ES2235291T3 - Uso de apc en combinacion con un agente antiplaquetario para tratar trastornos tromboticos. - Google Patents
Uso de apc en combinacion con un agente antiplaquetario para tratar trastornos tromboticos.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION DESCRIBE UN PROCEDIMIENTO DE TRATAMIENTO PARA PACIENTES CON UNA DIVERSIDAD DE TRASTORNOS TROMBOTICOS, QUE INCLUYEN, PERO NO SE LIMITAN A ACCIDENTES CEREBROVASCULARES, TROMBOSIS VENOSA, INFARTO DE MIOCARDIO, ANGINA INESTABLE, CIERRE ABRUPTO DESPUES DE UNA ANGIOPLASTIA O COLOCACION DE UN IMPLANTE DE ESTENOSIS, Y TROMBOSIS COMO RESULTADO DE CIRUGIA VASCULAR PERIFERICA. DICHO TRATAMIENTO ES UNA TERAPIA DE COMBINACION CON APC HUMANA Y AGENTES ANTIPLAQUETARIOS QUE INCLUYEN, PERO NO SE LIMITAN A ASPIRINA (ASA), CLOPIDOGREL, REOPRO R (ABCIXIMAB), DIPIRIDAMOL, TICLOPIDINA Y ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR IIB/IIIA. LA SINERGIA DARA COMO RESULTADO LA CAPACIDAD DE REDUCIR LAS DOSIFICACIONES DE LOS AGENTES UTILIZADOS EN LA TERAPIA DE COMBINACION.
Description
Uso de APC en combinación con un agente
antiplaquetario para tratar trastornos trombóticos.
La presente invención se refiere a la ciencia
médica, particularmente al tratamiento de los trastornos trombóticos
con proteína C activada humana en combinación con antiagregantes
plaquetarios.
La proteína C es una proteasa de serina y un
anticoagulante de origen natural y que participa en la regulación de
la hemostasia inactivando los factores Va y VIIIa de la cascada de
la coagulación. La proteína C humana circula en forma de cimógeno de
dos cadenas que es activado in vivo por la trombina y la
trombomodulina de las superficies fosfolipídicas, dando lugar a la
proteína C activada (PCa).
La coagulación sanguínea es un proceso muy
complejo que está regulado por el equilibrio entre mecanismos
procoagulantes y anticoagulantes. Este equilibrio determina una
situación de hemostasia normal o la formación patológica y anormal
de trombos que producen episodios como accidente cerebrovascular,
infarto de miocardio y trombosis venosa. Dos factores principales
controlan este equilibrio, la generación de fibrina y la activación
y la posterior agregación de las plaquetas. Un factor crítico que
controla ambos procesos es la generación del enzima trombina, que se
produce después de la activación de la cascada de la coagulación. La
trombina es un enzima procoagulante que agrega las plaquetas y
convierte el fibrinógeno circulante en fibrina insoluble, lo que da
lugar a la formación de un coágulo sanguíneo. La trombina también
actúa como un potente anticoagulante porque activa el cimógeno
proteína C a proteína C activada, que a su vez inhibe la generación
de trombina. Así, a través del mecanismo de retroalimentación de la
generación de trombina, la PCa es tal vez el inhibidor más
importante de la coagulación sanguínea, que da lugar a protección
frente a la aparición de trombosis.
La función crítica de la proteína C en el control
de la hemostasia se manifiesta por el aumento de la tasa de
trombosis en el déficit heterocigoto, por la resistencia a la
proteína C (por ejemplo, debido a la frecuente mutación del factor V
Leyden) y por el resultado mortal del déficit homocigoto no tratado
de proteína C. Se ha mostrado que la proteína C activada humana,
tanto derivada del plasma como recombinante, es un agente
antitrombótico eficaz y seguro en diversos modelos animales de
trombosis venosa y arterial.
En la práctica clínica actual está bien
documentada la eficacia de la inhibición de la agregación
plaquetaria, por ejemplo, utilizando ácido acetilsalicílico (AAS) en
la prevención y en el tratamiento de las enfermedades trombóticas.
Además, en enfermedades como el infarto de miocardio y el accidente
cerebrovascular, la inhibición de la agregación plaquetaria se ha
convertido en el tratamiento estándar. Sin embargo, el uso de
fármacos antiagregantes plaquetarios como AAS aumenta el riesgo de
hemorragia, lo que limita la dosis del fármaco y la duración del
tratamiento. Para bloquear el efecto de la trombina en la formación
de la fibrina, la heparina sigue siendo el anticoagulante estándar
en situaciones agudas. Sin embargo, la heparina tiene un índice
terapéutico estrecho y se asocia a un riesgo significativo de
hemorragia, especialmente cuando se combina con un antiagregante
plaquetario.
Se ha estudiado el tratamiento de combinación con
ácido acetilsalicílico y un inhibidor sintético de la trombina, el
activador tisular del plasminógeno o un anticuerpo monoclonal frente
a la glucoproteína IIb/IIIa plaquetaria en un modelo canino de
trombosis arterial coronaria (Yasuda y col., J Am Coll
Cardiol, 16:714-22 [1990]). El ácido
acetilsalicílico combinado con estos fármacos prolongó el tiempo de
hemorragia y no previno la reoclusión de la arteria coronaria.
Además, se ha propuesto el tratamiento de combinación con PCa y
fármacos trombolíticos como el activador tisular del plasminógeno,
la urocinasa o la estreptocinasa (Griffin y col., Patente de EE.UU.
Nº 5.350.578). Sin embargo, estas combinaciones no han tenido éxito.
Por lo tanto, sigue siendo necesario identificar un tratamiento
eficaz para tratar los trastornos trombóticos.
La presente invención es la primera que describe
la combinación de PCa con un antiagregante plaquetario en el
tratamiento de la trombosis. Según esto, la presente invención
proporciona el uso de la PCa en combinación con un antiagregante
plaquetario para el tratamiento de los trastornos trombóticos. Este
tratamiento de combinación da lugar a una mayor eficacia en diversos
trastornos trombóticos que incluyen, aunque no se limitan a ellos,
accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, angina inestable,
oclusión súbita después de una angioplastia o de la colocación de
una prótesis endovascular, y trombosis como consecuencia de cirugía
vascular periférica. Además, la combinación de la PCa y de un
antiagregante plaquetario tiene un efecto sinérgico que permitirá la
reducción de las dosis tanto de la PCa como del antiagregante
plaquetario. A su vez, la reducción de la dosis de los fármacos del
tratamiento de combinación da lugar a menos efectos adversos, como
el aumento de la tendencia a la hemorragia que con frecuencia se
observa en el tratamiento de combinación con
anticoagulantes/antiagregantes plaquetarios.
La presente invención proporciona el uso de una
cantidad farmacéuticamente eficaz de proteína C activada en
combinación con un antiagregante plaquetario para tratar un
trastorno trombótico en un paciente. Además, la invención
proporciona la administración a dicho paciente de una cantidad
farmacéuticamente eficaz de un antiagregante plaquetario y de
proteína C activada, de modo que se consigue una concentración
plasmática de proteína C activada de 10 ng/ml a menos de 100
ng/ml.
Para los objetivos de la presente invención, como
se describe y reivindica en esta solicitud, los siguientes términos
son los que se definen a continuación.
PCa o proteína C activada, ya sea recombinante o
derivada del plasma. PCa incluye y es preferentemente proteína C
humana, aunque PCa también puede incluir otras especies o derivados
que tienen la actividad proteolítica, amidolítica, esterolítica y
biológica (anticoagulante o profibrinolítica) de la proteína C. Se
describen ejemplos de derivados de la proteína C en Gerlitz y col.,
Patente de EE.UU. Nº 5.453.373, y en Foster y col., Patente de
EE.UU. Nº 5.516.650.
TTPA: tiempo de tromboplastina parcial
activada.
PCH: cimógeno de proteína C humana
r-PCh: cimógeno de
proteína C humana recombinante, producido en células procariotas, en
células eucariotas o en animales transgénicos
r-PCa: proteína C activada
humana recombinante producida mediante activación del
r-PCh in vitro o mediante secreción directa
de la forma activada de la proteína C por células procariotas, por
células eucariotas o por animales transgénicos (Cottingham,
WO97/20043), incluyendo, por ejemplo, la secreción por células
renales humanas 293 en forma de cimógeno, y posteriormente
purificado y activado por técnicas bien conocidas para el experto en
la materia, según se demuestra en Yan, Patente de EE.UU. Nº
4.981.952, que se incorpora totalmente a esta solicitud por
referencia.
Cimógeno: se refiere a la forma inactiva
secretada, ya sea una cadena o dos cadenas de proteína C.
Antiagregante plaquetario: uno o más
fármacos solos o en combinación que reducen la capacidad de las
plaquetas de agregarse. Los fármacos que se conocen y que se
aprecian en la materia incluyen los que se citan en, por ejemplo,
Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19ª edición,
Vol. II, págs. 924-25, Mack Publishing Co., que se
incorpora a esta solicitud por referencia. Esos fármacos incluyen,
aunque no se limitan a ellos, ácido acetilsalicílico (AAS),
clopidogrel, ReoPro® (abciximab), dipiridamol, ticlopidina y
antagonistas de IIb/IIIa.
Tratamiento: describe el manejo y los
cuidados de un paciente con el objetivo de combatir la enfermedad,
situación o trastorno e incluye la administración de un compuesto de
la presente invención para prevenir el inicio de los síntomas o de
las complicaciones, para aliviar los síntomas o las complicaciones,
o para eliminar la enfermedad, situación o trastorno.
Infusión continua: la introducción de
manera sustancialmente ininterrumpida de una solución en una vena
durante un período especificado de tiempo.
Inyección en bolo: inyección de un fármaco
en una cantidad definida (denominada bolo) durante un período de
tiempo de hasta aproximadamente 120 min.
Cantidad farmacéuticamente eficaz:
representa la cantidad de un compuesto de la invención que es capaz
de inhibir un trastorno trombótico en mamíferos. Por supuesto, la
dosis particular del compuesto que se administra según esta
invención será determinada por el médico responsable que evalúa las
circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo el
compuesto que se administra, las enfermedades particulares que se
tratan y consideraciones similares.
Trastorno trombótico: un trastorno que se
relaciona con la formación o presencia de un coágulo sanguíneo en el
interior de un vaso sanguíneo o que está afectado por la misma. Los
trastornos trombóticos incluyen, aunque no están limitados a ellos,
accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, angina inestable,
oclusión súbita después de una angioplastia o de la colocación una
prótesis endovascular, y trombosis como consecuencia de cirugía
vascular periférica.
La presente invención se refiere preferentemente
al uso de la proteína C activada en combinación con un antiagregante
plaquetario para el tratamiento de trastornos trombóticos. La PCa
que se usa en esa combinación se puede formular según procedimientos
conocidos para preparar composiciones farmacéuticamente útiles. La
PCa se administrará por vía parenteral para garantizar su
administración al torrente sanguíneo de una manera eficaz,
inyectando la dosis adecuada en forma de infusión continua durante
aproximadamente 24 horas a aproximadamente 144 horas.
Asociada al tratamiento con un antiagregante
plaquetario, la cantidad de PCa que se administra será desde
aproximadamente 4 mg/70 kg/24 horas a 160 mg/70 kg/24 horas o una
denominación equivalente de 0,1 mg/m^{2} a 4 mg/m^{2} o de 2
\mug/kg/hora a 96 \mug/kg/hora. Más preferentemente la cantidad
de PCa que se administra será de aproximadamente 4 mg/70 kg/24 horas
a 120 mg/70 kg/24 horas o una denominación equivalente de 0,1
mg/m^{2} a 3 mg/m^{2} o de 2,4 \mug/kg/hora a 72
\mug/kg/hora. Mientras que más preferentemente la cantidad de PCa
que se administra será de aproximadamente 4 mg/70 kg/24 horas a 80
mg/70 kg/24 horas o una denominación equivalente de 0,1 mg/m^{2} a
2 mg/m^{2} o de 2,4 \mug/kg/hora a 48 \mug/kg/hora. Incluso
más preferentemente la cantidad de PCa que se administra será de
aproximadamente 4 mg/70 kg/24 horas a 60 mg/70 kg/24 horas o una
denominación equivalente de 0,1 mg/m^{2} a 1,5 mg/m^{2} o de 2,4
\mug/kg/hora a 36 \mug/kg/hora. Incluso aún más preferentemente
la cantidad de PCa que se administra será de aproximadamente 10
mg/70 kg/24 horas a 50 mg/70 kg/24 horas o una denominación
equivalente de 0,25 mg/m^{2} a 1,25 mg/m^{2} o de 6
\mug/kg/hora a 30 \mug/kg/hora. Incluso más preferentemente la
cantidad de PCa que se administra será de aproximadamente 20 mg/70
kg/24 horas a 40 mg/70 kg/24 horas o una denominación equivalente de
0,5 mg/m^{2} a 1,0 mg/m^{2} o de 12 \mug/kg/hora a 24
\mug/kg/hora. La cantidad más preferida de PCa que se administra
será de aproximadamente 40 mg/70 kg/24 horas o una denominación
equivalente de 1,0 mg/m^{2} o de 24 \mug/kg/hora. La dosis
adecuada de PCa que se administra con el tratamiento antiagregante
plaquetario dará lugar a una mayor eficacia o a una reducción de la
dosis de alguno de los dos fármacos o de ambos.
Los intervalos plasmáticos que se obtienen con la
cantidad de PCa que se administra serán de 2 ng/ml a menos de 100
ng/ml. Los intervalos plasmáticos preferidos están entre
aproximadamente 20 ng/ml a 80 ng/ml. Más preferentemente los
intervalos plasmáticos son desde aproximadamente 30 ng/ml a
aproximadamente 60 ng/ml y todavía más preferentemente de
aproximadamente 50 ng/ml.
De manera alternativa, la PCa se administrará
inyectando un tercio de la dosis adecuada por hora en forma de
inyección en bolo seguida de los dos tercios restantes de la dosis
horaria en forma de infusión continua durante una hora seguida de
infusión continua de la dosis adecuada durante 23 horas, lo que da
lugar a la dosis adecuada que se administra en un plazo de 24
horas.
La frase "en combinación con" se refiere a
la administración de los antiagregantes plaquetarios con la PCa de
manera simultánea, secuencial o una combinación de las mismas. La
administración de los inhibidores de la agregación plaquetaria en
combinación con PCa dará lugar a una mayor eficacia en diversos
trastornos trombóticos que incluyen, aunque no se limitan a ellos,
accidente cerebrovascular, trombosis venosa, infarto de miocardio,
angina inestable, oclusión súbita después de una angioplastia o de
la colocación de una prótesis endovascular, y trombosis como
consecuencia de cirugía vascular periférica. La sinergia también
dará lugar a la posibilidad de reducir las dosis de los fármacos del
tratamiento de combinación, lo que da lugar a una reducción de los
efectos adversos como el aumento de la tendencia a la hemorragia que
con frecuencia se observa en el tratamiento de combinación
anticoagulante/antiagregante plaquetario.
El antiagregante plaquetario que se utiliza y el
nivel de dosis adecuado son conocidos y apreciados en la materia. Un
experto reconoce el nivel de dosis adecuada para usar cada fármaco
antiagregante plaquetario para conseguir una cantidad
farmacéuticamente eficaz para tratar los trastornos trombóticos. Los
antiagregantes plaquetarios adecuados para su uso en la presente
invención incluyen, aunque no se limitan a ellos, fármacos
reconocidos clínicamente y disponibles comercialmente como ácido
acetilsalicílico (AAS), clopidogrel, ReoPro® (abciximab),
dipiridamol, ticlopidina y antagonistas IIb/IIIa. La cantidad del
antiagregante plaquetario ácido acetilsalicílico (AAS) que se
administra junto a la PCa será de aproximadamente 10 mg a 1000 mg,
administrado una vez al día. La cantidad del antiagregante
plaquetario ticlopidina que se administra junto a la PCa será de
aproximadamente 50 mg a 1250 mg, administrado dos veces al día (cada
12 horas). La cantidad del antiagregante plaquetario dipiridamol que
se administra junto a la PCa será de aproximadamente 15 mg a 500 mg,
administrado cuatro veces al día. La cantidad del antiagregante
plaquetario clopidogrel que se administra junto a la PCa será de
aproximadamente 40 mg a 1000 mg, administrado una vez al día. La
cantidad del antiagregante plaquetario ReoPro® (abciximab) que se
administra junto a la PCa será de aproximadamente 0,025
\mug/kg/minuto a 1 \mug/kg/minuto administrado en forma de
infusión durante 12 horas. De manera alternativa, ReoPro® se puede
administrar junto a la PCa como una inyección en bolo a una dosis de
aproximadamente 0,05 mg/kg a 1,0 mg/kg. Además, ReoPro® se puede
administrar junto a la PCa como inyección en bolo seguida de una
infusión durante 12 horas. La cantidad del antagonista IIb/IIIa que
se utiliza en combinación con la PCa será de aproximadamente 0,1
mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, dependiendo del fármaco
específico que se emplea (véase, por ejemplo, Fisher y col., Patente
de EE.UU. Nº 5.618.843, que se incorpora a esta solicitud por
referencia). Un experto en la materia será capaz de determinar el
nivel de dosis adecuado que se debe usar para conseguir una cantidad
farmacéuticamente eficaz.
La PCa combinada con los antiagregantes
plaquetarios mejora el efecto antitrombótico de un antiagregante
plaquetario solo. De esta manera, este tratamiento de combinación
puede reducir las dosis terapéuticas de PCa, además de reducir las
dosis de los antiagregante plaquetarios necesaria para el
tratamiento de la trombosis, evitando de esta manera las
complicaciones como la tendencia a la hemorragia, la toxicidad y los
efectos adversos generales de las dosis elevadas de antiagregantes
plaquetarios.
Preparación
1
Se produjo proteína C humana recombinante
(r-PCh) en células de riñón humano 293 mediante
técnicas bien conocidas para el experto, como las que se presentan
en Yan, Patente de EE.UU. Nº 4.981.952, que se incorpora a esta
solicitud por referencia. El gen que codifica la proteína C humana
es descrito y reivindicado en Bang y col., Patente de EE.UU. Nº
4.775.624, que se incorpora totalmente a esta solicitud por
referencia. El plásmido que se usa para expresar la proteína C
humana en las células 293 fue el plásmido pLPC, que se describe en
Bang y col., Patente de EE.UU. Nº 4.992.373. La construcción del
plásmido pLPC también se describe en la Publicación de Patente
Europea Nº 0.445.939, y en Grinnell y col., 1987,
Bio/Technology 5:1189-1192, que también se
incorpora a esta solicitud por referencia. Brevemente, se transfectó
el plásmido en las células 293, posteriormente se identificaron
transformantes estables, y se subcultivaron y cultivaron en medios
libres de suero. Después de la fermentación se obtuvo un medio libre
de células mediante microfiltración.
La proteína C humana se separó del líquido de
cultivo mediante una adaptación de las técnicas de Yan, Patente de
EE.UU. Nº 4.981.952, que se incorpora totalmente a esta solicitud
por referencia. El medio clarificado se diluyó hasta una
concentración de 4 mM en EDTA antes de adsorberlo a una resina de
intercambio aniónico (Fast-Flow Q, Pharmacia).
Después de lavarlo con cuatro volúmenes de columna de Tris 20 mM y
NaCl 200 mM a pH 7,4 y 2 volúmenes de columna de Tris 20 mM y NaCl
150 mM a pH 7,4, el cimógeno unido de la proteína C humana
recombinante se eluyó con Tris 20 mM, NaCl 150 mM y CaCl_{2} 10 mM
a pH 7,4. La proteína eluida tenía una pureza mayor del 95% después
de la elución, según se determinó mediante electroforesis en gel de
poliacrilamida-SDS.
Se consiguió una ulterior purificación de la
proteína haciendo que la proteína fuera 3 M en NaCl, seguido de la
adsorción a una resina de interacción hidrófoba (Toyopearl Phenyl
650 M, TosoHaas) equilibrada en Tris 20 mM, NaCl 3 M y CaCl_{2} 10
mM a pH 7,4. Después del lavado con dos volúmenes de columna de
tampón de equilibrio sin CaCl_{2}, esta proteína C humana
recombinante se eluyó con Tris 20 mM a pH 7,4.
La proteína eluida se preparó para la activación
mediante eliminación del calcio residual. La proteína C humana
recombinante se hizo pasar por una columna de afinidad metálica
(Chelex-100, Bio-Rad) para eliminar
el calcio y se unió otra vez a un intercambiador aniónico
(Fast-Flow Q, Pharmacia). Estas dos columnas estaban
dispuestas en serie y equilibradas en Tris 20 mM, NaCl 150 mM y EDTA
5 mM a pH 6,5. Después de la carga de la proteína, la columna
Chelex-100 se lavó con un volumen de columna del
mismo tampón antes de desconectarla del circuito en serie. La
columna de intercambio aniónico se lavó con tres volúmenes de
columna de tampón de equilibrio antes de eluir la proteína con NaCl
0,4 M y Tris-acetato 20 mM a pH 6,5. Las
concentraciones proteicas de las soluciones de proteína C humana
recombinante y de proteína C activada recombinante se midieron
mediante extinción UV a 280 nm E^{0,1%}=1,81 ó 1,85,
respectivamente.
Preparación
2
Se acopló trombina bovina a
CH-Sepharose activada 4B (Pharmacia) en presencia de
HEPES 50 mM a pH 7,5 y a 4ºC. La reacción de acoplamiento se hizo
sobre una resina que ya estaba introducida en una columna usando
aproximadamente 5000 unidades de trombina/ml de resina. Se hizo
circular la solución de trombina a través de la columna durante
aproximadamente tres horas antes de añadir MEA a una concentración
de 0,6 ml/litro de solución circulante. La solución que contenía MEA
se hizo circular otras 10-12 horas para asegurar el
bloqueo completo de las aminas que no habían reaccionado sobre la
resina. Después del bloqueo se lavó la resina acoplada a la trombina
con 10 volúmenes de columna de NaCl 1 M y Tris 20 mM a pH 6,5 para
eliminar todas las proteínas unidas de manera inespecífica, y se usó
en reacciones de activación después de equilibrarla con tampón de
activación.
La r-PCh purificada se llevó a
una concentración 5 mM en EDTA (para quelar el calcio residual) y se
diluyó a una concentración de 2 mg/ml con Tris 20 mM a pH 7,4 o con
Tris-acetato 20 mM a pH 6,5. Este material se hizo
pasar por una columna de trombina equilibrada a 37ºC con NaCl 50 mM
y Tris 20 mM a pH 7,4 o con Tris-acetato 20 mM a pH
6,5. Se ajustó el flujo para permitir un tiempo de contacto de
aproximadamente 20 minutos entre la r-PCh y la
resina de trombina. Se recogió el efluente e inmediatamente se
ensayó su actividad amidolítica. Si el material no tenía una
actividad específica (amidolítica) comparable a la de un estándar
establecido de PCa, se reciclaba sobre la columna de trombina para
activar la PCa hasta que se consiguiera la reacción. Esto se seguía
de una elución 1:1 del material con un tampón 20 mM como se señala
más arriba, con un pH en cualquier punto entre 7,4 y 6,0 (es
preferible un pH más bajo para impedir la autodegradación) para
mantenerla PCa a concentraciones más bajas mientras se esperaba a la
siguiente etapa de procesado.
Se consiguió la eliminación de la trombina
filtrada del material de PCa uniendo la PCa a una resina de
intercambio aniónico (Fast-Flow Q, Pharmacia)
equilibrada con un tampón de activación (Tris 20 mM a pH 7,4 o
Tris-acetato 20 mM a pH 6,5) con NaCl 150 mM. La
trombina atraviesa la columna y se eluye durante un lavado con
2-6 volúmenes de columna con tampón de equilibrio 20
mM. La PCa unida se eluye con un gradiente por etapas usando NaCl
0,4 mM en Tris-acetato 20 mM a pH 6,5 o Tris 20 mM a
pH 7,4. Los lavados con un mayor volumen de la columna facilitaban
la eliminación más completa del dodecapéptido. El material eluido de
esta columna se almacenó como una solución congelada (-20ºC) o como
polvo liofilizado.
La actividad amidolítica (AU) de la PCa se
determinó mediante la liberación de p-nitroanilina
desde el sustrato sintético
H-D-Phe-Pip-Arg-p-nitroanilida
(S-2238), que se compró a Kabi Vitrum usando una
matriz de diodos Beckman-7400. Se definió una unidad
de proteína C activada como la cantidad de enzima necesaria para la
liberación de 1 \mumol de p-nitroanilina en 1 min
a 25ºC y pH 7,4 usando un coeficiente de extinción para
p-nitroanilina a 405 nm de 9620
M^{-1}cm^{-1}.
Se determinó la actividad anticoagulante de la
proteína C activada midiendo la prolongación del tiempo de
hemorragia en el ensayo de coagulación del tiempo de tromboplastina
parcial activada (TTPA). Se preparó una curva estándar en un tampón
de difusión (BSA de grado de radioinmunoensayo 1 mg/ml, Tris 20 mM,
pH 7,4, NaCl 150 mM y NaN_{3} 0,02%) con concentraciones de
proteína C que iban desde 125 a 1000 ng/ml, mientras que se
prepararon muestras a varias diluciones de este intervalo de
concentración. A cada cubeta de muestra se añadieron 50 \mul de
plasma frío de caballo y 50 \mul de reactivo reconstituido de
tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) y se incubaron a
37ºC durante 5 min. Después de la incubación se añadieron a cada
cubeta 50 \mul de las muestras adecuadas o de los estándares. Se
usó tampón de dilución en lugar de la muestra o del estándar para
determinar el tiempo de coagulación basal. Se inició el temporizador
del fibrómetro (CoA Screener Hemostasis Analyzer, American Labor)
tras la adición de 50 \mul de CaCl_{2} 30 mM a 37ºC a cada
muestra o a cada estándar. La concentración de proteína C activada
en las muestras se calcula a partir de la ecuación de regresión
lineal de la curva estándar. Los tiempos de coagulación que se
describen aquí son el promedio de un mínimo de tres análisis
repetidos, incluyendo las muestras de las curvas estándar.
Preparación
3
Se preparó una formulación liofilizada estable de
proteína C activada mediante un procedimiento que comprende
liofilizar una solución que contiene aproximadamente 2,5 mg/ml de
proteína C activada, aproximadamente 15 mg/ml de sacarosa,
aproximadamente 20 mg/ml de cloruro sódico y un tampón de citrato
sódico que tenía un pH mayor de 5,5 pero menor de 6,5. Además, la
formulación liofilizada estable de proteína C activada comprende la
liofilización de una solución que contiene aproximadamente 5 mg/ml
de proteína C activada, aproximadamente 30 mg/ml de sacarosa,
aproximadamente 38 mg/ml de cloruro sódico y un tampón de citrato
que tiene un pH mayor de 5,5 pero menor de 6,5.
El cociente de PCa:sal:agente de carga (p:p:p)
es un factor importante en una formulación adecuada para el proceso
de liofilización. El cociente varía dependiendo de la concentración
de la PCa, de la selección y la concentración de la sal y de la
selección y la concentración del agente de carga. Particularmente se
prefiere un cociente de aproximadamente 1 parte de proteína C
activada a aproximadamente 7,6 partes de sal a aproximadamente 6
partes de agente de carga.
Se preparó una formulación posológica unitaria de
proteína C activada adecuada para su administración mediante
infusión continua mezclando proteína C activada, cloruro sódico,
sacarosa y tampón de citrato sódico. Después de la mezcla se
transfirieron 4 ml de solución a un recipiente posológico unitario y
se liofilizaron. El recipiente posológico unitario que contenía
aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg de proteína C activada,
adecuado para su administración a una dosis de aproximadamente 0,01
mg/kg/hora a aproximadamente 0,05 mg/kg/hora a pacientes que lo la
precisaban, se selló y se almacenó hasta su uso.
Como la inhibición de la agregación plaquetaria
tiene una eficacia clínica demostrada y la PCa tiene una función
crítica en el control de la hemostasia, se exploró la posible
sinergia entre la PCa y el AAS en el modelo de trombosis de
derivación arteriovenosa (AV) en cobayo. En este modelo de trombosis
se ha mostrado que la PCa es un fármaco antitrombótico eficaz, y
produce inhibición dependiente de la dosis de la formación de
trombos.
Para explorar el efecto de la PCa y del ácido
acetilsalicílico se anestesió a cobayos (de aproximadamente 500 g)
con 20 mg/kg de Rompun y 125 mg/kg de Ketaset, y se insertó una
derivación que conectaba la arteria carótida derecha con la vena
yugular izquierda. La derivación contenía un hilo de algodón que
estimulaba la formación de trombos. Se administró PCa para inhibir
la formación de trombos con un régimen posológico en bolo más una
infusión (0,5 mg/kg en bolo + 3 mg/kg/hora). Además, se realizó un
TTPA de sangre entera antes de la administración de los fármacos y
durante la misma, y se midió la concentración plasmática de PCa
circulante mediante ensayo amidolítico por inmunocaptura. Se
administró ácido acetilsalicílico a una dosis de 10 mg/kg por vía
intravenosa y en los estudios con heparina se uso una dosis de 30
unidades/kg en bolo seguida de una infusión de 40 unidades/kg/hora.
La administración del bolo se realizó mediante canulación de la vena
yugular izquierda y la toma de muestras sanguíneas se realizó
mediante canulación de la vena yugular derecha. Las muestras de
sangre se extrajeron en puntos temporales consecutivos y se
vertieron en citrato Na_{3} al 3,8% que contenía Benzamidine HCl
300 mM (9 volúmenes de sangre:1 volumen de solución de
citrato/benzamidina). Se repuso el volumen sanguíneo del animal con
suero salino después de cada extracción. Se separó el plasma
mediante centrifugación y congelación y se congeló a -20ºC. La
concentración plasmática de PCa se determinó mediante un ensayo
amidolítico por inmunocaptura.
Para explorar la posible sinergia antitrombótica
entre la PCa y el antiagregante plaquetario AAS se eligió una dosis
de AAS que producía una inhibición casi completa de la
ciclooxigenasa plaquetaria, según se midió por la inhibición de la
liberación de tromboxano B2. Como se muestra en la Tabla 1, una
dosis de 10 mg/kg de AAS inhibió de manera eficaz la ciclooxigenasa
plaquetaria, aunque no tuvo ningún efecto significativo sobre el
peso del trombo. Usando esta dosis de AAS, que no producía ningún
efecto sobre el peso del trombo, se realizaron experimentos en
combinación con PCa. Con fines comparativos también se comparó
heparina, el anticoagulante clínico estándar. Como se muestra en la
Tabla 2, las dosis de PCa y de heparina se eligieron para que cada
una ellas tuviera el mismo efecto antitrombótico en el modelo
(inhibición de 45,9% y 43,3%, respectivamente). La combinación de
AAS y PCa dio lugar a una inhibición significativamente mayor de la
formación de trombo que la que se observó con la PCa sola (p=0,01).
Por el contrario, la combinación del anticoagulante heparina con AAS
no mostró ningún efecto significativamente mayor que el que se
observaba con heparina sola. Estos datos demuestran una sinergia
entre los antiagregantes plaquetarios y la PCa, e indican que: (a)
los pacientes que reciben tratamiento con AAS o con otro
antiagregante plaquetario consiguen una mayor eficacia con el
tratamiento de combinación con PCa, y (b) se pueden reducir las
dosis terapéuticas de PCa cuando se utiliza un tratamiento
antiagregante plaquetario.
Efecto de la PCa sobre la liberación de
tromboxano B2 por las plaquetas y sobre el peso del trombo en el
modelo de derivación AV del cobayo. Los datos muestran que a pesar
de la inhibición casi máxima de la liberación de tromboxano B2, el
AAS no tuvo ningún efecto sobre el peso del trombo.
| \text{*}% del control |
Para examinar el efecto del tratamiento de
combinación de PCa más un antagonista sintético representativo del
receptor IIb/IIIa, se utilizó el modelo de trombosis de derivación
AV de cobayo que se describió en el Ejemplo 1. Se usó
tricloroacetato de
2-([6-carboxi-n-hexil]carboxamidil)-5-amidinobenzofurano,
que se preparó como se describe en Fisher y col., Patente de EE.UU.
Nº 5.618.843. La combinación de PCa y del antagonista de IIb/IIIa
produjo una inhibición significativamente mayor de la formación del
trombo que la que se observó con la PCa sola (Tabla 3). Estos datos
demuestran una sinergia entre la PCa y un antagonista sintético de
IIb/IIIa.
| \text{*}% del control |
Abciximab (ReoPro®) es un fármaco que inhibe la
agregación plaquetaria uniéndose a los receptores IIb/IIIa de la
superficie celular de las plaquetas. El tratamiento de combinación
con PCa y abciximab es eficaz en la inhibición de la trombosis,
inhibiendo el proceso de la coagulación de la sangre e impidiendo la
agregación plaquetaria. Abciximab se administra como inyección en
bolo de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 1,0 mg/kg,
seguida de una infusión continua de aproximadamente 0,025
\mug/kg/minuto a aproximadamente 1 \mug/kg/minuto durante 12
horas. La PCa se administra en forma de inyección en bolo seguida de
una infusión continua, o en forma de infusión continua de
aproximadamente 2 \mug/kg/hora a aproximadamente 96 \mug/kg/hora
durante aproximadamente 24 a aproximadamente 144 horas.
Este tratamiento de combinación produce una
sinergia que es más segura y más eficaz y reduce las dosis de PCa y
de abciximab necesarias para tratar los trastornos trombóticos.
Claims (32)
1. Proteína C activada en combinación con uno o
más antiagregantes plaquetarios para su uso como medicamento en el
tratamiento de un trastorno trombótico en un paciente que lo
necesita.
2. La combinación de la Reivindicación 1 en la
que la posología de la proteína C activada es de 2,4 \mug/kg/hora
a 48 \mug/kg/hora.
3. La combinación de la Reivindicación 1 en la
que la posología de la proteína C activada es de 2,4 \mug/kg/hora
a 36 \mug/kg/hora.
4. La combinación de la Reivindicación 1 en la
que la posología de la proteína C activada es de 6 \mug/kg/hora a
30 \mug/kg/hora.
5. La combinación de la Reivindicación 1 en la
que la posología de la proteína C activada es de 24
\mug/kg/hora.
6. La combinación de una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 5 en la que la proteína C activada se
administra a un paciente primero en forma de bolo y después como
infusión continua.
7. La combinación de una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 5 en la que la proteína C activada se
administra a un paciente mediante infusión continua durante
aproximadamente 24 a 144 horas.
8. La combinación de una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 7 en la que dicho antiagregante plaquetario se
selecciona de un grupo constituido por ácido acetilsalicílico (AAS),
clopidogrel, abciximab, dipiridamol, ticlopidina, antagonistas del
receptor de la glucoproteína IIb/IIIa o una combinación de los
mismos.
9. La combinación de una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 8 en la que dicho medicamento se administra a
un paciente en una cantidad farmacéuticamente eficaz de modo que se
consigue una concentración plasmática de proteína C activada de 10
ng/ml a menos de 100 ng/ml.
10. La combinación de una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 8 en la que dicho medicamento se administra a
un paciente en una cantidad farmacéuticamente eficaz de modo que se
consigue una concentración plasmática de proteína C de
aproximadamente 50 ng/ml.
11. La combinación de una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 10 en la que dichos antiagregantes plaquetarios
son ácido acetilsalicílico (AAS) y clopidogrel.
12. La combinación de una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 10 en la que dichos antiagregantes plaquetarios
son ácido acetilsalicílico (AAS) y ticlopidina.
13. La combinación de una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 10 en la que dichos antiagregantes plaquetarios
son ácido acetilsalicílico (AAS) y dipiridamol.
14. La combinación de una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 10 en la que dichos antiagregantes plaquetarios
son ácido acetilsalicílico (AAS) y abciximab.
15. La combinación de una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 10 en la que dichos antiagregantes plaquetarios
son ácido acetilsalicílico (AAS) y un antagonista del receptor de la
glucoproteína IIb/IIIa.
16. La combinación de una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 15 en la que el trastorno trombótico es un
accidente cerebrovascular trombótico agudo, una trombosis venosa, un
infarto de miocardio, una angina inestable, una oclusión súbita
después de una angioplastia o de la colocación de una prótesis
endovascular, o una trombosis como consecuencia de cirugía vascular
periférica.
17. El uso de la proteína C activada en
combinación con uno o más antiagregantes plaquetarios para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno
trombótico.
18. El uso según la Reivindicación 17 en el que
la dosis de la proteína C activada es de 2,4 \mug/kg/hora a 48
\mug/kg/hora.
19. El uso según la Reivindicación 17 en el que
la dosis de la proteína C activada es de 2,4 \mug/kg/hora a 36
\mug/kg/hora.
20. El uso según la Reivindicación 17 en el que
la dosis de la proteína C activada es de 6 \mug/kg/hora a 30
\mug/kg/hora.
21. El uso según la Reivindicación 17 en el que
la dosis de la proteína C activada es de 24 \mug/kg/hora.
22. El uso según una cualquiera de las
Reivindicaciones 17 a 21 en el que dicho medicamento que contiene la
proteína C activada se administra a un paciente primero en forma de
bolo y posteriormente como infusión continua.
23. El uso según una cualquiera de las
Reivindicaciones 17 a 21 en el que dicho medicamento que contiene la
proteína C activada se administra a un paciente mediante infusión
continua durante aproximadamente 24 a 144 horas.
24. El uso según una cualquiera de las
Reivindicaciones 17 a 23 el que dicho antiagregante plaquetario se
selecciona de un grupo formado por ácido acetilsalicílico (AAS),
clopidogrel, abciximab, dipiridamol, ticlopidina, antagonistas del
receptor de la glucoproteína IIb/IIIa o una combinación de los
mismos.
25. El uso según una cualquiera de las
Reivindicaciones 17 a 24 en el que dicho medicamento se administra a
un paciente en una cantidad farmacéuticamente eficaz de modo que se
consigue una concentración plasmática de proteína C activada de 10
ng/ml a menos de 100 ng/ml.
26. El uso según una cualquiera de las
Reivindicaciones 17 a 24 en el que dicho medicamento se administra a
un paciente en una cantidad farmacéuticamente eficaz de modo que se
consigue una concentración plasmática de proteína C activada de
aproximadamente 50 ng/ml.
27. El uso según una cualquiera de las
Reivindicaciones 17 a 26 en el que dichos antiagregantes
plaquetarios son ácido acetilsalicílico (AAS) y clopidogrel.
28. El uso según una cualquiera de las
Reivindicaciones 17 a 26 en el que dichos antiagregantes
plaquetarios son ácido acetilsalicílico (AAS) y ticlopidina.
29. El uso según una cualquiera de las
Reivindicaciones 17 a 26 en el que dichos antiagregantes
plaquetarios son ácido acetilsalicílico (AAS) y dipiridamol.
30. El uso según una cualquiera de las
Reivindicaciones 17 a 26 en el que dichos antiagregantes
plaquetarios son ácido acetilsalicílico (AAS) y abciximab.
31. El uso según una cualquiera de las
Reivindicaciones 17 a 26 en el que dichos antiagregantes
plaquetarios son ácido acetilsalicílico (AAS) y un antagonista del
receptor de la glucoproteína IIb/IIIa
32. El uso según una cualquiera de las
Reivindicaciones 17 a 31 en el que el trastorno trombótico es un
accidente cerebrovascular trombótico agudo, una trombosis venosa, un
infarto de miocardio, una angina inestable, una oclusión súbita
después de una angioplastia o de la colocación de una prótesis
endovascular, o una trombosis como consecuencia de cirugía vascular
periférica.
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