ES2238441T3 - Nuevo procedimiento para la preparacion de derivados de vinil-pirrolidinona-cefalosporina. - Google Patents

Nuevo procedimiento para la preparacion de derivados de vinil-pirrolidinona-cefalosporina.

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ES2238441T3
ES2238441T3 ES01936374T ES01936374T ES2238441T3 ES 2238441 T3 ES2238441 T3 ES 2238441T3 ES 01936374 T ES01936374 T ES 01936374T ES 01936374 T ES01936374 T ES 01936374T ES 2238441 T3 ES2238441 T3 ES 2238441T3
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de un derivado de vinil-pirrolidinona-cefalosporina de la **fórmula** procedimiento éste, el cual se caracteriza por el hecho de que, éste, comprende acilación de un compuesto de **fórmula** en donde, R1, es grupo protector hidroxi e, Y, es un grupo activante en presencia de una base y la subsiguiente protección del grupo de ácido carboxílico, es un grupo protector de ácido carboxílico.

Description

Nuevo procedimiento para la preparación de derivados de vinil-pirrolidinona-cefalosporina.
La presente invención, se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de vinil-prirrolidinona-cefalosporina de la fórmula I:
1
El compuesto de la fórmula I, es conocido, y se describe en el documento de patente internacional WO 99 / 65 920. Éste, es de utilidad para el tratamiento y profilaxis de enfermedades infecciosas, especialmente, enfermedades infecciosas provocadas por patógenos bacterianos, en particular, Staphylococcus aureus resistente a la metilcilina (MRSA) y Pseudomonas aeruginosa. Un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula I, es el que se describe en el documento de patente internacional WO 99 / 65 920.
Se ha encontrado ahora el hecho de que, el compuesto de la fórmula I, puede fabricarse de una forma mejorada, mediante el procedimiento de la presente invención. El nuevo procedimiento para la preparación de un derivado de vinil-pirrolidinona cefalosporina de la fórmula I
2
se caracteriza por el hecho de que, éste, comprende
Etapa 1)
Acilación de un compuesto de la fórmula II
3
con un compuesto de la formula III
4
en donde, R^{1}, es grupo protector hidroxi e, Y, es un grupo activante, como por ejemplo, un grupo de la fórmula Y1
5
ó de la fórmula Y2
6
o de la fórmula Y3
7
en presencia de una base y la subsiguiente protección del grupo de ácido carboxílico, para formar un producto de la fórmula IV
8
en donde, R^{1}, es tal y como se define anteriormente, arriba, y R^{2}, es un grupo protector de ácido carboxílico;
Etapa 2)
Oxidación del compuesto de la fórmula IV
con una hipohalito inorgánico, en presencia de un radical de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinoloxilo (TEMPO), ó
con dióxido de manganeso
para obtener el correspondiente aldehído de la fórmula V
9
en donde, R^{1} y R^{2}, son tal y como se definen anteriormente, arriba;
Etapa 3)
Reacción del compuesto de la fórmula V, con un ilida de la sal de fosfonio, de la fórmula VI
10
en donde, Ph, es fenilo y, R, es un grupo amino protector de un grupo de la fórmula A
11
para formar los derivados de cefalosporina de la fórmula Ia
12
en donde, R^{1}, R^{2} y R, son tal y como se define anteriormente, arriba
Etapa 4)
Cuando R es un grupo protector amino, el cual escinde los grupos R^{1}, R^{2} y R, y reaccionando, el compuesto no protegido, subsiguiente, con un compuesto de la fórmula VII
13
para obtener el derivado de vinil-pirrolidinona-cefalosforina de la fórmula I: ó
Etapa 5)
Cuando R es un grupo de la fórmula A, escindiendo los grupos protectores hidroxi y del ácido carboxílico R^{1} y R^{2}, bajo condiciones ácidas, para obtener el derivado de vinil-pirrolidinona-cefalosporina de la fórmula I.
Se ha encontrado, de una forma sorprendente, el hecho de que, debido a las diferentes combinaciones de las etapas del procedimiento, en concordancia con el procedimiento de la presente invención, la preparación del compuesto de la fórmula I, se mejora teniendo menos etapas, y obteniendo rendimientos productivos mayores, reduciendo, con ello, los costes de producción.
En las fórmulas estructurales presentadas aquí, un enlace acuñado (100), significa el hecho de que, el sustituyente, se encuentra por encima del plano del papel.
El término "grupo protector hidroxi", tal y como se utiliza aquí, significa un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo o un grupo arilalquilo. Un grupo protector hidroxi preferido, es un grupo arilalquilo, siendo especialmente preferido un grupo trifenilmetilo (tritilo).
El término "grupo activante", tal y como se utiliza aquí, significa, por ejemplo, ésteres activados, tales como un grupo de la fórmula Y1 (mercaptobenzotiazoltioéster), tal y como se describe en la patente europea EP 0 849 269 de fórmula Y2 (ésteres de hidroxibenxotriazol), o anhídridos mezclados, de una forma análoga a los que se describen en la patente europea EP 0 812 846, tal como Y3 (dietiltiofosforilo) ó haluros ácidos, en particular, cloruros de ácidos, de una forma análoga a la que se describe en J. Antibiot (1984), 37(5), 557-71, la cual incrementa la reactividad del átomo de carbono del grupo oxo del compuesto de la fórmula III. Como resultado, la acilación del compuesto de fórmula II, el cual es un compuesto activado de la fórmula III, conduce a un mayor rendimiento productivo. Un compuesto activante preferido, es el grupo mercaptobenxotiazoltioéster.
El término "base", tal y como se utiliza aquí, (etapa 1), se refiere a bases comunes, tales como aminas terciarias, bases amidina o bases guanidina.
El término "amina terciaria", tal y como se utiliza aquí, significa un grupo de fórmula N(alquilo)_{3}, en el cual, los grupos alquilo iguales o diferentes, se encuentran unidos al átomo de nitrógeno. Son ejemplos de ellas, la trimetilamina, la trietilamina, la dimetiletilamina, la metildietilamina, la tripropilamina o la tributilamina.
El término "base de amidina", tal y como se utiliza aquí, significa amidinas o alquilamidinas, en las cuales, 1, 2 ó 3 hidrógenos, se encuentran sustituiduos por los mismos o diferentes grupos alquilo, potencialmente, también formando anillos. Las bases de amidina preferidas, son las 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) y 1,8-diazabiciclo-[4,3,0]non-5-eno (DBN).
El término "base de guanidina", tal y como se utiliza aquí, significa guanidina o alquilguanidina, en las cuales, 1,2,3,4 ó 5 hidrógenos (en la posición 1, 2 ó 3), se encuentran sustituidos por los mismos o diferentes grupos alquilo, potencialmente, también formando anillos. Las bases de guanidina preferidas, son las bases de alquilguanidina, tales como la 1,1,3,3-tetrametilguanidina.
El término "alquilo", tal y como se utiliza aquí, significa residuos de cadenas de hidrocarburos, lineales o ramificadas, las cuales contienen de 1 a 7 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert.-butilo y por el estilo.
El término "alcoxi", significa un grupo alquilo, tal y como se define anteriormente, arriba, el cual se encuentra enlazado vía un átomo de oxígeno. Son ejemplos de éste, metoxi, etoxi, propiloxi, butoxi, y por el estilo.
Mediante el término "cicloalcoxi", tal y como utiliza aquí, se quiere denotar una porción carboxílica, saturada, de 3 - 7 miembros, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo.
El término "arilo", tal y como se utiliza aquí, significa un grupo fenilo, o un grupo fenilo, monosustituido, el cual se encuentra sustituido en la posición orto-, meta-, ó para. Tales tipos de sustituyentes para el grupo fenilo, son grupos alquilo C_{1-4}.
El término "ariloxi", significa un grupo arilo, tal y como se defina anteriormente, arriba, el cual se encuentra unido, enlazado, vía un átomo de oxigeno. Son ejemplos de éste, feniloxi y por el estilo.
El término "arilalquilo", tal y como se utiliza aquí, significa un grupo hidrocarburo, en el cual, uno o más átomos de hidrógeno de alquilo, se encuentran sustituidos por un grupo arilo, tal como un tritilo o benzohidrilo.
El término "grupo protector de ácido carboxílico", incluye grupos protectores, los cuales, se utilizan, usualmente, para reemplazar un protón del grupo carboxílico. Ejemplos de tales tipos de grupos, se describen en Green T. Protective Groups in Organic Synthesis, - Grupos protectores en síntesis orgánica -, Capítulo 5, John Wiley and Sons. Inc (1981), páginas 152 - 192. Ejemplos conocidos de tales tipos de grupos protectores, son: benzohidrilo, tert.-butilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, metoximetilo y por el estilo, Benzohidrilo, es un grupo protector ácido carboxílico preferido.
El término “grupo protector amino”, tal y como se utiliza aquí, se usa, de una forma corriente, para reemplazar un protón o ambos protones del grupo amino, y se refiere a grupos, tales como aquéllos que se emplean en química de péptidos. Ejemplos de tales tipos de grupos, se describen en Green T. Protective Groups in Organic Synthesis, - Grupos protectores en síntesis orgánica -, Capítulo 5, John Wiley and Sons. Inc (1981), páginas 218 - 287, tales como aliloxicarbonilo (ALLOC), un grupo alcoxicarbonilo, tal como tert.-butoxicarbonilo (t-BOC) y por el estilo; un grupo alcoxicarbonilo sustituido, tal como tricloroetoxicarbonilo; un grupo ariloxicarbonilo, opcionalmente sustituido, por ejemplo, p-nitrobenciloxicarbonilo ó benciloxicarbonilo; un grupo arilalquilo, tal un tritilo (trifenilmetilo), o benzohidrilo: un grupo alcanoílo, tal como formilo o acetilo; un grupo halógeno-alconoílo, tal como cloroacetilo, bromoacetilo, iodoacetilo o trifluoroacetilo; o un grupo protector sililo, tal como el grupo trimetilsililo.
Los grupos protectores amino, son el tert.-butoxicarbonilo ó aliloxicarbonilo.
El término "alcoxicarbonilo", significa residuos de alcoxi, unidos al grupo carbonilo (C=O). Son ejemplos de tale tipos de residuos, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, tertbutoxicarbonilo, y por el estilo.
El término "ariloxicarbonilo", significa residuos de ariloxi, unidos al grupo carbonilo. Son ejemplos de éstos, el benciloxicarbonilo.
El término "condiciones ácidas", tal y como se utiliza aquí, significa un pH de la mezcla de reacción, en una gama de valores comprendida dentro de unos márgenes que van de 1 a 7, de una forma preferible, en una gama de valorees comprendida dentro de unos márgenes que van de 2 a 6. Un valor pH especialmente preferido, es el correspondiente a una gama comprendida dentro de unos márgenes que van de 3 a 6.
El término “hipohalitos inorgánicos”, tal y como se utilizan aquí, significa un compuesto tal como el hipoclorito sódico, hipoclorito potásico, hipoclorito cálcico o hipobromito sódico. Un hipohalito inorgánico especialmente preferido, es el hipoclorito sódico.
En la 1ª etapa, un solución de un compuesto de la fórmula II (preparación tal y como se describe en la patente alemana DE 2128605), en un disolvente apropiado, se trata con una base, por ejemplo, una base consistente en una amina terciaria, una amidina, o una guanidina. Una base preferida, es una base de guanidina alquilada. Una base de guanidina especialmente preferida, es la 1,1,3,3-tetrametil-guanidina, comercialmente obtenible en el mercado. Los disolventes apropiados, son los disolventes apróticos polares, tales como el dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilacetaminda ó N,N-dimetilformamida (DMF), de una forma preferible DMF. La solución, se enfría a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes que van de -20ºC a +50ºC, de una forma preferible a una temperatura de 0ºC, y se trata con un compuesto de la fórmula III (preparación descrita para Y1, en el documento de patente europea EP 0 849 269; Y2: preparación de una forma análoga a la que se describe en el documento de patente estadounidense US 5.672.711; Y3; preparación de una forma análoga a la que se describe en el documento de patente europea EP 0 812 846), para obtener el producto de acilación. Para proteger el grupo de ácido carboxílico, la solución, se diluye, a continuación, con agua, se lava con acetato de etilo y, la capa acuosa resultante, se mezcla con un hidrocarburo halogenado, tal como el CH_{2}Cl_{2}. La solución acuosa, se enfría a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes que van de -5ºC a +35ºC, de una forma preferible, a una temperatura de 0ºC, y se hace reaccionar con difenildiazometano (obtenible en el mercado de procedencia de la firma Sigma Aldrich), a un valor pH que se encuentra comprendido dentro de unos márgenes que van de 1 a 9, de una forma preferible, a un valor pH comprendido dentro de unos márgenes que van de 1 a 7 y, todavía de una forma más preferible, a un valor pH que se encuentra comprendido dentro de unos márgenes que van de 2 a 5, prefiriéndose, de una forma especial, un valor pH de 3, con objeto de obtener un compuesto protegido de ácido carboxílico, de la fórmula IV. Después de la extracción, el compuesto de la fórmula IV, se aísla, mediante una rápida precipitación, con un hidrocarburo, tal como pentano o hexano.
Es también una parte de la presente invención, un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula IV
14
en donde, R^{1}, es un grupo protector hidroxi y, R^{2}, es un grupo protector de ácido carboxílico,
procedimiento éste que se caracteriza por el hecho de que, éste, comprende
Etapa 1)
Acilación de un compuesto de la fórmula II
15
con un compuesto de la formula III
16
en donde, R^{1}, es tal y como se ha definido anteriormente, arriba e, Y, es un grupo activante, como por ejemplo, un grupo de la fórmula Y1
17
ó de la fórmula Y2
18
o de la fórmula Y3
19
en presencia de una base y la subsiguiente protección del ácido carboxílico, para formar un producto de la fórmula IV.
Los compuestos de la fórmula IV, son nuevos y, por lo tanto, son parte de la presente invención.
Adicionalmente, el compuesto de la fórmula IV, puede utilizarse en la preparación de un derivado de vinil-pirrolidinona cefalosporina de la fórmula I
20
En la 2ª etapa, el compuesto de la fórmula IV, se disuelve en un disolvente apropiado y se oxida con un exceso 20 - 100 molar (con relación al compuesto de la fórmula IV) de dióxido de manganeso. Los disolventes apropiados, son éteres tales como éter de tert.-butilmetilo (TBEME) o tetrahidrofurano (THF) o hidrocarburos halogenados, tales como CH_{2}Cl_{2}, de una forma preferible, una mezcla de tales tipos de disolventes, siendo, un mezcla especialmente preferida, tetrahidrofurano y diclorometano.
En una forma preferida de presentación de la presente invención (etapa 2), el compuesto de la fórmula V, puede también obtenerse del siguiente modo: Una solución del compuesto de la fórmula IV, en un disolvente apropiado, se trata con una sal inorgánica, tal como KBr, y una sal básica inorgánica, tal como NaHCO_{3}, en agua, se enfría a una temperatura comprendida dentro de uno márgenes situados entre -5ºC y +35ºC, de una forma preferible, a una temperatura de 0ºC, se trata con el radical 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxilo (TEMPO) (comercialmente obtenible en el mercado, de la firma Fluka), y se oxida con un hipohalito inorgánico, tal como el hipoclorito sódico, hipoclorito potásico, hipoclorito cálcico, hipobromito sódico, de una forma preferible, hipoclorito sódico /J. Org. Chemistry, volumen 56, 1991, páginas 2416 - 2421). Los disolventes apropiados, son éteres, tales como el éter tert-butilimetílico (TBME), ésteres, tales como acetato de etilo (AcOEt), hidrocarburos, tales como tolueno o hidrocarburos halogenados, de una forma preferible, CH_{2}Cl_{2}.
Es también parte de la presente invención, un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula V
21
en donde, R^{1}, es tal y como se ha definido anteriormente, arriba, y R^{2}, es un grupo protector de ácido carboxílico, procedimiento éste, el cual, se caracteriza por el hecho de que, éste, comprende la oxidación del compuesto de la fórmula IV
22
en donde, R^{1} y R^{2}, son tal y como se han definido anteriormente, arriba,
con un hipohalito, en presencia del radical 2,2,6,6,-tetrametil-1-piperidiniloxilo (TEMPO), o con dióxido de manganeso
para obtener el correspondiente derivado de aldehído de la fórmula V.
Los compuestos de la fórmula V, son nuevos y, por lo tanto, son parte de la presente invención.
Además, los compuestos de la fórmula V, pueden utilizarse para la preparación del derivado de vinil-pirrolidinona cefalosporina de la fórmula I.
En la tercera etapa, la sal de fosfonio de la fórmula VI (cuya preparación se describe posteriormente, a continuación), se disuelve en un disolvente apropiado, y se hace reaccionar con una base fuerte, para formar la correspondiente ilida. Las bases apropiadas, son C_{4}H_{9}OK, LiN(Si(CH_{3})_{3})_{2}, ó diisopropilamida de litio (LDA), de una forma preferible, t-C_{4}H_{9}OK, las cuales se disuelven en éteres, tales como el THF. Los disolventes apropiados, son hidrocarburos tales como tolueno, hidrocarburos halogenados, tales como CH_{2}Cl_{2}, éteres, tales como el THF, o cualquier combinación de tolueno, CH_{2}Cl_{2} y THF. La ilida resultante, en solución, se hace reaccionar con una solución del compuesto de la fórmula V, disuelto en un éter, tal como THF, para formar los derivados de cefalosforina de fórmula Ia. La temperatura de reacción, se encuentra comprendida dentro de unos márgenes situados entre -120ºC y +35ºC, de una forma preferible, dentro de unos márgenes situados entre -100ºC y +30ºC, de una forma mayormente preferida, a una temperatura de -70ºC.
Los compuestos de la fórmula VI, en donde, R es un grupo protector amino, se preparan en concordancia con la solicitud de patente europea EP - A - 0 849 269.
A continuación, se procede a describir la preparación de un compuesto de la fórmula VI (en donde, R, es un grupo de la fórmula A: compuesto VI-a), el cual se utiliza para la preparación de compuestos de la fórmula Ia (3ª etapa).
23
El compuesto de la fórmula VI-a, se prepara procediendo a disolver una mezcla de (1R,3R), y bromuro de (1S,3'R)-(1'-aliloxicarbonil-2-oxo[1,3']bipirrolidinil-3-íl)-trifenil-fosfonio (preparado según la solicitud de patente europea EP - A - 0 849 269), en un disolvente apropiado, y se desprotege, por ejemplo, con dicloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio, ácido acético e hidruro de tributilestaño, o mediante métodos equivalentes conocidos, a raíz de la literatura correspondiente a la bibliografía especializada (por ejemplo, J. March (1982), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structucture", -Química orgánica avanzada: Reacciones, mecanismos y estructura-, 4ª edición, John Wiley and Sons), para formar el compuesto de bipirrolidina libre. Los disolventes apropiados, son hidrocarburos, tales como tolueno o hidrocarburos halogenados, de una forma preferible CH_{2}Cl_{2}. El intermediario resultante, se disuelve en hidrocarburos tales como tolueno o hidrocarburos halogenados, tales como CH_{2}Cl_{2}, y se hacer reaccionar con el éster 4-nitrofenílico y éster 5-metil-2-oxo[1,3]dioxol-4-ilmetílico del ácido carbónico y bromuro de (3R,3'R) y (3S,3'R)-(1'-(5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetoxicarbonil)-2-oxo[1,3']bipirrolidinil-3-íl)-trifenil-fosfonio (compuesto de la fórmula VI-a).
El compuesto de la fórmula IV-a, es nuevo.
Adicionalmente, el compuesto de la fórmula VI-a, puede utilizarse para la preparación de derivados de vinil-pirrolidinona cefalosporina de la fórmula I.
En la 4ª etapa, el compuesto de la fórmula Ia (en donde, R, es un grupo protector amino), se desprotege con trialquilsilano, de una forma preferible, trietilsilano, en una cantidad comprendida entre 1 - 5 equivalentes (con relación a compuesto de la fórmula Ia), o mediante una combinación de anisol, en una cantidad comprendida entre 1 - 50 equivalentes (con relación a compuesto de la fórmula Ia), ácido fórmico, en una cantidad comprendida entre 1 - 50 equivalentes (con relación a compuesto de la fórmula Ia), y ácido trifluoroacético, en una cantidad comprendida entre 0,1 - 5 equivalentes (con relación a compuesto de la fórmula Ia), en un disolvente apropiado. Los disolventes apropiados, son éteres, tales como el THF, o hidrocarburos halogenados, tales como el diclorometano. La reacción, se lleva a cabo, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes situados entre -30ºC y 60ºC, de una forma preferible, a una temperatura de reacción de 30ºC. El compuesto desprotegido de la fórmula Ia (en donde, R, es hidrógeno), se hace reaccionar, subsiguientemente, con éster 4-nitrofenílico y éster 5-metil-2-oxo[1,3]dioxol-4-ilmetílico (preparación descrita en la patente estadounidense US 5.466.811), en concordancia con el procedimiento descrito en el documento de patente internacional WO 99 /65 920, para obtener el derivado de vinil-pirrilidinona-cefalosporina de la fórmula I.
En la etapa 5ª, los grupos protectores de hidroxi y de ácido carboxílico del compuesto de la fórmula Ia (en donde, R, es un grupo de la fórmula A), se escinden bajo condiciones ácidas, para obtener el derivado de vinil-pirrolidinona cefalosporina de fórmula I. Se procede a disolver una mezcla del compuesto de la fórmula Ia (en donde, R, es un grupo de la fórmula A) y trialquilsilano, de una forma preferible, trietilsilano, en una cantidad comprendida entre 1 - 10 equivalentes (con relación al compuesto de la fórmula Ia), de una forma preferible, en una cantidad comprendida entre 4 - 6 equivalentes, en ácido trifluoroacético, o en una mezcla de ácido trifluoroacético e hidrocarburo halogenado, tal como diclorometano, en una cantidad de ácido trifluoroacético comprendida entre 50 - 150 equivalentes (con relación al compuesto de la fórmula Ia), de una forma preferible, en una cantidad de 85 - 115 equivalentes. La temperatura de reacción, era de una valor comprendido dentro de unos márgenes situados entre -5ºC y 20ºC, siendo, de una forma más preferible, la temperatura de reacción, la de 0ºC y, el compuesto de la fórmula I, se obtiene después de un tiempo de reacción, el cual varía entre 5 y 60 minutos.
En una forma preferida de presentación de la presente invención, el sustituyente R^{1}, es trifenilmetilo, R^{2}, es benzohidrilo, tert.-butilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo ó metoximetilo, R es tert.-butoxicarbonilo ó aliloxicarbonilo e Y, es un grupo Y1. En una forma especialmente preferida de presentación, R^{1} es trifenilmetilo, R^{2} es benzohidrilo, R es tert.-butoxicarbonilo e Y, es un grupo Y1.
En una forma adicionalmente preferida de presentación del procedimiento de la presente invención, R^{1}, es trifenilmetilo, R^{2} es benzohidrilo, tert.-butilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo ó metoximetilo, R es un grupo de la fórmula A e Y, es un grupo Y1. Es especialmente preferido, un procedimiento, en el cual, R^{1}es benzohidrilo, R es un grupo de la fórmula A, e Y es un grupo Y1.
El derivado de vinil-pirrolidinona-cefalosparina de la fórmula I, obtenido mediante el procedimiento, según se describe en la invención, puede utilizarse para la preparación de una composición farmacéutica, por ejemplo, en forma de una preparación farmacéutica, para la administración parenteral. Para este propósito, el derivado de vinil-pirrolidinona-cefalosporina de la fórmula I, se fabrica, de una forma preferible, en formas de preparaciones como los liofilizados o materias en forma de polvo, secas, para la dilución de agentes de uso habitual o de costumbre, tales como agua, sal común isotónica, o solución de hidratos de carbono (por ejemplo, glucosa).
Las preparaciones farmacéuticas, pueden contener el derivado de vinil-pirrolidinona-cefalosporina de la fórmula I, para la preparación y el tratamiento de enfermedades infecciosas, en mamíferos, humanos y no humanos. Una dosis diaria usual, es la correspondiente a una dosificación comprendida entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 4000 mg, especialmente, comprendida entre aproximadamente 50 y aproximadamente 3000 mg, apreciando, aquéllas personas especializadas en este arte de la técnica, el hecho de que, la dosificación, dependerá también de la edad, condiciones de los mamíferos, y por estilo, y de las enfermedades que se estén previniendo o tratando. La dosificación diaria, puede administrarse en una dosis individual, o puede dividirse en varias dosis. Puede contemplarse una dosis media unitaria de aproximadamente 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg y 2000 mg.
Una forma de presentación adicional del procedimiento de la presente invención, es la preparación de derivados de vinil-pirrolidinona-cefalosporina de la fórmula Ia
24
en donde, R^{1} es grupo protector hidroxi, R^{2} es un grupo protector de ácido carboxílico y R es un grupo protector amino,
el cual se caracteriza por el hecho de que, éste, comprende
Etapa 1)
Acilación de un compuesto de la fórmula II
25
con un compuesto de la fórmula III
26
en donde, R^{1} es un grupo protector hidroxi e Y es un grupo activante, como por ejemplo un grupo de la fórmula Y1
27
ó de la fórmula Y2
28
o de la fórmula Y3
29
en presencia de una base y la subsiguiente protección del ácido carboxílico, para formar un producto de la fórmula IV
30
en donde, R^{1} y R^{2}, son tal y como se han definido anteriormente, arriba;
Etapa 2)
Oxidación del compuesto de la fórmula IV
con un hipohalito, en presencia de un radical 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi (TEMPO) o
con dióxido de manganeso
para formar el correspondiente derivado aldehído de la fórmula V
31
en donde, R^{1} y R^{2}, son tal y como se definen anteriormente, arriba;
Etapa 3)
Reacción del compuesto de la fórmula V, con el ilida de la sal de fosfonio de la fórmula VI
32
en donde, Ph, es fenilo, y R, es un grupo amino protector o un grupo de fórmula A
33
para formar los derivados de cefalosporina de fórmula Ia.
En una forma preferida de presentación de la presente invención, el sustituyente R^{1}, es trifenilmetilo, R^{2}, es benzohidrilo, tert.-butilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo ó metoximetilo, R es tert.-butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo ó un grupo de la fórmula A, e Y es un grupo Y1. Se prefiere, de una forma especial, que R^{1} sea trifenilmetilo, R^{2} sea benzohidrilo, R sea tert.-butoxicarbonilo o un grupo de la fórmula A, e Y sea Y1.
Los compuestos de la fórmula I, preparados en concordancia con la presente invención, pueden utilizarse para el tratamiento y profilaxis de enfermedades infecciosas provocadas por patógenos bacterianos y, de una forma particular, Staphilococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) y Pseudomonas euroginosa.
En los ejemplos que se facilitan a continuación, las abreviaciones utilizadas, tienen los siguientes significados.
MS espectroscopía de masas
NMR espectroscopía de resonancia magnética nuclear
IR espectroscopía infrarroja
HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
TEMPO radical 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxilo
t. a. temperatura ambiente
min minuto(s)
h hora(s)
Todas las temperaturas, se proporcionan en grados Celsius (ºC).
Ejemplo 1
Etapa 1
Preparación del éster benzohidrílico del ácido 7-[2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-hidroximetil-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxílico
Se procedió a tratar una solución de 15,00 g de ácido (6R,7R)-7-amino-3-hidroximetil-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo-[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxílico (cuya preparación se describe en la patente alemana DE 2 128 605), en 150 ml de N,N-dimetilformamida (DMF), a una temperatura de 15ºC, con 8,2 ml de 1,1,3,3-tetrametilguanidina (obtenible en el mercado de procedencia de la firma FLUKA) y, la suspensión, se agitó, hasta que se obtuvo una solución (10 minutos). Esta solución, se trató, a una temperatura de 0ºC, con 28,9 g de éster 5-benzotiazo-2-ílico del ácido (Z)-(5-amino[1,2,4]tiadiazol-3-ílo-tritiloxiimino-tioacético, y se continuó con la agitación, a una temperatura de 0ºC, durante un transcurso de tiempo de 4 horas, después de cuyo transcurso de tiempo, la HPCLC, indicaba que la reacción se había completado. La solución, se diluyó con 300 ml de agua y, la capa acuosa, se lavó tres veces con 300 ml de acetato de etilo. La capa acuosa, se enfrió a una temperatura de 0ºC, se diluyó con 350 ml de diclorometano y con 160 ml de una solución 0,5 molar de difenildiazometano (obtenible en el mercado, de procedencia de la firma Sigma Aldrich) en diclorometano, se procedió a ajustar el pH a un valor de 3, mediante la adición de ácido clorhídrico 1N y se continuó con la agitación, a una temperatura de 0ºC, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, después de cuyo tiempo, la HPLC, indicaba que la reacción se había completado. Las capas, se separaron, la capa orgánica se lavó dos veces con 300 ml de salmuera fría, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y, el filtrado, se diluyó en 2700 ml de hexano, conduciendo a la precipitación de una goma. El disolvente, se decantó y, la goma, se digirió con 1250 ml de hexano. La suspensión, se filtró y, el residuo, se secó en unas condiciones de temperatura y presión de 22ºC / 11 mbar, durante un transcurso de tiempo de 16 horas, para proporcionar 47,68 g del compuesto del epígrafe, como un sólido de color amarillo pálido, punto de fusión 156ºC (dec.) IR (Nujol): 3429 m y 3240 m (OH, NH, NH_{2}), 1786s, 1721m, 1662s (C=O), ^{1}H-MNR (d_{6}-DMSO): 9,87(d,J = 8,8, 1H, NH); 8,13 (s,br. 2H,NH_{2}); 7,6 - 7,2 (m, 25H, H-ar.); 6,92 (s, 1H, CH(Ph)_{2}); 6,06 (dd, J = 8,8 y 4,8, 1H, H-C(7)); 5,25 (d, J = 4,8 1H, H-C(6)); 5,15 (t, J = 5,6 1H, OH); 4,24 (d, J = 5,6, 2H, CH_{2}-C(3)); 3,65 y 3,58 (d cada una, J = 18,4 cada una, 2H, CH_{2}-S(5). MS (CI): 809 / 100 (M + H^{+}).
Ejemplo 2
Etapa 2
Oxidación del compuesto de fórmula IV Preparación del éster benzohidrílico del ácido 7-[2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-formil-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxílico
2.1 (vía TEMPO, NaOCl): Se procedió a tratar una suspensión del éster benzohidrílico del ácido 7-[2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-hidro-ximetil-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxílico en 110 ml de diclorometano, con una solución de 369 mg de KBr y 958 mg de NaHCO_{3} en 70 ml de agua, la mezcla, se enfrío a una temperatura de 0ºC, y se trató con una solución de 391 mg de TEMPO (obtenible en el mercado de procedencia de la firma FLUKA, o tal y como se describe en Syntesis, 1971, página 190), en 2 ml de diclorometano. La mezcla, se trató, bajo la acción de una agitación vigorosa, con 29 ml de NaOCl en agua (9,93% de agua), durante un transcurso de tiempo de 2 horas y, la agitación, se continuó durante un tiempo de 2 horas, después de cuyo transcurso de tiempo, la HPLC, indicaba que la reacción se había completado. La mezcla de reacción, se filtró sobre Celite, la capa orgánica, se lavó con salmuera, se trató con MgSO_{4}, y carbón vegetal, y se filtró. El filtrado, se agitó con 25 g de sílice, durante un tiempo de 10 minutos, se filtró y, el filtrado, se evaporó hasta secado, para proporcionar 16,61 g de éster benzohidrílico del ácido 7-[2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-formil-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxílico, NMR-puro, como una espuma. IR (neto): 3432W (NH_{2}, NH), 1800m, 1783m, 1670m (C=O). ^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO): 9,98(d,J = 9,2, 1H, NH); 9,51 (s, 1H, CHO), 8,14(s,br., 2H,NH_{2}); 7,55 - 7,25 (m, 25H, H-ar.); 7,10 (s, 1H, CH(Ph)_{2}); 6,30 (dd, J = 9,2 y 5,6, 1H, H-C(7)); 5,41 (D, J = 5,6 1H, H-C(6)); 3,93 y 3,49 (d cada uno, J = cada una 18, 2H, CH_{2}-C(4). MS (CI): 807 / 100 (M + H^{+}).
2.2 Vía MnO_{2}): Se procedió a añadir, a una solución de 10,00 g (12,36 mmol) de éster benzohidrílico del ácido 7-[2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-tritiloxiimino-acetil-amino]-3-hidroximetil-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxílico en 110 ml de tetrahidrofurano y 100 ml de diclorometano, en 13 porciones, y en intervalos de un transcurso de tiempo de 15 minutos, 65 g de dióxido de manganeso (0,75 mol), mediante agitación. La mezcla, se concentró a un volumen de 200 ml. La suspensión resultante, se añadió a 100 ml de n-hexano y, la mezcla, se purificó mediante cromatografía sobre 500 g de gel de sílice, utilizando una mezcla 1 : 2 de n-hexano : acetato de etilo, como eluyente. Las fracciones de producto, se recogen, y se evaporan hasta secado, bajo vacío por aspiración. La espuma resultante, se trituró con 30 ml de tert.-butilmetiléter, para proporcionar 5,2 g del producto del epígrafe, como una materia en forma de polvo, de color amarillento, con unas características analíticas idénticas a las del ejemplo 2.1
Ejemplo 3 Preparación de la sal de fosfonio de la fórmula VI-a Preparación de una mezcla de bromuro de (3R,3'R) y (3S,3'R)[1'-(5-metil-2-oxo[1,3]dioxol-4-ilmetoxicarbonil)-2-oxo-[1,3']-bipirrolidinil-3-il]-trifenil-fosfonio
Se procede a añadir, a una solución de una mezcla de bromuro de (1R,3'R) y (1S,3'R)[1'-aliloxi-2-oxo[1,3]-bipirrolidinil-3-il)-trifenil-fosfonio (1:1) (10,0 g, 17,25 mmol) (preparado según la patente europea EP 1 067 131 A1) en 100 ml de diclorometano, 0,364 de dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio, en 5,00 ml de ácido acético. A la mezcla resultante, se le añaden 10,00 ml de hidruro de tributilestaño y, la mezcla, se agita a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 45 minutos. Los sólidos, se eliminan por microfiltración y, el licor madre, se vierte en 1,50 l de acetato de etilo. El precipitado resultante, se recoge mediante filtración y se lava con acetato de etilo y éter dietílico, y se seca a un peso constante, bajo vacío por aspiración, para proporcionar 5,58 g de un sólido de color blanco, el cual se disuelve en 60 ml de diclorometano. A la solución resultante, se le añaden 2,90 g de éster 4-nitro fenílico y éster 5-metil-2-oxo[1,3]dioxol-4-ilmetílico del ácido carbónico (10 mmol)(obtenible mediante el procedimiento descrito en el documento de patente internacional WO 99 / 65 920) y, la mezcla, se agita, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 24 horas. La solución, se deja caer, por procedimiento de goteo, en 1,00 l de éter dietílico y, la suspensión, se agita a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 10 minutos. El sólido, se recoge por filtración, y se disuelve en 60 ml de acetato de etilo. Las fases, se separan y, la fase orgánica, se extrae con agua y, se vuelven a lavar de nuevo, con acetato de etilo. Las fases acuosas combinadas, se secan con sulfato magnésico y se evaporan hasta secado. El sólido resultante, se tritura con acetato de etilo, se recoge por filtración, se lava con éter de dietilo, y se seca a un peso constante, para proporcionar 3,0 g del compuesto del epígrafe, como una materia en forma de polvo, de ligero color beige. MS: M^{+} = 571,1. IR: 1817 (carbonato cíclico). ^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO): 7,95 - 7,7 (m, 15H, 3 x Ph), 5,59 (m, 1H, COCH); 4,89 (m, 2H, OCH_{2}); 4,30 (m, 1H, N-CH), 3,5 - 3,0 (m, 6H, 3 x CH_{2}); (2,18 y 2,14, cada s, conjuntamente, 3H, isómeros de CH_{3}), 2,7 - 15 (m 4H, 2 x CH_{3}).
Ejemplo 4
Etapa 3
Reacción con la sal de fosfonio de fórmula VI Preparación de éster benzohidrílico del ácido 7-[2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-tritoloxiimino-acetilamino]-3-[1'-(5-metil-2-oxo[1,3]dioxol-4-ilmetoxicarbonil)-2-oxo-[1,3']-bipirrolidinil-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-1-aza-bi- ciclo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxílico
4.1: Se procede a añadir, a una solución de 1,22 g de (1,875 mmol) de mezcla de bromuro de (3R,3'R) y (3S,3'R) [1'-(5-metil-2-oxo[1,3]dioxol-4-ilmetoxicarbonil)-2-oxo-[1,3']-bipirrolidinil-3-il]-trifenil-fosfonio, en 6,0 ml de diclorometano y 6,0 ml de tolueno, una solución de 0,195 g (1,732 mmol) de t-C_{4}H_{9}OK en 6,00 ml de tetrahidrofurano, durante un transcurso de tiempo de 5 minutos, a una temperatura de -30ºC y, la mezcla, se agita a esta temperatura, durante un transcurso de tiempo de 45 minutos. A la solución resultante, se le añade, en un transcurso de tiempo de 5 minutos, una solución de 1,008 g (1,249 mmol) de éster benzohidrílico del ácido 7-[2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-tritiloxiimino-acetil-amino]-3-formil-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxílico en 3,0 ml de tetrahidrofurano y, la mezcla, se agita durante un transcurso de tiempo de 45 minutos, a una temperatura de -30ºC. La mezcla, se extingue con un porcentaje del 10% de ácido cítrico y, el producto, se extrae con acetato de etilo, y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice, utilizando acetato de etilo : diclorometano = 4:1, con respecto al acetato de etilo, como eluyente. La fracción de producto, se recoge como una materia en forma de polvo, de color beige MS (Cl): M^{+} = 1099 . IR : 1788 (beta-lactama carnolilo), 1818 (carbonato cíclico). ^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO): 7,4 - 7,2 (m, 28H, 5 x Ph, NH_{2},CH=C), 6,99 (s, 1H, CHPh_{2}); 6,73 (d ensanchada, 1H] = 8,4 NH); 6,09 (dd, J = 8,4; 4,8, ^{1}HCH); 5,09 (d, J = 8,4, 1H CH), 4,95 - 4,7 (m, 3H, CH, CH_{2}); 3,65 - 3,00 (m, 8H 4 x CH_{2}), 2,6 (m, 1H CH); 2,35 (m,1H,CH); 2,18 (s, 3H, CH_{3}); 2,1 (m, 1H CH); 1,95 (m, 1H, CH).
Preparación del ácido (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-[(E)-(R)-1'-tert.butoxicarbonil-2-oxo-[1,3']-bipirrolidinil-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-1-aza-bi-ciclo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxílico
4.2 (pequeña escala): Se procedió a añadir, a una solución de 2,45 g de bromuro de (1'-tert.-butoxicarbonil-2-oxo[1,3']-(R)-biporrilindinil-3-(R,S)-il)-trifenilfosfonio (preparación en concordancia con la patente europea EP 1 067 131 A1) en 6 ml de diclorometano y 15 ml de tolueno, a una temperatura de -78ºC, una solución de 432 mg de t-C_{4}H_{9}OK, en 6 ml de THF, en un transcurso de tiempo de 10 minutos y, se continuó con la agitación, a una temperatura de -78ºC, durante un tiempo de 10 minutos. La solución, se trató a una temperatura de -78ºC, con una solución de 3,50 g de éster benzohidrílico del ácido 7-[2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-tritoloxiimino-acetilamino]-3-formil-8-oxo-5-tia-1-aza-bi-ciclo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxílico en 6 ml de THF, en un tiempo de 15 minutos, y se continuó con la agitación, a una temperatura de -78ºC, durante un tiempo de 6 horas, y a una temperatura de -50ºC, durante un tiempo de 1 hora, después de cuyo transcurso de tiempo, la HPLC, mostraba que la reacción casi se había completado. La reacción, se extinguió con una solución de 0,95 g de ácido cítrico en 9 ml de agua, seguido de la adición de 12 ml de acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con NaOHCO_{3} y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y, el filtrado, se evaporó. El residuo, se cromatografió en acetato de etilo / hexano 10:1, para proporcionar 1,82 g de compuesto del epígrafe, como una espuma. IR (Nujol): 3450m (NH_{2},NH), 1779s, 1724s, 1678s, 1653s (C=O), ^{1}H-MNR (d_{6}-DMSO): 9,93(d,J = 8,8, 1H, NH); 8,13 (s,br. 2H,NH_{2}); 7,6 - 7,3 (m, 26H, H-ar.,HC-C(3))); 6,96 (s, 1H, CH(Ph)_{2}); 6,15 (dd, J = 8,8 y 4,8, 1H, H-C(7)); 5,33 (d, J = 4,8 1H, H-C(6)); 4,59 (m, 1H, CH-N)); 3,91, 3,85 (d cada una, H = 19 cada una, 2H, CH_{2}-S(5)); 3,5 - 3,3 y 2,9 y 2,7 y 2,0 (m cada una, 6H y 1H y 2H, 5 x CH_{2}); 1,41 (s, 9H,(CH_{3})_{3} C). MS (CI): 1044 / 100 (M + H^{+}).
4,2 /(gran escala): Se procedió a añadir, a una solución de 14,64 g de bromuro de (1'-tert.-butoxicarbonil-2-oxo[1,3']-(R)-bipirrolidinil-3-(R,S-il)-trifenilfosfonio (preparación en concordancia con la patente europea EP 1 067 131 A1) en 30 ml de diclorometano y 75 ml de tolueno, a una temperatura de -78ºC, una solución de 2,581 g de t-C_{4}H_{9}OK, en 30 ml de THF, en un transcurso de tiempo de 30 minutos y, se continuó con la agitación, a una temperatura de -78ºC, durante un tiempo de 30 minutos. La solución, se trató a una temperatura de -78ºC, con una solución de 19,00 g de éster benzohidrílico del ácido 7-[2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-formil-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxílico en 30 ml de THF, en un tiempo de 20 minutos, y se continuó con la agitación, a una temperatura de -78ºC, durante un tiempo de 3 horas, después de cuyo transcurso de tiempo, la HPLC, mostraba que la reacción casi se había completado. La reacción, se extinguió, a una temperatura de -20ºC, con una solución de 16 g de ácido cítrico en 140 ml de agua y, la solución acuosa, se lavó dos veces con 200 ml de acetato de etilo. La capa orgánica, se lavó con NaOHCO_{3} y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y, el filtrado, se evaporó hasta secado. El residuo, se digirió dos veces con 125 ml de etanol, la suspensión se filtró y el residuo se secó, para proporcionar 18,97 del producto crudo, como un sólido de color marrón. El producto, puede purificarse adicionalmente mediante cristalización, en diclorometano / éter tert.-butilmetílico o mediante cromatografía sobre sílice, con acetato de etilo / hexano 10:1. Características según IR, NMR y MS, como en el ejemplo 4.2 (pequeña escala).
Ejemplo 5
Etapa 4
Reacción de desprotección cuando R es un grupo protector amino Preparación del ácido (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroxiimino-acetilamino]-8-oxo-3- [(E)-(R)-2-oxo-[1,3']-bipirrolidinil-3-ilidenmetil]-5-tia-1-aza-biciclo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxílico
5.1 (pequeña escala): Se procedió a tratar una suspensión de 149 mg de ácido (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-[(E)-(R)-1'-tert.butoxicarbonil-2-oxo-[1,3']-bipirrolidinil-3-ilidenme-
til]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxílico y 0,24 ml de éter de metilfenilo en 0,8 ml de ácido fórmico, con 0,26 ml de diclorometano, el cual contenía un porcentaje del 2% de ácido trifluoroacético y, la solución, se calentó a una temperatura de 30ºC, durante un transcurso de tiempo de 3 horas, después de lo cual, la HPLC, indicaba que la reacción se había completado. La reacción, se diluyó con 3 ml de tolueno y se evaporó hasta secado. El residuo, se diluyó con 2 ml de metanol y 6 ml de agua, el pH se ajustó a un valor de 9, mediante la adición de amoníaco diluido y, la capa acuosa, se lavó tres veces con acetato de etilo. El pH de la capa acuosa, se ajustó a un valor de 3, mediante la adición de ácido clorhídrico diluido y, la solución, se evaporó hasta secado. El residuo, se digirió con éter de tert.-butilmetilo, se filtró y, el residuo, se secó, para proporcionar 73 mg del compuesto del epígrafe, NMR-puro, como un sólido de color amarillo pálido. ^{1}H-MNR (d_{6}-DMSO + 1 equivalente de CF_{3}COOH, únicamente proporcionadas algunas señales seleccionadas):7,26 (s, 1H, CH-C(3)); 5,88 (d, J = 4,8 1H, H-C(7)); 5,18 (d, J = 4,8 1H, H-C(6)); 3,88 y 3,86 (d cada una, J = 18 cada una, 2H, CH_{2}-S(5)); 32,5 - 2,8 (m, 8H, 4xCH_{2}); 2,2 - 2,0 (m, 2H, CH_{2}).
5.2 (gran escala): Se procedió a tratar una suspensión de 5,785 g de ácido (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-[(E)-(R)-1'-tert.butoxicarbonil-2-oxo-[1,3']-bipirrolidinil-3-ilidenmetil]-8-
oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxílico y 1,69 ml de trietilsilano en 25 ml de diclorometano, a una temperatura de -15ºC, con 7,21 ml de ácido trifluoroacético y, la solución, se calentó a una temperatura de 30ºC, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, después de lo cual, la HPLC, indicaba que la reacción se había completado. La mezcla, se evaporó hasta secado, el residuo, se digirió con 50 ml de acetato de etilo, la suspensión, se filtró y, el residuo, se secó, para proporcionar 3,43 g del compuesto crudo del epígrafe, como un sólido de color marrón, el cual contenía aproximadamente 1,4 equivalentes de acetato de etilo. ^{1}H-MNR (d_{6}-DMSO): 13,9 (s, br., 1H, COOH); 11,94 (s, 1H, OH); 9,50 (d, J = 8,4,1H, NH-C(7)); 8,96 (s, br., 2H, NH_{2}), 8,07 (s, br., 2H, NH_{2}); 7,26 (s, br., 1H,CH-C(3)); 5,88 (dd, J = 8,4 y 4,9, 1H, H-C(7); 5,18 (d, J = 4,9, 1H, H - C(6)); 4,64 (m, 1H); 3,87 (s, br., 2H H_{2}C(4)); 3,9 - 2,7 (m, 8H); 2,2 - 2,0 (m, 2H).
Ejemplo 6
Etapa 5
Reacción de desprotección cuando R es un grupo de la fórmula A Preparación del ácido (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroxiimino-acetilamino]-3-[(E)-(R)-1'-(5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetoxicarbonil)-2-oxo-[1,3']-bipirrolidinil-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-1-aza-bi-ci- clo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxílico
Se procede a disolver una mezcla de 40 mg de éster benzohidrílico del ácido 7-[2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-[1'-(5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetoxicarbonil)-2-oxo-[1,3']-bipirrolidinil-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-1-aza-bi-ciclo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxílico y 20 mg de trietilsilano, en 0,30 ml de ácido trifluoroacético. La solución resultante, se agita, a una temperatura de 0ºC, durante un transcurso de tiempo de 15 minutos. El disolvente, se recoge mediante filtración y se lava con éter de dietilo, para proporcionar 23 mg del compuesto del epígrafe, como una materia en forma de polvo, de color beige. MS: M-H = 689,3. ^{1}H-MNR (d_{6}-DMSO): 13,8 (s, 1H, COOH); 11,9 (s, 1H, OH); 9,45 (d, J = 8,4, 1H CH); 8,05 (S, 2H, NH_{2}); 7,31 (S, 1H, HC=C); 5,86 (dd, J = 8,4; 4,8 1HC)M 5,17 (d,j = 8,4 1HCH); 4,61 (m, 1H CH); 3,85 (m, 2H CH_{2}); 3,55 - 3,35 (m, 6H 3 x CH_{2}); 3,1 (m, 1H); 2,9 (m, 1H); 2,15 (s, 3h, CH_{3}); 2,05 (m, 2H CH_{2}).

Claims (17)

1. Un procedimiento para la preparación de un derivado de vinil-pirrolidinona-cefalosporina de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
procedimiento éste, el cual se caracteriza por el hecho de que, éste, comprende
Etapa 1)
Acilación de un compuesto de la fórmula II
35
con un compuesto de la formula III
36
en donde, R^{1}, es grupo protector hidroxi e, Y, es un grupo activante, como por ejemplo, un grupo de la fórmula Y1
\vskip1.000000\baselineskip
37
ó de la fórmula Y2
38
o de la fórmula Y3
39 
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de una base y la subsiguiente protección del grupo de ácido carboxílico, para formar un producto de la fórmula IV
40
en donde, R^{1}, es tal y como se define anteriormente, arriba, y R^{2}, es un grupo protector de ácido carboxílico;
Etapa 2)
Oxidación del compuesto de la fórmula IV
con una hipohalito inorgánico, en presencia de un radical 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinoloxilo (TEMPO), ó
con dióxido de manganeso
para obtener el correspondiente aldehído de la fórmula V
41 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, R^{1} y R^{2}, son tal y como se definen anteriormente, arriba;
Etapa 3)
Reacción del compuesto de la fórmula V, con un ilida de la sal de fosfonio, de la fórmula VI
\vskip1.000000\baselineskip
42
en donde, Ph, es fenilo y, R, es un grupo amino protector de un grupo de la fórmula A
\vskip1.000000\baselineskip
43
para formar los derivados de cefalosforina de la fórmula Ia
44 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, R^{1}, R^{2} y R, son tal y como se define anteriormente, arriba
Etapa 4)
Cuando R es un grupo protector amino, el cual escinde los grupos R^{1}, R^{2} y R y reaccionando el compuesto no protegido, subsiguiente, con un compuesto de la fórmula VII
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener vinil-pirrolidinona-cepfalosforina de la fórmula I: ó
Etapa 5)
Cuando R es un grupo de la fórmula A, escindiendo los grupos protectores hidroxi y del ácido carboxílico R^{1} y R^{2}, bajo condiciones ácidas, para obtener el derivado de vinil-pirrolidinona cefalosporina de la fórmula I.
2. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula IV
46
en donde, R^{1}, es un grupo protector hidroxi y, R^{2}, es un grupo protector de ácido carboxílico,
procedimiento éste que se caracteriza por el hecho de que, éste, comprende
Etapa 1)
Acilación de un compuesto de la fórmula II
47
con un compuesto de la formula III
48
en donde, R^{1}, es tal y como se ha definido arriba, e Y, es un grupo activante, como por ejemplo, un grupo de la fórmula Y1
49
ó de la fórmula Y2
50
o de la fórmula Y3
51
en presencia de una base y la subsiguiente protección del ácido carboxílico, para formar un producto de la fórmula IV.
3. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula V
52
en donde, R^{1}, es tal y como se ha definido anteriormente, arriba, y R^{2}, es un grupo protector de ácido carboxílico, procedimiento éste, el cual, se caracteriza por el hecho de que, éste, comprende la oxidación del compuesto de la fórmula IV
53
en donde, R^{1} y R^{2}, son tal y como se han definido anteriormente, arriba,
con un hipolhaluro, en presencia del radical 2,2,6,6,-tetrametil-1-piperidiniloxilo (TEMPO), o con dióxido de manganeso
para obtener el correspondiente derivado de aldehído de la fórmula V.
4. Un procedimiento, según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por el hecho de que, R^{1}, es trifenilmetilo, R^{2}, es benzohidrilo, tert.-butilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo ó metoximetilo, R, es tert.-butoxicarbonilo ó aliloxicarbonilo e Y, es Y1.
5. Un procedimiento, según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por el hecho de que, R^{2}, es benzohidrilo y, R, es tert.-butoxicarbonilo.
6. Un procedimiento, según se reivindica en la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que, R^{1}, es trifenilmetilo, R^{2}, es benzohidrilo, tert.-butilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo ó metoximetilo, R, es un grupo de la fórmula A, e Y, es Y1.
7. Un procedimiento, según se reivindica en la reivindicación 6, caracterizado por el hecho de que, R^{2}, es benzohidrilo.
8. Un procedimiento, según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado por el hecho de que, la reacción de acilación de la etapa 1, se lleva a cabo en presencia de una base de guanidina alquilada, en un disolvente aprótico polar, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes situados entre -20ºC y +50ºC y, la protección subsiguiente del ácido carboxílico, se lleva a cabo a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes situados entre -5ºC y +35ºC, a un pH comprendido dentro de unos márgenes que van de 1 a 9.
9. Un procedimiento, según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por el hecho de que, la reacción de oxidación de la etapa 2, se lleva a cabo en exceso 20 - 100 molar (con relación al compuesto de la fórmula IV) de dióxido de manganeso en éteres, hidrocarburos halogenados o una mezcla de ambos disolventes.
10. Un procedimiento, según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por el hecho de que, la reacción de oxidación, en la etapa 2, se lleva a cabo con hipoclorito sódico, hipoclorito potásico, hipoclorito cálcico o hipobromito sódico, en presencia de un radical 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi (TEMPO), a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes situados entre -5ºC y +35ºC, en éteres, ésteres, hidrocarburos o hidrocarburos halogenados.
11. Un procedimiento, según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 ó 5, caracterizado por el hecho de que, la etapa 3, se lleva a cabo en hidrocarburos, hidrocarburos halogenados o una mezcla de ambos disolventes con t-C_{4}H_{3}OK, LN(Si(CH_{3})_{3})_{2} ó diisopropilamida de litio, a una temperatura de reacción comprendida dentro de unos márgenes situados entre -100ºC y + 35ºC, y a continuación, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula V, para formar los derivados de cefalosforina de la fórmula Ia, a una temperatura de reacción comprendida dentro de unos márgenes situados entre -120ºC y +35ºC.
12. Un procedimiento, según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 ó 5, caracterizado por el hecho de que, la etapa 4, se lleva a cabo con una combinación de 1 - 50 equivalentes de anisol, 1 - 50 equivalentes de ácido fórmico y 0,1 - 5 equivalentes de ácido trifluoroacético ó 1 - 5 equivalentes de trialquilsilano, en éteres, hidrocarburos halogenados, a una temperatura de reacción comprendida dentro de unos márgenes situados entre -30ºC y 60ºC.
13. Un procedimiento, según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 6 ó 7, caracterizado por el hecho de que, la escisión de los grupos protectores de hidroxi y el ácido carboxílico, en la etapa 5, se lleva a cabo con 1 - 10 equivalentes de trialquilsilano y 50 - 150 equivalentes de trifluoroacético ó 1 - 10 equivalentes de trialquilsilano y una mezcla de 50 - 150 equivalentes de ácido trifluoroacético y un hidrocarburo halogenado, a una temperatura de reacción comprendida dentro de unos márgenes situados entre -5ºC y 20ºC.
14. Un procedimiento para la preparación de composiciones farmacéuticas, caracterizado por el hecho de que, el compuesto obtenido mediante el procedimiento según se describe en la reivindicación 1, se mezcla con un portador o vehículo farmacéuticamente activo, un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable o con un portador o vehículo terapéuticamente inerte.
15. Compuestos de la fórmula IV
54
en donde, R^{1} y R^{2}, son tal y como se definen en la reivindicación 1.
16. Compuestos de la fórmula V
55
en donde, R^{1} y R^{2}, son tal y como se definen en la reivindicación 1.
17. Uso de los compuestos según se reivindican en una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 16, para la preparación de un derivado de vinil-pirrolidinona-cefalosporina de la fórmula I
56
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