JP2002530329A - 慢性閉塞性肺疾患の治療方法 - Google Patents

慢性閉塞性肺疾患の治療方法

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JP2002530329A
JP2002530329A JP2000583516A JP2000583516A JP2002530329A JP 2002530329 A JP2002530329 A JP 2002530329A JP 2000583516 A JP2000583516 A JP 2000583516A JP 2000583516 A JP2000583516 A JP 2000583516A JP 2002530329 A JP2002530329 A JP 2002530329A
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Abstract

(57)【要約】 ある種のΩ−置換（１，４−ベンゾキノン−２−イル）アルカン酸は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療において有用である。その治療方法において好ましい化合物は、７−（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イル）−７−フェニルヘプタン酸またはその化合物の医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、医学的治療方法に関する。詳細には本発明は、慢性閉塞性肺疾患の
治療へのある種のΩ−置換（１，４−ベンゾキノン−２−イル）−アルカン酸の
使用に関する。
【０００２】 （背景技術） 慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の罹患率は知られていないが、米国で約１４０
０万人がその状態を患っていると推定され、その推定値は１９８２年から１９９
５年の間に約４２％上昇している。米国での人口に基づく研究でのＣＯＰＤの推
定値は、白人成人男性の４％〜６％、白人成人女性の１％〜３％の範囲である。
【０００３】 １９９１年には、ＣＯＰＤおよび関連する状態による死者は８５４４４名であ
り、１０万人当たりの死亡率は１８．６であって、その状態は米国における死因
の第４位である。
【０００４】 以前には、ＣＯＰＤの治療方法では、代表的には定量吸入器（ＭＤＩ）による
、エフェドリン、エピネフリンまたはイソプロテレノールなどの交感神経気管支
拡張剤の投与を行っていた。しかしながらそれら薬剤の使用は最近になって、一
般にはエアロゾルとして投与されるメタプロテレノール、アルブテロール、テル
ブタリンおよびビトルテロールなどのさらにβ２−特異性の高い気管支拡張剤に
取って代わられている。
【０００５】 テオフィリンの経口徐放製剤は通常、慢性維持療養用に投与される。ＣＯＰＤ
患者でのテオフィリン投与の利点は証明が困難であるが、その型の投与が現在も
なお一般的である。
【０００６】 硫酸アトロピンおよびアトロピンの４級アンモニウム誘導体であるイプラトロ
プリウム（ipratroprium）などの抗コリン作用薬がＣＯＰＤの吸入治療に用いら
れてきた。ただし、前者は使用が承認されていない。４級アンモニウム塩の性質
から、イプラトロプリウムは血流中への吸収が非常に小さく、アトロピンに比べ
て副作用が少ない。
【０００７】 吸入副腎皮質ホルモンが軽度ないし中等度の喘息患者に有効な場合が多いが、
そのような使用はＣＯＰＤ患者のごくわずかなパーセントにしか有効ではないこ
とが明らかになっている。
【０００８】 慢性閉塞性肺疾患は罹患率が高く、主要な死因の上位に位置していることから
、その疾患の治療および改善のための新薬の発見および開発が現在もなお必要と
されている。
【０００９】 米国特許５１８０７４２号およびそれの分割特許である米国特許５３０４６５
８号（いずれもテラオ（Terao）らへのもの）には、脂質ペルオキシダーゼ活性
の阻害において、トロンボキサンＡ２受容体の拮抗薬として、あるいは５−リポ
オキシゲナーゼ活性の阻害薬として使用されるある種のキノン誘導体が開示され
ている。
【００１０】 キリアン（Killian）への米国特許５５３４５４８号には、妊娠女性における
子癇または子癇前症の治療または予防へのある種の置換（Ω−１，４−ベンゾキ
ノン−２−イル）−アルカン酸の使用が開示されている。
【００１１】 （発明の開示） 本発明によれば、慢性閉塞性肺疾患の治療方法であって、そのような治療を必
要とする患者に対して、治療上有効量の下記式の構造を有する化合物またはその
化合物の医薬的に許容される塩を投与する段階を有することを特徴とする方法が
提供される。
【００１２】
【化２】 式中、星印はキラル中心を示し；Ｒ１は未置換フェニルならびにハロゲン、水
酸基、炭素原子数１〜３個のアルキルおよび炭素原子数１〜３個のアルコキシか
ら独立に選択される１以上の基で置換されたフェニルからなる群から選択される
。
【００１３】 （図面の簡単な説明） 図１は、本発明に関する慢性閉塞性肺疾患の定義の範囲を示す各種肺疾患状態
のベン図である。
【００１４】 図２は、試験に参加した患者の１秒間における努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）の
グラフ表示である。
【００１５】 図３および４はそれぞれ、試験に参加した患者におけるＰ．Ｍ．およびＡ．Ｍ
．ピーク呼吸流量のグラフ表示である。
【００１６】 図５は、試験に参加した患者における１２秒間での呼気の最大換気（ＭＶＶ１ ２ ）における基底線からの変化パーセントのグラフ表示である。
【００１７】 図６は、６分間の歩行運動試験において患者が歩く距離のグラフ表示である。
【００１８】 図７は、試験に参加した患者のＣＯＰＤ喘鳴症状における基底線からの変化の
グラフ表示である。
【００１９】 図８は、試験に参加した患者のＣＯＰＤ胸部圧迫症状における基底線からの変
化のグラフ表示である。
【００２０】 図９は、試験に参加した患者のＣＯＰＤ咳症状における基底線からの変化のグ
ラフ表示である。
【００２１】 図１０は、試験に参加した患者のＣＯＰＤ呼吸困難症状における基底線からの
変化のグラフ表示である。
【００２２】 図１１は、制御力に関する生活の質アンケートへの患者回答のグラフ表示であ
る。
【００２３】 図１２は、疲労に関する生活の質アンケートへの患者回答のグラフ表示である
。
【００２４】 図１３は、呼吸困難に関する慢性呼吸アンケートへの患者回答のグラフ表示で
ある。
【００２５】 図１４は、情緒機能に関する慢性呼吸アンケートへの患者回答のグラフ表示で
ある。
【００２６】 図１５は、試験に参加した患者の１日症状評価における基底線からの変化を示
すヒストグラムである。
【００２７】 図１６は、試験に参加した患者の夜間症状評価における基底線からの変化を示
すヒストグラムである。
【００２８】 図１７は、試験に参加した患者の痰排出の容易さにおける基底線からの変化の
グラフ表示である。
【００２９】 図１８は、ＰＲＮ気管支拡張剤の試験に参加した患者でのニーズにおける基底
線からの変化のグラフ表示である。
【００３０】 図１９は、試験に参加した患者の咳不快感および圧迫感／鬱血のグラフ表示で
ある。
【００３１】 図２０は、試験に参加した患者の咳発症頻度のグラフ表示である。
【００３２】 図２１は、試験に参加した患者の咳重度のグラフ表示である。
【００３３】 （発明を実施するための最良の形態） 定義 本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて使用される場合、以下の用語は
記載した意味を有する。
【００３４】 「治療」という用語は、慢性閉塞性肺疾患の症状の緩和および／または肺機能
の保存および／または疾患状態および症状に関して患者が知覚する生活の質にお
ける全般的改善を意味する。
【００３５】 気道閉塞、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎、肺気腫、慢性閉塞性気腫、慢
性喘息性気管支炎および慢性閉塞性肺疾患の定義の間での区別は、「メルクマニ
ュアル」（The Merck Manual, 16th Ed., pp. 658-659, Merck Research Labora
tories, Rahway, N. J., 1992）に的確に示してあり、その試料は引用によって
本明細書に含まれるものとする。
【００３６】 「気道閉塞」という用語は、特徴的な肺活量測定所見によって示される通気流
に対する抵抗上昇を指す。
【００３７】 「慢性気管支炎」という用語は、非特異的気管支刺激物への長期曝露に関連す
る状態を指し、粘膜過剰分泌および気管支における構造的変化を伴う。
【００３８】 「慢性閉塞性気管支炎」という用語は、小気道の疾患が進行して、臨床的に重
大な気道閉塞のある状態となった慢性気管支炎の症状に関連する場合が非常に多
い疾患状態を意味する。
【００３９】 「肺気腫」という用語は、肺胞壁の破壊的変化を伴う末端の非呼吸性細気管支
に対して遠位の気室の拡張を指す。
【００４０】 「慢性閉塞性気腫」という用語は、呼気時に顕著な気道虚脱を起こすだけの肺
反跳喪失が起こって、気道閉塞の生理的パターンが生じている状態を指す。
【００４１】 「慢性喘息性気管支炎」という用語は、喘息が持続しているために、抗喘息療
法を行っても臨床的に重大な慢性気道閉塞が存在するようになっている患者にお
ける基礎となる喘息状態を指す。
【００４２】 「慢性閉塞性肺疾患」または「ＣＯＰＤ」という用語は、気道反応亢進を伴う
場合があり部分的に可逆的な場合がある、慢性閉塞性気管支炎または慢性閉塞性
気腫が原因の一般に進行性の疾患状態と定義される。
【００４３】 慢性気管支炎、気腫、喘息およびＣＯＰＤの定義間の複雑な関係に関しては、
文献（Am. J. Respiratory and Critical Care Med., 152: S78-S83 (1995)）か
ら引用し、図１に示してある気道疾患の図表表示を参照することでより容易に理
解できよう。
【００４４】 図１では、ベン図によって各種患者群集合を示してあり、図中の小集合のグラ
フ表示は実際の患者群を代表するものではない。図において、慢性気管支炎、浮
腫および喘息の患者群が、３つの示した重複する円のいずれかに入るものとして
示してある。気道閉塞を患う患者は長方形の箱形に入る。慢性閉塞性肺疾患（Ｃ
ＯＰＤ）患者は、陰影を施した小集合分類に入る患者である。
【００４５】 気道閉塞はないが慢性気管支炎（小集合１）、気腫（小集合３）またはその両
方（小集合２）のある患者は、ＣＯＰＤの定義には含めていない。同様に、気道
閉塞が完全に可逆的である喘息患者（小集合１０）はＣＯＰＤとは見なさない。
【００４６】 しかしながら多くの場合、完全に回復しない気道閉塞を有する喘息患者を、気
道反応亢進を伴う一部可逆的気道閉塞を有する慢性気管支炎および気腫の患者か
ら容易に区別することはできない。そこで、非回復性の喘息患者（小集合７、８
および９）をＣＯＰＤを有するものと分類する。
【００４７】 気道閉塞のある慢性気管支炎および気腫は併発する場合が多く（小集合５）、
一部の患者では、これら２つの障害に関連する喘息を有する場合もある（小集合
８）。
【００４８】 肺活量測定関係の略語は、医学界で一般に使用されるものである。「ＦＥＶ１ 」は、標準的な肺活量測定法によって測定される１秒間での努力呼気肺活量を意
味する。
【００４９】 「ＦＶＣ」とは努力肺活量を意味し、「ＭＶＶ１２」は１２秒間での最大自発
換気量を意味し、いずれも肺活量測定によって測定されるものである。
【００５０】 本発明の方法の化合物 本発明の方法の範囲に含まれるものと考えられる化合物は、「発明の開示」の
欄で示した一般式Ｉによって定義される化合物またはその化合物の医薬的に許容
される塩もしくはプロドラッグから選択される。本発明の方法の好ましい化合物
は、（±）−７−（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イル
）−７−フェノルヘプタン酸（セラトロダスト（seratrodast）とも称される）
あるいはそれの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、個々のエナ
ンチオマーおよびラセミ混合物のようなそれの混合物を含む。いずれの化合物も
経口投与後に全身に行き渡ることが示されており、前臨床薬理研究から、いずれ
のエナンチオマーも薬理活性を有することが明らかになっている。
【００５１】 本発明の化合物は、米国特許５１８０７４２号および５３０４６５８号に詳細
に記載された方法によって製造され、それら特許の内容は引用によって本明細書
に含まれる。当該化合物のＲ（＋）−またはＳ（−）−エナンチオマー型のいず
れかの単離は当業界で公知の方法によって行われ、その方法には例えば、（−）
−１−フェニルエチルアミン、（＋）−１−フェニルエチルアミンなどの光学活
性塩基とジアステレオマー塩との混合物の従来法による形成とそれに続く選択的
再結晶および分離されたジアステレオマー塩からの遊離酸型の前記化合物の再生
という方法がある。別法として前記化合物は、当業界で公知の方法を用いるキラ
ルクロマトグラフィーカラムまたは逆相ＨＰＬＣによって分離することができる
。
【００５２】 本発明の化合物のカルボン酸官能基は、適切な溶媒に溶解させ、次に特定の塩
基で中和することで医薬的に許容される塩に変換される。本明細書で使用される
場合、「医薬的に許容される塩」という用語は、望ましくない毒性、刺激、アレ
ルギー反応などを起こさずに、ヒトの組織と接触しての使用に好適な、妥当な医
学的判断の範囲内にあり、妥当な利益／リスク比を有する塩を指す。
【００５３】 医薬的に許容される塩は製薬業界では公知である。例えばバージら（S. M. Be
rge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)）は、医薬的に許
容される塩について詳細に記載しており、その内容は引用によって本明細書に含
まれる。それらの塩は、本発明の化合物の最終単離および精製時にin situで製
造することができるか、あるいは別個に遊離酸官能基を好適な無機もしくは有機
塩基と反応させることで製造することができる。
【００５４】 本発明の方法で使用される化合物の代表的な医薬的に許容される塩には、アル
ミニウム塩、カルシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、マグネシ
ウム塩および亜鉛塩などのアルカリまたはアルカリ土類金属塩などがある。適切
な場合には、別の医薬的に許容される塩に、無毒性のアンモニウム、４級アンモ
ニウムおよび本発明の方法での使用において想到される化合物のカルボキシル官
能基と形成されるアミンカチオンなどがある。
【００５５】 本発明の方法での使用において想到される化合物はまた、医薬的に許容される
プロドラッグの形で投与することもできる。「プロドラッグ」という用語は、例
えば血液中での加水分解のように、in vivoで急速に変換されて式（Ｉ）の親化
合物を与える化合物を指す。ヒグチら（T. Higuchi and V. Stella, ”Pro-drug
s as Novel Delivery Systems,” Vol. 14, the A. C. S. Symposium Series, A
merican Chemical Society (1975)）は、プロドラッグの考え方について詳細な
考察を行っている。
【００５６】 例えば、カルボキシル基を有する化合物に関してプロドラッグとして有用なエ
ステルの例が、ロッシュの編著(Bioreversible Carriers in Drug Design: Theo
ry and Application, edited by E. B. Roche, Pergamon Press (1987)）の１４
〜２１頁に記載されている。
【００５７】 「プロドラッグエステル基」という用語は、生理条件下で加水分解されるいく
つかのエステル形成基のいずれかを指す。プロドラッグエステル基の例としては
、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよび
メトキシメチルならびに当業界で公知の他のそのような基などがある。
【００５８】 医薬組成物 本発明の方法で使用される医薬組成物は、１以上の医薬的に許容される担体と
ともに製剤される治療上有効量の本発明の化合物を含む。本明細書で使用される
場合、「医薬的に許容される担体」という用語は、無毒性で不活性な固体、半固
体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル材料またはあらゆる種類の製剤補助剤
を意味する。医薬的に許容される担体として役立ち得る材料の一部の例としては
、乳糖、グルコースおよびショ糖などの糖類；トウモロコシデンプンおよびジャ
ガイモデンプンなどのデンプン類；セルロースならびにナトリウムカルボキシメ
チルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロース誘導
体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；落花生油、綿実油、紅花油、
ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油類；プロピレングリ
コールなどのグリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエ
ステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；
アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルア
ルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステア
リン酸マグネシウムなどの他の無毒性の適合性潤滑剤などがある。製剤者の判断
に従って、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保
存剤および酸化防止剤を組成物に存在させることもできる。本発明の医薬組成物
はヒトに対して、経口投与、非経口投与、皮下投与することができるか、吸入噴
霧剤として投与することができる。
【００５９】 経口投与用の液体製剤には、医薬的に許容される乳濁液、ミクロ乳濁液、液剤
、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物以外に液体製剤
には、例えば水その他の溶媒などの当業界で一般に使用される希釈剤、可溶化剤
ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル
、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブ
チレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（特に、綿実油、落花生油
、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン
、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビ
タンの脂肪酸エステル類、ならびにそれらの混合物を含有させることができる。
不活性希釈剤以外に経口組成物には、湿展剤、乳濁剤および懸濁剤、甘味剤、香
味剤および芳香剤などの補助剤を含有させることもできる。
【００６０】 例えば無菌注射用水系もしくは油系懸濁液などの注射製剤は、好適な分散剤も
しくは湿展剤および懸濁剤を用いて公知の技術に従って製剤することができる。
無菌注射製剤はさらに、例えば１，３−ブタンジオール溶液のように、無毒性で
非経口的に許容される希釈剤または溶媒中での無菌で注射可能な溶液、懸濁液ま
たは乳濁液であることもできる。使用可能な許容される媒体および溶媒の中には
、水、リンゲル液ＵＳＰおよび等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌
の固定油を従来通りに、溶媒または懸濁媒体として用いる。それに関しては、い
かなる固定油商品も使用可能であり、合成のモノまたはジグリセリドなどがある
。さらには、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の製造で用いる。
【００６１】 注射製剤は例えば、細菌保持フィルターで濾過することで、あるいは使用に先
だって無菌水その他の無菌注射媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌
固体組成物の形で滅菌剤を組み入れることで滅菌することができる。
【００６２】 筋肉投与または皮下投与される薬剤の効果を延長するために、注射後の薬剤の
吸収を遅延させることが望ましい場合が多い。それは、水溶解度が低い結晶材料
または非晶質材料の液体懸濁液を用いることで行うことができる。薬剤吸収速度
はそれの溶解速度によって決まり、次に溶解速度は結晶の大きさおよび結晶型に
よって決まる場合がある。別形態として、オイル媒体中に薬剤を溶解または懸濁
させることで、非経口的に投与される薬剤型の吸収遅延が行われる。注射デポー
製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中で薬剤の微
小カプセルを形成することで製造される。薬剤のポリマーに対する比および用い
る特定のポリマーの性質に応じて、薬剤放出速度を制御することができる。他の
生体分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）類およびポリ（無水
物）などがある。デポー注射製剤はさらに、身体組織に適合するリポソームまた
はミクロ懸濁液中に薬剤を捕捉させることで製造される。
【００６３】 経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがあ
る。そのような固体製剤では活性化合物を、１以上の不活性で医薬的に許容され
るクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの賦形剤または担体および
／またはａ）デンプン類、乳糖、ショ糖、グルコース、マニトールおよびケイ酸
などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルキ
ン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤
、ｃ）グリセリンなどの湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしく
はタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなど
の崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）４級アンモニウム化合物など
の吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリン
などの湿展剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤、ならびに
ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエ
チレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにそれらの
混合物と混合する。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤には緩衝剤を含有さ
せることもできる。同様の種類の固体組成物を、ラクトースすなわち乳糖などの
賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコール類などを用いる軟および硬充填
ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。
【００６４】 錠剤、糖衣剤、カプセル、丸薬および粒剤という固体製剤は、腸溶剤および製
薬業界で公知の他のコーティング剤などのコーティング剤および外皮を用いて製
造することができる。それらは適宜に不透明化剤を含有することができ、適宜に
徐放的に腸管のある部分のみで、またはそこで優先的に有効成分を放出する組成
物であることもできる。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質およ
びロウ類などがある。
【００６５】 同様の種類の固体組成物を、ラクトースすなわち乳糖などの賦形剤ならびに高
分子量ポリエチレングリコール類などを用いる軟および硬充填ゼラチンカプセル
における充填剤として用いることもできる。
【００６６】 活性化合物は、上記の１以上の賦形剤を用いてミクロカプセルの形とすること
もできる。錠剤、糖衣剤、カプセル、丸薬および粒剤という固体製剤は、腸溶コ
ーティング剤、徐放コーティング剤および製薬業界で公知の他のコーティング剤
などのコーティング剤および外皮を用いて製造することができる。そのような固
体製剤では、活性化合物をショ糖、乳糖もしくはデンプンなどの１以上の不活性
希釈剤と混合することができる。そのような製剤は、通常の実務同様に、不活性
希釈剤以外の別の物質、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロー
スなどの打錠潤滑剤および他の打錠助剤などを含有することもできる。カプセル
、錠剤および丸薬の場合、製剤には緩衝剤を含有させることもできる。それは適
宜に、不透明化剤を含有することができ、適宜に徐放的に腸管のある部分のみで
、またはそこで優先的に有効成分を放出する組成物であることもできる。使用可
能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびロウ類などがある。
【００６７】 粉剤および噴霧剤には、本発明の活性化合物に加えて、乳糖、タルク、ケイ酸
、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末あるいはそれら
物質の混合物などの賦形剤を含有させることができる。噴霧剤にはさらに、クロ
ロフルオロ炭化水素類などの通常の推進剤を含有させることができる。
【００６８】 治療投与 本発明の治療方法によれば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の上記定義下に包
含される状態は、そのような治療を必要とする患者において、所望の結果を得る
上で必要な量および時間で、治療上有効量の本発明の化合物をその患者に投与す
ることで治療される。「治療上有効量」の本発明の化合物とは、疾患の経過を効
果的に改善し、ないしはＣＯＰＤの１以上の症状を軽減し、あるいはいかなる医
学的治療にも適用可能な妥当な利益／リスク比で患者における生活の質を改善す
るだけの量の化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の
総１日用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医が決定するものであることは
明らかであろう。特定の患者についての具体的な治療上有効な用量レベルは、障
害の重度；使用する化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重
、全身の健康状態、性別および食事；使用される化合物の投与時刻、投与経路お
よび***速度；投与期間；使用される具体的な化合物と併用または同時投与され
る薬剤；ならびに医学界で公知の同様の要素などの各種要素によって決まるもの
である。これらのパラメータの一部は患者ごとに変動するものであることから、
患者の「用量決定試験」を行うことで、すなわち所望の効果を得る上で必要な用
量より低い用量から始めて、所望の治療効果が得られるまで時間をかけて用量を
徐々に上げていくことで、特定の患者について適切な用量を決定するという手法
が、医師が用いる公知の方法である。
【００６９】 単一用量または分割用量でヒトその他の哺乳動物に投与される本発明の化合物
の総１日用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲の量とすること
ができる。単一用量組成物は、１日用量を構成する量またはそれの整数分割量を
含有することができる。通常、本発明による投与方法では、そのような治療を必
要とする患者に対して、単一用量または複数用量で、１日当たり本発明の化合物
約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、またはより代表的には約２５０ｍｇ〜約８００ｍ
ｇ投与する。
【００７０】 治療活性 中等度ないし重度のＣＯＰＤ患者４９８名について実施した無作為・二重盲検
・群間比較試験で、本発明の代表的化合物である（±）−７−（３，５，６−ト
リメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イル）−７−フェニルヘプタン酸（セラ
トロダスト）は、セラトロダスト投与を受けた患者群で基底線値と比較して改善
を示し、図２〜２１にグラフで示したデータで明らかなＦＥＶ１評点ならびに咳
、胸部圧迫感、息切れおよび喘鳴などの症状についての患者知覚評価値に改善が
あった。
【００７１】 試験は、２週間のプラシーボ導入期間とそれに続く１４週間の二重盲検投与期
間から構成されていた。２週間のプラシーボ導入期間終了後、本試験の１４週間
二重盲検期間への参加について患者の適格性を、試験スクリーニング参加基準な
らびに２週間導入時の患者の日誌記入および投与遵守の検討に基づいて決定した
。
【００７２】 試験の１４週間二重盲検期間中は、各来院時に投与に先だって、運動前後の呼
吸困難評点、肺活量測定値（ＦＥＶ１、ＦＶＣおよびＭＶＶ１２を含む）、ＣＯ
ＲＤ総合症状スケール、咳および痰排出指数、ならびに運動能力を測定した。
【００７３】 投与期間において患者は、プラシーボ投与群、セラトロダスト８０ｍｇ投与群
、１６０ｍｇ投与群および２４０ｍｇ投与群に無作為に割り付けた。表１には、
プラシーボおよび各種用量の被験化合物の投与を受けた群間での患者分布を示し
てある。
【００７４】
【表１】
【００７５】 試験開始時点で患者がテオフィリンおよびイプラトロプリウムの投与を受けて
いた場合は、それらの使用は認めた。患者全員に対しては、吸入β−作働薬であ
るアルブテロール（ベントリン（Ventolin））を提供し、必要に応じてその薬剤
を使用するよう指示を与えた。しかしながら患者には、各試験来院の８時間前に
はアルブテロール使用を差し控えるよう指示した。患者がこれらの投与指示を遵
守しなかった場合には、その患者の試験来院についてはスケジュールを立て直し
た。
【００７６】 一次試験エンドポイントには、６分間歩行および合計症状評点（喘鳴、呼吸困
難、胸部圧迫感、咳）を含めた。二次エンドポイントには、肺機能の尺度（ＦＥ
Ｖ１、ＦＶＣ、ＭＶＶ１２）、ガイアット（Guyatt）の生活の質アンケート、な
らびに咳およびと痰指数アンケートを含めた。患者にはさらに、１日および夜間
症状、β−作働薬使用、ならびにＡＭおよびＰＭピーク呼気流量（ＰＥＦＲ）を
日誌に報告するよう求めた。
【００７７】 ＣＯＰＤ試験結果 運動能力（６分間歩行で歩いた距離）、呼吸困難評点、ＦＥＶ１、ＦＶＣ、Ｍ
ＶＶ１２を含む肺機能（肺活量測定）の試験を、単純盲検導入期の開始時および
終了後ならびに試験を通じて２週間〜４週間ごとに行った。
【００７８】 正常被験者は、大きさ、性別および年齢に応じて２．５〜３．０リットル／秒
のＦＥＶ１を有する。本試験に登録した患者では、平均基底線ＦＥＶ１は１．１
５リットル／秒であった。試験の最初の４週間にわたって、セラトロダスト投与
を受けた患者は、ＦＥＶ１によって測定される肺機能において臨床的に有意な改
善を示した。この肺機能改善は、プラシーボ群と投与群の間でＦＥＶ１において
約４２〜８８ｍＬの差（平均値基準で）があるという形で、試験の全期間にわた
って維持された（図２）。ＣＯＰＤでは、標準的なケアを受けた患者は、ＦＥＶ １ として測定される肺機能に、年間６０〜１２０ｍＬの漸進的悪化を示す。本発
明によるセラトロダスト投与によって得られる改善は、維持された場合には患者
の全身の健康状態および死亡率を改善する肺機能における大幅かつ有意義な改善
を与えた。
【００７９】 このＦＥＶ１における改善は、図３および４に示したＰ．Ｍ．およびＡ．Ｍ．
ＰＥＦＲ測定値においても反映されていた。２４０ｍｇ群は、Ａ．Ｍ．測定値に
おいてプラシーボと比較して８．８リットル／分の改善およびＰ．Ｍ．測定値に
おいてプラシーボと比較して１９．６リットル／分の改善を示した（平均値）。
ＰＥＦＲは肺機能における日間変動を反映することから、この機能における改善
は、肺機能効果の確実な証拠である。
【００８０】 図５に示したように、ＭＶＶ１２測定値も、セラトロダスト群における好まし
い傾向を示しており、プラシーボと比較して３．２％〜８．０％の改善があった
。
【００８１】 ６分間歩行（距離）を各患者について行って、患者の運動能力を反映させるよ
うにした。６分間の期間中、各患者には約３０．５ｍ（１００フィート）離れて
置かれた２個の椅子の間を、自分のペースで歩いて行き来し、割り当てられた時
間内にできるだけ多くの距離を歩くよう要請した。６分間終了後、患者が歩いた
距離の合計を最も近いフィート数まで測定し、息切れを評価した。図６に示した
ように、全ての投与群が、プラシーボ投与群と比較して、歩行距離に関して何ら
かの効果を示した。
【００８２】 ＣＯＰＤの４つの主要症状（喘鳴、胸部圧迫感、咳および呼吸困難）を４点ス
ケールで測定した。このスケールでは、０は症状なしを表しており、４は重度の
症状を表していた。選択されたセラトロダスト群は、胸部圧迫感および喘鳴の両
方においてプラシーボと比較してわずかな効果を示した。ただし、呼吸困難およ
び咳の測定値において薬剤効果は反映されなかった（図７〜１０）。
【００８３】 ガイアットの生活の質器具では、制御力、疲労、呼吸困難および情緒機能とい
う４種類のカテゴリーを１〜７点のスケールで測定した。このスケールでは、測
定される症状または質に関して１は「最低」を表し、７は「最高」を表している
。セラトロダスト投与群は、プラシーボ投与患者と比較して、疲労の測定におけ
る１６０ｍｇ群を除き、４つのカテゴリー全てにおいて改善を示した（図１１〜
１４）。
【００８４】 患者には試験中に日誌への記入も行わせ、日中および夜間の症状；Ａ．Ｍ．お
よびＰ．Ｍ．ＰＥＦＲ（ライト（Wright）ピーク流量計を用いて）；アルブテロ
ール（β−作働薬）の使用を記録させ、各日の使用回数と１日当たり投与したパ
フ数の両方を記録させた。
【００８５】 日誌に記録された日中および夜間症状発生に投与群と非投与群間に差は認めら
れなかった（図１５および１６）。しかしながら、Ａ．Ｍ．およびＰ．Ｍ．の両
方のＰＥＦＲにおいては、プラシーボ投与患者と比較してセラトロダスト投与患
者において大幅な改善があった（図３（Ａ．Ｍ．）および４（Ｐ．Ｍ．））。こ
の顕著な薬剤効果は、上記のＦＥＶ１効果を裏付けるものであり、薬剤投与によ
る肺機能改善を示すものである。β−作働薬使用に関しては、プラシーボと比較
してセラトロダスト２４０ｍｇ投与群では使用低下傾向が認められた以外、セラ
トロダスト投与による影響はほとんどなかった。
【００８６】 最後に、咳および痰関連の症状を、咳および痰指数を用いて測定した。このア
ンケートは、以下のカテゴリーを１〜５または７点スケールで測定するものであ
った。すなわち、咳頻度（１〜５）；咳重度（１〜５）；咳不快感／圧迫感（１
〜５）；エアロゾル気管支拡張剤使用の必要性（１〜５）；ならびに上昇時およ
び１日を通じての痰排出の容易さ（１〜７）である。
【００８７】 これらのスケールにおいて、１は軽度の症状または症状なしを表し、５または
７は最悪またはより重度の症状を表すものとした。これらアンケートの結果を図
１７〜２１に示してある。結果は、プラシーボと比較してセラトロダスト投与の
全群において痰排出にかなりの効果があることを示しており、最も高い効果は２
４０ｍｇ群で得られた（図１７）。全ての群が、プラシーボと比較して気管支拡
張剤の必要性においてわずかな低下を示した（図１８）。さらに、全ての薬剤投
与群が胸部圧迫感においてわずかな改善を示し、プラシーボとの差が最も大きい
のは２４０ｍｇ群であった（図１９）。咳頻度および咳重度に関しては、セラト
ロダスト投与群３群中の２群が、プラシーボ投与群と比較してわずかな効果を示
した。しかしながら、各測定においてセラトロダスト投与群３群中の１群はプラ
シーボより低かった（図２０および２１）。
【００８８】 総合すると、図２〜２１に示したデータは、（±）−７−（３，５，６−トリ
メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イル）−７−フェニルヘプタン酸（セラト
ロダスト）投与が、ＦＥＶ１として測定される疾患進行を軽減することで、慢性
閉塞性呼吸疾患患者の治療において有効であることを示している。この疾患状態
のある種の症状がセラトロダスト投与によって改善され、患者の生活の質も改善
された。
【００８９】 以上本発明の好ましい実施態様であるものを示し、それについて説明したが、
それらは添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を限定するもの
と解釈すべきではない。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明に関する慢性閉塞性肺疾患の定義の範囲を示す各種肺疾患状態のベン図
である。
【図２】 試験に参加した患者の１秒間における努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）のグラフ表
示である。
【図３】 試験に参加した患者におけるＰ．Ｍ．ピーク呼吸流量のグラフ表示である。
【図４】 試験に参加した患者におけるＡ．Ｍ．ピーク呼吸流量のグラフ表示である。
【図５】 試験に参加した患者における１２秒間での呼気の最大換気（ＭＶＶ１２）にお
ける基底線からの変化パーセントのグラフ表示である。
【図６】 ６分間の歩行運動試験において患者が歩く距離のグラフ表示である。
【図７】 試験に参加した患者のＣＯＰＤ喘鳴症状における基底線からの変化のグラフ表
示である。
【図８】 試験に参加した患者のＣＯＰＤ胸部圧迫症状における基底線からの変化のグラ
フ表示である。
【図９】 試験に参加した患者のＣＯＰＤ咳症状における基底線からの変化のグラフ表示
である。
【図１０】 試験に参加した患者のＣＯＰＤ呼吸困難症状における基底線からの変化のグラ
フ表示である。
【図１１】 制御力に関する生活の質アンケートへの患者回答のグラフ表示である。
【図１２】 疲労に関する生活の質アンケートへの患者回答のグラフ表示である。
【図１３】 呼吸困難に関する慢性呼吸アンケートへの患者回答のグラフ表示である。
【図１４】 情緒機能に関する慢性呼吸アンケートへの患者回答のグラフ表示である。
【図１５】 試験に参加した患者の１日症状評価における基底線からの変化を示すヒストグ
ラムである。
【図１６】 試験に参加した患者の夜間症状評価における基底線からの変化を示すヒストグ
ラムである。
【図１７】 試験に参加した患者の痰排出の容易さにおける基底線からの変化のグラフ表示
である。
【図１８】 ＰＲＮ気管支拡張剤の試験に参加した患者でのニーズにおける基底線からの変
化のグラフ表示である。
【図１９】 試験に参加した患者の咳不快感および圧迫感／鬱血のグラフ表示である。
【図２０】 試験に参加した患者の咳発症頻度のグラフ表示である。
【図２１】 試験に参加した患者の咳重度のグラフ表示である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 治療上有効量の下記式の構造を有する化合物または該化合物
    の医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与する段階を有する、慢性閉
    塞性肺疾患の処置を必要とする患者における慢性閉塞性肺疾患の治療方法。 【化１】 ［式中、星印はキラル中心を示し；Ｒ１は 未置換フェニル； ハロゲン、 水酸基、 炭素原子数１〜３個のアルキル、 炭素原子数１〜３個のアルコキシ からなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されたフェニルからな
    る群から選択される。］
  2. 【請求項２】 前記処置を必要とする患者が、慢性気管支炎関連の気道閉塞
    を患っている請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記処置を必要とする患者が、気腫関連の気道閉塞を患って
    いる請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記処置を必要とする患者が、慢性気管支炎および気腫の両
    方に関連する気道閉塞を患っている請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記処置を必要とする患者が喘息患者である請求項２に記載
    の方法。
  6. 【請求項６】 前記処置を必要とする患者が喘息患者である請求項３に記載
    の方法。
  7. 【請求項７】 前記処置を必要とする患者が喘息患者である請求項４に記載
    の方法。
  8. 【請求項８】 慢性閉塞性肺疾患の治療方法において、そのような処置を必
    要とする患者に対して、治療上有効量の（±）７−（３，５，６−トリメチル−
    １，４−ベンゾキノン−２−イル）−７−フェニルヘプタン酸という名称の化合
    物または該化合物の医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与する段階
    を有することを特徴とする方法。
  9. 【請求項９】 前記処置を必要とする患者が、慢性気管支炎関連の気道閉塞
    を患っている請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記処置を必要とする患者が、気腫関連の気道閉塞を患っ
    ている請求項８に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記処置を必要とする患者が、慢性気管支炎および気腫の
    両方に関連する気道閉塞を患っている請求項８に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記処置を必要とする患者が喘息患者である請求項９に記
    載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記処置を必要とする患者が喘息患者である請求項１０に
    記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記処置を必要とする患者が喘息患者である請求項１１に
    記載の方法。
  15. 【請求項１５】 慢性閉塞性肺疾患の治療方法において、そのような処置を
    必要とする患者に対して、治療上有効量のＲ（＋）−７−（３，５，６−トリメ
    チル−１，４−ベンゾキノン−２−イル）−７−フェニルヘプタン酸という名称
    の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与す
    る段階を有することを特徴とする方法。
  16. 【請求項１６】 前記処置を必要とする患者が、慢性気管支炎関連の気道閉
    塞を患っている請求項１５に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記処置を必要とする患者が、気腫関連の気道閉塞を患っ
    ている請求項１５に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記処置を必要とする患者が、慢性気管支炎および気腫の
    両方に関連する気道閉塞を患っている請求項１５に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記処置を必要とする患者が喘息患者である請求項１６に
    記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記処置を必要とする患者が喘息患者である請求項１７に
    記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記処置を必要とする患者が喘息患者である請求項１８に
    記載の方法。
  22. 【請求項２２】 慢性閉塞性肺疾患の治療方法において、そのような処置を
    必要とする患者に対して、（±）−７−（３，５，６−トリメチル−１，４−ベ
    ンゾキノン−２−イル）−７−フェニルヘプタン酸という名称の化合物または該
    化合物の医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを約５０〜１０００ｍｇの
    範囲の１日用量で経口投与する段階を有することを特徴とする方法。
  23. 【請求項２３】 投与方法が経口投与である請求項２２に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 前記化合物が（Ｒ＋）−エナンチオマーあるいは該化合物
    の医薬的に許容される塩またはプロドラッグである請求項２２に記載の方法。
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