ES2240868T3 - Compuesto de 2-aminopropano -1,3-diol, su uso farmaceutico e intermedios en su sintesis. - Google Patents

Compuesto de 2-aminopropano -1,3-diol, su uso farmaceutico e intermedios en su sintesis.

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ES2240868T3
ES2240868T3 ES03003623T ES03003623T ES2240868T3 ES 2240868 T3 ES2240868 T3 ES 2240868T3 ES 03003623 T ES03003623 T ES 03003623T ES 03003623 T ES03003623 T ES 03003623T ES 2240868 T3 ES2240868 T3 ES 2240868T3
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Yoshiyuki Aoki
Tokushi Hanano
Koji Teshima
Yukio Hoshino
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Abstract

Un compuesto 2-aminopropano-1, 3-diol de la fórmula general en lq que m es de 0 a 9, y R1a, R2a, R3a y R4a son iguales o diferentes y cada uno de ellos es hidrógeno o un acilo, con la condición de que m no sea 4, y donde el grupo acilo se selecciona entre una cadena alcanoílo lineal o ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, una cadena alcanoílo lineal o ramificada que tiene de 2 a 20 átomos de carbono que está sustituida con fenilo, un aroílo, una cadena alcoxicarbonilo lineal o ramificada en la que el resto alcoxi tiene de 1 a 20 átomos de carbono y un aralquiloxicarbonilo; una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo.

Description

Compuesto de 2-aminopropano-1,3-diol, su uso farmacéutico e intermedios en su síntesis.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto de 2-aminopropano-1,3-diol útil para agentes farmacéuticos, particularmente inmunosupresores, un uso farmacéutico del mismo y un intermedio sintético del mismo.
Antecedentes de la invención
El documento WO94/08943 describe compuestos de 2-aminopropano-1,3-diol incluyendo hidrocloruro de 2-amino-2-(2-(4-octilfenil)etil)propano-1,3-diol útil como supresor del rechazo en el trasplante de órganos o médula ósea, o como un agente terapéutico de diversas enfermedades autoinmunes tales como soriasis, enfermedad de Behcet y similares y enfermedades reumáticas. El documento WO 96/06068 describe un compuesto de benceno útil como supresor del rechazo en el trasplante de órganos o médula ósea o como agente terapéutico de diversas enfermedades autoinmunes tales como psoriasis, enfermedad de Behcet y similares y enfermedades reumáticas.
En J. Org. Chem., vol. 25, p2057-2059 (1960) se describe 2-metilamino-2-(fenilmetil o fenilmetil substituido por 2-metil, 3-metil, 4-metil, 4-metoxi o 4-hidroxi)propano-1,3-diol. En la patente de Estados Unidos número 3.660.488 se describe 2-amino-2-(p-clorobencil)propano-1,3-diol como un fármaco antirradiación.
El objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto más eficaz y seguro como supresor del rechazo en el trasplante de órganos o médula ósea o como un agente terapéutico de enfermedades autoinmunes tales como dermatitis atópica, psoriasis, reumatismo articular y enfermedad de Behcet, un agente farmacéutico que comprende dicho compuesto, y un compuesto clave sintético de dicho compuesto.
Los presentes inventores han realizado estudios intensivos para conseguir el objeto mencionado anteriormente, y han descubierto que los compuestos de 2-aminopropano-1,3-diol representados por la fórmula general descrita en el documento WO94/08943
R^{a}R^{b}N --- 
\melm{\delm{\para}{R}}{C}{\uelm{\para}{CH _{2} OR ^{c} }}
--- CH_{2}OR^{d}
un compuesto en el que, en el sustituyente R de este compuesto, un grupo p-fenileno en la cadena carbonada y un grupo fenilo en el extremo de la cadena carbonada están sustituidos y, en la cadena carbonada entre dicho grupo p-fenileno y el grupo fenilo el carbono en la posición á del grupo p-fenileno está sustituido con un grupo carbonilo (estos compuestos no se describen concretamente en dicha revista oficial) poseen menos toxicidad, una mayor seguridad y una mejor acción inmunosupresora, que da como resultado la finalización de la presente invención.
Descripción de la invención
Concretamente, la presente invención se refiere a lo siguiente:
(1) un compuesto 2-aminopropano-1,3-diol de la fórmula general (en lo sucesivo, algunas veces citado como Compuesto (I))
1
donde m es de 0 a 9, y R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} son iguales o diferentes y cada uno de ellos es hidrógeno o un acilo, con la condición de que m no sea 4, y donde el grupo acilo se selecciona entre una cadena alcanoílo lineal o ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, una cadena alcanoílo lineal o ramificada que tiene de 2 a 20 átomos de carbono que está sustituida con fenilo, un aroílo, una cadena alcoxicarbonilo lineal o ramificada en la que el resto alcoxi tiene de 1 a 20 átomos de carbono y un aralquiloxicarbonilo; una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo,
(2) el compuesto de acuerdo con (1), donde cada uno de R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} es hidrógeno, una sal de adición de ácidos del mismo o un hidrato del mismo,
(3) el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) o (2), donde m es 5 ó 6, una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo,
(4) el compuesto de acuerdo con (3), que es 2-amino-2-(2-(4-(1-oxo-6-fenilhexil)fenil)etil)propano-1,3-diol, una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo,
(5) el compuesto de acuerdo con (3), que es 2-amino-2-(2-(4-(1-oxo-7-fenilheptil)fenil)etil)propano-1,3-diol, una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo,
(6) un inmunosupresor que comprende, como ingrediente activo, el compuesto 2-aminopropano-1,3-diol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo,
(7) una composición farmacéutica que comprende el compuesto 2-aminopropano-1,3-diol de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (5), una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable,
(8) un compuesto 2-aminopropano-1,3-diol de la fórmula general
2
en la que m es de 0 a 9, y R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} son iguales o diferentes y cada uno de ellos es un acilo, con la condición de que m no sea 4, y donde el grupo acilo se selecciona entre una cadena alcanoílo lineal o ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, una cadena alcanoílo que tiene de 2 a 20 átomos de carbono que está sustituida con fenilo, un aroílo, una cadena alcoxicarbonilo lineal o ramificada donde el resto alcoxi tiene de 1 a 20 átomos de carbono y un aralcoxicarbonilo; una sal de adición de ácidos del mismo o un hidrato del mismo,
(9) el compuesto de acuerdo con (8), donde m es 5 ó 6, una sal de adición de ácidos del mismo o un hidrato del mismo,
(10) un compuesto 2-aminopropano-1,3-diol seleccionado entre
2-acetamido-1,3-bis(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2-(4-(1-hidroxi-6-fenilhexil)fenil)etil)-propano,
2-acetamido-1,3-bis(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2-(4-(1-hidroxi-7-fenilheptil)fenil)etil)-propano,
2-acetamido-1,3-bis(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2-(4-(1-oxo-6-fenilhexil)fenil)etil)-propano, y
2-acetamido-1,3-bis(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2-(4-(1-oxo-7-fenilheptil)fenil)etil)-propano.
El compuesto de la presente invención (I) se representa por la fórmula (I) mostrada anteriormente.
en la que cada símbolo es como se ha definido anteriormente, y tiene como característica estructural de que, en la cadena carbonada en la posición 2 de la estructura principal de 2-aminopropano-1,3-diol, un grupo p-fenileno en dicha cadena carbonada y un grupo fenilo en el extremo de dicha cadena carbonada están sustituidos y, en la cadena carbonada entre dicho grupo p-fenileno y el grupo fenilo, el carbono en la posición á del grupo p-fenileno está sustituido con un grupo carbonilo. Debido a esta característica estructural, el compuesto de la presente invención posee menos toxicidad y una alta seguridad y muestra una mejor acción inmunosupresora.
El Compuesto A de la presente invención está representado por la fórmula
3
A continuación se explican los grupos representados por los símbolos respectivos en la presente memoria descriptiva.
El acilo en R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} se ejemplifican mediante un alcanoílo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo y hexanoílo; un alcanoílo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono que está sustituido con fenilo, tal como fenilacetilo y fenilpropionilo; un aroílo tal como benzoílo; un alcoxicarbonilo en el que el resto alcoxi es un alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, isopentiloxicarbonilo, terc-pentiloxicarbonilo y hexiloxicarbonilo; y un aralquiloxicarbonilo tal como benciloxicarbonilo.
Los ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables del Compuesto (I) de la presente invención incluyen sales con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico o sales con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido 10-canforsulfónico. El compuesto de la presente invención puede transformarse en las sales del mismo con ácido oxálico para obtener cristales. Las sales del Compuesto (II) y del Compuesto A también incluyen las sales de adición de ácidos mencionadas anteriormente.
Los ejemplos de hidratos del Compuesto (I) de la presente invención incluyen monohidrato, 1/2 hidrato, 1/5 hidrato, 2 hidrato y 3/2 hidrato. La presente invención también incluye solvatos.
El grupo amino protector del Compuesto (II) y del Compuesto A útil como intermedios sintéticos para el compuesto de la presente invención se ejemplifica mediante un acilo alifático tal como formilo, acetilo, propionilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metanosulfonilo y etanosulfonilo; un acilo aromático tal como ftaloílo, benzoílo, p-nitrobenzoílo, p-terc-butilbenzoílo, p-terc-butilbencenosulfonilo, bencenosulfonilo y toluenosulfonilo; un carbonato tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 2-cianoetoxi-carbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p-clorobenciloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, metoximetiloxicarbonilo, acetilmetiloxicarbonilo, feniloxicarbonilo, metilsulfoniletiloxicarbonilo y 2-trimetilsililetoxicarbonilo; un grupo protector de amino distinto de acilo tal como tritilo, di- o trialquilsililo, bencilo y p-nitrobencilo.
El grupo protector de hidroxilo del Compuesto (II) y del Compuesto A útil como intermedio sintético para el compuesto de la presente invención se ejemplifica por un alquilo inferior, que puede estar sustituido, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, metoximetilo y metoxietoximetilo; un alquilo; un aralquilo, que puede estar sustituido, tal como bencilo, p-metoxibencilo, trifenilmetilo y tris(p-metoxifenil)metilo; un sililo tri-sustituido tal como trimetilsililo, trietilsililo, terc-butildimetilsililo, tri-terc-butilsililo, metildifenilsililo, etildifenilsililo, propildifenilsililo y terc-butildifenilsililo; tetrahidropiranilo, tetrahidro-2-tiopiranilo, 2-tiolanilo; acilo tal como un acilo alifático, un acilo aromático y un acilo alifático sustituido con un grupo aromático, que provienen de ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos.
El acilo alifático está ejemplificado por un alcanoílo inferior tal como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, pivaloílo, carboxiacetilo, carboxipropionilo, trifluoroacetilo, cloroacetilo, metoxiacetilo y fenoxiacetilo; un carbonato tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxi-carbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo y p-nitrofenoxicarbonilo; un sulfonilo tal como metanosulfonilo y etanosulfonilo.
El acilo aromático se ejemplifica por un aroílo tal como benzoílo, toluoílo, naftoílo, nitrobenzoílo y dinitrobenzoílo; un sulfonilo tal como bencenosulfonilo, toluenosulfonilo, naftalenosulfonilo, fluorobencenosulfonilo, clorobencenosulfonilo, bromobencenosulfonilo y yodobencenosulfonilo; y similares. El acilo alifático sustituido con un grupo aromático se ejemplifica por un arilalcanoílo tal como fenilacetilo, fenilpropionilo y fenilbutirilo.
Además, los dos grupos hidroxilo pueden formar conjuntamente un acetal cíclico tal como metileno acetal, etilideno acetal, isopropilideno acetal, bencilideno acetal, anisilideno acetal y 2,4-dimetoxibencilideno acetal. Pueden formarse oxazolidina y oxazina junto con el grupo hidroxilo y el grupo amino.
En la presente invención, un grupo amino y/o un grupo hidroxilo del Compuesto (I) pueden estar protegidos por estos grupos protectores, y el compuesto protegido puede usarse como intermedio sintético para el Compuesto (I) y, ocasionalmente, puede usarse por si mismo como compuesto farmacéutico.
El compuesto (I) de la presente invención puede producirse mediante los siguientes métodos.
Método A
El Compuesto (I-a) en el que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno en el Compuesto (I) se produce mediante el siguiente método. Concretamente, el Compuesto A en el que un grupo amino y/o un grupo hidroxilo están/está protegido, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula III [en lo sucesivo denominado Compuesto (III)]
4
en la que M es un metal utilizado ampliamente en el campo de la química orgánica sintética, tal como, litio, cloruro de magnesio, bromuro de magnesio, yoduro de magnesio, cobre, litio cobre y níquel; y se retira un grupo protector, si fuera necesario, para dar el Compuesto (II)
5
o un compuesto del mismo donde un grupo amino y/o un grupo hidroxilo están/está protegido(s), seguido de la oxidación del grupo hidroxilo en la posición á del grupo fenileno con un agente oxidante adecuado, y se retira un grupo protector, si fuera necesario, para dar el Compuesto (I-a).
Los ejemplos de disolvente orgánico para usar en la reacción con el Compuesto (III) incluyen tetrahidrofurano, éter dietílico, etilenglicol dimetil éter, dimetil formamida, dimetil sulfóxido, benceno, tolueno, xileno, dioxano, cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano y acetonitrilo.
La temperatura de reacción de esta reacción generalmente es de -100 a 80ºC y pueden seleccionarse temperaturas mayores o menores de dicho intervalo de temperaturas cuando así se necesite.
El tiempo de reacción de esta reacción generalmente es de 30 minutos a 2 días y pueden seleccionarse periodos de reacción mayores o menores que el periodo indicado cuando se necesiten.
Después de realizar la reacción en las condiciones mencionadas anteriormente o después de retirar el grupo o los grupos protectores cuando sea necesario, el Compuesto (II) puede purificarse mediante un método conocido en el campo de la química orgánica sintética, tal como extracción del disolvente, recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de intercambio iónico.
Los ejemplos del agente oxidante a utilizar en la reacción de oxidación del Compuesto (II) incluyen ácido crómico-ácido sulfúrico, óxido de cromo (VI)-ácido sulfúrico-acetona (reactivo de Jones), complejo de óxido de cromo (VI)-piridina (reactivo de Collins), dicromato (por ejemplo dicromato sódico, dicromato potásico)-ácido sulfúrico, clorocromato de piridinio (PPC), dióxido de manganeso, dimetilsulfóxido-reactivo electrófilo activado (diciclohexilcarbodiimida, anhídrido acético, pentaóxido de (di)fósforo, complejo de trióxido de azufre-piridina, anhídrido trifluoroacético, cloruro de oxalilo, halógeno), hipoclorito sódico, hipoclorito potásico, bromito sódico, N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, N-bromoacetamida, 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona, tetracloro-p-benzoquinona, tetracloro-o-benzoquinona, ácido nítrico, tetraóxido de dinitrógeno, ácido bencenoselenínico anhidro, tetraóxido de rutenio, dióxido de rutenio-peryodato sódico, bis-clorobis(trifenilfosfina) rutenio-yodosilbenceno o bismutato sódico.
Los ejemplos de disolvente para utilizar en esta reacción incluyen agua, ácido acético, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, acetona, alcohol terc-butílico, cloruro de metileno, cloroformo, hexano, benceno, tolueno o una mezcla de los mismos.
La temperatura de reacción de esta reacción generalmente es de 0 a 100ºC y puede seleccionarse una temperatura menor o mayor de dicho intervalo de temperaturas cuando sea necesario.
El tiempo de reacción de esta reacción generalmente es de 30 minutos a 2 días y puede seleccionarse un periodo de reacción mayor o menor del periodo indicado cuando sea necesario.
Después de haber realizado la reacción en las condiciones mencionadas anteriormente o después de retirar el grupo o los grupos protectores cuando sea necesario, el Compuesto (I-a) puede purificarse mediante un método conocido en el campo de la química orgánica sintética, tal como extracción del disolvente, recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de intercambio iónico.
Método B
El compuesto (I) en el que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son acilo, se produce por el siguiente método. Concretamente, el Compuesto (I-a) se protege según sea necesario y se hace reaccionar con un haluro de acilo en presencia de una base, seguido de la retirada del grupo o grupos protectores cuando sea necesario para dar el compuesto donde el grupo amino y/o el grupo hidroxilo correspondiente está/están acilados. En este método, se hace reaccionar el Compuesto (II) en lugar del Compuesto (I-a) y se trata de la misma manera para permitir la producción del Compuesto (II) donde un grupo amino y/o un grupo hidroxilo está/están acilados. El Compuesto (I-a), protegido con acilo, se trata con un ácido o una base para producir el Compuesto (I-a).
El Compuesto A útil como medio sintético para el Compuesto (I) de la presente invención puede producirse mediante el siguiente método.
Método C
Un compuesto de fórmula general (IV) [en lo sucesivo denominado Compuesto (IV)]
6
en la que Lv es un grupo saliente utilizado ampliamente en el campo de la química orgánica sintética, tal como un halógeno (flúor, cloro, bromo, yodo), metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi y trifluorometanosulfoniloxi y un compuesto de fórmula general (V) [en lo sucesivo denominado Compuesto (V)]
(V)R^{6}NH --- 
\melm{\delm{\para}{COOR ^{5} }}{C}{\uelm{\para}{COOR ^{5} }}
H
en la que R^{5} es un alquilo inferior tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y terc-butilo o un aralquilo tal como bencilo, nitrobencilo, metoxibencilo y metilbencilo, R^{6} es un grupo protector de amino utilizado ampliamente en el campo de la química orgánica sintética, tal como acetilo, benzoílo, terc-butoxicarbonilo y benciloxicarbonilo, y los dos R^{5} en la molécula pueden formar conjuntamente un anillo tal como dioxano y R^{5} y R^{6} en la molécula pueden formar conjuntamente un anillo tal como oxazolidina y oxazina, se condensan en presencia de una base para dar un compuesto de la fórmula general (VI) [en lo sucesivo denominado Compuesto (VI)]
7
en la que R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente; los grupos éster se reducen con un agente reductor adecuado y se introduce o retira un grupo o grupos protectores cuando sea necesario para dar un compuesto de la fórmula general (VII) [en lo sucesivo denominado Compuesto (VII)]
8
en la que R^{7} es un grupo protector de hidroxilo utilizado ampliamente en el campo de la química orgánica sintética tal como acetilo, benzoílo, bencilo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, metoximetilo, metoxietoximetilo y tetrahidropiranilo, y R^{6} es como se ha definido anteriormente; el compuesto obtenido se somete a reacción con diclorometil metil éter en presencia de un ácido de Lewis y pueden introducirse o retirarse un grupo o grupos protectores según sea necesario para dar el Compuesto A o un compuesto N- y/o O-protegido del mismo.
Los ejemplos de las bases que puede usarse en la condensación incluyen hidróxido sódico, metóxido sódico, etóxido sódico, hidruro sódico, hidruro potásico, diisopropilamida de litio, butillitio, hexametildisilazano de litio, trietilamina, diisopropiletilamina y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
Los ejemplos de disolventes orgánicos que pueden usarse en la condensación incluyen metanol, etanol, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, éter dietílico, etilenglicol dimetil éter, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, benceno, tolueno, xileno, dioxano, cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano y acetonitrilo.
La temperatura de reacción de la condensación generalmente es de -20 a 150ºC y puede seleccionarse una temperatura mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando sea necesario.
El tiempo de reacción de la condensación generalmente es de 30 minutos a 2 días y puede seleccionarse un periodo de reacción mayor o menor que el periodo indicado cuando sea necesario.
Después de realizar la condensación en las condiciones mencionadas anteriormente o después de retirar los grupos protectores cuando sea necesario, el Compuesto (VI) puede purificarse mediante un método conocido en el campo de la química orgánica sintética, tal como extracción del disolvente, recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de intercambio iónico.
Los ejemplos de los agentes reductores que pueden usarse en la reducción del éster incluyen, por ejemplo, un reactivo reductor de metales tal como borohidruro sódico, borohidruro de litio o hidruro de litio y aluminio, o diborano.
Los ejemplos de los disolventes que pueden usarse en la reducción del éster incluyen, por ejemplo, agua, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, etilenglicol dimetil éter o una mezcla de los mismos.
La temperatura de reacción de la reducción del éster generalmente es de -20 a 80ºC y puede seleccionarse una temperatura mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando sea necesario.
El tiempo de reacción de la reducción del éster generalmente es de 30 minutos a 10 horas y puede seleccionarse un periodo de reacción mayor o menor que el periodo indicado cuando sea necesario.
Después de realizar la reducción en las condiciones mencionadas anteriormente o después de retirar el grupo o los grupos protectores cuando sea necesario, el compuesto objetivo puede purificarse mediante un método conocido en el campo de la química orgánica sintética, tal como extracción del disolvente, recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de intercambio iónico.
Los ejemplos de ácidos de Lewis que pueden usarse en la reacción con diclorometil metil éter incluyen cloruro de aluminio, tetracloruro de titanio, tetracloruro de estaño, cloruro de antimonio (V), cloruro de hierro (III), trifluoruro de boro, cloruro de bismuto (III), cloruro de cinc y cloruro de mercurio (II).
Los ejemplos de disolventes orgánicos que pueden usarse en la reacción con diclorometil metil éter incluyen tetrahidrofurano, éter dietílico, etilenglicol dimetil éter, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano, acetonitrilo, nitrometano y disulfuro de carbono. La reacción puede realizarse sin disolvente cuando sea necesario.
La temperatura de la reacción con diclorometil metil éter generalmente es de -20 a 0ºC y puede seleccionarse una temperatura mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando sea necesario.
El tiempo de reacción con diclorometil metil éter generalmente es de 30 minutos a 24 horas y puede seleccionarse un tiempo de reacción mayor o menor que el periodo indicado cuando sea necesario.
Después de realizar la reacción con diclorometil metil éter en las condiciones mencionadas anteriormente o después de retirar el grupo protector cuando sea necesario, el compuesto objetivo puede purificarse mediante un método conocido en el campo de la química orgánica sintética tal como extracción del disolvente, recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de intercambio iónico.
Como otros métodos para sintetizar el Compuesto A a partir del Compuesto (VII) se incluyen (1) un método que comprende la reacción de Vilsmeier usando N,N-dimetilformamida, N-metilformanilida, N-formilmorfolina o N,N-diisopropilformamida, y un reactivo de halogenación tal como cloruro de fosforilo, fosgeno, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, trifenilfosfina, bromo o hexaclorotrifosfazatrieno, e hidrólisis, (2) un método que comprende la reacción con hexametilentetramina en presencia de un catalizador ácido (por ejemplo, ácido acético o ácido trifenilacético) e hidrólisis (método de Duff), (3) un método que comprende la reacción de una combinación de monóxido de carbono y cloruro de hidrógeno o una combinación de ácido fórmico y ácido clorosulfúrico, cloruro de tionilo u oxicloruro de fósforo en presencia de cloruro de aluminio usando cloruro de cobre (I) como catalizador cuando sea necesario (método de Gattermann-Koch), (4) un método que comprende la reacción de cianuro de hidrógeno seco y ácido clorhídrico (método de Gattermann) y similares.
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Método D
Usando, en el método C, un compuesto de la fórmula general (VIII) [en lo sucesivo denominado Compuesto (VIII)]
9
en la que Hal es un halógeno tal como cloro, bromo o yodo, Lv es como se ha definido anteriormente, se obtiene, en lugar del Compuesto (IV), un compuesto de fórmula general (IX) [en lo sucesivo denominado Compuesto (IX)]
10
en la que R^{6} y R^{7} y Hal son como se han definido anteriormente; el compuesto obtenido se hace reaccionar con un agente de formilación en presencia de magnesio y se somete a hidrólisis; y el grupo o grupos protectores se retira o retiran si fuera necesario para dar el Compuesto A o un compuesto N- y/o O-protegido del mismo.
Los ejemplos de agentes de formilación que pueden usarse en esta reacción incluyen formiatos tales como ortoformiato de metilo, ortoformiato de etilo, formiato de etilo o formiato de litio, o formamidas tal como N-metilformanilida, N,N-dimetilformamida, N-metil-N-(2-piridil)formamida, 1-formilpiperidina, 4-formilmorfolina o etoximetilenoanilina producidos a partir de etil ortoformiato y anilina, fluoroformaldehído (FCHO), anhídrido fórmico ((CHO)_{2}O) y anhídrido acético fórmico (HCOOCOCH_{3}).
Los ejemplos de disolventes orgánicos que pueden usarse en esta reacción incluyen tetrahidrofurano, éter dietílico, etilenglicol dimetil éter, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, benceno, tolueno, xileno, dioxano, cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano y acetonitrilo.
La temperatura de reacción de esta reacción generalmente es de -100 a 80ºC y puede seleccionarse una temperatura mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando sea necesario.
El tiempo de reacción de esta reacción generalmente es de 30 minutos a 2 días y puede seleccionarse un periodo de reacción mayor o menor que el periodo indicado cuando sea necesario.
Después de realizar la reacción en las condiciones mencionadas anteriormente o después de retirar el grupo o los grupos protectores cuando sea necesario, el Compuesto A puede purificarse mediante un método conocido en el campo de la química orgánica sintética, tal como extracción del disolvente, recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de intercambio iónico.
Método E
Un compuesto de la fórmula general (X) [en lo sucesivo denominado Compuesto (X)]
11
en la que Y es un grupo formilo o un equivalente de formilo protegido tal como dimetoximetilo, dietoximetilo, etilenodioximetilo, propilenodioximetilo, etilenoditiometilo o propilenoditiometilo, y Lv es como se ha definido anteriormente; se somete a condensación, en presencia de una base, con un compuesto de la fórmula general (XI) [en lo sucesivo denominado Compuesto (XI)]
(XI)R^{6}NH --- 
\melm{\delm{\para}{COOR ^{5} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{2} OR ^{7} }}
H
en la que R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se han definido anteriormente; para dar un compuesto de fórmula general (XII) [en lo sucesivo denominado Compuesto (XII)]
12
en la que R^{5}, R^{6} y R^{7} e Y son como se han definido anteriormente; el grupo éster se somete a reducción con un agente reductor adecuado y se introducen o retiran un grupo o grupos protectores, si fuera necesario, para dar el Compuesto A o un compuesto N- y/o O-protegido del mismo.
Los ejemplos de las bases que pueden utilizarse en la condensación incluyen hidróxido sódico, metóxido sódico, etóxido sódico, hidruro sódico, hidruro potásico, diisopropilamida de litio, butillitio, hexametildisilazano de litio, trietilamina, diisopropiletilamina y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
Los ejemplos de disolventes orgánicos que se pueden usar en la condensación incluyen metanol, etanol, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, éter dietílico, etilenglicol dimetil éter, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, benceno, tolueno, xileno, dioxano, cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano y acetonitrilo.
La temperatura de reacción de la condensación generalmente es de -20 a 150ºC y puede seleccionarse una temperatura mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando así sea necesario.
El periodo de reacción de la condensación generalmente es de 30 minutos a 2 días y puede seleccionarse un periodo de reacción mayor o menor que el periodo indicado cuando sea necesario.
Después de realizar la condensación en las condiciones mencionadas anteriormente o de retirar el grupo o los grupos protectores cuando sea necesario, el Compuesto (XII) puede purificarse mediante un método conocido en el campo de la química orgánica sintética, tal como extracción del disolvente, recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de intercambio iónico.
Los ejemplos de agentes reductores que pueden usarse en la reducción del éster incluyen reactivos de reducción de metales, tales como borohidruro sódico, borohidruro de litio o hidruro de litio y aluminio, o diborano.
Los ejemplos de disolventes que pueden usarse en la reducción del éster incluyen agua, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, etilenglicol dimetil éter o una mezcla de los mismos.
La temperatura de reacción de la reducción del éster generalmente es de -20 a 80ºC y puede seleccionarse una temperatura mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando sea necesario.
El tiempo de reacción de la reducción del éster generalmente es de 30 minutos a 10 horas y puede seleccionarse un periodo de reacción mayor o menor que el periodo indicado cuando sea necesario.
El periodo de reacción de la reducción del éster generalmente es de 30 minutos a 10 horas y puede seleccionarse un periodo de reacción mayor o menor que el periodo indicado cuando sea necesario.
Después de realizar la reducción en las condiciones mencionadas anteriormente o de retirar el grupo o los grupos protectores cuando sea necesario, el compuesto objetivo puede purificarse mediante un método conocido en el campo de la química orgánica sintética, tal como extracción del disolvente, recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de intercambio iónico.
Método F
Un compuesto de fórmula general (XIII) [en lo sucesivo denominado Compuesto (XIII)]
(XIII)N_{3} --- 
\melm{\delm{\para}{COOR ^{5} }}{C}{\uelm{\para}{COOR ^{5} }}
H
en la que R^{5} es como se ha definido anteriormente; se somete a condensación en presencia de una base, con el Compuesto (X) para dar un compuesto de fórmula general (XIV) [en lo sucesivo denominado Compuesto (XIV)]
13
en la que R^{5} e Y son como se han definido anteriormente; los grupo éster y el grupo azida se someten a reducción con un agente reductor adecuado y se introducen o retiran el grupo o los grupos protectores, si fuera necesario, para dar el Compuesto A o un compuesto N- y/o O-protegido del mismo.
Los ejemplos de las bases que puede usarse en la condensación incluyen hidróxido sódico, metóxido sódico, etóxido sódico, hidruro sódico, hidruro potásico, diisopropilamida de litio, butillitio, hexametildisilazano de litio, trietilamina, diisopropiletilamina y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
Los ejemplos de los disolventes orgánicos que pueden usarse en la condensación incluyen metanol, etanol, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, éter dietílico, etilenglicol dimetil éter, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, benceno, tolueno, xileno, dioxano, cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano o acetonitrilo.
La temperatura de reacción de la condensación generalmente es de -20 a 150ºC y puede seleccionarse una temperatura mayor o menor que dicha temperatura cuando sea necesario.
El periodo de reacción de la condensación generalmente es de 30 minutos a 2 días y puede seleccionarse un periodo de reacción mayor o menor que el periodo indicado cuando sea necesario.
Después de realizar la condensación en las condiciones mencionadas anteriormente o después de retirar el o los grupos protectores cuando sea necesario, el Compuesto (XIV) puede purificarse mediante un método conocido en el campo de la química orgánica sintética, tal como extracción del disolvente, recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de intercambio iónico.
Los ejemplos de los agentes reductores que pueden usarse en la reducción del éster incluyen un reactivo reductor de metales tal como borohidruro sódico, borohidruro de litio e hidruro de litio y aluminio, o diborano.
Los ejemplos de los disolventes que pueden usarse en la reducción del éster incluyen, por ejemplo, agua, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, etilenglicol dimetil éter o una mezcla de los mismos.
La temperatura de reacción de la reducción del éster generalmente es de -20 a 80ºC y puede seleccionarse una temperatura mayor o menor que dicha temperatura cuando sea necesario.
El periodo de reacción de la reducción del éster generalmente es de 30 minutos a 10 horas y puede seleccionarse un periodo de reacción mayor o menor que el periodo indicado cuando sea necesario.
Los ejemplos de agentes reductores que pueden usarse en la reducción de la azida incluyen reactivos de reducción de metales, tales como borohidruro sódico, borohidruro de litio e hidruro de litio y aluminio, y trifenilfosfina. También es eficaz la reducción catalítica usando un metal de transición tal como paladio-carbono, óxido de platino, níquel Raney, rodio o rutenio.
Los ejemplos de los disolventes que pueden usarse en la reducción de la azida incluyen, agua, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, etilenglicol dimetil éter, acetona, acetato de etilo, ácido acético, benceno, tolueno, xileno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido o una mezcla de los mismos.
La temperatura de reacción de la reducción de la azida generalmente es de -20 a 80ºC y puede seleccionarse una temperatura mayor o menor que dicha temperatura cuando sea necesario.
Después de realizar la reducción en las condiciones mencionadas anteriormente o de retirar el grupo o los grupos protectores cuando sea necesario, el compuesto objetivo puede purificarse mediante un método conocido en el campo de la química orgánica sintética, tal como extracción del disolvente, recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de intercambio iónico.
\newpage
Método G
Un compuesto de fórmula general (XV) [en lo sucesivo denominado Compuesto (XV)]
(XV)O_{2}N --- 
\melm{\delm{\para}{CH _{2} OR ^{7} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{2} OR ^{7} }}
H
en la que R^{7} es un grupo protector de un grupo hidroxilo utilizado ampliamente en el campo de la química orgánica sintética, tal como acetilo, benzoílo, bencilo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, metoximetilo, metoxietoximetilo o tetrahidropiranilo, y los dos R^{7} pueden formar conjuntamente un anillo tal como dioxano; se somete a condensación, en presencia de una base, con el Compuesto (XV) para dar un compuesto de fórmula general (XVI) [en lo sucesivo denominado Compuesto (XVI)]
14
en la que R^{7} e Y son como se han definido anteriormente; el grupo nitro se somete a la reducción con un agente reductor adecuado y se introduce(n) o retira(n) un grupo o grupos protectores, si fuera necesario, para dar un compuesto A o un compuesto N- y/o O-protegido del mismo.
Los ejemplos de las bases que puede usarse en la condensación incluyen hidróxido sódico, metóxido sódico, etóxido sódico, hidruro sódico, hidruro potásico, diisopropilamida de litio, butillitio, hexametildisilazano de litio, trietilamina, diisopropiletilamina y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
Los ejemplos de los disolventes orgánicos que pueden usarse en la condensación incluyen metanol, etanol, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, éter dietílico, etilenglicol dimetil éter, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, benceno, tolueno, xileno, dioxano, cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano o acetonitrilo.
La temperatura de reacción de la condensación generalmente es de -20 a 150ºC y puede seleccionarse una temperatura mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando sea necesario.
El periodo de reacción de la condensación generalmente es de 30 minutos a 2 días y puede seleccionarse un periodo de reacción mayor o menor que el periodo indicado cuando sea necesario.
Después de realizar la condensación en las condiciones mencionadas anteriormente o después de retirar el grupo o los grupos protectores cuando sea necesario, el Compuesto (XVI) puede purificarse mediante un método conocido en el campo de la química orgánica sintética, tal como extracción del disolvente, recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de intercambio iónico.
Los ejemplos de los agentes reductores que pueden usarse en la reducción del grupo nitro incluyen un reactivo reductor de metales tal como borohidruro sódico, borohidruro de litio o hidruro de litio y aluminio, un metal transición tal como paladio-carbono, óxido de platino, níquel Raney, rodio o rutenio para la reducción catalítica y un metal tal como hierro, cinc o estaño.
Los ejemplos de los disolventes que pueden usarse en la reducción del grupo nitro incluyen agua, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, acetona, acetato de etilo, ácido acético, benceno, tolueno, xileno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido o una mezcla de los mismos.
La temperatura de reacción de la reducción del grupo nitro generalmente es de -20 a 80ºC y puede seleccionarse una temperatura mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando sea necesario.
Después de realizar la reducción en las condiciones mencionadas anteriormente o después de retirar el grupo o los grupos protectores cuando sea necesario, el compuesto objetivo puede purificarse mediante un método conocido en el campo de la química orgánica sintética, tal como extracción del disolvente, recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de intercambio iónico.
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Método H
Un compuesto de fórmula general (XVII) [en lo sucesivo denominado Compuesto (XVII)]
15
en la que M e Y son como se han definido anteriormente; se somete a adición nucleófila con un compuesto de fórmula general (XVIII) [en lo sucesivo denominado Compuesto (XVIII)]
(XVIII)R^{8}N=
\melm{\delm{\para}{COOR ^{5} }}{C}{\uelm{\para}{COOR ^{5} }}
en la que R^{8} es un grupo protector de imino utilizado ampliamente en el campo de la química orgánica sintética, tal como acetilo, benzoílo o terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y R^{5} es como se ha definido anteriormente; para dar un compuesto de fórmula general (VI-a) [en lo sucesivo denominado Compuesto (VI-a)]
16
en la que R^{5}, R^{8} e Y son como se han definido anteriormente; los grupos éster se someten a reducción con un agente reductor adecuado y se introducen o retiran el o los grupos protectores, si fuera necesario, para dar el Compuesto A o un compuesto N- y/o O-protegido del mismo.
Los ejemplos de los disolventes orgánicos que pueden usarse en la adición incluyen tetrahidrofurano, éter dietílico, etilenglicol dimetil éter, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, benceno, tolueno, xileno, dioxano, cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano o acetonitrilo.
La temperatura de reacción de la adición generalmente es de -100 a 80ºC y puede seleccionarse una temperatura mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando sea necesario.
El periodo de reacción de la adición generalmente es de 30 minutos a 2 días y puede seleccionarse un periodo de reacción mayor o menor que el periodo indicado cuando sea necesario.
Después de realizar la adición en las condiciones mencionadas anteriormente o después de retirar el o los grupos protectores cuando sea necesario, el Compuesto (VI-a) puede purificarse mediante un método conocido en el campo de la química orgánica sintética, tal como extracción del disolvente, recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de intercambio iónico.
Los ejemplos de los agentes reductores que pueden usarse en la reducción del éster incluyen un reactivo reductor de metales tal como borohidruro sódico, borohidruro de litio o hidruro de litio y aluminio, o diborano.
Los ejemplos de los disolventes que pueden usarse en la reducción del éster incluyen, agua, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, etilenglicol dimetil éter o una mezcla de los mismos.
La temperatura de reacción de la reducción del éster generalmente es de -20 a 80ºC y puede seleccionarse una temperatura mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando sea necesario.
El periodo de reacción de la reducción del éster generalmente es de 30 minutos a 10 horas y puede seleccionarse un periodo mayor o menor que el periodo indicado cuando sea necesario.
Después de realizar la reducción en las condiciones mencionadas anteriormente o después de retirar el grupo o los grupos protectores cuando sea necesario, el compuesto objetivo puede purificarse mediante un método conocido en el campo de la química orgánica sintética, tal como extracción del disolvente, recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de intercambio iónico.
Método I
El Compuesto (XVI) también puede producirse mediante el siguiente método
El Compuesto (X) y el compuesto de la fórmula general (XIX) [en lo sucesivo denominado Compuesto (XIX)]
(XIX)O_{2}N --- 
\uelm{C}{\uelm{\para}{COOR ^{5} }}
H_{2}
en la que R^{5} es como se ha definido anteriormente; se someten a condensación en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula general (XX) [en lo sucesivo denominado Compuesto (XX)]
17
en la que R^{5} e Y son como se han definido anteriormente; el compuesto obtenido se somete a condensación, en presencia de una base, con formalina y protección del grupo hidroxilo para dar un compuesto de fórmula general (XXI) [en lo sucesivo denominado Compuesto (XXI)]
18
en la que R^{5}, R^{7} e Y son como se han definido anteriormente; el grupo éster se somete a reducción con un agente reductor adecuado y se realiza la protección del grupo o grupos hidroxilo si fuera necesario para dar el Compuesto (XVI).
Los ejemplos de los disolventes que pueden usarse en la condensación incluyen agua, metanol, etanol, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, éter dietílico, etilenglicol dimetil éter, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, benceno, tolueno, xileno, dioxano, cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano o acetonitrilo.
Los ejemplos de las bases que pueden usarse en la condensación incluyen hidróxido sódico, metóxido sódico, etóxido sódico, hidruro sódico, hidruro potásico, trietilamina, diisopropiletilamina y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
La temperatura de reacción de la condensación generalmente es de -20 a 150ºC y puede seleccionarse una temperatura mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando sea necesario.
El periodo de reacción de la condensación generalmente es de 30 minutos a 2 días y puede seleccionarse un periodo de reacción mayor o menor que el periodo indicado cuando sea necesario.
Después de realizar la condensación en las condiciones mencionadas anteriormente o de retirar el grupo o los grupos protectores cuando sea necesario, el Compuesto (XX) puede purificarse mediante un método conocido en el campo de la química orgánica sintética, tal como extracción del disolvente, recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de intercambio iónico.
Los ejemplos de los disolventes que pueden usarse en la condensación con formalina incluyen agua, metanol, etanol, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, éter dietílico, etilenglicol dimetil éter, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, benceno, tolueno, xileno, dioxano, cloruro de metileno, cloroformo o acetonitrilo.
Los ejemplos de las bases que pueden usarse en la condensación incluyen hidróxido sódico, metóxido sódico, etóxido sódico, hidruro sódico, hidruro potásico, trietilamina, diisopropiletilamina y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
La temperatura de reacción de la condensación generalmente es de -20 a 150ºC y puede seleccionarse una temperatura mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando sea necesario.
El periodo de reacción de la condensación generalmente es de 30 minutos a 2 días y puede seleccionarse un periodo de reacción mayor o menor que el periodo indicado cuando sea necesario.
Después de realizar la condensación en las condiciones mencionadas anteriormente o de retirar el o los grupos protectores cuando sea necesario, el Compuesto (XXI) puede purificarse mediante un método conocido en el campo de la química orgánica sintética, tal como extracción del disolvente, recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de intercambio iónico.
Los ejemplos de los agentes reductores que pueden usarse en la reducción del éster incluyen un reactivo reductor de metales tal como borohidruro sódico, borohidruro de litio o hidruro de litio y aluminio, o diborano.
Los ejemplos de disolventes que pueden usarse en la reducción del éster incluyen agua, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, etilenglicol dimetil éter o una mezcla de los mismos.
La temperatura de reacción de la reducción del éster generalmente es de -20 a 80ºC y pueden seleccionarse temperatura mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando sea necesario.
Después de realizar la reducción en las condiciones mencionadas anteriormente o después de retirar el grupo o los grupos protectores cuando sea necesario, el Compuesto (XVI) puede purificarse mediante un método conocido en el campo de la química orgánica sintética, tal como extracción del disolvente, recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de intercambio iónico.
Método J
El Compuesto (VI-a) también puede producirse mediante el siguiente método.
Un compuesto de la fórmula general (XXII) [en lo sucesivo denominado Compuesto (XXII)]
(XXII)H --- 
\melm{\delm{\para}{COOR ^{5} }}{C}{\uelm{\para}{COOR ^{5} }}
--- H
en la que R^{5} es como se ha definido anteriormente; y el Compuesto (X) se someten a condensación en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula general (XXIII) [en lo sucesivo denominado Compuesto (XXIII)]
19
en la que R^{5} e Y son como se han definido anteriormente; el compuesto obtenido se hace reaccionar en presencia de una base, con un agente de aminación de la formula general (XXIV)
H_{2}N-Le
en la que Le es un grupo saliente tal como 2,4-dinitrofenoxi; y se introducen y/o retiran el grupo o grupos protectores cuando sea necesario para dar el Compuesto (VI-a).
Los ejemplos de las bases que pueden usarse en la condensación incluyen hidróxido sódico, metóxido sódico, etóxido sódico, hidruro sódico, hidruro potásico, diisopropiletilamida de litio, butil litio, hexametildisilazano de litio, trietilamina, diisopropiletilamina y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
Los ejemplos de los disolventes que pueden usarse en la condensación incluyen agua, metanol, etanol, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, éter dietílico, etilenglicol dimetil éter, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, benceno, tolueno, xileno, dioxano, cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano o acetonitrilo.
La temperatura de reacción de la condensación generalmente es de -20 a 150ºC y puede seleccionarse una temperatura mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando sea necesario.
El periodo de reacción de la condensación generalmente es de 30 minutos a 2 días y puede seleccionarse un periodo de reacción mayor o menor que el periodo indicado cuando sea necesario.
Después de realizar la condensación en las condiciones mencionadas anteriormente o después de retirar el o los grupos protectores cuando sea necesario, el Compuesto (XXIII) puede purificarse mediante un método conocido en el campo de la química orgánica sintética, tal como extracción del disolvente, recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de intercambio iónico.
Los ejemplos de las bases que pueden usarse en la reacción de aminación incluyen hidróxido sódico, metóxido sódico, etóxido sódico, hidruro sódico, hidruro potásico, diisopropilamida de litio, butillitio, hexametildisilazano de litio, trietilamina, diisopropiletilamina y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
Los ejemplos de los disolventes que pueden usarse en la reacción de aminación incluyen agua, metanol, etanol, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, éter dietílico, etilenglicol dimetil éter, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, benceno, tolueno, xileno, dioxano, cloruro de metileno, cloroformo o acetonitrilo.
La temperatura de la reacción de aminación generalmente es de -20 a 150ºC y puede seleccionarse una temperatura mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando sea necesario.
El periodo de reacción de la reducción de la reacción de aminación generalmente es de 30 minutos a 2 días y puede seleccionarse un periodo de reacción mayor o menor que el periodo indicado cuando sea necesario.
Después de realizar la reacción de aminación en las condiciones mencionadas anteriormente o después de retirar el grupo o los grupos protectores cuando sea necesario, el Compuesto (VI-a) puede purificarse mediante un método conocido en el campo de la química orgánica sintética, tal como extracción del disolvente, recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de intercambio iónico.
Método K
En el Método E al Método J, se usa el Compuesto (VI) o el Compuesto (VIII) en lugar del Compuesto (X) para dar el Compuesto (VII) o el Compuesto (IX), respectivamente.
Método L
En el Método C, se usa el Compuesto (X) en lugar del Compuesto (IV) para dar el Compuesto (VI-a).
El Compuesto (I-a) de la presente invención también puede producirse mediante el siguiente método.
Método M
Un compuesto de fórmula general (XXV) [en lo sucesivo denominado Compuesto (XXV)]
20
en la que Lv es como se ha definido anteriormente; se hace reaccionar con diclorometil metil éter en presencia de un ácido de Lewis para dar un compuesto de la fórmula general (XXVI) [en lo sucesivo denominado Compuesto (XXVI)]
21
en la que Lv es como se ha definido anteriormente; el compuesto obtenido se hace reaccionar con el Compuesto (III) para dar un compuesto de la fórmula general (XXVII) [en lo sucesivo denominado Compuesto (XXVII)]
22
en la que Lv es como se ha definido anteriormente; el compuesto obtenido se somete a oxidación con un agente de oxidación adecuado para dar un compuesto de fórmula general (XXVIII) [en lo sucesivo denominado Compuesto (XXVIII)]
23
en la que Lv es como se ha definido anteriormente; el compuesto obtenido se somete a condensación con el Compuesto (V) en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula general (XXIX) [en lo sucesivo denominado Compuesto (XXIX)]
24
en la que R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente; el grupo carbonilo del Compuesto (XXIX) se somete a protección y reducción con un agente reductor para dar un compuesto de la fórmula general (I-b) [en lo sucesivo denominado Compuesto (I-b)]
25
en la que P^{1} y P^{2} son grupos protectores de carbonilo utilizados ampliamente en el campo de la química orgánica sintética, tal como un alcoxi inferior tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi o butoxi, o P^{1} y P^{2} juntos forman un alquilenodioxi tal como etilenodioxi, o un compuesto del mismo en el que el grupo amino y/o el grupo hidroxilo está o están protegidos; el compuesto obtenido se somete a desprotección para dar el Compuesto (I-a).
Los ejemplos de los ácidos de Lewis que pueden usarse en la reacción con diclorometil metil éter incluyen cloruro de aluminio, tetracloruro de titanio, tetracloruro de estaño, cloruro de antimonio (V), cloruro de hierro (III), trifluoruro de boro, cloruro de bismuto (III), cloruro de cinc o cloruro de mercurio (II).
Los ejemplos de los disolventes orgánicos que pueden usarse en la reacción con diclorometil metil éter incluyen tetrahidrofurano, éter dietílico, etilenglicol dimetil éter, dimetil formamida, dimetil sulfóxido, cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano, acetonitrilo, nitrometano o disulfuro de carbono. La reacción puede realizarse sin disolvente cuando sea necesario.
La temperatura de reacción de la reacción con diclorometil metil éter generalmente es de -20 a 0ºC y puede seleccionarse una temperatura mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando sea necesario.
El periodo de reacción la reacción con diclorometil metil éter generalmente es de 30 minutos a 24 horas y puede seleccionarse un periodo de reacción mayor o menor que el periodo indicado cuando sea necesario.
Después de realizar la reacción con diclorometil metil éter en las condiciones mencionadas anteriormente o de retirar el o los grupos protectores cuando sea necesario, el compuesto objetivo puede purificarse mediante un método conocido en el campo de la química orgánica sintética, tal como extracción del disolvente, recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de intercambio iónico.
Los ejemplos de disolventes orgánicos que pueden usarse en la reacción con el Compuesto (III) incluyen tetrahidrofurano, éter dietílico, etilenglicol dimetil éter, dimetil formamida, dimetil sulfóxido, benceno, tolueno, xileno, dioxano, cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano o acetonitrilo.
La temperatura de reacción de esta reacción generalmente es de -100 a 80ºC y puede seleccionarse una temperatura mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando sea necesario.
El periodo de reacción de esta reacción generalmente es de 30 minutos a 2 días y puede seleccionarse un periodo de reacción mayor o menor que el periodo indicado cuando sea necesario.
Después de realizar la reacción en las condiciones mencionadas anteriormente o después de retirar el o los grupos protectores cuando sea necesario, el Compuesto (XXVII) puede purificarse mediante un método conocido en el campo de la química orgánica sintética, tal como extracción del disolvente, recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de intercambio iónico.
Los ejemplos de los agentes oxidantes que pueden usarse en la oxidación del Compuesto (XXVII) incluyen ácido crómicro-ácido sulfúrico, óxido de cromo(VI)-ácido sulfúrico-acetona (reactivo de Jones), complejo de óxido de cromo(VI)-piridina (reactivo de Collins), dicromatos (dicromato sódico, dicromato potásico, etc.)-ácido sulfúrico, clorocromato de piridinio (PPC), dióxido de manganeso, dimetilsulfóxido-reactivo electrófilo activado (diciclohexilcarbodiimida, anhídrido acético, pentaóxido de fósforo, complejo de trióxido de azufre-piridina, anhídrido trifluoroacético, cloruro de oxalilo, halógeno), hipoclorito sódico, hipoclorito potásico, bromito sódico, N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, N-bromoacetamida, 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona, tetracloro-p-benzoquinona, tetracloro-o-benzoquinona, ácido nítrico, tetraóxido de dinitrógeno, ácido bencenoselenínico anhidro, tetraóxido de rutenio, dióxido de rutenio-peryodato sódico, bis-clorobis(trifenilfosfina) rutenio-yodosilbenceno o bismutato sódico.
Los ejemplos de los disolventes que pueden usarse en esta reacción incluyen agua, ácido acético, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, acetona, alcohol terc-butílico, cloruro de metileno, cloroformo, hexano, benceno, tolueno o una mezcla de los mismos.
La temperatura de reacción de esta reacción generalmente es de 0 a 100ºC y puede seleccionarse una temperatura menor o mayor de dicho intervalo de temperaturas cuando sea necesario.
El periodo de reacción de esta reacción generalmente es de 30 minutos a 2 días y puede seleccionarse un periodo mayor o menor del periodo indicado cuando sea necesario.
Después de haber realizado la reacción en las condiciones mencionadas anteriormente o después de retirar el grupo o los grupos protectores cuando sea necesario, el Compuesto (XXVIII) puede purificarse mediante un método conocido en el campo de la química orgánica sintética, tal como extracción del disolvente, recristalización, cromatografía o un método usando una resina de intercambio iónico.
Los ejemplos de las bases que pueden usarse en la condensación incluyen hidróxido sódico, metóxido sódico, etóxido sódico, hidruro sódico, hidruro potásico, diisopropilamida de litio, butillitio, hexametildisilazano de litio, trietilamina, diisopropiletilamina y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
Los ejemplos de los disolventes orgánicos que pueden usarse en la condensación incluyen metanol, etanol, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, éter dietílico, etilenglicol dimetil éter, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, benceno, tolueno, xileno, dioxano, cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano o acetonitrilo.
La temperatura de reacción de la condensación generalmente es de -20 a 150ºC y puede seleccionarse una temperatura mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando sea necesario.
El periodo de reacción de la condensación generalmente es de 30 minutos a 2 días y puede seleccionarse un periodo de reacción mayor o menor que el periodo indicado cuando sea necesario.
Después de realizar la condensación en las condiciones mencionadas anteriormente o después de retirar el o los grupos protectores cuando sea necesario, el Compuesto (XXIX) puede purificarse mediante un método conocido en el campo de la química orgánica sintética, tal como extracción del disolvente, recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de intercambio iónico.
El Compuesto (XXVIII) en el que Lv es halógeno, particularmente cloro o bromo, también se somete a yodación usando yoduro sódico, seguido de la reacción con el Compuesto (V).
La protección del grupo carbonilo del Compuesto (XXIX) puede realizarse mediante un método conocido en el campo de la química orgánica sintética. Por ejemplo, el Compuesto (XXIX) se trata con etilenglicol en presencia de un catalizador ácido tal como ácido paratoluenosulfónico, o con un alcohol inferior en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico para dar el correspondiente compuesto de carbonilo protegido.
Los ejemplos de los agentes reductores que pueden usarse en la reducción incluyen un reactivo reductor de metales tal como borohidruro sódico, borohidruro de litio o hidruro de litio y aluminio, o diborano.
Los ejemplos de los disolventes que pueden usarse en la reducción incluyen agua, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, etilenglicol dimetil éter o una mezcla de los mismos.
La temperatura de reacción de la reducción generalmente es de -20 a 80ºC y puede seleccionarse una temperatura mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando sea necesario.
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El periodo de reacción de la reducción generalmente es de 30 minutos a 10 horas y puede seleccionarse un periodo de reacción mayor o menor que el periodo indicado cuando sea necesario.
Después de realizar la reducción en las condiciones mencionadas anteriormente o después de retirar el grupo o los grupos protectores cuando sea necesario, el compuesto objetivo puede purificarse mediante un método conocido en el campo de la química orgánica sintética, tal como extracción del disolvente, recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de intercambio iónico.
Los ejemplos de los reactivos que pueden utilizarse en la desprotección incluyen un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético o ácido trifluoroacético y una base tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de litio.
Los ejemplos de los disolventes que pueden usarse en la desprotección incluyen, agua, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol terc-butílico, acetona, tetrahidrofurano, etilenglicol dimetil éter, dimetilformamida o dimetilsulfóxido.
La temperatura de reacción de la desprotección generalmente es de -20 a 100ºC y puede seleccionarse una temperatura mayor o menor de dicho intervalo de temperaturas cuando sea necesario.
El periodo de reacción de la desprotección generalmente es de 30 minutos a 5 horas y puede seleccionarse un periodo de reacción mayor o menor que el periodo indicado cuando sea necesario.
Después de realizar la desprotección en las condiciones mencionadas anteriormente o después de retirar el grupo o los grupos protectores cuando sea necesario, el compuesto objetivo puede purificarse mediante un método conocido en el campo de la química orgánica sintética, tal como extracción del disolvente, recristalización, cromatografía o un método basado en una resina de intercambio iónico.
Método N
El Compuesto (XXVI) también puede producirse haciendo reaccionar el Compuesto (VIII) con un agente de formilación en presencia de magnesio, seguido de hidrólisis.
Método O
El Compuesto (I-a) de la presente invención también puede producirse haciendo reaccionar y tratando de la misma manera que en el Método E después de condensar el Compuesto (XXVIII) con el Compuesto (XIII), de la misma manera que en el Método F después de condensar el Compuesto (XXVIII) con el Compuesto (XIII), de la misma manera que en el Método G después de condensar el Compuesto (XVIII) con el Compuesto (XV), de la misma manera que en el Método I después de condensar el Compuesto (XXVIII) con el Compuesto (XIX), de la mima manera que en el Método J después de condensar el Compuesto (XXVIII) con el Compuesto (XXII), respectivamente.
El Compuesto (I) de la presente invención se trata, en un disolvente adecuado, tal como agua, metanol, etanol, éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano si fuera necesario, con un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico o ácido 10-canforsulfónico para dar una sal de adición de ácidos del mismo. Cuando los cristales de un compuesto de la presente invención obtenidos son anhídridos, los cristales se tratan con agua, disolvente acuoso u otro disolvente para dar hidratos tales como monohidrato, 1/2 hidrato, 1/5 hidrato, dihidrato o 3/2 hidrato, o solvatos
El Compuesto (I) de la presente invención, una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo puede usarse para la prevención y supresión del rechazo causado por el trasplante de un órgano (hígado, corazón, riñón, etc.) o de médula ósea entre la misma clase o entre clases diferentes de mamíferos, incluyendo seres humanos, perros, gatos, vacas, caballos, cerdos, monos, ratas, etc. y para la prevención y tratamiento de diversas enfermedades autoinmunes o diversas enfermedades alérgicas. Concretamente, el compuesto de la presente invención tiene actividades farmacológicas tales como actividad inmunosupresora o actividad antimicrobiana y, por lo tanto, es útil para la prevención o tratamiento de la resistencia al trasplante o el rechazo de trasplantes de órganos o tejidos (tales como corazón, riñón, hígado, pulmón, médula ósea, córnea, páncreas, intestino delgado, extremidades, músculos, nervios, medula grasa, duodeno, piel, células de los islotes pancreáticos, etc., incluyendo xeno-trasplantes), enfermedades de hospedador contra injerto producidas por trasplante de médula ósea, enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, lupus sistémico eritematoso, lupus con síndrome nefrótico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes mellitus de tipo I, diabetes mellitus de tipo II de inicio en adultos, uveítis, síndrome nefrótico, nefrosis dependiente de esteroides y resistente a esteroides, pustulosis palmoplantar, enfacelomielitis alérgica, glomerulonefritis, etc., y enfermedades infecciosas causadas por microorganismos patógenos.
Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar enfermedades inflamatorias, proliferativas e hiperproliferativas de la piel y manifestaciones cutáneas de enfermedades mediadas inmunológicamente tales como psoriasis, artritis psoriática, eccema atópico (dermatitis atópica), dermatitis de contacto y otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, penfigoide bulloso, epidermolisis bullosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritema, eosinofilia cutánea, acné, alopecia areata, fascitis eosinofílica y aterosclerosis.
Más particularmente el compuesto de la presente invención es útil en la revitalización del cabello, tal como en el tratamiento de la alopecia de patrón femenino o masculino, o alopecia senil, proporcionando prevención de la pérdida del cabello, germinación del cabello y/o una promoción de la generación del cabello y del crecimiento del cabello.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de enfermedades respiratorias, por ejemplo sarcoidosis, pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática y enfermedad obstructiva reversible de las vías respiratorias, incluyendo afecciones tales como asma, incluyendo asma bronquial, asma infantil, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca y asma provocado por el polvo, particularmente asma crónico o inveterado (por ejemplo, asma tardío e hipersensibilidad de las vías respiratorias), bronquitis y similares.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para el tratamiento de hepatopatías asociadas con isquemia.
Los compuestos de la presente invención también están indicados en ciertas enfermedades oculares tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis, queratitis, conjuntivitis vernal, uveítis asociada con la enfermedad de Behcet, queratitis herpética, córnea cónica, distrofia del epitelio de la córnea, queratoleucoma, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Graves, inflamación intraocular grave y similares.
Los compuestos de la presente invención también son útiles para prevenir o tratar la inflamación de la mucosa o de vasos sanguíneos (tal como en enfermedades mediadas por leucotrieno B_{4}, úlceras gástricas, lesión vascular producida por enfermedades isquémicas y trombosis, enfermedad isquémica del intestino, enfermedad inflamatoria del intestino (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enterocolitis necrotizante), o lesiones intestinales asociadas con quemaduras térmicas.
Además, los compuestos de la presente invención también son útiles para tratar o prevenir enfermedades renales incluyendo nefritis intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome urémico hemolítico y nefropatía diabética; enfermedades nerviosas seleccionadas entre miositis múltiple, síndrome de Guillain-Barré, enfermedad de Ménière y radiculopatía, enfermedades endocrinas incluyendo hipertiroidismo y enfermedad de Basedow; enfermedades hemáticas incluyendo aplasia pura de glóbulos rojos, anemia aplásica, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune, agranulocitosis y aneritroplasia; enfermedades óseas incluyendo osteoporosis; enfermedades respiratorias incluyendo sarcoidosis, pulmón fibroide y neumonía intersticial idiopática; enfermedades de la piel incluyendo dermatomiositis, vitiligo vulgar, ictiosis vulgar, sensibilidad fotoalérgica y linfoma cutáneo de células T; enfermedades circulatorias incluyendo arteriosclerosis, aortitis, poliarteritis nodosa y miocardosis; enfermedad del colágeno incluyendo esclerodermia, granuloma de Wegener y síndrome de Sjögren; adiposis; fascitis eosinofílica; enfermedad periodontal; síndrome nefrótico; síndrome urémico hemolítico; y distrofia muscular.
Además, los compuestos de la presente invención están indicados en el tratamiento de enfermedades incluyendo inflamaciones intestinales o alergias tales como enfermedad celíaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa; y enfermedades alérgicas relacionadas con los alimentos que tienen una manifestación sintomática remota del tracto gastrointestinal, por ejemplo migraña, rinitis y eccema.
Los compuestos de la presente invención también tienen actividad de regeneración hepática y/o actividad en la promoción de hipertrofia e hiperplasia de hepatocitos. Por lo tanto, es útil para el tratamiento y prevención de enfermedades hepáticas tales como enfermedades inmunogénicas (por ejemplo, enfermedades crónicas autoinmunes del hígado incluyendo hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante), resección parcial del hígado, necrosis hepática aguda (por ejemplo, necrosis producida por toxinas, hepatitis vírica, choque o anoxia), hepatitis vírica de tipo B, hepatitis no A/no B y cirrosis.
Los compuestos de la presente invención también están indicados para el uso como agente antimicrobiano y, de esta manera, puede usarse en el tratamiento de enfermedades producidas por microorganismos patógenos y similares.
Además, los compuestos de la presente invención pueden usarse en la prevención o tratamiento de artritis reumatoide maligna, amiloidosis, hepatitis fulminante, síndrome de Shy-Drager, psoriasis pustular, enfermedad de Behcet, lupus sistémico eritematoso, oftalmopatía endocrina, esclerosis sistémica progresiva, enfermedad mixta del tejido conectivo, síndrome de aortitis, granulomatosis de Wegener, hepatitis crónica activa, síndrome de Evans, polinosis, hipoparatiroidismo idiopático, enfermedad de Addison (adrenalitis autoinmune), orquitis autoinmune, ooforitis autoinmune, criohemaglutinina, hemoglobinuria paroxística por frío, anemia perniciosa, leucemia de células T en adultos, gastritis atrófica autoinmune, hepatitis lupoide, nefritis tubulointersticial, nefritis membranosa, esclerosis lateral amiotrófica, fiebre reumática, síndrome de infarto postmiocárdico y oftalmitis simpática.
Los compuestos de la presente invención tienen efecto antifúngico y es útil como agente antifúngico.
Además, los compuestos de la presente invención, sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables o sus hidratos pueden usarse en combinación con otro(s) inmunosupresor(es), esteroide(s) (prednisolona, metilprednisolona, dexametasona o hidrocortisona y similares) o agentes antiinflamatorios ácidos no esteroideos. Como inmunosupresores adicionales, se prefieren particularmente los seleccionados entre azatioprina, brequinar sódico, desoxiespergualina, mizoribina, micofenolato de 2-morfolinoetilo, ciclosporina, rapamicina, tacrolimus monohidrato, leflunomida y OKT-3.
Cuando el Compuesto (I) de la presente invención obtenido de esta manera, una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo se usa como medicamento, el Compuesto (I) se mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, disgregantes, correctivos, correctores, emulsionantes, diluyentes, solubilizantes y similares) para dar una composición farmacéutica o un agente farmacéutico (comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, polvos, jarabes, emulsiones, elixires, suspensiones, soluciones, inyecciones, transfusiones o preparaciones externas) que puede administrarse por vía oral o parenteral. La composición farmacéutica puede formularse en una preparación farmacéutica por un método convencional. En la presente memoria descriptiva, "vía parenteral" incluye la inyección subcutánea, la inyección intravenosa, la inyección intramuscular, la inyección intraperitoneal, la transfusión y la administración tópica (administración a través de la piel, ojos, pulmón, bronquios, nariz, y recto). La preparación para inyección, tal como una suspensión acuosa u oleosa estéril para inyección, puede prepararse usando un agente de dispersión adecuado o un agente humectante y un agente de suspensión, de acuerdo con un método conocido en el campo pertinente. La preparación estéril para inyección puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico que permita la administración parenteral, tal como una solución acuosa. Los ejemplos del vehículo y disolvente que pueden usarse incluyen agua, solución de Ringer, solución salina isotónica y similares. Además, generalmente puede usarse un aceite no volátil estéril como disolvente o un disolvente para suspensión. Para este fin, puede usarse cualquier aceite o ácido graso no volátil, incluso un aceite grano o ácido graso natural, sintético o semisintético, y mono-, di- o triglicéridos naturales, sintéticos o semisintéticos. La forma de dosificación sólida para administración oral incluye las mencionadas anteriormente tales como polvos, gránulos, comprimidos, píldoras, cápsulas y similares. En estas formas de dosificación, el ingrediente activo se mezcla con al menos un aditivo tal como sacarosa, lactosa, azúcar de celulosa, manitol, maltitol, dextrano, almidones, agar, arginatos, kichinas, quitosanas, pectinas, gomas de tragacanto, goma arábiga, gelatinas, colágenos, caseína, albúmina, polímeros sintéticos o semisintéticos y glicéridos. En estas formas de dosificación pueden añadirse aditivos rutinarios, que pueden ser diluyentes inertes, lubricantes tales como estearato de magnesio, conservantes tales como parabenos y ácido sórbico, antioxidantes tales como ácido arcórbico, \alpha-tocoferol y cisteína, disgregantes, aglutinantes, adhesivos, tampones, edulcorantes, aromatizantes, perfumes y similares. Puede aplicarse un recubrimiento entérico a los comprimidos y píldoras. Los agentes líquidos para administración oral pueden ser emulsiones farmacéuticamente aceptables, jarabes, elixires, suspensiones, soluciones y similares, que pueden contener diluyentes inertes (por ejemplo agua), que se usan generalmente en el campo pertinente.
El agente externo aplicable al Compuesto (I) de la presente invención, una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo incluye un pomada, una pasta, un linimento, una loción, un emplaste, una cataplasma, una gota ocular, una pomada ocular, un supositorio, un fomento, un inhalante, una pulverización, un aerosol, una pintura, una gota nasal, una crema, una cinta, un parche y similares.
El agente externo de la presente invención contiene el compuesto de la presente invención en forma de una mezcla con un vehículo o excipiente orgánico o inorgánico y, por ejemplo, puede usarse en forma de una preparación farmacéutica sólida, semisólida o líquida.
El compuesto de la presente invención puede mezclarse con, por ejemplo, un vehículo no tóxico y farmacéuticamente aceptable que se emplee habitualmente para obtener una preparación externa para administración tópica. Un vehículo que puede usarse incluye agua, glucosa, lactosa, goma arábiga, gelatina, manitol, pasta de almidón, trisilicato de magnesio, talco, almidón de maíz, queratina, sílice coloidal, almidón de patata, urea y otros vehículos que son adecuados para preparar una composición sólida, semisólida o en solución. Además, puede añadirse un adyuvante, un estabilizante, un espesante, un material colorante o un agente aromatizante.
El compuesto de la presente invención como ingrediente activo de la composición farmacéutica puede estar contenido en una cantidad suficiente para presentar la actividad deseada dependiendo del síntoma o gravedad de las enfermedades. En el caso del tratamiento de los síntomas y enfermedades inducidas por un trastorno inmune, el compuesto de la presente invención puede administrarse mediante una administración tópica, de aerosol o rectal en forma de una composición de dosificación unitaria que contiene un vehículo, adyuvante y excipiente farmacéuticamente aceptable y no tóxico. En el tratamiento de la enfermedad obstructiva de las vías respiratorias reversible, el compuesto de la presente invención se administra preferiblemente al pulmón mediante un aerosol en forma de, particularmente, un polvo o una solución.
La cantidad del compuesto de la presente invención que puede mezclarse con un vehículo puede variar dependiendo del hospedador a tratar y de la forma de dosificación específica. La dosis especificada del paciente especificado debe determinarse dependiendo de diversos factores tales como la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la comida, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de las enfermedades específicas en tratamiento.
Cuando el compuesto de la presente invención se usa en forma de una pomada, está contenido en una cantidad de 0,01 a 10% p/p en la pomada. La base de pomada que puede usarse incluye una base oleaginosa (una cera natural tal como cera de abejas blanca o cera de carnauba, una cera de petróleo tal como parafina dura o cera microcristalina, una cera de hidrocarburo tal como parafina líquida, vaselina blanca o vaselina amarilla, plastibase, zelen 50W, silicona, un aceite vegetal, manteca, sebo de ternera, una pomada sencilla, o un emplaste de oleato de plomo), una base de pomada de tipo emulsión (una base de tipo de aceite en agua (tipo O/W) tal como una pomada hidrófila o una crema de día o una base de tipo de agua en aceite (W/O) tal como una vaselina hidrófila, una lanolina purificada, aquahole, eucelina, neoselina, un pomada absorbente, una lanolina hidratada, una crema fría, una plastibase hidrófila), una base soluble en agua (una base de pomada o sol de macrogol) o una base de pomada de tipo de suspensión (una base liogel, por ejemplo, una base de hidrogel tal como pomada no grasa, una base de gel o loción; o una base de FAPG (una suspensión de una micropartícula de un alcohol alifático tal como alcohol estearílico o alcohol cetílico en propilenglicol), y estas bases de pomada pueden usarse solas o en una combinación de no menos de dos bases.
Además, cuando se usa como una pomada, el compuesto de la presente invención se disuelve en un agente solubilizante y acelerador de la absorción y se añade a la base de pomada mencionada anteriormente. El agente solubilizante y de aceleración de la absorción que se usa se refiere al agente en el que el compuesto de la presente invención es soluble en una concentración al menos no menor de 0,01% p/p y que puede acelerar la absorción del compuesto de la presente invención por la piel cuando se formula como una pomada, e incluye un alcanodiol inferior (por ejemplo etilenglicol, propilenglicol o butilenglicol), un carbonato de alquileno (por ejemplo, carbonato de propileno o carbonato de etileno), un éster de ácido alcanodicarboxílico (por ejemplo, adipato de dimetilo, adipato de dietilo, adipato de diisopropilo, pimelato de dietilo, sebacato de dietilo o sebacato de dipropilo), un éster de glicerina de ácido alcanoico superior (por ejemplo, monolaurato, dilaurato o trilaurato), un éster de glicerina de ácido alquenoico superior (por ejemplo, monooleato, dioletao o trioleato), un éster alquílico de ácido alcanoico superior (por ejemplo, miristato de isopropilo o miristato de etilo), un alcohol insaturado superior (por ejemplo, geraniol o alcohol oleílico) o un azacicloalcano (por ejemplo, 1-dodecilazacicloheptan-2-ona). Estos agentes solubilizantes y que aceleran la absorción pueden usarse solos o en una mezcla de no menos de dos agentes, y pueden añadirse en una cantidad suficiente como para disolver el compuesto de la presente invención. La cantidad varía generalmente de 2 partes en peso a 200 partes en peso por una parte en peso del compuesto de la presente invención. La cantidad superior está limitada para no deteriorar las propiedades fisicoquímicas de la pomada.
La pomada que contiene el compuesto de la presente invención puede contener, además de la base de pomada mencionada anteriormente, otros aditivos tales como un emulsionante (por ejemplo aceite de ricino hidrogenado-polioxietileno, monoestearato de glicerol, sesquioleato de sorbitán o lauromacrogol); un agente de suspensión (por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona o carboximetilcelulosa sódica); un antioxidante (por ejemplo, un fenol o una quinona); un conservante (por ejemplo, éster de ácido paraoxibenzoico); un humectante (por ejemplo, glicerina, D-sorbitol o propilenglicol); un agente aromatizante; un material colorante; un antiséptico; un ácido alquenoico superior (por ejemplo, ácido oleico), y además otros fármacos que son útiles para el tratamiento de enfermedades de la piel. Cuando el compuesto de la presente invención se usa como pomada, la pomada puede prepararse mezclando una solución que contiene el compuesto de la presente invención con una base de pomada de acuerdo con un método convencional. En el proceso de formulación, a la base de pomada no se le puede añadir simultáneamente menos de uno de los adyuvantes o aditivos mencionados anteriormente. Además, la pomada puede prepararse disolviendo el compuesto de la presente invención en el agente solubilizante y acelerador de la absorción, mezclando la solución obtenida con la base de pomada, agitando la mezcla obtenida con calentamiento y después enfriando la mezcla resultan-
te.
La pomada que contiene el compuesto de la presente invención puede usarse por medio de su aplicación a la parte afectada de la piel de una a varias veces (por ejemplo, de una a cuatro veces) al día.
La pasta o linimento que contiene el compuesto de la presente invención puede prepararse usando la misma base y de acuerdo con el mismo método que la pomada mencionada anteriormente.
La loción que contiene el compuesto de la presente invención se refiere a una preparación en la que el compuesto ingrediente activo está disperso homogéneamente o, en algunos casos, está disuelto parcialmente en un medio líquido, y puede añadirse un emulsionante al mismo si se considera necesario. En un caso en el que el compuesto de la presente invención se usa como una loción, el contenido puede ajustarse a 0,01-10% p/p de la loción.
El medio líquido a usar en la loción que contiene el compuesto de la presente invención incluye agua, un alcohol inferior, un glicol, glicerina o una mezcla de los mismos. Entre ellos, pueden usarse todos los alcoholes inferiores que no descomponen el compuesto ingrediente activo y que no son irritantes para la piel, e incluyen metanol, etanol, alcohol isopropílico, propanol o butanol. El glicol incluye etilenglicol, propilenglicol, butilenglicol o monoéteres inferiores de los mismos. Entre estos medios líquidos son más preferidos el agua, el alcohol inferior o una mezcla de los mismos, porque estos medios mejoran la absorción del compuesto ingrediente activo por la piel. La cantidad de estos medios líquidos preferiblemente varía de 5 partes en peso a 1000 partes en peso por una parte en peso del compuesto de la presente invención.
A la loción que contiene el compuesto de la presente invención se le puede añadir un agente solubilizante y que acelera la absorción en el que el compuesto ingrediente activo sea soluble a una concentración al menos no menor de 0,01% p/p y que puede acelerar la absorción del compuesto ingrediente activo por la piel cuando se formula en una loción, e incluye un éster de ácido alcanodicarboxílico (por ejemplo, adipato de dimetilo, adipato de dietilo, adipato de diisopropilo, pimelato de dietilo, sebacato de dietilo o sebacato de dipropilo) o un éster alquílico de ácido alcanoico superior (por ejemplo, miristato de isopropilo o miristato de etilo). Estos agentes solubilizantes y que aceleran la absorción pueden usarse solos o en una mezcla de no menos de dos agentes, y la cantidad generalmente varía de 5 partes en peso a 5000 partes en peso por una parte en peso del compuesto de la presente invención. El contenido del agente solubilizante y que acelera la absorción varía deseablemente de 1 a 30% p/p.
El emulsionante para la loción que contiene el compuesto de la presente invención se emplea con el propósito de dispersar una medicina disoluble de manera minuciosa y homogénea en una solución acuosa, y no puede ser tóxico para los seres humanos, e incluye emulsionantes naturales y emulsionantes sintéticos farmacéuticamente aceptables. Pueden usarse diversos emulsionantes procedentes de animales y vegetales como emulsionante natural, incluyendo lecitina de yema de huevo, lecitina de soja o un producto hidrogenado de las mismas, fosfatidil colina, esfingomielina, goma arábica o gelatina. Como emulsionante sintético pueden usarse tensioactivos catiónicos, aniónicos o no iónicos y preferiblemente incluyen un tensioactivo de aceite de ricino, especialmente un HCO (aceite de ricino hidrogenado-polioxietileno) tal como HCO-60, HCO-50 y HCO-40. También puede usarse un éster de ácido alifático de polioxietilensorbitán tal como polisorbato 80, un éster de ácido alifático de glicerina tal como monocaprilato de glicerina, un éster de ácido alifático de polietileno tal como monoestearato de polioxietileno 40, un mono (o di)glicérido de ácido alifático de cadena media (por ejemplo mono (o di)glicéridos de ácido alifático C6-C12 tales como diglicérido de ácido caprílico, monoglicérido de ácido caprílico o diglicérido de ácido caproico) o un glicérido polioxietilado tal como glicérido de ácido oleico polioxietilado.
Los emulsionantes mencionados anteriormente pueden usarse como emulsionante primario y, si fuera necesario, en combinación con un emulsionante auxiliar. Los emulsionantes auxiliares son convencionales y no tóxicos para los seres humanos, e incluyen colesterol, agar, hidróxido de magnesio, metilcelulosa o pectina. Estos emulsionantes primarios y auxiliares pueden usarse respectivamente solos o en combinación de dos o más de ellos.
El emulsionante está contenido en la loción que contiene el compuesto de la presente invención en una cantidad suficiente como para emulsionar el compuesto de la presente invención y los otros aditivos que contiene, y preferiblemente varía de 0,1 partes en peso a 10 partes en peso por una parte en peso del compuesto de la presente invención.
Para aumentar la viscosidad, a la loción que contiene el compuesto de la presente invención se le puede añadir un agente que aumenta la viscosidad. El agente que aumenta la viscosidad es cualquier agente convencional que se añade normalmente para proporcionar viscosidad al líquido y que no es tóxico para los seres humanos e incluye carboxipolimetileno. El agente que aumenta la viscosidad se usa cuando se desea una loción con una alta viscosidad. Cuando se usa el agente que aumenta la viscosidad, el contenido de agente que aumenta la viscosidad puede variar dependiendo de la viscosidad deseada de la loción a usar y preferiblemente varía de 0,01 a 5% p/p.
La loción que contiene el compuesto de la presente invención puede contener además un solubilizante que se usa para estabilizar el compuesto ingrediente activo en una solución acuosa. Si es necesario, puede contener adicionalmente otros aditivos que se usan para la loción, tales como un agente aromatizante, un material colorante, un antiséptico o un ácido alquenoico superior tal como ácido oleico, u otros fármacos que son útiles para el tratamiento de enfermedades de la piel.
La loción que contiene el compuesto de la presente invención puede prepararse por un método convencional en este campo. La loción que contiene el compuesto de la presente invención puede usarse aplicando a la parte afectada de la piel de una a varias veces (por ejemplo, de una a cuatro veces) al día. Cuando la loción tiene una viscosidad baja, puede aplicarse rellenando un recipiente pulverizador con la composición de la loción y pulverizando la loción directamente sobre la piel.
En el caso en el que el compuesto de la presente invención se usa en forma de una gota ocular o una gota nasal, el disolvente a emplear incluye agua destilada estéril o, en particular, un agua destilada para inyección. La concentración del compuesto activo normalmente varía del 0,01 al 2,0% p/p y puede aumentarse o disminuirse dependiendo del objetivo de uso.
La gota ocular o la gota nasal que contiene el compuesto de la presente invención puede contener también diversos aditivos tales como un tampón, un agente isotónico, un agente solubilizante, un conservante, un agente que aumenta la viscosidad, un agente quelante, un agente para ajustar el pH o un aromático.
Los tampones incluyen, por ejemplo, un tampón fosfato (por ejemplo, dihidrógeno fostato sódico-hidrógeno fosfato disódico o dihidrógeno fostato potásico-hidróxido potásico), un tampón borato (por ejemplo, ácido bórico-bórax), un tampón citrato (por ejemplo, citrato sódico-hidróxido sódico), un tampón tartrato (por ejemplo, ácido tartárico-tartrato sódico), un tampón acetato (por ejemplo, ácido acético-acetato sódico), un tampón carbonato (por ejemplo, carbonato sódico-citrato o carbonato sódico-ácido bórico) o un aminoácido (por ejemplo, glutamato sódico o ácido \varepsilon-aminocaproico).
El agente isotónico incluye un sacárido tal como sorbitol, glucosa o manitol, un alcohol polihidroxílico tal como glicerina o propilenglicol, una sal tal como cloruro sódico o bórax, ácido bórico y similares.
El agente solubilizante incluye un tensioactivo no iónico tal como monooleato de polioxietilensorbitán (polisorbato 80), monoestearato de polioxietileno, aceite de ricino hidrogenado-polietilenglicol o polioxietileno y similares. El conservante incluye, por ejemplo, una sal de amonio cuaternario tal como cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio o cloruro de cetilpiridinio, un éster de ácido parahidroxibenzoico tal como parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de etilo, parahidroxibenzoato de propilo o parahidroxibenzoato de butilo, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido sórbico o una sal del mismo, timerosal, clorobutanol o deshidroacetato sódico.
El agente que aumenta la viscosidad incluye, por ejemplo, polivinilpirrolidona, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa o una sal de las mismas. El agente quelante incluye edetato sódico o ácido cítrico. El agente para ajustar el pH incluye ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido tartárico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico, bicarbonato sódico y similares. El agente aromático incluye I-mentol, borneol, un alcanfor (por ejemplo dl-alcanfor), aceite de eucalipto y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención se usa como una gota ocular, normalmente puede ajustarse a un pH de 4,0 a 8,5, y cuando se usa como una gota nasal, normalmente puede ajustarse a un pH de 4,0 a 8,5.
La fabricación de la gota ocular y de la gota nasal que contiene el compuesto de la presente invención puede aplicar un método conocido en cada una de las preparaciones, dependiendo del tipo de cada preparación.
Cuando el compuesto de la presente invención se usa como una gota ocular, puede contener un ingrediente activo en una cantidad suficiente que sea capaz de prevenir eficazmente la inflamación ocular, que puede variar dependiendo del síntoma o del tipo de inflamación, y normalmente varía de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 1000 \mug por administración. Puede administrarse de una a varias veces al día (por ejemplo, de una a cuatro veces) al día.
El aerosol que contiene el compuesto de la presente invención se refiere a una preparación farmacéutica que puede aplicarse en el momento del tratamiento pulverizando una solución o una suspensión del compuesto ingrediente activo usando la presión de un gas licuado o un gas comprimido introducido en el mismo recipiente o en otro recipiente. El aerosol puede prepararse disolviendo el compuesto de la presente invención en agua purificada, si fuera necesario, disolviendo o suspendiendo el mismo agente solubilizante y acelerador de la absorción mencionado anteriormente en la solución y, si fuera necesario, añadiendo un aditivo tal como un agente para ajustar el pH o un antiséptico como se ha mencionado anteriormente, y después cerrando herméticamente con una válvula y comprimiendo el propelen-
te.
El propelente a usar incluye éter dimetílico, gas natural licuado, dióxido de carbono, gas nitrógeno, un gas flon sustituido y otros propelentes convencionales.
El aerosol que contiene el compuesto de la presente invención puede contener además un refrigerante tal como 1-mentol, un alcanfor, salicilato de metilo y similares.
El inhalante o pulverizador que contiene el compuesto de la presente invención puede prepararse de acuerdo con métodos iguales a los mencionados para el aerosol, puede usarse un nebulizador o un inhalador para el inhalante y puede usarse un recipiente de pulverización para el pulverizador.
Cuando el compuesto de la presente invención se usa como un supositorio, el supositorio puede prepararse de una manera convencional usando una base convencional para supositorios, y el compuesto ingrediente activo está contenido en el supositorio en una cantidad suficiente para presentar el efecto farmacéutico, que puede variar dependiendo de la edad o de los síntomas del paciente, y preferiblemente varía de 0,1 a 60 mg.
La base para los supositorios de la presente invención es la base convencional, e incluye un aceite y grasa de origen animal y vegetal tal como aceite de oliva, aceite de maíz, aceite de ricino, aceite de semilla de algodón, aceite de germen de trigo, aceite de cacao, sebo de ternera, manteca, lanolina, sebo de tortuga, escualano o un aceite hidrogenado, un aceite y grasa de origen mineral tal como vaselina, vaselina blanca, parafina dura, parafina líquida, lanolina anhidra o aceite de silicona, una cera tal como aceite de jojoba, cera de carnauba, cera de abejas amarilla o lanolina, un éster de ácido alifático de glicerina parcialmente sintético o totalmente sintético tal como mono-, di- o triglicéridos de un ácido alifático medio o superior tal como ácido alifático saturado de cadena lineal (por ejemplo, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico o ácido esteárico) o un ácido alifático insaturado de cadena lineal (por ejemplo, ácido oleico, ácido linoleico o ácido linolénico). Los productos disponibles en el mercado se ejemplifican por Witepsol [fabricado por Dynamitnobel Co.; una mezcla de mono-, di- y triglicéridos de ácido alifático saturado C12-C18, más detalladamente la serie Witepsol H (por ejemplo, Witepsol H5, H12, H19, H32, H35, H37, H39, H42, H175 o H185), la serie Witepsol W (por ejemplo, Witepsol W25, W31, W35 o W45), la serie Witepsol E (por ejemplo, Witepsol E75, E76, E79 o E85) o la serie Witepsol S (por ejemplo, Witepsol S52, S55 o S58)]; Pharmasol (fabricado por Nippon Oils and Fats Co.); Isocacao (fabricado por Kao Co.); SB (fabricado por Kanegafuchi Chemical Co. y Taiyo Yusi Co.; una mezcla de mono-, di- y triglicéridos de ácido alifático saturado C12-C18, con más detalle se incluyen SB-H, SB-E o SB-AM); Nopata (fabricado por Henkel AG.); Sapoyer (fabricado por Gattfords Co.; una mezcla de mono-, di- y triglicéridos de ácido alifático saturado C10-C18, con más detalle se incluyen Sapoyer NA, Sapoyer OS, Sapoyer AS, Sapoyer BS, Sapoyer BM o Sapoyer DM); Masaesthalinum (fabricado por Dynamitnobel Co., una mezcla de mono-, di- y triglicéridos de ácido alifático saturado C10-C18, con más detalle, se incluyen Masaesthalinum A, AB, B, BB, BC, BCF, C, D, E o BD y Masaesthalinum 299); o Migriol 810 o Migriol 812 (fabricado por Dynamitnobel Co.; una mezcla de triglicéridos de ácido alifático saturado C8-C12, con más detalle, puede incorporarse opcionalmente uno o más de los mismos cuando se incorpora el éster de ácido alifático de glicerina parcialmente sintético o totalmente sintético mencionado anteriormente). Además, pueden ejemplificarse otros productos sintéticos tales como polietilenglicol o alcohol de polioxietileno. Las bases se usan en una cantidad de 25 a 99,9% en peso con respecto al peso total del supositorio.
Al supositorio que contiene el compuesto de la presente invención se le puede añadir, si es necesario, un conservante, un estabilizante, un tensoactivo, un aromático, un agente para ajustar el pH o agua purificada.
El supositorio que contiene el compuesto de la presente invención puede estar en diversas formas, tal como un supositorio rectal que es sólido a la temperatura normal y se funde a la temperatura corporal; una pomada o enema líquido que puede prepararse disolviendo o dispersando el compuesto de la presente invención en una base líquida; una cápsula banda para administración rectal; o una inyección para administración rectal.
La preparación del supositorio que contiene el compuesto de la presente invención se realiza usando un método conocido en este campo.
Aunque la dosis para un cierto paciente se determina de acuerdo con la edad, peso corporal, condiciones generales de salud, sexo, dieta, tipo de administración, vía de administración, velocidad de aclaramiento, combinación de fármacos, grado del estado de la enfermedad para la que el paciente se está tratando y otros factores. El compuesto de la presente invención, una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y una sal del mismo muestran baja toxicidad y pueden usarse de manera segura. Aunque la dosis diaria varía dependiendo del estado y del peso corporal del paciente, el tipo de compuesto y la vía de administración y similares, por ejemplo, esta dosis es 0,01-50 mg/persona/día, preferiblemente 0,01-20 mg/persona/día para administración parenteral por vía subcutánea, intravenosa o intramuscular, o a través de la piel, ojo, pulmón, bronquios, nariz o recto, y 0,01-150 mg/persona/día, preferiblemente 0,1-100 mg/persona/día para administración oral.
El Compuesto A útil como un intermedio sintético para el Compuesto (I) de la presente invención también es útil como intermedio sintético para un compuesto de fórmula general (II-a) [en lo sucesivo denominado Compuesto (II-a)], en el que se incluye el Compuesto (I) de la presente invención,
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donde m es de 0 a 9, pero no 4 (como se reivindica en la presente invención) y R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, un acilo (un alcanoílo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono tal como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo, hexanoílo, heptanoílo, octanoílo, nonanoílo, decanoílo, undecanoílo, dodecanoílo, tridecanoílo, tetradecanoílo, pentadecanoílo, hexadecanoílo, heptadecanoílo, octadecanoílo, nonadecanoílo e icosanoílo; un alcanoílo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 20 átomos de carbono que puede estar sustituido con fenilo, tal como fenilacetilo, fenilpropinilo y similares; un aroílo tal como benzoílo; un alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada en el que el resto alcoxi tienen de 1 a 20 átomos de carbono, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, isopentiloxicarbonilo, terc-pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, heptiloxicarbonilo, octiloxicarbonilo, noliloxicarbonilo, deciloxicarbonilo, undeciloxicarbonilo, dodeciloxicarbonilo, trideciloxicarbonilo, tetradeciloxicarbonilo, pentadeciloxicarbonilo, hexadeciloxicarbonilo, heptadeciloxicarbonilo, octadeciloxicarbonilo, nonadeciloxicarbonilo, icosiloxicarbonilo y similares; aralquiloxicarbonilo tal como benciloxicarbonilo y similares), o un alquilo (un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo, icoxilo y similares) o R^{3a} y R^{4a} pueden combinarse mediante una cadena de alquileno que puede estar sustituida con un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono como se ha mencionado anteriormente, un arilo tal como fenilo y similares o un aralquilo tal como bencilo y similares, e Y^{1} e Y^{2} son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono como se ha mencionado anteriormente, un alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (metoxi, etoxi, propoxi, ixopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi y similares), halógeno (flúor, cloro, bromo, yodo) o un grupo hidroxilo,
y como un intermedio sintético de un compuesto de la fórmula general (I-c) (en lo sucesivo denominado Compuesto (I-c)]
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que m, R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4a}, Y^{1} e Y^{2} son como se han definido anteriormente, que se produce oxidando el Compuesto (II-a) con un agente oxidante adecuado. El compuesto en el que, en la cadena carbonada en la posición 2 de la estructura principal de 2-amino-1,3-propanodiol, el grupo p-fenileno en la cadena carbonada y el grupo fenilo en el extremo de la cadena carbonada están sustituidos y, en la cadena carbonada entre dicho grupo p-fenileno y dicho grupo fenilo, el átomo de carbono en la posición á del grupo p-fenileno está sustituido con un grupo carbonilo, que está representado por el Compuesto (I-c), muestra menos toxicidad y una mayor seguridad y es útil como inmunosupresor superior, al igual que el compuesto de la presente invención. El Compuesto (II-a) es útil como un intermedio sintético del Compuesto (I-c), también muestra menos toxicidad y mayor seguridad, y es útil como inmunosupresor superior, al igual que el Compuesto (I-c).
El Compuesto (II-a) y el Compuesto (I-c) pueden producirse haciendo reaccionar y tratando un compuesto de fórmula general (XXX) [en lo sucesivo denominado Compuesto (XXX)]
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en la que M, m, Y^{1} e Y^{2} son como se han definido anteriormente, en lugar del Compuesto (III) en el Método A, con el Compuesto A amino- y/o hidroxi-protegido de acuerdo con el Método A y el Método B. Además, haciendo reaccionar y tratando de la misma manera usando un haluro de alquilo en lugar de un haluro de acilo en el Método B, puede producirse el compuesto amino- y/o hidroxi-alquilado correspondiente. Además, haciendo reaccionar y tratando de la misma manera usando el Compuesto (XXX) en lugar del Compuesto (III) en el Método M, puede producirse el Compuesto (I-c).
El Compuesto (II-a) y el Compuesto (I-c) obtenidos pueden convertirse en una sal de adición de ácidos de los mismos, un hidrato de los mismos y similares de la misma manera mencionada anteriormente.
Además, en lugar del Compuesto (XXX), un compuesto de fórmula general (XXXI) [en lo sucesivo denominado Compuesto (XXXI)]
(XXXI)M-(CH_{2})_{n}CH_{3}
en la que n es un entero de 0 a 12, preferiblemente 6, y M es como se ha definido anteriormente, se hace reaccionar y se trata con un Compuesto A amino- y/o hidroxi-protegido de acuerdo con el Método A y el Método B [que contiene el método de hacer reaccionar y tratar de la misma manera usando un haluro de alquilo en lugar de un haluro de acilo en el Método B], o se hace reaccionar y se trata usando el Compuesto (XXXI) en lugar del Compuesto (III) en el Método M para producir un compuesto de fórmula general (XXXII) o (XXXIII) [en lo sucesivo denominado Compuesto (XXXII) y Compuesto (XXXIII)]
\vskip1.000000\baselineskip
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en las que R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4a} y n son como se han definido anteriormente. El Compuesto (XXXII) y el Compuesto (XXXIII) obtenidos muestran respectivamente menos toxicidad y mayor seguridad, y son útiles como inmunosupresor superiores, al igual que el Compuesto (I) de la presente invención.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un gráfico que muestra los resultados del Ejemplo Experimental 12, donde \cdot\cdot\cdot\cdot\cdot\cdot\cdot muestra el resultado del compuesto comparativo 1, - - - - - muestra el resultado del compuesto comparativo 2 y --- muestra el resultado del Compuesto (I-a) de la presente invención.
La Figura 2 es un gráfico que muestra los resultados del Ejemplo Experimental 13, donde -O- muestra el resultado del control, -\bullet- muestra el resultado del compuesto comparativo 1 (10 mg/kg), -\blacktriangle- muestra el resultado del compuesto comparativo 2 (10 mg/kg) y -\blacksquare- muestra el resultado del Compuesto (I-a) de la presente invención (10 mg/kg).
Mejor modo para realizar la invención
La presente invención se explica a continuación con detalle mediante ejemplos ilustrativos, a los que no debe considerarse limitada la presente invención. De los símbolos usados en las fórmulas, Ac es acetilo, Et es etilo y TBDMS es terc-butildimetilsililo.
Ejemplo de trabajo 1 (Referencia)
Síntesis de 2-amino-(2-(4-(1-oxo-5-fenilpentil)-fenil)etil)propano-1,3-diol (1) Síntesis de 2-acetamido-2-(2-feniletil)malonato de dietilo
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A una suspensión de hidruro sódico (50,6 g) en dimetilformamida (1500 ml) se le añadió gota a gota una solución de acetamidomalonato de dietilo (250 g) en dimetilformamida (200 ml) con refrigeración en hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos.. A esto se le añadió gota a gota bromuro de 2-feniletilo (156 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 7 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (1500 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo obtenido se cristalizó en tolueno para dar el compuesto del título (1,02 g) en forma de cristales blancos, punto de fusión 115-117ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (6H, t, J = 7,3 Hz), 1,97 (3H, s), 2,48 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,50 (1H, d, J = 9,2 Hz), 2,69 (1H, d, J = 9,2 Hz), 2,71 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,19 (4H, c, J = 7,3 Hz), 6,77 (1H, s), 7,13-7,20 (3H, m), 7,20-7,30 (2H, m).
IR (KBr): 3236, 1745, 1635 cm^{-1}.
MS (EI): 321 (M^{+}).
Análisis elemental: C_{17}H_{23}NO_{5}
calculado C, 63,54; H, 7,21; N, 4,36
encontrado C, 63,44; H, 7,29; N, 4,44
(2) Síntesis de 2-acetamido-1,3-diacetoxi-2-(2-feniletil)propano
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A una solución de hidruro de litio y aluminio (11,8 g) en tetrahidrofurano anhidro (1500 ml) se le añadió gota a gota una solución de 2-acetamido-2-(2-feniletil)malonato de dietilo (50 g) en tetrahidrofurano anhidro (300 ml) con refrigeración en hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A esto se le añadió gota a gota una solución acuosa saturada de sulfato sódico (150 ml) para descomponer el hidruro de litio y aluminio. El precipitado se retiró por filtración con celite y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para dar una sustancia oleosa de color pardo pálido. Ésta se disolvió en piridina (90 ml), a esto se le añadió anhídrido acético (70 ml) y la mezcla se dejó en reposo durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro amónico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó en tolueno para dar el compuesto del título (29,3 g) en forma de cristales blancos, punto de fusión 116-117ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,96 (3H, s), 2,09 (6H, s), 2,20 (2H, m), 2,64 (2H, m), 4,35 (4H, s), 5,59 (1H, s), 7,10-7,20 (3H, m), 7,20-7,30 (2H, m).
IR (KBr): 3315, 1732, 1652 cm^{-1}.
MS (EI): 321 (M^{+}).
Análisis elemental: C_{17}H_{23}NO_{5}
calculado C, 63,54; H, 7,21; N, 4,36
encontrado C, 63,37; H, 7,30; N, 4,35
(3) Síntesis de 2-acetamido-1,3-diacetoxi-2-(2-(4-formilfenil)etil)propano
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A una solución de 2-acetamido-1,3-diacetoxi-2-(2-feniletil)propano (10 g) en diclorometano anhidro (150 ml) se le añadieron tetracloruro de titanio (15,4 ml) y diclorometil metil éter (5,63 ml) en una atmósfera de nitrógeno a -15ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con cloroformo. La capa de cloroformo se lavó con agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter diisopropílico:acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto del título (5,1 g) en forma de un sólido blanco, punto de fusión 98-100ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,99 (3H, s), 2,10 (6H, s), 2,25 (2H, m), 2,70 (2H, m), 4,34 (4H, s), 5,82 (1H, s), 7,35 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,80 (2H, d, J = 7,9 Hz), 9,97 (1H, s).
IR (KBr): 3313, 3205, 3082, 1735, 1706, 1652 cm^{-1}.
MS (EI): 349 (M^{+}).
Análisis elemental: C_{18}H_{23}NO_{6}\cdot 1/5 H_{2}O
calculado C, 61,25; H, 6,68; N, 3,97
encontrado C, 61,40; H, 6,70; N, 3,96
(4) Síntesis de 2-acetamido-2(2-(4-formilfenil)etil)propano-1,3-diol
34
A una solución de 2-acetamido-1,3-diacetoxi-2-(2-(4-formilfenil)etil)propano (3,4 g) en etanol (100 ml) se le añadió etóxido sódico (1,46 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró, se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo:metanol = 9:1) para dar el compuesto del título (1,7 g) en forma de una sustancia oleosa amarilla.
^{1}-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,00 (2H, m), 2,01 (2H, s), 2,70 (2H, m), 3,70-3,90 (4H, m), 4,45 (2H, s a), 6,36 (1H, s), 7,35 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,77 (2H, d, J = 7,9 Hz), 9,94 (1H, s).
MS (EI): 265 (M^{+}).
(5) Síntesis de 2-acetamido-1,3-bis(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2-(4-formilfenil)etil)-propano
35
A una solución de 2-acetamido-2-(2-(4-formilfenil)etil)propano-1,3-diol (9,7 g) en dimetilformamida (150 ml) se le añadieron imidazol (5,36 g) y terc-butildimetil-clorosilano (11,9 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano:acetato de etilo = 4:1) para dar el compuesto del título (13,5 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,07 (12H, s), 0,90 (18H, s), 1,95 (3H, s), 2,14 (2H, m), 2,68 (2H, m), 3,66 (2H, d, J = 9,9 Hz), 3,78 (2H, d, J = 9,9 Hz), 5,60 (1H, s), 7,36 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,78 (2H, d, J = 7,9 Hz), 9,96 (1H, s).
IR (puro): 3365, 2954, 1702 cm^{-1}.
MS (EI): 493 (M^{+}).
Análisis elemental: C_{26}H_{47}NO_{4}Si_{2}\cdot 1/5 H_{2}O
calculado C, 62,78; H, 9,60; N, 2,82
encontrado C, 62,59; H, 9,64; N, 2,66
(6) Síntesis de 2-acetamido-1,3-bis(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2-(4-(1-hidroxi-5-fenil-pentil)fenil)etil)propano
36
A una solución de magnesio (0,27 g) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) se le añadió gota a gota una solución de 1-bromo-4-fenilbutano (2,35 g) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. A esta solución se le añadió gota a gota una solución de 2-acetamido-1,3-bis(terc-butil-dimetilsililoxi)-2-(2-(4-formilfenil)etil)propano (1,2 g) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se vertió ácido clorhídrico al 3% en la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada, se secó cobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano:acetato de etilo = 2:1) para dar el compuesto del título (1,27 g) en forma de una sustancia oleosa transparente incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,06 (12H, s), 0,90 (18H, s), 1,20-1,80 (7H, m), 1,87 (3H, s), 2,05 (2H, m), 2,50-2,60 (4H, m), 3,61 (2H, d, J = 9,9 Hz), 3,72 (2H, d, J = 9,9 Hz), 4,55 (1H, t, J = 5,9 Hz), 5,50 (1H, s), 7,00-7,20 (9H, m).
IR (puro): 3296, 2086, 2062, 1657 cm^{-1}.
MS (EI): 570 ((M-AcNH)^{+}).
(7) Síntesis de 2-acetamido-1,3-bis(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2-(4-(1-oxo-5-fenilpentil)-fenil)etil)propano
37
A una solución de dimetilsulfóxido (0,73 ml) en diclorometano (8 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (0,23 ml) en una atmósfera de nitrógeno a -78ºC y después 2-acetamido-1,3-bis(terc-.butildimetilsililoxi)-2-(2-(4-(1-hidroxi-5-fenilpentil)fenil)etil)-propano (1,1 g) en diclorometano (7 ml) y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 1 hora. Después, a esto se le añadió trietilamina (1,2 ml) y la temperatura de la mezcla se incrementó a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa de cloroformo se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano:acetato de etilo = 4:1) para dar el compuesto del título (0,91 g) en forma de una sustancia oleosa transparente incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,06 (12H, s), 0,90 (18H, s), 1,65-1,85 (4H, m), 1,95 (3H, s), 2,14 (2H, m), 2,60-2,70 (4H, m), 2,95 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,66 (2H, d, J = 9,3 Hz), 3,78 (2H, d, J = 9,3 Hz), 5,58 (1H, s), 7,10-7,20 (3H, m), 7,20-7,30 (4H, m), 7,84 (2H, d, J = 8,6 Hz).
IR (puro): 3313, 1741, 1684 cm^{-1}.
MS (EI): 568 ((M-AcNH)^{+}).
Análisis elemental: C_{36}H_{59}NO_{4}Si_{2}\cdot 1/2 H_{2}O
calculado C, 68,09; H, 9,52; N, 2,21
encontrado C, 68,05; H, 9,54; N, 2,19
(8) Síntesis de 2-amino-(2-(4-(1-oxo-5-fenilpentil)fenil)etil)propano-1,3-diol
38
A una solución de 2-acetamido-1,3-bis(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2-(4-(1-oxo-5-fenilpentil)fenil)etil)propano
(0,9 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió una solución de fluoruro de tetra-n-butilamonio (1,2 g) en tetrahidrofurano (5 ml) con refrigeración en hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró por destilación para dar 2-acetamido-2-(2-(4-(1-oxo-5-fenilpentil)-fenil)etil)propano-1,3-diol en forma de un residuo. El residuo obtenido se disolvió en agua (5 ml) - metanol (5 ml) - tetrahidrofurano (3 ml) y a esto se le añadió hidróxido de litio monohidrato (0,3 g). La mezcla se calentó a reflujo con calentamiento durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para dar un sólido blanco. El sólido blanco obtenido se recristalizó en etanol-acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (220 mg) en forma de cristales blancos, punto de fusión 126-127ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,60-1,80 (6H, m), 2,00 (4H, s a), 2,60-2,75 (4H, m), 2,95 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,50-3,65 (4H, m), 7,10-7,15 (3H, m), 7,20-7,25 (4H, m), 7,86 (2H, d, J = 7,9 Hz).
IR (KBr): 3349, 3025, 1678 cm^{-1}.
MS (EI): 355 (M^{+}).
Análisis elemental: C_{22}H_{29}NO_{3}
calculado C, 74,33; H, 8,22; N, 3,94
encontrado C, 74,17; H, 8,29; N, 3,87
Ejemplo de trabajo 2 (Referencia)
Síntesis de 2-amino-2-(2-(4-(1-oxo-5-fenilpentil)-fenil)etil)propano-1,3-diol (otro método) (1) Síntesis de 4-(2-bromoetil)benzaldehído
39
A una solución de diclorometil metil éter (62 ml) en cloruro de metileno (400 ml) se le añadió tetracloruro de titanio (75 ml) durante 10 minutos en una atmósfera de nitrógeno a 4-5ºC. Después, a esto se le añadió una solución de bromuro de fenetilo (85 ml) en cloruro de metileno (50 ml) durante 50 minutos a 5-7ºC y la mezcla se agitó durante 5 horas mientras se aumentaba la temperatura de la mezcla gradualmente a la temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió agua (200 ml) durante 1 hora y la mezcla se extrajo con cloroformo (200 ml). La capa de cloroformo se lavó con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para dar una sustancia oleosa parda (167 g). La sustancia oleosa parda obtenida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano:acetato de etilo = 20:1) para dar 4-(2-bromoetil)benzaldehído (32,3 g) en forma de un sólido amarillo, punto de fusión 50-52ºC.
^{1}H-RMN (270 MHz/CDCl_{3}) \delta: 3,25 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,61 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,39 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,84 (2H, d, J = 7,9 Hz), 9,99 (1H, s).
MS (EI) m/z 213 (M^{+}).
(2) Síntesis de 1-[4-(2-bromoetil)fenil]-5-fenilpentan-1-ol
40
A una solución de magnesio (4,4 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió dibromoetano (1,6 ml) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de 1-bromo-4-fenilbutano (38,8 g) en tetrahidrofurano (30 ml) durante 30 minutos y la mezcla se agitó durante 40 minutos. El reactivo de Grignard obtenido se añadió gota a gota a una solución de 4-(2-bromoetil)benzaldehído (32,3 g) en tetrahidrofurano (250 ml) mientras se enfriaba con hielo durante 30 minutos y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico (200 ml) con refrigeración en hielo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para dar una sustancia oleosa parda (70,5 g). La sustancia oleosa parda obtenida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano:acetato de etilo = 10:1) para dar 1-[4-(2-bromoetil)fenil]-5-fenilpentan-1-ol (32 g) en forma de una sustancia oleosa amarilla.
^{1}H-RMN (270 MHz/CDCl_{3}) \delta: 1,30-1,90 (7H, m), 2,59 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,15 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,55 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,65 (1H, dt, J = 2,0, 5,3 Hz), 7,10-7,20 (5H, m), 7,20-7,35 (4H, m).
(3) Síntesis de 1-[4-(2-bromoetil)fenil]-5-fenilpentan-1-ona
41
A una solución de dimetilsulfóxido (12,7 ml) en cloruro de metileno (320 ml) se le añadió una solución de cloruro de oxalilo (7,7 ml) en cloruro de metileno (320 ml) durante 10 minutos en una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de -68 a -65ºC y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 10 minutos. Después, a esto se le añadió una solución de 1-[4-(2-bromoetil)fenil]-5-fenilpentan-1-ol (20,7 g) en cloruro de metileno (80 ml) a una temperatura de -68 a -65ºC durante 20 minutos y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante una hora. A esto se le añadió adicionalmente trietilamina (41,6 ml) durante 10 minutos a dicha temperatura y la mezcla se agitó durante 2,5 horas mientras se aumentaba la temperatura de la mezcla gradualmente a 0ºC. La mezcla de reacción se lavó con agua (100 ml) y salmuera saturada (100 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para dar una sustancia oleosa parda. La sustancia oleosa parda obtenida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano:acetato de etilo = 20:1) para dar 1-[4-(2-bromoetil)fenil]-5-fenil]pentan-1-ona (18,2 g) en forma de una sustancia oleosa amarilla.
^{1}H-RMN (270 MHz/CDCl_{3}) \delta: 1,65-1,90 (4H, m), 2,67 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,97 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,22 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,59 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,15-7,20 (3H, m), 7,20-7,35 (4H, m), 7,90 (2H, d, J = 7,9 Hz).
MS (EI) m/z 345 (M^{+}).
(4) Síntesis de 1-[4-(2-yodoetil)fenil]-5-fenilpentan-1-ona
42
Una solución de 1-[4-(2-bromoetil)fenil]-5-fenilpentan-1-ona (18,2 g) y yoduro sódico (9,5 g) en 2-butanona (180 ml) se agitó a 60ºC durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para dar una sustancia oleosa parda (19,2 g). La sustancia oleosa parda obtenida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano:acetato de etilo = 20:1) para dar 1-[4-(2-yodoetil)fenil]-5-fenilpentan-1-ona (17,2 g) en forma de una sustancia oleosa amarilla.
^{1}H-RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,65-1,85 (4H, m), 2,67 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,97 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,23 (2H, m), 3,36 (2H, m), 7,20-7,20 (3H, m), 7,20-7,35 (4H, m), 7,90 (2H, d, J = 8,6 Hz).
MS (EI) m/z 392 (M^{+}).
IR (puro) cm^{-1}: 3025, 2935, 2858, 1684, 1571.
(5) Síntesis de 2-acetamido-2-{2-[4-(1-oxo-5-fenilpentil)fenil]etil}malonato de dietilo
43
Una solución de 2-acetamidomalonato de dietilo (30,6 g), etóxido sódico (7,6 g) y tamices moleculares de 3A (5,5 g) en etanol (80 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. A esto se le añadió una solución de 1-[4-(2-yodoetil)fenil]-5-fenilpental-1-ona (18,4 g) en tetrahidrofurano (60 ml) durante 10 minutos y la mezcla se llevó a reflujo con calentamiento durante 15 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para dar una sustancia oleosa parda (40 g). La sustancia oleosa parda obtenida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano:acetato de etilo = 2:1) para dar 2-acetamido-2-{2-[4-(1-oxo-5-fenilpentil)fenil]etil}malonato de dietilo (13,8 g) en forma de una sustancia oleosa parda.
^{1}H-RMN (270 MHz/CDCl_{3}) \delta: 1,25 (6H, t, J = 7,3 Hz), 1,65-1,85 (4H, m), 1,98 (3H, s), 2,50-2,60 (2H, m), 2,65-2,80 (4H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 4,15-4,30 (4H, m), 6,78 (1H, s), 7,15-7,30 (7H, m), 7,84 (2H, d, J = 8,6 Hz).
MS (EI) m/z 482 (M+1)^{+}.
IR (puro) cm^{-1}: 3381, 2981, 2937, 1739, 1681, 1606.
(6) Síntesis de 2-acetamido-2-{2-[4-(1,1-etilenodioxi-5-fenilpentil)fenil]etil}malonato de dietilo
44
Una solución de 2-acetamido-2-{2-[4-(1-oxo-5-fenilpentil)fenil]etil}malonato de dietilo (13,5 g), etilenglicol (3,1 ml) y ácido p-toluenosulfónico (0,53 g) en benceno (135 ml) se llevó a reflujo con calentamiento durante 20 horas mientras se deshidrataba con un purgador Dean-Stark. La mezcla de reacción se trató con trietilamina (2,4 ml) y a esto se le añadió acetato de etilo (200 ml). La mezcla se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para dar una sustancia oleosa de color amarillo pálido (15,9 g). La sustancia oleosa de color amarillo pálido obtenida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; hexano:acetato de etilo = 1:1) para dar 2-acetamido-2-{2-[4-(1,1-etilenodioxi-5-fenilpentil)fenil]etil}malonato de dietilo (14,1 g) en forma de una sustancia oleosa transparente.
^{1}H-RMN (270 MHz/CDCl_{3}) \delta: 1,25 (6H, t, J = 7,3 Hz), 1,30-1,45 (2H, m), 1,50-1,60 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 1,98 (3H, s), 2,45-2,60 (4H, m), 2,65-2,65 (2H, m), 3,70-3,75 (2H, m), 3,95-4,00 (2H, m), 4,15-4,30 (4H, m), 6,77 (1H, s), 7,05-7,25 (7H, m), 7,33 (2H, d, J = 8,6 Hz).
MS (EI) m/z 525 (M^{+})
IR (puro) cm^{-1}: 3410, 2942, 1739, 1683, 1496.
(7) Síntesis de 2-acetamido-2-{2-[4-(1,1-etilenodioxi-5-fenilpentil)fenil]etil}propano-1,3-diol
45
A una solución de hidruro de litio y aluminio (2,0 g) en tetrahidrofurano (100 ml) se le añadió gota a gota una solución de 2-acetamido-2-{2-[4-(1,1-etilenodioxi-5-fenilpentil)fenil]etil}malonato de dietilo (14,0 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a 3-13ºC durante 30 minutos y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución acuosa saturada de sulfato sódico (27 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El precipitado se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida para dar una sustancia oleosa transparente incolora (11,7 g). La sustancia oleosa transparente incolora obtenida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; cloroformo:metanol = 20:1) para dar 2-acetamido-2-{2-[4-(1,1-etilenodioxi-5-fenilpentil)fenil]etil}propano-1,3-diol (5,8 g) en forma de una sustancia oleosa transparente incolora.
^{1}H-RMN (270 MHz/CDCl_{3}) \delta: 1,30-145 (2H, m), 1,50-1,65 (2H, m), 1,80-2,00 (4H, m), 1,96 (3H, s), 2,54 (2H, m), 2,64 (2H, m), 3,55-3,65 (2H, m), 3,70-3,80 (2H, m), 3,80-3,90 (2H, m), 3,95-4,05 (2H, m), 5,98 (1H, s), 7,05-7,25 (4H, m), 7,10-7,15 (3H, m), 7,20-7,25 (7H, m), 7,35 (2H, d, J = 8,6 Hz).
MS (EI) m/z 441 (M^{+}).
IR (puro) cm^{-1}: 3323, 2945, 1652.
(8) Síntesis de 2-amino-2-{2-[4-(1-oxo-5-fenilpentil)fenil]etil}propano-1,3-diol
46
Una solución de acetamido-2-{2-[4-(1,1-etilenodioxi-5-fenilpentil)fenil]etil}-propano-1,3-diol (5,5 g), ácido clorhídrico concentrado (7 ml) y agua (20 ml) en tetrahidrofurano (200 ml) se llevó a reflujo con calentamiento durante 7 horas. La mezcla se ajustó a pH 12 con hidróxido sódico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para dar un sólido amarillo (4,7 g). El sólido amarillo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; cloroformo:metanol = 9:1) para dar un sólido blanco (3,76 g). El sólido blanco obtenido se cristalizó en acetato de etilo y los cristales obtenidos se recristalizaron en acetato de etilo-etanol para dar 2-amino-2-(2-(4-(1-oxo-5-fenilpentil)fenil)etil)-propano-1,3-diol (2,34 g) en forma de cristales blancos, punto de fusión 126-127ºC.
^{1}H-RMN (270 MHz/CDCl_{3}) \delta: 1,60-1,80 (6H, m), 2,00 (4H, s a), 2,60-2,75 (4H, m), 2,95 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,50-3,65 (4H, m), 7,10-7,15 (3H, m), 7,20-7,25 (4H, m), 7,86 (2H, d, J = 7,9 Hz).
MS (EI) m/z 355 (M^{+}).
IR (puro) cm^{-1}: 3349, 3290, 3025, 1678.
Análisis elemental: C_{22}H_{29}NO_{3c}
calculado C, 74,33; H, 8,22; N, 3,94
encontrado C, 74,35; H, 8,38; N, 3,86
Ejemplo de trabajo 3 (Referencia)
Síntesis de 2-acetamido-1,3-diacetoxi-2-(2-(4-(1-oxo-5-fenilpentil)fenil)etil)propano
Se disolvió 2-acetamido-2-(2-(4-(1-oxo-5-fenilpentil)fenil)etil)propano-1,3-diol en piridina, a esto se le añadió anhídrido acético con refrigeración en hielo y la mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidrogenocarbonato potásico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 2-acetamido-1,3-diacetoxi-2-(2-(4-(1-oxo-5-fenilpentil)fenil)etil)propano.
Ejemplo de preparación 1
Síntesis de 2-amino-2-(2-(4-(1-oxo-6-fenilhexil)fenil)etil)-propano-1,3-diol (1) Síntesis de 2-acetamido-1,3-bis(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2-(4-(1-hidroxi-6-fenil-hexil)fenil)etil)propano 
\vskip1.000000\baselineskip
47
Se hicieron reaccionar 2-acetamido-1,3-bis(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2-(4-formilfenil)etil)propano (3,0 g) y 1-bromo-5-fenilpentano (4,1 g) y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo de trabajo 1(6) para dar el compuesto del título (2,7 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,06 (12H, s), 0,84 (18H, s), 1,20-1,80 (9H, m), 1,87 (3H, s), 2,04 (2H, m), 2,49-2,56 (4H, m), 3,61 (2H, d, J = 9,2 Hz), 3,72 (2H, d, J = 9,2 Hz), 4,54 (1H, t, J = 6,6 Hz), 5,50 (1H, s), 7,07-7,11 (5H, m), 7,15-7,23 (4H, m),.
MS (EI): 584 ((M-AcNH)^{+}).
(2) Síntesis de 2-acetamido-1,3-bis(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2-(4-(1-oxo-6-fenilhexil)-fenil)etil)propano
48
Se hizo reaccionar 2-acetamido-1,3-bis(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2-(4-(1-hidroxi-6-fenilhexil)fenil)etil)propano (2,2 g) y se trató de la misma manera como en el Ejemplo de trabajo 1(7) para dar el compuesto del título (2,1 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,06 (12H, s), 0,83 (18H, s), 1,35 (2H, m), 1,54-1,75 (4H, m), 1,89 (3H, s), 2,06 (2H, m), 2,53-2,62 (4H, m), 2,86 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,60 (2H, d, J = 9,2 Hz), 3,71 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,52 (1H, s), 7,07-7,11 (3H, m), 7,12-7,23 (4H, m), 7,78 (2H, d, J = 8,6 Hz).
IR (puro): 3311, 2952, 2929, 1683, 1657 cm^{-1}.
MS (EI): 582 ((M-AcNH)^{+}).
Análisis elemental: C_{37}H_{61}NO_{4}Si_{2}\cdot 1/5 H_{2}O
calculado C, 68,96; H, 9,60; N, 2,17
encontrado C, 68,99; H, 9,72; N, 2,20
(3) Síntesis de 2-amino-2-(2-(4-(1-oxo-6-fenilhexil)fenil)etil)propano-1,3-diol
49
Se hizo reaccionar 2-acetamido-1,3-bis(terc-dimetilsililoxi)-2-(2-(4-(1-oxo-6-fenilhexil)fenil)etil)propano (2,0 g) y se trató de la misma manera que en el Ejemplo de trabajo 1(8) para dar el compuesto del título (310 mg) en forma de una sustancia cristalina blanca, punto de fusión 118-120ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,42 (2H, m), 1,61-1,81 (6H, m), 2,00-2,30 (4H, s a), 2,62 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,70 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,52 (2H, d, J = 10,6 Hz), 3,61 (2H, d, J = 10,6 Hz), 7,14-7,18 (3H, m), 7,19-7,29 (4H, m), 7,86 (2H, d, J = 8,6 Hz).
IR (KBr): 3352, 2933, 1676 cm^{-1}.
MS (EI): 369 (M^{+}).
Análisis elemental: C_{23}H_{31}O_{3}\cdot H_{2}O
calculado C, 71,29; H, 8,58; N, 3,61
encontrado C, 71,50; H, 8,32; N, 3,58
Ejemplo de preparación 2
Síntesis de 2-amino-2-(2-(4-(1-oxo-7-fenilheptil)fenil)etil)-propano-1,3-diol (1) Síntesis de 2-acetamido-1,3-bis(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2-(4-(1-hidroxi-7-fenil-heptil)fenil)etil)propano 
\vskip1.000000\baselineskip
50
Se hicieron reaccionar 2-acetamido-1,3-bis(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2-(4-formilfenil)etil)propano (3,0 g) y 1-bromo-6-fenilhexano (3,1 g) y la mezcla se trató de la misma forma que en el Ejemplo de trabajo 1(6) para dar el compuesto del título (2,6 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,06 (12H, s), 0,84 (18H, s), 1,20-2,10 (16H, m), 2,45-2,55 (4H, m), 3,64 (2H, d, J = 9,2 Hz), 3,72 (2H, d, J = 9,2 Hz), 4,55 (2H, t, J = 6,6 Hz), 5,50 (1H, s), 7,05-7,20 (9H, m).
IR (puro): 3304, 3086, 3026, 2929, 1741 cm^{-1}.
MS (EI): 656 (M^{+}).
(2) Síntesis de 2-acetamido-1,3-bis(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2-(4-(1-oxo-7-fenilheptil)-fenil)etil)propano
51
Se hizo reaccionar 2-acetamido-1,3-bis(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2-(4-(1-hidroxi-7-fenilheptil)fenil)etil)propano (2,2 g) y se trató de la misma manera que en el Ejemplo de trabajo 1(7) para dar el compuesto del título (1,8 g) en forma de una sustancia oleosa transparente incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,06 (12H, s), 0,84 (18H, s), 1,25-1,35 (4H, m), 1,50-1,75 (4H, m), 1,89 (3H, s), 2,07 (2H, m), 2,50-2,65 (4H, m), 2,85 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,60 (2H, d, J = 9,2 Hz), 3,71 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,52 (1H, s), 7,05-7,15 (3H, m), 7,18-7,24 (4H, m), 7,79 (2H, d, J = 7,9 Hz).
IR (puro): 3313, 2929, 2856, 1684, 1606 cm^{-1}.
MS (EI): 596 ((M-AcNH)^{+}).
Análisis elemental: C_{38}H_{63}NO_{4}Si_{2}\cdot 1/5 H_{2}O
calculado C, 69,40; H, 9,72; N, 2,13
encontrado C, 69,12; H, 9,65; N, 2,02
(3) Síntesis de 2-amino-2-(2-(4-(1-oxo-7-fenilheptil)etil)propano-1,3-diol
52
Se hizo reaccionar 2-acetamido-1,3-bis(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2-(4-(1-oxo-7-fenilheptil)fenil)etil)propano
(1,8 g) y se trató de la misma manera que en el Ejemplo de trabajo 1(8) para dar el compuesto del título en forma de una sustancia cristalina blanca, punto de fusión 121-122ºC.
^{1}H-RMN (CDCL_{3}) \delta: 1,30-1,45 (4H, m), 1,55-1,75 (6H, m), 2,00-2,20 (4H, s a), 2,60 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,71 (2H, m), 3,52 (2H, d, J = 10,6 Hz), 3,61 (2H, d, J = 10,6 Hz), 7,13-7,20 (3H, m), 7,20-7,30 (4H, m), 7,86 (2H, d, J = 8,6 Hz).
IR (KBr): 3288, 2929, 2854, 1676 cm^{-1}.
MS (EI): 383 (M^{+}).
Análisis elemental: C_{24}H_{33}NO_{3} \cdot 1/5 H_{2}O
calculado C, 74,46; H, 8,70; N, 3,62
encontrado C, 74,54; H, 8,77; N, 3,58
Ejemplo de formulación
(1) Comprimidos
Se produce un comprimido que contiene un compuesto de la presente invención y que tiene la siguiente formulación.
Compuesto (I) 1 mg
Lactosa 90 mg
Celulosa cristalina 25 mg
Estearato de magnesio 4 mg
(2) Cápsulas blandas (por cápsula)
Compuesto (I) 30 mg
Polietilenglicol-300 300 mg
Polisorbato 80 20 mg
Método de producción
Se añaden polietilenglicol-300 y polisorbato 80 a un compuesto de la presente invención y con la mezcla se introduce una cápsula blanda
(3) Inyecciones (por 10 ml en una ampolla)
Compuesto (I) 0,3%
Polietilenglicol-300 20%
Etanol 60%
Agua destilada inyectable cantidad para constituir un total de 10 ml
Método de producción
Se añaden etanol y polietilenglicol-300 a un compuesto de la presente invención y se añade agua destilada inyectable para alcanzar el volumen total.
De esta manera, se obtienen inyecciones que contienen 30 mg del compuesto de la presente invención en una ampolla (10 ml).
(4) Pomada al 5%
Compuesto de la presente invención 1 g
Vaselina hidrófila 19 g
Método de producción
Se disuelve un compuesto de la presente invención (1 g) en 19 g de vaselina hidrófila calentando a 60ºC, y la mezcla se enfría con agitación para preparar una pomada que contiene 5% del compuesto de la presente invención.
(5) Pomada al 5%
Compuesto de la presente invención 1 g
Plastibase 19 g
Método de producción
Un compuesto de la presente invención (1 g) se mezcla bien con 19 g de plastibase (gel de hidrocarburo) en un mortero durante 30 minutos para preparar una pomada que contiene 5% del compuesto de la presente invención.
(6) Supositorio
Compuesto de la presente invención 30 mg
Witepsol H15 72,47 g
Método de producción
Se funde Witepsol H15 (72,47 g) a 40ºC y se añade un compuesto de la presente invención (30 mg). La mezcla se agita para dispersar el compuesto. La mezcla homogénea se introduce en recipientes en pesos de 725 mg cada uno para preparar un supositorio que contiene 0,3 mg del compuesto de la presente invención en 725 mg del supositorio.
(7) Gota ocular
Compuesto de la presente invención 0,2 g
Alcohol polivinílico 0,2 g
Aceite de ricino 60 hidrogenado-polioxietileno 0,1 g
Hidrógeno fosfato disódico 0,5 g
Dihidrógeno fosfato sódico 0,1 g
Cloruro sódico 0,8 g
Cloruro de bencetonio 0,007 g
Agua purificada estéril cantidad para constituir un total de 100 ml
Método de producción
A 70 ml de agua purificada estéril se le añaden 0,2 g de alcohol polivinílico y la mezcla se disuelve calentando a 70ºC con agitación. En la solución se dispersan homogéneamente 0,1 g de aceite de ricino 60 hidrogenado con polioxietileno, y después la mezcla se enfría a temperatura ambiente. En esta solución se disuelven 0,2 g de un compuesto de la presente invención, 0,5 g de hidrógeno fosfato disódico, 0,1 g de dihidrógeno fosfato sódico, 0,8 g de cloruro sódico y 0,007 g de cloruro de bencetonio. A la solución se le añade agua purificada estéril para constituir el volumen total de 100 ml para preparar una gota ocular que contiene el compuesto de la presente invención.
(8) Gota nasal
Compuesto de la presente invención 0,4 g
Citrato sódico 0,2 g
Polisorbato 80 0,1 g
Glicerina 2,6 g
Cloruro de bencetonio 0,007 g
Agua purificada estéril cantidad para constituir un total de 100 ml
Método de producción
En 70 ml de agua purificada estéril se disuelven 0,4 g de un compuesto de la presente invención, 0,2 g de citrato sódico, 0,1 g de polisorbato 80, 2,6 g de glicerina y 0,007 g de cloruro de bencetonio. A la solución obtenida se le añade agua purificada estéril para constituir el volumen total de 100 ml para preparar una gota nasal que contiene el compuesto de la presente invención.
(9) Loción al 2%
Compuesto de la presente invención 100 mg
Miristato de isopropilo 1 ml
Etanol 4 ml
Método de producción
A 100 mg de un compuesto de la presente invención se le añaden 1 ml de miristato de isopropilo y 4 ml de etanol para disolver el compuesto a temperatura ambiente para preparar una loción que contiene 2% del compuesto de la presente invención.
La acción y el efecto de la presente invención se explican con detalle más adelante por medio de ejemplos experimentales ilustrativos.
Para determinar la actividad inmunosupresora, pueden medirse diversas reacciones inmunes usando linfocitos de ratón, de rata o humanos. La actividad inmunosupresora puede determinarse con gran sensibilidad, por ejemplo, mediante una reacción alogénica de linfocitos mixtos (MLR alogénica) de ratón, de rata o humanos.
La MLR alogénica es una blastogénesis de linfocitos inducida por un cultivo mixto de linfocitos tales como esplenocitos, células de ganglio linfático y linfocitos de sangre periférica, procedentes de dos individuos que son alogénicos y que tienen diferentes antígenos de histocompatibilidad principal. La MLR alogénica es un fenómeno inducido por la diferencia en los antígenos de histocompatibilidad principal de los donantes de los linfocitos y refleja esta diferencia, sin que se desarrolle un fenómeno de blastogénesis de los linfocitos por un cultivo mixto de los linfocitos de gemelos monozigóticos. Por consiguiente, la MLR alogénica se usa ampliamente para la sección de donante-receptor en trasplantes de órganos.
Cuando se desea realizar MLR alogénica, puede realizarse una MLR de una vía, en la que los linfocitos de uno de ellos se usan como células estimuladoras tras la irradiación con rayos X o el tratamiento con mitomicina C para inhibir la proliferación y se determina la blastogénesis de linfocitos del otro (células respondedoras).
Además, la actividad inmunosupresora puede determinarse como una actividad para inhibir la inducción de células T citotóxicas que tienen la propiedad restrictiva del antígeno de histocompatibilidad principal durante la MLR alogénica.
Además, la actividad inmunosupresora puede determinarse, aparte de por la MLR alogénica, como una actividad para inhibir la blastogénesis de los linfocitos inducida por la estimulación de diversos mitógenos tales como concanavalina A, fitohemaglutinina y mitógeno de Phitolacca americana, o como una actividad para inhibir la proliferación de los linfocitos inducida por una citoquina (por ejemplo, interleuquina 1, 2, 3, 4, 5 ó 6) que tiene actividad para reforzar la proliferación o promover la diferenciación de los linfocitos tales como células T o células B, o la manifestación de dicha función. Además, es posible evaluar la actividad inmunosupresora de acuerdo con la inhibición de la producción de estas citoquinas a partir de células T o macrófagos.
Como alternativa, la actividad puede evaluarse como una actividad para inhibir la inducción de células T citotóxicas específicas de células alogénicas en esplenocitos de ratón inmunizados previamente con, por ejemplo, células alogénicas por medio de la administración intraperitoneal, oral, intravenosa, intradérmica, subcutánea o intramuscular de un compuesto a los ratones; como una actividad para inhibir la producción de un anticuerpo específico para células alogénicas producido en el suero sanguíneo de un ratón inmunizado con células alogénicas o similares. La actividad también puede evaluarse como una actividad para inhibir el rechazo de un trasplante de órganos seleccionado entre trasplante alogénico de piel, corazón, hígado, riñón y similares, o la reacción de hospedador contra injerto (GvHR), administrando un compuesto a una rata, perro o similar. Además, la actividad puede evaluarse como una actividad para inhibir la reacción de hipersensibilidad retardada, artritis inducida por adyuvante, encefalomielitis alérgica experimental, uveítis autoinmune experimental o similares, administrando un compuesto a un ratón, rata o similar.
Además, la actividad inmunosupresora puede evaluarse como una actividad para inhibir, por ejemplo, la producción de anticuerpos anti-ADN, la producción de factores reumatoides, nefritis, proliferación anormal de linfocitos o proteína urinaria; o un efecto macrobiótico mediante la administración del compuesto a ratones MRL/1pr, ratones NZB/WF_{1}, ratones BXSB, ratones NOD, y similares, que son modelos animales espontáneos con enfermedades autoinmunes.
Ejemplo Experimental 1
Inhibición de la reacción alogénica de linfocitos mixtos de rata
La reacción alogénica de linfocitos mixtos de rata (denominada en lo sucesivo MLR alogénica de rata) se realiza mediante un cultivo mixto de esplenocitos no adhesivos en lana de nylon procedentes de rata F344 como células respondedoras y esplenocitos de rata WKAH tratados con mitomicina C como células estimuladoras que se usan en la misma proporción.
Las células respondedoras se preparan de la siguiente manera. Se retira el bazo de una rata F344 de 4 a 10 semanas de edad y se obtiene una suspensión monocelular de esplenocitos usando medio RPMI1640 (que contiene sulfato de kanamicina a 60 \mug/ml, penicilina G potásica a 100 unidades/ml, N-2-hidroxietil-piperazin-N'-2-etanosulfonato 10 mM, hidrogenocarbonato sódico al 0,1% y L-glutamina 2 mM) suplementado con 5% de suero de ternero fetal inactivado térmicamente (denominado en lo sucesivo FCS). Después del tratamiento de hemolisis, los esplenocitos se hacen pasar a través de una columna de lana de nylon y se recogen las células no adhesivas. Las células no adhesivas al nylon se ajustan a una concentración de 10^{7} células/ml usando medio RPMI1640 que contiene 2-mercaptoetanol 10^{-4} M y FCS al 10% y se usan como una suspensión de células respondedoras.
Las células estimuladoras se preparan de la siguiente manera. Se retira el bazo de una rata WKAH de 4 a 10 semanas de edad y se obtiene una suspensión monocelular de esplenocitos usando medio RPMI1640. Después del tratamiento de hemolisis, la suspensión se trata con 40 \mug/ml de mitomicina C a 37ºC durante 60 minutos. Después de lavar tres veces, la suspensión se ajusta a una concentración de 10^{7} células/ml usando medio RPMI1640 que contiene 2-mercaptoetanol 10^{-4} M y FCS al 10% y se usa como suspensión de células estimuladoras.
La suspensión de células respondedoras (50 \mul) preparada por el método destrito anteriormente, la suspensión de células estimuladoras (50 \mul) preparada por el método descrito anteriormente y una muestra de ensayo (100 \mul) preparada usando medio RPMI1640 que contiene FCS al 10%, se ponen en una placa de microensayo de 96 pocillos de fondo plano y se cultivan a 37ºC con 5% de CO_{2}-95% de aire durante 4 días.
La reacción de blastogénesis de los linfocitos en MLR alogénica de rata se determina por un método que usa la captación de ^{3}H-timidina como índice. Concretamente, después del cultivo se añaden 18,5 KBq/pocillo de ^{3}H-timidina y las células se cultivan durante 4 horas. Las células se recogen con un recolector de células, se determina la radiactividad incorporada en las células mediante un contador de centelleo líquido y este valor se usa como un índice para la blastogénesis de linfocitos en la MLR alogénica de rata. La inhibición de la MLR alogénica de rata se calcula mediante la siguiente fórmula y se evaluó en consecuencia.
100
Los compuestos de la presente invención muestran un valor de CI_{50} (una concentración para conseguir una inhibición de 50%) de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 50 nM en una reacción alogénica de linfocitos mixtos de rata.
Ejemplo Experimental 2
Inhibición de la proliferación de la línea de células T de ratón CTLL-2 dependiente de interleuquina 2 (IL-2) inducida por IL-2
Se prepara una línea de células T de ratón CTLL-2 dependiente de IL-2 a una concentración de 2 x 10^{5} células/ml en medio RPMI1640 que contiene FCS al 10%. Se ponen una suspensión celular de la misma (50 \mul), IL-2 humana recombinante (rh-IL-2) a 40 U/ml (50 \mul) y una muestra de ensayo (100 \mul) preparada usando medio RPMI1640 que contiene FCS al 10% en una placa de microensayo de 96 pocillos de fondo plano y se cultivan a 37ºC con 5% de CO_{2}-95% de aire durante 68 horas. Después del cultivo, se retiran 100 \mul del sobrenadante de cada pocillo y se añade una solución de 5 mg/ml de MTT [bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio] a cada pocillo por 20 \mul y las células se incuban a 37ºC durante 4 horas. Después, se añade solución de ácido clorhídrico 0,01 N (100 \mul) que contiene dodecil sulfato sódico al 10% y las células se incuban a 37ºC durante una noche. Los cristales de formazán de color morado producidos se disuelven, se mide la absorbancia a 570 nm usando un fotómetro de absorbancia con microplaca y estos valores se usan como índice de la proliferación de células CTLL-2 dependientes de IL-2. La inhibición (%) de la proliferación dependiente de IL-2 se calcula mediante la siguiente fórmula.
101 
\newpage
Los compuestos de la presente invención muestran un valor de CI_{50} (una concentración para conseguir una inhibición de 50%) de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 50 nM en la proliferación dependiente de IL-2 de la línea de células T de ratón CTLL-2.
Ejemplo Experimental 3
Efecto inhibidor de la reacción de hipersensibilidad de tipo retardado en ratones
Se sensibilizan ratones BALB/c de 5 semanas de edad mediante inyección subcutánea en el dorso con 0,1 ml de solución de albúmina de suero humano metilada (MeHSA) al 0,25%. Cuatro días después de la sensibilización, se mide el volumen de la pata trasera derecha de los ratones usando un aparato para medir el volumen de la pata (TK-102; Neuroscience Co., Ltd.) y posteriormente se inyectan 25 \mul de solución de MeHSA al 25% en la almohadilla de la pata trasera derecha para inducir una reacción de hipersensibilidad retrasada (reacción DTH). 24 horas después de la inyección, concretamente 5 días después de la sensibilización, se mide otra vez el volumen de la pata trasera derecha. Los compuestos de ensayo se examinan por las diferencias de los volúmenes de la pata entre 5 días y 4 días, concretamente el aumento del volumen de la almohadilla de la pata trasera derecha como indicador de la reacción de DTH. En este momento, también se mide el peso corporal, el peso húmedo del timo y del bazo y el número de glóbulos blancos periféricos. Los compuestos de ensayo se administran por vía oral durante 5 días consecutivos desde el día de la sensibilización.
Los compuestos de la presente invención muestran un efecto inhibidor estadísticamente significativo sobre la reacción DTH por administración a 0,1-10 mg/kg.
Ejemplo Experimental 4
Efecto inhibidor de la reacción de hospedador contra injerto en ratas
Se retira el bazo de una rata WKAH macho de 4 a 5 semanas de edad y se usa para obtener una suspensión monocelular de esplenocitos usando medio RPMI1640 (que contiene sulfato de kanamicina a 60 \mug/ml, penicilina G potásica a 100 unidades/ml, N-2-hidroxietilpiperazin-N'-2-etanosulfonato a 10 mM, bicarbonato sódico al 0,1% y L-glutamina 2 mM). Después del tratamiento de hemolisis, las células se lavan tres veces con medio RPMI1640 y se ajustan a 5 x 10^{7} células/ml con solución fisiológica salina para inyección. Por medio de la inyección de 100 \mul de la suspensión de esplenocitos en la almohadilla de la pata trasera derecha de ratas LEW macho de 4-5 semanas de edad, se induce la reacción de hospedador contra injerto (reacción HvG). Cuatro días después de la inyección de las células, se retiran los ganglios linfáticos poplíteos derecho e izquierdo y se mide su peso. Los compuestos de ensayo se examinan por diferencia entre el peso del ganglio linfático poplíteo derecho y el peso del ganglio linfático poplíteo izquierdo como un indicador de la reacción HvG. Además, 4 días después de la inyección de las células, se obtiene sangre de la vena de la cola de las ratas y se mide el número de glóbulos blancos periféricos usando un hemocitómetro automático para animales (MEK-5158, Nihonkouden Co., Ltd.). Los compuestos de ensayo se administran por vía oral o intravenosa diariamente durante 4 días después de la inyección de las células.
Ejemplo Experimental 5
Efecto inhibidor de la reacción de hospedador contra injerto en ratas
Hay dos tipos de reacciones de hospedador contra injerto (reacción GvH) que son reacciones GvH sistémicas y locales. La reacción GvH sistémica se induce mediante la administración intravenosa de ciclofosfamida a 150 ml/kg a ratas (LEWxBN)F_{1} hembra de 5 semanas de edad y mediante la inyección intravenosa de 5 x 10^{7} esplenocitos de ratas LEW hembra de 5 semanas de edad a las mimas al día siguiente. Los compuestos de ensayo se examinan determinando el tiempo de supervivencia después de la inducción de la reacción GvH sistémica. La reacción GvH local se induce mediante inyección subcutánea de 2 x 10^{7} esplenocitos de ratas LEW macho de 5 semanas de edad en la almohadilla de la pata trasera derecha de ratas (LEWxBN)F_{1} hembra de 5 semanas de edad y 7 días después se retiran los ganglios linfáticos poplíteos y se mide su peso. Los compuestos de ensayo se administran por vía oral diariamente durante 30 días y 7 días desde el día de la inyección de las células en el caso de reacción GvH sistémica y local, respectivamente.
Ejemplo Experimental 6
Efecto inhibidor sobre la producción de anticuerpos contra glóbulos rojos de oveja en ratas
Se inmunizan ratas F344 macho de cuatro a seis semanas de edad mediante inyección intravenosa con 1 x 10^{8} glóbulos rojos de oveja. Cuatro días después de la inmunización, se retira el bazo y se cuenta el número de células productoras de anticuerpos anti-glóbulo rojo de oveja por medio de un ensayo de formación de placas hemolíticas directas usando glóbulos rojos de oveja y complemento de cobaya. En este caso, también se miden los pesos corporales, los pesos húmedos del timo y del bazo y el número de esplenocitos. Los compuestos de ensayo se administran por vía oral diariamente durante 4 días después del día de la inmunización.
\newpage
Ejemplo Experimental 7
Efecto inhibidor de artritis inducida por adyuvante en ratas
Se suspende bacteria de tuberculosis muerta (cepa R35H5v-1, 0,5 mg) como adyuvante en 0,1 ml de parafina líquida y se inocula en la raíz de la cola de una rata LEW macho de 8 semanas de edad. Después de la inoculación del adyuvante hasta el día 21, se observa la presencia o ausencia o el comienzo de la artritis y se determina el día del comienzo de la artritis y la proporción de los casos que comienzan. Se mide periódicamente el hinchamiento de la almohadilla de la pata trasera derecha usando un aparato para medir el volumen de la pata (TK-102; Neuroscience Co., Ltd.). En el día 21, se toma el roentgenograma de la pata trasera de las ratas, y se evalúa el grado de destrucción de la articulación basándose en este roentgenograma. Los compuestos de ensayo se administran por vía oral o intravenosa desde el día de la inoculación del adyuvante diariamente durante 21 días.
Cuando no se administra el compuesto de ensayo, se encuentra artritis en las 7 ratas inoculadas con adyuvante en el día 9,6 \pm 0,5, junto con un hinchamiento de las patas traseras y destrucción de la articulación.
Los compuestos de la presente invención retrasaron el comienzo y redujeron la proporción de los casos de comienzo de la artritis inducida por adyuvante en un grado estadísticamente significativo y reprimieron significativamente el hinchamiento de las patas traseras y la destrucción de la articulación mediante la administración de 0,1-10 mg/kg de dichos compuestos.
Ejemplo Experimental 8
Efecto inhibidor de artritis inducida por colágeno en ratas
A ratas Sprague-Dawley macho de siete a ocho semanas de edad se les inyecta por vía intracutánea mediante la división de 5 porciones 1 ml de emulsión que se prepara mezclando solución de ácido acético 0,1 N que contiene colágeno bovino de tipo II a 2 mg/ml con adyuvante incompleto de Freund a una relación en volumen de 1:1. Siete días después, se realiza la reinmunización por inyección intracutánea de una emulsión de colágeno preparada por el mismo método en la raíz de la cola. Se mide periódicamente el hinchamiento de la almohadilla de la pata trasera derecha usado un aparato para la medición del volumen de la pata (TK-102; Neuroscience Co., Ltd.).
Adicionalmente, después de 10 y 21 días desde la inmunización primaria con colágeno, se recoge sangre y se mide el título de anticuerpo anti-colágeno de tipo II del suero mediante el método ELISA. Los compuestos de ensayo se administran por vía oral o intravenosa diariamente durante 21 días desde el día de la inmunización primaria.
Ejemplo Experimental 9
Efecto inhibidor de encefalomielitis alérgica experimental en ratas
Se inmunizan ratas LEW hembra de ocho semanas de edad por la inyección intravenosa en la almohadilla de su pata trasera derecha de 0,1 ml de emulsión de adyuvante completo de Freund que contiene 100 \mug de proteína básica de mielina (MBP) purificada a partir de la médula espinal de cobayas y 100 \mug de Mycobacterium tuberculosis H37 RA muerto. Posteriormente se juzgan los síntomas somáticos después de la inmunización de acuerdo con los patrones de 6 niveles.
Puntuación 0: sin síntomas
Puntuación 1: debilidad de la cola
Puntuación 2: debilidad de las patas traseras
Puntuación 3: parálisis de sólo una pata trasera
Puntuación 4: parálisis de las dos patas traseras
Puntuación 5: incontinencia urinaria o muerte
Adicionalmente, 20 días después de la inmunización con MBP, se retiran las médulas espinales de las ratas para preparar secciones de tejido y se investiga su histología después de teñir por el método de hematoxilina-eosina. Los compuestos de ensayo se administran por vía oral diariamente durante 20 días después del día de la inmunización.
Ejemplo Experimental 10
Efecto inhibidor de uveítis autoinmune experimental
Se inmunizan ratas LEW hembra de 8 semanas de edad por inyección intracutánea en la almohadilla de su pata trasera derecha de 0,1 ml de emulsión de adyuvante completo de Freund que contiene 30 \mug de antígeno soluble (antígeno s) purificado a partir de retina bovina y 100 \mug de Mycobacterium tuberculosis H37 RA muerto. Periódicamente se inspeccionan el comienzo y la gravedad de la uveítis después de la inmunización. La gravedad de la uveítis se juzga de acuerdo con los siguientes patrones.
Puntuación 0: sin inflamación
Puntuación 1: débil o ligera (hiperemia del iris y aparición de exudado en la cámara anterior)
Puntuación 2: Media (pequeño hipopión)
Puntuación 3: Fuerte (hipopión notable y exoftalmos)
Adicionalmente, 15 días después de la inmunización con antígeno s, se retiran los globos oculares de las ratas para preparar secciones de tejido y se investiga su histología después de teñir por el método de hematoxilina-eosina.
Puntuación 0: sin infiltración de células asociadas con la inflamación.
Puntuación 1: ligera infiltración.
Puntuación 2: infiltración débil o ligera.
Puntuación 3: infiltración media y destrucción parcial de la capa de células visuales.
Puntuación 4: infiltración notable y destrucción completa de la capa de células visuales.
Los compuestos de ensayo se administran por vía oral una vez al día durante 15 días después del día de la inmunización.
Ejemplo Experimental 11
Efecto sobre la supervivencia de ratones MRL/Ipr como modelo de lupus sistémico eritematoso espontáneo
Se administran compuestos de ensayo por vía oral a ratones MRL/Ipr. Para evaluar el efecto profiláctico, se continúa la administración diaria hasta las 8 a 45 semanas de edad y, para evaluar el efecto terapéutico, hasta las 16 a 20 semanas de edad. Se registra la mortalidad durante el periodo de administración y en la sangre y la orina obtenidas periódicamente de los animales se miden las titulaciones de anticuerpos antinucleares y del factor reumatoide en el suero, y proteína en la orina.
Ejemplo Experimental 12
Efecto de prolongación de injerto de piel sobre un injerto alogénico de piel en ratas
Se realiza un injerto de piel de espesor completo (1,5 x 1,5 cm) de una rata LEW o una rata WKAH macho de 4 semanas de edad a un lecho de injerto en el dorso de una rata F344 macho de cuatro semanas de edad por sutura. El injerto se cubre con una gasa estéril y se sujeta. El vendaje se retira 5 días después del injerto y la piel injertada se observa diariamente hasta que se rechaza. El injerto de piel se considera rechazado cuando 90% o más del epitelio de la piel injertada muestra necrosis y adquiere un color marrón. El número de días desde el injerto hasta el rechazo se considera el número de días de supervivencia del injerto. Los compuestos de ensayo se administran por vía intraperitoneal, intravenosa u oral repetidamente una vez al día durante 14 días.
En el grupo de control al que sólo se le administró vehículo, el tiempo medio de supervivencia para el injerto de piel de una rata WKAH a una rata F344 fue de 7,0 \pm 0,0 días. Los resultados obtenidos por la administración oral del Compuesto (I-a) de la presente invención a una dosis de 1 mg/kg o 10 mg/kg se muestran en la Figura 1. El compuesto comparativo 1 fue 2-amino-2-(2-(4-(4-fenilbutiloxi)fenil)etil)propano-1,3-diol descrito en el documento WO94/08943, y el Compuesto comparativo 2 fue 2-amino-2-metil-2-(2-(4-(4-fenilbutiloxi)fenil)butanol descrito en el documento WO96/06068.
Como se muestra en la Figura 1, el tiempo medio de supervivencia del grupo al que se le administró el compuesto de la presente invención después del injerto de piel de una rata WKAH en un rata F344 fue de 16,6 \pm 1,2 días, y los tiempos medios de supervivencia con el Compuesto comparativo 1 y con el Compuesto comparativo 2 fueron de 11,9 \pm 0,7 días y de 15,6 \pm 1,4 días, respectivamente. El compuesto de la presente invención prolongó los días de supervivencia del injerto de una manera estadísticamente significativa en comparación con el grupo de control y con el
grupo del Compuesto comparativo 1. Mostró un efecto de prolongación equivalente al del Compuesto comparativo 2.
El tiempo medio de supervivencia después del injerto de piel de una rata LEW a una rata F344 fue de 8,2 \pm 0,4 días, mientras que después de la administración del Compuesto (I-a) de la presente invención fue de 20 días o más, lo que demuestra un efecto de prolongación estadísticamente significativo en comparación con el grupo de control al que se le administró vehículo solo.
Ejemplo Experimental 13
Cambio de peso corporal en ratas con injerto alogénico de piel
En la Figura 2 se muestran los cambios en el peso corporal en ratas del Ejemplo Experimental 12 durante el ensayo de injertos alogénicos de piel en ratas, después de 13 días de repetición consecutiva de administración oral de 10 mg/kg de compuestos de ensayo.
Como se muestra en la Figura 2, el grupo al que se le administró el compuesto de la presente invención mostró un aumento natural del peso corporal al igual que el grupo de control, mientras que el grupo al que se le administró el Compuesto comparativo 1 y el grupo al que se le administró el Compuesto comparativo 2 mostraron un efecto supresor de la ganancia del peso corporal, que es atribuible a trastornos de órganos gastrointestinales y por lo tanto está asociado con la disminución de la ingesta de alimentos. Como resultado, hay riesgo de efectos secundarios graves tales como trastornos de la ingesta nutricional debido al aumento de la dosis y a la administración consecutiva a largo plazo, además de consecuencias fatales. Por el contrario, el grupo al que se le administró el compuesto de la presente invención mostró un aumento de peso corporal similar al del grupo de control, lo que indica que el compuesto de la presente invención es un inmunosupresor altamente seguro con menos toxicidad, que carece de los efectos secundarios mencionados anteriormente.
Ejemplo Experimental 14
Efecto de prolongación de la supervivencia del injerto en el caso de injertos cardíacos alogénicos en ratas
Se trasplantan heterotópicamente corazones de ratas WKAH macho de 10 a 14 semanas de edad en localizaciones subcutáneas en cervixes de ratas ACI/N macho de 10 a 14 semanas de edad usando anastomosis vascular. Los corazones trasplantados se consideran rechazados en el caso del cese del latido cardíaco, y después se calcula el tiempo de supervivencia. Los compuestos de ensayo se administran por vía oral de manera repetida durante 15 días desde el día del trasplante.
Ejemplo Experimental 15
Efecto de prolongación de la supervivencia del injerto renal en caso de injerto alogénico renal en perros
Se usan perros mestizos y beagle como donantes y receptores, respectivamente, y después se examina el efecto de prolongación de la supervivencia de riñón transplantado realizando cirugía del trasplante renal. Después del trasplante, se recogió sangre periódicamente de los animales sometidos al trasplante para medir los niveles de creatinina en suero y el nitrógeno de urea en sangre (BUN).
Ejemplo Experimental 16
Inhibición de la reacción de blastogénesis de esplenocitos de rata inducida por estimulación con concanavalina A
Se ensayan los efectos inhibidores de la reacción de blastogénesis de esplenocitos de rata inducida por estimulación con concanavalina A de la siguiente manera.
Se retira el bazo de una rata F344 macho de 4 a 10 semanas de edad. El bazo retirado se abre con unas tijeras y se filtra a través de medio RPMI1640 suplementado con FCS al 10% usando una malla inoxidable para proporcionar una suspensión monocelular de esplenocitos. Después del tratamiento de hemolisis, los esplenocitos se hacen pasar a través de una columna de lana de nylon y se recogen las células no adhesivas. Las células no adhesivas al nylon recogidas (5 x 10^{6} células/ml) se cultivan en medio RPMI1640 que contiene 5 \mug/ml de concanavalina A, 2-mercaptoetanol 5 x 10^{-5} M y FCS al 10% a 37ºC con 5% de CO_{2}-95% de aire durante 72 horas. Se añaden 18,5 KBq/pocillo de ^{3}H-timidina y las células se cultivan durante 4 horas. Las células se recogen por un recolector de células, se determina la radiactividad incorporada en las células mediante un contador de centelleo líquido y este valor se usa como un índice para la blastogénesis de esplenocitos de rata.
El compuesto de la presente invención muestra un valor de CI_{50} (la concentración para conseguir una inhibición de 50%) de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 50 nM en la reacción de blastogénesis de esplenocitos de rata inducida por estimulación con concanavalina A.
Aplicabilidad Industrial
A partir de diversos ensayos farmacológicos incluyendo los Ejemplos Experimentales mencionados anteriormente y ensayos de toxicidad, es evidente que el Compuesto (I) de la presente invención, una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo y un hidrato del mismo muestran una acción inmunosupresora superior sin la acción inhibidora del aumento de peso corporal relacionada con efectos secundarios graves, y son útiles como inmunosupresores superiores con menos toxicidad y mayor seguridad. Además, el Compuesto (II) y el Compuesto A de la presente invención son útiles como intermedios sintéticos para el Compuesto (I) que es útil como inmunusosupresor.

Claims (10)

1. Un compuesto 2-aminopropano-1,3-diol de la fórmula general
53
en la que m es de 0 a 9, y R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} son iguales o diferentes y cada uno de ellos es hidrógeno o un acilo, con la condición de que m no sea 4, y donde el grupo acilo se selecciona entre una cadena alcanoílo lineal o ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, una cadena alcanoílo lineal o ramificada que tiene de 2 a 20 átomos de carbono que está sustituida con fenilo, un aroílo, una cadena alcoxicarbonilo lineal o ramificada en la que el resto alcoxi tiene de 1 a 20 átomos de carbono y un aralquiloxicarbonilo; una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde cada uno de R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} es hidrógeno, una sal de adición de ácidos del mismo o un hidrato del mismo.
3. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde m es 5 ó 6, una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, que es 2-amino-2-(2-(4-(1-oxo-6-fenilhexil)fenil)etil)propano-1,3-diol, una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, que es 2-amino-2-(2-(4-(1-oxo-7-fenilheptil)fenil)etil)propano-1,3-diol, una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo.
6. Un inmunosupresor que comprende, como ingrediente activo, el compuesto 2-aminopropano-1,3-diol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo.
7. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto 2-aminopropano-1,3-diol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto 2-aminopropano-1,3-diol de la fórmula general
54
en la que m es de 0 a 9, y R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} son iguales o diferentes y cada uno de ellos es un acilo, con la condición de que m no sea 4, y donde el grupo acilo se selecciona entre una cadena alcanoílo lineal o ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, una cadena alcanoílo que tiene de 2 a 20 átomos de carbono que está sustituida con fenilo, un aroílo, una cadena alcoxicarbonilo lineal o ramificada donde el resto alcoxi tiene de 1 a 20 átomos de carbono y un aralcoxicarbonilo; una sal de adición de ácidos del mismo o un hidrato del mismo.
9. El compuesto de acuerdo con (8), donde m es 5 ó 6, una sal de adición de ácidos del mismo o un hidrato del mismo.
10. Un compuesto 2-aminopropano-1,3-diol seleccionado entre
2-acetamido-1,3-bis(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2-(4-(1-hidroxi-6-fenilhexil)fenil)-etil)propano,
2-acetamido-1,3-bis(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2-(4-(1-hidroxi-7-fenilheptil)fenil)-etil)propano,
2-acetamido-1,3-bis(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2-(4-(1-oxo-6-fenilhexil)fenil)etil)-propano, y
2-acetamido-1,3-bis(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2-(4-(1-oxo-7-fenilheptil)fenil)etil)-propano.
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