DE102005058639A1

DE102005058639A1 - Behandlung von Trichodynie und anschwellender Arteria temporalis superficialis

Info

Publication number: DE102005058639A1
Application number: DE102005058639A
Authority: DE
Inventors: Armin Maurer
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2005-12-07
Filing date: 2005-12-07
Publication date: 2007-07-26
Also published as: WO2007065421A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung der Trichodynie und/oder der anschwellenden Arteria temporalis superficialis. Hierzu wird vorgeschlagen, ein präsynaptisches Neurotoxin zu verwenden, z.B. zur Herstellung eines Medikaments.

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Behandlung von Trichodynie der Kopfhaut des menschlichen Schädels sowie auf die Behandlung der anschwellenden Arteria temporalis superficialis.
Missempfindungen an der Kopfhaut, wie Kribbeln („Ameisenlaufen"), persistierendes Kopfhautbrennen, Spannen der Kopfhaut und schmerzende Kopfhaut (oder „Haarwurzeln") werden in der Medizin als Trichodynie bezeichnet (trichodynia, lat. „Haar-Schmerz"; trichos, griech. Haar; dynê, griech. Schmerz; dynie, griech. fremder Schmerz; Dynien = chronische Schmerzsensationen). Trychodynie kann, muss jedoch nicht, mit Effluvium capillorum (Haarausfall) einhergehen. Von einem Teil der Patienten werden diese Symptome als äußerst stark und sehr schmerzhaft, von praktisch allen Patienten als störend, empfunden. Betroffen sind Männer wie Frauen. Zahlreiche Erkrankungen der Kopfhaut können mit Symptomen wie Juckreiz, Schuppung, Rötung und Schmerzen einhergehen. Charakteristisch für die Trichodynie ist jedoch, dass hierbei keine Veränderungen der Kopfhaut zu finden sind.
Mit der Trichodynie kann, muss aber nicht, eine mehr oder weniger permanent angeschwollene Arteria temporalis superficialis einhergehen, im Schläfenbereich, die sogenannte „Zornesader".
Bei manchen Patienten schwillt ein ganzes Gefäßgeflecht an und bildet ein kosmetisch sehr unschönes Adernrelief in der Schläfenregion. Die zum Teil äußerst stark hervortretenden Gefäße werden von einigen Patienten als starker optischer/kosmetischer Makel empfunden, was durchaus zu psychischen Belastungen führen kann.
Bisher existiert medizinisch keine schlüssige Erklärung, wodurch dieses Missempfinden der Trychodynie hervorgerufen wird. Viele Patienten fühlen sich alleine gelassen, etlichen Ärzten außerhalb der Dermatologie ist die Trichodynie gänzlich unbekannt und wird häufig nicht ernst genommen oder sogar als psychische Störung abgetan. Typischerweise wird diesen Patienten mitgeteilt, die Symptome seien Ausdruck von psychischen Dauerspannungen. Von solchen „Haarneurosen" sind sehr oft Frauen betroffen. In etlichen von diesen Fällen liegen psychische Störungen wie Depressionen, Neurosen oder Ängste zugrunde. Ein dermatologischer Befund ist meist nicht zu finden.
Als mögliche Ursache für die Trichodynie werden bisher Botenstoffe des Körpers, wie die so genannte „Substanz P" gesehen. Warum es jedoch zu einer verstärkten Bildung dieses Botenstoffes kommen sollte, ist ungeklärt. Als weitere mög liche Ursache werden Entzündungen der Kopfhaut bei verschiedenen Haarerkrankungen gesehen.
Klar abzugrenzen ist die Trichodynie vom klassischen „Kopfschmerz", dessen verschiedene Manifestationen sehr unterschiedliche pathologische Ursachen haben können und der vom Patienten völlig anders wahrgenommen wird.

In einer Studie von Rebora et al (Rebora A, Semino MT, Guarrera M, (1996) Trichodynia. Dermatology, 192: 292–293), bestätigt durch eine Studie von Kivanc-Altunay I. et al ("The presence of trichodynia in patients with telogen effluvium and androgenetic alopecia", International Journal of Dermatology 2003 Sep, 42 (9): 691–693) wird festgestellt, dass bis ca. 34% der Patienten, die eine Haarsprechstunde besuchen, unter Trichodynie leiden. Dabei ist der Begriff Trichodynie (z.T. auch als „Haarschmerz", „Haarweh" bezeichnet) medizinisch nicht exakt, da es sich nicht um einen Schmerz des Haares, sondern um einen Schmerz der Kopfhaut (systemisch betrachtet) handelt.

Die Trichodynie stellt für die Betroffenen eine sehr ernst zu nehmende gesundheitliche Belastung und Beeinträchtigung dar. Ursprünglich wurde das Symptom oft als psychische Störung (sh. oben) abgetan, angesichts der Vielzahl betroffener Patienten ist diese These allerdings nicht mehr haltbar.

Eine spezielle, nur auf die Trichodynie ausgerichtete Therapie existiert derzeit noch nicht. Ebenso wenig existiert derzeit eine wirkungsvolle Therapiemöglichkeit für die anschwellende Arteria temporalis superficialis.

Aus der US 5,053,005 ist bekannt, die Krümmung der juvenilen Wirbelsäule (Skoliose) mit einem Acetylcholinfreisetzungs-Inhibitor, vorzugsweise Botulinum Toxin A, zu behandeln. Botulinum Toxin ist ein bakterielles Neurotoxin, das auch bei der Therapie anderer neuromuskulärer Störungen und Leiden bzw. Zuständen verwendet wird, zum Beispiel Strabismus (Schielen) oder Blepharospasmus (Schiefhals). Gute Behandlungserfolge wurden auch beim vasomotorischen Kopfschmerz, sogenannter „Spannungskopfschmerz", erzielt. Die Toxine binden sich an den präsynaptischen Nervenenden an und hemmen die Exocytose von Acetylcholin. Dies führt zu einer lokalen Paralyse und Entspannung (Relaxation) des (zum Teil spasmisch) angespannten Muskels.

Die vorliegende Erfindung beschäftigt sich mit dem Problem, eine Möglichkeit zur Behandlung der Trichodynie sowie einen Weg gegen das Anschwellen der Arteria temporalis superficialis anzugeben.

Dieses Problem wird mit dem Gegenstand der unabhängigen Ansprüche gelöst. Vorteilhafte Ausführungsformen sind Gegenstand der abhängigen Ansprüche.

Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass viele Patienten von der Trichodynie als Folge einer langanhaltenden psychischen Dauerspannung, von Stress, Angst oder von höchster Konzentration berichten, jeweils korrelierend mit bzw. resultierend in einer starken Verspannung (Tension) der über den oberen Schädel verlaufenden Muskulatur. (Allgemein bekannt ist z. B., dass fast 60% der Männer unter Bruxismus (nächtlichem Zähneknirschen) leiden (Dr. Jean-Mark Pho Doc, Experte für Prothetik, Studie, 2000)). Aus dieser Beobachtung lässt sich ein pathophysiologischer Mechanismus ableiten, der die Entstehung der Trichodynie erklären kann und ihre Therapie ermöglicht.

Der Schädel ist umspannt von flachen Sehnen- und Muskelsträngen. Quer über das Schädeldach verlaufen, vernetzt mit der Kopfhaut, die Muskelgruppen von Muskulus frontalis, Muskulus temporalis und Muskulus occipitalis. Der Schädel ist außerdem überzogen von einem baum-/astartigen Geflecht von feinen und feinsten Blutgefäßen, die die Muskulatur, die Haut und die Haarfollikel mit Blut und Nährstoffen versorgen.

Die Anspannung der oberen mimischen Muskulatur wird, zum Beispiel deutlich sichtbar in der „Zornesfalte" (Anspannung des Muskulus procerus), den „queren Stirnfalten" (Anspannung des Muskulus frontalis) oder den „Krähenfüßen" (Anspannung des Muskulus orbicularis oculi). Einhergehend mit der Anspannung der Muskulatur wird die mit der Muskulatur vernetzte obere Kopfhaut wie ein Gummituch straffer über das knöcherne Schädeldach gespannt. Die Spannung der Haut steigt, gebildet aus den Spannungsvektoren (insbesondere) von Muskulus frontalis, Muskulus temporalis und Muskulus occipitalis über dem gesamten Schädeldach, insbesondere entlang der Sutura sagittalis. Das dortige Spannungsmaximum liegt in einem Spannungsdreieck, gebildet aus den Trianguli (an Os parietale/Scheitelbein) und dem hinteren Bereich des Vertex. Die normale Tension des Muskulus frontalis beträgt ca. 0,7 bis 1,2 microVolt (Messung mittels Elektromyographie; EMG). Bei Patienten mit Trichodynie lassen sich Verspannungen im Bereich von ca. 30 microVolt, bis zu 180 microVolt messen. Sehr häufig besitzt diese Verspannung spasmischen Charakter. Selbst unter Entspannungsübungen kann daher die Tension oft nicht unter Werte von ca. 15–30 microVolt gebracht werden.

Einhergehend mit der erhöhten Spannung bewirkt die enger über den Schädel gespannte Kopfhaut eine lokal differierende Querschnittsverringerung der unter der Haut verlaufenden feinsten arteriellen (Arterien, Arteriolen, Kapillaren) und venösen Blutgefäße.

Die verengten Blutgefässe können die betroffenen Kopfhautregionen nicht mehr ausreichend mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgen. Die mangelhafte Blutversorgung führt zu Begleiterscheinungen wie Kribbeln und Ameisenlaufen, also zu Symptomen der Trichodynie.

Häufig wird im Temporalisbereich durch das „Abpressen" des feinen Gefäßsystems ein Rückstau und Anschwellen der Arteria temporalis superficialis (im Volksmund „Zornesader"/ein Rückstau; ähnlich dem Abpressen der Vene beim Blutabnehmen) provoziert.

Durch den Druck des Muskels auf die Versorgungsgefäße entsteht Sauerstoffmangel, wodurch sich Stoffwechselprodukte im Muskel bilden, die den Schmerz verstärken. Die ständige Anspannung der Muskulatur (die Belastungsdauer) ist für eine rein alaktazide Energiegewinnung zu lang. Die aus dem Muskelglykogen stammende Glucose wird unvollständig verbrannt, wobei Lactat („Milchsäure") entsteht, das sich in der beanspruchten Muskulatur anhäuft. Dies kann zu einer metabolischen Azidose („Übersäuerung") des Muskels führen, die sehr schmerzhaft sein kann.

Die Nerven, die den Muskel versorgen, erfahren durch die Muskelverspannung eine Dauererregung und zeigen eine erhöhte Reizaktivität, was durch einen nicht willentlich gesteuerten Reflex wiederum zu einer Verstärkung der Muskelanspannung führt. Der Kreis von Muskelverspannung und Nervendauererregung schließt sich.

Daneben führt der direkte Druck auf den Nerv, insbesondere wenn er länger anhält, zu einer Störung der Übertragung der Reizleitung (und auf längere Sicht zu einer Überempfindlichkeit des Nervs), was sich wiederum häufig als Kribbeln oder Ameisenlaufen im Versorgungsgebiet des betroffenen Nervs bemerkbar macht.

Durch die Muskelverspannungen werden die gesamten Schmerzsensoren und sonstigen Rezeptoren (Fühler des Nervensystems), z. B. Chemorezeptoren, im Muskel, der Sehne oder auch im Bereich der Haut erregt. Es kommt zu intensivem Schmerzempfinden, ebenfalls verbunden mit dem Resultat Gefühlsstörungen (Ameisenlaufen, Kribbelgefühl).

Die Erfindung beruht nun auf dem allgemeinen Gedanken, die Pathomechanismen, insbesondere den Komplex, der aus der Verspannung der Schädelmuskulatur resultiert und zur Trichodynie und parallel oder unabhängig davon sehr häufig zu einem Anschwellen der Arteria temporalis superficialis führt, unter Verwendung eines muskelrelaxierenden Mittels zu lösen. Als muskelrelaxierendes Mittel wird dabei ein präsynaptisches Neurotoxin, vorzugsweise Botulinum Toxin, verwendet. Das muskelrelaxierende Mittel bzw. das Neurotoxin bewirkt, dass die synaptische Übertragung an der neuromuskulären Synapse (zwischen Nervenende und Muskel) reversibel unterbunden wird.

Der Begriff Botulinum Toxin ist ein allgemeiner bzw. generischer Begriff, der die Familie der Toxine umfasst, die durch das anaerobe Bakterium Clostridium Botulinum produziert werden. Es wurden bisher sieben immunologisch voneinander verschiedene Neurotoxine identifiziert, die die Bezeichnungen A–G erhielten.

Botulinum Toxin wird kommerziell durch Etablieren und Züchten von Kulturen des Clostridium Botulinum Bakteriums in einem Fermenter und dann durch Ernten und Reinigen des fermentierten Gemisches gewonnen. Am gebräuchlichsten bei der Behandlung neuromuskulärer Leiden ist Botulinum Toxin A, das zum Beispiel durch die Allergan Inc. unter dem Produktnamen „Botox", von der Beaufour Ipsen Pharma S.A.S. unter dem Produktnamen „Dysport" oder von der Merz Pharma GmbH & Co. KGaA unter dem Produktnamen „Xeomin" angeboten wird. Von der Elan Corporation plc. wird unter dem Produktnamen „Neurobloc" ein Botulinum Toxin B angeboten.

Die vorliegende Erfindung schafft somit neue medizinische Indikationen bzw. neue Anwendungsgebiete und neue Behandlungen von Störungen und Leiden für Botulinum Toxin, vorzugsweise vom Typ A (evtl. in Kombination mit Botulinum Toxin Typen B, C, D, E, F, G etc.). Darüber hinaus kann sich die Erfindung grundsätzlich auch auf ein beliebiges bakterielles, virales, aus beliebigen Lebensformen oder unbelebten Gegenständen isoliertes natürliches oder synthetisch nachempfundenes, teilsynthetisches oder synthetisches Toxin beziehen, das den Signaltransfer zwischen Nerv und Muskel hemmt und intramuskulär oder subkutan injiziert, oral aufgenommen oder direkt oder in Trägersubstanzen auf die Haut aufgetragen wird bzw. mittels Trägerhilfsmittel, z. B. Verband, Pflaster etc., mit der Haut kontaktiert wird.

Das Neurotoxin wird vorzugsweise mittels intramuskulärer Injektion im Bereich der neuromuskulären Verbindungsstelle direkt in einen (spasmisch) angespannten Muskel eingebracht. Alternative Verabreichungstypen (wie die subkutane Injektion), die das Toxin direkt an die betroffene Muskelregion liefern, können ebenfalls verwendet werden.

Das Toxin kann als sterile, pyrogenfreie wässrige Lösung oder Dispersion und als steriles Pulver bzw. Puder zur Wiederherstellung in einer sterilen Lösung oder Dispersion präsentiert werden.

Die dem Patienten verabreichte Toxindosis hängt ab von der Größe des Muskels, der Anzahl der betroffenen Muskelgruppen, die eine Behandlung benötigen, dem Schweregrad des Leidens, dem Alter und der Größe des Patienten, anderen bestehenden Erkrankungen und Behandlungsformen und der Wirksamkeit bzw. der Stärke des Toxins. Die Anamnese, die Dosierung sowie die Therapie sollen nur durch den erfahrenen Facharzt durchgeführt werden. Häufigkeit der Behandlung und Dosis liegen in seinem Ermessen.

Ein Patient, der unter Trichodynie leidet, die (unter anderem) durch die spasmische oder tonische Kontraktion der oberen Schädelmuskulatur manifestiert wurde, wird durch die Injektion mit einer Zusammensetzung, die bis zu 100 Einheiten oder mehr Botulinum Toxin A (oder eine Kombination mit den Typen B bis G) aufweist, in die dystonischen Schädelmuskeln behandelt.

Die Wirkung (nachweisbare Muskelschwächung) beginnt nach ca. 12 Stunden (bis zu ca. 2 Tagen), und die Symptome sind beträchtlich gelindert beziehungsweise gänzlich behoben. Die Dauer der Gesamt-Wirkung dieser Behandlung kann sich patientenindividuell über einen Zeitraum von ca. 3–6 Monaten erstrecken. Die Wirkung des Toxins ist reversibel. Nach ei ner gewissen Zeit bilden sich neue Nervenaussprossungen, die den Kontakt des Nervenendes mit dem Muskel wieder aufbauen. Die Wiedervorstellung und erneute Behandlung sollte nicht in festen Zeiträumen erfolgen, sondern ebenfalls patientenindividuell. Erfolgt die erneute Behandlung frühzeitig mit dem ersten Auftreten der neuen Aussprossungen und der erneuten Tensionsfähigkeit des Muskels, kann die Gesamtwirkungszeit der Therapie deutlich erhöht werden.

Weitere wichtige Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus den Unteransprüchen, aus den Zeichnungen und aus der zugehörigen Figurenbeschreibung anhand der Zeichnungen.

Es versteht sich, dass die vorstehend genannten und die nachstehend noch zu erläuternden Merkmale nicht nur in der jeweils angegebenen Kombination, sondern auch in anderen Kombinationen oder in Alleinstellung verwendbar sind, ohne den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verlassen.

Bevorzugte Ausführungsbeispiele der Erfindung sind in den Zeichnungen dargestellt und werden in der nachfolgenden Beschreibung näher erläutert.
Es zeigen, jeweils schematisch,
1 eine Vorderansicht eines menschlichen Schädels,
2 eine Seitenansicht des menschlichen Schädels,
3 eine Rückansicht des menschlichen Schädels.
Entsprechend den 1 bis 3 lassen sich an einem menschlichen Schädel 1 innerhalb eines sich kranzförmig um den Schädel 1 erstreckenden Bereichs 2, der durch eine gestrichelt dargestellte obere Grenze 3 und eine gestrichelt dargestellte untere Grenze 4 begrenzt ist, verschiedene Applikationszonen bestimmen. Beispielsweise Zonen 6 und 7 für den rechten und linken Muskulus frontalis, Zonen 8 und 9 für den rechten und linken Muskulus occipitalis, Zone 10 für den (linken) Muskulus temporalis und Zone 11 für den (linken) Muskulus auricularis. Weitere Zonen können beispielsweise im Bereich der periaurikularen Muskulatur liegen. Diese Darstellung bzw. Aufteilung ist nur beispielhaft, sehr grob und ohne Anspruch auf Vollständigkeit.
Zur Behandlung der Trichodynie und/oder zur Behandlung der anschwellenden Arteria temporalis superficialis kann nun in diesen Applikationszonen ein präsynaptischen Neurotoxin bzw. ein mit Hilfe des präsynaptischen Neurotoxins hergestelltes Medikament appliziert werden. Bei diesem präsynaptischen Neurotoxin handelt es sich vorzugsweise um ein Botulinum Toxin. Insbesondere handelt es sich dabei um ein Botulinum Toxin A oder eines anderen Typs oder aus einer Mischung aus verschiedenen Typen Botulinum Toxin.
Die Verabreichung bzw. Applikation des präsynaptischen Neurotoxins erfolgt vorzugsweise patientenspezifisch im Bereich der schmerzenden Kopfhaut bzw. im Bereich der anschwellenden Arteria temporalis superficialis. Diese Bereiche können jedoch weitgehend mit den oben genannten Zonen 6 bis 11 zusammenfallen bzw. in diesen liegen.
Das präsynaptische Neurotoxin kann vorzugsweise durch eine Injektion mit einer hypodermischen Nadel intramuskulär oder subkutan verabreicht werden. Diese Injektionen sind in den 1 bis 3 durch Pfeile angedeutet und mit 12 bezeichnet. Hierzu kann es vorteilhaft sein, wenn das präsynaptische Neurotoxin in vom Arzt vorab patientenspezifisch definierte Triggerpunkte 13 injiziert wird. In 2 ist ein solcher Triggerpunkt exemplarisch dargestellt. Bei einem derartigen Triggerpunkt 13 handelt es sich um eine punktförmige Stelle in der Muskulatur, von der aus eine Schmerzausstrahlung erfolgt. Zweckmäßig erfolgt eine Kontrolle oder Steuerung der Injektion mittels elektromyographischer Beobachtung. Hierzu können an mehreren Messbereichen 14 während der Injektion 12 entsprechende Messungen vorgenommen werden.
Alternativ oder zusätzlich kann das präsynaptische Neurotoxin direkt mittels einer Trägersubstanz, z. B. in Form einer Creme oder Salbe, auf die Haut über den betroffenen Arealen aufgebracht werden. Eine derartige Applikation ist in 1 bei 15 angedeutet. Als Trägersubstanz kann beispielsweise ein Pflaster oder ein Verband dienen, der mit dem Neurotoxin versehen ist.
Alternativ oder zusätzlich ist grundsätzlich auch eine orale Verabreichung des präsynaptischen Neurotoxins möglich, so fern eine hierfür geeignete Galenik, z. B. in Form einer Tablette 16 (2) bereitgestellt wird.

Claims

Verwendung eines präsynaptischen Neurotoxins für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Trichodynie und/oder der anschwellenden Arteria temporalis superficialis.
Verwendung eines präsynaptischen Neurotoxins zur Behandlung der Trichodynie und/oder der anschwellenden Arteria temporalis superficialis.
Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine kosmetische Verwendung handelt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das präsynaptische Neurotoxin ein Botulinum Toxin ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das präsynaptische Neurotoxin ein Botulinum Toxin A ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das präsynaptische Neurotoxin im Bereich der schmerzenden Kopfhaut oder der anschwellenden Arteria temporalis superficialis verabreicht wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das präsynaptische Neurotoxin im Bereich der frontalen, temporalen, periaurikularen und occipitalen Muskulatur verabreicht wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das präsynaptische Neurotoxin durch eine Injektion mit einer hypodermischen Nadel intramuskulär oder subkutan verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das präsynaptische Neurotoxin in vom Arzt zu definierende Triggerpunkte (punktförmige Stelle in der Muskulatur, von der aus eine Schmerzausstrahlung erfolgt,) injiziert wird.
Verwendung nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Injektion unter elektromyographischer Beobachtung gesteuert wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das präsynaptische Neurotoxin direkt mittels einer Trägersubstanz auf die Haut über den betroffenen Arealen aufgebracht wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das präsynaptische Neurotoxin oral eingenommen wird.
Verfahren zur Behandlung der Trichodynie und/oder der anschwellenden Arteria temporalis superficialis, gekennzeichnet durch die Verwendung eines präsynaptischen Neurotoxins.
Verfahren nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch die Merkmale wenigstens eines der Ansprüche 1 bis 12.