ES2240868T3 - Compuesto de 2-aminopropano -1,3-diol, su uso farmaceutico e intermedios en su sintesis. - Google Patents
Compuesto de 2-aminopropano -1,3-diol, su uso farmaceutico e intermedios en su sintesis.Info
- Publication number
- ES2240868T3 ES2240868T3 ES03003623T ES03003623T ES2240868T3 ES 2240868 T3 ES2240868 T3 ES 2240868T3 ES 03003623 T ES03003623 T ES 03003623T ES 03003623 T ES03003623 T ES 03003623T ES 2240868 T3 ES2240868 T3 ES 2240868T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- acid
- reaction
- phenyl
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 29
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 29
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 11
- 239000002131 composite material Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 400
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 94
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 13
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 13
- ZRCXLPIDAHLBES-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-amino-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)butyl]phenyl]-7-phenylheptan-1-one Chemical compound C1=CC(CCC(CO)(CO)N)=CC=C1C(=O)CCCCCCC1=CC=CC=C1 ZRCXLPIDAHLBES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- PRGCEVJGLUNGML-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-amino-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)butyl]phenyl]-6-phenylhexan-1-one Chemical compound C1=CC(CCC(CO)(CO)N)=CC=C1C(=O)CCCCCC1=CC=CC=C1 PRGCEVJGLUNGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- VTIWLVHERMACKW-UHFFFAOYSA-N n-[1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4-[4-(1-hydroxy-6-phenylhexyl)phenyl]butan-2-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(CCC(NC(=O)C)(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCCCC1=CC=CC=C1 VTIWLVHERMACKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VJMULUSZVWUAGJ-UHFFFAOYSA-N n-[1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4-[4-(1-hydroxy-7-phenylheptyl)phenyl]butan-2-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(CCC(NC(=O)C)(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCCCCC1=CC=CC=C1 VJMULUSZVWUAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CHBXSUYXCIRSGY-UHFFFAOYSA-N n-[1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4-[4-(7-phenylheptanoyl)phenyl]butan-2-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(CCC(NC(=O)C)(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCCCCC1=CC=CC=C1 CHBXSUYXCIRSGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OWCFMLNAXDQKOL-UHFFFAOYSA-N n-[1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4-[4-(6-phenylhexanoyl)phenyl]butan-2-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(CCC(NC(=O)C)(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCCCC1=CC=CC=C1 OWCFMLNAXDQKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 abstract description 9
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 abstract description 9
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 8
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003937 drug carrier Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 124
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 111
- -1 benzene compound Chemical class 0.000 description 104
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 68
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 58
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 55
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 54
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 45
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 45
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 42
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002585 base Substances 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 32
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 32
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 31
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 30
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 27
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 24
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 22
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 22
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 21
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 21
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 21
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 21
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 21
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 20
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 20
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 18
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 18
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 18
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 17
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 16
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 15
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 15
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl methyl ether Chemical compound COC(Cl)Cl GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 14
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 12
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 12
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 12
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 10
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 230000035584 blastogenesis Effects 0.000 description 10
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 10
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 10
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 10
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 8
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 8
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 7
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 7
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 7
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 7
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 6
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 6
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 6
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 6
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 5
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 5
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 5
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 5
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 5
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 5
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 5
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 4
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 4
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100456325 Rattus norvegicus Nr3c2 gene Proteins 0.000 description 4
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 4
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 4
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 4
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 4
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 4
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 4
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 4
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- ZECJVCVZUYAHIV-UHFFFAOYSA-N n-[1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4-(4-formylphenyl)butan-2-yl]acetamide Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)(NC(=O)C)CCC1=CC=C(C=O)C=C1 ZECJVCVZUYAHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 4
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 4
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 3
- AFVXKJPDWWGQAM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-bromoethyl)phenyl]-5-phenylpentan-1-ol Chemical compound C=1C=C(CCBr)C=CC=1C(O)CCCCC1=CC=CC=C1 AFVXKJPDWWGQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FLBPTSOAFRMSPF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-amino-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)butyl]phenyl]-5-phenylpentan-1-one Chemical compound C1=CC(CCC(CO)(CO)N)=CC=C1C(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 FLBPTSOAFRMSPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WJEZEUJKYFXNKJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)benzaldehyde Chemical compound BrCCC1=CC=C(C=O)C=C1 WJEZEUJKYFXNKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 108700031361 Brachyury Proteins 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 3
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 3
- LCEDQNDDFOCWGG-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CN1CCOCC1 LCEDQNDDFOCWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCCCC1 FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGWBCTPQOFEKDG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-bromoethyl)phenyl]-5-phenylpentan-1-one Chemical compound C1=CC(CCBr)=CC=C1C(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 AGWBCTPQOFEKDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCUIPEADWSIEDW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-iodoethyl)phenyl]-5-phenylpentan-1-one Chemical compound C1=CC(CCI)=CC=C1C(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 MCUIPEADWSIEDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZOKTHWWGDNPNY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-amino-3,5-dihydroxypentyl)phenyl]-5-phenylpentan-1-one Chemical compound NC(C(O)CCC1=CC=C(C=C1)C(CCCCC1=CC=CC=C1)=O)CO XZOKTHWWGDNPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-pyrimidin-4-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=NC=N1 JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical group N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRGCYEIGVVTZCC-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6-tetrachlorocyclohexa-3,5-diene-1,2-dione Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(=O)C(Cl)=C1Cl VRGCYEIGVVTZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPBQQAHIVODAIC-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutylbenzene Chemical compound BrCCCCC1=CC=CC=C1 XPBQQAHIVODAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJRZPVGQQPEKNL-UHFFFAOYSA-N C=ClC(Cl)Cl.Cl Chemical compound C=ClC(Cl)Cl.Cl QJRZPVGQQPEKNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDSFAEKRVUSQDD-UHFFFAOYSA-N Dimethyl adipate Chemical compound COC(=O)CCCCC(=O)OC UDSFAEKRVUSQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 208000032759 Hemolytic-Uremic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- RWTZSOMYPZOBPF-UHFFFAOYSA-N I(=O)C1=CC=CC=C1.[Ru].C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound I(=O)C1=CC=CC=C1.[Ru].C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 RWTZSOMYPZOBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N KU0063794 Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCO GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001049988 Mycobacterium tuberculosis H37Ra Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037575 Pustular psoriasis Diseases 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABIBWWNKKRDLTA-UHFFFAOYSA-N [2-acetamido-2-(acetyloxymethyl)-4-(4-formylphenyl)butyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(COC(C)=O)(NC(=O)C)CCC1=CC=C(C=O)C=C1 ABIBWWNKKRDLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKVLTSYYOINTGC-UHFFFAOYSA-N [2-acetamido-2-(acetyloxymethyl)-4-[4-(5-phenylpentanoyl)phenyl]butyl] acetate Chemical compound C1=CC(CCC(NC(=O)C)(COC(C)=O)COC(C)=O)=CC=C1C(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 SKVLTSYYOINTGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMLICICKYDWFP-UHFFFAOYSA-N [2-acetamido-2-(acetyloxymethyl)-4-phenylbutyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(COC(C)=O)(NC(=O)C)CCC1=CC=CC=C1 MUMLICICKYDWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRXZGMPQWRIQNN-UHFFFAOYSA-N [N+]1(=CC=CC=C1)[O-].[Cr+6] Chemical compound [N+]1(=CC=CC=C1)[O-].[Cr+6] JRXZGMPQWRIQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 201000004982 autoimmune uveitis Diseases 0.000 description 2
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- JHXKRIRFYBPWGE-UHFFFAOYSA-K bismuth chloride Chemical compound Cl[Bi](Cl)Cl JHXKRIRFYBPWGE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 2
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetamidopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(NC(C)=O)C(=O)OCC ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKKOGZVQGQUVHF-UHFFFAOYSA-N diethyl heptanedioate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCC(=O)OCC LKKOGZVQGQUVHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N dinitrogen tetraoxide Chemical compound [O-][N+](=O)[N+]([O-])=O WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHGPEWTZABDZCE-UHFFFAOYSA-N dipropyl decanedioate Chemical compound CCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCC UHGPEWTZABDZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMKRHZKQPFCLLS-UHFFFAOYSA-N ethyl myristate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMKRHZKQPFCLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000005932 isopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 2
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 2
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 2
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 2
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 2
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 229940073640 magnesium sulfate anhydrous Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 2
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 2
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- VZNCDQKQLWLMBX-UHFFFAOYSA-N n-[1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4-[4-(1-hydroxy-5-phenylpentyl)phenyl]butan-2-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(CCC(NC(=O)C)(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCCC1=CC=CC=C1 VZNCDQKQLWLMBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDHMNXJURHZPSA-UHFFFAOYSA-N n-[1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4-[4-(5-phenylpentanoyl)phenyl]butan-2-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(CCC(NC(=O)C)(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IDHMNXJURHZPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HICMUBNKJVVFQM-UHFFFAOYSA-N n-[1-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-4-[4-(5-phenylpentanoyl)phenyl]butan-2-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(CCC(CO)(CO)NC(=O)C)=CC=C1C(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 HICMUBNKJVVFQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUGZSROGEVNLSE-UHFFFAOYSA-N n-[1-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-4-[4-[2-(4-phenylbutyl)-1,3-dioxolan-2-yl]phenyl]butan-2-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(CCC(CO)(CO)NC(=O)C)=CC=C1C1(CCCCC=2C=CC=CC=2)OCCO1 FUGZSROGEVNLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSADBQLWAXTPI-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-formylphenyl)-1-hydroxy-2-(hydroxymethyl)butan-2-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC(CO)(CO)CCC1=CC=C(C=O)C=C1 YGSADBQLWAXTPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=C1 JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940056211 paraffin Drugs 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- SATVIFGJTRRDQU-UHFFFAOYSA-N potassium hypochlorite Chemical compound [K+].Cl[O-] SATVIFGJTRRDQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIPJOIGEMCBYTD-UHFFFAOYSA-K ruthenium(3+) triperiodate Chemical compound I(=O)(=O)(=O)[O-].[Ru+3].I(=O)(=O)(=O)[O-].I(=O)(=O)(=O)[O-] LIPJOIGEMCBYTD-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 2
- NYCVSSWORUBFET-UHFFFAOYSA-M sodium;bromite Chemical compound [Na+].[O-]Br=O NYCVSSWORUBFET-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000005934 tert-pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWJQLQGQZSIBAF-MSLXHMNKSA-N (1R,9S,12S,13R,14S,17R,18Z,21S,23S,24R,25S,27R)-1,14-dihydroxy-12-[(E)-1-[(1R,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]prop-1-en-2-yl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-17-prop-2-enyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-ene-2,3,10,16-tetrone hydrate Chemical compound O.C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)\C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 NWJQLQGQZSIBAF-MSLXHMNKSA-N 0.000 description 1
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N (Dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1 HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-KJFJCRTCSA-N 1-[(4s,5s)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-KJFJCRTCSA-N 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-triphenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKAOYCHIEUUCBR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[(4-chlorophenyl)methyl]propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CC1=CC=C(Cl)C=C1 JKAOYCHIEUUCBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIWXFSCJVYCTPM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[2-[4-(4-phenylbutoxy)phenyl]ethyl]propane-1,3-diol Chemical compound C1=CC(CCC(CO)(CO)N)=CC=C1OCCCCC1=CC=CC=C1 LIWXFSCJVYCTPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- FTZIQBGFCYJWKA-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 FTZIQBGFCYJWKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- QICUPOFVENZWSC-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentylbenzene Chemical compound BrCCCCCC1=CC=CC=C1 QICUPOFVENZWSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOLIGFNQJMMKW-UHFFFAOYSA-N 6-bromohexylbenzene Chemical compound BrCCCCCCC1=CC=CC=C1 RAOLIGFNQJMMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010062269 Adrenalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 206010002921 Aortitis Diseases 0.000 description 1
- 206010002961 Aplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000004300 Atrophic Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SWGASNVXBJYATG-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C(CO)CC)=CC=C1OCCCCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=CC(C(CO)CC)=CC=C1OCCCCC1=CC=CC=C1 SWGASNVXBJYATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- VIZORQUEIQEFRT-UHFFFAOYSA-N Diethyl adipate Chemical compound CCOC(=O)CCCCC(=O)OCC VIZORQUEIQEFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003066 Diffuse Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021866 Dressler syndrome Diseases 0.000 description 1
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010060742 Endocrine ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 206010053177 Epidermolysis Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 208000004332 Evans syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 208000036495 Gastritis atrophic Diseases 0.000 description 1
- 239000005792 Geraniol Substances 0.000 description 1
- GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N Geraniol Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C/CO GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003084 Graves Ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010021074 Hypoplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000015580 Increased body weight Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010023203 Joint destruction Diseases 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 201000002287 Keratoconus Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000001940 Massive Hepatic Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037490 Medically Unexplained Symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 208000024599 Mooren ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 1
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 1
- UEQKEHOTRATLKC-UHFFFAOYSA-N N-[1-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-4-[4-[2-(4-phenylbutyl)-1,3-dioxolan-2-yl]phenyl]butyl]acetamide Chemical compound C(C)(=O)NC(C(CO)CCC1=CC=C(C=C1)C1(CCCCC2=CC=CC=C2)OCCO1)O UEQKEHOTRATLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-N-phenylamine Natural products CCNC1=CC=CC=C1 OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010073938 Ophthalmic herpes simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000000733 Paroxysmal Hemoglobinuria Diseases 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000031709 Skin Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 239000004288 Sodium dehydroacetate Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010042742 Sympathetic ophthalmia Diseases 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- 241000270666 Testudines Species 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026062 Tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 206010048302 Tubulointerstitial nephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- ACIAHEMYLLBZOI-ZZXKWVIFSA-N Unsaturated alcohol Chemical compound CC\C(CO)=C/C ACIAHEMYLLBZOI-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGJVZXBXVRMUSG-UHFFFAOYSA-K [B+3].[F-].[F-].[F-] Chemical compound [B+3].[F-].[F-].[F-] UGJVZXBXVRMUSG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATWGHWZRHOJITC-UHFFFAOYSA-N [S].C1=CC=NC=C1 Chemical compound [S].C1=CC=NC=C1 ATWGHWZRHOJITC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQDPDMJPVSAQFF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-2-ol Chemical compound CC(O)=O.CCC(C)O CQDPDMJPVSAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N acetic formic anhydride Chemical compound CC(=O)OC=O ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940031955 anhydrous lanolin Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 230000003367 anti-collagen effect Effects 0.000 description 1
- 230000003172 anti-dna Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003460 anti-nuclear Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K antimony trichloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)Cl FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001124 arachidoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 150000003976 azacycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003872 benzethonium Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- PZOHOALJQOFNTB-UHFFFAOYSA-M brequinar sodium Chemical compound [Na+].N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C([O-])=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PZOHOALJQOFNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZWWZGWFNRITNNP-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;ethene Chemical group C=C.OC(O)=O ZWWZGWFNRITNNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000006243 carbonyl protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000007765 cera alba Substances 0.000 description 1
- 239000007766 cera flava Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 208000029771 childhood onset asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000008294 cold cream Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N copper lithium Chemical compound [Li].[Cu] OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N dichromate(2-) Chemical compound [O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N dimethyl-(phenylmethyl)-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethyl]ammonium Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- KFGJICJPSZZEEP-UHFFFAOYSA-L dipotassium;hydrogen phosphate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].OP([O-])([O-])=O KFGJICJPSZZEEP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L disodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- HXOLFXRMWWHLMH-UHFFFAOYSA-L disodium boric acid carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].OB(O)O.[O-]C([O-])=O HXOLFXRMWWHLMH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XNZQCYSOYHAYII-UHFFFAOYSA-L disodium;3-carboxy-3-hydroxypentanedioate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].[Na+].OC(=O)CC(O)(C([O-])=O)CC(O)=O XNZQCYSOYHAYII-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- BXDRTMRKSUZYNK-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC.CCOC(C)=O BXDRTMRKSUZYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRDBNKYFCOLNQO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-phenylmethanimidate Chemical compound CCOC=NC1=CC=CC=C1 DRDBNKYFCOLNQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 208000001936 exophthalmos Diseases 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- SWZTYAVBMYWFGS-UHFFFAOYSA-N fingolimod hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 SWZTYAVBMYWFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N formic anhydride Chemical compound O=COC=O VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHGVZTMBVDFPHJ-UHFFFAOYSA-N formyl fluoride Chemical compound FC=O NHGVZTMBVDFPHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940113087 geraniol Drugs 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229960002706 gusperimus Drugs 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007866 hepatic necrosis Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 201000002597 ichthyosis vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003903 intestinal lesions Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 229940119170 jojoba wax Drugs 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PESIDIPGHQPGJX-UHFFFAOYSA-N lithium;2,3,4-trimethylpentan-3-ylazanide Chemical compound [Li+].CC(C)C(C)([NH-])C(C)C PESIDIPGHQPGJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L magnesium iodide Chemical compound [Mg+2].[I-].[I-] BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001641 magnesium iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 125000000628 margaroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N mercury(2+) Chemical compound [Hg+2] BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004011 methenamine Drugs 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- UNBDDZDKBWPHAX-UHFFFAOYSA-N n,n-di(propan-2-yl)formamide Chemical compound CC(C)N(C=O)C(C)C UNBDDZDKBWPHAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIRVEOCOAHGVJV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-pyridin-2-ylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=N1 DIRVEOCOAHGVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000009928 nephrosis Diseases 0.000 description 1
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001196 nonadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001402 nonanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N octan-1-olate;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-] KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000005737 orchitis Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000017262 paroxysmal cold hemoglobinuria Diseases 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 210000001698 popliteal fossa Anatomy 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 201000010914 pustulosis of palm and sole Diseases 0.000 description 1
- 208000011797 pustulosis palmaris et plantaris Diseases 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000718 radiation-protective agent Substances 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 235000013570 smoothie Nutrition 0.000 description 1
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical compound [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019259 sodium dehydroacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079839 sodium dehydroacetate Drugs 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 229940073490 sodium glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229960003010 sodium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940056729 sodium sulfate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M sodium;(1e)-1-(6-methyl-2,4-dioxopyran-3-ylidene)ethanolate Chemical compound [Na+].C\C([O-])=C1/C(=O)OC(C)=CC1=O DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M 0.000 description 1
- CLJTZNIHUYFUMR-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound [Na+].OC([O-])=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O CLJTZNIHUYFUMR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001569 tacrolimus monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036575 thermal burns Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 230000003582 thrombocytopenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000000297 undecanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/16—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon atom of an acyclic carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
- C07C215/34—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton and at least one hydroxy group bound to another carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C223/00—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton
- C07C223/02—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Un compuesto 2-aminopropano-1, 3-diol de la fórmula general en lq que m es de 0 a 9, y R1a, R2a, R3a y R4a son iguales o diferentes y cada uno de ellos es hidrógeno o un acilo, con la condición de que m no sea 4, y donde el grupo acilo se selecciona entre una cadena alcanoílo lineal o ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, una cadena alcanoílo lineal o ramificada que tiene de 2 a 20 átomos de carbono que está sustituida con fenilo, un aroílo, una cadena alcoxicarbonilo lineal o ramificada en la que el resto alcoxi tiene de 1 a 20 átomos de carbono y un aralquiloxicarbonilo; una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo.
Description
Compuesto de
2-aminopropano-1,3-diol,
su uso farmacéutico e intermedios en su síntesis.
La presente invención se refiere a un compuesto
de
2-aminopropano-1,3-diol
útil para agentes farmacéuticos, particularmente inmunosupresores,
un uso farmacéutico del mismo y un intermedio sintético del
mismo.
El documento WO94/08943 describe compuestos de
2-aminopropano-1,3-diol
incluyendo hidrocloruro de
2-amino-2-(2-(4-octilfenil)etil)propano-1,3-diol
útil como supresor del rechazo en el trasplante de órganos o médula
ósea, o como un agente terapéutico de diversas enfermedades
autoinmunes tales como soriasis, enfermedad de Behcet y similares y
enfermedades reumáticas. El documento WO 96/06068 describe un
compuesto de benceno útil como supresor del rechazo en el trasplante
de órganos o médula ósea o como agente terapéutico de diversas
enfermedades autoinmunes tales como psoriasis, enfermedad de Behcet
y similares y enfermedades reumáticas.
En J. Org. Chem., vol. 25,
p2057-2059 (1960) se describe
2-metilamino-2-(fenilmetil o
fenilmetil substituido por 2-metil,
3-metil, 4-metil,
4-metoxi o
4-hidroxi)propano-1,3-diol.
En la patente de Estados Unidos número 3.660.488 se describe
2-amino-2-(p-clorobencil)propano-1,3-diol
como un fármaco antirradiación.
El objeto de la presente invención es
proporcionar un compuesto más eficaz y seguro como supresor del
rechazo en el trasplante de órganos o médula ósea o como un agente
terapéutico de enfermedades autoinmunes tales como dermatitis
atópica, psoriasis, reumatismo articular y enfermedad de Behcet, un
agente farmacéutico que comprende dicho compuesto, y un compuesto
clave sintético de dicho compuesto.
Los presentes inventores han realizado estudios
intensivos para conseguir el objeto mencionado anteriormente, y han
descubierto que los compuestos de
2-aminopropano-1,3-diol
representados por la fórmula general descrita en el documento
WO94/08943
R^{a}R^{b}N
---
\melm{\delm{\para}{R}}{C}{\uelm{\para}{CH _{2} OR ^{c} }}--- CH_{2}OR^{d}
un compuesto en el que, en el
sustituyente R de este compuesto, un grupo
p-fenileno en la cadena carbonada y un grupo fenilo
en el extremo de la cadena carbonada están sustituidos y, en la
cadena carbonada entre dicho grupo p-fenileno y el
grupo fenilo el carbono en la posición á del grupo
p-fenileno está sustituido con un grupo carbonilo
(estos compuestos no se describen concretamente en dicha revista
oficial) poseen menos toxicidad, una mayor seguridad y una mejor
acción inmunosupresora, que da como resultado la finalización de la
presente
invención.
Concretamente, la presente invención se refiere a
lo siguiente:
(1) un compuesto
2-aminopropano-1,3-diol
de la fórmula general (en lo sucesivo, algunas veces citado como
Compuesto (I))
donde m es de 0 a 9, y R^{1a},
R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} son iguales o diferentes y cada uno de
ellos es hidrógeno o un acilo, con la condición de que m no sea 4, y
donde el grupo acilo se selecciona entre una cadena alcanoílo lineal
o ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, una cadena
alcanoílo lineal o ramificada que tiene de 2 a 20 átomos de carbono
que está sustituida con fenilo, un aroílo, una cadena
alcoxicarbonilo lineal o ramificada en la que el resto alcoxi tiene
de 1 a 20 átomos de carbono y un aralquiloxicarbonilo; una sal de
adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato
del
mismo,
(2) el compuesto de acuerdo con (1), donde cada
uno de R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} es hidrógeno, una sal
de adición de ácidos del mismo o un hidrato del mismo,
(3) el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de
(1) o (2), donde m es 5 ó 6, una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo,
(4) el compuesto de acuerdo con (3), que es
2-amino-2-(2-(4-(1-oxo-6-fenilhexil)fenil)etil)propano-1,3-diol,
una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo o
un hidrato del mismo,
(5) el compuesto de acuerdo con (3), que es
2-amino-2-(2-(4-(1-oxo-7-fenilheptil)fenil)etil)propano-1,3-diol,
una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo o
un hidrato del mismo,
(6) un inmunosupresor que comprende, como
ingrediente activo, el compuesto
2-aminopropano-1,3-diol
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, una sal
de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo o un
hidrato del mismo,
(7) una composición farmacéutica que comprende el
compuesto
2-aminopropano-1,3-diol
de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (5), una sal de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable,
(8) un compuesto
2-aminopropano-1,3-diol
de la fórmula general
en la que m es de 0 a 9, y
R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} son iguales o diferentes y
cada uno de ellos es un acilo, con la condición de que m no sea 4, y
donde el grupo acilo se selecciona entre una cadena alcanoílo lineal
o ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, una cadena
alcanoílo que tiene de 2 a 20 átomos de carbono que está sustituida
con fenilo, un aroílo, una cadena alcoxicarbonilo lineal o
ramificada donde el resto alcoxi tiene de 1 a 20 átomos de carbono y
un aralcoxicarbonilo; una sal de adición de ácidos del mismo o un
hidrato del
mismo,
(9) el compuesto de acuerdo con (8), donde m es 5
ó 6, una sal de adición de ácidos del mismo o un hidrato del
mismo,
(10) un compuesto
2-aminopropano-1,3-diol
seleccionado entre
2-acetamido-1,3-bis(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2-(4-(1-hidroxi-6-fenilhexil)fenil)etil)-propano,
2-acetamido-1,3-bis(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2-(4-(1-hidroxi-7-fenilheptil)fenil)etil)-propano,
2-acetamido-1,3-bis(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2-(4-(1-oxo-6-fenilhexil)fenil)etil)-propano,
y
2-acetamido-1,3-bis(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2-(4-(1-oxo-7-fenilheptil)fenil)etil)-propano.
El compuesto de la presente invención (I) se
representa por la fórmula (I) mostrada anteriormente.
en la que cada símbolo es como se ha definido
anteriormente, y tiene como característica estructural de que, en la
cadena carbonada en la posición 2 de la estructura principal de
2-aminopropano-1,3-diol,
un grupo p-fenileno en dicha cadena carbonada y un
grupo fenilo en el extremo de dicha cadena carbonada están
sustituidos y, en la cadena carbonada entre dicho grupo
p-fenileno y el grupo fenilo, el carbono en la
posición á del grupo p-fenileno está sustituido con
un grupo carbonilo. Debido a esta característica estructural, el
compuesto de la presente invención posee menos toxicidad y una alta
seguridad y muestra una mejor acción inmunosupresora.
El Compuesto A de la presente invención está
representado por la fórmula
A continuación se explican los grupos
representados por los símbolos respectivos en la presente memoria
descriptiva.
El acilo en R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4}
se ejemplifican mediante un alcanoílo de cadena lineal o ramificada
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como formilo, acetilo,
propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo y hexanoílo; un
alcanoílo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de
carbono que está sustituido con fenilo, tal como fenilacetilo y
fenilpropionilo; un aroílo tal como benzoílo; un alcoxicarbonilo en
el que el resto alcoxi es un alcoxi de cadena lineal o ramificada
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo,
isopentiloxicarbonilo, terc-pentiloxicarbonilo y
hexiloxicarbonilo; y un aralquiloxicarbonilo tal como
benciloxicarbonilo.
Los ejemplos de sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables del Compuesto (I) de la presente
invención incluyen sales con un ácido inorgánico tal como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico,
ácido nítrico y ácido fosfórico o sales con un ácido orgánico tal
como ácido acético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido benzoico,
ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido málico, ácido
mandélico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido
10-canforsulfónico. El compuesto de la presente
invención puede transformarse en las sales del mismo con ácido
oxálico para obtener cristales. Las sales del Compuesto (II) y del
Compuesto A también incluyen las sales de adición de ácidos
mencionadas anteriormente.
Los ejemplos de hidratos del Compuesto (I) de la
presente invención incluyen monohidrato, 1/2 hidrato, 1/5 hidrato, 2
hidrato y 3/2 hidrato. La presente invención también incluye
solvatos.
El grupo amino protector del Compuesto (II) y del
Compuesto A útil como intermedios sintéticos para el compuesto de la
presente invención se ejemplifica mediante un acilo alifático tal
como formilo, acetilo, propionilo, cloroacetilo, dicloroacetilo,
tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metanosulfonilo y etanosulfonilo;
un acilo aromático tal como ftaloílo, benzoílo,
p-nitrobenzoílo,
p-terc-butilbenzoílo,
p-terc-butilbencenosulfonilo,
bencenosulfonilo y toluenosulfonilo; un carbonato tal como
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo,
2-cianoetoxi-carbonilo,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo,
p-metoxibenciloxicarbonilo,
p-clorobenciloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo,
metoximetiloxicarbonilo, acetilmetiloxicarbonilo, feniloxicarbonilo,
metilsulfoniletiloxicarbonilo y
2-trimetilsililetoxicarbonilo; un grupo protector de
amino distinto de acilo tal como tritilo, di- o trialquilsililo,
bencilo y p-nitrobencilo.
El grupo protector de hidroxilo del Compuesto
(II) y del Compuesto A útil como intermedio sintético para el
compuesto de la presente invención se ejemplifica por un alquilo
inferior, que puede estar sustituido, tal como metilo, etilo,
propilo, butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo,
metoximetilo y metoxietoximetilo; un alquilo; un aralquilo, que
puede estar sustituido, tal como bencilo,
p-metoxibencilo, trifenilmetilo y
tris(p-metoxifenil)metilo; un sililo
tri-sustituido tal como trimetilsililo,
trietilsililo, terc-butildimetilsililo,
tri-terc-butilsililo,
metildifenilsililo, etildifenilsililo, propildifenilsililo y
terc-butildifenilsililo; tetrahidropiranilo,
tetrahidro-2-tiopiranilo,
2-tiolanilo; acilo tal como un acilo alifático, un
acilo aromático y un acilo alifático sustituido con un grupo
aromático, que provienen de ácidos carboxílicos y ácidos
sulfónicos.
El acilo alifático está ejemplificado por un
alcanoílo inferior tal como formilo, acetilo, propionilo, butirilo,
valerilo, pivaloílo, carboxiacetilo, carboxipropionilo,
trifluoroacetilo, cloroacetilo, metoxiacetilo y fenoxiacetilo; un
carbonato tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetoxi-carbonilo,
2,2,2-tribromoetoxicarbonilo y
p-nitrofenoxicarbonilo; un sulfonilo tal como
metanosulfonilo y etanosulfonilo.
El acilo aromático se ejemplifica por un aroílo
tal como benzoílo, toluoílo, naftoílo, nitrobenzoílo y
dinitrobenzoílo; un sulfonilo tal como bencenosulfonilo,
toluenosulfonilo, naftalenosulfonilo, fluorobencenosulfonilo,
clorobencenosulfonilo, bromobencenosulfonilo y yodobencenosulfonilo;
y similares. El acilo alifático sustituido con un grupo aromático se
ejemplifica por un arilalcanoílo tal como fenilacetilo,
fenilpropionilo y fenilbutirilo.
Además, los dos grupos hidroxilo pueden formar
conjuntamente un acetal cíclico tal como metileno acetal, etilideno
acetal, isopropilideno acetal, bencilideno acetal, anisilideno
acetal y 2,4-dimetoxibencilideno acetal. Pueden
formarse oxazolidina y oxazina junto con el grupo hidroxilo y el
grupo amino.
En la presente invención, un grupo amino y/o un
grupo hidroxilo del Compuesto (I) pueden estar protegidos por estos
grupos protectores, y el compuesto protegido puede usarse como
intermedio sintético para el Compuesto (I) y, ocasionalmente, puede
usarse por si mismo como compuesto farmacéutico.
El compuesto (I) de la presente invención puede
producirse mediante los siguientes métodos.
Método
A
El Compuesto (I-a) en el que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno en el Compuesto
(I) se produce mediante el siguiente método. Concretamente, el
Compuesto A en el que un grupo amino y/o un grupo hidroxilo
están/está protegido, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula
III [en lo sucesivo denominado Compuesto (III)]
en la que M es un metal utilizado
ampliamente en el campo de la química orgánica sintética, tal como,
litio, cloruro de magnesio, bromuro de magnesio, yoduro de magnesio,
cobre, litio cobre y níquel; y se retira un grupo protector, si
fuera necesario, para dar el Compuesto
(II)
o un compuesto del mismo donde un
grupo amino y/o un grupo hidroxilo están/está protegido(s),
seguido de la oxidación del grupo hidroxilo en la posición á del
grupo fenileno con un agente oxidante adecuado, y se retira un grupo
protector, si fuera necesario, para dar el Compuesto
(I-a).
Los ejemplos de disolvente orgánico para usar en
la reacción con el Compuesto (III) incluyen tetrahidrofurano, éter
dietílico, etilenglicol dimetil éter, dimetil formamida, dimetil
sulfóxido, benceno, tolueno, xileno, dioxano, cloruro de metileno,
cloroformo, dicloroetano y acetonitrilo.
La temperatura de reacción de esta reacción
generalmente es de -100 a 80ºC y pueden seleccionarse temperaturas
mayores o menores de dicho intervalo de temperaturas cuando así se
necesite.
El tiempo de reacción de esta reacción
generalmente es de 30 minutos a 2 días y pueden seleccionarse
periodos de reacción mayores o menores que el periodo indicado
cuando se necesiten.
Después de realizar la reacción en las
condiciones mencionadas anteriormente o después de retirar el grupo
o los grupos protectores cuando sea necesario, el Compuesto (II)
puede purificarse mediante un método conocido en el campo de la
química orgánica sintética, tal como extracción del disolvente,
recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de
intercambio iónico.
Los ejemplos del agente oxidante a utilizar en la
reacción de oxidación del Compuesto (II) incluyen ácido
crómico-ácido sulfúrico, óxido de cromo (VI)-ácido
sulfúrico-acetona (reactivo de Jones), complejo de
óxido de cromo (VI)-piridina (reactivo de Collins),
dicromato (por ejemplo dicromato sódico, dicromato potásico)-ácido
sulfúrico, clorocromato de piridinio (PPC), dióxido de manganeso,
dimetilsulfóxido-reactivo electrófilo activado
(diciclohexilcarbodiimida, anhídrido acético, pentaóxido de
(di)fósforo, complejo de trióxido de
azufre-piridina, anhídrido trifluoroacético, cloruro
de oxalilo, halógeno), hipoclorito sódico, hipoclorito potásico,
bromito sódico, N-bromosuccinimida,
N-clorosuccinimida,
N-bromoacetamida,
2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona,
tetracloro-p-benzoquinona,
tetracloro-o-benzoquinona, ácido
nítrico, tetraóxido de dinitrógeno, ácido bencenoselenínico anhidro,
tetraóxido de rutenio, dióxido de rutenio-peryodato
sódico, bis-clorobis(trifenilfosfina)
rutenio-yodosilbenceno o bismutato sódico.
Los ejemplos de disolvente para utilizar en esta
reacción incluyen agua, ácido acético, éter dietílico,
tetrahidrofurano, dioxano, acetona, alcohol
terc-butílico, cloruro de metileno, cloroformo,
hexano, benceno, tolueno o una mezcla de los mismos.
La temperatura de reacción de esta reacción
generalmente es de 0 a 100ºC y puede seleccionarse una temperatura
menor o mayor de dicho intervalo de temperaturas cuando sea
necesario.
El tiempo de reacción de esta reacción
generalmente es de 30 minutos a 2 días y puede seleccionarse un
periodo de reacción mayor o menor del periodo indicado cuando sea
necesario.
Después de haber realizado la reacción en las
condiciones mencionadas anteriormente o después de retirar el grupo
o los grupos protectores cuando sea necesario, el Compuesto
(I-a) puede purificarse mediante un método conocido
en el campo de la química orgánica sintética, tal como extracción
del disolvente, recristalización, cromatografía o un método basado
en una resina de intercambio iónico.
Método
B
El compuesto (I) en el que R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} son acilo, se produce por el siguiente método.
Concretamente, el Compuesto (I-a) se protege según
sea necesario y se hace reaccionar con un haluro de acilo en
presencia de una base, seguido de la retirada del grupo o grupos
protectores cuando sea necesario para dar el compuesto donde el
grupo amino y/o el grupo hidroxilo correspondiente está/están
acilados. En este método, se hace reaccionar el Compuesto (II) en
lugar del Compuesto (I-a) y se trata de la misma
manera para permitir la producción del Compuesto (II) donde un grupo
amino y/o un grupo hidroxilo está/están acilados. El Compuesto
(I-a), protegido con acilo, se trata con un ácido o
una base para producir el Compuesto (I-a).
El Compuesto A útil como medio sintético para el
Compuesto (I) de la presente invención puede producirse mediante el
siguiente método.
Método
C
Un compuesto de fórmula general (IV) [en lo
sucesivo denominado Compuesto (IV)]
en la que Lv es un grupo saliente
utilizado ampliamente en el campo de la química orgánica sintética,
tal como un halógeno (flúor, cloro, bromo, yodo), metanosulfoniloxi,
p-toluenosulfoniloxi y trifluorometanosulfoniloxi y
un compuesto de fórmula general (V) [en lo sucesivo denominado
Compuesto
(V)]
(V)R^{6}NH
---
\melm{\delm{\para}{COOR ^{5} }}{C}{\uelm{\para}{COOR ^{5} }}H
en la que R^{5} es un alquilo
inferior tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y
terc-butilo o un aralquilo tal como bencilo,
nitrobencilo, metoxibencilo y metilbencilo, R^{6} es un grupo
protector de amino utilizado ampliamente en el campo de la química
orgánica sintética, tal como acetilo, benzoílo,
terc-butoxicarbonilo y benciloxicarbonilo, y los dos
R^{5} en la molécula pueden formar conjuntamente un anillo tal
como dioxano y R^{5} y R^{6} en la molécula pueden formar
conjuntamente un anillo tal como oxazolidina y oxazina, se condensan
en presencia de una base para dar un compuesto de la fórmula general
(VI) [en lo sucesivo denominado Compuesto
(VI)]
en la que R^{5} y R^{6} son
como se han definido anteriormente; los grupos éster se reducen con
un agente reductor adecuado y se introduce o retira un grupo o
grupos protectores cuando sea necesario para dar un compuesto de la
fórmula general (VII) [en lo sucesivo denominado Compuesto
(VII)]
en la que R^{7} es un grupo
protector de hidroxilo utilizado ampliamente en el campo de la
química orgánica sintética tal como acetilo, benzoílo, bencilo,
trimetilsililo, terc-butildimetilsililo,
metoximetilo, metoxietoximetilo y tetrahidropiranilo, y R^{6} es
como se ha definido anteriormente; el compuesto obtenido se somete a
reacción con diclorometil metil éter en presencia de un ácido de
Lewis y pueden introducirse o retirarse un grupo o grupos
protectores según sea necesario para dar el Compuesto A o un
compuesto N- y/o O-protegido del
mismo.
Los ejemplos de las bases que puede usarse en la
condensación incluyen hidróxido sódico, metóxido sódico, etóxido
sódico, hidruro sódico, hidruro potásico, diisopropilamida de litio,
butillitio, hexametildisilazano de litio, trietilamina,
diisopropiletilamina y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
Los ejemplos de disolventes orgánicos que pueden
usarse en la condensación incluyen metanol, etanol, alcohol
terc-butílico, tetrahidrofurano, éter dietílico,
etilenglicol dimetil éter, dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
benceno, tolueno, xileno, dioxano, cloruro de metileno, cloroformo,
dicloroetano y acetonitrilo.
La temperatura de reacción de la condensación
generalmente es de -20 a 150ºC y puede seleccionarse una temperatura
mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando sea
necesario.
El tiempo de reacción de la condensación
generalmente es de 30 minutos a 2 días y puede seleccionarse un
periodo de reacción mayor o menor que el periodo indicado cuando sea
necesario.
Después de realizar la condensación en las
condiciones mencionadas anteriormente o después de retirar los
grupos protectores cuando sea necesario, el Compuesto (VI) puede
purificarse mediante un método conocido en el campo de la química
orgánica sintética, tal como extracción del disolvente,
recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de
intercambio iónico.
Los ejemplos de los agentes reductores que pueden
usarse en la reducción del éster incluyen, por ejemplo, un reactivo
reductor de metales tal como borohidruro sódico, borohidruro de
litio o hidruro de litio y aluminio, o diborano.
Los ejemplos de los disolventes que pueden usarse
en la reducción del éster incluyen, por ejemplo, agua, metanol,
etanol, 1-propanol, 2-propanol,
alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, dioxano,
éter dietílico, etilenglicol dimetil éter o una mezcla de los
mismos.
La temperatura de reacción de la reducción del
éster generalmente es de -20 a 80ºC y puede seleccionarse una
temperatura mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando
sea necesario.
El tiempo de reacción de la reducción del éster
generalmente es de 30 minutos a 10 horas y puede seleccionarse un
periodo de reacción mayor o menor que el periodo indicado cuando sea
necesario.
Después de realizar la reducción en las
condiciones mencionadas anteriormente o después de retirar el grupo
o los grupos protectores cuando sea necesario, el compuesto objetivo
puede purificarse mediante un método conocido en el campo de la
química orgánica sintética, tal como extracción del disolvente,
recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de
intercambio iónico.
Los ejemplos de ácidos de Lewis que pueden usarse
en la reacción con diclorometil metil éter incluyen cloruro de
aluminio, tetracloruro de titanio, tetracloruro de estaño, cloruro
de antimonio (V), cloruro de hierro (III), trifluoruro de boro,
cloruro de bismuto (III), cloruro de cinc y cloruro de mercurio
(II).
Los ejemplos de disolventes orgánicos que pueden
usarse en la reacción con diclorometil metil éter incluyen
tetrahidrofurano, éter dietílico, etilenglicol dimetil éter,
dimetilformamida, dimetilsulfóxido, cloruro de metileno, cloroformo,
dicloroetano, acetonitrilo, nitrometano y disulfuro de carbono. La
reacción puede realizarse sin disolvente cuando sea necesario.
La temperatura de la reacción con diclorometil
metil éter generalmente es de -20 a 0ºC y puede seleccionarse una
temperatura mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando
sea necesario.
El tiempo de reacción con diclorometil metil éter
generalmente es de 30 minutos a 24 horas y puede seleccionarse un
tiempo de reacción mayor o menor que el periodo indicado cuando sea
necesario.
Después de realizar la reacción con diclorometil
metil éter en las condiciones mencionadas anteriormente o después de
retirar el grupo protector cuando sea necesario, el compuesto
objetivo puede purificarse mediante un método conocido en el campo
de la química orgánica sintética tal como extracción del disolvente,
recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de
intercambio iónico.
Como otros métodos para sintetizar el Compuesto A
a partir del Compuesto (VII) se incluyen (1) un método que comprende
la reacción de Vilsmeier usando
N,N-dimetilformamida,
N-metilformanilida,
N-formilmorfolina o
N,N-diisopropilformamida, y un reactivo de
halogenación tal como cloruro de fosforilo, fosgeno, cloruro de
oxalilo, cloruro de tionilo, trifenilfosfina, bromo o
hexaclorotrifosfazatrieno, e hidrólisis, (2) un método que comprende
la reacción con hexametilentetramina en presencia de un catalizador
ácido (por ejemplo, ácido acético o ácido trifenilacético) e
hidrólisis (método de Duff), (3) un método que comprende la reacción
de una combinación de monóxido de carbono y cloruro de hidrógeno o
una combinación de ácido fórmico y ácido clorosulfúrico, cloruro de
tionilo u oxicloruro de fósforo en presencia de cloruro de aluminio
usando cloruro de cobre (I) como catalizador cuando sea necesario
(método de Gattermann-Koch), (4) un método que
comprende la reacción de cianuro de hidrógeno seco y ácido
clorhídrico (método de Gattermann) y similares.
\newpage
Método
D
Usando, en el método C, un compuesto de la
fórmula general (VIII) [en lo sucesivo denominado Compuesto
(VIII)]
en la que Hal es un halógeno tal
como cloro, bromo o yodo, Lv es como se ha definido anteriormente,
se obtiene, en lugar del Compuesto (IV), un compuesto de fórmula
general (IX) [en lo sucesivo denominado Compuesto
(IX)]
en la que R^{6} y R^{7} y Hal
son como se han definido anteriormente; el compuesto obtenido se
hace reaccionar con un agente de formilación en presencia de
magnesio y se somete a hidrólisis; y el grupo o grupos protectores
se retira o retiran si fuera necesario para dar el Compuesto A o un
compuesto N- y/o O-protegido del
mismo.
Los ejemplos de agentes de formilación que pueden
usarse en esta reacción incluyen formiatos tales como ortoformiato
de metilo, ortoformiato de etilo, formiato de etilo o formiato de
litio, o formamidas tal como N-metilformanilida,
N,N-dimetilformamida,
N-metil-N-(2-piridil)formamida,
1-formilpiperidina,
4-formilmorfolina o etoximetilenoanilina producidos
a partir de etil ortoformiato y anilina, fluoroformaldehído (FCHO),
anhídrido fórmico ((CHO)_{2}O) y anhídrido acético fórmico
(HCOOCOCH_{3}).
Los ejemplos de disolventes orgánicos que pueden
usarse en esta reacción incluyen tetrahidrofurano, éter dietílico,
etilenglicol dimetil éter, dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
benceno, tolueno, xileno, dioxano, cloruro de metileno, cloroformo,
dicloroetano y acetonitrilo.
La temperatura de reacción de esta reacción
generalmente es de -100 a 80ºC y puede seleccionarse una temperatura
mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando sea
necesario.
El tiempo de reacción de esta reacción
generalmente es de 30 minutos a 2 días y puede seleccionarse un
periodo de reacción mayor o menor que el periodo indicado cuando sea
necesario.
Después de realizar la reacción en las
condiciones mencionadas anteriormente o después de retirar el grupo
o los grupos protectores cuando sea necesario, el Compuesto A puede
purificarse mediante un método conocido en el campo de la química
orgánica sintética, tal como extracción del disolvente,
recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de
intercambio iónico.
Método
E
Un compuesto de la fórmula general (X) [en lo
sucesivo denominado Compuesto (X)]
en la que Y es un grupo formilo o
un equivalente de formilo protegido tal como dimetoximetilo,
dietoximetilo, etilenodioximetilo, propilenodioximetilo,
etilenoditiometilo o propilenoditiometilo, y Lv es como se ha
definido anteriormente; se somete a condensación, en presencia de
una base, con un compuesto de la fórmula general (XI) [en lo
sucesivo denominado Compuesto
(XI)]
(XI)R^{6}NH
---
\melm{\delm{\para}{COOR ^{5} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{2} OR ^{7} }}H
en la que R^{5}, R^{6} y
R^{7} son como se han definido anteriormente; para dar un
compuesto de fórmula general (XII) [en lo sucesivo denominado
Compuesto
(XII)]
en la que R^{5}, R^{6} y
R^{7} e Y son como se han definido anteriormente; el grupo éster
se somete a reducción con un agente reductor adecuado y se
introducen o retiran un grupo o grupos protectores, si fuera
necesario, para dar el Compuesto A o un compuesto N- y/o
O-protegido del
mismo.
Los ejemplos de las bases que pueden utilizarse
en la condensación incluyen hidróxido sódico, metóxido sódico,
etóxido sódico, hidruro sódico, hidruro potásico, diisopropilamida
de litio, butillitio, hexametildisilazano de litio, trietilamina,
diisopropiletilamina y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
Los ejemplos de disolventes orgánicos que se
pueden usar en la condensación incluyen metanol, etanol, alcohol
terc-butílico, tetrahidrofurano, éter dietílico,
etilenglicol dimetil éter, dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
benceno, tolueno, xileno, dioxano, cloruro de metileno, cloroformo,
dicloroetano y acetonitrilo.
La temperatura de reacción de la condensación
generalmente es de -20 a 150ºC y puede seleccionarse una temperatura
mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando así sea
necesario.
El periodo de reacción de la condensación
generalmente es de 30 minutos a 2 días y puede seleccionarse un
periodo de reacción mayor o menor que el periodo indicado cuando sea
necesario.
Después de realizar la condensación en las
condiciones mencionadas anteriormente o de retirar el grupo o los
grupos protectores cuando sea necesario, el Compuesto (XII) puede
purificarse mediante un método conocido en el campo de la química
orgánica sintética, tal como extracción del disolvente,
recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de
intercambio iónico.
Los ejemplos de agentes reductores que pueden
usarse en la reducción del éster incluyen reactivos de reducción de
metales, tales como borohidruro sódico, borohidruro de litio o
hidruro de litio y aluminio, o diborano.
Los ejemplos de disolventes que pueden usarse en
la reducción del éster incluyen agua, metanol, etanol,
1-propanol, 2-propanol, alcohol
terc-butílico, tetrahidrofurano, dioxano, éter
dietílico, etilenglicol dimetil éter o una mezcla de los mismos.
La temperatura de reacción de la reducción del
éster generalmente es de -20 a 80ºC y puede seleccionarse una
temperatura mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando
sea necesario.
El tiempo de reacción de la reducción del éster
generalmente es de 30 minutos a 10 horas y puede seleccionarse un
periodo de reacción mayor o menor que el periodo indicado cuando sea
necesario.
El periodo de reacción de la reducción del éster
generalmente es de 30 minutos a 10 horas y puede seleccionarse un
periodo de reacción mayor o menor que el periodo indicado cuando sea
necesario.
Después de realizar la reducción en las
condiciones mencionadas anteriormente o de retirar el grupo o los
grupos protectores cuando sea necesario, el compuesto objetivo puede
purificarse mediante un método conocido en el campo de la química
orgánica sintética, tal como extracción del disolvente,
recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de
intercambio iónico.
Método
F
Un compuesto de fórmula general (XIII) [en lo
sucesivo denominado Compuesto (XIII)]
(XIII)N_{3}
---
\melm{\delm{\para}{COOR ^{5} }}{C}{\uelm{\para}{COOR ^{5} }}H
en la que R^{5} es como se ha
definido anteriormente; se somete a condensación en presencia de una
base, con el Compuesto (X) para dar un compuesto de fórmula general
(XIV) [en lo sucesivo denominado Compuesto
(XIV)]
en la que R^{5} e Y son como se
han definido anteriormente; los grupo éster y el grupo azida se
someten a reducción con un agente reductor adecuado y se introducen
o retiran el grupo o los grupos protectores, si fuera necesario,
para dar el Compuesto A o un compuesto N- y/o
O-protegido del
mismo.
Los ejemplos de las bases que puede usarse en la
condensación incluyen hidróxido sódico, metóxido sódico, etóxido
sódico, hidruro sódico, hidruro potásico, diisopropilamida de litio,
butillitio, hexametildisilazano de litio, trietilamina,
diisopropiletilamina y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
Los ejemplos de los disolventes orgánicos que
pueden usarse en la condensación incluyen metanol, etanol, alcohol
terc-butílico, tetrahidrofurano, éter dietílico,
etilenglicol dimetil éter, dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
benceno, tolueno, xileno, dioxano, cloruro de metileno, cloroformo,
dicloroetano o acetonitrilo.
La temperatura de reacción de la condensación
generalmente es de -20 a 150ºC y puede seleccionarse una temperatura
mayor o menor que dicha temperatura cuando sea necesario.
El periodo de reacción de la condensación
generalmente es de 30 minutos a 2 días y puede seleccionarse un
periodo de reacción mayor o menor que el periodo indicado cuando sea
necesario.
Después de realizar la condensación en las
condiciones mencionadas anteriormente o después de retirar el o los
grupos protectores cuando sea necesario, el Compuesto (XIV) puede
purificarse mediante un método conocido en el campo de la química
orgánica sintética, tal como extracción del disolvente,
recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de
intercambio iónico.
Los ejemplos de los agentes reductores que pueden
usarse en la reducción del éster incluyen un reactivo reductor de
metales tal como borohidruro sódico, borohidruro de litio e hidruro
de litio y aluminio, o diborano.
Los ejemplos de los disolventes que pueden usarse
en la reducción del éster incluyen, por ejemplo, agua, metanol,
etanol, 1-propanol, 2-propanol,
alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, dioxano,
éter dietílico, etilenglicol dimetil éter o una mezcla de los
mismos.
La temperatura de reacción de la reducción del
éster generalmente es de -20 a 80ºC y puede seleccionarse una
temperatura mayor o menor que dicha temperatura cuando sea
necesario.
El periodo de reacción de la reducción del éster
generalmente es de 30 minutos a 10 horas y puede seleccionarse un
periodo de reacción mayor o menor que el periodo indicado cuando sea
necesario.
Los ejemplos de agentes reductores que pueden
usarse en la reducción de la azida incluyen reactivos de reducción
de metales, tales como borohidruro sódico, borohidruro de litio e
hidruro de litio y aluminio, y trifenilfosfina. También es eficaz la
reducción catalítica usando un metal de transición tal como
paladio-carbono, óxido de platino, níquel Raney,
rodio o rutenio.
Los ejemplos de los disolventes que pueden usarse
en la reducción de la azida incluyen, agua, metanol, etanol,
1-propanol, 2-propanol, alcohol
terc-butílico, tetrahidrofurano, éter dietílico,
dioxano, etilenglicol dimetil éter, acetona, acetato de etilo, ácido
acético, benceno, tolueno, xileno, dimetilformamida,
dimetilsulfóxido o una mezcla de los mismos.
La temperatura de reacción de la reducción de la
azida generalmente es de -20 a 80ºC y puede seleccionarse una
temperatura mayor o menor que dicha temperatura cuando sea
necesario.
Después de realizar la reducción en las
condiciones mencionadas anteriormente o de retirar el grupo o los
grupos protectores cuando sea necesario, el compuesto objetivo puede
purificarse mediante un método conocido en el campo de la química
orgánica sintética, tal como extracción del disolvente,
recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de
intercambio iónico.
\newpage
Método
G
Un compuesto de fórmula general (XV) [en lo
sucesivo denominado Compuesto (XV)]
(XV)O_{2}N
---
\melm{\delm{\para}{CH _{2} OR ^{7} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{2} OR ^{7} }}H
en la que R^{7} es un grupo
protector de un grupo hidroxilo utilizado ampliamente en el campo de
la química orgánica sintética, tal como acetilo, benzoílo, bencilo,
trimetilsililo, terc-butildimetilsililo,
metoximetilo, metoxietoximetilo o tetrahidropiranilo, y los dos
R^{7} pueden formar conjuntamente un anillo tal como dioxano; se
somete a condensación, en presencia de una base, con el Compuesto
(XV) para dar un compuesto de fórmula general (XVI) [en lo sucesivo
denominado Compuesto
(XVI)]
en la que R^{7} e Y son como se
han definido anteriormente; el grupo nitro se somete a la reducción
con un agente reductor adecuado y se introduce(n) o
retira(n) un grupo o grupos protectores, si fuera necesario,
para dar un compuesto A o un compuesto N- y/o
O-protegido del
mismo.
Los ejemplos de las bases que puede usarse en la
condensación incluyen hidróxido sódico, metóxido sódico, etóxido
sódico, hidruro sódico, hidruro potásico, diisopropilamida de litio,
butillitio, hexametildisilazano de litio, trietilamina,
diisopropiletilamina y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
Los ejemplos de los disolventes orgánicos que
pueden usarse en la condensación incluyen metanol, etanol, alcohol
terc-butílico, tetrahidrofurano, éter dietílico,
etilenglicol dimetil éter, dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
benceno, tolueno, xileno, dioxano, cloruro de metileno, cloroformo,
dicloroetano o acetonitrilo.
La temperatura de reacción de la condensación
generalmente es de -20 a 150ºC y puede seleccionarse una temperatura
mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando sea
necesario.
El periodo de reacción de la condensación
generalmente es de 30 minutos a 2 días y puede seleccionarse un
periodo de reacción mayor o menor que el periodo indicado cuando sea
necesario.
Después de realizar la condensación en las
condiciones mencionadas anteriormente o después de retirar el grupo
o los grupos protectores cuando sea necesario, el Compuesto (XVI)
puede purificarse mediante un método conocido en el campo de la
química orgánica sintética, tal como extracción del disolvente,
recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de
intercambio iónico.
Los ejemplos de los agentes reductores que pueden
usarse en la reducción del grupo nitro incluyen un reactivo reductor
de metales tal como borohidruro sódico, borohidruro de litio o
hidruro de litio y aluminio, un metal transición tal como
paladio-carbono, óxido de platino, níquel Raney,
rodio o rutenio para la reducción catalítica y un metal tal como
hierro, cinc o estaño.
Los ejemplos de los disolventes que pueden usarse
en la reducción del grupo nitro incluyen agua, metanol, etanol,
1-propanol, 2-propanol, alcohol
terc-butílico, tetrahidrofurano, éter dietílico,
dioxano, acetona, acetato de etilo, ácido acético, benceno,
tolueno, xileno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido o una mezcla de
los mismos.
La temperatura de reacción de la reducción del
grupo nitro generalmente es de -20 a 80ºC y puede seleccionarse una
temperatura mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando
sea necesario.
Después de realizar la reducción en las
condiciones mencionadas anteriormente o después de retirar el grupo
o los grupos protectores cuando sea necesario, el compuesto objetivo
puede purificarse mediante un método conocido en el campo de la
química orgánica sintética, tal como extracción del disolvente,
recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de
intercambio iónico.
\newpage
Método
H
Un compuesto de fórmula general (XVII) [en lo
sucesivo denominado Compuesto (XVII)]
en la que M e Y son como se han
definido anteriormente; se somete a adición nucleófila con un
compuesto de fórmula general (XVIII) [en lo sucesivo denominado
Compuesto
(XVIII)]
(XVIII)R^{8}N=
\melm{\delm{\para}{COOR ^{5} }}{C}{\uelm{\para}{COOR ^{5} }}
en la que R^{8} es un grupo
protector de imino utilizado ampliamente en el campo de la química
orgánica sintética, tal como acetilo, benzoílo o
terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y R^{5}
es como se ha definido anteriormente; para dar un compuesto de
fórmula general (VI-a) [en lo sucesivo denominado
Compuesto
(VI-a)]
en la que R^{5}, R^{8} e Y son
como se han definido anteriormente; los grupos éster se someten a
reducción con un agente reductor adecuado y se introducen o retiran
el o los grupos protectores, si fuera necesario, para dar el
Compuesto A o un compuesto N- y/o O-protegido del
mismo.
Los ejemplos de los disolventes orgánicos que
pueden usarse en la adición incluyen tetrahidrofurano, éter
dietílico, etilenglicol dimetil éter, dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, benceno, tolueno, xileno, dioxano, cloruro de
metileno, cloroformo, dicloroetano o acetonitrilo.
La temperatura de reacción de la adición
generalmente es de -100 a 80ºC y puede seleccionarse una temperatura
mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando sea
necesario.
El periodo de reacción de la adición generalmente
es de 30 minutos a 2 días y puede seleccionarse un periodo de
reacción mayor o menor que el periodo indicado cuando sea
necesario.
Después de realizar la adición en las condiciones
mencionadas anteriormente o después de retirar el o los grupos
protectores cuando sea necesario, el Compuesto
(VI-a) puede purificarse mediante un método conocido
en el campo de la química orgánica sintética, tal como extracción
del disolvente, recristalización, cromatografía o un método basado
en una resina de intercambio iónico.
Los ejemplos de los agentes reductores que pueden
usarse en la reducción del éster incluyen un reactivo reductor de
metales tal como borohidruro sódico, borohidruro de litio o hidruro
de litio y aluminio, o diborano.
Los ejemplos de los disolventes que pueden usarse
en la reducción del éster incluyen, agua, metanol, etanol,
1-propanol, 2-propanol, alcohol
terc-butílico, tetrahidrofurano, dioxano, éter
dietílico, etilenglicol dimetil éter o una mezcla de los mismos.
La temperatura de reacción de la reducción del
éster generalmente es de -20 a 80ºC y puede seleccionarse una
temperatura mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando
sea necesario.
El periodo de reacción de la reducción del éster
generalmente es de 30 minutos a 10 horas y puede seleccionarse un
periodo mayor o menor que el periodo indicado cuando sea
necesario.
Después de realizar la reducción en las
condiciones mencionadas anteriormente o después de retirar el grupo
o los grupos protectores cuando sea necesario, el compuesto objetivo
puede purificarse mediante un método conocido en el campo de la
química orgánica sintética, tal como extracción del disolvente,
recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de
intercambio iónico.
Método
I
El Compuesto (XVI) también puede producirse
mediante el siguiente método
El Compuesto (X) y el compuesto de la fórmula
general (XIX) [en lo sucesivo denominado Compuesto (XIX)]
(XIX)O_{2}N
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{COOR ^{5} }}H_{2}
en la que R^{5} es como se ha
definido anteriormente; se someten a condensación en presencia de
una base para dar un compuesto de fórmula general (XX) [en lo
sucesivo denominado Compuesto
(XX)]
en la que R^{5} e Y son como se
han definido anteriormente; el compuesto obtenido se somete a
condensación, en presencia de una base, con formalina y protección
del grupo hidroxilo para dar un compuesto de fórmula general (XXI)
[en lo sucesivo denominado Compuesto
(XXI)]
en la que R^{5}, R^{7} e Y son
como se han definido anteriormente; el grupo éster se somete a
reducción con un agente reductor adecuado y se realiza la protección
del grupo o grupos hidroxilo si fuera necesario para dar el
Compuesto
(XVI).
Los ejemplos de los disolventes que pueden usarse
en la condensación incluyen agua, metanol, etanol, alcohol
terc-butílico, tetrahidrofurano, éter dietílico,
etilenglicol dimetil éter, dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
benceno, tolueno, xileno, dioxano, cloruro de metileno, cloroformo,
dicloroetano o acetonitrilo.
Los ejemplos de las bases que pueden usarse en la
condensación incluyen hidróxido sódico, metóxido sódico, etóxido
sódico, hidruro sódico, hidruro potásico, trietilamina,
diisopropiletilamina y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
La temperatura de reacción de la condensación
generalmente es de -20 a 150ºC y puede seleccionarse una temperatura
mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando sea
necesario.
El periodo de reacción de la condensación
generalmente es de 30 minutos a 2 días y puede seleccionarse un
periodo de reacción mayor o menor que el periodo indicado cuando sea
necesario.
Después de realizar la condensación en las
condiciones mencionadas anteriormente o de retirar el grupo o los
grupos protectores cuando sea necesario, el Compuesto (XX) puede
purificarse mediante un método conocido en el campo de la química
orgánica sintética, tal como extracción del disolvente,
recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de
intercambio iónico.
Los ejemplos de los disolventes que pueden usarse
en la condensación con formalina incluyen agua, metanol, etanol,
alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, éter
dietílico, etilenglicol dimetil éter, dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, benceno, tolueno, xileno, dioxano, cloruro de
metileno, cloroformo o acetonitrilo.
Los ejemplos de las bases que pueden usarse en la
condensación incluyen hidróxido sódico, metóxido sódico, etóxido
sódico, hidruro sódico, hidruro potásico, trietilamina,
diisopropiletilamina y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
La temperatura de reacción de la condensación
generalmente es de -20 a 150ºC y puede seleccionarse una temperatura
mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando sea
necesario.
El periodo de reacción de la condensación
generalmente es de 30 minutos a 2 días y puede seleccionarse un
periodo de reacción mayor o menor que el periodo indicado cuando sea
necesario.
Después de realizar la condensación en las
condiciones mencionadas anteriormente o de retirar el o los grupos
protectores cuando sea necesario, el Compuesto (XXI) puede
purificarse mediante un método conocido en el campo de la química
orgánica sintética, tal como extracción del disolvente,
recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de
intercambio iónico.
Los ejemplos de los agentes reductores que pueden
usarse en la reducción del éster incluyen un reactivo reductor de
metales tal como borohidruro sódico, borohidruro de litio o hidruro
de litio y aluminio, o diborano.
Los ejemplos de disolventes que pueden usarse en
la reducción del éster incluyen agua, metanol, etanol,
1-propanol, 2-propanol, alcohol
terc-butílico, tetrahidrofurano, dioxano, éter
dietílico, etilenglicol dimetil éter o una mezcla de los mismos.
La temperatura de reacción de la reducción del
éster generalmente es de -20 a 80ºC y pueden seleccionarse
temperatura mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando
sea necesario.
Después de realizar la reducción en las
condiciones mencionadas anteriormente o después de retirar el grupo
o los grupos protectores cuando sea necesario, el Compuesto (XVI)
puede purificarse mediante un método conocido en el campo de la
química orgánica sintética, tal como extracción del disolvente,
recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de
intercambio iónico.
Método
J
El Compuesto (VI-a) también puede
producirse mediante el siguiente método.
Un compuesto de la fórmula general (XXII) [en lo
sucesivo denominado Compuesto (XXII)]
(XXII)H ---
\melm{\delm{\para}{COOR ^{5} }}{C}{\uelm{\para}{COOR ^{5} }}--- H
en la que R^{5} es como se ha
definido anteriormente; y el Compuesto (X) se someten a condensación
en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula general
(XXIII) [en lo sucesivo denominado Compuesto
(XXIII)]
en la que R^{5} e Y son como se
han definido anteriormente; el compuesto obtenido se hace reaccionar
en presencia de una base, con un agente de aminación de la formula
general
(XXIV)
H_{2}N-Le
en la que Le es un grupo saliente
tal como 2,4-dinitrofenoxi; y se introducen y/o
retiran el grupo o grupos protectores cuando sea necesario para dar
el Compuesto
(VI-a).
Los ejemplos de las bases que pueden usarse en la
condensación incluyen hidróxido sódico, metóxido sódico, etóxido
sódico, hidruro sódico, hidruro potásico, diisopropiletilamida de
litio, butil litio, hexametildisilazano de litio, trietilamina,
diisopropiletilamina y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
Los ejemplos de los disolventes que pueden usarse
en la condensación incluyen agua, metanol, etanol, alcohol
terc-butílico, tetrahidrofurano, éter dietílico,
etilenglicol dimetil éter, dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
benceno, tolueno, xileno, dioxano, cloruro de metileno, cloroformo,
dicloroetano o acetonitrilo.
La temperatura de reacción de la condensación
generalmente es de -20 a 150ºC y puede seleccionarse una temperatura
mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando sea
necesario.
El periodo de reacción de la condensación
generalmente es de 30 minutos a 2 días y puede seleccionarse un
periodo de reacción mayor o menor que el periodo indicado cuando sea
necesario.
Después de realizar la condensación en las
condiciones mencionadas anteriormente o después de retirar el o los
grupos protectores cuando sea necesario, el Compuesto (XXIII) puede
purificarse mediante un método conocido en el campo de la química
orgánica sintética, tal como extracción del disolvente,
recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de
intercambio iónico.
Los ejemplos de las bases que pueden usarse en la
reacción de aminación incluyen hidróxido sódico, metóxido sódico,
etóxido sódico, hidruro sódico, hidruro potásico, diisopropilamida
de litio, butillitio, hexametildisilazano de litio, trietilamina,
diisopropiletilamina y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
Los ejemplos de los disolventes que pueden usarse
en la reacción de aminación incluyen agua, metanol, etanol, alcohol
terc-butílico, tetrahidrofurano, éter dietílico,
etilenglicol dimetil éter, dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
benceno, tolueno, xileno, dioxano, cloruro de metileno, cloroformo o
acetonitrilo.
La temperatura de la reacción de aminación
generalmente es de -20 a 150ºC y puede seleccionarse una temperatura
mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando sea
necesario.
El periodo de reacción de la reducción de la
reacción de aminación generalmente es de 30 minutos a 2 días y puede
seleccionarse un periodo de reacción mayor o menor que el periodo
indicado cuando sea necesario.
Después de realizar la reacción de aminación en
las condiciones mencionadas anteriormente o después de retirar el
grupo o los grupos protectores cuando sea necesario, el Compuesto
(VI-a) puede purificarse mediante un método conocido
en el campo de la química orgánica sintética, tal como extracción
del disolvente, recristalización, cromatografía o un método basado
en una resina de intercambio iónico.
Método
K
En el Método E al Método J, se usa el Compuesto
(VI) o el Compuesto (VIII) en lugar del Compuesto (X) para dar el
Compuesto (VII) o el Compuesto (IX), respectivamente.
Método
L
En el Método C, se usa el Compuesto (X) en lugar
del Compuesto (IV) para dar el Compuesto (VI-a).
El Compuesto (I-a) de la presente
invención también puede producirse mediante el siguiente método.
Método
M
Un compuesto de fórmula general (XXV) [en lo
sucesivo denominado Compuesto (XXV)]
en la que Lv es como se ha definido
anteriormente; se hace reaccionar con diclorometil metil éter en
presencia de un ácido de Lewis para dar un compuesto de la fórmula
general (XXVI) [en lo sucesivo denominado Compuesto
(XXVI)]
en la que Lv es como se ha definido
anteriormente; el compuesto obtenido se hace reaccionar con el
Compuesto (III) para dar un compuesto de la fórmula general (XXVII)
[en lo sucesivo denominado Compuesto
(XXVII)]
en la que Lv es como se ha definido
anteriormente; el compuesto obtenido se somete a oxidación con un
agente de oxidación adecuado para dar un compuesto de fórmula
general (XXVIII) [en lo sucesivo denominado Compuesto
(XXVIII)]
en la que Lv es como se ha definido
anteriormente; el compuesto obtenido se somete a condensación con el
Compuesto (V) en presencia de una base para dar un compuesto de
fórmula general (XXIX) [en lo sucesivo denominado Compuesto
(XXIX)]
en la que R^{5} y R^{6} son
como se han definido anteriormente; el grupo carbonilo del Compuesto
(XXIX) se somete a protección y reducción con un agente reductor
para dar un compuesto de la fórmula general (I-b)
[en lo sucesivo denominado Compuesto
(I-b)]
en la que P^{1} y P^{2} son
grupos protectores de carbonilo utilizados ampliamente en el campo
de la química orgánica sintética, tal como un alcoxi inferior tal
como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi o butoxi, o P^{1} y
P^{2} juntos forman un alquilenodioxi tal como etilenodioxi, o un
compuesto del mismo en el que el grupo amino y/o el grupo hidroxilo
está o están protegidos; el compuesto obtenido se somete a
desprotección para dar el Compuesto
(I-a).
Los ejemplos de los ácidos de Lewis que pueden
usarse en la reacción con diclorometil metil éter incluyen cloruro
de aluminio, tetracloruro de titanio, tetracloruro de estaño,
cloruro de antimonio (V), cloruro de hierro (III), trifluoruro de
boro, cloruro de bismuto (III), cloruro de cinc o cloruro de
mercurio (II).
Los ejemplos de los disolventes orgánicos que
pueden usarse en la reacción con diclorometil metil éter incluyen
tetrahidrofurano, éter dietílico, etilenglicol dimetil éter, dimetil
formamida, dimetil sulfóxido, cloruro de metileno, cloroformo,
dicloroetano, acetonitrilo, nitrometano o disulfuro de carbono. La
reacción puede realizarse sin disolvente cuando sea necesario.
La temperatura de reacción de la reacción con
diclorometil metil éter generalmente es de -20 a 0ºC y puede
seleccionarse una temperatura mayor o menor de dicho intervalo de
temperaturas cuando sea necesario.
El periodo de reacción la reacción con
diclorometil metil éter generalmente es de 30 minutos a 24 horas y
puede seleccionarse un periodo de reacción mayor o menor que el
periodo indicado cuando sea necesario.
Después de realizar la reacción con diclorometil
metil éter en las condiciones mencionadas anteriormente o de retirar
el o los grupos protectores cuando sea necesario, el compuesto
objetivo puede purificarse mediante un método conocido en el campo
de la química orgánica sintética, tal como extracción del
disolvente, recristalización, cromatografía o un método basado en
una resina de intercambio iónico.
Los ejemplos de disolventes orgánicos que pueden
usarse en la reacción con el Compuesto (III) incluyen
tetrahidrofurano, éter dietílico, etilenglicol dimetil éter, dimetil
formamida, dimetil sulfóxido, benceno, tolueno, xileno, dioxano,
cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano o acetonitrilo.
La temperatura de reacción de esta reacción
generalmente es de -100 a 80ºC y puede seleccionarse una temperatura
mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando sea
necesario.
El periodo de reacción de esta reacción
generalmente es de 30 minutos a 2 días y puede seleccionarse un
periodo de reacción mayor o menor que el periodo indicado cuando sea
necesario.
Después de realizar la reacción en las
condiciones mencionadas anteriormente o después de retirar el o los
grupos protectores cuando sea necesario, el Compuesto (XXVII) puede
purificarse mediante un método conocido en el campo de la química
orgánica sintética, tal como extracción del disolvente,
recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de
intercambio iónico.
Los ejemplos de los agentes oxidantes que pueden
usarse en la oxidación del Compuesto (XXVII) incluyen ácido
crómicro-ácido sulfúrico, óxido de cromo(VI)-ácido
sulfúrico-acetona (reactivo de Jones), complejo de
óxido de cromo(VI)-piridina (reactivo de
Collins), dicromatos (dicromato sódico, dicromato potásico,
etc.)-ácido sulfúrico, clorocromato de piridinio (PPC), dióxido de
manganeso, dimetilsulfóxido-reactivo electrófilo
activado (diciclohexilcarbodiimida, anhídrido acético, pentaóxido de
fósforo, complejo de trióxido de azufre-piridina,
anhídrido trifluoroacético, cloruro de oxalilo, halógeno),
hipoclorito sódico, hipoclorito potásico, bromito sódico,
N-bromosuccinimida,
N-clorosuccinimida,
N-bromoacetamida,
2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona,
tetracloro-p-benzoquinona,
tetracloro-o-benzoquinona, ácido
nítrico, tetraóxido de dinitrógeno, ácido bencenoselenínico anhidro,
tetraóxido de rutenio, dióxido de rutenio-peryodato
sódico, bis-clorobis(trifenilfosfina)
rutenio-yodosilbenceno o bismutato sódico.
Los ejemplos de los disolventes que pueden usarse
en esta reacción incluyen agua, ácido acético, éter dietílico,
tetrahidrofurano, dioxano, acetona, alcohol
terc-butílico, cloruro de metileno, cloroformo,
hexano, benceno, tolueno o una mezcla de los mismos.
La temperatura de reacción de esta reacción
generalmente es de 0 a 100ºC y puede seleccionarse una temperatura
menor o mayor de dicho intervalo de temperaturas cuando sea
necesario.
El periodo de reacción de esta reacción
generalmente es de 30 minutos a 2 días y puede seleccionarse un
periodo mayor o menor del periodo indicado cuando sea necesario.
Después de haber realizado la reacción en las
condiciones mencionadas anteriormente o después de retirar el grupo
o los grupos protectores cuando sea necesario, el Compuesto (XXVIII)
puede purificarse mediante un método conocido en el campo de la
química orgánica sintética, tal como extracción del disolvente,
recristalización, cromatografía o un método usando una resina de
intercambio iónico.
Los ejemplos de las bases que pueden usarse en la
condensación incluyen hidróxido sódico, metóxido sódico, etóxido
sódico, hidruro sódico, hidruro potásico, diisopropilamida de litio,
butillitio, hexametildisilazano de litio, trietilamina,
diisopropiletilamina y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
Los ejemplos de los disolventes orgánicos que
pueden usarse en la condensación incluyen metanol, etanol, alcohol
terc-butílico, tetrahidrofurano, éter dietílico,
etilenglicol dimetil éter, dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
benceno, tolueno, xileno, dioxano, cloruro de metileno, cloroformo,
dicloroetano o acetonitrilo.
La temperatura de reacción de la condensación
generalmente es de -20 a 150ºC y puede seleccionarse una temperatura
mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando sea
necesario.
El periodo de reacción de la condensación
generalmente es de 30 minutos a 2 días y puede seleccionarse un
periodo de reacción mayor o menor que el periodo indicado cuando sea
necesario.
Después de realizar la condensación en las
condiciones mencionadas anteriormente o después de retirar el o los
grupos protectores cuando sea necesario, el Compuesto (XXIX) puede
purificarse mediante un método conocido en el campo de la química
orgánica sintética, tal como extracción del disolvente,
recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de
intercambio iónico.
El Compuesto (XXVIII) en el que Lv es halógeno,
particularmente cloro o bromo, también se somete a yodación usando
yoduro sódico, seguido de la reacción con el Compuesto (V).
La protección del grupo carbonilo del Compuesto
(XXIX) puede realizarse mediante un método conocido en el campo de
la química orgánica sintética. Por ejemplo, el Compuesto (XXIX) se
trata con etilenglicol en presencia de un catalizador ácido tal como
ácido paratoluenosulfónico, o con un alcohol inferior en presencia
de un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico para dar el
correspondiente compuesto de carbonilo protegido.
Los ejemplos de los agentes reductores que pueden
usarse en la reducción incluyen un reactivo reductor de metales tal
como borohidruro sódico, borohidruro de litio o hidruro de litio y
aluminio, o diborano.
Los ejemplos de los disolventes que pueden usarse
en la reducción incluyen agua, metanol, etanol,
1-propanol, 2-propanol, alcohol
terc-butílico, tetrahidrofurano, dioxano, éter
dietílico, etilenglicol dimetil éter o una mezcla de los mismos.
La temperatura de reacción de la reducción
generalmente es de -20 a 80ºC y puede seleccionarse una temperatura
mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando sea
necesario.
\newpage
El periodo de reacción de la reducción
generalmente es de 30 minutos a 10 horas y puede seleccionarse un
periodo de reacción mayor o menor que el periodo indicado cuando sea
necesario.
Después de realizar la reducción en las
condiciones mencionadas anteriormente o después de retirar el grupo
o los grupos protectores cuando sea necesario, el compuesto objetivo
puede purificarse mediante un método conocido en el campo de la
química orgánica sintética, tal como extracción del disolvente,
recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de
intercambio iónico.
Los ejemplos de los reactivos que pueden
utilizarse en la desprotección incluyen un ácido tal como ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético o ácido trifluoroacético
y una base tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido
de litio.
Los ejemplos de los disolventes que pueden usarse
en la desprotección incluyen, agua, metanol, etanol, alcohol
isopropílico, alcohol terc-butílico, acetona,
tetrahidrofurano, etilenglicol dimetil éter, dimetilformamida o
dimetilsulfóxido.
La temperatura de reacción de la desprotección
generalmente es de -20 a 100ºC y puede seleccionarse una temperatura
mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando sea
necesario.
El periodo de reacción de la desprotección
generalmente es de 30 minutos a 5 horas y puede seleccionarse un
periodo de reacción mayor o menor que el periodo indicado cuando sea
necesario.
Después de realizar la desprotección en las
condiciones mencionadas anteriormente o después de retirar el grupo
o los grupos protectores cuando sea necesario, el compuesto objetivo
puede purificarse mediante un método conocido en el campo de la
química orgánica sintética, tal como extracción del disolvente,
recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de
intercambio iónico.
Método
N
El Compuesto (XXVI) también puede producirse
haciendo reaccionar el Compuesto (VIII) con un agente de formilación
en presencia de magnesio, seguido de hidrólisis.
Método
O
El Compuesto (I-a) de la presente
invención también puede producirse haciendo reaccionar y tratando de
la misma manera que en el Método E después de condensar el Compuesto
(XXVIII) con el Compuesto (XIII), de la misma manera que en el
Método F después de condensar el Compuesto (XXVIII) con el Compuesto
(XIII), de la misma manera que en el Método G después de condensar
el Compuesto (XVIII) con el Compuesto (XV), de la misma manera que
en el Método I después de condensar el Compuesto (XXVIII) con el
Compuesto (XIX), de la mima manera que en el Método J después de
condensar el Compuesto (XXVIII) con el Compuesto (XXII),
respectivamente.
El Compuesto (I) de la presente invención se
trata, en un disolvente adecuado, tal como agua, metanol, etanol,
éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano si fuera necesario, con
un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido
acético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido benzoico, ácido
cítrico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido
málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico o ácido
10-canforsulfónico para dar una sal de adición de
ácidos del mismo. Cuando los cristales de un compuesto de la
presente invención obtenidos son anhídridos, los cristales se tratan
con agua, disolvente acuoso u otro disolvente para dar hidratos
tales como monohidrato, 1/2 hidrato, 1/5 hidrato, dihidrato o 3/2
hidrato, o solvatos
El Compuesto (I) de la presente invención, una
sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo o un
hidrato del mismo puede usarse para la prevención y supresión del
rechazo causado por el trasplante de un órgano (hígado, corazón,
riñón, etc.) o de médula ósea entre la misma clase o entre clases
diferentes de mamíferos, incluyendo seres humanos, perros, gatos,
vacas, caballos, cerdos, monos, ratas, etc. y para la prevención y
tratamiento de diversas enfermedades autoinmunes o diversas
enfermedades alérgicas. Concretamente, el compuesto de la presente
invención tiene actividades farmacológicas tales como actividad
inmunosupresora o actividad antimicrobiana y, por lo tanto, es útil
para la prevención o tratamiento de la resistencia al trasplante o
el rechazo de trasplantes de órganos o tejidos (tales como corazón,
riñón, hígado, pulmón, médula ósea, córnea, páncreas, intestino
delgado, extremidades, músculos, nervios, medula grasa, duodeno,
piel, células de los islotes pancreáticos, etc., incluyendo
xeno-trasplantes), enfermedades de hospedador contra
injerto producidas por trasplante de médula ósea, enfermedades
autoinmunes tales como artritis reumatoide, lupus sistémico
eritematoso, lupus con síndrome nefrótico, tiroiditis de Hashimoto,
esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes mellitus de tipo I,
diabetes mellitus de tipo II de inicio en adultos, uveítis, síndrome
nefrótico, nefrosis dependiente de esteroides y resistente a
esteroides, pustulosis palmoplantar, enfacelomielitis alérgica,
glomerulonefritis, etc., y enfermedades infecciosas causadas por
microorganismos patógenos.
Los compuestos de la presente invención son
útiles para tratar enfermedades inflamatorias, proliferativas e
hiperproliferativas de la piel y manifestaciones cutáneas de
enfermedades mediadas inmunológicamente tales como psoriasis,
artritis psoriática, eccema atópico (dermatitis atópica), dermatitis
de contacto y otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica,
liquen plano, pénfigo, penfigoide bulloso, epidermolisis bullosa,
urticaria, angioedema, vasculitis, eritema, eosinofilia cutánea,
acné, alopecia areata, fascitis eosinofílica y aterosclerosis.
Más particularmente el compuesto de la presente
invención es útil en la revitalización del cabello, tal como en el
tratamiento de la alopecia de patrón femenino o masculino, o
alopecia senil, proporcionando prevención de la pérdida del cabello,
germinación del cabello y/o una promoción de la generación del
cabello y del crecimiento del cabello.
Los compuestos de la presente invención también
son útiles en el tratamiento de enfermedades respiratorias, por
ejemplo sarcoidosis, pulmón fibroide, neumonía intersticial
idiopática y enfermedad obstructiva reversible de las vías
respiratorias, incluyendo afecciones tales como asma, incluyendo
asma bronquial, asma infantil, asma alérgica, asma intrínseca, asma
extrínseca y asma provocado por el polvo, particularmente asma
crónico o inveterado (por ejemplo, asma tardío e hipersensibilidad
de las vías respiratorias), bronquitis y similares.
Los compuestos de la presente invención también
pueden ser útiles para el tratamiento de hepatopatías asociadas con
isquemia.
Los compuestos de la presente invención también
están indicados en ciertas enfermedades oculares tales como
conjuntivitis, queratoconjuntivitis, queratitis, conjuntivitis
vernal, uveítis asociada con la enfermedad de Behcet, queratitis
herpética, córnea cónica, distrofia del epitelio de la córnea,
queratoleucoma, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis,
oftalmopatía de Graves, inflamación intraocular grave y
similares.
Los compuestos de la presente invención también
son útiles para prevenir o tratar la inflamación de la mucosa o de
vasos sanguíneos (tal como en enfermedades mediadas por leucotrieno
B_{4}, úlceras gástricas, lesión vascular producida por
enfermedades isquémicas y trombosis, enfermedad isquémica del
intestino, enfermedad inflamatoria del intestino (por ejemplo,
enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enterocolitis necrotizante),
o lesiones intestinales asociadas con quemaduras térmicas.
Además, los compuestos de la presente invención
también son útiles para tratar o prevenir enfermedades renales
incluyendo nefritis intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome
urémico hemolítico y nefropatía diabética; enfermedades nerviosas
seleccionadas entre miositis múltiple, síndrome de
Guillain-Barré, enfermedad de Ménière y
radiculopatía, enfermedades endocrinas incluyendo hipertiroidismo y
enfermedad de Basedow; enfermedades hemáticas incluyendo aplasia
pura de glóbulos rojos, anemia aplásica, anemia hipoplásica, púrpura
trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune,
agranulocitosis y aneritroplasia; enfermedades óseas incluyendo
osteoporosis; enfermedades respiratorias incluyendo sarcoidosis,
pulmón fibroide y neumonía intersticial idiopática; enfermedades de
la piel incluyendo dermatomiositis, vitiligo vulgar, ictiosis
vulgar, sensibilidad fotoalérgica y linfoma cutáneo de células T;
enfermedades circulatorias incluyendo arteriosclerosis, aortitis,
poliarteritis nodosa y miocardosis; enfermedad del colágeno
incluyendo esclerodermia, granuloma de Wegener y síndrome de
Sjögren; adiposis; fascitis eosinofílica; enfermedad periodontal;
síndrome nefrótico; síndrome urémico hemolítico; y distrofia
muscular.
Además, los compuestos de la presente invención
están indicados en el tratamiento de enfermedades incluyendo
inflamaciones intestinales o alergias tales como enfermedad celíaca,
proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de
Crohn o colitis ulcerosa; y enfermedades alérgicas relacionadas con
los alimentos que tienen una manifestación sintomática remota del
tracto gastrointestinal, por ejemplo migraña, rinitis y eccema.
Los compuestos de la presente invención también
tienen actividad de regeneración hepática y/o actividad en la
promoción de hipertrofia e hiperplasia de hepatocitos. Por lo tanto,
es útil para el tratamiento y prevención de enfermedades hepáticas
tales como enfermedades inmunogénicas (por ejemplo, enfermedades
crónicas autoinmunes del hígado incluyendo hepatitis autoinmune,
cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante), resección
parcial del hígado, necrosis hepática aguda (por ejemplo, necrosis
producida por toxinas, hepatitis vírica, choque o anoxia), hepatitis
vírica de tipo B, hepatitis no A/no B y cirrosis.
Los compuestos de la presente invención también
están indicados para el uso como agente antimicrobiano y, de esta
manera, puede usarse en el tratamiento de enfermedades producidas
por microorganismos patógenos y similares.
Además, los compuestos de la presente invención
pueden usarse en la prevención o tratamiento de artritis reumatoide
maligna, amiloidosis, hepatitis fulminante, síndrome de
Shy-Drager, psoriasis pustular, enfermedad de
Behcet, lupus sistémico eritematoso, oftalmopatía endocrina,
esclerosis sistémica progresiva, enfermedad mixta del tejido
conectivo, síndrome de aortitis, granulomatosis de Wegener,
hepatitis crónica activa, síndrome de Evans, polinosis,
hipoparatiroidismo idiopático, enfermedad de Addison (adrenalitis
autoinmune), orquitis autoinmune, ooforitis autoinmune,
criohemaglutinina, hemoglobinuria paroxística por frío, anemia
perniciosa, leucemia de células T en adultos, gastritis atrófica
autoinmune, hepatitis lupoide, nefritis tubulointersticial, nefritis
membranosa, esclerosis lateral amiotrófica, fiebre reumática,
síndrome de infarto postmiocárdico y oftalmitis simpática.
Los compuestos de la presente invención tienen
efecto antifúngico y es útil como agente antifúngico.
Además, los compuestos de la presente invención,
sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables o sus
hidratos pueden usarse en combinación con otro(s)
inmunosupresor(es), esteroide(s) (prednisolona,
metilprednisolona, dexametasona o hidrocortisona y similares) o
agentes antiinflamatorios ácidos no esteroideos. Como
inmunosupresores adicionales, se prefieren particularmente los
seleccionados entre azatioprina, brequinar sódico,
desoxiespergualina, mizoribina, micofenolato de
2-morfolinoetilo, ciclosporina, rapamicina,
tacrolimus monohidrato, leflunomida y OKT-3.
Cuando el Compuesto (I) de la presente invención
obtenido de esta manera, una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo se usa
como medicamento, el Compuesto (I) se mezcla con un vehículo
farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, excipientes, aglutinantes,
disgregantes, correctivos, correctores, emulsionantes, diluyentes,
solubilizantes y similares) para dar una composición farmacéutica o
un agente farmacéutico (comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos,
polvos, jarabes, emulsiones, elixires, suspensiones, soluciones,
inyecciones, transfusiones o preparaciones externas) que puede
administrarse por vía oral o parenteral. La composición farmacéutica
puede formularse en una preparación farmacéutica por un método
convencional. En la presente memoria descriptiva, "vía
parenteral" incluye la inyección subcutánea, la inyección
intravenosa, la inyección intramuscular, la inyección
intraperitoneal, la transfusión y la administración tópica
(administración a través de la piel, ojos, pulmón, bronquios, nariz,
y recto). La preparación para inyección, tal como una suspensión
acuosa u oleosa estéril para inyección, puede prepararse usando un
agente de dispersión adecuado o un agente humectante y un agente de
suspensión, de acuerdo con un método conocido en el campo
pertinente. La preparación estéril para inyección puede ser una
solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o
disolvente no tóxico que permita la administración parenteral, tal
como una solución acuosa. Los ejemplos del vehículo y disolvente que
pueden usarse incluyen agua, solución de Ringer, solución salina
isotónica y similares. Además, generalmente puede usarse un aceite
no volátil estéril como disolvente o un disolvente para suspensión.
Para este fin, puede usarse cualquier aceite o ácido graso no
volátil, incluso un aceite grano o ácido graso natural, sintético o
semisintético, y mono-, di- o triglicéridos naturales, sintéticos o
semisintéticos. La forma de dosificación sólida para administración
oral incluye las mencionadas anteriormente tales como polvos,
gránulos, comprimidos, píldoras, cápsulas y similares. En estas
formas de dosificación, el ingrediente activo se mezcla con al menos
un aditivo tal como sacarosa, lactosa, azúcar de celulosa, manitol,
maltitol, dextrano, almidones, agar, arginatos, kichinas,
quitosanas, pectinas, gomas de tragacanto, goma arábiga, gelatinas,
colágenos, caseína, albúmina, polímeros sintéticos o semisintéticos
y glicéridos. En estas formas de dosificación pueden añadirse
aditivos rutinarios, que pueden ser diluyentes inertes, lubricantes
tales como estearato de magnesio, conservantes tales como parabenos
y ácido sórbico, antioxidantes tales como ácido arcórbico,
\alpha-tocoferol y cisteína, disgregantes,
aglutinantes, adhesivos, tampones, edulcorantes, aromatizantes,
perfumes y similares. Puede aplicarse un recubrimiento entérico a
los comprimidos y píldoras. Los agentes líquidos para administración
oral pueden ser emulsiones farmacéuticamente aceptables, jarabes,
elixires, suspensiones, soluciones y similares, que pueden contener
diluyentes inertes (por ejemplo agua), que se usan generalmente en
el campo pertinente.
El agente externo aplicable al Compuesto (I) de
la presente invención, una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo incluye
un pomada, una pasta, un linimento, una loción, un emplaste, una
cataplasma, una gota ocular, una pomada ocular, un supositorio, un
fomento, un inhalante, una pulverización, un aerosol, una pintura,
una gota nasal, una crema, una cinta, un parche y similares.
El agente externo de la presente invención
contiene el compuesto de la presente invención en forma de una
mezcla con un vehículo o excipiente orgánico o inorgánico y, por
ejemplo, puede usarse en forma de una preparación farmacéutica
sólida, semisólida o líquida.
El compuesto de la presente invención puede
mezclarse con, por ejemplo, un vehículo no tóxico y
farmacéuticamente aceptable que se emplee habitualmente para obtener
una preparación externa para administración tópica. Un vehículo que
puede usarse incluye agua, glucosa, lactosa, goma arábiga, gelatina,
manitol, pasta de almidón, trisilicato de magnesio, talco, almidón
de maíz, queratina, sílice coloidal, almidón de patata, urea y otros
vehículos que son adecuados para preparar una composición sólida,
semisólida o en solución. Además, puede añadirse un adyuvante, un
estabilizante, un espesante, un material colorante o un agente
aromatizante.
El compuesto de la presente invención como
ingrediente activo de la composición farmacéutica puede estar
contenido en una cantidad suficiente para presentar la actividad
deseada dependiendo del síntoma o gravedad de las enfermedades. En
el caso del tratamiento de los síntomas y enfermedades inducidas por
un trastorno inmune, el compuesto de la presente invención puede
administrarse mediante una administración tópica, de aerosol o
rectal en forma de una composición de dosificación unitaria que
contiene un vehículo, adyuvante y excipiente farmacéuticamente
aceptable y no tóxico. En el tratamiento de la enfermedad
obstructiva de las vías respiratorias reversible, el compuesto de la
presente invención se administra preferiblemente al pulmón mediante
un aerosol en forma de, particularmente, un polvo o una
solución.
La cantidad del compuesto de la presente
invención que puede mezclarse con un vehículo puede variar
dependiendo del hospedador a tratar y de la forma de dosificación
específica. La dosis especificada del paciente especificado debe
determinarse dependiendo de diversos factores tales como la edad, el
peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la comida, el
tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de
excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de las
enfermedades específicas en tratamiento.
Cuando el compuesto de la presente invención se
usa en forma de una pomada, está contenido en una cantidad de 0,01 a
10% p/p en la pomada. La base de pomada que puede usarse incluye una
base oleaginosa (una cera natural tal como cera de abejas blanca o
cera de carnauba, una cera de petróleo tal como parafina dura o cera
microcristalina, una cera de hidrocarburo tal como parafina líquida,
vaselina blanca o vaselina amarilla, plastibase, zelen 50W,
silicona, un aceite vegetal, manteca, sebo de ternera, una pomada
sencilla, o un emplaste de oleato de plomo), una base de pomada de
tipo emulsión (una base de tipo de aceite en agua (tipo O/W) tal
como una pomada hidrófila o una crema de día o una base de tipo de
agua en aceite (W/O) tal como una vaselina hidrófila, una lanolina
purificada, aquahole, eucelina, neoselina, un pomada absorbente, una
lanolina hidratada, una crema fría, una plastibase hidrófila), una
base soluble en agua (una base de pomada o sol de macrogol) o una
base de pomada de tipo de suspensión (una base liogel, por ejemplo,
una base de hidrogel tal como pomada no grasa, una base de gel o
loción; o una base de FAPG (una suspensión de una micropartícula de
un alcohol alifático tal como alcohol estearílico o alcohol cetílico
en propilenglicol), y estas bases de pomada pueden usarse solas o en
una combinación de no menos de dos bases.
Además, cuando se usa como una pomada, el
compuesto de la presente invención se disuelve en un agente
solubilizante y acelerador de la absorción y se añade a la base de
pomada mencionada anteriormente. El agente solubilizante y de
aceleración de la absorción que se usa se refiere al agente en el
que el compuesto de la presente invención es soluble en una
concentración al menos no menor de 0,01% p/p y que puede acelerar la
absorción del compuesto de la presente invención por la piel cuando
se formula como una pomada, e incluye un alcanodiol inferior (por
ejemplo etilenglicol, propilenglicol o butilenglicol), un carbonato
de alquileno (por ejemplo, carbonato de propileno o carbonato de
etileno), un éster de ácido alcanodicarboxílico (por ejemplo,
adipato de dimetilo, adipato de dietilo, adipato de diisopropilo,
pimelato de dietilo, sebacato de dietilo o sebacato de dipropilo),
un éster de glicerina de ácido alcanoico superior (por ejemplo,
monolaurato, dilaurato o trilaurato), un éster de glicerina de ácido
alquenoico superior (por ejemplo, monooleato, dioletao o trioleato),
un éster alquílico de ácido alcanoico superior (por ejemplo,
miristato de isopropilo o miristato de etilo), un alcohol insaturado
superior (por ejemplo, geraniol o alcohol oleílico) o un
azacicloalcano (por ejemplo,
1-dodecilazacicloheptan-2-ona).
Estos agentes solubilizantes y que aceleran la absorción pueden
usarse solos o en una mezcla de no menos de dos agentes, y pueden
añadirse en una cantidad suficiente como para disolver el compuesto
de la presente invención. La cantidad varía generalmente de 2 partes
en peso a 200 partes en peso por una parte en peso del compuesto de
la presente invención. La cantidad superior está limitada para no
deteriorar las propiedades fisicoquímicas de la pomada.
La pomada que contiene el compuesto de la
presente invención puede contener, además de la base de pomada
mencionada anteriormente, otros aditivos tales como un emulsionante
(por ejemplo aceite de ricino
hidrogenado-polioxietileno, monoestearato de
glicerol, sesquioleato de sorbitán o lauromacrogol); un agente de
suspensión (por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona o
carboximetilcelulosa sódica); un antioxidante (por ejemplo, un fenol
o una quinona); un conservante (por ejemplo, éster de ácido
paraoxibenzoico); un humectante (por ejemplo, glicerina,
D-sorbitol o propilenglicol); un agente
aromatizante; un material colorante; un antiséptico; un ácido
alquenoico superior (por ejemplo, ácido oleico), y además otros
fármacos que son útiles para el tratamiento de enfermedades de la
piel. Cuando el compuesto de la presente invención se usa como
pomada, la pomada puede prepararse mezclando una solución que
contiene el compuesto de la presente invención con una base de
pomada de acuerdo con un método convencional. En el proceso de
formulación, a la base de pomada no se le puede añadir
simultáneamente menos de uno de los adyuvantes o aditivos
mencionados anteriormente. Además, la pomada puede prepararse
disolviendo el compuesto de la presente invención en el agente
solubilizante y acelerador de la absorción, mezclando la solución
obtenida con la base de pomada, agitando la mezcla obtenida con
calentamiento y después enfriando la mezcla resultan-
te.
te.
La pomada que contiene el compuesto de la
presente invención puede usarse por medio de su aplicación a la
parte afectada de la piel de una a varias veces (por ejemplo, de una
a cuatro veces) al día.
La pasta o linimento que contiene el compuesto de
la presente invención puede prepararse usando la misma base y de
acuerdo con el mismo método que la pomada mencionada
anteriormente.
La loción que contiene el compuesto de la
presente invención se refiere a una preparación en la que el
compuesto ingrediente activo está disperso homogéneamente o, en
algunos casos, está disuelto parcialmente en un medio líquido, y
puede añadirse un emulsionante al mismo si se considera necesario.
En un caso en el que el compuesto de la presente invención se usa
como una loción, el contenido puede ajustarse a
0,01-10% p/p de la loción.
El medio líquido a usar en la loción que contiene
el compuesto de la presente invención incluye agua, un alcohol
inferior, un glicol, glicerina o una mezcla de los mismos. Entre
ellos, pueden usarse todos los alcoholes inferiores que no
descomponen el compuesto ingrediente activo y que no son irritantes
para la piel, e incluyen metanol, etanol, alcohol isopropílico,
propanol o butanol. El glicol incluye etilenglicol, propilenglicol,
butilenglicol o monoéteres inferiores de los mismos. Entre estos
medios líquidos son más preferidos el agua, el alcohol inferior o
una mezcla de los mismos, porque estos medios mejoran la absorción
del compuesto ingrediente activo por la piel. La cantidad de estos
medios líquidos preferiblemente varía de 5 partes en peso a 1000
partes en peso por una parte en peso del compuesto de la presente
invención.
A la loción que contiene el compuesto de la
presente invención se le puede añadir un agente solubilizante y que
acelera la absorción en el que el compuesto ingrediente activo sea
soluble a una concentración al menos no menor de 0,01% p/p y que
puede acelerar la absorción del compuesto ingrediente activo por la
piel cuando se formula en una loción, e incluye un éster de ácido
alcanodicarboxílico (por ejemplo, adipato de dimetilo, adipato de
dietilo, adipato de diisopropilo, pimelato de dietilo, sebacato de
dietilo o sebacato de dipropilo) o un éster alquílico de ácido
alcanoico superior (por ejemplo, miristato de isopropilo o miristato
de etilo). Estos agentes solubilizantes y que aceleran la absorción
pueden usarse solos o en una mezcla de no menos de dos agentes, y la
cantidad generalmente varía de 5 partes en peso a 5000 partes en
peso por una parte en peso del compuesto de la presente invención.
El contenido del agente solubilizante y que acelera la absorción
varía deseablemente de 1 a 30% p/p.
El emulsionante para la loción que contiene el
compuesto de la presente invención se emplea con el propósito de
dispersar una medicina disoluble de manera minuciosa y homogénea en
una solución acuosa, y no puede ser tóxico para los seres humanos, e
incluye emulsionantes naturales y emulsionantes sintéticos
farmacéuticamente aceptables. Pueden usarse diversos emulsionantes
procedentes de animales y vegetales como emulsionante natural,
incluyendo lecitina de yema de huevo, lecitina de soja o un producto
hidrogenado de las mismas, fosfatidil colina, esfingomielina, goma
arábica o gelatina. Como emulsionante sintético pueden usarse
tensioactivos catiónicos, aniónicos o no iónicos y preferiblemente
incluyen un tensioactivo de aceite de ricino, especialmente un HCO
(aceite de ricino hidrogenado-polioxietileno) tal
como HCO-60, HCO-50 y
HCO-40. También puede usarse un éster de ácido
alifático de polioxietilensorbitán tal como polisorbato 80, un éster
de ácido alifático de glicerina tal como monocaprilato de glicerina,
un éster de ácido alifático de polietileno tal como monoestearato de
polioxietileno 40, un mono (o di)glicérido de ácido alifático
de cadena media (por ejemplo mono (o di)glicéridos de ácido
alifático C6-C12 tales como diglicérido de ácido
caprílico, monoglicérido de ácido caprílico o diglicérido de ácido
caproico) o un glicérido polioxietilado tal como glicérido de ácido
oleico polioxietilado.
Los emulsionantes mencionados anteriormente
pueden usarse como emulsionante primario y, si fuera necesario, en
combinación con un emulsionante auxiliar. Los emulsionantes
auxiliares son convencionales y no tóxicos para los seres humanos, e
incluyen colesterol, agar, hidróxido de magnesio, metilcelulosa o
pectina. Estos emulsionantes primarios y auxiliares pueden usarse
respectivamente solos o en combinación de dos o más de ellos.
El emulsionante está contenido en la loción que
contiene el compuesto de la presente invención en una cantidad
suficiente como para emulsionar el compuesto de la presente
invención y los otros aditivos que contiene, y preferiblemente varía
de 0,1 partes en peso a 10 partes en peso por una parte en peso del
compuesto de la presente invención.
Para aumentar la viscosidad, a la loción que
contiene el compuesto de la presente invención se le puede añadir un
agente que aumenta la viscosidad. El agente que aumenta la
viscosidad es cualquier agente convencional que se añade normalmente
para proporcionar viscosidad al líquido y que no es tóxico para los
seres humanos e incluye carboxipolimetileno. El agente que aumenta
la viscosidad se usa cuando se desea una loción con una alta
viscosidad. Cuando se usa el agente que aumenta la viscosidad, el
contenido de agente que aumenta la viscosidad puede variar
dependiendo de la viscosidad deseada de la loción a usar y
preferiblemente varía de 0,01 a 5% p/p.
La loción que contiene el compuesto de la
presente invención puede contener además un solubilizante que se usa
para estabilizar el compuesto ingrediente activo en una solución
acuosa. Si es necesario, puede contener adicionalmente otros
aditivos que se usan para la loción, tales como un agente
aromatizante, un material colorante, un antiséptico o un ácido
alquenoico superior tal como ácido oleico, u otros fármacos que son
útiles para el tratamiento de enfermedades de la piel.
La loción que contiene el compuesto de la
presente invención puede prepararse por un método convencional en
este campo. La loción que contiene el compuesto de la presente
invención puede usarse aplicando a la parte afectada de la piel de
una a varias veces (por ejemplo, de una a cuatro veces) al día.
Cuando la loción tiene una viscosidad baja, puede aplicarse
rellenando un recipiente pulverizador con la composición de la
loción y pulverizando la loción directamente sobre la piel.
En el caso en el que el compuesto de la presente
invención se usa en forma de una gota ocular o una gota nasal, el
disolvente a emplear incluye agua destilada estéril o, en
particular, un agua destilada para inyección. La concentración del
compuesto activo normalmente varía del 0,01 al 2,0% p/p y puede
aumentarse o disminuirse dependiendo del objetivo de uso.
La gota ocular o la gota nasal que contiene el
compuesto de la presente invención puede contener también diversos
aditivos tales como un tampón, un agente isotónico, un agente
solubilizante, un conservante, un agente que aumenta la viscosidad,
un agente quelante, un agente para ajustar el pH o un aromático.
Los tampones incluyen, por ejemplo, un tampón
fosfato (por ejemplo, dihidrógeno fostato
sódico-hidrógeno fosfato disódico o dihidrógeno
fostato potásico-hidróxido potásico), un tampón
borato (por ejemplo, ácido bórico-bórax), un tampón
citrato (por ejemplo, citrato sódico-hidróxido
sódico), un tampón tartrato (por ejemplo, ácido
tartárico-tartrato sódico), un tampón acetato (por
ejemplo, ácido acético-acetato sódico), un tampón
carbonato (por ejemplo, carbonato sódico-citrato o
carbonato sódico-ácido bórico) o un aminoácido (por ejemplo,
glutamato sódico o ácido
\varepsilon-aminocaproico).
El agente isotónico incluye un sacárido tal como
sorbitol, glucosa o manitol, un alcohol polihidroxílico tal como
glicerina o propilenglicol, una sal tal como cloruro sódico o bórax,
ácido bórico y similares.
El agente solubilizante incluye un tensioactivo
no iónico tal como monooleato de polioxietilensorbitán (polisorbato
80), monoestearato de polioxietileno, aceite de ricino
hidrogenado-polietilenglicol o polioxietileno y
similares. El conservante incluye, por ejemplo, una sal de amonio
cuaternario tal como cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio o
cloruro de cetilpiridinio, un éster de ácido parahidroxibenzoico tal
como parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de etilo,
parahidroxibenzoato de propilo o parahidroxibenzoato de butilo,
alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido sórbico o una sal del
mismo, timerosal, clorobutanol o deshidroacetato sódico.
El agente que aumenta la viscosidad incluye, por
ejemplo, polivinilpirrolidona, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
carboximetilcelulosa o una sal de las mismas. El agente quelante
incluye edetato sódico o ácido cítrico. El agente para ajustar el pH
incluye ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido
acético, ácido tartárico, hidróxido sódico, hidróxido potásico,
carbonato sódico, bicarbonato sódico y similares. El agente
aromático incluye I-mentol, borneol, un alcanfor
(por ejemplo dl-alcanfor), aceite de eucalipto y
similares.
Cuando el compuesto de la presente invención se
usa como una gota ocular, normalmente puede ajustarse a un pH de 4,0
a 8,5, y cuando se usa como una gota nasal, normalmente puede
ajustarse a un pH de 4,0 a 8,5.
La fabricación de la gota ocular y de la gota
nasal que contiene el compuesto de la presente invención puede
aplicar un método conocido en cada una de las preparaciones,
dependiendo del tipo de cada preparación.
Cuando el compuesto de la presente invención se
usa como una gota ocular, puede contener un ingrediente activo en
una cantidad suficiente que sea capaz de prevenir eficazmente la
inflamación ocular, que puede variar dependiendo del síntoma o del
tipo de inflamación, y normalmente varía de aproximadamente 5,0 a
aproximadamente 1000 \mug por administración. Puede administrarse
de una a varias veces al día (por ejemplo, de una a cuatro veces) al
día.
El aerosol que contiene el compuesto de la
presente invención se refiere a una preparación farmacéutica que
puede aplicarse en el momento del tratamiento pulverizando una
solución o una suspensión del compuesto ingrediente activo usando la
presión de un gas licuado o un gas comprimido introducido en el
mismo recipiente o en otro recipiente. El aerosol puede prepararse
disolviendo el compuesto de la presente invención en agua
purificada, si fuera necesario, disolviendo o suspendiendo el mismo
agente solubilizante y acelerador de la absorción mencionado
anteriormente en la solución y, si fuera necesario, añadiendo un
aditivo tal como un agente para ajustar el pH o un antiséptico como
se ha mencionado anteriormente, y después cerrando herméticamente
con una válvula y comprimiendo el propelen-
te.
te.
El propelente a usar incluye éter dimetílico, gas
natural licuado, dióxido de carbono, gas nitrógeno, un gas flon
sustituido y otros propelentes convencionales.
El aerosol que contiene el compuesto de la
presente invención puede contener además un refrigerante tal como
1-mentol, un alcanfor, salicilato de metilo y
similares.
El inhalante o pulverizador que contiene el
compuesto de la presente invención puede prepararse de acuerdo con
métodos iguales a los mencionados para el aerosol, puede usarse un
nebulizador o un inhalador para el inhalante y puede usarse un
recipiente de pulverización para el pulverizador.
Cuando el compuesto de la presente invención se
usa como un supositorio, el supositorio puede prepararse de una
manera convencional usando una base convencional para supositorios,
y el compuesto ingrediente activo está contenido en el supositorio
en una cantidad suficiente para presentar el efecto farmacéutico,
que puede variar dependiendo de la edad o de los síntomas del
paciente, y preferiblemente varía de 0,1 a 60 mg.
La base para los supositorios de la presente
invención es la base convencional, e incluye un aceite y grasa de
origen animal y vegetal tal como aceite de oliva, aceite de maíz,
aceite de ricino, aceite de semilla de algodón, aceite de germen de
trigo, aceite de cacao, sebo de ternera, manteca, lanolina, sebo de
tortuga, escualano o un aceite hidrogenado, un aceite y grasa de
origen mineral tal como vaselina, vaselina blanca, parafina dura,
parafina líquida, lanolina anhidra o aceite de silicona, una cera
tal como aceite de jojoba, cera de carnauba, cera de abejas amarilla
o lanolina, un éster de ácido alifático de glicerina parcialmente
sintético o totalmente sintético tal como mono-, di- o triglicéridos
de un ácido alifático medio o superior tal como ácido alifático
saturado de cadena lineal (por ejemplo, ácido láurico, ácido
mirístico, ácido palmítico o ácido esteárico) o un ácido alifático
insaturado de cadena lineal (por ejemplo, ácido oleico, ácido
linoleico o ácido linolénico). Los productos disponibles en el
mercado se ejemplifican por Witepsol [fabricado por Dynamitnobel
Co.; una mezcla de mono-, di- y triglicéridos de ácido alifático
saturado C12-C18, más detalladamente la serie
Witepsol H (por ejemplo, Witepsol H5, H12, H19, H32, H35, H37, H39,
H42, H175 o H185), la serie Witepsol W (por ejemplo, Witepsol W25,
W31, W35 o W45), la serie Witepsol E (por ejemplo, Witepsol E75,
E76, E79 o E85) o la serie Witepsol S (por ejemplo, Witepsol S52,
S55 o S58)]; Pharmasol (fabricado por Nippon Oils and Fats Co.);
Isocacao (fabricado por Kao Co.); SB (fabricado por Kanegafuchi
Chemical Co. y Taiyo Yusi Co.; una mezcla de mono-, di- y
triglicéridos de ácido alifático saturado C12-C18,
con más detalle se incluyen SB-H,
SB-E o SB-AM); Nopata (fabricado por
Henkel AG.); Sapoyer (fabricado por Gattfords Co.; una mezcla de
mono-, di- y triglicéridos de ácido alifático saturado
C10-C18, con más detalle se incluyen Sapoyer NA,
Sapoyer OS, Sapoyer AS, Sapoyer BS, Sapoyer BM o Sapoyer DM);
Masaesthalinum (fabricado por Dynamitnobel Co., una mezcla de mono-,
di- y triglicéridos de ácido alifático saturado
C10-C18, con más detalle, se incluyen Masaesthalinum
A, AB, B, BB, BC, BCF, C, D, E o BD y Masaesthalinum 299); o Migriol
810 o Migriol 812 (fabricado por Dynamitnobel Co.; una mezcla de
triglicéridos de ácido alifático saturado C8-C12,
con más detalle, puede incorporarse opcionalmente uno o más de los
mismos cuando se incorpora el éster de ácido alifático de glicerina
parcialmente sintético o totalmente sintético mencionado
anteriormente). Además, pueden ejemplificarse otros productos
sintéticos tales como polietilenglicol o alcohol de polioxietileno.
Las bases se usan en una cantidad de 25 a 99,9% en peso con respecto
al peso total del supositorio.
Al supositorio que contiene el compuesto de la
presente invención se le puede añadir, si es necesario, un
conservante, un estabilizante, un tensoactivo, un aromático, un
agente para ajustar el pH o agua purificada.
El supositorio que contiene el compuesto de la
presente invención puede estar en diversas formas, tal como un
supositorio rectal que es sólido a la temperatura normal y se funde
a la temperatura corporal; una pomada o enema líquido que puede
prepararse disolviendo o dispersando el compuesto de la presente
invención en una base líquida; una cápsula banda para administración
rectal; o una inyección para administración rectal.
La preparación del supositorio que contiene el
compuesto de la presente invención se realiza usando un método
conocido en este campo.
Aunque la dosis para un cierto paciente se
determina de acuerdo con la edad, peso corporal, condiciones
generales de salud, sexo, dieta, tipo de administración, vía de
administración, velocidad de aclaramiento, combinación de fármacos,
grado del estado de la enfermedad para la que el paciente se está
tratando y otros factores. El compuesto de la presente invención,
una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y
una sal del mismo muestran baja toxicidad y pueden usarse de manera
segura. Aunque la dosis diaria varía dependiendo del estado y del
peso corporal del paciente, el tipo de compuesto y la vía de
administración y similares, por ejemplo, esta dosis es
0,01-50 mg/persona/día, preferiblemente
0,01-20 mg/persona/día para administración
parenteral por vía subcutánea, intravenosa o intramuscular, o a
través de la piel, ojo, pulmón, bronquios, nariz o recto, y
0,01-150 mg/persona/día, preferiblemente
0,1-100 mg/persona/día para administración oral.
El Compuesto A útil como un intermedio sintético
para el Compuesto (I) de la presente invención también es útil como
intermedio sintético para un compuesto de fórmula general
(II-a) [en lo sucesivo denominado Compuesto
(II-a)], en el que se incluye el Compuesto (I) de la
presente invención,
donde m es de 0 a 9, pero no 4
(como se reivindica en la presente invención) y R^{1a}, R^{2a},
R^{3a} y R^{4a} son iguales o diferentes y cada uno es
hidrógeno, un acilo (un alcanoílo de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 20 átomos de carbono tal como formilo, acetilo,
propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo, hexanoílo,
heptanoílo, octanoílo, nonanoílo, decanoílo, undecanoílo,
dodecanoílo, tridecanoílo, tetradecanoílo, pentadecanoílo,
hexadecanoílo, heptadecanoílo, octadecanoílo, nonadecanoílo e
icosanoílo; un alcanoílo de cadena lineal o ramificada que tiene de
2 a 20 átomos de carbono que puede estar sustituido con fenilo, tal
como fenilacetilo, fenilpropinilo y similares; un aroílo tal como
benzoílo; un alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada en el que
el resto alcoxi tienen de 1 a 20 átomos de carbono, tal como
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo,
isopentiloxicarbonilo, terc-pentiloxicarbonilo,
hexiloxicarbonilo, heptiloxicarbonilo, octiloxicarbonilo,
noliloxicarbonilo, deciloxicarbonilo, undeciloxicarbonilo,
dodeciloxicarbonilo, trideciloxicarbonilo, tetradeciloxicarbonilo,
pentadeciloxicarbonilo, hexadeciloxicarbonilo,
heptadeciloxicarbonilo, octadeciloxicarbonilo,
nonadeciloxicarbonilo, icosiloxicarbonilo y similares;
aralquiloxicarbonilo tal como benciloxicarbonilo y similares), o un
alquilo (un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a
20 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo,
heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo,
tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo,
nonadecilo, icoxilo y similares) o R^{3a} y R^{4a} pueden
combinarse mediante una cadena de alquileno que puede estar
sustituida con un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono como
se ha mencionado anteriormente, un arilo tal como fenilo y similares
o un aralquilo tal como bencilo y similares, e Y^{1} e Y^{2} son
iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, un alquilo que tiene
de 1 a 4 átomos de carbono como se ha mencionado anteriormente, un
alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (metoxi, etoxi, propoxi,
ixopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi y
similares), halógeno (flúor, cloro, bromo, yodo) o un grupo
hidroxilo,
y como un intermedio sintético de un compuesto de
la fórmula general (I-c) (en lo sucesivo denominado
Compuesto (I-c)]
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m, R^{1a}, R^{2a},
R^{3a}, R^{4a}, Y^{1} e Y^{2} son como se han definido
anteriormente, que se produce oxidando el Compuesto
(II-a) con un agente oxidante adecuado. El compuesto
en el que, en la cadena carbonada en la posición 2 de la estructura
principal de
2-amino-1,3-propanodiol,
el grupo p-fenileno en la cadena carbonada y el
grupo fenilo en el extremo de la cadena carbonada están sustituidos
y, en la cadena carbonada entre dicho grupo
p-fenileno y dicho grupo fenilo, el átomo de carbono
en la posición á del grupo p-fenileno está
sustituido con un grupo carbonilo, que está representado por el
Compuesto (I-c), muestra menos toxicidad y una mayor
seguridad y es útil como inmunosupresor superior, al igual que el
compuesto de la presente invención. El Compuesto
(II-a) es útil como un intermedio sintético del
Compuesto (I-c), también muestra menos toxicidad y
mayor seguridad, y es útil como inmunosupresor superior, al igual
que el Compuesto
(I-c).
El Compuesto (II-a) y el
Compuesto (I-c) pueden producirse haciendo
reaccionar y tratando un compuesto de fórmula general (XXX) [en lo
sucesivo denominado Compuesto (XXX)]
en la que M, m, Y^{1} e Y^{2}
son como se han definido anteriormente, en lugar del Compuesto (III)
en el Método A, con el Compuesto A amino- y/o
hidroxi-protegido de acuerdo con el Método A y el
Método B. Además, haciendo reaccionar y tratando de la misma manera
usando un haluro de alquilo en lugar de un haluro de acilo en el
Método B, puede producirse el compuesto amino- y/o
hidroxi-alquilado correspondiente. Además, haciendo
reaccionar y tratando de la misma manera usando el Compuesto (XXX)
en lugar del Compuesto (III) en el Método M, puede producirse el
Compuesto
(I-c).
El Compuesto (II-a) y el
Compuesto (I-c) obtenidos pueden convertirse en una
sal de adición de ácidos de los mismos, un hidrato de los mismos y
similares de la misma manera mencionada anteriormente.
Además, en lugar del Compuesto (XXX), un
compuesto de fórmula general (XXXI) [en lo sucesivo denominado
Compuesto (XXXI)]
(XXXI)M-(CH_{2})_{n}CH_{3}
en la que n es un entero de 0 a 12,
preferiblemente 6, y M es como se ha definido anteriormente, se hace
reaccionar y se trata con un Compuesto A amino- y/o
hidroxi-protegido de acuerdo con el Método A y el
Método B [que contiene el método de hacer reaccionar y tratar de la
misma manera usando un haluro de alquilo en lugar de un haluro de
acilo en el Método B], o se hace reaccionar y se trata usando el
Compuesto (XXXI) en lugar del Compuesto (III) en el Método M para
producir un compuesto de fórmula general (XXXII) o (XXXIII) [en lo
sucesivo denominado Compuesto (XXXII) y Compuesto
(XXXIII)]
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{1a}, R^{2a},
R^{3a}, R^{4a} y n son como se han definido anteriormente. El
Compuesto (XXXII) y el Compuesto (XXXIII) obtenidos muestran
respectivamente menos toxicidad y mayor seguridad, y son útiles como
inmunosupresor superiores, al igual que el Compuesto (I) de la
presente
invención.
La Figura 1 es un gráfico que muestra los
resultados del Ejemplo Experimental 12, donde
\cdot\cdot\cdot\cdot\cdot\cdot\cdot muestra el
resultado del compuesto comparativo 1,
- - - - - muestra el resultado del compuesto
comparativo 2 y --- muestra el resultado del Compuesto
(I-a) de la presente invención.
La Figura 2 es un gráfico que muestra los
resultados del Ejemplo Experimental 13, donde -O- muestra el
resultado del control, -\bullet- muestra el resultado del
compuesto comparativo 1 (10 mg/kg), -\blacktriangle- muestra el
resultado del compuesto comparativo 2 (10 mg/kg) y -\blacksquare-
muestra el resultado del Compuesto (I-a) de la
presente invención (10 mg/kg).
La presente invención se explica a continuación
con detalle mediante ejemplos ilustrativos, a los que no debe
considerarse limitada la presente invención. De los símbolos usados
en las fórmulas, Ac es acetilo, Et es etilo y TBDMS es
terc-butildimetilsililo.
Ejemplo de trabajo 1
(Referencia)
A una suspensión de hidruro sódico (50,6 g) en
dimetilformamida (1500 ml) se le añadió gota a gota una solución de
acetamidomalonato de dietilo (250 g) en dimetilformamida (200 ml)
con refrigeración en hielo y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos.. A esto se le añadió gota a gota
bromuro de 2-feniletilo (156 ml) y la mezcla
resultante se agitó durante 7 horas a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (1500 ml) y
se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con
agua, se secó con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se
retiró por destilación. El residuo obtenido se cristalizó en tolueno
para dar el compuesto del título (1,02 g) en forma de cristales
blancos, punto de fusión 115-117ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (6H, t, J
= 7,3 Hz), 1,97 (3H, s), 2,48 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,50 (1H, d, J =
9,2 Hz), 2,69 (1H, d, J = 9,2 Hz), 2,71 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,19
(4H, c, J = 7,3 Hz), 6,77 (1H, s), 7,13-7,20 (3H,
m), 7,20-7,30 (2H, m).
IR (KBr): 3236, 1745, 1635 cm^{-1}.
MS (EI): 321 (M^{+}).
Análisis elemental: C_{17}H_{23}NO_{5}
calculado | C, 63,54; | H, 7,21; | N, 4,36 |
encontrado | C, 63,44; | H, 7,29; | N, 4,44 |
A una solución de hidruro de litio y aluminio
(11,8 g) en tetrahidrofurano anhidro (1500 ml) se le añadió gota a
gota una solución de
2-acetamido-2-(2-feniletil)malonato
de dietilo (50 g) en tetrahidrofurano anhidro (300 ml) con
refrigeración en hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. A esto se le añadió gota a gota una solución acuosa
saturada de sulfato sódico (150 ml) para descomponer el hidruro de
litio y aluminio. El precipitado se retiró por filtración con
celite y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida
para dar una sustancia oleosa de color pardo pálido. Ésta se
disolvió en piridina (90 ml), a esto se le añadió anhídrido acético
(70 ml) y la mezcla se dejó en reposo durante una noche a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con una solución acuosa saturada de cloruro amónico, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró por
destilación a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó en
tolueno para dar el compuesto del título (29,3 g) en forma de
cristales blancos, punto de fusión 116-117ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,96 (3H, s), 2,09 (6H, s), 2,20 (2H, m), 2,64 (2H, m),
4,35 (4H, s), 5,59 (1H, s), 7,10-7,20 (3H, m),
7,20-7,30 (2H, m).
IR (KBr): 3315, 1732, 1652 cm^{-1}.
MS (EI): 321 (M^{+}).
Análisis elemental: C_{17}H_{23}NO_{5}
calculado | C, 63,54; | H, 7,21; | N, 4,36 |
encontrado | C, 63,37; | H, 7,30; | N, 4,35 |
A una solución de
2-acetamido-1,3-diacetoxi-2-(2-feniletil)propano
(10 g) en diclorometano anhidro (150 ml) se le añadieron
tetracloruro de titanio (15,4 ml) y diclorometil metil éter (5,63
ml) en una atmósfera de nitrógeno a -15ºC. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas, se vertió en agua enfriada con
hielo y se extrajo con cloroformo. La capa de cloroformo se lavó con
agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y
salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el
disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo
obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: éter diisopropílico:acetato de etilo = 1:1) para
dar el compuesto del título (5,1 g) en forma de un sólido blanco,
punto de fusión 98-100ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,99 (3H, s), 2,10 (6H, s), 2,25 (2H, m), 2,70 (2H, m),
4,34 (4H, s), 5,82 (1H, s), 7,35 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,80 (2H, d, J
= 7,9 Hz), 9,97 (1H, s).
IR (KBr): 3313, 3205, 3082, 1735, 1706, 1652
cm^{-1}.
MS (EI): 349 (M^{+}).
Análisis elemental:
C_{18}H_{23}NO_{6}\cdot 1/5 H_{2}O
calculado | C, 61,25; | H, 6,68; | N, 3,97 |
encontrado | C, 61,40; | H, 6,70; | N, 3,96 |
A una solución de
2-acetamido-1,3-diacetoxi-2-(2-(4-formilfenil)etil)propano
(3,4 g) en etanol (100 ml) se le añadió etóxido sódico (1,46 g) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla
de reacción se concentró, se vertió en agua enfriada con hielo y se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y
el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El
residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice (eluyente: cloroformo:metanol = 9:1) para dar el compuesto
del título (1,7 g) en forma de una sustancia oleosa amarilla.
^{1}-RMN (CDCl_{3}) \delta:
2,00 (2H, m), 2,01 (2H, s), 2,70 (2H, m), 3,70-3,90
(4H, m), 4,45 (2H, s a), 6,36 (1H, s), 7,35 (2H, d, J = 7,9 Hz),
7,77 (2H, d, J = 7,9 Hz), 9,94 (1H, s).
MS (EI): 265 (M^{+}).
A una solución de
2-acetamido-2-(2-(4-formilfenil)etil)propano-1,3-diol
(9,7 g) en dimetilformamida (150 ml) se le añadieron imidazol (5,36
g) y terc-butildimetil-clorosilano
(11,9 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml) y se extrajo
con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con
salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el
disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo
obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: hexano:acetato de etilo = 4:1) para dar el
compuesto del título (13,5 g) en forma de una sustancia oleosa de
color amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,07 (12H, s), 0,90 (18H, s), 1,95 (3H, s), 2,14 (2H, m),
2,68 (2H, m), 3,66 (2H, d, J = 9,9 Hz), 3,78 (2H, d, J = 9,9 Hz),
5,60 (1H, s), 7,36 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,78 (2H, d, J = 7,9 Hz),
9,96 (1H, s).
IR (puro): 3365, 2954, 1702 cm^{-1}.
MS (EI): 493 (M^{+}).
Análisis elemental:
C_{26}H_{47}NO_{4}Si_{2}\cdot 1/5 H_{2}O
calculado | C, 62,78; | H, 9,60; | N, 2,82 |
encontrado | C, 62,59; | H, 9,64; | N, 2,66 |
A una solución de magnesio (0,27 g) en
tetrahidrofurano anhidro (5 ml) se le añadió gota a gota una
solución de
1-bromo-4-fenilbutano
(2,35 g) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) en una atmósfera de
nitrógeno y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. A esta solución se
le añadió gota a gota una solución de
2-acetamido-1,3-bis(terc-butil-dimetilsililoxi)-2-(2-(4-formilfenil)etil)propano
(1,2 g) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) y la mezcla se agitó
durante 1 hora. Se vertió ácido clorhídrico al 3% en la mezcla de
reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con salmuera saturada, se secó cobre
sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró por
destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
hexano:acetato de etilo = 2:1) para dar el compuesto del título
(1,27 g) en forma de una sustancia oleosa transparente incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,06 (12H, s), 0,90 (18H, s), 1,20-1,80
(7H, m), 1,87 (3H, s), 2,05 (2H, m), 2,50-2,60 (4H,
m), 3,61 (2H, d, J = 9,9 Hz), 3,72 (2H, d, J = 9,9 Hz), 4,55 (1H, t,
J = 5,9 Hz), 5,50 (1H, s), 7,00-7,20 (9H, m).
IR (puro): 3296, 2086, 2062, 1657 cm^{-1}.
MS (EI): 570
((M-AcNH)^{+}).
A una solución de dimetilsulfóxido (0,73 ml) en
diclorometano (8 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (0,23 ml) en
una atmósfera de nitrógeno a -78ºC y después
2-acetamido-1,3-bis(terc-.butildimetilsililoxi)-2-(2-(4-(1-hidroxi-5-fenilpentil)fenil)etil)-propano
(1,1 g) en diclorometano (7 ml) y la mezcla se agitó a dicha
temperatura durante 1 hora. Después, a esto se le añadió
trietilamina (1,2 ml) y la temperatura de la mezcla se incrementó a
la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y
la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa de cloroformo se lavó
con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y
el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El
residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice (eluyente: hexano:acetato de etilo = 4:1) para dar el
compuesto del título (0,91 g) en forma de una sustancia oleosa
transparente incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,06 (12H, s), 0,90 (18H, s), 1,65-1,85
(4H, m), 1,95 (3H, s), 2,14 (2H, m), 2,60-2,70 (4H,
m), 2,95 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,66 (2H, d, J = 9,3 Hz), 3,78 (2H, d,
J = 9,3 Hz), 5,58 (1H, s), 7,10-7,20 (3H, m),
7,20-7,30 (4H, m), 7,84 (2H, d, J = 8,6 Hz).
IR (puro): 3313, 1741, 1684 cm^{-1}.
MS (EI): 568
((M-AcNH)^{+}).
Análisis elemental:
C_{36}H_{59}NO_{4}Si_{2}\cdot 1/2 H_{2}O
calculado | C, 68,09; | H, 9,52; | N, 2,21 |
encontrado | C, 68,05; | H, 9,54; | N, 2,19 |
A una solución de
2-acetamido-1,3-bis(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2-(4-(1-oxo-5-fenilpentil)fenil)etil)propano
(0,9 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió una solución de fluoruro de tetra-n-butilamonio (1,2 g) en tetrahidrofurano (5 ml) con refrigeración en hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró por destilación para dar 2-acetamido-2-(2-(4-(1-oxo-5-fenilpentil)-fenil)etil)propano-1,3-diol en forma de un residuo. El residuo obtenido se disolvió en agua (5 ml) - metanol (5 ml) - tetrahidrofurano (3 ml) y a esto se le añadió hidróxido de litio monohidrato (0,3 g). La mezcla se calentó a reflujo con calentamiento durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para dar un sólido blanco. El sólido blanco obtenido se recristalizó en etanol-acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (220 mg) en forma de cristales blancos, punto de fusión 126-127ºC.
(0,9 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió una solución de fluoruro de tetra-n-butilamonio (1,2 g) en tetrahidrofurano (5 ml) con refrigeración en hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró por destilación para dar 2-acetamido-2-(2-(4-(1-oxo-5-fenilpentil)-fenil)etil)propano-1,3-diol en forma de un residuo. El residuo obtenido se disolvió en agua (5 ml) - metanol (5 ml) - tetrahidrofurano (3 ml) y a esto se le añadió hidróxido de litio monohidrato (0,3 g). La mezcla se calentó a reflujo con calentamiento durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para dar un sólido blanco. El sólido blanco obtenido se recristalizó en etanol-acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (220 mg) en forma de cristales blancos, punto de fusión 126-127ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,60-1,80 (6H, m), 2,00 (4H, s a),
2,60-2,75 (4H, m), 2,95 (2H, t, J = 7,2 Hz),
3,50-3,65 (4H, m), 7,10-7,15 (3H,
m), 7,20-7,25 (4H, m), 7,86 (2H, d, J = 7,9 Hz).
IR (KBr): 3349, 3025, 1678 cm^{-1}.
MS (EI): 355 (M^{+}).
Análisis elemental: C_{22}H_{29}NO_{3}
calculado | C, 74,33; | H, 8,22; | N, 3,94 |
encontrado | C, 74,17; | H, 8,29; | N, 3,87 |
Ejemplo de trabajo 2
(Referencia)
A una solución de diclorometil metil éter (62 ml)
en cloruro de metileno (400 ml) se le añadió tetracloruro de titanio
(75 ml) durante 10 minutos en una atmósfera de nitrógeno a
4-5ºC. Después, a esto se le añadió una solución de
bromuro de fenetilo (85 ml) en cloruro de metileno (50 ml) durante
50 minutos a 5-7ºC y la mezcla se agitó durante 5
horas mientras se aumentaba la temperatura de la mezcla gradualmente
a la temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió agua
(200 ml) durante 1 hora y la mezcla se extrajo con cloroformo (200
ml). La capa de cloroformo se lavó con agua, una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico y salmuera saturada, se secó sobre
sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró por destilación a
presión reducida para dar una sustancia oleosa parda (167 g). La
sustancia oleosa parda obtenida se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano:acetato de etilo =
20:1) para dar 4-(2-bromoetil)benzaldehído
(32,3 g) en forma de un sólido amarillo, punto de fusión
50-52ºC.
^{1}H-RMN (270 MHz/CDCl_{3})
\delta: 3,25 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,61 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,39
(2H, d, J = 7,9 Hz), 7,84 (2H, d, J = 7,9 Hz), 9,99 (1H, s).
MS (EI) m/z 213 (M^{+}).
A una solución de magnesio (4,4 g) en
tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió dibromoetano (1,6 ml) en una
atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó durante 10 minutos. A la
mezcla de reacción se le añadió una solución de
1-bromo-4-fenilbutano
(38,8 g) en tetrahidrofurano (30 ml) durante 30 minutos y la mezcla
se agitó durante 40 minutos. El reactivo de Grignard obtenido se
añadió gota a gota a una solución de
4-(2-bromoetil)benzaldehído (32,3 g) en
tetrahidrofurano (250 ml) mientras se enfriaba con hielo durante 30
minutos y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de
cloruro amónico (200 ml) con refrigeración en hielo y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo (200 ml). La capa de acetato de etilo
se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida
para dar una sustancia oleosa parda (70,5 g). La sustancia oleosa
parda obtenida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: hexano:acetato de etilo = 10:1) para dar
1-[4-(2-bromoetil)fenil]-5-fenilpentan-1-ol
(32 g) en forma de una sustancia oleosa amarilla.
^{1}H-RMN (270 MHz/CDCl_{3})
\delta: 1,30-1,90 (7H, m), 2,59 (2H, t, J = 7,3
Hz), 3,15 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,55 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,65 (1H,
dt, J = 2,0, 5,3 Hz), 7,10-7,20 (5H, m),
7,20-7,35 (4H, m).
A una solución de dimetilsulfóxido (12,7 ml) en
cloruro de metileno (320 ml) se le añadió una solución de cloruro de
oxalilo (7,7 ml) en cloruro de metileno (320 ml) durante 10 minutos
en una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de -68 a -65ºC y la
mezcla se agitó a dicha temperatura durante 10 minutos. Después, a
esto se le añadió una solución de
1-[4-(2-bromoetil)fenil]-5-fenilpentan-1-ol
(20,7 g) en cloruro de metileno (80 ml) a una temperatura de -68 a
-65ºC durante 20 minutos y la mezcla se agitó a dicha temperatura
durante una hora. A esto se le añadió adicionalmente trietilamina
(41,6 ml) durante 10 minutos a dicha temperatura y la mezcla se
agitó durante 2,5 horas mientras se aumentaba la temperatura de la
mezcla gradualmente a 0ºC. La mezcla de reacción se lavó con agua
(100 ml) y salmuera saturada (100 ml), se secó sobre sulfato sódico
anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida
para dar una sustancia oleosa parda. La sustancia oleosa parda
obtenida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: hexano:acetato de etilo = 20:1) para dar
1-[4-(2-bromoetil)fenil]-5-fenil]pentan-1-ona
(18,2 g) en forma de una sustancia oleosa amarilla.
^{1}H-RMN (270 MHz/CDCl_{3})
\delta: 1,65-1,90 (4H, m), 2,67 (2H, t, J = 7,3
Hz), 2,97 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,22 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,59 (2H,
t, J = 7,3 Hz), 7,15-7,20 (3H, m),
7,20-7,35 (4H, m), 7,90 (2H, d, J = 7,9 Hz).
MS (EI) m/z 345 (M^{+}).
Una solución de
1-[4-(2-bromoetil)fenil]-5-fenilpentan-1-ona
(18,2 g) y yoduro sódico (9,5 g) en 2-butanona (180
ml) se agitó a 60ºC durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se
vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica
se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro
y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para
dar una sustancia oleosa parda (19,2 g). La sustancia oleosa parda
obtenida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: hexano:acetato de etilo = 20:1) para dar
1-[4-(2-yodoetil)fenil]-5-fenilpentan-1-ona
(17,2 g) en forma de una sustancia oleosa amarilla.
^{1}H-RMN (270 MHz, CDCl_{3})
\delta: 1,65-1,85 (4H, m), 2,67 (2H, t, J = 7,3
Hz), 2,97 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,23 (2H, m), 3,36 (2H, m),
7,20-7,20 (3H, m), 7,20-7,35 (4H,
m), 7,90 (2H, d, J = 8,6 Hz).
MS (EI) m/z 392 (M^{+}).
IR (puro) cm^{-1}: 3025, 2935, 2858, 1684,
1571.
Una solución de
2-acetamidomalonato de dietilo (30,6 g), etóxido
sódico (7,6 g) y tamices moleculares de 3A (5,5 g) en etanol (80 ml)
se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. A esto se le
añadió una solución de
1-[4-(2-yodoetil)fenil]-5-fenilpental-1-ona
(18,4 g) en tetrahidrofurano (60 ml) durante 10 minutos y la mezcla
se llevó a reflujo con calentamiento durante 15 horas. La mezcla de
reacción se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró por
destilación a presión reducida para dar una sustancia oleosa parda
(40 g). La sustancia oleosa parda obtenida se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
hexano:acetato de etilo = 2:1) para dar
2-acetamido-2-{2-[4-(1-oxo-5-fenilpentil)fenil]etil}malonato
de dietilo (13,8 g) en forma de una sustancia oleosa parda.
^{1}H-RMN (270 MHz/CDCl_{3})
\delta: 1,25 (6H, t, J = 7,3 Hz), 1,65-1,85 (4H,
m), 1,98 (3H, s), 2,50-2,60 (2H, m),
2,65-2,80 (4H, m), 2,90-3,00 (2H,
m), 4,15-4,30 (4H, m), 6,78 (1H, s),
7,15-7,30 (7H, m), 7,84 (2H, d, J = 8,6 Hz).
MS (EI) m/z 482 (M+1)^{+}.
IR (puro) cm^{-1}: 3381, 2981, 2937, 1739,
1681, 1606.
Una solución de
2-acetamido-2-{2-[4-(1-oxo-5-fenilpentil)fenil]etil}malonato
de dietilo (13,5 g), etilenglicol (3,1 ml) y ácido
p-toluenosulfónico (0,53 g) en benceno (135 ml) se
llevó a reflujo con calentamiento durante 20 horas mientras se
deshidrataba con un purgador Dean-Stark. La mezcla
de reacción se trató con trietilamina (2,4 ml) y a esto se le añadió
acetato de etilo (200 ml). La mezcla se lavó con agua y salmuera
saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se
retiró por destilación a presión reducida para dar una sustancia
oleosa de color amarillo pálido (15,9 g). La sustancia oleosa de
color amarillo pálido obtenida se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente; hexano:acetato de etilo =
1:1) para dar
2-acetamido-2-{2-[4-(1,1-etilenodioxi-5-fenilpentil)fenil]etil}malonato
de dietilo (14,1 g) en forma de una sustancia oleosa
transparente.
^{1}H-RMN (270 MHz/CDCl_{3})
\delta: 1,25 (6H, t, J = 7,3 Hz), 1,30-1,45 (2H,
m), 1,50-1,60 (2H, m), 1,85-1,95
(2H, m), 1,98 (3H, s), 2,45-2,60 (4H, m),
2,65-2,65 (2H, m), 3,70-3,75 (2H,
m), 3,95-4,00 (2H, m), 4,15-4,30
(4H, m), 6,77 (1H, s), 7,05-7,25 (7H, m), 7,33 (2H,
d, J = 8,6 Hz).
MS (EI) m/z 525 (M^{+})
IR (puro) cm^{-1}: 3410, 2942, 1739, 1683,
1496.
A una solución de hidruro de litio y aluminio
(2,0 g) en tetrahidrofurano (100 ml) se le añadió gota a gota una
solución de
2-acetamido-2-{2-[4-(1,1-etilenodioxi-5-fenilpentil)fenil]etil}malonato
de dietilo (14,0 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a
3-13ºC durante 30 minutos y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le
añadió gota a gota una solución acuosa saturada de sulfato sódico
(27 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una
hora. El precipitado se filtró a través de celite y el filtrado se
concentró a presión reducida para dar una sustancia oleosa
transparente incolora (11,7 g). La sustancia oleosa transparente
incolora obtenida se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice (eluyente; cloroformo:metanol = 20:1) para dar
2-acetamido-2-{2-[4-(1,1-etilenodioxi-5-fenilpentil)fenil]etil}propano-1,3-diol
(5,8 g) en forma de una sustancia oleosa transparente incolora.
^{1}H-RMN (270 MHz/CDCl_{3})
\delta: 1,30-145 (2H, m),
1,50-1,65 (2H, m), 1,80-2,00 (4H,
m), 1,96 (3H, s), 2,54 (2H, m), 2,64 (2H, m),
3,55-3,65 (2H, m), 3,70-3,80 (2H,
m), 3,80-3,90 (2H, m), 3,95-4,05
(2H, m), 5,98 (1H, s), 7,05-7,25 (4H, m),
7,10-7,15 (3H, m), 7,20-7,25 (7H,
m), 7,35 (2H, d, J = 8,6 Hz).
MS (EI) m/z 441 (M^{+}).
IR (puro) cm^{-1}: 3323, 2945, 1652.
Una solución de
acetamido-2-{2-[4-(1,1-etilenodioxi-5-fenilpentil)fenil]etil}-propano-1,3-diol
(5,5 g), ácido clorhídrico concentrado (7 ml) y agua (20 ml) en
tetrahidrofurano (200 ml) se llevó a reflujo con calentamiento
durante 7 horas. La mezcla se ajustó a pH 12 con hidróxido sódico 1
N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y el
disolvente se retiró por destilación a presión reducida para dar un
sólido amarillo (4,7 g). El sólido amarillo obtenido se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente;
cloroformo:metanol = 9:1) para dar un sólido blanco (3,76 g). El
sólido blanco obtenido se cristalizó en acetato de etilo y los
cristales obtenidos se recristalizaron en acetato de
etilo-etanol para dar
2-amino-2-(2-(4-(1-oxo-5-fenilpentil)fenil)etil)-propano-1,3-diol
(2,34 g) en forma de cristales blancos, punto de fusión
126-127ºC.
^{1}H-RMN (270 MHz/CDCl_{3})
\delta: 1,60-1,80 (6H, m), 2,00 (4H, s a),
2,60-2,75 (4H, m), 2,95 (2H, t, J = 7,2 Hz),
3,50-3,65 (4H, m), 7,10-7,15 (3H,
m), 7,20-7,25 (4H, m), 7,86 (2H, d, J = 7,9 Hz).
MS (EI) m/z 355 (M^{+}).
IR (puro) cm^{-1}: 3349, 3290, 3025, 1678.
Análisis elemental: C_{22}H_{29}NO_{3c}
calculado | C, 74,33; | H, 8,22; | N, 3,94 |
encontrado | C, 74,35; | H, 8,38; | N, 3,86 |
Ejemplo de trabajo 3
(Referencia)
Se disolvió
2-acetamido-2-(2-(4-(1-oxo-5-fenilpentil)fenil)etil)propano-1,3-diol
en piridina, a esto se le añadió anhídrido acético con
refrigeración en hielo y la mezcla se dejó en reposo a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de
ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con una solución acuosa de hidrogenocarbonato
potásico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar
2-acetamido-1,3-diacetoxi-2-(2-(4-(1-oxo-5-fenilpentil)fenil)etil)propano.
Ejemplo de preparación
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
2-acetamido-1,3-bis(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2-(4-formilfenil)etil)propano
(3,0 g) y
1-bromo-5-fenilpentano
(4,1 g) y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo de
trabajo 1(6) para dar el compuesto del título (2,7 g) en
forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,06 (12H, s), 0,84 (18H, s), 1,20-1,80
(9H, m), 1,87 (3H, s), 2,04 (2H, m), 2,49-2,56 (4H,
m), 3,61 (2H, d, J = 9,2 Hz), 3,72 (2H, d, J = 9,2 Hz), 4,54 (1H, t,
J = 6,6 Hz), 5,50 (1H, s), 7,07-7,11 (5H, m),
7,15-7,23 (4H, m),.
MS (EI): 584
((M-AcNH)^{+}).
Se hizo reaccionar
2-acetamido-1,3-bis(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2-(4-(1-hidroxi-6-fenilhexil)fenil)etil)propano
(2,2 g) y se trató de la misma manera como en el Ejemplo de trabajo
1(7) para dar el compuesto del título (2,1 g) en forma de una
sustancia oleosa de color amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,06 (12H, s), 0,83 (18H, s), 1,35 (2H, m),
1,54-1,75 (4H, m), 1,89 (3H, s), 2,06 (2H, m),
2,53-2,62 (4H, m), 2,86 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,60
(2H, d, J = 9,2 Hz), 3,71 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,52 (1H, s),
7,07-7,11 (3H, m), 7,12-7,23 (4H,
m), 7,78 (2H, d, J = 8,6 Hz).
IR (puro): 3311, 2952, 2929, 1683, 1657
cm^{-1}.
MS (EI): 582
((M-AcNH)^{+}).
Análisis elemental:
C_{37}H_{61}NO_{4}Si_{2}\cdot 1/5 H_{2}O
calculado | C, 68,96; | H, 9,60; | N, 2,17 |
encontrado | C, 68,99; | H, 9,72; | N, 2,20 |
Se hizo reaccionar
2-acetamido-1,3-bis(terc-dimetilsililoxi)-2-(2-(4-(1-oxo-6-fenilhexil)fenil)etil)propano
(2,0 g) y se trató de la misma manera que en el Ejemplo de trabajo
1(8) para dar el compuesto del título (310 mg) en forma de
una sustancia cristalina blanca, punto de fusión
118-120ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,42 (2H, m), 1,61-1,81 (6H, m),
2,00-2,30 (4H, s a), 2,62 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,70
(2H, m), 2,92 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,52 (2H, d, J = 10,6 Hz), 3,61
(2H, d, J = 10,6 Hz), 7,14-7,18 (3H, m),
7,19-7,29 (4H, m), 7,86 (2H, d, J = 8,6 Hz).
IR (KBr): 3352, 2933, 1676 cm^{-1}.
MS (EI): 369 (M^{+}).
Análisis elemental:
C_{23}H_{31}O_{3}\cdot H_{2}O
calculado | C, 71,29; | H, 8,58; | N, 3,61 |
encontrado | C, 71,50; | H, 8,32; | N, 3,58 |
Ejemplo de preparación
2
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
2-acetamido-1,3-bis(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2-(4-formilfenil)etil)propano
(3,0 g) y
1-bromo-6-fenilhexano
(3,1 g) y la mezcla se trató de la misma forma que en el Ejemplo de
trabajo 1(6) para dar el compuesto del título (2,6 g) en
forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,06 (12H, s), 0,84 (18H, s), 1,20-2,10
(16H, m), 2,45-2,55 (4H, m), 3,64 (2H, d, J = 9,2
Hz), 3,72 (2H, d, J = 9,2 Hz), 4,55 (2H, t, J = 6,6 Hz), 5,50 (1H,
s), 7,05-7,20 (9H, m).
IR (puro): 3304, 3086, 3026, 2929, 1741
cm^{-1}.
MS (EI): 656 (M^{+}).
Se hizo reaccionar
2-acetamido-1,3-bis(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2-(4-(1-hidroxi-7-fenilheptil)fenil)etil)propano
(2,2 g) y se trató de la misma manera que en el Ejemplo de trabajo
1(7) para dar el compuesto del título (1,8 g) en forma de una
sustancia oleosa transparente incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,06 (12H, s), 0,84 (18H, s), 1,25-1,35
(4H, m), 1,50-1,75 (4H, m), 1,89 (3H, s), 2,07 (2H,
m), 2,50-2,65 (4H, m), 2,85 (2H, t, J = 7,3 Hz),
3,60 (2H, d, J = 9,2 Hz), 3,71 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,52 (1H, s),
7,05-7,15 (3H, m), 7,18-7,24 (4H,
m), 7,79 (2H, d, J = 7,9 Hz).
IR (puro): 3313, 2929, 2856, 1684, 1606
cm^{-1}.
MS (EI): 596
((M-AcNH)^{+}).
Análisis elemental:
C_{38}H_{63}NO_{4}Si_{2}\cdot 1/5 H_{2}O
calculado | C, 69,40; | H, 9,72; | N, 2,13 |
encontrado | C, 69,12; | H, 9,65; | N, 2,02 |
Se hizo reaccionar
2-acetamido-1,3-bis(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2-(4-(1-oxo-7-fenilheptil)fenil)etil)propano
(1,8 g) y se trató de la misma manera que en el Ejemplo de trabajo 1(8) para dar el compuesto del título en forma de una sustancia cristalina blanca, punto de fusión 121-122ºC.
(1,8 g) y se trató de la misma manera que en el Ejemplo de trabajo 1(8) para dar el compuesto del título en forma de una sustancia cristalina blanca, punto de fusión 121-122ºC.
^{1}H-RMN (CDCL_{3})
\delta: 1,30-1,45 (4H, m),
1,55-1,75 (6H, m), 2,00-2,20 (4H, s
a), 2,60 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,71 (2H, m), 3,52 (2H, d, J = 10,6
Hz), 3,61 (2H, d, J = 10,6 Hz), 7,13-7,20 (3H, m),
7,20-7,30 (4H, m), 7,86 (2H, d, J = 8,6 Hz).
IR (KBr): 3288, 2929, 2854, 1676 cm^{-1}.
MS (EI): 383 (M^{+}).
Análisis elemental: C_{24}H_{33}NO_{3}
\cdot 1/5 H_{2}O
calculado | C, 74,46; | H, 8,70; | N, 3,62 |
encontrado | C, 74,54; | H, 8,77; | N, 3,58 |
Ejemplo de
formulación
Se produce un comprimido que contiene un
compuesto de la presente invención y que tiene la siguiente
formulación.
Compuesto (I) | 1 mg |
Lactosa | 90 mg |
Celulosa cristalina | 25 mg |
Estearato de magnesio | 4 mg |
Compuesto (I) | 30 mg |
Polietilenglicol-300 | 300 mg |
Polisorbato 80 | 20 mg |
Se añaden polietilenglicol-300 y
polisorbato 80 a un compuesto de la presente invención y con la
mezcla se introduce una cápsula blanda
Compuesto (I) | 0,3% |
Polietilenglicol-300 | 20% |
Etanol | 60% |
Agua destilada inyectable | cantidad para constituir un total de 10 ml |
Se añaden etanol y
polietilenglicol-300 a un compuesto de la presente
invención y se añade agua destilada inyectable para alcanzar el
volumen total.
De esta manera, se obtienen inyecciones que
contienen 30 mg del compuesto de la presente invención en una
ampolla (10 ml).
Compuesto de la presente invención | 1 g |
Vaselina hidrófila | 19 g |
Se disuelve un compuesto de la presente invención
(1 g) en 19 g de vaselina hidrófila calentando a 60ºC, y la mezcla
se enfría con agitación para preparar una pomada que contiene 5% del
compuesto de la presente invención.
Compuesto de la presente invención | 1 g |
Plastibase | 19 g |
Un compuesto de la presente invención (1 g) se
mezcla bien con 19 g de plastibase (gel de hidrocarburo) en un
mortero durante 30 minutos para preparar una pomada que contiene 5%
del compuesto de la presente invención.
Compuesto de la presente invención | 30 mg |
Witepsol H15 | 72,47 g |
Se funde Witepsol H15 (72,47 g) a 40ºC y se añade
un compuesto de la presente invención (30 mg). La mezcla se agita
para dispersar el compuesto. La mezcla homogénea se introduce en
recipientes en pesos de 725 mg cada uno para preparar un supositorio
que contiene 0,3 mg del compuesto de la presente invención en 725 mg
del supositorio.
Compuesto de la presente invención | 0,2 g |
Alcohol polivinílico | 0,2 g |
Aceite de ricino 60 hidrogenado-polioxietileno | 0,1 g |
Hidrógeno fosfato disódico | 0,5 g |
Dihidrógeno fosfato sódico | 0,1 g |
Cloruro sódico | 0,8 g |
Cloruro de bencetonio | 0,007 g |
Agua purificada estéril | cantidad para constituir un total de 100 ml |
A 70 ml de agua purificada estéril se le añaden
0,2 g de alcohol polivinílico y la mezcla se disuelve calentando a
70ºC con agitación. En la solución se dispersan homogéneamente 0,1 g
de aceite de ricino 60 hidrogenado con polioxietileno, y después la
mezcla se enfría a temperatura ambiente. En esta solución se
disuelven 0,2 g de un compuesto de la presente invención, 0,5 g de
hidrógeno fosfato disódico, 0,1 g de dihidrógeno fosfato sódico, 0,8
g de cloruro sódico y 0,007 g de cloruro de bencetonio. A la
solución se le añade agua purificada estéril para constituir el
volumen total de 100 ml para preparar una gota ocular que contiene
el compuesto de la presente invención.
Compuesto de la presente invención | 0,4 g |
Citrato sódico | 0,2 g |
Polisorbato 80 | 0,1 g |
Glicerina | 2,6 g |
Cloruro de bencetonio | 0,007 g |
Agua purificada estéril | cantidad para constituir un total de 100 ml |
En 70 ml de agua purificada estéril se disuelven
0,4 g de un compuesto de la presente invención, 0,2 g de citrato
sódico, 0,1 g de polisorbato 80, 2,6 g de glicerina y 0,007 g de
cloruro de bencetonio. A la solución obtenida se le añade agua
purificada estéril para constituir el volumen total de 100 ml para
preparar una gota nasal que contiene el compuesto de la presente
invención.
Compuesto de la presente invención | 100 mg |
Miristato de isopropilo | 1 ml |
Etanol | 4 ml |
A 100 mg de un compuesto de la presente invención
se le añaden 1 ml de miristato de isopropilo y 4 ml de etanol para
disolver el compuesto a temperatura ambiente para preparar una
loción que contiene 2% del compuesto de la presente invención.
La acción y el efecto de la presente invención se
explican con detalle más adelante por medio de ejemplos
experimentales ilustrativos.
Para determinar la actividad inmunosupresora,
pueden medirse diversas reacciones inmunes usando linfocitos de
ratón, de rata o humanos. La actividad inmunosupresora puede
determinarse con gran sensibilidad, por ejemplo, mediante una
reacción alogénica de linfocitos mixtos (MLR alogénica) de ratón, de
rata o humanos.
La MLR alogénica es una blastogénesis de
linfocitos inducida por un cultivo mixto de linfocitos tales como
esplenocitos, células de ganglio linfático y linfocitos de sangre
periférica, procedentes de dos individuos que son alogénicos y que
tienen diferentes antígenos de histocompatibilidad principal. La MLR
alogénica es un fenómeno inducido por la diferencia en los antígenos
de histocompatibilidad principal de los donantes de los linfocitos y
refleja esta diferencia, sin que se desarrolle un fenómeno de
blastogénesis de los linfocitos por un cultivo mixto de los
linfocitos de gemelos monozigóticos. Por consiguiente, la MLR
alogénica se usa ampliamente para la sección de
donante-receptor en trasplantes de órganos.
Cuando se desea realizar MLR alogénica, puede
realizarse una MLR de una vía, en la que los linfocitos de uno de
ellos se usan como células estimuladoras tras la irradiación con
rayos X o el tratamiento con mitomicina C para inhibir la
proliferación y se determina la blastogénesis de linfocitos del otro
(células respondedoras).
Además, la actividad inmunosupresora puede
determinarse como una actividad para inhibir la inducción de células
T citotóxicas que tienen la propiedad restrictiva del antígeno de
histocompatibilidad principal durante la MLR alogénica.
Además, la actividad inmunosupresora puede
determinarse, aparte de por la MLR alogénica, como una actividad
para inhibir la blastogénesis de los linfocitos inducida por la
estimulación de diversos mitógenos tales como concanavalina A,
fitohemaglutinina y mitógeno de Phitolacca americana, o como una
actividad para inhibir la proliferación de los linfocitos inducida
por una citoquina (por ejemplo, interleuquina 1, 2, 3, 4, 5 ó 6) que
tiene actividad para reforzar la proliferación o promover la
diferenciación de los linfocitos tales como células T o células B, o
la manifestación de dicha función. Además, es posible evaluar la
actividad inmunosupresora de acuerdo con la inhibición de la
producción de estas citoquinas a partir de células T o
macrófagos.
Como alternativa, la actividad puede evaluarse
como una actividad para inhibir la inducción de células T
citotóxicas específicas de células alogénicas en esplenocitos de
ratón inmunizados previamente con, por ejemplo, células alogénicas
por medio de la administración intraperitoneal, oral, intravenosa,
intradérmica, subcutánea o intramuscular de un compuesto a los
ratones; como una actividad para inhibir la producción de un
anticuerpo específico para células alogénicas producido en el suero
sanguíneo de un ratón inmunizado con células alogénicas o similares.
La actividad también puede evaluarse como una actividad para inhibir
el rechazo de un trasplante de órganos seleccionado entre trasplante
alogénico de piel, corazón, hígado, riñón y similares, o la reacción
de hospedador contra injerto (GvHR), administrando un compuesto a
una rata, perro o similar. Además, la actividad puede evaluarse como
una actividad para inhibir la reacción de hipersensibilidad
retardada, artritis inducida por adyuvante, encefalomielitis
alérgica experimental, uveítis autoinmune experimental o similares,
administrando un compuesto a un ratón, rata o similar.
Además, la actividad inmunosupresora puede
evaluarse como una actividad para inhibir, por ejemplo, la
producción de anticuerpos anti-ADN, la producción de
factores reumatoides, nefritis, proliferación anormal de linfocitos
o proteína urinaria; o un efecto macrobiótico mediante la
administración del compuesto a ratones MRL/1pr, ratones
NZB/WF_{1}, ratones BXSB, ratones NOD, y similares, que son
modelos animales espontáneos con enfermedades autoinmunes.
Ejemplo Experimental
1
La reacción alogénica de linfocitos mixtos de
rata (denominada en lo sucesivo MLR alogénica de rata) se realiza
mediante un cultivo mixto de esplenocitos no adhesivos en lana de
nylon procedentes de rata F344 como células respondedoras y
esplenocitos de rata WKAH tratados con mitomicina C como células
estimuladoras que se usan en la misma proporción.
Las células respondedoras se preparan de la
siguiente manera. Se retira el bazo de una rata F344 de 4 a 10
semanas de edad y se obtiene una suspensión monocelular de
esplenocitos usando medio RPMI1640 (que contiene sulfato de
kanamicina a 60 \mug/ml, penicilina G potásica a 100 unidades/ml,
N-2-hidroxietil-piperazin-N'-2-etanosulfonato
10 mM, hidrogenocarbonato sódico al 0,1% y
L-glutamina 2 mM) suplementado con 5% de suero de
ternero fetal inactivado térmicamente (denominado en lo sucesivo
FCS). Después del tratamiento de hemolisis, los esplenocitos se
hacen pasar a través de una columna de lana de nylon y se recogen
las células no adhesivas. Las células no adhesivas al nylon se
ajustan a una concentración de 10^{7} células/ml usando medio
RPMI1640 que contiene 2-mercaptoetanol 10^{-4} M y
FCS al 10% y se usan como una suspensión de células
respondedoras.
Las células estimuladoras se preparan de la
siguiente manera. Se retira el bazo de una rata WKAH de 4 a 10
semanas de edad y se obtiene una suspensión monocelular de
esplenocitos usando medio RPMI1640. Después del tratamiento de
hemolisis, la suspensión se trata con 40 \mug/ml de mitomicina C a
37ºC durante 60 minutos. Después de lavar tres veces, la suspensión
se ajusta a una concentración de 10^{7} células/ml usando medio
RPMI1640 que contiene 2-mercaptoetanol 10^{-4} M y
FCS al 10% y se usa como suspensión de células estimuladoras.
La suspensión de células respondedoras (50
\mul) preparada por el método destrito anteriormente, la
suspensión de células estimuladoras (50 \mul) preparada por el
método descrito anteriormente y una muestra de ensayo (100 \mul)
preparada usando medio RPMI1640 que contiene FCS al 10%, se ponen en
una placa de microensayo de 96 pocillos de fondo plano y se cultivan
a 37ºC con 5% de CO_{2}-95% de aire durante 4
días.
La reacción de blastogénesis de los linfocitos en
MLR alogénica de rata se determina por un método que usa la
captación de ^{3}H-timidina como índice.
Concretamente, después del cultivo se añaden 18,5 KBq/pocillo de
^{3}H-timidina y las células se cultivan durante 4
horas. Las células se recogen con un recolector de células, se
determina la radiactividad incorporada en las células mediante un
contador de centelleo líquido y este valor se usa como un índice
para la blastogénesis de linfocitos en la MLR alogénica de rata. La
inhibición de la MLR alogénica de rata se calcula mediante la
siguiente fórmula y se evaluó en consecuencia.
Los compuestos de la presente invención muestran
un valor de CI_{50} (una concentración para conseguir una
inhibición de 50%) de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 50 nM
en una reacción alogénica de linfocitos mixtos de rata.
Ejemplo Experimental
2
Se prepara una línea de células T de ratón
CTLL-2 dependiente de IL-2 a una
concentración de 2 x 10^{5} células/ml en medio RPMI1640 que
contiene FCS al 10%. Se ponen una suspensión celular de la misma (50
\mul), IL-2 humana recombinante
(rh-IL-2) a 40 U/ml (50 \mul) y
una muestra de ensayo (100 \mul) preparada usando medio RPMI1640
que contiene FCS al 10% en una placa de microensayo de 96 pocillos
de fondo plano y se cultivan a 37ºC con 5% de
CO_{2}-95% de aire durante 68 horas. Después del
cultivo, se retiran 100 \mul del sobrenadante de cada pocillo y se
añade una solución de 5 mg/ml de MTT [bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio]
a cada pocillo por 20 \mul y las células se incuban a 37ºC durante
4 horas. Después, se añade solución de ácido clorhídrico 0,01 N (100
\mul) que contiene dodecil sulfato sódico al 10% y las células se
incuban a 37ºC durante una noche. Los cristales de formazán de color
morado producidos se disuelven, se mide la absorbancia a 570 nm
usando un fotómetro de absorbancia con microplaca y estos valores se
usan como índice de la proliferación de células
CTLL-2 dependientes de IL-2. La
inhibición (%) de la proliferación dependiente de
IL-2 se calcula mediante la siguiente fórmula.
\newpage
Los compuestos de la presente invención muestran
un valor de CI_{50} (una concentración para conseguir una
inhibición de 50%) de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 50 nM
en la proliferación dependiente de IL-2 de la línea
de células T de ratón CTLL-2.
Ejemplo Experimental
3
Se sensibilizan ratones BALB/c de 5 semanas de
edad mediante inyección subcutánea en el dorso con 0,1 ml de
solución de albúmina de suero humano metilada (MeHSA) al 0,25%.
Cuatro días después de la sensibilización, se mide el volumen de la
pata trasera derecha de los ratones usando un aparato para medir el
volumen de la pata (TK-102; Neuroscience Co., Ltd.)
y posteriormente se inyectan 25 \mul de solución de MeHSA al 25%
en la almohadilla de la pata trasera derecha para inducir una
reacción de hipersensibilidad retrasada (reacción DTH). 24 horas
después de la inyección, concretamente 5 días después de la
sensibilización, se mide otra vez el volumen de la pata trasera
derecha. Los compuestos de ensayo se examinan por las diferencias de
los volúmenes de la pata entre 5 días y 4 días, concretamente el
aumento del volumen de la almohadilla de la pata trasera derecha
como indicador de la reacción de DTH. En este momento, también se
mide el peso corporal, el peso húmedo del timo y del bazo y el
número de glóbulos blancos periféricos. Los compuestos de ensayo se
administran por vía oral durante 5 días consecutivos desde el día de
la sensibilización.
Los compuestos de la presente invención muestran
un efecto inhibidor estadísticamente significativo sobre la reacción
DTH por administración a 0,1-10 mg/kg.
Ejemplo Experimental
4
Se retira el bazo de una rata WKAH macho de 4 a 5
semanas de edad y se usa para obtener una suspensión monocelular de
esplenocitos usando medio RPMI1640 (que contiene sulfato de
kanamicina a 60 \mug/ml, penicilina G potásica a 100 unidades/ml,
N-2-hidroxietilpiperazin-N'-2-etanosulfonato
a 10 mM, bicarbonato sódico al 0,1% y L-glutamina 2
mM). Después del tratamiento de hemolisis, las células se lavan tres
veces con medio RPMI1640 y se ajustan a 5 x 10^{7} células/ml con
solución fisiológica salina para inyección. Por medio de la
inyección de 100 \mul de la suspensión de esplenocitos en la
almohadilla de la pata trasera derecha de ratas LEW macho de
4-5 semanas de edad, se induce la reacción de
hospedador contra injerto (reacción HvG). Cuatro días después de la
inyección de las células, se retiran los ganglios linfáticos
poplíteos derecho e izquierdo y se mide su peso. Los compuestos de
ensayo se examinan por diferencia entre el peso del ganglio
linfático poplíteo derecho y el peso del ganglio linfático poplíteo
izquierdo como un indicador de la reacción HvG. Además, 4 días
después de la inyección de las células, se obtiene sangre de la vena
de la cola de las ratas y se mide el número de glóbulos blancos
periféricos usando un hemocitómetro automático para animales
(MEK-5158, Nihonkouden Co., Ltd.). Los compuestos de
ensayo se administran por vía oral o intravenosa diariamente durante
4 días después de la inyección de las células.
Ejemplo Experimental
5
Hay dos tipos de reacciones de hospedador contra
injerto (reacción GvH) que son reacciones GvH sistémicas y locales.
La reacción GvH sistémica se induce mediante la administración
intravenosa de ciclofosfamida a 150 ml/kg a ratas
(LEWxBN)F_{1} hembra de 5 semanas de edad y mediante la
inyección intravenosa de 5 x 10^{7} esplenocitos de ratas LEW
hembra de 5 semanas de edad a las mimas al día siguiente. Los
compuestos de ensayo se examinan determinando el tiempo de
supervivencia después de la inducción de la reacción GvH sistémica.
La reacción GvH local se induce mediante inyección subcutánea de 2 x
10^{7} esplenocitos de ratas LEW macho de 5 semanas de edad en la
almohadilla de la pata trasera derecha de ratas
(LEWxBN)F_{1} hembra de 5 semanas de edad y 7 días después
se retiran los ganglios linfáticos poplíteos y se mide su peso. Los
compuestos de ensayo se administran por vía oral diariamente durante
30 días y 7 días desde el día de la inyección de las células en el
caso de reacción GvH sistémica y local, respectivamente.
Ejemplo Experimental
6
Se inmunizan ratas F344 macho de cuatro a seis
semanas de edad mediante inyección intravenosa con 1 x 10^{8}
glóbulos rojos de oveja. Cuatro días después de la inmunización, se
retira el bazo y se cuenta el número de células productoras de
anticuerpos anti-glóbulo rojo de oveja por medio de
un ensayo de formación de placas hemolíticas directas usando
glóbulos rojos de oveja y complemento de cobaya. En este caso,
también se miden los pesos corporales, los pesos húmedos del timo y
del bazo y el número de esplenocitos. Los compuestos de ensayo se
administran por vía oral diariamente durante 4 días después del día
de la inmunización.
\newpage
Ejemplo Experimental
7
Se suspende bacteria de tuberculosis muerta (cepa
R35H5v-1, 0,5 mg) como adyuvante en 0,1 ml de
parafina líquida y se inocula en la raíz de la cola de una rata LEW
macho de 8 semanas de edad. Después de la inoculación del adyuvante
hasta el día 21, se observa la presencia o ausencia o el comienzo de
la artritis y se determina el día del comienzo de la artritis y la
proporción de los casos que comienzan. Se mide periódicamente el
hinchamiento de la almohadilla de la pata trasera derecha usando un
aparato para medir el volumen de la pata (TK-102;
Neuroscience Co., Ltd.). En el día 21, se toma el roentgenograma de
la pata trasera de las ratas, y se evalúa el grado de destrucción de
la articulación basándose en este roentgenograma. Los compuestos de
ensayo se administran por vía oral o intravenosa desde el día de la
inoculación del adyuvante diariamente durante 21 días.
Cuando no se administra el compuesto de ensayo,
se encuentra artritis en las 7 ratas inoculadas con adyuvante en el
día 9,6 \pm 0,5, junto con un hinchamiento de las patas traseras y
destrucción de la articulación.
Los compuestos de la presente invención
retrasaron el comienzo y redujeron la proporción de los casos de
comienzo de la artritis inducida por adyuvante en un grado
estadísticamente significativo y reprimieron significativamente el
hinchamiento de las patas traseras y la destrucción de la
articulación mediante la administración de 0,1-10
mg/kg de dichos compuestos.
Ejemplo Experimental
8
A ratas Sprague-Dawley macho de
siete a ocho semanas de edad se les inyecta por vía intracutánea
mediante la división de 5 porciones 1 ml de emulsión que se prepara
mezclando solución de ácido acético 0,1 N que contiene colágeno
bovino de tipo II a 2 mg/ml con adyuvante incompleto de Freund a una
relación en volumen de 1:1. Siete días después, se realiza la
reinmunización por inyección intracutánea de una emulsión de
colágeno preparada por el mismo método en la raíz de la cola. Se
mide periódicamente el hinchamiento de la almohadilla de la pata
trasera derecha usado un aparato para la medición del volumen de la
pata (TK-102; Neuroscience Co., Ltd.).
Adicionalmente, después de 10 y 21 días desde la
inmunización primaria con colágeno, se recoge sangre y se mide el
título de anticuerpo anti-colágeno de tipo II del
suero mediante el método ELISA. Los compuestos de ensayo se
administran por vía oral o intravenosa diariamente durante 21 días
desde el día de la inmunización primaria.
Ejemplo Experimental
9
Se inmunizan ratas LEW hembra de ocho semanas de
edad por la inyección intravenosa en la almohadilla de su pata
trasera derecha de 0,1 ml de emulsión de adyuvante completo de
Freund que contiene 100 \mug de proteína básica de mielina (MBP)
purificada a partir de la médula espinal de cobayas y 100 \mug de
Mycobacterium tuberculosis H37 RA muerto. Posteriormente se juzgan
los síntomas somáticos después de la inmunización de acuerdo con los
patrones de 6 niveles.
Puntuación 0: sin síntomas
Puntuación 1: debilidad de la cola
Puntuación 2: debilidad de las patas traseras
Puntuación 3: parálisis de sólo una pata
trasera
Puntuación 4: parálisis de las dos patas
traseras
Puntuación 5: incontinencia urinaria o muerte
Adicionalmente, 20 días después de la
inmunización con MBP, se retiran las médulas espinales de las ratas
para preparar secciones de tejido y se investiga su histología
después de teñir por el método de
hematoxilina-eosina. Los compuestos de ensayo se
administran por vía oral diariamente durante 20 días después del día
de la inmunización.
Ejemplo Experimental
10
Se inmunizan ratas LEW hembra de 8 semanas de
edad por inyección intracutánea en la almohadilla de su pata trasera
derecha de 0,1 ml de emulsión de adyuvante completo de Freund que
contiene 30 \mug de antígeno soluble (antígeno s) purificado a
partir de retina bovina y 100 \mug de Mycobacterium tuberculosis
H37 RA muerto. Periódicamente se inspeccionan el comienzo y la
gravedad de la uveítis después de la inmunización. La gravedad de la
uveítis se juzga de acuerdo con los siguientes patrones.
Puntuación 0: sin inflamación
Puntuación 1: débil o ligera (hiperemia del iris
y aparición de exudado en la cámara anterior)
Puntuación 2: Media (pequeño hipopión)
Puntuación 3: Fuerte (hipopión notable y
exoftalmos)
Adicionalmente, 15 días después de la
inmunización con antígeno s, se retiran los globos oculares de las
ratas para preparar secciones de tejido y se investiga su histología
después de teñir por el método de
hematoxilina-eosina.
Puntuación 0: sin infiltración de células
asociadas con la inflamación.
Puntuación 1: ligera infiltración.
Puntuación 2: infiltración débil o ligera.
Puntuación 3: infiltración media y destrucción
parcial de la capa de células visuales.
Puntuación 4: infiltración notable y destrucción
completa de la capa de células visuales.
Los compuestos de ensayo se administran por vía
oral una vez al día durante 15 días después del día de la
inmunización.
Ejemplo Experimental
11
Se administran compuestos de ensayo por vía oral
a ratones MRL/Ipr. Para evaluar el efecto profiláctico, se continúa
la administración diaria hasta las 8 a 45 semanas de edad y, para
evaluar el efecto terapéutico, hasta las 16 a 20 semanas de edad. Se
registra la mortalidad durante el periodo de administración y en la
sangre y la orina obtenidas periódicamente de los animales se miden
las titulaciones de anticuerpos antinucleares y del factor
reumatoide en el suero, y proteína en la orina.
Ejemplo Experimental
12
Se realiza un injerto de piel de espesor completo
(1,5 x 1,5 cm) de una rata LEW o una rata WKAH macho de 4 semanas de
edad a un lecho de injerto en el dorso de una rata F344 macho de
cuatro semanas de edad por sutura. El injerto se cubre con una gasa
estéril y se sujeta. El vendaje se retira 5 días después del injerto
y la piel injertada se observa diariamente hasta que se rechaza. El
injerto de piel se considera rechazado cuando 90% o más del epitelio
de la piel injertada muestra necrosis y adquiere un color marrón. El
número de días desde el injerto hasta el rechazo se considera el
número de días de supervivencia del injerto. Los compuestos de
ensayo se administran por vía intraperitoneal, intravenosa u oral
repetidamente una vez al día durante 14 días.
En el grupo de control al que sólo se le
administró vehículo, el tiempo medio de supervivencia para el
injerto de piel de una rata WKAH a una rata F344 fue de 7,0 \pm
0,0 días. Los resultados obtenidos por la administración oral del
Compuesto (I-a) de la presente invención a una dosis
de 1 mg/kg o 10 mg/kg se muestran en la Figura 1. El compuesto
comparativo 1 fue
2-amino-2-(2-(4-(4-fenilbutiloxi)fenil)etil)propano-1,3-diol
descrito en el documento WO94/08943, y el Compuesto comparativo 2
fue
2-amino-2-metil-2-(2-(4-(4-fenilbutiloxi)fenil)butanol
descrito en el documento WO96/06068.
Como se muestra en la Figura 1, el tiempo medio
de supervivencia del grupo al que se le administró el compuesto de
la presente invención después del injerto de piel de una rata WKAH
en un rata F344 fue de 16,6 \pm 1,2 días, y los tiempos medios de
supervivencia con el Compuesto comparativo 1 y con el Compuesto
comparativo 2 fueron de 11,9 \pm 0,7 días y de 15,6 \pm 1,4
días, respectivamente. El compuesto de la presente invención
prolongó los días de supervivencia del injerto de una manera
estadísticamente significativa en comparación con el grupo de
control y con el
grupo del Compuesto comparativo 1. Mostró un efecto de prolongación equivalente al del Compuesto comparativo 2.
grupo del Compuesto comparativo 1. Mostró un efecto de prolongación equivalente al del Compuesto comparativo 2.
El tiempo medio de supervivencia después del
injerto de piel de una rata LEW a una rata F344 fue de 8,2 \pm 0,4
días, mientras que después de la administración del Compuesto
(I-a) de la presente invención fue de 20 días o más,
lo que demuestra un efecto de prolongación estadísticamente
significativo en comparación con el grupo de control al que se le
administró vehículo solo.
Ejemplo Experimental
13
En la Figura 2 se muestran los cambios en el peso
corporal en ratas del Ejemplo Experimental 12 durante el ensayo de
injertos alogénicos de piel en ratas, después de 13 días de
repetición consecutiva de administración oral de 10 mg/kg de
compuestos de ensayo.
Como se muestra en la Figura 2, el grupo al que
se le administró el compuesto de la presente invención mostró un
aumento natural del peso corporal al igual que el grupo de control,
mientras que el grupo al que se le administró el Compuesto
comparativo 1 y el grupo al que se le administró el Compuesto
comparativo 2 mostraron un efecto supresor de la ganancia del peso
corporal, que es atribuible a trastornos de órganos
gastrointestinales y por lo tanto está asociado con la disminución
de la ingesta de alimentos. Como resultado, hay riesgo de efectos
secundarios graves tales como trastornos de la ingesta nutricional
debido al aumento de la dosis y a la administración consecutiva a
largo plazo, además de consecuencias fatales. Por el contrario, el
grupo al que se le administró el compuesto de la presente invención
mostró un aumento de peso corporal similar al del grupo de control,
lo que indica que el compuesto de la presente invención es un
inmunosupresor altamente seguro con menos toxicidad, que carece de
los efectos secundarios mencionados anteriormente.
Ejemplo Experimental
14
Se trasplantan heterotópicamente corazones de
ratas WKAH macho de 10 a 14 semanas de edad en localizaciones
subcutáneas en cervixes de ratas ACI/N macho de 10 a 14 semanas de
edad usando anastomosis vascular. Los corazones trasplantados se
consideran rechazados en el caso del cese del latido cardíaco, y
después se calcula el tiempo de supervivencia. Los compuestos de
ensayo se administran por vía oral de manera repetida durante 15
días desde el día del trasplante.
Ejemplo Experimental
15
Se usan perros mestizos y beagle como donantes y
receptores, respectivamente, y después se examina el efecto de
prolongación de la supervivencia de riñón transplantado realizando
cirugía del trasplante renal. Después del trasplante, se recogió
sangre periódicamente de los animales sometidos al trasplante para
medir los niveles de creatinina en suero y el nitrógeno de urea en
sangre (BUN).
Ejemplo Experimental
16
Se ensayan los efectos inhibidores de la reacción
de blastogénesis de esplenocitos de rata inducida por estimulación
con concanavalina A de la siguiente manera.
Se retira el bazo de una rata F344 macho de 4 a
10 semanas de edad. El bazo retirado se abre con unas tijeras y se
filtra a través de medio RPMI1640 suplementado con FCS al 10% usando
una malla inoxidable para proporcionar una suspensión monocelular de
esplenocitos. Después del tratamiento de hemolisis, los esplenocitos
se hacen pasar a través de una columna de lana de nylon y se recogen
las células no adhesivas. Las células no adhesivas al nylon
recogidas (5 x 10^{6} células/ml) se cultivan en medio RPMI1640
que contiene 5 \mug/ml de concanavalina A,
2-mercaptoetanol 5 x 10^{-5} M y FCS al 10% a 37ºC
con 5% de CO_{2}-95% de aire durante 72 horas. Se
añaden 18,5 KBq/pocillo de ^{3}H-timidina y las
células se cultivan durante 4 horas. Las células se recogen por un
recolector de células, se determina la radiactividad incorporada en
las células mediante un contador de centelleo líquido y este valor
se usa como un índice para la blastogénesis de esplenocitos de
rata.
El compuesto de la presente invención muestra un
valor de CI_{50} (la concentración para conseguir una inhibición
de 50%) de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 50 nM en la
reacción de blastogénesis de esplenocitos de rata inducida por
estimulación con concanavalina A.
A partir de diversos ensayos farmacológicos
incluyendo los Ejemplos Experimentales mencionados anteriormente y
ensayos de toxicidad, es evidente que el Compuesto (I) de la
presente invención, una sal de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptable del mismo y un hidrato del mismo muestran una acción
inmunosupresora superior sin la acción inhibidora del aumento de
peso corporal relacionada con efectos secundarios graves, y son
útiles como inmunosupresores superiores con menos toxicidad y mayor
seguridad. Además, el Compuesto (II) y el Compuesto A de la presente
invención son útiles como intermedios sintéticos para el Compuesto
(I) que es útil como inmunusosupresor.
Claims (10)
1. Un compuesto
2-aminopropano-1,3-diol
de la fórmula general
en la que m es de 0 a 9, y
R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} son iguales o diferentes y
cada uno de ellos es hidrógeno o un acilo, con la condición de que m
no sea 4, y donde el grupo acilo se selecciona entre una cadena
alcanoílo lineal o ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono,
una cadena alcanoílo lineal o ramificada que tiene de 2 a 20 átomos
de carbono que está sustituida con fenilo, un aroílo, una cadena
alcoxicarbonilo lineal o ramificada en la que el resto alcoxi tiene
de 1 a 20 átomos de carbono y un aralquiloxicarbonilo; una sal de
adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato
del
mismo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, donde cada uno de R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} es
hidrógeno, una sal de adición de ácidos del mismo o un hidrato del
mismo.
3. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, donde m es 5 ó 6, una sal de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del
mismo.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, que es
2-amino-2-(2-(4-(1-oxo-6-fenilhexil)fenil)etil)propano-1,3-diol,
una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo o
un hidrato del mismo.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, que es
2-amino-2-(2-(4-(1-oxo-7-fenilheptil)fenil)etil)propano-1,3-diol,
una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo o
un hidrato del mismo.
6. Un inmunosupresor que comprende, como
ingrediente activo, el compuesto
2-aminopropano-1,3-diol
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, una sal
de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo o un
hidrato del mismo.
7. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto
2-aminopropano-1,3-diol
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, una sal
de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable o un hidrato del
mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto
2-aminopropano-1,3-diol
de la fórmula general
en la que m es de 0 a 9, y
R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} son iguales o diferentes y
cada uno de ellos es un acilo, con la condición de que m no sea 4, y
donde el grupo acilo se selecciona entre una cadena alcanoílo lineal
o ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, una cadena
alcanoílo que tiene de 2 a 20 átomos de carbono que está sustituida
con fenilo, un aroílo, una cadena alcoxicarbonilo lineal o
ramificada donde el resto alcoxi tiene de 1 a 20 átomos de carbono y
un aralcoxicarbonilo; una sal de adición de ácidos del mismo o un
hidrato del
mismo.
9. El compuesto de acuerdo con (8), donde m es 5
ó 6, una sal de adición de ácidos del mismo o un hidrato del
mismo.
10. Un compuesto
2-aminopropano-1,3-diol
seleccionado entre
2-acetamido-1,3-bis(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2-(4-(1-hidroxi-6-fenilhexil)fenil)-etil)propano,
2-acetamido-1,3-bis(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2-(4-(1-hidroxi-7-fenilheptil)fenil)-etil)propano,
2-acetamido-1,3-bis(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2-(4-(1-oxo-6-fenilhexil)fenil)etil)-propano,
y
2-acetamido-1,3-bis(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2-(4-(1-oxo-7-fenilheptil)fenil)etil)-propano.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8625597 | 1997-04-04 | ||
JP8625597 | 1997-04-04 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2240868T3 true ES2240868T3 (es) | 2005-10-16 |
Family
ID=13881722
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES03003623T Expired - Lifetime ES2240868T3 (es) | 1997-04-04 | 1998-04-03 | Compuesto de 2-aminopropano -1,3-diol, su uso farmaceutico e intermedios en su sintesis. |
ES98911211T Expired - Lifetime ES2226110T3 (es) | 1997-04-04 | 1998-04-03 | Compuestos de 2-aminopropano-1,3-diol, su uso medico, e intermedios para sintetizarlos. |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES98911211T Expired - Lifetime ES2226110T3 (es) | 1997-04-04 | 1998-04-03 | Compuestos de 2-aminopropano-1,3-diol, su uso medico, e intermedios para sintetizarlos. |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6214873B1 (es) |
EP (2) | EP1002792B1 (es) |
JP (1) | JP4045364B2 (es) |
KR (1) | KR100551931B1 (es) |
CN (2) | CN1137086C (es) |
AT (2) | ATE298740T1 (es) |
AU (1) | AU735853B2 (es) |
BR (1) | BR9808481A (es) |
CA (1) | CA2286315C (es) |
DE (2) | DE69830756T2 (es) |
DK (2) | DK1319651T3 (es) |
ES (2) | ES2240868T3 (es) |
IL (3) | IL155065A (es) |
NZ (1) | NZ500713A (es) |
PT (2) | PT1319651E (es) |
RU (1) | RU2198162C2 (es) |
SI (2) | SI1319651T1 (es) |
WO (1) | WO1998045249A1 (es) |
Families Citing this family (71)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6861442B1 (en) * | 1998-12-30 | 2005-03-01 | Sugen, Inc. | PYK2 and inflammation |
US6515117B2 (en) * | 1999-10-12 | 2003-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
NZ523554A (en) | 2000-07-13 | 2004-12-24 | Sankyo Co | Amino alcohol derivatives |
AU2001296536A1 (en) | 2000-10-03 | 2002-04-15 | University Of Virginian Patent Foundation | Novel lysophosphatidic acid receptor agonists and antagonists |
US20040241211A9 (en) * | 2000-11-06 | 2004-12-02 | Fischell Robert E. | Devices and methods for reducing scar tissue formation |
US6534693B2 (en) * | 2000-11-06 | 2003-03-18 | Afmedica, Inc. | Surgically implanted devices having reduced scar tissue formation |
WO2002064616A2 (en) | 2001-01-30 | 2002-08-22 | University Of Virgina Patent Foundation | Agonists and antagonists of sphingosine-1-phosphate receptors |
CN100479814C (zh) * | 2001-02-22 | 2009-04-22 | 诺瓦提斯公司 | 促淋巴细胞归巢剂在制备用于治疗移植物功能恢复延迟的药物中的用途 |
US20030072717A1 (en) * | 2001-02-23 | 2003-04-17 | Vapotronics, Inc. | Inhalation device having an optimized air flow path |
DE60208355T2 (de) * | 2001-03-26 | 2006-07-27 | Novartis Ag | 2-amino-propanol derivate |
EP1389137B1 (en) * | 2001-05-21 | 2006-07-19 | InJet Digital Aerosols Limited | Compositions for protein delivery via the pulmonary route |
GB0117921D0 (en) * | 2001-07-23 | 2001-09-12 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP4152884B2 (ja) | 2001-09-27 | 2008-09-17 | 杏林製薬株式会社 | ジアリールエーテル誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤 |
CN1329372C (zh) * | 2001-09-27 | 2007-08-01 | 杏林制药株式会社 | 二芳基硫醚衍生物及其加成盐和免疫抑制剂 |
GB0125443D0 (en) * | 2001-10-23 | 2001-12-12 | Novartis Ag | Organic Compounds |
AU2003202495B2 (en) * | 2002-01-11 | 2006-07-20 | Sankyo Company, Limited | Amino alcohol derivative or phosphonic acid derivative and medicinal composition containing these |
US6797722B2 (en) * | 2002-05-03 | 2004-09-28 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Use of 3-(2-ethylphenyl)-5-(3-methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazole for the treatment of autoimmune diseases |
DE60324416D1 (de) | 2002-05-16 | 2008-12-11 | Novartis Ag | Verwendung von edg rezeptor bindenden wirkstoffen für die krebstherapie |
GB0217152D0 (en) * | 2002-07-24 | 2002-09-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2003273865A1 (en) * | 2002-09-13 | 2004-04-30 | Novartis Ag | Amino-propanol derivatives |
RU2478378C2 (ru) | 2002-09-24 | 2013-04-10 | Новартис Аг | Органические соединения |
PE20150676A1 (es) * | 2003-04-08 | 2015-05-17 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica que contiene un agonista del receptor s1p y un alcohol de azucar |
AU2008200368B2 (en) * | 2003-04-08 | 2011-04-28 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Solid pharmaceutical compositions comprising a S1P receptor agonist and a sugar alcohol |
AU2011205050B2 (en) * | 2003-04-08 | 2014-01-30 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Solid pharmaceutical compositions comprising a S1P receptor agonist and a sugar alcohol |
WO2004096752A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-11 | Novartis Ag | Amino-propanol derivatives as sphingosine-1-phosphate receptor modulator |
MY150088A (en) | 2003-05-19 | 2013-11-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
EP1484057A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-08 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Use of 2-amino-1-3-propanediol derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of various types of pain |
US7524887B2 (en) | 2003-06-06 | 2009-04-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | 2-amino-1,3-propanediol compounds for the treatment of acute pain |
US20040265238A1 (en) * | 2003-06-27 | 2004-12-30 | Imtiaz Chaudry | Inhalable formulations for treating pulmonary hypertension and methods of using same |
GB0320638D0 (en) | 2003-09-03 | 2003-10-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0324210D0 (en) | 2003-10-15 | 2003-11-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0329498D0 (en) | 2003-12-19 | 2004-01-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0500020D0 (en) | 2005-01-04 | 2005-02-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
NZ549162A (en) | 2004-02-24 | 2009-12-24 | Sankyo Co | Amino-pyrrol alcohol compounds |
AU2005237254B2 (en) * | 2004-05-03 | 2010-02-04 | Novartis Ag | Combinations comprising a S1P receptor agonist and a JAK3 kinase inhibitor |
EP1750722A4 (en) | 2004-05-06 | 2010-03-10 | Univ Virginia | NEW LYSOPHOSPHIC ACID RECEPTORSELECTIVE ANTAGONISTS |
GB0411929D0 (en) * | 2004-05-27 | 2004-06-30 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20110104186A1 (en) | 2004-06-24 | 2011-05-05 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
EP1772145B1 (en) * | 2004-07-16 | 2011-03-23 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of effectively using medicine and method concerning prevention of side effect |
TW200611687A (en) * | 2004-07-29 | 2006-04-16 | Sankyo Co | Pharmaceutical compositions used for immunosuppressant |
JP4919374B2 (ja) * | 2004-07-29 | 2012-04-18 | 第一三共株式会社 | 免疫抑制剤としての医薬組成物 |
US20080096972A1 (en) | 2004-07-30 | 2008-04-24 | Thitiwan Buranachokpaisan | Compound formulations of 2-amino-1, 3-propanediol compounds |
US20060223866A1 (en) * | 2004-08-13 | 2006-10-05 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor activity |
AU2005272619A1 (en) * | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (SIP) receptor activity |
ES2563034T3 (es) * | 2004-10-12 | 2016-03-10 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Procedimiento para producir hidrocloruro de 2-amino-2-[2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil]-1,3-propanodiol e hidratos del mismo, e intermedios para la producción de los mismos |
KR20070085465A (ko) | 2004-11-29 | 2007-08-27 | 노파르티스 아게 | S1p 수용체 효능제의 투여 용법 |
CA2595960A1 (en) * | 2005-02-08 | 2006-08-17 | Novartis Ag | Antilymphocyte antibody induction by combination of an s1p receptor agonist/modulator and of immunosuppressive drugs |
GB0504544D0 (en) | 2005-03-04 | 2005-04-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
TW200702326A (en) * | 2005-05-31 | 2007-01-16 | Mitsubishi Pharma Corp | 2-aminobutanol compound and its pharmaceutical use |
TWI418350B (zh) * | 2005-06-24 | 2013-12-11 | Sankyo Co | 含有ppar調節劑之醫藥組成物的用途 |
GT200600350A (es) * | 2005-08-09 | 2007-03-28 | Formulaciones líquidas | |
ES2385580T3 (es) * | 2005-10-07 | 2012-07-26 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Agente terapéutico para enfermedades hepáticas que contiene un derivado de 2-amino-1,3-propanodiol como ingrediente activo |
TWI389683B (zh) * | 2006-02-06 | 2013-03-21 | Kyorin Seiyaku Kk | A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient |
EP2007789B1 (en) | 2006-04-11 | 2015-05-20 | Novartis AG | Spirocyclic HCV/HIV inhibitors and their uses |
GB0612721D0 (en) | 2006-06-27 | 2006-08-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
TW200815600A (en) | 2006-08-04 | 2008-04-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | An enzyme for phosphorizing a medicine |
RU2430925C2 (ru) * | 2006-08-08 | 2011-10-10 | Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производное аминофосфата и модулятор рецептора s1p, содержащий его в качестве активного ингредиента |
US8273748B2 (en) * | 2006-08-08 | 2012-09-25 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Amino alcohol derivative and immunosuppresive agent having same as an active ingredient |
KR102044064B1 (ko) | 2006-09-26 | 2019-11-12 | 노파르티스 아게 | S1p 조정제를 포함하는 제약 조성물 |
WO2008121709A1 (en) * | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Transport Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for iontophoretic delivery of an anti-fungal drug |
JP5341754B2 (ja) | 2007-06-14 | 2013-11-13 | 田辺三菱製薬株式会社 | アミン化合物及びその医薬用途 |
DE102007039954A1 (de) * | 2007-08-23 | 2009-02-26 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Reduktive Entfärbung keratinhaltiger Fasern |
KR101600098B1 (ko) | 2007-10-12 | 2016-03-04 | 노파르티스 아게 | 스핑고신 1 포스페이트 (s1p) 수용체 조절제를 포함하는 조성물 |
US8476305B2 (en) | 2008-02-07 | 2013-07-02 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent or prophylactic agent for inflammatory bowel disease comprising amino alcohol derivative as active ingredient |
US8512690B2 (en) | 2009-04-10 | 2013-08-20 | Novartis Ag | Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors |
US20110182850A1 (en) | 2009-04-10 | 2011-07-28 | Trixi Brandl | Organic compounds and their uses |
US9011833B2 (en) | 2010-10-08 | 2015-04-21 | Novartis Ag | Vitamin E formulations of sulfamide NS3 inhibitors |
JO3177B1 (ar) | 2011-04-01 | 2018-03-08 | Novartis Ag | تركيبات تتالف من 2-أمينو-2- [ 2- ( 4- أكتيل فينيل ) إثيل ] بروبان - 3, 1- ديول |
ES2665336T3 (es) | 2012-04-23 | 2018-04-25 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Compuesto amina y su uso para propósitos médicos |
CN110862409B (zh) * | 2019-12-04 | 2021-08-20 | 江南大学 | 一种制备含二元醇结构的硅烷类化合物及其改性水性聚氨酯的方法 |
US20220153684A1 (en) * | 2020-11-13 | 2022-05-19 | Shivalik Rasayan Limited | Process for preparation of fingolimod hydrochloride |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3660488A (en) | 1965-07-16 | 1972-05-02 | Phillips Petroleum Co | 2-halo-alkylene- and -cyclopentylene-2-amino-propane 1 3-diols |
DE122011100012I1 (de) * | 1992-10-21 | 2011-10-20 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 2-Amino-1, 3-propandiolverbindung und immunosuppressium. |
DE69524962T4 (de) | 1994-08-22 | 2003-08-28 | Mitsubishi Pharma Corp., Osaka | Benzolderivate und deren medizinische verwendung |
-
1998
- 1998-04-03 WO PCT/JP1998/001571 patent/WO1998045249A1/ja active IP Right Grant
- 1998-04-03 BR BR9808481-0A patent/BR9808481A/pt active Search and Examination
- 1998-04-03 CN CNB988058804A patent/CN1137086C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-03 AU AU65230/98A patent/AU735853B2/en not_active Ceased
- 1998-04-03 SI SI9830785T patent/SI1319651T1/xx unknown
- 1998-04-03 IL IL15506598A patent/IL155065A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-04-03 US US09/402,375 patent/US6214873B1/en not_active Ceased
- 1998-04-03 CN CNB03136893XA patent/CN1290819C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-03 ES ES03003623T patent/ES2240868T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-03 AT AT03003623T patent/ATE298740T1/de active
- 1998-04-03 CA CA002286315A patent/CA2286315C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-03 IL IL15506698A patent/IL155066A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-04-03 PT PT03003623T patent/PT1319651E/pt unknown
- 1998-04-03 PT PT98911211T patent/PT1002792E/pt unknown
- 1998-04-03 DK DK03003623T patent/DK1319651T3/da active
- 1998-04-03 EP EP98911211A patent/EP1002792B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-03 EP EP03003623A patent/EP1319651B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-03 SI SI9830698T patent/SI1002792T1/xx unknown
- 1998-04-03 US US10/410,387 patent/USRE39072E1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-03 KR KR1019997009082A patent/KR100551931B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-04-03 AT AT98911211T patent/ATE271028T1/de active
- 1998-04-03 DE DE69830756T patent/DE69830756T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-03 JP JP54259298A patent/JP4045364B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-03 NZ NZ500713A patent/NZ500713A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-04-03 DE DE69825056T patent/DE69825056T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-03 DK DK98911211T patent/DK1002792T3/da active
- 1998-04-03 IL IL13220898A patent/IL132208A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-04-03 RU RU99123047/04A patent/RU2198162C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-04-03 ES ES98911211T patent/ES2226110T3/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2240868T3 (es) | Compuesto de 2-aminopropano -1,3-diol, su uso farmaceutico e intermedios en su sintesis. | |
CA2178161C (en) | Indole derivatives | |
JP3984283B2 (ja) | プロスタグランヂンニトロオキシ誘導体 | |
KR910007967B1 (ko) | 라브단 유도체 | |
US20090176744A1 (en) | Deuterated fingolimod | |
JP2001506667A (ja) | 医薬アミノホスホン酸誘導体 | |
AU2002339071B2 (en) | Silicon compounds | |
US20100184862A1 (en) | Prostacyclin derivatives | |
SK29598A3 (en) | Benzothiazolone derivatives | |
AU2002339071A1 (en) | Silicon compounds | |
ES2291898T3 (es) | Compuestos de silicio y su utilizacion. | |
MXPA99009124A (es) | Compuesto de 2-aminopropano-1, 3-diol, uso farmaceutico del mismo e intermediarios sintéticos para el mismo | |
US5730953A (en) | Tris(substituted phenyl) bismuth derivatives | |
JPH0322394B2 (es) | ||
JPH024793A (ja) | アルコキシ‐およびアルキルアミノ‐カルボニルアルキルリン脂質 | |
JP2006213599A (ja) | 2−アミノプロパン−1,3−ジオール化合物およびその医薬用途 | |
TW202339766A (zh) | 非環狀硫醇前藥 | |
CN114616229A (zh) | 三环化合物及其药物用途 | |
JPS63101393A (ja) | アントラサイクリン系化合物およびその用途 | |
WO2004094436A1 (en) | 1-(2-amino-1-phenyl-ethyl) 1- silacyclohexan-1- ol derivatives and use thereof in the preparation of a medicament |