ Η Η 0 170-172 Свободное основание
15 Η, сн3 (рац.) СН(ОН) (рац.) н РЬ Η Η 0 241-244 Свободное основание
16 Η СН(ОН) (К) н а ά Η Η 0 142-144 (1:1) гидрохлорид
17 Η со н РЬ Ρ Ρ 0 233-235 Свободное основание
18 Η со н РЬ СН, СН3 0 232-234 (1:1) гидрохлорид
19 Η СН(ОН) (8) н РЬ сн3 СНз 0 113-115 (1:1) гидро- хлорид
20 Η СО н а бк СНз СНз 0 178-180 (1:1) гидрохлорид
21 Η СН(ОН) (рац.) н (к СНз СНз 0 157-159 Свободное основание
22 Η СО н бк сн3 сн3 0 215-217 Свободное основание
23 Η СО СН э РЬ Η н 0 184-185 Свободное основание
24 Η СН(ОН) (8) С1 РЬ Η н 0 158-160 Свободное основание
25 Η СН(ОН) (5) СН 3 РЬ Η н 0 175-176 Свободное основание
26 Η СН(ОН) (рац.) н 1= ά СНз СН3 0 183-184 Свободное основание
27 Η СО н Н^С. .СН Η н 0 215 Свободное основание
28 Η СО н Η н 0 233-234 Свободное основание
29 Η со н ’Ό. Η н 0 200-201 Свободное основание
30 Η со н са Η н 0 218-219 Свободное основание
- 9 009456
31 Η СО н Хк Н Н 0 211-212 Свободное основание
32 Η СО н Хк н н 0 253-254 Свободное основание
33 Η со н (λ н н 0 185-186 Свободное основание
34 Η, СН, (рай.) со н А н Н 0 51-52 Свободное основание
35 Η, СН3 (рац.) со н ,сн, С0к СНз СН, 0 199-200 Свободное основание
36 Η со н Хк СН3 СНз 0 222-223 Свободное основание
37 Η со н ХЧ СНз СНз 0 214-215 Свободное основание
38 Η со н X. СНз СНз 0 220-221 Свободное основание
39 Η со н Хк СН3 СНз 0 225-226 Свободное основание
40 Η со н 'а СНз СН, 0 223-224 Свободное основание
41 Η со н .СИ, ά СНз СН, 0 166-167 Свободное основание
42 Η со н са СН3 СН, 0 210-211 Свободное основание
43 Η, СНз (рац.) СН(ОН) (рац.) н о,сн, Хк СНз СНз 0 216-217 Свободное основание
44 Η, СН, (рац.) СН(ОН) (рац.) н „СН. Хк Н Н 0 247 Свободное основание
45 Η СН(ОН)(С Нз) (рац.) н РЬ СНз СН, 0 182-184 Свободное основание
46 Η СО н СХ СН, СН, 0 215-217 Свободное основание
47 Η снг н рХ'сч СН3 СНз 0 148-150 Свободное основание
- 10 009456
48 Η СН(ОН) (рац.) н СН3 СН, 0 190-192 Свободное основание
49 Η СО н СНз СНз 0 152-154 Свободное основание
50 Η СН(ОН) (рац.) н СНз сн, 0 190-192 Свободное основание
51 Η (5) н РН СН3 СН, 0 118-120 Свободное основание
52 Η СН(ОЕ() (рац.) н СНз СН, 0 142-144 Свободное основание
53 Η СН(ОН) (рац.) н н2 σ СНЭ СН, 0 186-188 Свободное основание
54 Η СН(ОЕ1) (8.) н РЬ СН, СНз 0 ИЗ-115 Свободное основание
55 Η СН(ОЕГ) (рац.) н СС СНз СНз 0 170-172 Свободное основание
56 Η СН(ОН)(С Н3) (рац.) н σ? СНз СНз 0 178-180 Свободное основание
57 Η СН2 н ХС СНз СНз 0 188-190 Свободное основание
58 Η С(ОН)(СНз) (рай.) н <Хк СН3 СНз 0 194-196 Свободное основание
59 Η С(ОН)(СНЭ) (рац.) н „СИ, а СНЭ СН, 0 144-146 Свободное основание
60 Η СН(ОН)(С Нз) (рац.) н 'а СН, СН, 0 187-189 Свободное основание
61 Η сн: н 'XX СНз СНз 0 191-193 Свободное основание
62 Η сн. н ά СНз СН, 0 159-161 Свободное основание
63 Η сн. н а СН, сн. 0 162-164 Свободное основание
64 Η СНз н Хк СН, сн, 0 197-199 Свободное основание
65 Η сн. н /н> и СНз сн, 0 149-151 Свободное основание
- 11 009456
66 Η СН; Н г1 й СНз СНз 0 147-149 Свободное основание
67 Η сн2 н сс СНз СН, 0 157-159 Свободное основание
68 Η сн2 н Хк СНз СНз 0 150-151 Свободное основание
69 Η СН(ОМ) (рац) н ₽'СХ СНз СНз 0 170-172 Свободное основание
70 Η со н XX СНз СН3 0 246-248 Свободное основание
71 Η сн2 н Ск СНз СН, 0 201-203 Свободное основание
72 Η сн2 н аг СНз СН3 0 169-171 Свободное основание
73 Η сн2 н “ГХ СН3 СНз 0 181-183 Свободное основание
74 Η сн2 н Хк СНз СНз 0 194-196 Свободное основание
75 Η сн2 н н’сх О^ СНз СНз 0 137-139 Свободное основание
76 Η сн2 н σ СНз СНз 0 180-182 Свободное основание
77 Η сн2 н Хк СНз СНз 0 234-236 Свободное основание
78 Η сн2 н а? СНз СНз 0 180-182 Свободное основание
79 Η сн2 н ΐ СНз СНз 0 143-145 Свободное основание
80 Η СНз н СН3 СН3 0 161-163 Свободное основание
8! Η СН2 н о-сн, илоСх СН., СНз 0 172-174 Свободное основание
82 Η сн2 н см* 0. СНз СН., 0 136-138 Свободное основание
83 Η СН(ОМе) (Раи.) н ОТ СНз СНз 0 165-167 Свободное основание
84 Η СН(ОМе) (К) н РК СНз СН, 0 110-112 Свободное основание
- 12 009456
85 Η СН(ОМе) (Рац.) н сн3-ДД· СН; СН, 0 181-182 Свободное основание
86 Η СН(ОМе) (Рац.) н ОС СН; СН, 0 190-192 Свободное основание
87 Η сн2 н РЬ СН; СН; 0 138-140 Свободное основание
88 Η СН(ОМе) (Рац.) н (Я ά. СН; СН; 0 160-161 Свободное основание
«9 Η СН(ОМе) (Рац.) н й СНз СНз 0 169-170 Свободное основание
90 Η СН; н ΡΌΓ СН; СН3 0 162-164 Свободное основание
91 Η СН; н ХГ Н н 0 170-172 Свободное основание
92 Η СН; н СН3 СНз 0 202-204 Свободное основание
93 Η СН; н 6х СН, СН, 0 145-147 Свободное основание
94 Η СН; н ςι о-сн, СНз СН; 0 170-172 Свободное основание
95 Η СН; н ОС СН3 СНз 0 114-116 Свободное основание
96 Η СН; н ж СНз СНз 0 198-200 Свободное основание
97 Η СН; н ж СН3 СНз 0 230-232 Свободное основание
98 Η СН; н СН, СИ, 0 185-187 Свободное основание
99 Η СВЯЗЬ н СН, СН, 0 186-188 ί Свободное основание
100 Η связь С1 О СН, СН; 0 177-179 Свободное основание
- 13 009456
Таблица 2
№ X ¥ К5 К2 аз П4 η Тил °С СОЛЬ
1 Η снг н РН н н I 122-126 (1:1) гидрохлорид
2 Η сн2 н а: СН, СН, [ 170-172 (1:1) гидрохлорид
3 Η со н Р11 н Η 0 214-216 (1:1) гидрохлорид
4 Η СН(ОН) (рац.) н ΡΙ1 н н 0 184-186 Свободное основание
5 Η СО н а СНз СНЭ 0 168-169 Свободное основание
6 Η, СН, (рац.) со н <:Д СН, СНз 0 178-179 Свободное основание
7 Η со н Ό. СН, СН, 0 223-224 Свободное основание
8 Η со н СНз СНз 0 186-187 Свободное основание
9 Η со н Ύλ СНз СН5 0 168 Свободное основание
- 14 009456
10 ! ί Η со Η ο:ι СН, СИ, 0 172-173 Свободное основание
И ; 1 ί Η со Η СН, СН3 0 186 Свободное основание
12 . Η со Η Н,С Μ, ία сн3 СН, 0 216-217 Свободное основание
Таблица 3
№ X Υ К2 КЗ К4 К5 η Тпл °С СОЛЬ
1 н сн2 ХГ СНз (Раи.) Н н 0 148-150 Свободное основание
2 н сн2 хг сн3 СНз н 0 196-198 Свободное основание
3 н сн2 Чх СНз (Рац.) н н 0 138-140 Свободное основание
4 н со РЬ СНз (Рац.) н н 0 184-186 Свободное основание
5 н сн2 СНз (Раи.) н н 0 154-156 Свободное основание
6 и сн2 Цх СН3 (Рац.) н н 0 127-129 Свободное основание
7 н С(Н)(ОН) (δ) РЬ СН3 (Рац.) н н 0 162-164 Свободное основание
8 н С(НХОМе) (Ю РЬ СНз (Рац.) н н 0 181-183 Свободное основание
9 н СН2 ΑγΟΜί МеО'УУа СН3 сн3 н 0 192-194 Свободное основание
10 н связь СН3 (Рац.) н н 0 133-135 Свободное основание
11 н С(Н)(ОН) (5) РЬ СН3 СН, н 0 178-180 Свободное основание
12 н СВЯЗЬ са СН3 (Ран.) н н 0 95-97 Свободное основание
- 15 009456
13 Η С(НХОН) (Я) РЬ СН, СН, Н 0 181-183 Свободное Основание
14 Η СН, ХУ СН, СН, н 0 182-184 Свободное основание
15 Η со РН СН, СН, н 0 203-205 Свободное основание
16 Η со м СН, (Рац.) н н 0 149-151 Свободное основание
17 Η со Хг СН, (Рац.) н н 0 169-171 Свободное основание
18 Η связь СН, СН, н 0 201-203 Свободное основание
19 Η со РЬ Е1 (Рац.) н н 0 187-189 Свободное основание
20 Η С(Н)(ОН) (8) X СН, СН, н 0 176-178 Свободное основание
21 Η С(Н)(ОН) (5) РЬ Е( (Рац.) н н 0 129-131 (1:1) гидрохлорид
22 Η С(НХОН) (8) 1Л СН, СН, н 0 142-144 Свободное основание
23 Η С(Н)(ОН) (Рац.) ά. СН, (Рац.) н н 0 144-146 (1:1) гидрохлорид
24 Η С(НХОН) (8) МеО^ ОМв XX СН, СН, н 0 139-141 Свободное основание
25 Η С(НХОН) (δ) Ьг СН, СН, н 0 189-191 Свободное основание
26 Η СО СТ СН, (Рац.) Н н 0 241-243 Свободное основание
27 Η СО ст СН, (Рац.) Н н 0 244-246 Свободное основание
28 Η С(Н)(ОН) (Рац.) οκά. СН, (Рац.) н н 0 195-197 (1:1) гидрохлорид
- 16 009456
29 Η С(Н)(ОН) (5) ά. СНз сн, Н 0 177-179 Свободное основание
30 Η С(Н)(ОН) (5) СН3 СНз н 0 182-184 Свободное основание
31 Η С(Н)(ОН) (5) СН3 СН, Н 0 202-204 Свободное основание
32 Η С(Н)(ОН) (8) .Λ СНз СН, н 0 206-208 Свободное основание
33 Η С(Н)(ОН) (8) “Хк СН3 СН, н 0 164-166 Свободное основание
34 Η С(Н)(ОН) (8) .Хи СН3 СН, н 0 165-167 Свободное основание
35 Η С(Н)(ОН) (8) с|Хк СН, сн, н 0 170-172 Свободное основание
36 Η С(Н)(ОН) (8) “V α СН, СНз н 0 219-221 Свободное основание
37 Η со РЬ СН3 (рац.) н Вг 0 190-192 Свободное Основание
38 Η со XX СНз СН, н 0 174-176 Свободное основание
39 Η С(Н)(ОН) (8) СНз СНз н 0 201-203 Свободное основание
40 Η со СН3 СНз н 0 162-164 Свободное основание
41 Η С(Н)(ОН) (5) ,юх СНз СНз н 0 177-179 Свободное основание
42 Η со X. СН, СНз н 0 211-213 Свободное основание
43 Η со XX СНз СН, н 0 209-211 Свободное основание
44 Η со XX СНз СН5 н 0 214-216 Свободное основание
45 Η со ссх СНз СН, н 0 211-213 Свободное основание
- 17 009456
46 Н со м СН, СН, н 0 188-190 Свободное основание
47 н со СН, СН, н 0 147-149 Свободное основание
48 н со СН, СН, н 0 243-245 Свободное основание
49 н со вг СН, СН, н 0 157-159 Свободное основание
50 н со 0с СН, СН, н 0 196-198 Свободное основание
51 н С(Н)(ОН) (5) Εί (Рац.) Н н 0 95-97 Свободное основание
52 н со Εί (Рац.) н н 0 183-185 Свободное основание
53 н С(Н)(0Н) (5) Εί (Рац.) н н 0 160-162 Свободное основание
Пример испытания 1. Ингибирующая активность лекарства в отношении 08Κ3β.
Можно использовать два разных протокола.
По первому протоколу: 7,5 мкМ предварительно фосфорилированного С81 (гликогенсинтазы 1) пептида и 10 мкМ АТР (аденозинтрифосфата) (содержащего 300000 импульсов в минуту 33Р-АТР) инкубировали в 25 мМ ТГ15-НС1 (трис(гидроксиметил)аминометан), рН 7,5, 0,6 мМ ИТТ (дитиотреитола), 6 мМ МдС12, 0,6 мМ ЕСТА (этилен-бис(оксиэтиленнитрило)тетрауксусной кислоты), 0,05 мг/мл В8А (бычий сывороточный альбумин) буфера в течение 1 ч при комнатной температуре в присутствии Ο8Κ3β (общий объем реакционной смеси: 100 мкл).
По второму протоколу: 4,1 мкМ предварительно фосфорилированного С81 пептида и 42 мкМ АТР (содержащего 260000 импульсов в минуту 33Р-АТР) инкубировали в 80 мМ Мек (2-(И-морфолино)-этансульфоновая кислота)-ЫаОН, рН 6,5, 1 мМ ацетата Мд, 0,5 мМ ЕСТА, 5 мМ 2-меркаптоэтанола, 0,02% Твин-20, 10% глицеринового буфера в течение 2 ч при комнатной температуре в присутствии Ο8Κ3β. Ингибиторы растворяли в ИМ8О (диметилсульфоксиде) (конечная концентрация растворителя в реакционной среде 1%).
Реакцию останавливали 100 мкл раствора, приготовленного из 25 г полифосфорной кислоты (85% Р2О5), 126 мл 85%-ной Н3РО4, Н2О до 500 мл и затем перед применением разбавленного до 1:100. Аликвоту реакционной смеси затем переносили на \νΐι;·ιΙιη;·ιη Р81 катионообменные фильтры и промывали раствором, описанным выше. Внедренную 33Р радиоактивность определяли при помощи жидкостной сцинтилляционной спектрометрии.
Фосфорилированный С8-1 пептид имел следующую последовательность: ИН2-УКВААУРР8Р8Ь8КН88РНр8(Р)ЕИЕЕ-СООН
С8К3 β ингибирующую активность соединений формулы (I) выражают в 1С50 (концентрации, вызывающей 50%-ное ингибирование), и, в качестве иллюстрации, интервал 1С50 значений соединений табл. 1 находится между концентрациями 2 нмоль и 2 мкмоль, соединений табл. 2 находится между концентрациями 30 нмоль и 2 мкмоль и соединений табл. 3 находится между концентрациями 1 нмоль и 2 мкмоль.
Пример испытания 2. Ингибирующая активность лекарства в отношении сбк5/р25.
Можно использовать следующий протокол.
0,4 мг/мл гистона Н1 и 10 мкМ АТР (содержащего 300000 импульсов в минуту 33Р-АТР) инкубировали в 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,2, 1 мМ ИТТ, 1 мМ МдС12, 1 мМ ЕСТА, 0,02% Твин-20 буфера в течение 1 ч при комнатной температуре в присутствии сбк5/р25 (общий объем реакционной смеси: 100 мкл).
Ингибиторы растворяли в ИМ8О (конечная концентрация в реакционной среде 1%).
Реакцию останавливали 100 мкл раствора из 25 г полифосфорной кислоты (85% Р2О5), 126 мл 85%ной Н3РО4, Н2О до 500 мл (разбавленного до 1:100 перед применением). Аликвоту реакционной смеси
- 18 009456 затем переносили на \У11а1шап Р81 катионообменные фильтры и промывали раствором, описанным выше. Внедренную 33Р радиоактивность определяли при помощи жидкостной сцинтилляционной спектрометрии.
Сйк5/р25 ингибирующую активность соединений формулы (I) выражали в виде значений ТС50. Обычно использовали 3-кратные серийные разведения ингибитора для по меньшей мере 1000-кратного интервала концентраций.
В качестве иллюстрации интервал КС, значений соединений табл. 1 находится между концентрациями 200 нмоль и 5 мкмоль, соединений табл. 2 находится между концентрациями 100 нмоль и 5 мкмоль и соединений табл. 3 находится между концентрациями 100 нмоль и 5 мкмоль.
В качестве иллюстрации конкретные значения КС, некоторых соединений указанной выше формулы (I), иллюстрирующие настоящее изобретение, приведены в табл. 4.

Claims (2)

1. Производное пиримидона, представленное формулой (III) где К1 представляет собой пиримидиновое кольцо, возможно замещенное С3-6циклоалкильной группой, С1-4алкильной группой, С1-4алкоксигруппой, бензильной группой или атомом галогена;
К3 и К4 представляют собой, каждый независимо, атом водорода, С1-6алкильную группу, гидроксигруппу, С1-4алкоксигруппу или атом галогена;
К5 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу или атом галогена;
когда т равно 0, р равно 1, 2 или 3, когда т равно 1, р равно 0, 1 или 2, когда т равно 2, р равно 0 или 1.
2. Производное пиримидона, представленное формулой (III) по п.1, где К5 представляет собой атом галогена.
EA200600196A 2001-09-21 2002-09-19 ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ GSK3β ИЛИ GSK3β И CDK5/P25 EA009456B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01402431A EP1295884A1 (en) 2001-09-21 2001-09-21 2-pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]Pyrimidin-4-one and 7-Pyrimidinyl-2,3-Dihydroimidazo[1,2-a]Pyrimidin-5(1H)one derivatives
EP02290488A EP1340760A1 (en) 2002-02-28 2002-02-28 Substituted 2-pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one and 7-pyrimidinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)one derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600196A1 EA200600196A1 (ru) 2006-08-25
EA009456B1 true EA009456B1 (ru) 2007-12-28

Family

ID=26077255

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600196A EA009456B1 (ru) 2001-09-21 2002-09-19 ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ GSK3β ИЛИ GSK3β И CDK5/P25
EA200400236A EA007165B1 (ru) 2001-09-21 2002-09-19 Производные замещенного 2-пиримидинил-6, 7, 8, 9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она и 7-пиримидинил-2,3-дигидроимидазо[1, 2-а]пиримидин-5( 1н )она для нейродегенеративных нарушений

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400236A EA007165B1 (ru) 2001-09-21 2002-09-19 Производные замещенного 2-пиримидинил-6, 7, 8, 9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она и 7-пиримидинил-2,3-дигидроимидазо[1, 2-а]пиримидин-5( 1н )она для нейродегенеративных нарушений

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7388005B2 (ru)
EP (1) EP1430056B1 (ru)
JP (2) JP4570361B2 (ru)
KR (1) KR100868840B1 (ru)
CN (1) CN1247586C (ru)
AR (1) AR036599A1 (ru)
AT (1) ATE307815T1 (ru)
AU (1) AU2002342798C1 (ru)
BR (1) BR0212904A (ru)
CA (1) CA2457952C (ru)
CY (1) CY1105553T1 (ru)
DE (1) DE60206946T2 (ru)
DK (1) DK1430056T3 (ru)
EA (2) EA009456B1 (ru)
ES (1) ES2250721T3 (ru)
HK (1) HK1091495A1 (ru)
HU (1) HUP0500332A3 (ru)
IL (2) IL160397A0 (ru)
MX (1) MXPA04002632A (ru)
NO (1) NO329566B1 (ru)
NZ (1) NZ531244A (ru)
PL (1) PL370535A1 (ru)
SI (1) SI1430056T1 (ru)
WO (1) WO2003027115A1 (ru)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1454909B1 (en) * 2003-03-07 2008-08-20 Sanofi Aventis 8'-pyridinyl-dihydrospiro (cycloalkyl) -pyrimido (1,2-a) pyrimidin-6-one and 8'-pyrimidinyl-dihydrospiro (cycloalkyl) pyrimido (1,2-a) pyrimidin-6 derivatives -one and their use against neurodegenerative diseases
EP1557417B1 (en) * 2003-12-19 2007-03-07 Sanofi-Aventis Substituted 8'-pyri(mi)dinyl-dihydrospiro-[cycloalkylamine]-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-6-one derivatives
ATE393157T1 (de) 2004-01-22 2008-05-15 Amgen Inc Substituierte heterocyclische verbindungen und anwendungsverfahren
CN101198609A (zh) * 2005-06-14 2008-06-11 先灵公司 天冬氨酰基蛋白酶抑制剂
CA2620333A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
EP2377530A3 (en) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
WO2007053596A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP1939187A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-02 Sanofi-Aventis Substituted heteroaryl pyridopyrimidone derivatives
EP1992624A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-19 Sanofi-Aventis Heteroarylamide pyrimidone compounds
EP1992621A1 (en) 2007-05-16 2008-11-19 Sanofi-Aventis Heteroarylamide-substituted pyrimidone derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases
EP1992620A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-19 Sanofi-Aventis Arylamide pyrimidone derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases
EP1992625A1 (en) 2007-05-16 2008-11-19 Sanofi-Aventis Arylamide pyrimidone compounds
EP2085400A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-05 Sanofi-Aventis Substituted heteroarylamide oxazepinopyrimidone derivatives
EP2085399A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-05 Sanofi-Aventis substituted arylamide oxazepinopyrimidone derivatives
EP2090578A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-19 Sanofi-Aventis Substituted arylamide diazepinopyrimidone derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases caused by abnormal activity of GSK3-beta
EP2090579A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-19 Sanofi-Aventis Substituted heteroarylamide diazepinopyrimidone derivatives
EP2138494A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 Sanofi-Aventis Substituted alkyl pyrimidin-4-one derivatives
EP2138498A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis Substituted tricyclic derivatives against neurodegenerative diseases
EP2138495A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis Substituted pyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one derivatives
EP2138492A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 Sanofi-Aventis Substituted pyrimidin-4-one derivatives
EP2138488A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis 4-(pyridin-4-yl)-1H-[1,3,5]triazin-2-one derivatives as GSK3-beta inhibitors for the treatment of neurodegenerative diseases
EP2138485A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis Substituted N-Oxide pyrazine derivatives
EP2138493A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 Sanofi-Aventis Substituted pyrimidone derivatives
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US8421890B2 (en) 2010-01-15 2013-04-16 Picofield Technologies, Inc. Electronic imager using an impedance sensor grid array and method of making
CA2945263A1 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU578003A3 (ru) * 1972-12-08 1977-10-25 Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма) Способ получени производных бициклических имидазолов или пиримидинов
SU600143A1 (ru) * 1976-12-06 1978-03-30 Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органического Синтеза Ан Латвийской Сср Способ получени гетероциклических систем, содержащих бормзамещенный имидазол
JPS63216886A (ja) * 1987-03-05 1988-09-09 Sumitomo Chem Co Ltd ピリミドピリミジン誘導体およびその製造法
JPH0443085A (ja) * 1990-06-09 1992-02-13 Sankyo Kagaku Kk 感熱転写記録用色素
WO1999041253A1 (en) * 1998-02-17 1999-08-19 Tularik Inc. Anti-viral pyrimidine derivatives

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6153618A (en) * 1996-10-11 2000-11-28 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase 3 kinase
IL130181A0 (en) * 1996-12-05 2000-06-01 Amgen Inc Substituted pyrimidone and pyridone compounds and methods of use
ATE303383T1 (de) * 1999-12-17 2005-09-15 Chiron Corp Bizyklische inhibitoren von glycogen synthase kinase 3
FR2804959B1 (fr) 2000-02-15 2006-04-28 Centre Nat Rech Scient Utilisation de derives de paullones pour la fabrication de medicaments

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU578003A3 (ru) * 1972-12-08 1977-10-25 Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма) Способ получени производных бициклических имидазолов или пиримидинов
SU600143A1 (ru) * 1976-12-06 1978-03-30 Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органического Синтеза Ан Латвийской Сср Способ получени гетероциклических систем, содержащих бормзамещенный имидазол
JPS63216886A (ja) * 1987-03-05 1988-09-09 Sumitomo Chem Co Ltd ピリミドピリミジン誘導体およびその製造法
JPH0443085A (ja) * 1990-06-09 1992-02-13 Sankyo Kagaku Kk 感熱転写記録用色素
WO1999041253A1 (en) * 1998-02-17 1999-08-19 Tularik Inc. Anti-viral pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002342798B2 (en) 2008-01-10
SI1430056T1 (sl) 2006-02-28
HK1091495A1 (en) 2007-01-19
HUP0500332A2 (hu) 2005-07-28
CA2457952A1 (en) 2003-04-03
KR20040039390A (ko) 2004-05-10
IL160397A (en) 2009-07-20
MXPA04002632A (es) 2004-07-08
EA200600196A1 (ru) 2006-08-25
NO329566B1 (no) 2010-11-15
AR036599A1 (es) 2004-09-22
DE60206946D1 (de) 2005-12-01
EA007165B1 (ru) 2006-08-25
KR100868840B1 (ko) 2008-11-14
EP1430056A1 (en) 2004-06-23
EP1430056B1 (en) 2005-10-26
US7388005B2 (en) 2008-06-17
US7781440B2 (en) 2010-08-24
CA2457952C (en) 2009-11-10
IL160397A0 (en) 2004-07-25
JP2005504809A (ja) 2005-02-17
AU2002342798C1 (en) 2008-09-25
BR0212904A (pt) 2004-10-13
HUP0500332A3 (en) 2009-12-28
DK1430056T3 (da) 2006-02-27
US20040266793A1 (en) 2004-12-30
US20080269257A1 (en) 2008-10-30
NZ531244A (en) 2006-06-30
CY1105553T1 (el) 2010-07-28
DE60206946T2 (de) 2006-07-27
EA200400236A1 (ru) 2004-10-28
CN1247586C (zh) 2006-03-29
PL370535A1 (en) 2005-05-30
ES2250721T3 (es) 2006-04-16
JP4570361B2 (ja) 2010-10-27
WO2003027115A1 (en) 2003-04-03
CN1556810A (zh) 2004-12-22
JP2010189422A (ja) 2010-09-02
ATE307815T1 (de) 2005-11-15
NO20041142L (no) 2004-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009456B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ GSK3β ИЛИ GSK3β И CDK5/P25
US5681959A (en) Chemical synthesis of azaindoles
Véron et al. Influence of 6-or 8-substitution on the antiviral activity of 3-arylalkylthiomethylimidazo [1, 2-a] pyridine against human cytomegalovirus (CMV) and varicella-zoster virus (VZV): Part II
CN104672222A (zh) 二氢嘧啶衍生物的制备方法及其中间体
KR102580087B1 (ko) 자가포식 조절인자(autophagy regulator)로서 사용된 화합물, 및 이에 대한 제조 방법 및 이의 용도
MX2007009429A (es) Pirrolopirimidinas utiles como inhibidores de proteinas cinasas.
JPH09500128A (ja) イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−アミン
Molina et al. Carbodiimide-Mediated Preparation of the Tricyclic Pyrido [3 ‘, 2 ‘: 4, 5] pyrrolo [1, 2-c] pyrimidine Ring System and Its Application to the Synthesis of the Potent Antitumoral Marine Alkaloid Variolin B and Analog
Guchhait et al. A chemoselective Ugi-type reaction in water using TMSCN as a functional isonitrile equivalent: generation of heteroaromatic molecular diversity
WO2003000690A1 (en) Synthesis of heterocyclic compounds employing microwave technology
CA2077419C (en) Imidazopyridine derivatives and process for preparation thereof
HU194562B (en) Process for preparing new, condensed imidazo derivatives and pharmaceuticals comprising the same
US5663339A (en) Process for preparing 5-substituted pyrrolo-[2,3-D] pyrimidines
Naidu et al. Copper-catalyzed tandem reaction in ionic liquid: An efficient reusable catalyst and solvent media for the synthesis of fused poly hetero cyclic compounds
EP1756112A1 (en) Pyrrolobenzimidazolones and their use as antiproliferative agents
Ahmed et al. Design, Synthesis and Structure–Activity Relationship of Functionalized Tetrahydro‐β‐carboline Derivatives as Novel PDE5 Inhibitors
Komkov et al. Synthesis of new pyrido [2, 3-d] pyrimidin-5-one, pyrido [2, 3-d] pyrimidin-7-one, and pyrimidino [4, 5-d][1, 3] oxazine derivatives from 5-acetyl-4-aminopyrimidines
VázquezVilarelle et al. Synthesis of pyrido and pyrazinodithienodipyrimidine-4, 8 (3H, 9H)-dione derivatives by the aza-Wittig methodology
Komkov et al. Synthesis of new pyrido [2, 3-d] pyrimidin-5-ones and pyrido [2, 3-d] pyrimidin-7-ones functionalized at position 4 from 5-acetyl-6-amino-4-methylsulfanyl-2-phenylpyrimidine
Coates et al. Cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibition by imidazopyridines: Analogs of sulmazole and isomazole as inhibitors of the cGMP specific phosphodiesterase
CN113004305B (zh) 大环化合物及其制备方法和用途
Ikemoto et al. A Practical Synthesis of the Chronic Renal Disease Agent, 4, 5-Dihydro-3H-1, 4, 8b-triazaacenaphthylen-3-one Derivatives, Using Regioselective Chlorination of Ethyl 5-methylimidazo [1, 2-a] pyridine-3-carboxylate with N-Chlorosuccinimide
Dauzonne et al. A Convenient Procedure for the Preparation of 5, 6-Dihydro-6-nitro-5-phenylfuro [2, 3-d] pyrimidin-4 (3H)-ones and 5-Phenylfuro [2, 3-d] pyrimidin-4 (3H)-ones
US5486614A (en) Intermediates for preparing antifolate compounds
AU596385B2 (en) 5-or 6- substituted beta-carboline-3- carboxylic acid esters

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU