DE69830615T2 - Alicyclische acylierte heterocyclenderivate - Google Patents

Alicyclische acylierte heterocyclenderivate Download PDF

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    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Description

  • [Gebiet der Erfindung]
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen mit selektiver antagonistischer Aktivität gegen NK2-Rezeptoren.
  • [Hintergrund der Erfindung]
  • NK1-Rezeptoren, NK2-Rezeptoren und NK3-Rezeptoren sind dafür bekannt, daß sie als Tachykininrezeptoren dienen. Im Hinblick auf Tachykininantagonisten sind in den letzten Jahren Verbindungen gefunden worden, die selektive antagonistische Aktivität auf einen der NK1-, NK2- und NK3-Rezeptoren zeigen, und Verbindungen gefunden worden, die antagonistische Aktivität auf mehr als einen der Sub-Typen der Rezeptoren zeigen (beispielsweise gegen sowohl NK1- als auch NK2-Rezeptoren). Wenn beabsichtigt ist, die Wirkung von Tachykininen vollständig zu inhibieren, ist es wichtig, eine Verbindung einzusetzen, die antagonistische Wirkung gegen mehr als einen Typen von Rezeptoren ausübt.
  • Da jedoch im allgemeinen vorhergesagt wird, daß die Häufigkeit des Auftretens von Wirkungen, die nicht die gewünschte pharmakologische Wirkung sind, steigt, wenn die Wirkung von mehr als einem der Typen von Rezeptoren inhibiert wird, ist auch eine Verbindung wichtig, die selektive und starke antagonistische Wirkung gegen einen spezifischen Rezeptor zeigt.
  • Verbindungen, die den erfindungsgemäßen Verbindungen als strukturell ähnlich angesehen werden, sind in EP-776893 offenbart, diese Verbindungen zeigen jedoch antagonistische Wirkung sowohl gegen NK1- als auch NK2-Rezeptoren, und sie sollten deshalb als Verbindungen angesehen werden, die sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen vollständig unterscheiden, welche selektive antagonistische Wirkung gegen NK2-Rezeptoren zeigen.
  • Im Hinblick auf die selektive antagonistische Wirkung gegen NK2-Rezeptoren sind derzeit klinische Studien für SR48968 (eine Verbindung der nachstehenden strukturellen Formel A) begonnen worden. Überdies wird berichtet, daß es SR144190 (eine Verbindung der nachstehenden strukturellen Formel B) NK2-Rezeptor-selektive antagonistische Aktivität hat, die stärker ist als diejenige von SR48968 (X. Emonds-Alt, et al., Tachykinins in Health und Disease, September 7–11, 1997 in Cairns, Australien, Abstract S. 5).
  • Figure 00020001
  • Andere Tachykininantagonisten sind in WO 95/23787, WO 96/05193, WO 97/27185 und WO/97/25322 offenbart.
  • [Offenbarung der Erfindung]
  • Als Ergebnis umfangreicher Untersuchungen zu Tachykinin Antagonisten haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung gefunden, daß neue acetylierte heteroalicyclische Derivate hervorragende NK2-selektive antagonistische Aktivität haben, was zur vorliegenden Erfindung geführt hat.
  • Überdies ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein neues Arzneimittel bereitzustellen, das eine vorstehend genannte Verbindung als wirksamen Bestandteil enthält. Beispiele von Krankheiten, auf die dieses Arzneimittel angewandt werden kann, umfassen Krankheiten des Zentralnervensystems, wie Angstzustände, Depression, Psychosen und Schizophrenie; neurodegenerative Krankheiten, wie Demenz durch AIDS, Alzheimers Altersdemenz, Alzheimer'sche Krankheit, Down Syndrom, Entmyelinisierungskrankheit, amyotrophe Lateralsklerose, Neuropathie, periphere Neuropathie und Neuralgie; Luftwegserkrankungen, wie chronische Atembehinderung, Bronchitis, Lungenentzündung, Bronchialverengung, Asthma und Husten; Entzündungserkrankungen, wie entzündliche Darmkrankheit (IBD), Schuppenflechte, Fibrose, Arthrosteitis, degenerative Arthritis und rheumatoide Arthritis; Ekzeme; allergische Krankheiten, wie Schnupfen; Überempfindlichkeitskrankheiten; Augenkrankheiten, wie Bindehautentzündung, Frühlingskatarrh, Zerstörung der Blutflüssigkeitsbarriere, die durch verschiedene entzündliche Augenerkrankungen verursacht werden, erhöhten Augeninnendruck und Pupillenverengung; Hauterkrankungen, wie Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, Nesselsucht oder andere ekzemartige Dermatitis; Abhängigkeiten, wie Alkoholabhängigkeit; somatische Krankheiten, die durch Streß verursacht werden, sympathische Reflexdystrophie, wie das Hand- und Schultersyndrom; krankhafte Verstimmung; unerwünschte Immunreaktionen, wie Implantatabstoßungen, Krankheiten, die mit der Immunpotenzierung in Zusammenhang stehen, wie systemische Schmetterlingsflechte oder Immunosuppression; Verdauungskrankheiten, wie Krankheiten, die durch Anomalien der die Organe regulierenden Nerven verursacht werden; Kolitis, geschwürartige Kolitis und Morbus Crohn; Erbrechen, wie Erbrechen, das durch schädliche Wirkungen von Röntgenstrahlen und Chemotherapie, Giften, Toxinen, Schwangerschaft, vestibulären Störungen, postoperativer Krankheit, Gastrointestinalverschluß, verminderte Gastrointestinalbewegung, Eingeweideschmerzen, Migränekopfschmerzen, erhöhten Kopfinnendruck, verminderten Kopfinnendruck oder schädliche Reaktionen aufgrund der Verabreichung verschiedener Arzneimittel verursacht werden; funktionelle Störungen der Harnblase, wie Zystitis oder Harninkontinenz; Eosinophilie, die durch Kollagenkrankheiten, Sklerodermie oder Leberegelinfektionen verursacht werden; Krankheiten, die durch abnormalen Blutfluß aufgrund von Gefäßerweiterung oder Gefäßverengung verursacht werden, wie Angina pectoris, Migränekopfschmerzen und Reynauds's Krankheit; und Schmerz der Nocirezeptoren, wie Migränekopfschmerzen, Kopfschmerzen und Zahnschmerzen; und Schlafapnoe. Das erfindungsgemäße neue Arzneimittel kann insbesondere als präventives Mittel oder therapeutisches Mittel für Asthma und/oder Bronchitis, Schnupfen, allergische Krankheiten und Urininkontinenz eingesetzt werden.
  • (1) Diese Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel 1:
    Figure 00040001
    worin:
    R1 eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α und der nachstehend definierten Substituentengruppe β ausgewählt sind, wobei die (C3-C7)-Cycloalkylgruppe außerdem gegebenenfalls mit einem nachstehend definierten Arylring, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α ausgewählt sind, oder mit einem nachstehend definierten Heteroarylring kondensiert ist, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α ausgewählt sind, oder
    eine nachstehend definierte 3- bis 7-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe darstellt, die gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α und der nachstehend definierten Substituentengruppe β ausgewählt sind, wobei die 3-bis 7-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe außerdem gegebenenfalls mit einem nachstehend definierten Arylring, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α ausgewählt sind, oder mit einem nachstehend definierten Heteroarylring kondensiert ist, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α ausgewählt sind;
    R2 eine nachstehend definierte Arylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α ausgewählt sind, oder
    eine nachstehend definierte Heteroarylgruppe darstellt, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α ausgewählt sind;
    A eine Methylengruppe, eine Carbonylgruppe oder eine Sulfonylgruppe darstellt;
    B eine Einfachbindung, eine (C1-C4)-Alkylengruppe oder eine (C2-C4)-Alkenylengruppe darstellt;
    D ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt;
    G eine (C1-C4)-Alkylengruppe oder eine (C2-C4)-Alkenylengruppe darstellt;
    L eine Gruppe der Formel -N(R3)- oder -C(R4)(R5)- darstellt, worin R3 eine nachstehend definierte Arylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α ausgewählt sind, oder
    eine nachstehend definierte Heteroarylgruppe darstellt, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α ausgewählt sind,
    R4 ein Wasserstoffatom, eine nachstehend definierte Arylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α ausgewählt sind, eine nachstehend definierte Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α ausgewählt sind, eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α und der nachstehend definierten Substituentengruppe β ausgewählt sind, wobei die (C3-C7)-Cycloalkylgruppe außerdem gegebenenfalls mit einem nachstehend definierten Arylring, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α ausgewählt sind, oder mit einem nachstehend definierten Heteroarylring kondensiert ist, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α ausgewählt sind, oder eine 3- bis 7-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe darstellt, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α und der nachstehend definierten Substituentengruppe β ausgewählt sind, wobei die 3-bis 7-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe außerdem gegebenenfalls mit einem nachstehend definierten Arylring, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α ausgewählt sind, oder mit einem nachstehend definierten Heteroarylring kondensiert ist, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α ausgewählt sind,
    R5 eine nachstehend definierte Niederalkylgruppe, eine Aminogruppe, eine nachstehend definierte Acylaminogruppe, worin das Stickstoffatom gegebenenfalls mit einer nachstehend definierten Niederalkylgruppe substituiert ist, eine Acylaminoniederalkylgruppe, die einen nachstehend definierten Niederalkylrest aufweist, die mit einer vorstehend definierten Acylaminogruppe substituiert ist, eine Hydroxygruppe, eine Hydroxyniederalkylgruppe, worin der Niederalkylrest nachstehend definiert ist und das Sauerstoffatom gegebenenfalls mit einer nachstehend definierten Aralkylgruppe substituiert ist, eine nachstehend definierte Niederalkoxygruppe oder eine Gruppe der Formel -CO-R6 darstellt (worin R6 eine nachstehend definierte Niederalkylgruppe, eine nachstehend definierte Niederalkoxygruppe, einen nachstehend definierten Aminrest, eine nachstehend definierte Arylgruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, welche aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α ausgewählt sind, oder eine nachstehend definierte Heteroarylgruppe darstellt, die mit 1 bis Substituenten substituiert ist, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α ausgewählt sind),
    oder R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen (C5-C8)-Cycloalkanring, einen (C5-C8)-Cycloalkenring oder einen nachstehend definierten 5- bis 8-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring darstellen (wobei das Cycloalkan, das Cycloalken und die heterocyclischen Ringe jeweils gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiertsein können, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α und der nachstehend definierten Substituentengruppe β ausgewählt sind, und wobei die Ringe auch mit einem nachstehend definierten Arylring, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α ausgewählt sind, oder mit einem Heteroarylring kondensiert sein können, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α ausgewählt sind);
    R7 eine nachstehend definierte Niederalkylgruppe darstellt;
    Z zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom darstellt; und
    n 0, 1 oder 2 darstellt;
    oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz, ein pharmazeutisch geeigneter Ester oder ein anderes Derivat davon;
    die Substituentengruppe α besteht aus Halogenatomen, nachstehend definierten Niederalkylgruppen, Halogenniederalkylgruppen, die eine nachstehend definierte Niederalkylgruppe enthalten, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, nachstehend definierten Niederalkoxygruppen, Niederalkoxycarbonylgruppen, die eine Carbonylgruppe enthalten, die mit einer nachstehend definierten Alkoxygruppe substituiert ist, Carboxygruppen, Hydroxygruppen, nachstehend definierten niederaliphatischen Acylgruppen, niederaliphatischen Acylaminogruppen, die eine Aminogruppe enthalten, die mit einer vorstehend definierten niederaliphatischen Acylgruppe substituiert ist, Aminogruppen und Cyangruppen;
    die Substituentengruppe β besteht aus Oxogruppen und Thiolgruppen, und als Substituenten an einem Stickstoffatom, das in den 3- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Gruppen in den Definitionen der Substituenten R1 und R4 vorhanden ist, nachstehend definierten Niederalkylgruppen, nachstehend definierten Arylgruppen und nachstehend definierten Aralkylgruppen, worin die Alkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert sind, der aus der vorstehend definierten Substituentengruppe α ausgewählt ist;
    Niederalkansulfonylgruppen, die eine Sulfonylgruppe enthalten, die mit einer nachstehend definierten Niederalkylgruppe substituiert ist, und nachstehend definierten Acylgruppen;
    Unter den Verbindungen der Formel (I) sind bevorzugte Verbindungen:
    (2) Verbindungen, worin R1 eine (C3-C6)-Cycloalkylgruppe, eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe, eine (C3-C6)-Cycloalkylgruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β ausgewählt sind, oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe ist, die mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β ausgewählt sind,
    (3) Verbindungen, worin R1 eine (C3-C6)-Cycloalkylgruppe, eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe ist, die mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β ausgewählt sind,
    (4) Verbindungen, worin R2 eine Arylgruppe oder eine Arylgruppe ist, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α ausgewählt sind,
    (5) Verbindungen, worin R2 eine Arylgruppe ist, die mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist,
    (6) Verbindungen, worin A eine Methylgruppe oder eine Carbonylgruppe ist,
    (7) Verbindungen, worin A eine Carbonylgruppe ist und Z zwei Wasserstoffatome darstellt, oder A eine Methylengruppe ist und Z ein Sauerstoffatom ist,
    (8) Verbindungen, worin A eine Carbonylgruppe ist,
    (9) Verbindungen, worin B eine Einfachbindung ist,
    (10) Verbindungen, worin D ein Sauerstoffatom ist,
    (11) Verbindungen, worin G eine (C1-C4)-Alkylengruppe ist,
    (12) Verbindungen, worin G eine (C2-C3)-Alkylengruppe ist,
    (13) Verbindungen, worin R3 eine Heteroarylgruppe oder eine Arylgruppe ist, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α ausgewählt sind,
    (14) Verbindungen, worin L eine Gruppe der Formel -C(R4)(R5)ist,
    (15) Verbindungen, worin R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen (C5-C8)-Cycloalkanring, einen (C5-C8)-Cycloalkenring oder einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring darstellen (wobei jeder der Cycloalkan-, Cycloalken- und gesättigten heterocyclischen Ringe gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sind, die aus der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β ausgewählt sind, und wobei die Ringe gegebenenfalls auch mit einem Arylring, einem Heteroarylring, einem Arylring, der mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α ausgewählt sind, oder einem Heteroarylring, der mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α ausgewählt sind, kondensiert sein können),
    (16) Verbindungen, worin R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen (C5-C6)-Cycloalkanring, einen (C5-C6)-Cycloalkenring oder einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring darstellen (wobei jeder der Cycloalkan-, Cycloalken- und gesättigten heterocyclischen Ringe gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β ausgewählt sind, und die Ringe gegebenenfalls auch mit einem Arylring, einem Heteroarylring, einem Arylring, der mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α ausgewählt sind, oder einem Heteroarylring, der mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α ausgewählt sind, kondensiert sein können),
    (17) Verbindungen, worin R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentanring, einen Cyclopentenring, einen Tetrahydrothiophenring, einen Tetrahydrothiophensulfoxidring, einen Tetrahydrothiophensulfonring oder einen Piperidinring bilden (wobei jeder der Ringe gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β ausgewählt sind, und wobei die Ringe gegebenenfalls auch mit einem Arylring, einem Heteroarylring, einem Arylring, der mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α ausge wählt sind, oder einem Heteroarylring, der mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α ausgewählt sind, kondensiert sein können),
    (18) Verbindungen, worin Z zwei Wasserstoffatome darstellt,
    (19) Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 18, worin n 0 oder 1 ist,
    (20) Verbindung nach einem er Ansprüche 1 bis 18, worin n 1 ist, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz, ein pharmazeutisch geeigneter Ester oder anderes Derivat davon.
  • Überdies sind Verbindungen, die eine Kombination von Faktoren enthalten, die willkürlich aus jeder der 10 Gruppen, nämlich (2) und (3); (4) und (5); (6) bis (8): (9); (10); (11) und (12); (13); (14) bis (17); (18); und (19) und (20) ausgewählt sind, ebenfalls bevorzugt.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind
    (21) eine Verbindung, die unter den folgenden Verbindungen ausgewählt ist oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz, ein pharmazeutisch geeigneter Ester oder anderes Derivat davon:
    1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclopropancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid,
    1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclobutancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid,
    1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclopentancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid,
    1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclohexancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid,
    1-{2-[(2R)-(3,4-Difluorphenyl)-4-(cyclopropancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid,
    1-{2-[(2R)-(3,4-Difluorphenyl)-4-(cyclobutancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid,
    1-{2-[(2R)-(3,4-Difluorphenyl)-4-(cyclopentancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid,
    1-{2-[(2R)-(3,4-Difluorphenyl)-4-(cyclohexancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid,
    1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclopropancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin],
    1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclobutancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin],
    1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclopentancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin],
    1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclohexancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin],
    1-{2-[(2R)-(3,4-Difluorphenyl)-4-(cyclopropancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin],
    1-{2-[(2R)-(3,4-Difluorphenyl)-4-(cyclobutancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin],
    1-{2-[(2R)-(3,4-Difluorphenyl)-4-(cyclopentancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro(((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin],
    1-{2-[(2R)-(3,4-Difluorphenyl)-4-(cyclohexancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin],
    1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclopropancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}-4-phenylpiperidin-4-carboxamid, und
    1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclopentancarbonyl)morpholin- 2-yl]ethyl}-4-(2-pyridyl)piperidin-4-carboxamid.
  • Zusätzlich enthält das neue erfindungsgemäße Arzneimittel eine Verbindung oder ein pharmakologisch geeignetes Salz, einen pharmakologisch geeigneten Ester oder anderes Derivat davon, das in einer beliebigen Gruppe beschrieben ist, die unter den vorstehend genannten Gruppen (1) bis (21) ausgewählt sind, als einen aktiven Bestandteil. Es kann insbesondere als präventives oder therapeutisches Mittel für Tachykinin vermittelte Krankheiten, wie Asthma und/oder Bronchitis, Schnupfen, allergische Krankheiten und Urininkontinenz) eingesetzt werden.
  • In der Formel (I) gilt:
    Die "(C3-C7)Cycloalkylgruppe" und die (C3-C7)Cycloalkylgruppe der "(C3-C7)Cycloalkylgruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β ausgewählt sind", die in der Definition von R1 und R4 angegeben ist, umfaßt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptylgruppen.
    Die "(C3-C7)Cycloalkylgruppe", die vorstehend genannt wurde, kann gegebenenfalls mit einem "Arylring", "Heteroarylring", "Arylring, der mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α ausgewählt sind", oder mit einem "Heteroarylring, der mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α ausgewählt sind" kondensiert sein
    (Der "Arylring" und der Arylring des "Arylrings, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α ausgewählt sind" umfassen C6-C14 aromatische Kohlenwasserstoffringe, wie einen Benzolring, Indolring, Naphthalinring, Phenanthrenring und einen Anthracenring, vorzugsweise einen Benzolring. Der "Heteroarylring" und der Heteroarylring des "Heteroarylrings, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α ausgewählt sind" umfassen 5- bis 7-gliedrige Heteroarylringe, die 1 bis 3 Schwefel-, Sauerstoff- und/oder Stickstoffatome enthalten, wie ein Furanring, Thiophenring, Pyrrolring, Azepinring, Pyrazolring, Imidazolring, Oxazolring, Isoxazolring, Thiazolring, Isothiazolring, 1,2,3-Oxadiazolring, Triazolring, Tetrazolring, Thiadiazolring, Pyranring, Pyridinring, Pyridazinring, Pyrimidinring und Pyrazinring; bevorzugte Heteroarylringe umfassen 5- bis 7-gliedrige Heteroarylringe, die mindestens ein Stickstoffatom haben und gegebenenfalls auch ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom aufweisen, beispielsweise ein Pyrrolring, Azepinring, Pyrazolring, Imidazolring, Oxazolring, Isoxazolring, Thiazolring, Isothiazolring, 1,2,3-Oxadiazolring, Triazolring, Tetrazolring, Thiadiazolring, Pyridinring, Pyridazinring, Pyrimidinring und Pyrazinring; stärker bevorzugte Heteroarylgruppen umfassen einen Pyridinring, Imidazolring, Oxazolring, Pyrazinring und Thiazolring.) Als Beispiele der (C3-C7)Cycloalkylgruppe, die mit einem dieser Ringsysteme kondensiert ist, können Benzocyclobutenyl, Indanyl, 4,5,6,7-Tetrahydroindanyl, Tetrahydronaphthyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolyl und 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolylgruppen beispielhaft genannt werden.
    Die "3- bis 7-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe" und die 3- bis 7-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe der "3- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Gruppe, die mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β ausgewählt sind" in der Definition von R1 und R4 bedeuten eine 3- bis 7-gliedrige nicht-aromatische heterocyclische Gruppe, die 1 bis 3 Schwefel-, Sauerstoff und/oder Stickstoffatome enthalten, vorzugsweise eine 5- bis 6-gliedrige nicht-aromatische heterocyclische Gruppe, die 1 bis 3 Schwefel-, Sauerstoff- und/oder Stickstoffatome enthält, stärker bevorzugt eine 5- bis 6-gliedrige nicht-aromatische Gruppe, die 1 oder 2 Schwefel-, Sauerstoff- und/oder Stickstoffatome enthält. Beispiele einer solchen Gruppe sind Pyrrolidin, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Oxazolidinyl, Thiazolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl und Azepinyl.
  • Diese Gruppen können gegebenenfalls mit einem Ringsystem kondensiert sein, welches dasselbe ist wie für den "Arylring", "Heteroarylring", "Arylring, der mit 1 bis 3 der Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α ausgewählt sind" und "Heteroarylring, der mit 1 bis 3 der Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α ausgewählt sind", welche vorstehend beschrieben wurden. Beispiele einer solchen Gruppe umfassen eine 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolylgruppe und dergleichen.
  • Außerdem umfassen Beispiele der "5 bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Gruppe, die mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α und Substituentengruppe β ausgewählt sind" eine 2-Oxooxazolidinylgruppe, eine 2-Oxothiazolidinylgruppe und dergleichen.
  • Die "Arylgruppe" in der Definition von R2, R3 und R4, die "Arylgruppe" der "Arylgruppe, die bis 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α ausgewählt sind" in der Definition von R2, R3, R4 und R6 und die "Arylguppe" als „Substituent an einem Stickstoffatom, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Substituentengruppe α ausgewählt ist", in der Definition der [Substituentengruppe β] bedeuten eine (C5 – C14)aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, wie Phenyl, Indenyl, Naphthyl, Phenanthryl und Anthrathenyl, vorzugsweise eine Phenylgruppe.
  • Zusätzlich kann die vorstehend genannte "Arylgruppe" gegebenenfalls mit einer (C3 – C10)Cycloalkylgruppe kondensiert sein, und Beispiele einer solchen Gruppe umfassen eine 5-Indanylgruppe und dergleichen.
  • Die "Heteroarylgruppe" in der Definition von R2, R3 und R4 und die "Heteroarylgruppe" der "Heteroarylgruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α ausgewählt sind" in der Definition von R2, R3, R4 und R6 bedeuten eine 5 bis 7-gliedrige Heteroarylgruppe, die 1 bis 3 Schwefel-, Sauerstoff- und/oder Stickstoffatome enthalten, wie Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl, vorzugsweise eine 5- bis 7-gliedrige Heteroarylgruppe, die mindestens ein Stickstoffatom enthält und gegebenenfalls ein Schwefelatom oder Sauerstoffatom enthält, beispielsweise Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl, und stärker bevorzugt Pyridyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Pyrazinyl und Thiazolyl.
  • Zusätzlich kann die vorstehend genannte "Heteroarylgruppe" gegebenenfalls mit einem anderen Ringsystem kondensiert sein, und Beispiele einer solchen Gruppe Umfassen Indolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Isochinolyl, Chinolyl und Chinoxalyl und dergleichen.
  • Die "(C1 – C4)Alkylengruppe" in der Definition von B und G bedeutet eine geradkettige oder verzweigte (C1 – C4)Alkylengruppe, wie Methylen, Methylmethylen, Ethylen, Propylen, Trimethylen, Tetramethylen, 1-Methyltrimethylen, 2-Methyltrimethylen und 3-Methyltrimethylen.
  • Bezüglich B ist eine geradkettige oder verzweigte (C1 – C3)-Alkylengruppe bevorzugt.
  • Bezüglich G ist eine geradkettige oder verzweigte (C1 – C3)-Alkylengruppe bevorzugt, wobei Ethylen und Trimethylen stärker bevorzugt sind und Ethylen am stärksten bevorzugt ist.
  • Die "(C2 – C4)Alkenylengruppe" in der Definition von B und G bedeutet eine geradkettige oder verzweigte (C2 – C4)Alkenylengruppe, wie Ethenylen, 2-Propenylen, 1-Methyl-2-propenylen, 2-Methyl-2-propenylen, 2-Ethyl-2-propenylen, und 2-Butenylen, vorzugsweise Ethenylen, 2-Propenylen oder 3-Butenylen, und stärker bevorzugt Ethenylen oder 2-Propenylen.
  • Die "Niederalkylgruppe" in der Definition von R5, R6, R7 und der Substituentengruppe α, die "Niederalkylgruppe" der "Acylaminogruppe, worin das Stickstoffatom mit einer Niederalkylgruppe substituiert ist". in der Definition von R5, "Niederalkylgruppe" der "Hydroxyniederalkylgruppe, worin das Sauerstoffatom gegebenenfalls mit einer Aralkylgruppe substituiert ist" in der Definition von R5, die "Niederalkylgruppe" der "Acylaminoniederalkylgruppe" in der Definition von R5, die "Niederalkylgruppe" der "als Substituenten an dem Stickstoffatom fungierenden Niederalkylgruppe, die gegebenenfalls mit Substituenten substituiert sein kann, die aus der Substituentengruppe α ausgewählt ist", in der Definition der Substituentengruppe β bedeuten eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, s-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, Isohexyl, 4-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 1-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl und 2-Ethylbutyl. Eine geradkettige oder verzweigte (C1-C4)Alkylgruppe ist stärker bevorzugt.
  • Das "Acyl" der "Acylaminogruppe", das "Acyl" der "Acylamino-Niederalkylgruppe" und das "Acyl" der "Acylaminogruppe, worin das Stickstoffatom mit einer Niederalkylgruppe substituiert ist" in der Definition von R5 und das "Acyl" der "als Substituenten an dem Stickstoffatom fungierenden Acylgruppen" in der Definition der Substituentengruppe β bedeuten beispielsweise eine "aliphatische Acylgruppe", einschließlich eine Alkylcarbonylgruppe, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pentanoyl, Pivaloyl, Valeryl, Isovaleryl, Octanoyl, Nonylcarbonyl, Decylcarbonyl, 3-Methylnonylcarbonyl, 8-Methylnonylcarbonyl, 3-Ethyloctylcarbonyl, 3,7-Dimethyloctylcarbonyl, Undecylcarbonyl, Dodecylcarbonyl, Tridecylcarbonyl, Tetradecylcarbonyl, Pentadecylcarbonyl, Hexadecylcarbonyl, 1-Methylpentadecylcarbonyl, 14-Methylpentadecylcarbonyl, 13,13-Dimethyltetradecylcarbonyl, Heptadecylcarbonyl, 15-Methylhexadecylcarbonyl, Octadecylcarbonyl, 1-Methylheptadecylcarbonyl, Nonadecylcarbonyl, Icosylcarbonyl und Henicosylcarbonyl; eine halogenierte Alkylcarbonylgruppe, wie Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl und Trifluoracetyl; eine Niederalkoxyalkylcarbonylgruppe, wie Methoxyacetyl; und eine ungesättigte Alkylcarbonylgruppe, wie Acrylcarbonyl, Propionylcarbonyl, Methacrylcarbonyl, Crotonylcarbonyl, Isocrotonylcarbonyl, (E)-2-Methyl-2-butenoyl; eine "aromatische Acylgruppe", einschließlich eine Arylcarbonylgruppe, wie Benzoyl, α-Naphthoyl und β-Naphthoyl; eine halogenierte Arylcarbonylgruppe, wie 2-Brombenzoyl und 4-Chlorbenzoyl; eine niederalkylierte Arylcarbonylgruppe, wie 2,4,6-Trimethylbenzoyl und 4-Toluoyl; eine niederalkoxylierte Arylcarbonylgruppe, wie 4-Anisoyl; eine nitrierte Arylcarbonylgruppe, wie 4-Nitrobenzoyl und 2-Nitrobenzoyl; eine niederalkoxycarbonylierte Arylcarbonylgruppe, wie 2-(Methoxycarbonyl)benzoyl; und eine arylierte Arylcarbonylgruppe, wie 4-Phenylbenzoyl; eine "Alkoxycarbonylgruppe", einschließlich eine Niederalkoxycarbonylgruppe, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, s-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl und Isobutoxycarbonyl; und eine Niederalkoxycarbonylgruppe, die mit Halogenatomen oder mit einer Tri(niederalkyl)silylgruppe substituiert ist, wie 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl und 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl; eine "Alkenylcarbonylgruppe", wie Vinylcarbonyl und Allylcarbonyl; eine "Aralkylcarbonylgruppe", die einen Arylring gegebenenfalls mit 1 oder 2 Niederalkoxy- oder Nitrogruppen substituiert sein kann, wie Benzylcarbonyl, Phenacyl, 4-Methoxybenzylcarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzylcarbonyl, 2-Nitrobenzylcarbonyl und 4-Nitrobenzylcarbonyl; eine "Niederalkansulfonylgruppe", wie Methansulfonyl, Ethansulfonyl und 1-Propansulfonyl; eine fluorierte "Niederalkansulfonylgruppe", wie Trifluormethansulfonyl und Pentafluorethansulfonyl; und eine "Arylsulfonylgruppe", wie Benzolsulfonyl und p-Toluolsulfonyl. Unter diesen Gruppen sind die "aliphatische Acylgruppe", "aromatische Acylgruppe" und "Niederalkansulfonylgruppe" bevorzugt.
  • Die "Niederalkoxygruppe" in der Definition von R5, R6 und der Substituentengruppe α und die "Niederalkoxygruppe" der "Niederalkoxycarbonylgruppe" in der Definition der Substituentengruppe α bedeuten eine Gruppe, worin die vorstehend beschriebenen "Niederalkylgruppen" an ein Sauerstoff gebunden ist, beispielsweise eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)Alkoxygrup pe, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, s-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, Isopentoxy, 2-Methylbutoxy, Neopentoxy, n-Hexyloxy, 4-Methylpentoxy, 3-Methylpentoxy, 2-Methylpentoxy, 3,3-Dimethylbutoxy, 2,2-Dimethylbutoxy, 1,1-Dimethylbutoxy, 1,2-Dimethylbutoxy, 1,3-Dimethylbutoxy und 2,3-Dimethylbutoxy. Bevorzugt ist eine geradkettige oder verzweigte (C1-C4)alkoxygruppe.
  • Die "Aralkylgruppe" der "Hydroxyniederalkylgruppe, worin das Sauerstoffatom gegebenenfalls mit einer Aralkylgruppe substituiert ist," in der Definition von R5 und die "Aralkylgruppe" der „als Substituent an einem Stickstoffatom" fungierierenden Aralkylgruppe, „die gegebenenfalls mit Substituenten substituiert sein kann, der aus der Substituentengruppe α ausgewählt ist" in der Definition der Substituentengruppe β bedeuten eine Gruppe, worin die vorstehend beschriebene "Arylgruppe" an die vorstehend beschriebene "Alkylgruppe" gebunden ist, beispielsweise Benzyl, α-Naphthylmethyl, β-Naphthylmethyl, Indenylmethyl, Phenanthrenylmethyl, Anthracenylmethyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, 1-Phenethyl, 2-Phenethyl, 1-Naphthylethyl, 2-Naphthylethyl, 1-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, 3-Phenylpropyl, 1-Naphthylpropyl, 2-Naphthylpropyl, 3-Naphthylpropyl, 1-Phenylbutyl, 2-Phenylbutyl, 3-Phenylbutyl, 4-Phenylbutyl, 1-Naphthylbutyl, 2-Naphthylbutyl, 3-Naphthylbutyl, 4-Naphthylbutyl, 1-Phenylpentyl, 2-Phenylpentyl, 3-Phenylpentyl, 4-Phenylpentyl, 5-Phenylpentyl, 1-Naphthylpentyl, 2-Naphthylpentyl, 3-Naphthylpentyl, 4-Naphthylpentyl, 5-Naphthylpentyl, 1-Phenylhexyl, 2-Phenylhexyl, 3-Phenylhexyl, 4-Phenylhexyl, 5-Phenylhexyl, 6-Phenylhexyl, 1-Naphthylhexyl, 2-Naphthylhexyl, 3-Naphthylhexyl, 4-Naphthylhexyl, 5-Naphthylhexyl und 6-Naphthylhexyl. Bevorzugt ist eine Gruppe, worin der "Arylgruppen"Rest eine Phenylgruppe ist und der "Alkylgruppen"Rest eine (C1-C4)-Alkylgruppe ist. Stärker bevorzugt ist eine Benzylgruppe oder eine Phenethylgruppe.
  • Der "(C5-C8)Cycloalkanring", den R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden, ist beispielsweise ein Cyclopropanring, Cyclobutanring, Cyclopentanring, Cyclohexanring, Cycloheptanring und Cyclooctanring. Bevorzugt ist ein (C5-C6)Cycloalkanring, und stärker bevorzugt ist ein Cyclopentanring.
  • Der "(C5-C8)Cycloalkenring", den R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden, ist beispielsweise ein Cyclopropenring, Cyclobutenring, Cyclopentenring, Cyclohexenring, Cycloheptenring und Cyclooctenring. Bevorzugt ist ein (C5-C6)Cycloalkenring. Stärker bevorzugt ist ein Cyclopentenring.
  • Der "5- bis 8-gliedrige gesättigte heterocyclische Ring", des "5- bis 8-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Rings", den R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom bilden, an das sie gebunden sind, ist ein 5- bis 8-gliedriger gesättigter heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 Schwefel-, Sauerstoff- und/oder Stickstoffatome enthält (worin das Schwefelatom Sulfoxid oder Sulfon sein kann, wenn der Ring ein Schwefelatom enthält). Bevorzugt ist ein 5- bis 6-gliedriger gesättigter heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 Schwefel-, Sauerstoff- und/oder Stickstoffatome enthält. Stärker bevorzugt ist ein 5-gliedriger gesättigter heterocyclischer Ring, der 1 bis 2 Schwefel-, Sauerstoff- und/oder Stickstoffatome enthält, wie ein Imidazolidinring, ein Oxazolidinring, ein Pyrrolidinring, ein Tetrahydrofuranring, ein Tetrahydrothiophenring, ein Tetrahydrothiophensulfoxidring, ein Tetrahydrothiophensulfonring und ein Piperidinring.
  • Außerdem kann der "(C5-C8)Cycloalkanring", "(C5-C8)Cycloalkenring" und "5- bis 8-gliedrige gesättigte heterocyclische Ring" gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein, die aus der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β ausgewählt sind, und kann gegebenenfalls mit dem vorstehend beschriebenen "Arylring", "Heteroarylring", "Arylring, der mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β ausgewählt sind" oder "Heteroarylring, der mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β ausgewählt sind" kondensiert sein. Beispiele einer solchen Gruppe umfassen einen 4-Oxo-1-phenylimidazolidin ring, einen 2-Oxo-3-phenyloxazolidinring, einen 3-Benzyl-2-oxooxazolidinring, einen 1-Methylsulfonyl-2,3-dihydroindolring, einen 1,3-Dihydroisobenzofuranring, einen 1-Oxo-2,3-dihydrobenzo[b]thiophenring, einen 1,3-Dihydrobenzo[c]thiophenring, einen 2-Oxo-1,3-dihydrobenzo[c]thiophenring, einen 2,2-Dioxo-1,3-dihydrobenzo[c]thiophenring, einen 1,4-Dihydro-3-isochinolonring, einen Indanring, einen 1-Hydroxyindanring, einen 2-Hydroxyindanring, einen 1-Oxoindanring, einen 2-Oxoindanring, einen 1,2-Dioxoindanring, einen Indenring und dergleichen.
  • Der "Aminrest' in der Definition von R6 bedeutet einen Aminorest, der mit seinem Stickstoffatom bindet, einschließlich eine Aminogruppe; eine Aminogruppe, die mit 1 bis 2 "Niederalkylgruppen" substituiert ist, wie Methylamino, Ethylamino, Isopropylamino, Butylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Diisopropylamino und Dibutylamino; eine Aminogruppe, die mit 1 oder 2 "(C5-C7)Cycloalkylgruppen", wie Cyclopentylamino, Cyclohexylamino, Dicyclopentylamino und Dicyclohexylamino; ein gesättigter cyclischer Aminrest, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, wie Pyrrolidino, Piperidino, Piperazino, N-Methylpiperazino, Morpholino und Thiomorpholino; eine Arylamino- oder Aralkylaminogruppe, die am Stickstoffatom gegebenenfalls mit einer "Niederalkylgruppe" substituiert ist, wie Anilino, Benzylamino, N-Methylanilino und N-Methylbenzylamino; eine Heteroarylaminogruppe, die gegebenenfalls am Stickstoffatom mit einer "Niederalkylgruppe" substituiert ist, wie Pyridylamino, N-Methylpyridylamino und N-Ethylpyridylamino; und dergleichen. Bevorzugt ist eine Aminogruppe; eine Aminogruppe, die mit 1 oder 2 "Niederalkylgruppen" substituiert ist, ein gesättigter cyclischer Aminrest, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, wie Pyrrolidino, Piperidino, Piperazino, N-Methylpiperazino, Morpholino und Thiomorpholino; oder eine Arylamino- oder Aralkylaminogruppe, die gegebenenfalls am Stickstoffatom mit einer "Niederalkylgruppe" substituiert ist, wie Anilino, Benzylamino, N-Methylanilino und N-Methylbenzylamino.
  • Die "Halogenatome" in der Definition der [Substituentengruppe α] umfassen Fluoratome, Chloratome, Bromatome und Iodatome, wobei Fluoratome und Chloratome bevorzugt sind.
  • Die "Halogenniederalkylgruppen" in der Definition der Substituentengruppe α bedeuten eine Gruppe, worin die vorstehend beschriebene "Niederalkylgruppe" mit den vorstehend beschriebenen "Halogenatomen" substituiert ist, wie Trifluormethyl, Trichlormethyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Dibrommethyl, Fluormethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Bromethyl, 2-Chlorethyl, 2-Fluorethyl oder 2,2-Dibromethyl. Unter diesen sind Trifluormethyl, 2-Bromethyl, 2-Chlorethyl und 2-Fluorethyl bevorzugt.
  • Die "niederaliphatischen Acylgruppen" in der Definition der Substituentengruppe α und die "niederaliphatische Acylgruppe" der "niederaliphatischen Acylaminogruppen" in der Definition der Substituentengruppe α bedeuten eine C2-C7 aliphatische Acylgruppe, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pentanoyl, Pivaloyl, Valeryl und Isovaleryl. Unter diesen sind Acetyl und Propionyl bevorzugt.
  • Im Hinblick auf die "Arylgruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α ausgewählt sind" in der Definition von R2 ist eine Arylgruppe, die mit 1 bis 3 "Halogenatomen" substituiert ist, bevorzugt, wobei eine Phenylgruppe, die mit 1 bis 3 "Halogenatomen" substituiert ist, bevorzugt ist.
  • Da die erfindungsgemäße Verbindung (I) in die Form eines Salzes umgewandelt werden kann, bedeutet das "pharmazeutisch geeignete Salz" ein solches Salz.
  • Bevorzugte Beispiele eines Salzes, das aus der erfindungs-gemäßen Verbindung (I) und einer Säure besteht, umfassen Halogenwasserstoffsäuresalze, wie Fluorwasserstoffsäuresalze, Chlorwasserstoffsäuresalze, Bromwasserstoffsäuresalze und Iodwasserstoffsäuresalze, anorganische Säuresalze, wie Salpetersäuresalze, Per chlorsäuresalze, Schwefelsäuresalze und Phosphorsäuresalze; Salze mit einer Niederalkylsulfonsäure, wie Methansulfonsäuresalze, Trifluormethansulfonsäuresalze und Ethansulfonsäuresalze, Salze mit einer Arylsulfonsäure, wie Benzolsulfonsäuresalze und t-Toluolsulfonsäuresalze; Salze mit organischen Säuren, wie Essigsäuresalze. Äpfelsäuresalze, Fumarsäuresalze, Bernsteinsäuresalze, Zitronensäuresalze, Weinsäuresalze, Oxalsäuresalze und Maleinsäuresalze; und Salze mit Aminosäuren, wie Glycinsalze, Lysinsalze, Argininsalze, Ornithinsalze, Glutaminsäuresalze und Asparaginsäuresalze.
  • Andererseits sind bevorzugte Beispiele eines Salzes, das aus der erfindungsgemäßen Verbindung (I) und einer Base besteht, Salze mit einem Metall, wie Salze mit einem Alkalimetall, wie Natriumsalze, Kaliumsalze und Lithiumsalze, Salze mit einem Erdalkalimetall, wie Calciumsalze und Magnesiumsalze, Aluminiumsalze und Eisensalze; Salze mit einem Amin, wie anorganische Salze, wie Magnesiumsalze, organische Salze, wie t-Octylaminsalze, Dibenzylaminsalze, Morpholinsalze, Glucosaminsalze, Phenylglycinalkylestersalze, Ethylendiaminsalze, N-Methylglucaminsalze, Guanidinsalze, Diethylaminsalze, Triethylaminsalze, Dicyclohexylaminsalze, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalze, Chlorprocainsalze, Procainsalze, Diethanolaminsalze, N-Benzylphenethylaminsalze, Piperazinsalze, Tetramethylammoniumsalze und tris(Hydroxymethyl)aminomethansalze; und Salze mit einer Aminosäure, wie Glycinsalze, Lysinsalze, Argininsalze, Ornithinsalze, Glutaminsäuresalze und Asparaginsäuresalze.
  • Außerdem kann ein quartäres Amin der erfindungsgemäßen Verbindung (I) durch Modifizieren des Stickstoffatoms der Piperidinogruppe in ihrem Molekül mit einer Gruppe R7 hergestellt werden, wobei die Kationverbindung und ein Anion (wobei dieses nicht beschränkt ist, mit der Maßgabe, daß es ein Anion ist, beispielsweise ein Halogenion, wie ein Chloridion oder Iodidion) ein Salz bilden können, wobei ein solches Salz von der vorliegenden Erfindung ebenfalls umfaßt ist.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (I) kann manchmal durch Absorption von Wasser oder Anhaftung von absorbiertem Wasser, wenn es offen stehengelassen wird, in ein Hydrat umgewandelt werden, und ein solches Hydrat wird von der vorliegenden Erfindung ebenfalls umfaßt.
  • Der "Ester" bedeutet einen Ester, in den die erfindungsgemäße Verbindung (I) umgewandelt werden kann und umfaßt einen "Ester einer Hydroxygruppe" und einen "Ester einer Carboxygruppe" und gibt einen Ester an, worin die Esterbildungsgruppe eine "allgemeine Schutzgruppe" oder eine "Schutzgruppe, die auf biologische Weise, wie Hydrolyse in vivo, gespalten werden kann" ist.
  • Die "allgemeine Schutzgruppe" bedeutet eine Schutzgruppe, die durch ein chemisches Verfahren, wie Hydrogenolyse, Hydrolyse, Elektrolyse und Fotolyse, entfernt werden kann.
  • Bevorzugte Beispiele der "allgemeinen Schutzgruppe" für den "Ester einer Hydroxygruppe" umfassen die vorstehend genannte "niederaliphatische Acylgruppe"; die vorstehend genannte "aromatische Acylgruppe"; Tetrahydropyranyl oder Tetrahydropyrathionylgruppen", wie Tetrahydropyran-2-yl, 3-Bromtetrahydropyran-2-yl, 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrothiopyran-2-yl und 4-Methoxytetrahydrothiopyran-4-yl; "Silylgruppen", wie Tri(niederalkyl)silylgruppen, wie Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Methyldiisopropylsilyl, Di-t-butylmethylsilyl und Triisopropylsilyl, und Tri(niederalkyl)silylgruppen, die mit 1 oder 2 Arylgruppen substituiert sind, wie Diphenylmethylsilyl, Diphenylbutylsilyl, Diphenylisopropylsilyl und Phenyldiisopropylsilyl; "Alkoxymethylgruppen", wie Niederalkoxymethylgruppen, wie Methoxymethyl, 1,1-Dimethyl-1-methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, Butoxymethyl und tert-Butoxymethyl, niederalkoxylierte Niederalkoxymethylgruppen, wie 2-Methoxyethoxymethyl und Halogenniederalkoxymethylgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethoxymethyl und bis(2-Chlorethoxy)methyl; "substituierte Ethylgruppen", wie Niederalkoxyethylgruppen, wie 1-Ethoxyethyl und 1-(isopropoxy)ethyl, und Halogenethylgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethyl; "Aralkylgruppen", wie eine Niederalkylgruppe, die mit 1 bis 3 Arylgruppen substituiert ist, wie Benzyl, α-Naphthylmethyl, β-Naphthylmethyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, α-Naphthyldiphenylmethyl oder 9-Anthrylmethyl, und eine Niederalkylgruppe, die mit 1 bis 3 Arylgruppen substituiert ist, die mit Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkoxy oder Nitro substituiert sind, ein Halogenatom oder eine Cyangruppe, die 4-Methylbenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, 3,4,5-Trimethylbenzyl, 3,5-di(Trifluormethyl)benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxyphenyldiphenylmethyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Brombenzyl und 4-Cyanbenzyl; die vorstehend genannte "Niederalkoxycarbonylgruppe"; und die vorstehend genannte "Aralkyloxycarbonylgruppe".
  • Bevorzugte Beispiele der "allgemeinen Schutzgruppe" für den "Ester einer Carboxygruppe" umfassen die vorstehend genannte "Niederalkylgruppe"; Niederalkenylgruppen, wie Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 1-Methyl-1-propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Ethyl-2-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-1-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Pentenyl, 1-Methyl-3-pentenyl, 2-Methyl-3-pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl und 5-Hexenyl; Niederalkinylgruppen, wie Ethinyl, 2-Propinyl, 1-Methyl-2-propinyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Ethyl-2-propenyl, 2-Butinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 2-Methyl-2-butinyl, 1-Ethyl-2-butinyl, 3-Butinyl, 1-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, 1-Ethyl-3-butinyl, 2-Pentinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 2-Methyl-2-pentinyl, 3-Pentinyl, 1-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl und 5-Hexinyl; die vorstehend genannte "Halogenniederalkylgruppe"; Hydroxy-"Niederalkylgruppen", wie 2-Hydroxyethyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 3,4-Dihydroxybutyl und 4-Hydroxybutyl; "niederaliphatische Acyl"-"Niederalkylgruppen", wie Acetylmethyl; die vorstehend genannte "Aralkylgruppe"; und die vorstehend genannte "Silylgruppe".
  • Die "Schutzgruppe, die durch ein biologisches Verfahren, wie Hydrolyse in vivo gespalten werden kann" bedeutet eine Gruppe, die durch ein biologisches Verfahren, wie Hydrolyse, im menschlichen Körper gespalten werden kann, wobei eine freie Säureverbindung oder deren Salz erhalten wird. Ob eine Verbindung ein solches Derivat ist oder nicht, kann wie folgt bestimmt werden: eine Verbindung wird intravenös an ein Versuchstier, wie eine Ratte oder Maus, verabreicht, und die Körperflüssigkeit des Tieres wird danach untersucht. Wenn die ursprüngliche Verbindung oder ein pharmakologisch geeignetes Salz davon in der Körperflüssigkeit nachgewiesen werden kann, wird die so nachgewiesene Verbindung als Derivat betrachtet.
  • Bevorzugte Beispiele der "Schutzgruppe, die durch ein biologisches Verfahren, wie Hydrolyse, in vivo gespalten werden kann," für eine Hydroxygruppe umfassen eine "carbonyloxyalkylgruppe", wie 1-(Acyloxy)"niederalkylgruppe", einschließlich 1-("niederaliphatische Acyl"oxy)"Niederalkylgruppe, wie Formyloxymethyl, Acetoxymethyl, Dimethylaminoacetoxymethyl, Propionyoxymethyl, Butyryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Valeryloxymethy, Isovaleryloxymethyl, Hexanoyloxymethyl, 1-Formyloxyethyl, 1-Acetoxyethyl, 1-Propionyloxyethyl, 1-Butyryloxyethyl, 1-Pivaloyloxyethyl, 1-Valeryloxyethyl, 1-Isovaleryloxyethyl, 1-Hexanoyloxyethyl, 1-Formyloxypropyl, 1-Acetoxypropyl, 1-Propionyloxypropyl, 1-Butyryloxypropyl, 1-Pivaloyloxypropyl, 1-Valeryloxypropyl, 1-Isovaleryloxypropyl, 1-Hexanoyloxypropyl, 1-Acetoxybutyl, 1-Propionyloxybutyl, 1-Butyryloxybutyl, 1-Pivaloyloxybutyl, 1-Acetoxypentyl, 1-Propionyloxypentyl, 1-Butyryloxypentyl, 1-Pivaloyloxypentyl und 1-Pivaloyloxyhexyl, 1-("Cycloalkyl"carbonyloxy)"Niederalkylgruppe", wie Cyclopentylcarbonyloxymethyl, Cyclohexylcarbonyloxymethyl, 1-Cyclopentylcarbonyloxyethyl, 1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl, 1-Cyclopentylcarbonyloxypropyl, 1-Cyclohexylcarbonyloxypropyl, 1-Cyclopentylcarbonyloxybutyl und 1-Cyclohexylcarbonyloxybutyl; 1-("aromatische Acyl"oxy)"Niederalkylgruppe", wie Benzoyloxymethyl; (Niederalkoxycarbonyloxy)alkylgruppen, wie Methoxycarbonyloxymethyl, Ethoxycarbonyloxymethyl, Propoxycarbonyloxymethyl, Isopropoxycarbonyloxymethyl, Butoxycarbonyloxymethyl, Isobutoxycarbonyloxymethyl, Pentyloxycarbonyloxymethyl, Hexyloxycarbonyloxymethyl, Cyclohexyloxycarbonyloxymethyl, Cyclohexyloxycarbonyloxy(cyclohexyl)methyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Propoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Butoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Isobutoxycarbonyloxy)ethyl, 1-tert-Butoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Pentyloxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Hexyloxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)propyl, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)propyl, 1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)butyl, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)butyl, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)propyl, 2-(Methoxycarbonyloxy)ethyl, 2-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl, 2-(Propoxycarbonyloxy)ethyl, 2-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl, 2-(Butoxycarbonyloxy)ethyl, 2-(Isobutoxycarbonyloxy)ethyl, 2-(Pentyloxycarbonyloxy)ethyl, 2-(Hexyloxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Propoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Butoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Isobutoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Pentyloxycarbonyloxy)propyl, 1-(Hexyloxycarbonyloxy)propyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Propoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Butoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Isobutoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)pentyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)pentyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)hexyl und 1-(Ethoxycarbonyloxy)hexyl; Oxodioxolenylmethylgruppen, wie (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, [5-(4-Methylphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, (2-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-Ethyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-Propyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-Isopropyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl und (5-Butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl und dergleichen; "Phthalidylgruppen", wie Phthalidyl, Dimethylphthalidyl und Dimethoxyphthalidyl; die vorstehend genannte "niederaliphatische Acylgruppe", die vorstehend genannte "aromatische Acylgruppe"; "Halbestersalzreste von Bernsteinsäuresalz"; "Phosphatestersalzreste"; "Ester-bildende Reste einer Aminosäure oder der gleichen; Carbamoylgruppen; Carbamoylgruppen, die mit 1 oder 2 Niederalkylgruppen substituiert sind; und (1-Acyloxy)alkoxycarbonylgruppen, wie Pivaloyloxymethyloxycarbonyl. Unter diesen ist eine "Carbonyloxyalkylgruppe" stärker bevorzugt.
  • Bevorzugte Beispiele der "Schutzgruppe, die durch ein biologisches Verfahren, wie Hydrolyse, in vivo abgespalten werden kann," für eine Carboxygruppe umfassen "Alkoxyniederalkylgruppen", die Niederalkoxyniederalkylgruppen, wie Methoxyethyl, 1-Ethoxyethyl, 1-Methyl-1-methoxyethyl, 1-(Isopropoxy)ethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, 1,1-Dimethyl-1-methoxyethyl, Ethoxymethyl, n-Propoxymethyl, Isoproxymethyl, n-Butoxymethyl oder tert-Butoxymethyl; (Niederalkoxyniederalkoxy)alkylgruppen, wie 2-Methoxyethoxymethyl; niederalkoxylierte Niederalkoxyniederalkylgruppen, wie 2-Methoxyethoxymethyl; "Aryl"oxy"Niederalkylgruppen", wie Phenoxymethyl; und Halogenniederalkoxyniederalkylgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethoxymethyl und Bis(2-chlorethoxy)methyl; "Niederalkoxy"carbonyl"niederalkylgruppen", wie Methoxycarbonylmethyl; "Cyan"niederalkylgruppen", wie Cyanmethyl oder 2-Cyanmethyl; "Niederalkyl"thiomethylgruppen", wie Methylthiomethyl oder Ethylthiomethyl; "Aryl"thiomethylgruppen", wie Phenylthiomethyl oder Naphthylthiomethyl; "Niederalkyl"sulfonyl"niederalkylgruppen, die gegebenenfalls mit Halogenatomen substituiert sind", wie 2-Methansulfonylethyl oder 2-Trifluormethansulfonylethyl; "Aryl"sulfonyl"niederalkylgruppen", wie" 2-Benzolsulfonylethyl oder 2-Toluolsulfonylethyl; die vorstehend genannten "1-(Acyloxy)"niederalkylgruppen"; die vorstehend genannten "Phthalidylgruppen"; die vorstehend genannten "Arylgruppen"; die vorstehend genannten "Niederalkylgruppen"; "Carboxyalkylgruppen", die Carboxymethylgruppen; und "Amid bildende Reste einer Aminosäure", wie Phenylalanin.
  • Da die erfindungsgemäße Verbindung (I) in ein Derivat umgewandelt werden kann, das nicht das vorstehend genannte "pharmazeutisch geeignete Salz" und der vorstehend genannte "Ester" ist, wenn es eine Aminogruppe und/oder Carboxygruppe aufweist, bedeutet, das "andere Derivat" ein solches Derivat. Das Beispiel eines solchen Derivats umfaßt Amidderivate.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (I) hat eine asymmetrische Zentren, so daß an jedem asymmetrischen Zentrum aufgrund der R- oder S-Konfiguration Stereoisomere existieren. Die vorliegende Erfindung umfaßt alle einzelnen Isomere und Gemische dieser Isomere in jeglichen Anteilen.
  • [Ausführungsform der Erfindung]
  • Die erfindungsgemäßen acylierten heteroalicyclischen Derivate können wie folgt hergestellt werden.
  • [Methode A]
  • Methode ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung (I), worin Z zwei Wasserstoffatome darstellt.
  • Figure 00280001
  • In dem vorstehenden Schema sind R1, R2, A, B, D, G, L und n wie vorstehend definiert.
  • Y und Y' stellen, obwohl keine Beschränkung besteht, außer daß sie Gruppen sind, die als nukleophile Gruppe abgehen kann, vorzugsweise Halogenatome, wie Chlor, Brom und Iod; Trihalogenomethyloxygruppen, wie Trichlormethyloxy; Niederalkansulfonyloxygruppen, wie Methansulfonyloxy und Ethansulfonyloxy; Halogenniederalkansulfonyloxygruppen, wie Trifluormethansulfonyloxy und Pentafluorethansulfonyloxy; und Arylsulfonyloxygruppen, wie Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy und p-Nitrobenzolsulfonyloxy. Unter diesen sind Halogenatome und Niederalkansulfonyloxygruppen stärker bevorzugt.
  • R8 stellt ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyschutzgruppe dar. Die Hydroxyschutzgruppe bedeutet eine "Schutzgruppe in einer Reaktion", die durch eine chemische Methode, wie Hydrogenolyse, Hydrolyse, Elektrolyse und Fotolyse, entfernt werden kann, und Beispiele davon umfassen dieselben Gruppen wie die "allgemeine Schutzgruppe für den Ester einer Hydroxygruppe".
  • Stufe A1 ist ein Verfahren, bei dem eine Verbindung (II) mit einer Verbindung (III) in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base unter Bildung einer Verbindung (IV) umgesetzt wird, wobei die Iminogruppe der Verbindung (II) mit einer Gruppe der Formel -A-B-R1 (worin A, B und R1 wie vorstehend definiert sind), modifiziert wird.
  • Das einzusetzende Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, mit der Maßgabe, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat und es die Ausgangsmaterialien zu einem gewissen Grad auflösen kann, und bevorzugte Beispiele umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Ligroin und Petroleumether; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol; Ester, wie Ethylformiat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und Diethylcarbonat; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Isophoron und Cyclohexanon; Nitroverbindungen, wie Nitroethan und Nitrobenzol; und Nitrile, wie Acetonitril und Isobutyronitril. Unter diesen sind halogenierte Kohlenwasserstoffe und Ether stärker bevorzugt, und Methylenchlorid und Tetrahydrofuran sind am stärksten bevorzugt.
  • Die einzusetzende Base ist nicht besonders eingeschränkt, mit der Maßgabe, daß sie eine ist, die als Base in herkömmliche Reaktionen eingesetzt wird. Bevorzugte Beispiele umfassen organische Basen, wie N-Methylmorpholin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylamin, N-Methylpiperidin, Pyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, Picolin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, 2,6-Di(t-butyl)-4-methylpyridin, Chinolin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, 1,5-Diazabicyclo[4,3.0]non-5-en (DBN), 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO) und 1,8-Diazabicyclo[5,4.0]undec-7-en (DBU). Unter diesen sind Triethylamin und Diisopropylethylamin am stärksten bevorzugt.
  • Die Reaktion kann bei einer Temperatur von –20 bis 100°C, vorzugsweise von 0 bis 20°C durchgeführt werden.
  • Die Reaktionsdauer variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, den Ausgangsmaterialien, den Reagenzien und dem Lösungsmittel und ist üblicherweise 5 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 12 Stunden.
  • Zusätzlich kann, wenn die Verbindung (II) mit einer Verbindung (III) umgesetzt wird, worin A eine Carbonylgruppe ist, das Verfahren durch eine Reaktion unter Verwendung einer Verbindung der Formel R1-B-A-OH (worin A, B und R1 wie vorstehend definiert sind) und eines Kondensationsmittels in einem Lösungsmittel in der Abwesenheit oder Anwesenheit einer Base durchgeführt werden.
  • Die Beispiele eines "Kondensationsmittels" umfassen:
    • (1) eine Kombination eines Phosphonats (wie Diethylcyanphosphat oder Diphenylphosphorylazid) und einer nachstehend beschriebenen Base;
    • (2) ein Carbodiimid (z.B. 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid, 1,3-Diisopropylcarbodiimid oder 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimid); eine Kombination eines der vorstehend genannten Carbodiimide und einer nachstehend genannten Base; oder eine Kombination eines der vorstehend genannten Carbodiimide und einer N-Hydroxyverbindung (wie N-Hydrosuccinimid, 1-Hydroxybenzotriazol oder N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboxyimid);
    • (3) eine Kombination eines Disulfids (wie 2,2'-Dipyridyldisulfid oder 2,2'-Dibenzothiazolyldisulfid, etc.) und eines Phosphins (wie Triphenylphosphin oder Tributylphosphin);
    • (4) ein Carbonat [wie N,N'-Disuccinimidylcarbonat, Di-2-pyridylcarbonat oder S,S'-bis(1-phenyl-1H-tetrazol-5-yl)dithiocarbonat];
    • (5) ein Phosphinsäurechlorid [wie N,N'-bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinsäurechlorid];
    • (6) ein Oxalat [wie N,N'-1-Disuccinimidyloxalat, N,N'-diphthalimidoxalat, N,N'-Bis(5-norbornen-2,3-dicarboxyimidyl)oxalat, 1,1'-Bis(benzotriazolyl)oxalat, 1,1'-Bis(6-chlorbenzotriazolyl)oxalat oder 1,1'-Bis(6-trifluormethylbenzotriazolyl)oxalat];
    • (7) eine Kombination des vorstehenden Phosphins und eines Azodicarboxylats oder Azodicarboxamids [wie Diethylazodicarboxylat, 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin]; oder eine Kombination des vorstehenden Phosphins und einer nachstehend beschriebenen Base;
    • (8) ein N-Niederalkyl-5-arylisoxazolium-3'-sulfonat (wie N-Ethyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonat);
    • (9) ein Diheteroaryldiselenid (wie Di-2-pyridyldiselenid);
    • (10) ein Arylsulfonyltriazolid (wie p-Nitrobenzolsulfonyltriazolid);
    • (11) ein 2-Halo-1-niederalkylpyridiniumhalogenid (wie 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid);
    • (12) ein Imidazol (wie 1,1'-Oxalyldiimidazol oder N,N'-carbonyldiimidazol);
    • (13) ein 3-Niederalkyl-2-halogen-benzothiazoliumfluorborat (wie 3-Ethyl-2-chlorbenzothiazoliumfluoroborat);
    • (14) ein 3-Niederalkyl-benzothiazol-2-seron (wie 3-Methylbenzothiazol-2-seron);
    • (15) ein Phosphat (wie Phenyldichlorphosphat oder Polyphosphat);
    • (16) ein Halosulfonylisocyanat (wie Chlorsulfonylisocyanat);
    • (17) ein Halosilan (wie Trimethylsilylchlorid oder Triethylsilylchlorid);
    • (18) eine Kombination eines Niederalkansulfonylhalogenids (wie Methansulfonylchlorid) und einer nachstehend beschriebenen Base; und
    • (19) ein N,N,N',N'-Tetra(niederalkyl)haloformamidiumchlorid (wie N,N,N',N'-tetramethylchlorformamidiumchlorid).
  • Unter diesen ist (1) stärker bevorzugt.
  • Das einzusetzende Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, mit der Maßgabe, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat und es die Ausgangsmaterialien zu einem gewissen Grad auflösen kann, und bevorzugte Beispiele umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Heptan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol; Ester, wie Ethylformiat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und Diethylcarbonat: Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether; Nitrile, wie Acetonitril und Isobutyronitril; und Amide, wie Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, N-Methylpyrolidinon und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
  • Die einzusetzende Base ist nicht besonders eingeschränkt, mit der Maßgabe, daß sie eine Base ist, die in herkömmlichen Reaktionen eingesetzt wird. Bevorzugte Beispiele umfassen organische Basen, wie N-Methylmorpholin, Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylamin, N-Methylpiperidin, Pyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, Picolin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin. 2,6-di(t-Butyl)-4-methylpyridin, Chinolin, N,N-Dimethylanilin und N,N-Diethylanilin.
  • Zusätzlich kann eine katalytische Menge von 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin in Kombination mit einer anderen Base eingesetzt werden, und um die Reaktion wirksam durchzuführen, ist es möglich, ein Entwässerungsmittel, wie ein Molekularsieb, quartäre Ammoniumsalze, wie Benzyltriethyl ammoniumchlorid und Tetrabutylammoniumchlorid, Kronenether, wie Dibenzo-18-Krone-6 und Säurefänger, wie 3,4-Dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-2-on, zuzugeben.
  • Die Reaktion kann bei einer Temperatur von –20 bis 80°C, vorzugsweise von 0°C bis Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Die Reaktionsdauer variiert hauptsächlich in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, den Ausgangsmaterialien, den Reagenzien und dem Lösungsmittel und ist üblicherweise von 10 Minuten bis 3 Tagen, vorzugsweise 30 Minuten bis 1 Tag.
  • In Stufe A2 wird eine Verbindung (V) hergestellt, indem die R8-Gruppe aus der Verbindung (IV) entfernt wird und dann die Hydroxygruppe in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base in eine Austrittsgruppe Y' umgeleitet wird.
  • Die Reaktion zur Entfernung der R8-Gruppe variiert in Abhängigkeit von der Art der Gruppe und wird wie nachstehend gezeigt in einer Weise durchgeführt, die dem Fachmann bekannt ist.
  • Wenn R8 eine Silylgruppe ist, kann sie durch Behandlung mit einer Verbindung, die ein Fluoridanion bildet, wie Tetrabutylammoniumchlorid, Wasserstoffchlorid, Wasserstoffluorid-Pyridin oder Kaliumfluorid, oder durch Behandlung mit einer organischen Säure, wie Essigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, Trifluormethansulfonsäure oder B-Bromcatecholboran, oder einer organischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure entfernt werden.
  • Zusätzlich kann, wenn die Entfernung mit einem Fluoridion durchgeführt wird, die Reaktion manchmal durch Zugeben einer organischen Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure gefördert werden.
  • Das einzusetzende Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, mit der Maßgabe, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat und es die Ausgangsmaterialien zu einem gewissen Grad auflösen kann, und bevorzugte Beispiele umfassen Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether; Nitrile, wie Acetonitril und Isobutyronitril; Wasser; organische Säuren, wie Essigsäure; und Gemische davon.
  • Die Reaktion kann bei einer Temperatur von 0 bis 150°C (vorzugsweise von 10 bis 100°C) während 1 bis 48 Stunden (vorzugsweise 2 bis 12 Stunden) durchgeführt werden.
  • Wenn R8 eine Aralkyl- oder Aralkyloxycarbonylgruppe ist, kann sie vorzugsweise durch Kontaktieren mit einem Reduktionsmittel (vorzugsweise katalytische Hydrierung bei Raumtemperatur in Anwesenheit eines Katalysators) in einem Lösungsmittel oder durch Verwendung eines Oxidationsmittels entfernt werden.
  • Das zur Entfernung durch katalytische Hydrierung einzusetzende Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, mit der Maßgabe, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat, und bevorzugte Beispiele umfassen Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Benzol und Xylol, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Cyclohexan, Ester, wie Ethylacetat und Propylacetat, Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon und Hexamethylphosphorsäuretriamid, aliphatische Säuren, wie Ameisensäure und Essigsäure, Wasser oder Gemische davon. Unter diesen sind Alkohole, aliphatische Säuren, Gemische eines Alkohols und eines Esters, Gemische eines Alkohols und Wasser oder Gemische einer aliphatischen Säure und Wasser stärker bevorzugt.
  • Hinsichtlich des einzusetzenden Katalysators gibt es keine besondere Einschränkung, mit der Maßgabe, daß er üblicherweise in einer katalytischen Hydrierungsreaktion eingesetzt wird und bevorzugte Beispiele umfassen Palladium-auf-Kohlenstoff, Palladium-Schwarz, Raney-Nickel, Platinoxid, Platin-Schwarz, Rhodium-Alu miniumoxid, Triphenylphosphin-Rhodiumchlorid und Palladium-Bariumsulfat.
  • Der Druck ist nicht besonders eingeschränkt und ist üblicherweise von 1 bis 10 Atm.
  • Die Reaktionsdauer und die Reaktionstemperatur variieren in Abhängigkeit von den Ausgangsmaterialien, dem Lösungsmittel und dem Katalysator, die Reaktion wird jedoch üblicherweise bei einer Temperatur von 0 bis 100°C (vorzugsweise 20 bis 70°C) während 5 Minuten bis 48 Stunden (vorzugsweise 1 bis 24 Stunden) durchgeführt.
  • Das bei der Entfernungsreaktion durch Oxidation einzusetzende Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, mit der Maßgabe, daß es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung hat, und ein Wasser enthaltendes organisches Lösungsmittel ist bevorzugt.
  • Bevorzugte Beispiele eines solchen organischen Lösungsmittels umfassen Ketone, wie Aceton, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, Nitrile, wie Acetonitril, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid, und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid.
  • Hinsichtlich des einzusetzenden Oxidationsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, mit der Maßgabe, daß es üblicherweise in Oxidationsreaktionen eingesetzt wird, und bevorzugte Beispiele umfassen Kaliumpersulfat, Natriumpersulfat, Cerammoniumnitrat (CAN) und 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon (DDQ).
  • Die Reaktionsdauer und die Reaktionstemperatur variieren in Abhängigkeit von den Ausgangsmaterialien, dem Lösungsmittel und dem Katalysator, die Reaktion wird jedoch üblicherweise bei einer Temperatur von 0 bis 150°C während 10 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt.
  • Sie kann jedoch auch durch ein Alkalimetall, wie metallisches Lithium oder metallisches Natrium, in flüssigem Ammoniak oder einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur von –78 bis –20°C entfernt werden.
  • Außerdem kann sie unter Verwendung von Aluminiumchlorid-Natriumiodid oder eines Alkylsilylhalogenids, wie Trimethylsilyliodid, in einem Lösungsmittel entfernt werden.
  • Das einzusetzende Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, mit der Maßgabe, daß es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung hat, wobei Nitrile, wie Acetonitril, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform oder ein Gemisch davon bevorzugt eingesetzt werden.
  • Die Reaktionsdauer und Reaktionstemperatur variieren in Abhängigkeit von den Ausgangsmaterialien und dem Lösungsmittel, die Reaktion wird jedoch üblicherweise bei einer Temperatur von 0 bis 50°C während 5 Minuten bis 3 Tagen durchgeführt.
  • Wenn ein Substrat in der Reaktion ein Schwefelatom enthält, wird Aluminiumchlorid-Natriumiodid vorzugsweise eingesetzt.
  • Wenn R8 eine aliphatische Acylgruppe, aromatische Acylgruppe oder Niederalkoxycarbonylgruppe ist, kann sie durch Behandlung mit einer Base in einem Lösungsmittel entfernt werden.
  • Die einzusetzende Base ist nicht besonders eingeschränkt, mit der Maßgabe, daß sie auf andere Teile der Verbindung keinen Einfluß hat und bevorzugte Beispiele umfassen Metallalkoxide, wie Natriummethoxid; Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Lithiumcarbonat; Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid und Bariumhydroxid; und Ammoniak, wie wässeriges Ammoniak und konzentriertes Ammoniak-Methanol.
  • Hinsichtlich des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, mit der Maßgabe, daß es üblicherweise in Hydrolysereaktionen eingesetzt wird und bevorzugte Beispiele umfassen Wasser; organische Lösungsmittel, wie Alkohole (wie Methanol, Ethanol und n-Propanol), und Ether (wie Tetrahydrofuran und Dioxan); oder ein Gemisch von Wasser und einem vorstehend beschriebenen organischen Lösungsmittel.
  • Die Reaktionsdauer und Reaktionstemperatur variieren in Abhängigkeit von den Ausgangsmaterialien, dem Lösungsmittel und der eingesetzten Base, die Reaktion wird jedoch üblicherweise bei einer Temperatur von 0 bis 150°C während einer Stunde bis 10 Stunden durchgeführt, um die Nebenreaktionen zu unterdrücken.
  • Wenn R8 eine Niederalkoxymethylgruppe, eine Tetrahydropyranylgruppe, eine Tetrahydrothiopyranylgruppe, eine Tetrahydrofuranylgruppe, eine Tetrahydrothiofuranylgruppe oder substituierte Ethylgruppe ist, kann sie üblicherweise durch Behandlung mit einer Säure in einem Lösungsmittel entfernt werden.
  • Die einzusetzende Säure ist nicht besonders eingeschränkt, mit der Maßgabe, daß sie herkömmlicherweise als eine Br∅nstead-Säure oder Lewis-Säure eingesetzt wird, und bevorzugte Beispiele umfassen Br∅nstead-Säuren, wie Wasserstoffchlorid; eine anorganische Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure); oder eine organische Säure (wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure); und Lewis-Säuren, wie Borsäuretrifluorid. Starke saure Kationenaustauscherharze, wie Dowex 50W können ebenso eingesetzt werden.
  • Das einzusetzende Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, mit der Maßgabe, daß es auf die Reaktion keinen nachteiligen Einfluß hat und die Ausgangsmaterialien in einem gewissen Maß auflösen kann und bevorzugte Beispiele umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Ligroin und Petroleumether; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlor benzol und Dichlorbenzol; Ester, wie Ethylformiat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und Diethylcarbonat; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, tert-Butanol, Isoamylalkohol, Diethylenglycol, Glycerin, Octanol, Cyclohexanol und Methylcellosolve; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Isophoron und Cyclohexanon; Wasser; und Gemische davon. Unter diesen sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ester und Ether stärker bevorzugt.
  • Die Reaktionstemperatur und Reaktionsdauer variieren in Abhängigkeit von den Ausgangsmaterialien, dem Lösungsmittel und der Art und Konzentration der eingesetzten Säure. Die Reaktion wird jedoch üblicherweise bei einer Temperatur von –10 bis 100°C (vorzugsweise –5 bis 50°C) während 5 Minuten bis 48 Stunden (vorzugsweise 30 Minuten bis 10 Stunden) durchgeführt.
  • Wenn R8 eine Alkenyloxycarbonylgruppe ist, kann sie durch Behandlung mit einer Base unter Reaktionsbedingungen entfernt werden, die denjenigen ähnlich sind, die eingesetzt werden, wenn R8 eine aliphatische Acylgruppe, aromatische Acylgruppe oder vorstehend beschrieben Niederalkoxycarbonylgruppe ist.
  • Im Fall einer Allyloxycarbonylgruppe ist zudem ein Verfahren unter Verwendung von Palladium und Triphenylphosphin oder Bis(methylphenylphosphin)(1,5-cyclooctadien)iridium (I)-Hexafluorphosphat zweckmäßig und die Reaktion kann mit wenigen Nebenreaktionen durchgeführt werden.
  • In der letzten Stufe der Stufe A2 ist das einzusetzende Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt, mit der Maßgabe, daß es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung hat und die Ausgangsmaterialien in einem gewissen Maß auflösen kann, und bevorzugte Beispiele umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethoxyethan; Nitrile, wie Acetonitril; und Amide, wie Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, N-Methylpyrrolidinon und Hexamethylphosphorsäuretriamid. Unter diesen sind Amide stärker bevorzugt.
  • Die einzusetzende Base ist nicht besonders eingeschränkt, mit der Maßgabe, daß sie in herkömmlichen Reaktionen üblicherweise eingesetzt wird. Bevorzugte Beispiele umfassen organische Basen, wie N-Methylmorpholin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylamin, N-Methylpiperidin, Pyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, Picolin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, 2,6-di(t-butyl)-4-Methylpyridin, Chinolin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, 1,5-Diazabicyclo[4,3.0]non-5-en (DBN), 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO) und 1,8-Diazabicyclo[5,4.0]undec-7-en (DBU). Unter diesen sind Triethylamin, Pyridin und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin bevorzugt, und am stärksten bevorzugt wird die Reaktion unter Einsatz von Pyridin als Lösungsmittel und durch Zugeben einer katalytischen Menge von 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin.
  • Die Reaktion kann bei einer Temperatur von –20 bis 50°C, vorzugsweise –10 bis 20°C durchgeführt werden.
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, den Ausgangsmaterialien, den Reagenzien und dem Lösungsmittel und ist üblicherweise 15 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 6 Stunden.
  • Als Reagens zum Bilden der Austrittsgruppe Y' wird eine korrespondierende Halogenidverbindung eingesetzt, und die Beispiele eines solchen Reagenses umfassen eine Sulfonylhalogenidverbindung, wie Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid.
  • In Stufe A3 wird eine erfindungsgemäße Verbindung (I) hergestellt, indem eine Verbindung (V) mit einer Verbindung (VI) in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base umgesetzt wird.
  • Das einzusetzende Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, mit der Maßgabe, daß es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung hat und die Ausgangsmaterialien in einem gewissen Maß auflösen kann, und bevorzugte Beispiele umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Ligroin und Petroleumether; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol; Ester, wie Ethylformiat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und Diethylcarbonat; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Isophoron und Cyclohexanon; Nitroverbindungen, wie Nitroethan und Nitrobenzol; Nitrile, wie Acetonitril und Isobutyronitril; Amide, wie Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, N-Methylpyrrolidinon und Hexamethylphosphorsäuretriamid; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und Sulforan. Unter diesen sind Amide, Ether und Nitrile bevorzugt, und Amide sind am stärksten bevorzugt.
  • Die einzusetzende Base ist nicht besonders eingeschränkt, mit der Maßgabe, daß sie üblicherweise in herkömmlichen Reaktionen eingesetzt wird. Bevorzugte Beispiele umfassen: eine Kombination eines Metalliodids (wie Kaliumiodid) und einer anorganischen Base, wie ein Alkalimetallcarbonat (wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Lithiumcarbonat), ein Alkalimetallhydrogencarbonat (wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Lithiumhydrogencarbonat), ein Alkalimetallhydrid (wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid), ein Alkalimetallhydroxid (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid oder Lithiumhydroxid) oder ein Alkalimetallfluorid (wie Natriumfluorid oder Kaliumfluorid); oder eine organische Base, wie N-Methylmorpholin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylamin, N-Methylpiperidin, Pyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, Picolin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, 2,6-Di(tert-butyl)-4-methylpyridin, Chinolin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, 1,5-Diazabicyclo[4,3.0]non-5-en (DBN), 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO) und 1,8-Diazabicyclo[5,4.0] undec-7-en (DBU). Unter diesen ist eine Kombination eines Metalliodids und einer anorganischen Base stärker bevorzugt und eine Kombination eines Metalliodids und eine Alkalimetallhydrogencarbonats ist am stärksten bevorzugt.
  • Die Reaktion kann bei einer Temperatur von 0 bis 150°C, vorzugsweise 20 bis 120°C durchgeführt werden.
  • Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, den Ausgangsmaterialien, den Reagenzien und den Lösungsmitteln und ist üblicherweise 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde bis 12 Stunden.
  • [Methode B]
  • Eine Verbindung (I), worin n 0 ist und Z ein Sauerstoffatom ist, kann durch die Methode B hergestellt werden.
  • Figure 00410001
  • In dem vorstehenden Schema sind R1, R2, A, B, D, G, L und Y' wie vorstehend definiert.
  • R9 stellt eine Hydroxyschutzgruppe dar, die in der Definition von R8 als "Schutzgruppe in einer Reaktion" definiert ist.
  • R10 stellt eine Iminoschutzgruppe dar, und Beispiele umfassen die vorstehend genannten "aliphatischen Acylgruppen"; die vorstehend genannten "aromatischen Acylgruppen": die vorstehend genannten "Niederalkoxycarbonylgruppen"; die vorstehend genannten "Alkenyloxycarbonylgruppen"; die vorstehend genannten "Aralkyloxycarbonylgruppen"; und die vorstehend genannten "Silylgruppen". Unter diesen ist eine Niederalkoxycarbonylgruppe stärker bevorzugt und eine tert-Butoxycarbonylgruppe am stärksten bevorzugt.
  • Stufe B1 ist ein Verfahren zur Herstellung einer Aminoverbindung(X) durch Umwandeln der primären Hydroxygruppe einer Diolverbindung (8) in eine Austrittsgruppe und anschließendem Ersetzen der Gruppe mit der Aminogruppe einer Aminoverbindung (IX), Die Reaktion zum Umwandeln der primären Hydroxygruppe der Diolverbindung (VIII) in eine Austrittsgruppe wird auf ähnliche Weise durchgeführt wie in der letzten Stufe der Stufe A2.
  • Die letztgenannte Austauschreaktion wird üblicherweise unter Verwendung eines Metallsalzes in einem Lösungsmittel durchgeführt.
  • Das einzusetzende Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, mit der Maßgabe, daß es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung hat und die Ausgangsmaterialien in einem gewissen Maß auflösen kann, und bevorzugte Beispiele umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Di methoxyethan und Diethylenglycol Dimethylether; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Isophoron und Cyclohexanon; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril und Isobutyronitril; und Amide, wie Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, N-Methylpyrrolidinon und Hexamethylphosphorsäuretriamid. Unter diesen sind Nitrile bevorzugt, und Acetonitril ist am stärksten bevorzugt.
  • Beispiele des einzusetzenden Metallsalzes umfassen Metallperchlorate, wie Lithiumperchlorat, Magnesiumperchlorat und Natriumperchlorat; Metallchloride, wie Calciumchlorid, Zinkchlorid und Kobaltchlorid; Metalltetrafluorborate, wie Lithiumtetrafluorborat und Kaliumtetrafluorborat: und Zinktrifluormethansulfonat. Unter diesen sind Metallperchlorate bevorzugt, und Lithiumperchlorat ist am stärksten bevorzugt.
  • Die Reaktion kann bei einer Temperatur von –20 bis 150°C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 100°C durchgeführt werden.
  • Die Reaktionsdauer variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, den Ausgangsmaterialien, den Reagenzien und Lösungsmitteln und ist üblicherweise 30 Minuten bis 2 Tage, vorzugsweise 2 Stunden bis 1 Tag.
  • Stufe B2 ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung (XI) durch Schützen der sekundären Aminogruppe der erhaltenen Aminoverbindung (X) und anschließenden Durchführen einer Zyklisierung.
  • Das Schützen der sekundären Aminogruppe mit der R10-Gruppe kann wie folgt durchgeführt werden:
  • [Methode 1]
  • Ein Verfahren, bei dem die erhaltenen Verbindung mit 1 bis 4 Äquivalenten (vorzugsweise 2 bis 3 Äquivalenten) einer Verbindung der Formel R10-X oder mit einer Verbindung der Formel R10-O-R10 (wenn R10 eine Acylgruppe ist) in einem Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base umgesetzt wird;
    [worin
    R10 wie vorstehend definiert ist und
    X eine Austrittsgruppe darstellt, wobei die Austrittsgruppe nicht besonders eingeschränkt ist, mit der Maßgabe, daß sie üblicherweise als nukleophile Gruppe austritt. Bevorzugte Beispiele umfassen Halogenatome, wie Chlor, Brom und Iod; Niederalkoxycarbonyloxygruppen, wie Methoxycarbonyloxy und Ethoxycarbonyloxy; halogenierte Alkylcarbonyloxygruppen, wie Chloracetyloxy, Dichloracetyloxy, Trichloracetyloxy und Trifluoracetyloxy; Niederalkansulfonyloxygruppen, wie Methansulfonyloxy und Ethansulfonyloxy; Halogen-Niederalkansulfonyloxygruppen, wie Trifluormethansulfonyloxy und Pentafluorethansulfonyloxy; und Arylsulfonyloxygruppen, wie Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy und p-Nitrobenzolsulfonyloxy. Unter diesen sind Halogenatome, Halogen-Niederalkansulfonyloxygruppen und Arylsulfonyloxygruppen bevorzugt; oder
  • [Methode 2]
  • Ein Verfahren, bei dem die erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der Formel R10-OH (wenn R10 eine Acylgruppe ist) in einem Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit des vorstehend genannten "Kondensationsmittels" und einer katalytischen Menge einer Base umgesetzt wird.
  • [Methode 3]
  • Insbesondere wenn R10 eine tert-Butoxycarbonylgruppe oder Benzyloxycarbonylgruppe ist, kann das Schützen der sekundären Aminogruppe mit der R10-Gruppe durch Umsetzen eines Reagenses einer tert-Butoxycarbonylierung oder eines Reagenses einer Benzyloxycarbonylierung mit der erhaltenen Verbindung in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base durchgeführt werden.
  • Das in [Methode 1] einzusetzende Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, mit der Maßgabe, daß es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung hat und die Ausgangsmaterialien in einem gewissen Maß auflösen kann, und bevorzugte Beispiele umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Heptan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol; Ester, wie Ethylformiat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und Diethylcarbonat; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether; Nitrile, wie Acetonitril und Isobutyronitril; und Amide, wie Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, N-Methylpyrrolidinon und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
  • Die in [Methode 1] einzusetzende Base ist nicht besonders eingeschränkt, mit der Maßgabe, daß sie üblicherweise in herkömmlichen Reaktionen eingesetzt wird. Bevorzugte Beispiele umfassen organische Basen, wie N-Methylmorpholin, Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylamin, N-Methylpiperidin, Pyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, Picolin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, 2,6-Di(tert-butyl)-4-m ethylpyridin, Chinolin, N,N-Dimethylanilin und N,N-Diethylanilin.
  • Zusätzlich kann eine katalytische Menge von 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin in Kombination mit einer anderen Base eingesetzt werden. Außerdem ist es möglich, um die Reaktion effektiv durchzuführen, ein quartäres Ammoniumsalz, wie Benzyltriethylammoniumchlorid oder Tetrabutylammoniumchlorid, oder einen Kronenether, wie Dibenzo-18-Krone-6 zuzugeben.
  • Die Reaktion kann bei einer Temperatur von –20°C bis zur Rückflußtemperatur des eingesetzten Lösungsmittels, vorzugsweise von 0°C bis Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Die Reaktionsdauer variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, den Ausgangsmaterialien, der Base und dem Lösungsmittel und ist üblicherweise 10 Minuten bis 3 Tage, vorzugsweise 1 Stunde bis einen Tag.
  • Beispiele der Verbindung der Formel R10-X umfassen Acylhalogenide, wie aliphatische Acylhalogenide (wie Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylbromid, Valerylchlorid und Hexanoylchlorid); Niederalkoxycarbonylhalogenide (wie Methoxycarbonylchlorid, Methoxycarbonylbromid, Ethoxycarbonylchlorid, Propoxycarbonylchlorid, Butoxycarbonylchlorid und Hexyloxycarbonylchlorid; Arylcarbonylhalogenide (wie Benzoylchlorid, Benzoylbromid und Naphthoylchlorid; Silylhalogenide, wie tert-Butyldimethylsilylchlorid, Trimethylsilylchlorid, Triethylsilylchlorid, Triethylsilylbromid, Triisopropylsilylchlorid, Dimethylisopropylsilylchlorid, Diethylisopropylsilylchlorid, tert-Butyldiphenylsilylchlorid, Diphenylmethylsilylchlorid und Triphenylsilylchlorid; korrespondierende Silyltrifluormethansulfonate; Aralkylhalogenide, wie Benzylchlorid und Benzylbromid; und Carbonyloxyniederalkylhalogenide, wie Pivaloyloxymethyl chlorid und Ethoxycarbonyloxymethylchlorid.
  • Beispiele der Verbindung der Formel R10-O-R10 umfassen aliphatische Carbonsäureanhydride, wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Valeriansäureanhydrid oder Hexansäureanhydrid; und gemischte Säureanhydride, wie das gemischte Säureanhydrid von Ameisensäure und Essigsäure.
  • Das in [Methode 2] einzusetzende Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, mit der Maßgabe, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat und die Ausgangsmaterialien in einem gewissen Maß auflösen kann, und bevorzugte Beispiele umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol; Ester, wie Ethylformiat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetate und Diethylcarbonat; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether; Nitrile, wie Acetonitril und Isobutyronitril; und Amide, wie Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, N-Methylpyrrolidinon und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
  • Die in Methode 1 beschriebene Base kann in Methode 2 als Base eingesetzt werden.
  • Die Reaktion kann bei einer Temperatur von –20°C bis 80°C, vorzugsweise von 0°C bis Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Die Reaktionsdauer variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, den Ausgangsmaterialien, der Base und dem Lösungsmittel und ist üblicherweise 10 Minuten bis 3 Tage, vorzugsweise 30 Minuten bis einen Tag.
  • Das in [Methode 3] einzusetzende Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, mit der Maßgabe, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat und die Ausgangsmaterialien in einem gewissen Maß auflösen kann, und bevorzugte Beispiele umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Heptan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol; Ester, wie Ethylformiat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und Diethylcarbonat; Ether, wie Diethylether, Diiso propylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether; Nitrile, wie Acetonitril und Isobutyronitril; Amide, wie Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, N-Methylpyrrolidinon und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Wasser; und ein Gemisch aus Wasser und einem der vorstehend genannten organischen Lösungsmittel.
  • Die in Methode 1 beschriebene Base kann in Methode 3 als Base eingesetzt werden.
  • Bevorzugte Beispiele des Reagenses für die tert-Butoxycarbonylierung umfassen Di-tert-butyldicarbonat, 2-(tert-Butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitril, tert-Butyl-S-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)thiolcarboxylat, 1,2,2,2-Tetrachlorethyl und tert-Butylcarbonat. Unter diesen ist Di-tert-Butyldicarbonat stärker bevorzugt.
  • Bevorzugte Beispiele des Reagenses für die Benzyloxycarbonylierung umfassen Benzyloxycarbonylchlorid, Benzyloxycarbonylcyanid und Dibenzyldicarbonat.
  • Die Reaktion kann bei einer Temperatur von –20 bis 80°C, vorzugsweise von 0°C bis Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Die Reaktionsdauer variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, den Ausgangsmaterialien, der Base und dem Lösungsmittel und ist üblicherweise 10 Minuten bis 3 Tage, vorzugsweise 30 Minuten bis einen Tag.
  • Die Zyklisierungsreaktion der letzten Stufe wird üblicherweise in einem Lösungsmittel in einer Base durchgeführt.
  • Das einzusetzende Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, mit der Maßgabe, daß es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung hat und die Ausgangsmaterialien in einem gewissen Maß auflösen kann, und bevorzugte Beispiele umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Heptan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol; Ester, wie Ethylformiat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und Diethylcarbonat; Ethers, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethyl ether; Nitrile, wie Acetonitril und Isobutylonitril; und Amide, wie Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, N-Methylpyrrolidinon und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
  • Die einzusetzende Base ist nicht besonders eingeschränkt, mit der Maßgabe, daß sie üblicherweise in herkömmlichen Reaktionen eingesetzt wird. Bevorzugte Beispiele umfassen anorganische Basen, wie Alkalimetallcarbonate (wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Lithiumcarbonat; Alkalimetallhydrogencarbonate (wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und Lithiumhydrogencarbonat); Alkalimetallhydride (wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid); Alkalimetallhydroxide (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid und Lithiumhydroxid); und Alkalimetallfluoride (wie Natriumfluorid und Kaliumfluorid); und Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kaliummethoxid, Kaliumethoxid, Kalium-tertbutoxid und Lithiummethoxid. Unter diesen sind Alkalimetallhydride und Alkalimetallalkoxide stärker bevorzugt.
  • Die Reaktion kann bei einer Temperatur von –20 bis 80°C, vorzugsweise von 0°C bis Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Die Reaktionsdauer variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, den Ausgangsmaterialien, der Base und dem Lösungsmittel und ist üblicherweise 10 Minuten bis 3 Tage, vorzugsweise 30 Minuten bis einen Tag.
  • Stufe B3 ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung (12) durch Entfernen der Schutzgruppe der Hydroxygruppe der Verbindung (XI) und anschließendem Umwandeln der erhaltenen Hydroxygruppe in eine Austrittsgruppe und kann auf ähnliche Weise wie in der letzten Stufe der Stufe A2 beschrieben durchgeführt werden.
  • Stufe B4 ist ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung (I-b) durch Durchführen einer Kondensationsreaktion zwischen einer Verbindung (XII) und einer Verbindung (VII) und kann auf ähnliche Weise wie in Stufe A3 beschrieben durchgeführt werden.
  • [Methode C]
  • Verbindung (I), worin n 1 oder 2 ist und Z ein Sauerstoffatom ist, kann durch Methode C hergestellt werden.
    Figure 00490001
    worin R1, R2, R9, A, B, D, G, L und Y' wir vorstehend definiert sind;
    X und X' Austrittsgruppen darstellen, die dieselbe Bedeutung wie das vorstehend definierte Y' haben; und
    n' 1 oder 2 dargestellt.
  • Stufe Cl ist ein Verfahren zur Herstellung einer cyclischen Amidverbindung (XIV) durch Umsetzen des sekundären Amins der Aminoverbindung (X) mit einer Verbindung (XIII) in einem Lösungs mittel in Anwesenheit einer Base und anschließendem Alkylieren an der DH-Gruppe.
  • Das in der erstgenannten Stufe einzusetzende Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, mit der Maßgabe, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat und die Ausgangsmaterialien in einem gewissen Maß auflösen kann, und bevorzugte Beispiele umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Heptan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol; Ester, wie Ethylformiat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und Diethylcarbonat; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether; Nitrile, wie Acetonitril und Isobutylonitril; und Amide, wie Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, N-Methylpyrrolidinon und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
  • Die einzusetzende Base ist nicht besonders eingeschränkt, mit der Maßgabe, daß sie üblicherweise in herkömmlichen Reaktionen eingesetzt wird. Bevorzugte Beispiele umfassen organische Basen, wie N-Methylmorpholin, Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylamin, N-Methylpiperidin, Pyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, Picolin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, 2,6-di(t-Butyl)-4-methylpyridin, Chinolin, N,N-Dimethylanilin und N,N-Diethylanilin.
  • Zusätzlich kann eine katalytische Menge von 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin in Kombination mit einer anderen Base eingesetzt werden und, um die Reaktion effektiv durchzuführen, ist es möglich, ein Entwässerungsmittel zuzugeben, wie ein Molekularsieb, quartäre Ammoniumsalze, wie Benzyltriethylammoniumchlorid und Tetrabutylammoniumchloride, Kronenether, wie Dibenzo-18-Krone-6, und Säurefänger, wie 3,4-Dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-2-on.
  • Die Reaktion kann bei einer Temperatur von –20 bis 80°C, vorzugsweise von 0°C bis Raumtemperatur durchführt werden.
  • Die Reaktionsdauer variiert hauptsächlich in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, den Ausgangsmaterialien, dem Reagens und dem Lösungsmittel und ist üblicherweise 10 Minuten bis 3 Tage, vorzugsweise 30 Minuten bis einen Tag.
  • Das in der Alkylierungsreaktion der letzten Stufe einzusetzende Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, mit der Maßgabe, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat und die Ausgangsmaterialien in einem gewissen Maß auflösen kann, und bevorzugte Beispiele umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol; Ethers, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril und Isobutylonitril; Amide, wie Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, N-Methylpyrrolidinon und Hexamethylphosphorsäuretriamid; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und Sulfolan. Unter diesen sind Ether und Amide stärker bevorzugt, und Tetrahydrofuran und N,N-Dimethylformamid sind am stärksten bevorzugt.
  • Die einzusetzende Base ist nicht besonders eingeschränkt, mit der Maßgabe, daß sie üblicherweise in herkömmlichen Reaktionen eingesetzt wird. Bevorzugte Beispiele umfassen anorganische Basen, wie Alkalimetallcarbonate (wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Lithiumcarbonat); Alkalimetallhydrogencarbonate (wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und Lithiumhydrogencarbonat); Alkalimetallhydride (wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid); Alkalimetallhydroxide (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid und Lithiumhydroxid) und Alkalimetallfluoride (wie Natriumfluorid und Kaliumfluorid); und Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kaliummethoxid, Kaliumethoxid, Kalium-tertbutoxid und Lithiummethoxid. Unter diesen sind Alkalimetallhydride und Alkalimetallalkoxide stärker bevorzugt.
  • Die Reaktion kann bei einer Temperatur von –20 bis 100°C, vorzugsweise 0 bis 50°C durchgeführt wrden.
  • Die Reaktionsdauer variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, den Ausgangsmaterialien, der Base und dem Lösungsmittel und ist üblicherweise 10 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 12 stunden.
  • Stufe C2 ist ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung (XV) durch Entfernen der Schutzgruppe der Hydroxygruppe der Verbindung (XIV) und anschließendem Umwandeln der erhaltenen Hydroxygruppe in eine Austrittsgruppe und kann auf ähnliche Weise wie in der letzten Stufe der Stufe A2 durchgeführt werden.
  • Stufe C3 ist ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung (I-b) durch Kondensationsreaktion zwischen der Verbindung (XV) und der Verbindung (VII) und kann auf ähnliche Weise wie in Stufe A3 beschrieben durchgeführt werden.
  • Nach dem vollständigen Ablauf jeder der vorstehend genannten Reaktionen wird die gewünschte Verbindung auf herkömmliche Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
  • Beispielsweise wird sie bei Bedarf durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches, Entfernen etwaig vorhandener unlöslicher Materialien durch Filtration, Zugeben organischer Lösungsmittel, die miteinander nicht mischbar sind, wie Wasser und Ethylacetat, Waschen mit Wasser oder dergleichen, Abtrennen der organischen Schicht, welche die gewünschte Verbindung enthält, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat oder dergleichen und anschließendem Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten.
  • Falls erforderlich, kann die so erhaltene gewünschte Verbindung unter Verwendung herkömmlicher Verfahren, wie Umkristallisation oder Umfällung und Chromatographie isoliert und gereinigt werden, wobei ein Verfahren, das üblicherweise für die Isolierung und Reinigung einer organischen Verbindung gegebenenfalls in Kombination eingesetzt wird, und wobei die Elution unter Verwendung eines geeigneten Elutionsmittels durchgeführt wird. Beispiele der Chromatographie umfassen Adsorptionssäulenchromatographie unter Verwendung eines Trägers, die Kieselgel, Aluminiumoxid oder Magnesiumkieselgel vom Typ Florisil, Chromatographie unter Verwendung eines synthetischen Adsorptionsmittels, wie Auftrennungssäulenchromatographie unter Verwendung eines Trägers, wie Sephadex LH-20 Ein Produkt von Pharmacia), Amberlite XAD-11 (ein Produkt von Rohm & Haas) oder Diaion HP-20 (ein Produkt von Mitsubishi Chemical), Ionenaustauscherchromatographie oder Normalphasen-Umkehrphasen-Säulenchromatographie (Hochleistungs-Flüssigchromatographie) unter Verwendung eines Kieselgels oder alkylierten Kieselgels.
  • Zusätzlich sind die Ausgangsgmaterialien entweder käuflich erwerbbar oder können durch bekannte Verfahren (wie in EP-776893 und USP 5,641,777 und dergleichen beschrieben) aus käuflich erwerbbaren Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
  • Die neuen erfindungsgemäßen acylierten heteroalicyclischen Derivate haben hervorragende NK2-selektive antagonistische Aktivität und haben geringe Toxizität und sind deshalb als Arzneimittel nützlich. Beispielsweise sind sie nützlich als präventives und therapeutisches Mittel für Krankheiten des Zentralnervensystems, wie Angstzustände, Depression, Psychosen und Schizophrenie; Schlafapnoe; neurodegenerative Krankheiten, wie Demenz durch AIDS, Alzheimers Altersdemenz, Alzheimer'sche Krankheit, Down Syndrom, Entmyelinisierungskrankheit, amyotrophe Lateralsklerose, Neuropathie, periphere Neuropathie und Neuralgie; Luftwegserkrankungen, wie chronische Atembehinderung, Bronchitis, Lungenentzündung, Bronchialverengung, Asthma und Husten; Entzündungserkrankungen, wie entzündliche Darmkrankheit (IBD), Schuppenflechte, Fibrose, Arthrosteitis, degenerative Arthritis und rheumatoide Arthritis; Ekzeme; allergische Krankheiten, wie Schnupfen; Überempfindlichkeitskrankheiten; Augenkrankheiten, wie Bindehautentzündung, Frühlingskatarrh, Zerstörung der Blutflüssigkeitsbarriere, die durch verschiedene entzündliche Augenerkrankungen verursacht werden, erhöhten Augeninnendruck und Pupillenverengung; Hauterkrankungen, wie Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, Nesselsucht oder andere ekzemartige Dermatitis; Abhängigkeiten, wie Alkoholabhängigkeit; somatische Krankheiten, die durch Streß verursacht werden, sympathische Reflexdystrophie, wie das Hand- und Schultersyndrom; krankhafte Verstimmung; unerwünschte Immunreaktionen, wie Implantatabstoßungen, Krankheiten, die mit der Immunpotenzierung in Zusammenhang stehen, wie systemische Schmetterlingsflechte oder Immunosuppression; Verdauungskrankheiten, wie Krankheiten, die durch Anomalien der die Organe regulierenden Nerven verursacht werden; Kolitis, geschwürartige Kolitis und Morbus Crohn; Erbrechen, wie Erbrechen, das durch schädliche Wirkungen von Röntgenstrahlen und Chemotherapie, Giften, Toxinen, Schwangerschaft, vestibulären Störungen, postoperativer Krankheit, Gastrointestinalverschluß, verminderte Gastrointestinalbewegung, Eingeweideschmerzen, Migränekopfschmerzen, erhöhten Kopfinnendruck, verminderten Kopfinnendruck oder schädliche Reaktionen aufgrund der Verabreichung verschiedener Arzneimittel verursacht werden; funktionelle Störungen der Harnblase, wie Zystitis oder Harninkontinenz; Eosinophilie, die durch Kollagenkrankheiten, Sklerodermie oder Leberegelinfektionen verursacht werden; Krankheiten, die durch abnormalen Blutfluß aufgrund von Gefäßerweiterung oder Gefäßverengung verursacht werden, wie Angina pectoris, Migränekopfschmerzen und Reynauds's Krankheit; und Schmerz der Nocirezeptoren, wie Migränekopfschmerzen, Kopfschmerzen und Zahnschmerzen.
  • Der Verabreichungsweg der erfindungsgemäßen Verbindung (I) umfaßt die orale Verabreichung in der Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern oder Sirupen oder die parenterale Verabreichung in der Form von Spritzen oder Zäpfchen. Diese Formulierungen können präpariert werden durch ein bekanntes Verfahren unter Verwendung von Additiven, wie Trägern (wie organischen Trägern, einschließlich Zuckerderivate; wie Lactose, Saccharose, Glucose, Mannitol oder Sorbitol; Stärkederivate, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, α-Stärke, Dextrin oder Carboxymethylstärke; Cellulosederivate, wie kristalline Cellulose, niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose oder intern vernetzte Carboxymethylcellulose-Natrium; Gummi arabicum; Dextran und Pullulan; und anorganische Träger, einschließlich Silikatderivate, wie leichte wasserfreie Kieselsäure, synthetisches Aluminiumsilikat oder Magnesiumaluminiummetasilikat, Phosphate, wie Calciumphosphat; Carbonate, wie Calciumcarbonat; und Sulfate, wie Calciumsulfat), Gleitmittel (wie Stearinsäure und Metallstearate, wie Calciumstearat und Magnesiumstearat; Talk; kolloidales Siliciumdioxid; Wachse, wie Bienenwachs und Spermaciti; Borsäure; Adipinsäure; Sulfate, wie Natriumsulfat; Glycol; Fumarsäure; Natriumbenzoat; DL-Leucin; Natriumsalze von aliphtischen Säuren; Laurylsulfate, wie Natriumlaurylsulfat und Magnesiumlaurylsulfat; Kieselsäuren, wie wasserfreie Kieselsäure und Silikathydrat; und vorstehend beschriebene Stärkederivate; Bindemittel (wie Polyvinylpyrrolidon, Macrogol und dieselben Verbindungen wie die vorstehenden Träger), Zerfallshilfsmittel (beispielsweise dieselben Verbindungen wie die vorstehend beschriebenen Träger und chemisch modifizierte Stärkecellulosen, wie Crosscarmelosenatrium, Carboxymethyl-Stärkenatrium und vernetztes Polyvinylpyrrolidon), Stabilisatoren (wie Paraoxybenzoate, wie Methylparaben und Propylparaben; Alkohole, wie Chlorbutanol, Benzylalkohol und Phenethylalkohol; Benzalkoniumchlorid; Phenole, wie Phenol und Cresol; Thimerosal; Dehydroessigsäure; und Sorbinsäure), Korrigentien (beispielsweise üblicherweise eingesetzte Süßstoffe, Säuerungsmittel und Duftstoffe) und Verdünnungsmittel.
  • Die Dosis der Verbindung (I) variiert in Abhängigkeit von den Zuständen der Krankheit, dem Alter des Patienten und dem Verabreichungsweg. Eine geeignete Einzeldosiseinheit einer Verbindung (I) ist 0,01 mg/kg Körpergewicht (vorzugsweise 0,1 mg/kg Körpergewicht) als untere Grenze bis 100 mg/kg Körpergewicht (vorzugsweise 50 mg/kg Körpergewicht) als obere Grenze für die orale Verabreichung. Für die intravenöse Verabreichung ist sie 0,01 mg/kg Körpergewicht (vorzugsweise 0,05 mg/kg Körpergewicht) als Untergrenze bis 100 mg/kg Körpergewicht (vorzugsweise 50 mg/kg Körpergewicht) als Obergrenze. Es ist wünschenswert, die vorstehenden Mengen einmal oder mehrere Male täglich in Abhängigkeit von den Zuständen der Krankheit zu verabreichen.
  • [Beste Ausführungsform der Erfindung]
  • Die folgenden Beispiele, Referenzbeispiele, Formulierungsbeispiele und Testbeispiele dienen der weiteren Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung und sollen den Umfang dieser Erfindung in keiner Weise einschränken.
  • [Beispiele]
  • Beispiel 1
  • 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclobutancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid
  • Beispiel 1a
  • 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclobutancarbonyl)morpholin-2-yl]ethanol
  • Wasserlösliches Carbodiimidhydrochlorid (WSC·HCl, 166 mg, 0,87 mMol), 1-Hydroxybenzotriazol (117 mg, 0,87 mMol) und Triethylamin (0,15 ml, 1,09 mMol), wurden nacheinander zu einer Lösung von Cyclobutancarbonsäure (80 mg, 0,80 mMol) in Methylenchlorid (5 ml) bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben, und 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)morpholin-2-yl]ethanol (200 mg, 0,72 mMol), das in Referenzbeispiel 1 erhalten wurde, wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid nacheinander gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 1/4 als Entwicklungslösungsmittel gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung (254 mg/98 %) als weißer amorpher Feststoff erhalten wurde.
    NMR-Spektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    7,59(1H,bs), 7,44(1H,d,J=8,4Hz), 7,29(1H,bd,J=8,4Hz), 4,55(1H,d,J=139Hz), 3,71–3,80(1H,m), 3,32–3,62(6H,m), 3,09–3,22(1H,m), 2,28–2,42(1H,m), 1,79–2,18(8H,m).
    IR Spektrum ν max cm–1 (CHCl3):
    3624, 2954, 1640, 1441.
    Massenspektroskopieanalyse (FAB) m/z: 358((M+H)+).
  • Beispiel 1b
  • 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclobutancarbonyl)morpholin-2-yl]ethanolmethansulfonat
  • Methansulfonylchlorid (0,071 ml, 0,92 mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (katalytische Menge) wurden zu einer Lösung von 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclobutancarbonyl)morpholin-2-yl]ethanol (219 mg, 0,61 mMol), die in Beispiel 1a hergestellt wurde, in Pyridin (2 ml) unter Eiskühlung und unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit eisgekühlter Chlorwasserstoffsäure (10 %) angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 1/4 als Entwicklungslösungsmittel gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung (255 mg, 96%) als weißer amorpher Feststoff erhalten wurde.
    NMR-Spektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    7,57(1H,bs), 7,46(1H,d,J=8,5Hz), 7,20–7,30(1H,m), 3,14–4,31(9H,m), 2,93(3H, s), 2,26–2,42(2H,m), 1,82–2,22(6H,m).
    IR Spektrum ν max cm–1 (CHCl3):
    2971, 1641, 1440.
    Massenspektroskopieanalyse (FAB) m/z: 436((M+H)+).
  • Beispiel 1c
  • 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclobutancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H), 4'-piperidin]-(2S)-oxid
  • 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclobutancarbonyl)morpholin-2-yl]ethanolmethansulfonat (114 mg, 0,26 mMol), das in Beispiel 1(b) hergestellt wurde, Spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidhydrochlorid (74 mg, 0,29 mMol), Natriumhydrogen carbonat (66 mg, 0,78 mMol) und Kaliumiodid (65 mg, 0,39 mMol) wurden in wasserfreiem Dimethylformamid (2 ml) suspendiert und bei 80°C unter einer Stickstoffatmosphäre während 8 Stunden gerührt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgeldünnschichtchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol = 10/1 als Entwicklungslösungsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung (111 mg, 76%) als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurde.
    Schmelzpunkt: 99 – 101°C
    [a]D 24 + 65,4° (c = 0,54, Chloroform)
    NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
    7,22–7,59(7H,m), 4,52(1H,d,J=13,8Hz), 4,31(1H,d,J=16,8Hz), 3,99(1H,d,J=16,8Hz), 3,13–3,83(6H,m), 2,72–2,96(2H,m), 2,02–2,45(11H,m), 1,82–1,99(4H,m), 1,52–1,56(1H,m).
    IR Spektrum ν max cm–1 (KBr):
    3432, 2949, 1643, 1436.
    Massenspektroskopieanalyse (FAB) m/z: 561((M+H)+)
    Elementaranalyse (%):
    für C29(H34N2O3SCl2·0,5H2O:
    Berechnet: C;61,04,H;6,18,N;4,90,S;5,61,Cl;12,43
    Gefunden: C;61,75,H;6,40,N;4,86,S;5,52,Cl;11,72.
  • Beispiel 2
  • 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclopropancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid
  • Beispiel 2(a)
  • 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclopropancarbonyl)morpholin-2-yl]ethanol
  • Die gewünschte Verbindung (230 mg, 92%) wurde gemäß dem in Beispiel 1(a) unter Verwendung von Cyclopropancarbonsäure (69 mg, 0,80 mMol) und 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)morpholin-2-yl]ethanol (200 mg, 0,72 mMol) als weißer amorpher Feststoff erhalten.
    NMR-Spektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    7,58(1H,bs), 7,43(1H,d,J=8,7Hz), 7,28(1H,bd,J=8,7Hz), 4,54(1H,d,J=13,9Hz), 3,5–3,9(8H,m), 1,9–2,2(2H,m), 1,5–1,7(1H,bs), 0,7–1,0(4H,m).
    IR Spektrum ν max cm–1 (CHCl3):
    3623, 2968, 1732, 1637, 1471.
    Massenspektroskopieanalyse (FAB) m/z: 344((M+H)+).
  • Beispiel 2(b)
  • 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclopropancarbonyl)morpholin-2-yl]ethanol methansulfonat
  • Die gewünschte Verbindung (257 mg, 95%) wurde gemäß dem in Beispiel 1(b) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclopropancarbonyl)morpholin-2-yl]ethanol (220 mg, 0,64 mMol) als weißer amorpher Feststoff erhalten.
    NMR-Spektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    7,57(1H,bs), 7,45(1H,d,J=7,9Hz), 7,25–7,32(1H,m), 3,48–4,30(8H,m), 2,92(3H,s), 2,09–2,49(2H,m), 0,65–1,12(4H,m).
    IR Spektrum ν max cm–1 (CHCl3):
    2973, 1731, 1678, 1471.
    Massenspektroskopieanalyse (FAB) m/z: 422((M+H)+).
  • Beispiel 2(c)
  • 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclopropancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid
  • Die gewünschte Verbindung (63 mg, 45%) wurde gemäß dem in Beispiel 1(c) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2- [(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclopropancarbonyl)morpholin-2-yl]ethanolmethansulfonat (109 mg, 0,26 mMol) und Spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidhydrochlorid (71 mg, 0,28 mMol) als weiße Kristalle erhalten.
    Schmelzpunkt: 96 – 99°C
    [a]D 24 + 56,7° (c = 0,30, Chloroform)
    NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
    7,23–7,59(7H,m), 4,31 (1H,d,J=16,8Hz), 3,99 (1H,d,J=16,8Hz), 3,44–4,52(5H,m), 2,73–2,96(2H,m), 1,52–2,40(12H,m), 0,75–1,15(4H,m).
    IR Spektrum ν max cm–1 (KBr):
    3414, 2922, 1639, 1470.
    Massenspektroskopieanalyse (FAB) m/z: 547((M+H)+).
    Elementaranalyse (%):
    für C28H32N2O3SCl2, 0,5H2O:
    Berechnet: C;60,42,H;5,98,N;5,03,5;5,76,Cl;12,74
    Gefunden: C;60,92,H;6,32,N;4,84,5;5,71,Cl;12,35.
  • Beispiel 3
  • 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclopentancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid
  • Beispiel 3(a)
  • 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclopentancarbonyl)morpholin-2-yl]ethanol
  • Die gewünschte Verbindung (389 mg, 96%) wurde gemäß dem in Beispiel 1(a) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Cyclopentancarbonsäure (186 mg, 1,63 mMol) und 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)morpholin-2-yl]ethanol (300 mg, 1,09 mMol) als weißer amorpher Feststoff erhalten.
    NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
    7,59(1H,d,J=20Hz), 7,43(1H,d,J=8,4Hz), 7,28(1H,dd,J=8,4 und 2,0Hz), 4,62(1H.d, J=13,9Hz), 3,3–3,9(7H,m), 3,37 (1H,d,J=13,9Hz), 2,78(1H,m), 1,4–2,1(9H,m).
    IR Spektrum ν max cm–1 (CHCl3):
    3622, 2960, 1732, 1637, 1440.
    Massenspektroskopieanalyse (FAB) m/z: 372((M+H)+).
  • Beispiel 3(b)
  • 2-[(ZR)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclopentancarbonyl)morpholin-2-yl]ethanolmethansulfonat
  • Die gewünschte Verbindung (435 mg, 95%) wurde gemäß dem in Beispiel 1(b) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclopentancarbonyl)morpholin-2-yl]ethanol (380 mg, 1,02 mMol) als weißer amorpher Feststoff erhalten.
    NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
    7,57(1H,d,J=2,0Hz), 7,45(1H,d,J=8,4Hz), 7,27(1H,dd,J=8,4 und 2,0Hz),4,38(1H,d,J=3,9Hz), 4,19–4,25(1H,m), 3,94–4,00(1H,m), 3,74–3,79(1H,m), 3,45–3,62(4H,m), 2,89–2,94(4H,m), 2,79(1H,m), 2,27–2,34(1H,m), 2,13–2,21(1H,m), 1,53–1,91(7H,m).
    IR Spektrum ν max cm–1 (CHCl3):
    2964, 1640, 1440, 1362, 1175.
    Massenspektroskopieanalyse (FAB) m/z: 450((M+H)+).
  • Beispiel 3(c)
  • 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclpentancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid
  • Die gewünschte Verbindung (132 mg, 49%) wurde gemäß dem in Beispiel 1(c) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclopentancarbonyl)morpholin-2-yl]ethanolmethansulfonat (210 mg, 0,47 mMol) und Spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidhydrochlorid (144 mg, 0,56 mMol) als weiße Kristalle erhalten.
    Schmelzpunkt: 99 – 100°C
    [α]D 24 + 55, 0° (c = 0,50, Chloroform)
    NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
    7,55–7,59(1H,m), 7,41–7,48(1H,m), 7,20–7,36(5H,m), 4,59(1H,d,J=13,8Hz), 4,31(1H,d,J=16,8Hz), 3,98(1H,d,J=16,8Hz), 3,43–3,82(4H,m), 3,36(1H,d,J=13,8Hz), 2,89–2,94(1H,m), 2,73–2,84(2H,m), 2,17–2,43(6H,m), 2,04–2,15(1H,m), 1,48–1,99(11H,m).
    IR Spektrum ν max cm–1 (KBr):
    3441, 2952, 1640, 1435, 1227.
    Massenspektroskopieanalyse (FAB) m/z: 575((M+H)+).
    Elementaranalyse (%):
    für C30H36N2O3SCl2, 0,5H2O:
    Berechnet: C;61,63,H;6,38,N;4,79,5;5,49,Cl;12,13
    Gefunden: C;61,46,H;6,28,N;4,69,S;5,40,Cl;11,57.
  • Beispiel 4
  • 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclohexancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid
  • Beispiel 4(a)
  • 2-[(2R)-(3,4-dichlorphenyl)-4-(cyclohexancarbonyl)morpholin-2-yl]ethanol
  • Die gewünschte Verbindung(405 mg, 96%) wurde gemäß dem in Beispiel 1(a) beschrieben Verfahren unter Verwendung von Cyclohexancarbonsäure (147 mg, 1,15 mMol) und 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)morpholin-2-yl]ethanol (300 mg, 1,09 mMol) als weißer amorpher Feststoff erhalten.
    NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
    7,58(1H,d,J=20Hz), 7,42(1H,d,J=8,0Hz), 7,28(1H,m), 4,63(1H,d,J=14,0Hz), 3,40–3,93(6H,m), 3,34(1H,d,J=14,0Hz), 1,15–2,55(13H,m).
    IR Spektrum ν max cm–1 (CHCl3)
    3623, 3536, 2936, 2858, 1711, 1634.
    Massenspektroskopieanalyse (FAB) m/z: 386((M+H)+).
  • Beispiel 4(b)
  • 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclohexancarbonyl)morpholin-2-yl]ethanolmethansulfonat
  • Die gewünschte Verbindung (450 mg, 94%) wurde gemäß dem in Beispiel 1(b) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclohexancarbonyl)morpholin-2-yl]ethanol (400 mg, 1,04 mMol) als weißer amorpher Feststoff erhalten.
    NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
    7,56(1H,d,J=2,0Hz), 7,44(1H,d,J=8,0Hz), 7,26(1H,dd,J=8,0 und 2,0Hz), 4,39(1H,d,J=14,0Hz), 4,22(1H,m), 3,97(1H,dt,J=10,0 und 7,0Hz), 3,77(1H,dt,J=12,0 und 4,0Hz), 3,60(1H,m), 3,48(1H,m), 3,43(1H,d,J=14,0Hz), 2,94(3H, s), 2,12–2,60(3H,m), 1,15–1,85(10H,m).
    IR Spektrum ν max cm–1 (CHCl3):
    2936, 2858, 1634.
    Massenspektroskopieanalyse (FAB) m/z: 464((M+H)+).
  • Beispiel 4(c)
  • 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclohexancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxide
  • Die gewünschte Verbindung (168 mg, 70%) wurde gemäß dem in Beispiel 1(c) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclohexancarbonyl)morpholin-2-yl]ethanolmethansulfonat (190 mg, 0,41 mMol) und Spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidhydrochlorid (127 mg, 0,49 mMol) als weiße Kristalle erhalten.
    Schmelzpunkt: 119 – 123°C
    [α]D 24 + 50,1° (c = 0,44, Chloroform)
    NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
    7,25–7,60(7H,m), 4,60(1H,d,J=14,0Hz), 4,30(1H,d,J=17,0Hz), 3,99(1H,d,J=17,0Hz), 3,40–3,90(4H,m), 3,32(1H,d,J=14,0Hz), 2,94(1H,m), 2,74(1H,m), 1,15–2,60(21H,m).
    IR Spektrum ν max cm–1 (KBr):
    3438, 2928, 2855, 1642.
    Massenspektroskopieanalyse (FAB) m/z: 589((M+H)+).
    Elementaranalyse (%):
    für C31H38N2O3SCl2, 0,2H2O:
    Berechnet C;62,96,H;6,51,N;4,74,5;5,42,Cl;11,99
    Gefunden: C;62,80,H;6,69,N;4,65,S;5,39,Cl;12,07.
  • Beispiel 5
  • 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclopropancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}-4-phenylpiperidin-4-carboxamid
  • Die gewünschte Verbindung (93 mg, 69%) wurde gemäß dem in Beispiel 1(c) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclopropancarbonyl)morpholin-2-yl]ethanolmethansulfonat (107 mg, 0,25 mMol) und 4-Phenylpiperidincarboxamidhydrochlorid (67 mg, 0,30 mMol) als weiße Kristalle erhalten.
    Schmelzpunkt: 94 – 96°C
    [α]D 23 + 39,6° (c = 0,54, Methanol)
    NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
    7,22–7,55(8H, m), 5,17(2H, s), 1,85–4,43(19H, m), 0,65–1,15(4H, m).
    IR Spektrum ν max cm–1 (KBr):
    3350, 2927, 1676, 1633, 1470.
    Massenspektroskopieanalyse (FAB) m/z: 530((M+H)+).
    Elementaranalyse (%):
    für C28H33N3O3C12, 0,5H2O:
    Berechnet: C;62,34,H;6,35,N;7,79,Cl;13,14
    Gefunden: C;62,40,H:6,54,N;7,47,Cl;13,81.
  • Beispiel 6
  • 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclopentancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}-4-(2-pyridyl)piperidin-4-carboxamid
  • Die gewünschte Verbindung (129 mg, 69%) wurde gemäß dem in Beispiel 1(c) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclopentancarbonyl)morpholin-2-yl]ethanolmethansulfonat (150 mg, 0,33 mMol) und 4-(2-Pyridyl)piperidin-4-carboxamiddihydrochlorid (102 mg, 0,37 mMol) als weiße Kristalle erhalten.
    Schmelzpunkt: 189 – 190°C
    [α]D 23 + 43,3° (c = 0,53, Methanol)
    NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
    8,57 (1H,d,J=4,7Hz), 7,15–7,68(6H,m), 6,40(1H,br.s), 5,14(1H,br.s), 4,57(1H,d,J=13,5Hz), 3,20–3,95(5H,m), 1,45–2,98 (21H,m).
    IR Spektrum ν max cm–1 (KBr):
    3412, 2953, 1679, 1639, 1468, 1433.
    Massenspektroskopieanalyse (FAB) m/z: 559((M+H)+).
    Elementaranalyse (%):
    für C29H36N4O3Cl2:
    Berechnet: C;62,25,H;6,49,N;10,01,Cl;12,67
    Gefunden: C;62,06,H;6,43,N;9,89,Cl;12,67
  • Beispiel 7
  • N,N-Dimethyl-1{2-[(2R)-(3,4-dichlorphenyl)-4-(cyclopentancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}-4-(cyclohexyl)piperidin-4-carboxamid
  • Die gewünschte Verbindung (152 mg, 77%) wurde gemäß dem in Beispiel 1(c) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclopentancarbonyl)morpholin-2-yl]ethanolmethansulfonat (150 mg, 0,33 mMol) und N,N-Dimethyl-4-(cyclohexyl)piperidin-4-carboxamidhydrochlorid (101 mg, 0,37 mMol) als weiße Kristalle erhalten.
    Schmelzpunkt: 98 – 102°C
    [α]D 23 + 40,9° (c = 0,52, Methanol)
    NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
    7,21–7,53(3H,m), 4,53(1H,d,J=13,8Hz), 2,60–3,95(8H,m), 3,02(6H,s), 1,40–2,35(22H,m), 1,00–1,35(7H,m).
    IR Spektrum ν max cm–1 (KBr):
    3441, 2932, 2855, 1630, 1450.
    Massenspektroskopieanalyse (FAB) m/z: 591((M+H)+).
    Elementaranalyse (%):
    für C32H47N3O3C12, 0,5H2O:
    Berechnet: C;63,88,H;8,04,N;6,98,Cl;11,79
    Gefunden: C;64,06,H;7,97,N;6,84,Cl;11,72
  • Beispiel 8
  • 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclopentancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin]
  • Die gewünschte Verbindung (817 mg, 78%) wurde gemäß dem in Beispiel 1(c) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclopentancarbonyl)morpholin-2-yl]ethanolmethansulfonat (850 mg, 1,89 mMol) und [((2S)-Hydroxy)-indan-1,4'-piperidin]hydrochlorid (497 mg, 2,08 mMol) als weiße Kristalle erhalten.
    Schmelzpunkt: 192 – 193°C
    [α]D 23 + 63,1° (c = 0,52, Methanol)
    NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
    7,16–7,58(7H,m), 4,60(1H,d,J=13,6Hz), 4,40(1H,d,J=3,3Hz), 3,24–3,98(7H,m), 2,64–3,01(4H,m), 1,42–2,43(18H,m).
    IR Spektrum ν max cm–1 (KBr):
    3423, 294,9, 1640, 1434.
    Massenspektroskopieanalyse (FAB) m/z: 557((M+H)+).
    Elementaranalyse (%):
    für C31H38N2O3Cl2:
    Berechnet: C;66,78,H;6,87,N;5,02,Cl;12,72
    Gefunden: C;66,77,H;6,79,N;5,07,Cl;12,41.
  • Beispiel 9
  • 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(L-prolyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin]dihydrochlorid
  • Beispiel 9(a)
  • 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(L-prolyl)morpholin-2-yl]ethanol
  • Die gewünschte Verbindung (314 mg, 92%) wurde gemäß den in Beispiel 1(a) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)morpholin-2-yl]ethanol (200 mg, 0,72 mMol) und N-t-Butoxycarbonyl-L-prolin (171 mg, 0,80 mMol) als weißer amorpher Feststoff erhalten.
    NMR-Spektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    7,20–7,62(3H,m), 3,98–4,94(2H,m), 3,10–3,91(9H,m), 1,55–2,25(7H,m), 1,46(3H,s), 1,38(3H,s), 1,14(3H,s).
    IR Spektrum ν max cm–1 (KBr):
    3442, 2975, 2876, 1695, 1401.
    Massenspektroskopieanalyse (FAB) m/z: 473((M+H)+).
  • Beispiel 9(b)
  • 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(L-prolyl)morpholin-2-yl]ethanol methansulfonat
  • Die gewünschte Verbindung (313 mg, 94%) wurde gemäß dem in Beispiel 1(b) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(L-prolyl)morpholin-2-yl]ethanol (286 mg, 0,60 mMol) als weißer amorpher Feststoff erhalten.
    NMR-Spektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    7,20–7,60(3H,m), 4,10–4,77(2H,m), 3,30–4,00(9H,m), 2,93(3H,s), 1,75–2,40(6H,m), 1,46(3H,s), 1,40(3H,s), 1,16(3H,s).
    IR Spektrum ν max cm–1 (KBr):
    2976, 1695, 1659, 1401, 1359, 1175.
    Massenspektroskopieanalyse (FAB) m/z: 551((M+H)+).
  • Beispiel 9(c)
  • 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(N-t-butoxycarbonyl-L-prolyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[((2S)-Hydroxy)indan-1,4'-piperidin]
  • Die gewünschte Verbindung (175 mg, 73%) wurde gemäß dem in Beispiel 1(c) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(L-prolyl)morpholin-2-yl]ethanol methansulfonat (200 mg, 0,36 mMol) und [((2S)-Hydroxy)indan-1,4'-piperidin]hydrochlorid (95 mg, 0,40 mMol) als weiße Kristalle erhalten.
    Schmelzpunkt: 108 – 110° C
    [α]D 24 +21,5° (c = 0,52, Methanol)
    NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
    7,20–7,62(7H,m), 4,30–4,84(3H,m), 3,20–3,98(10H,m), 1,58–2,90(16H,m), 1,46(3H,s), 1,40(3H,s), 1,17(3H,s).
    IR Spektrum ν max cm–1 (KBr):
    3442, 2928, 1696, 1661, 1400.
    Massenspektroskopieanalyse (FAB) m/z: 658((M+H)+).
    Elementaranalyse (%):
    für C35H45N3O5Cl2, 0,5H2O:
    Berechnet: C;62,96,H;6,94,N;6,29,Cl;10,62
    Gefunden: C;63,09,H;7,10,N;6,27,Cl;10,50.
  • Beispiel 9(d)
  • 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(L-prolyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[((2S)-Hydroxy)indan-1,4'-piperidin]dihydrochlorid
  • Eine Dioxanlösung von Chlorwasserstoff (4N, 1,5 ml) wurde zu einer Lösung von 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(N-t-butoxycarbonyl-L-prolyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro]((2S)-Hydroxy)indan-1,4'-piperidin], das in Beispiel 9(c) hergestellt wurde, (131 mg, 0,20 mMol) in Ethanol (2 ml) unter Eiskühlung gegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Diethylether gegeben. Nach der Destillation bis zum Ein trocknen wurde die gewünschte Verbindung (127 mg, 100%) als weiße Kristalle erhalten.
    Schmelzpunkt: 290 – 294° C
    [α]D 23 + 24,7° (c = 0,52, Methanol)
    NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
    9,83–11,20(2H,m), 8,45–8,63(1H,m), 7,43–7,98(3H,m), 7,05–7,25(4H,m), 3,60–5,05(8H,m), 2,85–3,58(8H,m), 1,48–2,80(13H,m).
    IR Spektrum ν max cm–1 (KBr):
    3350, 2925, 2677, 2574, 1653, 1476.
    Massenspektroskopieanalyse (FAB) m/z: 558((M+H)+), freie Form)
    Elementaranalyse (%):
    für C30H37N3O3Cl2, 2HCl, 0,5H2O:
    Berechnet: C;56,26,H;6,29,N;6,56,Cl;22,14
    Gefunden: C;56,02,H;6,31,N;6,55,Cl;21,94.
  • Beispiel 10
  • 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(4-piperidincarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[((2S)-Hydroxy)indan-1,4'-piperidin]dihydrochlorid
  • Beispiel 10(a)
  • 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(N-t-butoxycarbonyl-4-piperidincarbonyl)morpholin-2-yl]ethanol
  • Die gewünschte Verbindung (226 mg, 85%) wurde gemäß dem in Beispiel 1(a) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)morpholin-2-yl]ethanol (150 mg, 0,54 mMol) und N-t-Butoxycarbonyl-4-piperidincarbonsäure (137 mg, 0,60 mMol) als amorpher Feststoff erhalten.
    NMR-Spektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    7,57(1H,d,J=1,9Hz), 7,43(1H,d,J=8,5Hz), 7,26(1H,dd,J=8,5,1,9 Hz), 4,69(1H,d,J=14,2Hz), 3,99–4,22(2H,m), 3,73–3,85(1H,m), 3,40–3,64(5H,m), 3,32(1H,d,J=14,2Hz), 2,60–2,82(2H,m), 2,45–2,58(1H,m), 1,88–2,12(2H,m), 1,50–1,85(3H,m), 1,45(9H,s), 1,30– 1,50(2H,m).
    IR Spektrum ν max cm–1 (KBr):
    3447, 2930, 1690, 1640, 1427.
    Massenspektroskopieanalyse (FAB) m/z: 487((M+H)+)
  • Beispiel 10(b)
  • 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(N-t-butoxycarbonyl-4-piperidincarbonyl)morpholin-2-yl]ethanolmethansulfonat
  • Die gewünschte Verbindung (216 mg, 93%) wurde gemäß dem in Beispiel 1(b) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(N-t-butoxycarbonyl-4-piperidincarbonyl)morpholin-2-yl]ethanol (200 mg, 0,41 mMol) als weißer amorpher Feststoff erhalten.
    NMR-Spektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
    7,55(1H,d,J=1,8Hz), 7,45(1H,d,J=8,3Hz), 7,26(1H,d,J=8,3,1,8Hz), 4,43(1H,d,J=13,9Hz), 3,43(1H,d,J=13,9Hz), 3,40–4,30(8H,m), 2,94(3H,s), 2,60–2,82(2H,m), 2,45–2,60(1H,m), 2,10–2,35(2H,m), 1,50–1,80(2H,m), 1,46(9H,s), 1,35–1,50(2H,m).
    IR Spektrum ν max cm–1 (KBr):
    2974, 2932, 1689, 1642, 1175.
    Massenspektroskopieanalyse (FAB) m/z: 565((M+H)+)
  • Beispiel 10(c)
  • 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(N-t-butoxycarbonyl-4-piperidincarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin]
  • Die gewünschte Verbindung (193 mg, 83%) wurde gemäß dem in Beispiel 1(c) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-[(2R)-(3,4-dichlorphenyl)-4-(N-t-butoxycarbonyl-4-piperidincarbonyl)morpholin-2-yl]ethanol methansulfonat (195 mg, 0,35 mMol) und [((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin]hydrochlorid (91 mg, 0,38 mMol) als weißer amorpher Feststoff erhalten.
    Schmelzpunkt: 105 – 107°C
    [α]D 23 + 59,0° (c = 0,53, Methanol)
    NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
    7,56(1H,d,J=1,7Hz), 7,42(1H,d,J=8,5Hz), 7,20–7,30(5H,m), 3,20–4,75(8H,m), 2,45–2,90(6H,m), 1,46(9H,s), 1,35–2,40(15H,m).
    IR Spektrum ν max cm–1 (KBr): 3448, 2926, 1693, 1644, 1426, 1169.
    Massenspektroskopieanalyse (FAB) m/z: 672((M+H)+)
    Elementaranalyse (%):
    für C36H47N3O5Cl2, 0,3H2O:
    Berechnet: C;63,77,H;7,08,N;6,20,Cl;10,46
    Gefunden: C;63,81,H;7,04,N;6,05,Cl;10,56.
  • Beispiel 10(d)
  • 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(4-piperidincarbonyl)morpholin-2-yl)ethyl}spiro[((2S)-Hydroxy)indan-1,4'-piperidin]dihydrochlorid
  • Die gewünschte Verbindung (141 mg, 100%) wurde gemäß in Beispiel 9(c) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(N-t-butoxycarbonyl-4-piperidincarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin] (147 mg, 0,22 mMol) als weiße Kristalle erhalten.
    Schmelzpunkt: 216 – 220° C
    [α]D 23 + 45,6° (c = 0,53, Methanol)
    NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
    10,40–11,93(1H,m), 8,60–9,27(1H,m), 7,40–7,90(3H,m), 7,05–7,25(4H,m), 4,99(1H,br.s), 2,40–4,43(22H,m), 2,12–2,40(2H,m), 1,75–2,12(4H,m), 1,48–1,75(3H,m).
    IR Spektrum ν max cm–1 (KBr):
    3381, 2933, 2712, 1636, 1457.
    Massenspektroskopieanalyse (FAB) m/z: 572((M+H)+, freie Form)
    Elementaranalyse (%):
    für C31H39N3O3Cl2, 2HCl, 1,5H2O:
    Berechnet: C;55,36,H;6,59,N;6,25,Cl;21,09
    Gefunden: C;55,65,H;6,89,N;6,19.Cl;20,70.
  • Beispiel 11
  • 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(2-oxo-(4R)-thiazolidincarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin]
  • Beispiel 11(a)
  • 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(2-oxo-(4R)-thiazolidincarbonyl)morpholin-2-yl]ethanol
  • Die gewünschte Verbindung(92 mg, 31%) wurde gemäß dem in Beispiel 1(a) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-Oxo-(4R)-thiazolidincarbonsäure (107 mg, 0,724 mMol) und 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)morpholin-2-yl]ethanol (200 mg, 0,724 mMol) als weißer Feststoff erhalten.
    NMR-Spektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm
    7,53(1H,d,J=2,0Hz), 7,46(1H,d,J=8,3Hz), 7,28(1H, J=8,3,2,0Hz), 5,85(1H,br.s), 4,53–4,81(2H,m), 3,28–3,91(9H,m), 1,93–2,10(2H,m)
    IR Spektrum ν max cm–1 (KBr):
    3251, 1680, 1470, 1375, 1239, 1092.
    Massenspektroskopieanalyse (FAB) m/z: 405((M+H)+)
  • Beispiel 11(b)
  • 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(2-oxo-(4R)-thiazolidincarbonyl)morpholin-2-yl]ethanolmethansulfonat
  • Die gewünschte Verbindung(62 mg, 61%) wurde gemäß dem in Beispiel 1(b) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(2-oxo-(4R)-thiazolidincarbonyl)morpholin-2-yl]ethanol (85 mg, 0,21 mMol) als weißer Feststoff erhalten.
    NMR-Spektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm
    7,56(1H,d,J=1,9Hz), 7,48(1H,d,J=8,3Hz), 7,27(1H,J=8,3,1,9Hz), 5,78(1H,br.s), 4,18–4,66(3H,m), 3,37–3,96(8H,m), 2,96(3H,s), 2,13–2,32 (2H,m)
    IR Spektrum ν max cm–1 (KBr):
    2934, 1687, 1468, 1352, 1241, 1174, 1095.
    Massenspektroskopieanalyse (FAB) m/z: 483((M+H)+)
  • Beispiel 11(c)
  • 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(2-oxo-(4R)-thiazolidincarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin]
  • Die gewünschte Verbindung (32 mg, 44%) wurde gemäß dem in Beispiel 1(c) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(2-oxo-(4R)-thiazolidincarbonyl)morpholin-2-yl]ethanol methansulfonat (60 mg, 0,124 mMol) und [((2S)-Hydroxy)indan-1,4'-piperidin]hydrochlorid(31 mg, 0,130 mMol) als weißer Feststoff erhalten.
    Schmelzpunkt: 155 – 156° C
    [α]D 23 + 41,6° (c = 0, 38, Methanol)
    NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3) δ ppm
    7,57(1H,d,J=2,1Hz), 7,44(1H,d,J=8,3Hz), 7,14–7,29(5H,m), 5,68 (1H,br.s), 4,32–4,76(3H,m), 3,22–3,85(8H,m), 2,57–2,83(3H,m), 1,41–2,43(11H,m)
    IR Spektrum ν max cm–1 (KBr):
    3400, 2924, 1683, 1472, 1238, 1090, 759.
    Massenspektroskopieanalyse (FAB) m/z: 590 ((M+H)+)
    Elementaranalyse (%):
    für C29H33N3O4SCl2.H2O:
    Berechnet: C;57,23,H;5,80,N;6,90,Cl;11,65,S;5,27
    Gefunden: C;56,54,H;5,73,N;6,53,Cl;11,48,S;5,61
  • Beispiel 12
  • 1-{2-[4-(Cyclohexylmethyl)-(2R)-(3,4-dichlorphenyl)-5-oxomorpholin-2-yl]ethyl}spiro[((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin]
  • Beispiel 12(a)
  • (2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(triphenylmethoxy)butan-1,2-diol
  • (DHQD)2PHAL (85 mg, 0,11 mMol), Kaliumferricyanid (10,75g, 32,7 mMol) und Kaliumcarbonat (4,51g, 32,7 mMol) wurden zu einem Gemisch von t-Butanol (200 ml) und Wasser (200 ml) gegeben. Zu diesem Gemisch wurde Osmiumtetraoxid (55 μl (0,02 mMol) einer 0,393 M Toluol-Lösung) und dann 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-buten-1-ol-triphenylmethylether (5,00 g, 10,9 mMol) gegeben. Dieses Gemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von Natriumsulfit (15 g) zu dem Reaktionsgemisch wurde das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 50/1 – 2/1 als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung (3,56 g, 66%) als weiße Kristalle erhalten wurde.
    NMR-Spektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm :
    7,43(1H,d,J=2,0Hz), 7,19–7,39(16H,m), 7,03(1H,dd,J=8,5,2,0Hz), 4,69(1H,s), 3,48–3,66(2H,m), 3,34–3,45(1H,m), 2,94(1H,m), 2,49(1H,m), 2,32(1H,m), 1,92(1H,m)
    IR Spektrum ν max cm–1 (KBr):
    3446, 3059, 2932, 1449, 1062.
    Massenspektroskopieanalyse (FAB) m/z: 515((M+Na)+)
  • Beispiel 12(b)
  • 4-(Triphenylmethoxy)-(2R)-(3,4-dichlorphenyl)-1-[N-(chloracetyl)-N-(cyclohexylmethyl)amino]-2-butanol
  • p-Toluolsulfonylchlorid (2,03g, 10,7 mMol) wurde zu einer Lösung von (2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(triphenylmethoxy)butan-1,2-diol (3,51 g, 7,11 mMol), das in Beispiel 12(a) hergestellt wurde, in Pyridin (17 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben, und dann wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organi sche Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Acetonitril (50 ml) und Lithiumperchlorattrihydrat (3,42 g, 21,3 mMol) gelöst und Cyclohexylmethylamin (2,78 ml, 21,3 mMol) wurde zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei 100°C gerührt. Ethylacetat wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und es wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Eine Gewichtshälfte des Rückstandes wurde in Methylenchlorid (30 ml) aufgelöst. Zu dieser Lösung wurden Triethylamin (2,48 ml, 17,8 mMol) und Chloracetylchlorid (1,42 ml, 17,8 mMol) unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde bei 0°C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Methylenchlorid gegeben, die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Destillation unter vermindertem Druck wurde der erhaltene Rückstand durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 20/1 – 10/1 als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (1,49 g, 63%)
    NMR-Spektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm
    6,98–7,62(18H,m), 4,84 und 4,99(total 1H, each br.s), 3,97–4,38(3H,m), 2,81–3,72(5H,m), 1,93–2,37(2H,m), 1,40–1,80(6H,m), 1,10–1,30(3H,m), 0,75–1,00(2H,m)
    IR Spektrum ν max cm–1 (KBr):
    3455, 2926, 2853, 1649, 1469, 1449, 1073, 1029.
    Massenspektroskopieanalyse (FRB) m/z: 664((M+H)+)
  • Beispiel 12(c)
  • 2-[4-(Cyclohexylmethyl)-(2R)-(3,4-dichlorphenyl)-3-oxomorpholin-2-yl]ethanoltriphenylmethylether
  • Natriumhydrid (127 mg, (3,18 mMol) einer 60%igen Suspension in Öl) wurde zu einer Lösung von 4-(Triphenylmethoxy)-(2R)-(3,4- dichlorphenyl)-1-[N-(chloracetyl)-N-(cyclohexylmethyl)amino]-2-butanol (1,41 g, 2,12 mMol), das in Beispiel 12 (b) hergestellt wurde, in Dimethylformamid (15 ml) unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 10/1 – 5/1 als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung (1,08 g, 81%) erhalten wurde.
    NMR-Spektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm
    7,19–7,35(17H,m), 6,89(1H,dd,J=8,4,2,2Hz), 4,13(1H,d,J=17,0Hz), 3,88(1H,d,J=17,0Hz), 3,80(1H,d,J=13,4Hz), 3,70(1H,d,J=13,4Hz), 3,39(1H,dd,J=13,4,7,0Hz), 3,18(1H,m), 3,02(1H,dd,J=13,4,7,3Hz), 2,67 (1H,m), 2,13–2,24(2H,m), 1,10–1,80(9H,m), 0,85–1,08(2H,m)
    IR Spektrum ν max cm–1 (KBr):
    2924, 2852, 1664, 1490, 1449.
    Massenspektroskopieanalyse (FAB) m/z: 628((M+H)+)
  • Beispiel 12(d)
  • 2-[4-(Cyclohexylmethyl)-(2R)-(3,4-dichlorphenyl)-3-oxomorpholin-2-yl]ethanol methansulfonat
  • Eine Lösung von Wasserstoffchlorid in Dioxan (4N, 4,1 ml) wurde zu einer Lösung von 2-[4-(Cyclohexylmethyl)-(2R)-(3,4-dichlorphenyl)-3-oxomorpholin-2-yl]ethanoltriphenylmethylether (1,04 g, 1,65 mMol), die in Beispiel 12 (c) hergestellt wurde, in Ethanol (10 ml) unter Eiskühlung gegeben. Das Gemische wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben, und dann wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert worden war, wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 10/1 – 0/1 als Elutionsmittel gereinigt, wobei das Alkoholderivat (440 mg, 69%) erhalten wurde. Das Alkoholderivat (418 mg, 1,08 mMol) wurde in Methylenchlorid (10 ml) gelöst, und Triethylamin (0,23 ml, 1,62 mMol) und Methansulfonylchlorid (0,10 ml, 1,30 mMol) wurden zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Methylenchlorid wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, dieses wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert worden war, wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 1/1 – 1/3 als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung (500 mg, 99%) erhalten wurde.
    NMR-Spektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm
    7,49(1H,d,J=8,4Hz), 7,46(1H,d,J=2,1Hz), 7,20(1H,dd,J=8,4,2,1Hz), 4,27(1H,d,J=17,0Hz), 4,23(1H,m), 4,15(1H,d,J=17,0Hz), 4,00(1H,ddd,J=10,5,7,3,7,3Hz), 3,69(1H,d,J=13,2Hz), 3,61(1H,d,J=13,2Hz), 3,28(1H,dd,13,6,7,0Hz), 3,22(1H,dd,J=13,6,7,7Hz), 2,92 (3H, s), 2,40(1H,ddd,J=14,6,6,4,6,4Hz), 2,26(1H,ddd,J=14,6,7,3,7,3Hz), 1,46–1,78(6H,m), 1,12–1,29(3H,m), 0,88–1,04(2H,m)
    IR Spektrum ν max cm–1 (neat):
    2926, 2853, 1657, 1474, 1450, 1356, 1176.
    Massenspektroskopieanalyse (EI) m/z: 463(M+)
  • Beispiel 12(e)
  • 1-{2-[4-(Cyclohexylmethyl)-(2R)-(3,4-dichlorphenyl)-5-oxomorpholin-2-yl]ethyl}spiro[((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin]
  • Die gewünschte Verbindung (94 mg, 76%) wurde gemäß dem in Beispiel 1(c) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-[4-(Cyclohexylmethyl)-(2R)-(3,4-dichlorphenyl)-3-oxomorpholin-2-yl]ethanolmethansulfonat (100 mg, 0,22 mMol) und [((2S)-Hydroxy) indan-1,4'-piperidin]hydrochlorid (57 mg, 0,24 mMol) als weiße Kristalle erhalten.
    Schmelzpunkt: 84 – 86°C
    [α]D 23 + 35,8° (c = 0,52, Methanol)
    NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
    7,47(1H,d,J=2,1Hz), 7,47(1H,d,J=8,5Hz). 7,17–7,24(5H,m), 4,41(1H,dd,J=5,2,1,8Hz), 4,24(1H,d,J=17,0Hz), 4,12(1H,d,J=17,0Hz), 3,78(1H,d,J=12,9Hz), 3,58(1H,d,J=12,9Hz), 3,23–3,31(3H,m), 2,55–2,87(3H,m), 1,45–2,40(17H,m), 1,15–1,32(3H,m), 0,91–1,08 (2H,m)
    IR Spektrum ν max cm–1 (KBr):
    3417, 2924, 2851, 1654, 1474, 1450, 1381.
    Massenspektroskopieanalyse (FAB) m/z: 571((M+H)+)
    Elementaranalyse (%):
    für C32H40N2O3Cl2·0,3H2O:
    Berechnet: C;66,61,H;7,09,N;4,86,Cl;12,29
    Gefunden: C;66,89,H;6,85,N;4,83,Cl;11,83
  • Beispiel 13
  • 1-{2-[3-(Cyclohexylmethyl)-(5R)-(3,4-dichlorphenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]ethyl}spiro[((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin]
  • Beispiel 13(a)
  • 2-[3-(Cyclohexylmethyl)-(5R)-(3,4-dichlorphenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]ethanoltriphenylmethylether
  • p-Toluolsulfonylchlorid (2,038, 10,7 mMol) wurde zu einer Lösung von (2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(triphenylmethoxy)butan-1,2-diol (3,51 g, 7,11 mMol), das in Beispiel 12(a) hergestellt wurde, in Pyridin (17 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben, und dann wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestil liert. Der Rückstand wurde in Acetonitril (50 ml) aufgelöst, und Lithiumperchlorattrihydrat (3,42 g. 21,3 mMol) und Cyclohexylmethylamin (2,78 ml, 21,3 mMol) wurden zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei 100°C gerührt. Ethylacetat wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, dieses wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Eine Gewichtshälfte des erhaltenen Rückstandes wurde in Methylenchlorid (30 ml) gelöst, und Triethylamin (2,48 ml, 17,8 mMol) und Di-t-butyldicarbonat (3,88 g, 17,8 mMol) wurden zu der Lösung unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Ethylenchlorid gegeben, dieses wurde mit Wasser gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden war, wurde der erhaltene Rückstand in Dimethylformamid (30 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde Natriumhydrid (213 mg (5,34 mMol) einer 60%igen Suspension in Öl) unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, und dieses wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden war, wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 20/1 – 5/1 als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung (1,76 g, 81%) erhalten wurde.
    NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
    7,21–7,37(17H, m), 7,04(1H,dd,J=8,3,2,3Hz), 3,90(1H,d,J=8,8Hz), 3,53(1H,d,J=8,8Hz), 3,31(1H,ddd,J=10,9,5,4,5,4Hz), 3,07(1H,dd,J=13,9,7,3Hz), 2,93–3,00(2H,m), 2,29(1H,ddd,J=14,0,7,0,7,0Hz), 2,15(1H,ddd,J=14,0,5,4,5,4Hz), 1,44–1,76(6H,m), 1,07–1,22(3H,m), 0,84–0,99(2H,m)
    IR Spektrum ν max cm–1 (KBr):
    3059, 2924, 2852, 1759, 1449, 1265, 1064.
    Massenspektroskopieanalyse (FAB) m/z: 612((M–H)+)
  • Beispiel 13(b)
  • 2-[3-(Cyclohexylmethyl)-(5R)-(3,4-dichlorphenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]ethanolmethansulfonat
  • Ein Alkoholderivat (930 mg, 91%) wurde gemäß dem in Beispiel 12(d) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-[3-(Cyclohexylmethyl)-(5R)-(3,4-dichlorphenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]ethanoltriphenylmethylether (1,69 g, 2,75 mMol) und einer Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (4N, 6,9 ml) hergestellt. Das Alkoholderivat (880 mg, 2,36 mMol) wurde in Methylenchlorid (18 ml) aufgelöst und Triethylamin (0,50 ml, 3,55 mMol) und Methansulfonylchlorid (0,22 ml, 2,84 mMol) wurden zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Methylenchlorid gegeben, und dieses wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 4/1 – 1/1 als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung (1,03 g, 97%) erhalten wurde.
    NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
    7,52(1H,d,J=8,4Hz), 7,51(1H,d,J=2,3Hz), 7,22(1H,dd,J=8,4,2,3Hz), 4,33(1H,ddd,J=10,7,6,7,6,7Hz), 4,10(1H,ddd,J=10,7,6,9,6,9Hz), 3,79(1H,d,J=8,9Hz), 3,59(1H,d,J=8,9Hz), 3,13(1H,dd,J=3,9,7,3Hz), 3,05 1H,dd,J=13,9,7,1Hz), 2,94(3H,s), 2,48–2,54(2H,m), 1,48–1,78(6H,m), 1,12–1,28(3H,m), 0,86–1,02(2H,m)
    IR Spektrum ν max cm–1 (CHCl3):
    2927, 2856, 1757, 1365, 1264, 1176.
    Massenspektroskopieanalyse (FAB) m/z: 450((M+H)+)
  • Beispiel 13(c)
  • 1-{2-[3-(Cyclohexylmethyl)-(5R)-(3,4-dichlorphenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]ethyl}spiro[((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin]
  • Die gewünschte Verbindung (85 mg, 69%) wurde gemäß dem in Beispiel 1(c) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-[3-(Cyclohexylmethyl)-(5R)-(3,4-dichlorphenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]ethanolmethansulfonat (100 mg, 0,22 mMol) und [((2S)-Hydroxy)indan-1,4'-piperidin)]hydrochlorid (58 mg, 0,24 mMol) als weiße Kristalle erhalten.
    Schmelzpunkt: 67 – 69°C
    [α]D 24 – 2,2°(c = 0,50, Methanol)
    NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
    7,50(1H,d,J=2,2Hz), 7,48(1H,d,J=8,4Hz), 7,16–7,23(5H,m), 4,43(1H,dd.J=5,4,2,0Hz), 3,80(1H,d,J=8,8Hz), 3,56(1H,d,J=8,8Hz), 3,28(1H,dd,J=16,6,5,4Hz), 3,14(1H,dd,J=13,9,7,4 Hz), 3,02(1H,dd,J=13,9,6,8Hz), 2,82(1H,dd,J=16,6,2,0Hz), 2,15–2,90(8H,m), 1,47–2,10(11H,m), 1,10–1,30(3H,m), 0,85–1,02(2H,m)
    IR Spektrum ν max cm–1 (KBr):
    3437, 2924, 2852, 1752, 1475, 1449, 1268.
    Massenspektroskopieanalyse (FAB) m/z: 557((M+H)+)
    Elementaranalyse (%):
    für C31H38N2O3Cl2, 0,5H2O:
    Berechnet: C;65,72,H;6,94,N;4,94,Cl;12,51
    Gefunden: C;65,75,H;6,70,N;5,20,Cl;12,72.
  • Die folgenden Verbindungen, die in Tabelle 1 aufgelistet sind, können auf ähnliche Weise wie in den vorstehenden Beispielen hergestellt werden.
  • Figure 00810001
  • In "Tabelle 1" stellt jeder Substituent (in der Tabelle als "sub." bezeichnet) die folgende Gruppe dar.
  • Figure 00820001
  • Figure 00830001
  • Die folgenden Abkürzungen werden in Tabelle 1 verwendet.
  • Ph : Phenyl ; Me : Methyl ; Ac : Acetyl ; cPr : Cyclopropyl cBu Cyclobutyl ; cPn : Cyclopentyl ; cHex : Cyclohexyl cHep Cycloheptyl ; Pyrd : Pyridyl ; Oxa : Oxazolidinyl Thi Thiazolidinyl ; OOxa : 2-Oxooxazolidinyl ; OThi : 2-Oxothiazolidinyl ; Pip : Piperidinyl ; Mor : Morpholinyl Thmor Thiomorpholinyl ; Piz : Piperazinyl ; Aze : Azepinyl.
  • Tabelle 1
    Figure 00830002
  • Figure 00840001
  • Figure 00850001
  • Figure 00860001
  • Figure 00870001
  • Figure 00880001
  • Figure 00890001
  • Figure 00900001
  • Figure 00910001
  • Figure 00920001
  • Figure 00930001
  • Figure 00940001
  • Figure 00950001
  • Figure 00960001
  • Figure 00970001
  • Figure 00980001
  • Figure 00990001
  • Figure 01000001
  • Figure 01010001
  • Figure 01020001
  • Figure 01030001
  • Figure 01040001
  • Figure 01050001
  • Figure 01060001
  • Figure 01070001
  • Figure 01080001
  • Figure 01090001
  • Figure 01100001
  • Figure 01110001
  • Figure 01120001
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  • Figure 01140001
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  • Figure 01160001
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  • Figure 01180001
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  • Figure 01200001
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  • Figure 01240001
  • Figure 01250001
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  • Figure 01270001
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  • Unter den vorstehend aufgelisteten Verbindungen sind bevorzugte Verbindungen solche mit der Beispielsverbindungsnummer 1 bis 180, 631 bis 1230, 1681 bis 2100, 3151 bis 3330, und 3781 bis 4200. Stärker bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen der Beispielsverbindungsnummern 1051 bis 1230, 1681 bis 2100, und 3871 bis 3874. Am stärksten bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen der Beispielsverbindungsnummern 1051 bis 1054, 1081 bis 1084, 1111 bis 1114, 1141 bis 1144, 1171 bis 1174, 1201 bis 1204, 1771 bis 1174, 1921 bis 1924, 1951 bis 1954, und 3871 bis 3874.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden Referenzbeispiele erklärt.
  • Referenzbeispiel
  • Referenzbeispiel 1
  • 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)morpholin-2-yl]ethanol
  • Eine Dioxanlösung von Wasserstoffchlorid (4N, 500 ml), die 2-(4-tert-Butoxycarbonyl-(2R)-(3,4-dichlorphenyl)morpholin-2-yl]ethanol tert-butyldimethylsilylether (38,6 g, 78,7 mMol) enthielt, wurde 3 Stunden bei 60°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 1N Chlorwasserstoffsäure aufgelöst, und es wurde mit Diethylether gewaschen. Die Wasserschicht wurde mit einer 2N wässerigen Lösung von Natriumhydroxid alkalisch gemacht und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Nachdem die organische Schicht mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen worden war, wurde sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von n-Hexan (210 ml) und Ethylacetat (175 ml) umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (18,0 g, 83%) als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurde.
    Schmelzpunkt: 90 – 91°C
    [α]D 24 + 19,2° (c = 0,51, Methanol)
    NMR-Spektrum
    IR-Spektrum ν max cm–1 (KBr):
    3261, 3098, 2940, 1471, 1085, 1047.
    Massenspektroskopieanalyse (EI) m/z: 275(M+).
  • Formulierungsbeispiel
  • [Formulierungsbeispiel 1]: Pulver
  • Pulver können durch Mischen der Verbindung des Beispiels 1 (5 g), Lactose (895 g) und Maisstärke (100 g) in einem Mischer erhalten werden.
  • [Formulierungsbeispiel 2]: Granulate
  • Granulate können durch Mischen der Verbindung des Beispiels 2 (5 g), Lactose (865 g) und niedersubstituierter Hydroxypropylcellulose (100 g), Zugeben von 300g einer 10%igen wässerigen Lösung von Hydroxypropylcellulose zu dem Gemisch, Kneten des Gemisches, Granulieren der gekneteten Masse unter Verwendung eines Extrudiergranulators und anschließendem Trocknen des granulierten Produkts hergestellt werden.
  • [Formulierungsbeispiel 3]: Kapseln
  • Kapseln können durch Mischen der Verbindung des Beispiels 3 (5 g), Lactose (115 g), Maisstärke (58 g) und Magnesiumstearat (2 g) in einem V-förmigen Mischer und anschließendem Einfüllen des erhaltenen Gemisches in Portionen von 180 mg in Nr. 3 Kapseln erhalten werden.
  • [Formulierungsbeispiel 4]: Tabletten
  • Tabletten können durch Mischen der Verbindung des Beispiels 4 (5 g), Lactose (90 g), Maisstärke (34 g), kristalliner Cellulose (20 g) und Magnesiumstearat (1 g) in einem Mischer und anschließendem Tablettieren des erhaltenen Gemisches unter Verwendung einer Tablettiermaschine erhalten werden.
  • Testbeispiel
  • [Testbeispiel 1] NK1-Rezeptorbindungstest
  • (a) Herstellung einer groben Lungenmembranfraktion
  • Eine grobe Lungenmembranfraktion wurde aus der Lunge von männlichen Hartley-Meerschweinchen hergestellt. Die Meerschweinchen wurden unter Chloroformbetäubung an der Oberschenkelarterie ausgeblutet, und Atemorgangewebe wurde unmittelbar danach extrahiert.
  • Die extrahierten Lungen wurden mit einem [Puffer (1) (50mM Tris-HCl, pH 7,4), in den sie dünn geschnitten enthalten waren, perforiert und dann in einem Puffer (2), Puffer (1), der 120 mM Natriumchlorid und 5 mM Kaliumchlorid enthielt] unter Verwendung eines Polytronhomogenisators homogenisiert.
  • Die Gewebemasse wurde durch Filtration mit einem Nylongewebe (50 μm) entfernt und der Überstand wurde zentrifugiert (30 000 × g, 30 Minuten, 4°C). Das erhaltene Pellet wurde in einem eisgekühlten Puffer (3) [Puffer 1), der 10 mM EDTA und 300mM Kaliumchlorid enthielt), resuspendiert und 60 Minuten bei 4°C stehengelassen und dann 2 mal durch Zentrifugation gewaschen. 30 000 × g, 15 Minuten, 4°C).
  • Die rohe Membranfraktion wurde vor der Verwendung bei 80°C konserviert.
  • (b) Rezeptorbindungstest
  • Zu einer gemischten Lösung (250 μl) der Testverbindung und einer (3H)-Substanz P (Endkonzentration: 1 nM) (50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 6 mM Manganchlorid, 800 μg/ml BSA, 8 μg/ml Chymostatin, 8 μg/ml Leupeptin, 80 μg/ml Bacitracin, 20 μg/ml Phosphoramidon) wurde die rohe Lungenmembranfraktionslösung (250 μl) gegeben, und danach wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert.
  • Nach der Reaktion wurde ein Membranbestandteil mit einem GF/B-Glasfaserfilter (Whatman Co.) unter Verwendung einer automatischen Filtervorrichtung (Brandel Co.) gewonnen.
  • Der Glasfilter wurde nach Vorbehandlung mit einer 0,1 Polyethyleniminlösung während etwa 4 Stunden, um nicht spezifische Bindung soweit wie möglich zu inhibieren, eingesetzt.
  • Der Filter mit dem gewonnenen Membranbestandteil wurde in ein Mini-Kunststoffgefäß, das ein pico flow (4 ml) enthielt, überführt, und die Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Flüssigszintillationszählers (Beckman Co., LSC3500) gemessen, um die Konzentration des Arzneimittels bei 50%iger Bindung (IC50) zu bestimmen.
  • Die IC50-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen waren 1000 ng/ml oder höher.
  • [Testbeispiel 2]: NK2-Rezeptorbindungstest
  • (a) Herstellung einer rohen Ileummembranfraktion
  • Eine rohe Membranfraktion wurde aus dem Ileum von männlichen Hartley-Meerschweinchen hergestellt. Die Meerschweinchen wurden unter Chloroformbetäubung aus der Oberschenkelarterie ausgeblutet und unmittelbar danach wurde das Ileum extrahiert.
  • Nachdem der Inhalt, die Sekrete und das Epithel des Ileums unter Verwendung einer Glasscheibe abgeschabt worden waren, wurde das Ileum in einen Puffer (1) (50 mM Tris-HCl, pH 7,4) dünn geschnitten und dann in einem Puffer (2) [Puffer (1), der 120 mM Natriumchlorid und 5 mM Kaliumchlorid enthielt] unter Verwendung eines Polytron-Homogenisators homogenisiert.
  • Die Gewebemasse wurde durch Filtration mit einem Nylongewebe (50 μm) von dem Homogenat entfernt, und der Überstand wurde zentrifugiert (30,000 × g, 30 Minuten, 4°C).
  • Das erhaltene Pellet wurde in einem eisgekühlten Puffer (3) [Puffer (1), der 10 mM EDTA und 300 mM Kaliumchlorid enthielt], resuspendiert und 60 Minuten bei 4°C stehengelassen und dann durch Zentrifugation 2 mal gewaschen (30,000 × g, 15 Minuten, 4°C).
  • Die rohe Membranfraktion wurde vor der Verwendung bei –80°C konserviert.
  • (b) Rezeptorbindungstest
  • Zu einer gemischten Lösung ((250 μl) der Testverbindung und (3H)-SR-48968 (Amasham Co., Endkonzentration: 1 nM) (50mM Tris-HCl, pH 7,4; 6 mM Manganchlorid, 800 μg/ml BSA, 8 μg/ml Chymostatin, 8 μg/ml Leupeptin, 80 μg/ml Bacitracin, 20 μg/ml Phosphoramidon) wurde die rohe Ileummembranfraktionslösung (250 μl) gegeben, und dann wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert.
  • Nach der Reaktion wurde ein Membranbestandteil auf einem GF/B-Glasfaserfilter (Whatman Co.) unter Verwendung einer automatischen Filtervorrichtung (Brandel Co.) gewonnen.
  • Der Glasfilter wurde nach einer Vorbehandlung mit einer 10 %igen Polyethyleniminlösung während etwa 4 Stunden, um nicht spezifische Bindung soweit wie möglich zu inhibieren, eingesetzt.
  • Der Filter mit dem gewonnenen Membranbestandteil wurde in ein Minikunststoffgefäß (das ein pico flow (4 ml) enthielt), überführt, und die Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Flüssigszintillationszählers (Beckman Co., LSC3500) gemessen, um die Arzneimittelkonzentration bei 50 %iger Bindung (IC50) zu bestimmen.
  • Tabelle 2 (Ergebnisse des NK2-Rezeptorbindungstests)
    Figure 03110001
  • Tabelle 2 zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen starke NK2-Rezeptorbindungsaktivität haben.
  • [Industrielle Anwendbarkeit]
  • Die vorliegende Erfindung hat eine hervorragende NK2-selektive antagonistische Wirkung und niedrige Toxizität und ist somit als Arzneimittel nützlich. Beispielsweise ist sid nützlich als vorbeugendes oder therapeutisches Mittel bei Krankheiten des Zentralnervensystems, wie Angstzustände, Depression, Psychosen und Schizophrenie; neurodegenerative Krankheiten, wie Demenz durch AIDS, Alzheimers Altersdemenz, Alzheimer'sche Krankheit, Down Syndrom, Entmyelinisierungskrankheit, amyotrophe Lateralsklerose, Neuropathie, periphere Neuropathie und Neuralgie; Luftwegserkrankungen, wie chronische Atembehinderung, Bronchitis, Lungenentzündung, Bronchialverengung, Asthma und Husten; Entzündungserkrankungen, wie entzündliche Darmkrankheit (IBD), Schuppenflechte, Fibrose, Arthrosteitis, degenerative Arthritis und rheumatoide Arthritis; Ekzeme; allergische Krankheiten, wie Schnupfen; Überempfindlichkeitskrankheiten; Augenkrankheiten, wie Bindehautentzündung, Frühlingskatarrh, Zerstörung der Blutflüssigkeitsbarriere, die durch verschiedene entzündliche Augenerkrankungen verursacht werden, erhöhten Augeninnendruck und Pupillenverengung; Hauterkrankungen, wie Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, Nesselsucht oder andere ekzemartige Dermatitis; Abhängigkeiten, wie Alkoholabhängigkeit; somatische Krankheiten, die durch Streß verursacht werden, sympathische Reflexdystrophie, wie das Hand- und Schultersyndrom; krankhafte Verstimmung; unerwünschte Immunreaktionen, wie Implantatabstoßungen, Krankheiten, die mit der Immunpotenzierung in Zusammenhang stehen, wie systemische Schmetterlingsflechte oder Immunosuppression; Verdauungskrankheiten, wie Krankheiten, die durch Anomalien der die Organe regulierenden Nerven verursacht werden; Kolitis, geschwürartige Kolitis und Morbus Crohn; Erbrechen, wie Erbrechen, das durch schädliche Wirkungen von Röntgenstrahlen und Chemotherapie, Giften, Toxinen, Schwangerschaft, vestibulären Störungen, postoperativer Krankheit, Gastrointestinalverschluß, verminderte Gastrointestinalbewegung, Eingeweideschmerzen, Migränekopfschmerzen, erhöhten Kopfinnendruck, verminderten Kopfinnendruck oder schädliche Reaktionen aufgrund der Verabreichung verschiedener Arzneimittel verursacht werden; funktionelle Störungen der Harnblase, wie Zystitis oder Harninkontinenz; Eosinophilie, die durch Kollagenkrankheiten, Sklerodermie oder Leberegelinfektionen verursacht werden; Krankheiten, die durch abnormalen Blutfluß aufgrund von Gefäßerweiterung oder Gefäßverengung verursacht werden, wie Angina pectoris, Migränekopfschmerzen und Reynauds's Krankheit; und Schmerz der Nocirezeptoren, wie Migränekopfschmerzen, Kopfschmerzen und Zahnschmerzen; und Schlafapnoe.

Claims (32)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 03130001
    worin: R1 eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α und der nachstehend definierten Substituentengruppe β ausgewählt sind, wobei die (C3-C7)-Cycloalkylgruppe außerdem gegebenenfalls mit einem nachstehend definierten Arylring, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α ausgewählt sind, oder mit einem nachstehend definierten Heteroarylring kondensiert ist, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α ausgewählt sind, oder eine nachstehend definierte 3- bis 7-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe darstellt, die gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α und der nachstehend definierten Substituentengruppe β ausgewählt sind, wobei die 3-bis 7-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe außerdem gegebenenfalls mit einem nachstehend definierten Arylring, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α ausgewählt sind, oder mit einem nachstehend definierten Heteroarylring kondensiert ist, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α ausgewählt sind; R2 eine nachstehend definierte Arylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α ausgewählt sind, oder eine nachstehend definierte Heteroarylgruppe darstellt, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α ausgewählt sind; A eine Methylengruppe, eine Carbonylgruppe oder eine Sulfonylgruppe darstellt; B eine Einfachbindung, eine (C1-C4)-Alkylengruppe oder eine (C2-C4)-Alkenylengruppe darstellt; D ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt; G eine (C1-C4)-Alkylengruppe oder eine (C2-C4)-Alkenylengruppe darstellt; L eine Gruppe der Formel -N(R3)- oder -C(R4)(R5)- darstellt, worin R3 eine nachstehend definierte Arylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α ausgewählt sind, oder eine nachstehend definierte Heteroarylgruppe darstellt, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α ausgewählt sind, R4 ein Wasserstoffatom, eine nachstehend definierte Arylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α ausgewählt sind, eine nachstehend definierte Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α ausgewählt sind, eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α und der nachstehend definierten Substituentengruppe β ausgewählt sind, wobei die (C3-C7)-Cycloalkylgruppe außerdem gegebenenfalls mit einem nachstehend definierten Arylring, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α ausgewählt sind, oder mit einem nachstehend definierten Heteroarylring kondensiert ist, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α ausgewählt sind, oder eine 3- bis 7-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe darstellt, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α und der nachstehend definierten Substituentengruppe β ausgewählt sind, wobei die 3-bis 7-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe außerdem gegebenenfalls mit einem nachstehend definierten Arylring, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α ausgewählt sind, oder mit einem nachstehend definierten Heteroarylring kondensiert ist, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α ausgewählt sind, R5 eine nachstehend definierte Niederalkylgruppe, eine Aminogruppe, eine nachstehend definierte Acylaminogruppe, worin das Stickstoffatom gegebenenfalls mit einer nachstehend definierten Niederalkylgruppe substituiert ist, eine Acylaminoniederalkylgruppe, die einen nachstehend definierten Niederalkylrest aufweist, die mit einer vorstehend definierten Acylaminogruppe substituiert ist, eine Hydroxygruppe, eine Hydroxyniederalkylgruppe, worin der Niederalkylrest nachstehend definiert ist und das Sauerstoffatom gegebenenfalls mit einer nachstehend definierten Aralkylgruppe substituiert ist, eine nachstehend definierte Niederalkoxygruppe oder eine Gruppe der Formel -CO-R6 darstellt (worin R6 eine nachstehend definierte Niederalkylgruppe, eine nachstehend definierte Niederalkoxygruppe, einen nachstehend definierten Aminrest, eine nachstehend definierte Arylgruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α ausgewählt sind, oder eine nachstehend definierte Heteroarylgruppe darstellt, die mit 1 bis Substituenten substituiert ist, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α ausgewählt sind), oder R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen (C5-C8)-Cycloalkanring, einen (C5-C8)-Cycloalkenring oder einen nachstehend definierten 5-bis 8-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring darstellen (wobei das Cycloalkan, das Cycloalken und die heterocyclischen Ringe jeweils gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein können, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α und der nachstehend definierten Substituentengruppe β ausgewählt sind, und wobei die Ringe auch mit einem nachstehend definierten Arylring, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α ausgewählt sind, oder mit einem Heteroarylring kondensiert sein können, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe α ausgewählt sind); R7 eine nachstehend definierte Niederalkylgruppe darstellt; Z zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom darstellt; und n 0, 1 oder 2 darstellt; oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz, ein pharmazeutisch geeigneter Ester oder ein anderes Derivat davon; die Substituentengruppe α besteht aus Halogenatomen, nachstehend definierten Niederalkylgruppen, Halogenniederalkylgruppen, die eine nachstehend definierte Niederalkylgruppe enthalten, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, nachstehend definierten Niederalkoxygruppen, Niederalkoxycarbonylgruppen, die eine Carbonylgruppe enthalten, die mit einer nachstehend definierten Alkoxygruppe substituiert ist, Carboxygruppen, Hydroxygruppen, nachstehend definierten niederaliphatischen Acylgruppen, niederaliphatischen Acylaminogruppen, die eine Aminogruppe enthalten, die mit einer vorstehend definierten niederaliphatischen Acylgruppe substituiert ist, Aminogruppen und Cyangruppen; die Substituentengruppe β besteht aus Oxogruppen und Thiolgruppen, und als Substituenten an einem Stickstoffatom, das in den 3- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Gruppen in den Definitionen der Substituenten R1 und R4 vorhanden ist, nachstehend definierten Niederalkylgruppen, nachstehend definierten Arylgruppen und nachstehend definierten Aralkylgruppen, worin die Alkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert sind, der aus der vorstehend definierten Substituentengruppe α ausgewählt ist; Niederalkansulfonylgruppen, die eine Sulfonylgruppe enthalten, die mit einer nachstehend definierten Niederalkylgruppe substituiert ist, und nachstehend definierten Acylgruppen; die 3- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Gruppen in der Definition der Substituenten R1 und R4 sind 3- bis 7-gliedrige nicht-aromatische heterocyclische Gruppen, die 1 bis 3 Schwefel-, Sauerstoff- und/oder Stickstoffatome enthalten; die Arylgruppen in der Definition der Substituenten R2, R3, R4 und R6 und in der Definition der Substituentengruppe β sind (C5-C14) aromatische Kohlenwasserstoffgruppen, die gegebenenfalls mit einer (C3-C10)-Cycloalkylgruppe kondensiert sind; die Heteroarylgruppen in der Definition der Substituenten R2, R3, R4 und R6 sind 5- bis 7-gliedrige Heteroarylgruppen, die 1 bis 3 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome enthalten, die gegebenenfalls mit einem anderen Ringsystem kondensiert sind; die Niederalkylgruppen in der Definition der Substituenten R5, R6 und R7 in der Definition der Substituentengruppen α und β als die Niederalkylreste der Acylaminoniederalkylgruppen und Hydroxyniederalkylgruppen in der Definition von R5, als der optionale Niederalkylsubstituent an dem Stickstoffatom der Acylaminogruppen in der Definition des Substituenten R5 und als der Niederalkylrest der Niederalkansulfonylgruppen in der Definition der Substituentengruppe β sind geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen; die Arylringe, die gegebenenfalls mit den gegebenenfalls substituierten (C3-C7)-Cycloalkylgruppen und den gegebenenfalls substituierten 3- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Gruppen in der Definition der Substituenten R1 und R4 und den gegebenenfalls substituierten (C5-C8)-Cycloalkanringen, (C5-C8)- Cycloalkanringen und 5- bis 8-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ringen in der Definition der Ringe, die erhältlich sind durch Kombination der Substituenten R4 und R5 und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, kondensiert sind, sind C6-C14-aromatische Kohlenwasserstoffringe; die Heteroarylringe, die gegebenenfalls mit den gegebenenfalls substituierten (C3-C7)-Cycloalkylgruppen und den gegebenenfalls substituierten 3- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Gruppen in der Definition der Substituenten R1 und R4 und den gegebenenfalls substituierten (C5-C8)-Cycloalkanringen, (C5-C8)-Cycloalkanringen und 5-bis 8-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ringen in der Definition der Ringe, die erhältlich sind durch die Kombination der Substituenten R4 und R5 und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, kondensiert sind, sind 5- bis 7-gliedrige Heteroarylringe, die 1 bis 3 Schwefel-, Sauerstoff- und/oder Stickstoffatome enthalten; die Acylgruppen in der Definition der Substituentengruppe β und die Acylreste der gegebenenfalls substituierten Acylaminogruppen und Acylaminoniederalkylgruppen in der Definition der Substituenten R5 sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus Alkylcarbonylgruppen, halogenierten Alkylcarbonylgruppen, Niederalkoxyalkylcabonylgruppen, ungesättigten Alkylcarbonylgruppen, Arylcarbonylgruppen, halogenierten Arylcarbonylgruppen, niederalkylierten Arylcarbonylgruppen, nitrierten Arylcarbonylgruppen, niederalkoxycarbonylierten Arylcarbonylgruppen, Niederalkoxycarbonylgruppen, die mit Halogenatomen oder einer Tri(niederalkyl)silylgruppe substituiert sind, Alkenylcarbonylgruppen, Aralkylcarbonylgruppen, worin der Arylrest gegebenenfalls mit 1 oder 2 Niederalkoxy- oder Nitrogruppen substituiert ist, Niederalkansulfonylgruppen, fluorinierten Niederalkansulfonylgruppen und Arylsulfonylgruppen besteht; die Aralkylgruppen in der Definition der Substituentengruppe β und als der optionale Substituent an dem Sauerstoffatom der Hydroxyniederalkylgrupe in der Definition des Substituenten R5 bestehen aus einer vorstehend definierten Niederalkylgruppe, die mit einer vorstehend definierten Arylgruppe substituiert ist; die Niederalkoxygruppe in der Definition der Substituenten R5 und R6 und der Substituentengruppen α und als der Alkoxyrest der Niederalkoxycarbonylgruppen in der Definition der Substituentengruppe α sind vorstehend definierte Niederalkylgruppen, die an ein Sauerstoffatom gebunden sind; die 5- bis 8-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ringe in der Definition der Ringe, die erhältlich sind durch die Kombinaten der Substituenten R4 und R5 und des Kohlenstoffatoms, an das sie gebunden sind, sind 5- bis 8-gliedrige gesättigte heterocyclische Ring, die 1 bis 3 Schwefel-, Sauerstoff- und/oder Stickstoffatome enthalten; die niederaliphatischen Acylgruppen in der Definition der Substituentengruppe α und als der niederaliphatische Acylrest der niederaliphatischen Acylaminogruppen in der Definition der Substituentengruppe α sind C2-C7-niederaliphatische Acylgruppen; die Halogenniederalkylgruppen in der Definition der Substituentengruppe α sind vorstehend definierte Niederalkylgruppen, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind; und die Aminreste in der Definition des Substituenten R6 sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus Aminogruppen, Aminogruppen, die mit 1 oder 2 der vorstehend definierten Niederalkylgruppen substituiert sind, Aminogruppen, die mit 1 oder 2 (C5-C7)-Cycloalkylgruppen substituiert sind, gesättigten cyclischen Aminresten, Arylaminogruppen, die gegebenenfalls an deren Stickstoffatom mit einer vorstehend definierten Niederalkylgruppe substituiert sein können, Aralkylaminogruppen, die gegebenenfalls an deren Stickstoffatom mit einer vorstehend definierten Niederalkylgruppe substituiert sein können, und Heteroarylaminogruppen besteht, die gegebenenfalls an deren Stickstoffatom mit einer vorstehend definierten Niederalkylgruppe substituiert sein können.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 eine (C3-C6)-Cycloalkylgruppe, eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe, eine (C3-C6)-Cycloalkylgruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β ausgewählt sind, oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe ist, die mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β ausgewählt sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz, ein pharmazeutisch geeigneter Ester oder anderes Derivat davon.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 eine (C3-C6)-Cycloalkylgruppe, eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe ist, die mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β ausgewählt sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz, ein pharmazeutisch geeigneter Ester oder anderes Derivat davon.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R2 eine Arylgruppe oder eine Arylgruppe ist, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α ausgewählt sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz, ein pharmazeutisch geeigneter Ester oder anderes Derivat davon.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R2 eine Arylgruppe ist, die mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz, ein pharmazeutisch geeigneter Ester oder anderes Derivat davon.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin A eine Methylgruppe oder eine Carbonylgruppe ist, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz, ein pharmazeutisch geeigneter Ester oder anderes Derivat davon.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin A eine Carbonylgruppe ist und Z zwei Wasserstoffatome darstellt; oder A eine Methylengruppe ist und Z ein Sauerstoffatom ist, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz, ein pharmazeutisch geeigneter Ester oder anderes Derivat davon.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin A eine Carbonylgruppe ist, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz, ein pharmazeutisch geeigneter Ester oder anderes Derivat davon.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin B eine Einfachbindung ist, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz, ein pharmazeutisch geeigneter Ester oder anderes Derivat davon.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin D ein Sauerstoffatom ist, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz, ein pharmazeutisch geeigneter Ester oder anderes Derivat davon.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin G eine (C1-C4)-Alkylengruppe ist, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz, ein pharmazeutisch geeigneter Ester oder anderes Derivat davon.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin G eine (C2-C3)-Alkylengruppe ist, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz, ein pharmazeutisch geeigneter Ester oder anderes Derivat davon.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin R3 eine Heteroarylgruppe oder eine Arylgruppe ist, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α ausgewählt sind, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz, ein pharmazeutisch geeigneter Ester oder anderes Derivat davon.
  14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin L eine Gruppe der Formel -C(R4)(R5)- ist, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz, ein pharmazeutisch geeigneter Ester oder anderes Derivat davon.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen (C5-C8)-Cycloalkanring, einen (C5-C8)-Cycloalkenring oder einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring darstellen (wobei jeder der Cycloalkan-, Cycloalken- und gesättigten heterocyclischen Ringe gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sind, die aus der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe α ausgewählt sind, und wobei die Ringe gegebenenfalls auch mit einem Arylring, einem Heteroarylring, einem Arylring, der mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α ausgewählt sind, oder einem Heteroarylring, der mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α ausgewählt sind, kondensiert sein können), oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz, ein pharmazeutisch geeigneter Ester oder anderes Derivat davon.
  16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen (C5-C6)-Cycloalkanring, einen (C5-C6)-Cycloalkenring oder einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring darstellen (wobei jeder der Cycloalkan-, Cycloalken- und gesättigten heterocyclischen Ringe gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β ausgewählt sind, und die Ringe gegebenenfalls auch mit einem Arylring, einem Heteroarylring, einem Arylring, der mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α ausgewählt sind, oder einem Heteroarylring, der mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α ausgewählt sind, kondensiert sein können), oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz, ein pharmazeutisch geeigneter Ester oder anderes Derivat davon.
  17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentanring, einen Cyclopentenring, einen Tetrahydrothiophenring, einen Tetrahydrothiophensulfoxidring, einen Tetrahydrothiophensulfonring oder einen Piperidinring bilden (wobei jeder der Ringe gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β ausgewählt sind, und wobei die Ringe gegebenenfalls auch mit einem Arylring, einem Heteroarylring, einem Arylring, der mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α ausgewählt sind, oder einem Heteroarylring, der mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α ausgewählt sind, kondensiert sein können), oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz, ein pharmazeutisch geeigneter Ester oder anderes Derivat davon.
  18. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, worin Z zwei Wasserstoffatome darstellt, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz, ein pharmazeutisch geeigneter Ester oder anderes Derivat davon.
  19. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, worin n 0 oder 1 ist, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz, ein pharmazeutisch geeigneter Ester oder anderes Derivat davon.
  20. Verbindung nach einem er Ansprüche 1 bis 18, worin n 1 ist, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz, ein pharmazeutisch geeigneter Ester oder anderes Derivat davon.
  21. Verbindung nach Anspruch 1, worin: R1 eine (C3-C6)-Cycloalkylgruppe, eine 5- oder 6-gliedrige gesätttigte heterocyclische Gruppe, eine (C3-C6)-Cycloalkylgruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β ausgewählt sind, oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe ist, die mit 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β ausgewählt sind; R2 eine Arylgruppe oder eine Arylgruppe ist, die mit 1 bis 3 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α ausgewählt sind; A eine Carbonylgruppe ist; B eine Einfachbindung ist; D ein Sauerstoffatom ist; G eine (C1-C4)-Alkylengruppe ist; L eine Gruppe der Formel -C(R4)(R5)- ist, worin R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen (C5-C8)-Cycloalkanring, einen (C5-C8)-Cycloalkenring oder einen 5-bis 8-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden (wobei jeder der Cycloalkan-, Cycloalken- und gesättigten heterocyclischen Ringe gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten, die aus der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β ausgewählt sind, substituiert sein können und die Ringe gegebenenfalls auch mit einem Arylring, einem Heteroarylring, einem Arylring, der mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α ausgewählt sind, oder einem Heteroarylring, der mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α ausgewählt sind, kondensiert sein können); z zwei Wasserstoffatome darstellt; und n 0 oder 1 ist; oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz, ein pharmazeutisch geeigneter Ester oder anderes Derivat davon.
  22. Verbindung nach Anspruch 1, worin: R1 eine (C3-C6)-Cycloalkylgruppe, eine 5- oder 6-gliedrige gesätttigte heterocyclische Gruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe ist, die mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β ausgewählt sind; R2 eine Arylgruppe ist, die mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist; A eine Carbonylgruppe ist; B eine Einfachbindung ist; D ein Sauerstoffatom ist; G eine (C2-C3)-Alkylengruppe ist; L eine Gruppe der Formel -C(R4)(R5)- ist, worin R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen (C5-C6)-Cycloalkanring, einen (C5-C6)-Cycloalkenring oder einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden (wobei jeder der Cycloalkan-, Cycloalken- und gesättigten heterocyclischen Ringe gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β ausgewählt sind, und wobei die Ringe gegebenenfalls auch mit einem Arylring, einem Heteroarylring, einem Arylring, der mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α ausgewählt sind, oder einem Heteroarylring, der mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α ausgewählt sind, kondensiert sein können); z zwei Wasserstoffatome darstellt; und n 0 oder 1 ist; oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz, ein pharmazeutisch geeigneter Ester oder anderes Derivat davon.
  23. Verbindung nach Anspruch 1, worin: R1 eine (C3-C6)-Cycloalkylgruppe, eine 5- oder 6-gliedrige gesätttigte heterocyclische Gruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe ist, die mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β ausgewählt sind; R2 eine Arylgruppe ist, die mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist; A eine Carbonylgruppe ist; B eine Einfachbindung ist; D ein Sauerstoffatom ist; G eine (C2-C3)-Alkylengruppe ist; L eine Gruppe der Formel -C(R4)(R5)- ist, worin R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentanring, einen Cyclopentenring, einen Tetrahydrothiophenring, einen Tetrahydrothiophensulfoxidring, einen Tetrahydrothiophensulfonring oder einen Piperidinring bilden (wobei jeder der Ringe gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Substituentengruppe α und der Substituentengruppe β ausgewählt sind, und wobei die Ringe gegebenenfalls auch mit einem Arylring, einem Heteroarylring, einem Arylring, der mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α ausgewählt sind, oder einem Heteroarylring, der mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Substituentengruppe α ausgewählt sind, kondensiert sein können); z zwei Wasserstoffatome darstellt; und n 0 oder 1 ist; oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz, ein pharmazeutisch geeigneter Ester oder anderes Derivat davon.
  24. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den folgenden Verbindungen besteht, und pharmazeutisch geeignete Salze, pharmazeutisch geeignete Ester und andere Derivate davon: 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclopropancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid, 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclobutancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid, 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclopentancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid, 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclohexancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid, 1-{2-[(2R)-(3,4-Difluorphenyl)-4-(cyclopropancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid, 1-{2-[(2R)-(3,4-Difluorphenyl)-4-(cyclobutancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid, 1-{2-[(2R)-(3,4-Difluorphenyl)-4-(cyclopentancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid, 1-{2-[(2R)-(3,4-Difluorphenyl)-4-(cyclohexancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid, 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclopropancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin], 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclobutancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin], 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclopentancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin], 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclohexancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin], 1-{2-[(2R)-(3,4-Difluorphenyl)-4-(cyclopropancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin], 1-{2-[(2R)-(3,4-Difluorphenyl)-4-(cyclobutancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin], 1-{2-[(2R)-(3,4-Difluorphenyl)-4-(cyclopentancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro(((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin], 1-{2-[(2R)-(3,4-Difluorphenyl)-4-(cyclohexancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin], 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclopropancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}-4-phenylpiperidin-4-carboxamid, und 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(cyclopentancarbonyl)morpholin-2-yl]ethyl}-4-(2-pyridyl)piperidin-4-carboxamid.
  25. Arzneimittel, das eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24 oder ein pharmakologisch geeignetes Salz, einen pharmakologisch geeigneten Ester anderes Derivat davon als aktiven Bestandteil enthält.
  26. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24 oder eines pharmakologisch geeigneten Salzes, Esters oder anderen Derivats davon für die Herstellung eines präventiven oder therapeutischen Mittels für Asthma und/oder Bronchitis.
  27. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24 oder eines pharmakologisch geeigneten Salzes, Esters oder anderen Derivats davon für die Herstellung eines präventiven oder therapeutischen Mittels für Schnupfen.
  28. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24 oder eines pharmakologisch geeigneten Salzes, Esters oder anderen Derivats davon für die Herstellung eines präventiven oder therapeutischen Mittels für allergische Krankheiten.
  29. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24 oder eines pharmakologisch geeigneten Salzes, Esters oder anderen Derivats davon für die Herstellung eines präventiven oder therapeutischen Mittels für Urininkontinenz.
  30. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24 oder eines pharmakologisch geeigneten Salzes, Esters oder anderen Derivats davon für die Herstellung eines präventiven oder therapeutischen Mittels für Luftwegserkrankungen.
  31. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24 oder eines pharmakologisch geeigneten Salzes, Esters oder anderen Derivats davon für die Herstellung eines präventiven oder therapeutischen Mittels für Krankheiten des Zentralnervensystems.
  32. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24 oder eines pharmakologisch geeigneten Salzes, Esters oder anderen Derivats davon für die Herstellung eines präventiven oder therapeutischen Mittels für entzündliche Darmkrankheiten.
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