ES2234651T3 - Composicion que comprende una materia de tramadol y un farmaco anticonvulsivo. - Google Patents
Composicion que comprende una materia de tramadol y un farmaco anticonvulsivo.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica que consta de una combinación de una materia de tramadol y un fármaco anticonvulsivo seleccionado de topiramato, gabapentina, lamotrigina y RWJ-333369, en donde la materia de tramadol y el fármaco anticonvulsivo están presentes en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores ED50, la cual proporción es desde 300:1 hasta 1:300.
Description
Composición que comprende una materia de tramadol
y un fármaco anticonvulsivo.
La presente invención está dirigida a una
composición farmacéutica útil en el tratamiento del dolor. Más
concretamente, esta invención está dirigida a una composición
farmacéutica constando de una combinación de una materia de tramadol
y de un fármaco anticonvulsivo.
Por todas partes de esta revelación, se citan
varias publicaciones para describir, más completamente, lo reciente
de la técnica a la que pertenece esta invención.
La Patente de los Estados Unidos Nº 3.652.589
revela una clase de ésteres fenólicos analgésicos, sustituidos con
cicloalcanol, teniendo un grupo amino básico en el anillo
cicloalquilo. El compuesto (1R,2R o
1S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol,
conocido comúnmente como tramadol, está específicamente revelado
aquí. En Arzneim. Forsch., (Drug Res.), 1978,
28(I), 114, se encuentran una serie de artículos
pertenecientes a la farmacología, toxicología y estudios clínicos
del tramadol. El tramadol produce su efecto analgésico mediante un
mecanismo que no es completamente semejante a los opiáceos ni
semejante a los no opiáceos (Driessen y col., Arch.
Pharmacol., 1990, 341, R104). Los sumarios del VI
Congreso Mundial sobre el Dolor, 1-6 de abril de
1990, revelan que el clorhidrato de tramadol es un analgésico
opiáceo agonista puro, oralmente activo. Sin embargo, la experiencia
clínica indica que el tramadol carece de muchos de los efectos
secundarios típicos de los agonistas opiáceos, por ejemplo,
depresión respiratoria [W. Vogel y col., Arzneim. Forsch.,
(Drug Res.), 1978, 28(I), 183], estreñimiento [I.
Arend y col., Arzneim. Forsch., (Drug Res.), 1978,
28(I), 199], tolerancia [L. Flohe y col., Arzneim.
Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(I), 213], y riesgo
de abuso [T.Yanagita, Arzneim. Forsch., (Drug Res.),
1978, 28(I), 158]. Cuando se da a una dosis de 50 mg
mediante una rápida inyección i.v., el tramadol puede producir
ciertos efectos secundarios únicos para el tramadol, incluyendo
sofocos y transpiración. A pesar de estos efectos secundarios, la
combinación de actividad opiácea y no opiácea "atípica" del
tramadol, hace del tramadol un fármaco muy único. El tramadol está
actualmente comercializado como analgésico.
Los opiáceos han sido utilizados, durante muchos
años, como analgésicos para tratar el dolor severo. Sin embargo,
producen efectos secundarios indeseables y, por consiguiente, no
pueden ser dados reiteradamente o a altas dosis. Los problemas de
los efectos secundarios están bien documentados en la bibliografía.
Ver, por ejemplo, T. Reisine y G. Pasternak en "Goodman and
Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics", 9ª edición;
Hardman y col.; McGraw-Hill, Nueva York, 1996;
capítulo 23, páginas 521-555, en donde se revela que
la morfina y sus congéneres, por ejemplo, codeína, hidrocodona y
oxicodona, son analgésicos agonistas opiáceos que exhiben efectos
secundarios tales como depresión respiratoria, estreñimiento,
tolerancia y riesgo de abuso.
Para reducir los problemas de los efectos
secundarios de los opiáceos, los opiáceos han sido combinados con
otros fármacos, incluyendo agentes analgésicos no opiáceos, los
cuales reducen la cantidad de opiáceo necesaria para producir un
grado equivalente de analgesia. Se ha reivindicado que algunos de
estos productos de la combinación tienen también la ventaja de
necesitar menos de cada ingrediente, aunque produciendo un efecto
analgésico sinérgico. Las composiciones que incluyen combinaciones
de analgésicos opiáceos con fármacos que no sean analgésicos exhiben
una diversidad de efectos, esto es, subaditivo (inhibitorio),
aditivo o superaditivo (A. Takemori, Annals New York Acad.
Sci., 1976, 281, 262). Una combinación de morfina y
metadona, otro analgésico opiáceo, exhibe un efecto aditivo [R.
Taber y col., J. Pharm. Expt. Thera., 1969,
169(1), 29]. La Patente de los Estados Unidos Nº 4.571.400
revela que la combinación de dihidrocodeína, un analgésico opiáceo,
e ibuprofeno, un analgésico no opiáceo, proporciona efectos
superaditivos cuando los componentes están dentro de ciertas
proporciones. Ver, también, la Patente U.S. Nº^{s} 4.587.252 y
4.569.937, las cuales revelan otras combinaciones de opiáceos e
ibuprofeno. Se ha informado de la analgesia superaditiva con una
mezcla 1:125 de butorfanol:acetaminofeno (un analgésico opiáceo
combinado con un analgésico no opiáceo), mientras que una mezcla
1:10 no mostró ninguna analgesia superaditiva estadísticamente
significativa (A. Pircio y col., Arch. Int. Pharmacodyn.,
1978, 235, 116).
Como analgésico, el tramadol ha sido combinado
con fármacos analgésicos opiáceos y no opiáceos. Tales composiciones
han exhibido efectos sinérgicos al tratar el dolor, si bien
utilizando menos de cada ingrediente para producir un grado
equivalente de analgesia. Específicamente, la Patente U.S. Nº
5.516.803 revela la composición de tramadol y un FAINE,
concretamente ibuprofeno. La Patente de los Estados Unidos Nº
5.468.744 revela tramadol más cualquiera de oxicodona, codeína o
hidrocodona, y la Patente U.S. Nº 5.336.691 revela tramadol en
combinación con acetaminofeno.
Como clase, los fármacos anticonvulsivos no son
conocidos por ser útiles en el tratamiento del dolor. Sin embargo,
se ha descubierto algunos fármacos anticonvulsivos útiles en el
tratamiento del dolor neuropático. La Patente de los Estados Unidos
Nº 4.513.006 revela una clase de fármacos anticonvulsivos incluyendo
los sulfamatos de
2,3,4,5-bis-O-(1-metiletilidén)-\beta-D-fructopiranosa,
conocido como topiramato. La Patente de los Estados Unidos Nº
5.760.007 además revela el topiramato como útil para el tratamiento
del dolor neuropático.
Además, los fármacos anticonvulsivos han sido
combinados con bloqueantes, no tóxicos, para el receptor
N-metil-D-aspartato
(NMDA). Tales composiciones han sido descritas como útiles en el
tratamiento del dolor neuropático. Por ejemplo, WO 98/07447 revela
extensamente la combinación de una cantidad, aliviadora del dolor
neuropático, de un fármaco anticonvulsivo incluyendo gabapentina,
lamotrigina, ácido valproico, topiramato, famotidina, fenobarbital,
difenilhidantoína, fenitoína, mefenitoína, etotoína, mefobarbital,
primidona, carbamazepina, etosuximida, metsuximida, fensuximida,
trimetadiona, benzodiazepina, fenacemida, acetazolamida, progabida,
clonazepam, divalproex sódico, inyección de sulfato magnésico,
metarbital, parametadiona, fenitoína sódica, valproato sódico,
clobazam, sultiamo, dilantina, Diphenylan o
L-5-hidroxitriptófano, y una
cantidad potenciadora anticonvulsiva de un bloqueante, no tóxico,
para el receptor NMDA. Sin embargo, esta referencia no enseña la
composición sinérgica de la presente invención.
También se han descrito, como útiles en el
tratamiento del dolor, fármacos anticonvulsivos combinados
con
FAINE o analgésicos narcóticos. WO 99/12537 revela una composición de los compuestos anticonvulsivos gabapentina o pregabalina en combinación con el FAINE naproxeno o con analgésicos narcóticos. Han sido sugeridas las combinaciones de fármacos anticonvulsivos, y otros con analgésicos opiáceos (Donnandieu, S. y col., Pain
Relief, Presse Medicale, 1998, 27/39, 2.062-2.069). Estas referencias, sin embargo, no enseñan tampoco la composición sinérgica de la presente invención.
FAINE o analgésicos narcóticos. WO 99/12537 revela una composición de los compuestos anticonvulsivos gabapentina o pregabalina en combinación con el FAINE naproxeno o con analgésicos narcóticos. Han sido sugeridas las combinaciones de fármacos anticonvulsivos, y otros con analgésicos opiáceos (Donnandieu, S. y col., Pain
Relief, Presse Medicale, 1998, 27/39, 2.062-2.069). Estas referencias, sin embargo, no enseñan tampoco la composición sinérgica de la presente invención.
Hasta este momento, ninguna referencia ha
revelado una composición farmacéutica constando de una combinación
del analgésico de acción central tramadol y de un fármaco
anticonvulsivo, que demuestre que tal composición tenga un efecto
sinérgico, aunque se utilice menos de cada ingrediente, para tratar
estados de dolor y trastornos neurológicos o psiquiátricos en
mamíferos.
Por lo tanto, en un aspecto, la presente
invención se proporciona un producto de combinación con una materia
de tramadol, teniendo propiedades mejoradas. En otro aspecto, la
presente invención se proporciona un producto de combinación con una
materia de tramadol y un fármaco anticonvulsivo, en donde la
combinación tiene un efecto sinérgico aunque se utilice menos de
cada ingrediente. En otro aspecto, la presente invención proporciona
un producto de combinación con clorhidrato de tramadol y un fármaco
anticonvulsivo seleccionado de topiramato, gabapentina, lamotrigina
o RWJ-333369, en donde la combinación tiene un
efecto sinérgico aunque se utilice menos de cada ingrediente.
Brevemente, según la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica constando de una
combinación de una materia de tramadol y un fármaco anticonvulsivo
seleccionado de topiramato, gabapentina, lamotrigina y
RWJ-333369, en donde la materia de tramadol y el
fármaco anticonvulsivo están presentes en una proporción basada en
una fracción de sus respectivos valores de dosis eficaz para el 50%
(ED_{50}), la cual proporción es desde aproximadamente 1:1 hasta
aproximadamente 300:1, o desde aproximadamente 1:1 hasta
aproximadamente 1:300.
Una forma de realización de la composición
farmacéutica de la presente invención consta de una combinación de
una materia de tramadol y de dicho fármaco anticonvulsivo, en donde
la materia de tramadol y el fármaco anticonvulsivo están presentes
en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores
ED_{50}, la cual proporción es desde aproximadamente 1:1 hasta
aproximadamente 100:1, o desde aproximadamente 1:1 hasta
aproximadamente 1:100.
Otra forma de realización de la composición
farmacéutica de la presente invención consta de una combinación de
una materia de tramadol y de dicho fármaco anticonvulsivo, en donde
la materia de tramadol y el fármaco anticonvulsivo están presentes
en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores
ED_{50}, la cual proporción es desde aproximadamente 1:1 hasta
aproximadamente 30:1, o desde aproximadamente 1:1 hasta
aproximadamente 1:30.
La composición farmacéutica de la presente
invención está ejemplificada por una combinación de una materia de
tramadol y el fármaco anticonvulsivo topiramato, en donde la materia
de tramadol y el topiramato están presentes en una proporción basada
en una fracción de sus respectivos valores ED_{50}, la cual
proporción es desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente
20:1.
La composición farmacéutica de la presente
invención está también ejemplificada por una combinación de una
materia de tramadol y el fármaco anticonvulsivo gabapentina, en
donde la materia de tramadol y la gabapentina están presentes en una
proporción basada en una fracción de sus respectivos valores
ED_{50}, la cual proporción es desde aproximadamente 2:1 hasta
aproximadamente 20:1.
La composición farmacéutica de la presente
invención está adicionalmente ejemplificada por una combinación de
una materia de tramadol y el fármaco anticonvulsivo lamotrigina, en
donde la materia de tramadol y la lamotrigina están presentes en una
proporción basada en una fracción de sus respectivos valores
ED_{50}, la cual proporción es desde aproximadamente 1:2 hasta
aproximadamente 1:8.
La composición farmacéutica de la presente
invención está aún adicionalmente ejemplificada por una combinación
de una materia de tramadol y el fármaco anticonvulsivo
RWJ-333369, en donde la materia de tramadol y el
RWJ-333369 están presentes en una proporción basada
en una fracción de sus respectivos valores ED_{50}, la cual
proporción es desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 20:1,
o desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:20.
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica de la presente invención para su uso para
tratar un estado de dolor o un trastorno neurológico o psiquiátrico,
en un mamífero necesitado del mismo, comprendiendo el administrar al
mamífero una dosis terapéuticamente eficaz de una composición
farmacéutica para tratar el estado de dolor, o el trastorno
neurológico o psiquiátrico, constando de una combinación de una
materia de tramadol y dicho fármaco anticonvulsivo, en donde la
materia de tramadol y el fármaco anticonvulsivo están presentes en
una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores
ED_{50}, la cual proporción es desde aproximadamente 1:1 hasta
aproximadamente 300:1, o desde aproximadamente 1:1 hasta
aproximadamente 1:300.
Una forma de realización de dicho empleo de la
presente invención comprende la administración de una dosis
terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica constando de
una combinación de una materia de tramadol y de dicho fármaco
anticonvulsivo, en donde la materia de tramadol y el fármaco
anticonvulsivo están presentes en una proporción basada en una
fracción de sus respectivos valores ED_{50}, la cual proporción es
desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 100:1, o desde
aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:100.
Otra forma de realización de dicho empleo de la
presente invención comprende la administración de una dosis
terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica constando de
una combinación de una materia de tramadol y de dicho fármaco
anticonvulsivo, en donde la materia de tramadol y el fármaco
anticonvulsivo están presentes en una proporción basada en una
fracción de sus respectivos valores ED_{50}, la cual proporción es
desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 30:1, o desde
aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:30.
El empleo de la presente invención está
ejemplificado mediante la administración de una dosis
terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica constando de
una combinación de una materia de tramadol y del fármaco
anticonvulsivo topiramato, en donde la materia de tramadol y el
topiramato están presentes en una proporción basada en una fracción
de sus respectivos valores ED_{50}, la cual proporción es desde
aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 20:1.
El empleo de la presente invención también está
ejemplificado mediante la administración de una dosis
terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica constando de
una combinación de una materia de tramadol y del fármaco
anticonvulsivo gabapentina, en donde la materia de tramadol y la
gabapentina están presentes en una proporción basada en una fracción
de sus respectivos valores ED_{50}, la cual proporción es desde
aproximadamente 2:1 hasta aproximadamente 20:1.
El empleo de la presente invención está
adicionalmente ejemplificado mediante la administración de una dosis
terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica constando de
una combinación de una materia de tramadol y del fármaco
anticonvulsivo lamotrigina, en donde la materia de tramadol y la
lamotrigina están presentes en una proporción basada en una fracción
de sus respectivos valores ED_{50}, la cual proporción es desde
aproximadamente 1:2 hasta aproximadamente 1:8.
El empleo de la presente invención está aún
adicionalmente ejemplificado mediante la administración de una dosis
terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica constando de
una combinación de una materia de tramadol y del fármaco
anticonvulsivo RWJ-333369, en donde la materia de
tramadol y el RWJ-333369 están presentes en una
proporción basada en una fracción de sus respectivos valores
ED_{50}, la cual proporción es desde aproximadamente 1:1 hasta
aproximadamente 20:1, o desde aproximadamente 1:1 hasta
aproximadamente 1:20.
La Figura 1 es un isobolograma que muestra el
efecto antialodínico de ciertas combinaciones de clorhidrato de
tramadol y topiramato en ratas, utilizando el Modelo de Chung. El
nivel de dosis para cada componente de cada combinación está
expresado como la fracción de su valor ED_{50}.
La Figura 2 es un isobolograma que muestra el
efecto antialodínico de ciertas combinaciones de clorhidrato de
tramadol y RWJ-333369 en ratas, utilizando el Modelo
de Chung. El nivel de dosis para cada componente de cada combinación
está expresado como la fracción de su valor ED_{50}.
La Figura 3 son curvas
dosis-respuesta que muestran el efecto
antinociceptivo de ciertas combinaciones de clorhidrato de tramadol
y topiramato en ratones, utilizando el Modelo del Plato Caliente en
Ratones.
La materia de tramadol es cualquiera de (1R,2R o
1S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol
(tramadol), su derivado N-óxido ("N-óxido de tramadol"), y su
derivado O-desmetilo
("O-desmetiltramadol") o mezclas de los mismos.
También se incluye los estereoisómeros individuales, mezclas de
estereoisómeros incluyendo los racematos, sales farmacéuticamente
admisibles de las aminas tales como la sal de clorhidrato, solvatos
y polimorfos de la materia de tramadol. El tramadol está disponible
comercialmente por Grunenthal, o se puede fabricar mediante el
proceso descrito en la Patente U.S. Nº 3.652.589.
Se prepara el N-óxido de tramadol tratando
tramadol, como base libre, con un agente oxidante, por ejemplo
peróxido de hidrógeno (30%), en un disolvente orgánico, por ejemplo
metanol o isopropanol, con, pero preferentemente sin, calor. Ver
"Reagents For Organic Synthesis", 1, 471, Fieser & Fieser
eds., Wiley N. Y., (1987); y B. Kelentey y col., Arzneim.
Forsch., 1957, 7, 594. Con calentamiento, la reacción
tarda aproximadamente 1 hora, mientras que sin calentamiento la
reacción tarda unos 3 días. A continuación de la oxidación, la
mezcla se trata con un agente, por ejemplo PtO_{2} o
preferentemente Pt/C, durante aproximadamente 1 día, para destruir
el exceso de peróxido de hidrógeno. Se filtra la mezcla, seguido por
la evaporación del filtrado y luego se recristaliza el residuo en
una mezcla de disolventes orgánicos, por ejemplo cloruro de
metileno/acetato de etilo.
Se prepara el O-desmetiltramadol
tratando tramadol, como base libre, bajo condiciones de reacción de
O-desmetilación, por ejemplo, haciéndolo reaccionar
con una base fuerte tal como NaOH o KOH, tiofenol y dietilenglicol
(DEG) con calentamiento a reflujo (Wildes y col., J. Org.
Chem., 1971, 36, 721). La reacción tarda aproximadamente
1 hora, seguido por enfriamiento y luego el apagado de la mezcla de
reacción en agua. Se acidula la mezcla apagada, se extrae con un
disolvente orgánico tal como éter etílico, se basifica y luego se
extrae con un disolvente orgánico halogenado tal como cloruro de
metileno. Después se deseca el extracto y se evapora el disolvente
para producir el producto O-desmetilo, el cual puede
ser luego destilado por vía rápida, transformado en su
correspondiente sal, por ejemplo, tratado con una solución
acidificada (ClH/etanol), y recristalizado en una mezcla de
disolventes orgánicos, por ejemplo, etanol/éter etílico.
Los fármacos anticonvulsivos, según el ámbito de
aplicación de la presente invención, son compuestos antiepilépticos
eficaces, algunos de los cuales han sido descritos como útiles para
el tratamiento del dolor neuropático, y son el topiramato, el
RWJ-333369, la gabapentina o la lamotrigina, y se
comprende que se incluyan las sales de los mismos, complejos de los
mismos, y mezclas de cualquiera de los anteriores.
El fármaco anticonvulsivo topiramato es
cualquiera de los sulfamatos de
2,3,4,5-bis-O-(1-metiletilidén)-\beta-D-fructopiranosa,
sus derivados o mezclas de los mismos. También incluye los
estereoisómeros individuales, mezclas de estereoisómeros incluyendo
los racematos de los mismos, por ejemplo, las diversas uniones
\alpha y \beta, esto es, por encima y por debajo del plano de la
estructura del anillo de seis miembros, sales farmacéuticamente
admisibles tales como la sal clorhidrato, solvatos y polimorfos de
la materia de topiramato. El topiramato está disponible
comercialmente por Ortho Pharmaceutical Corporation, o se puede
fabricar mediante el proceso descrito en la Patente U.S. Nº
4.513.006.
El RWJ-333369 está revelado en la
Patente de los Estados Unidos 5.698.588, y descrito como útil en el
tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central,
especialmente como agentes anticonvulsivos, antiepilépticos,
neuroprotectores, y relajantes musculares de acción central. El
RWJ-333369 está descrito además por el
1,2-etanodiol, 1-(2-clorofenil)-,
2-carbamato, (S)- y Número de Registro CAS
194085-75-1 del Índice de Nombres
del Chemical Abstracts Service (CAS).
En una composición farmacéutica de la presente
invención, una materia de tramadol y dicho fármaco anticonvulsivo
están presentes en una proporción basada en una fracción de sus
respectivos valores ED_{50}, la cual proporción puede variar desde
aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 300:1 o, inversamente,
desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:300;
preferentemente desde alrededor de 1:1 hasta aproximadamente 100:1,
o desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:100; y más
preferentemente desde alrededor de 1:1 hasta aproximadamente 30:1, o
desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:30, dependiendo
del resultado deseado. Una composición actual puede constar, por
ejemplo, de una combinación de una materia de tramadol y del fármaco
anticonvulsivo topiramato, en donde la materia de tramadol y el
topiramato están presentes en una proporción basada en una fracción
de sus respectivos valores ED_{50}, la cual proporción es desde
aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 20:1; preferentemente
desde aproximadamente 1'5:1 hasta aproximadamente 10:1 y, más
preferentemente, desde aproximadamente 3:1 hasta aproximadamente
5:1. Una composición actual puede constar también de una combinación
de una materia de tramadol y del fármaco anticonvulsivo gabapentina,
en donde la materia de tramadol y la gabapentina están presentes en
una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores
ED_{50}, la cual proporción es desde aproximadamente 2:1 hasta
aproximadamente 20:1 y, preferentemente, desde aproximadamente 9:1
hasta aproximadamente 15:1. Una composición actual pueden constar
además de una combinación de una materia de tramadol y del fármaco
anticonvulsivo lamotrigina, en donde la materia de tramadol y la
lamotrigina están presentes en una proporción basada en una fracción
de sus respectivos valores ED_{50}, la cual proporción es desde
aproximadamente 1:2 hasta aproximadamente 1:8 y, preferentemente,
alrededor de 1:3. Una composición actual puede constar aún además de
una combinación de una materia de tramadol y del fármaco
anticonvulsivo RWJ-333369, en donde la materia de
tramadol y el RWJ-333369 están presentes en una
proporción basada en una fracción de sus respectivos valores
ED_{50}, la cual proporción es desde aproximadamente 1:1 hasta
aproximadamente 20:1, o desde aproximadamente 1:1 hasta
aproximadamente 1:20; preferentemente desde aproximadamente 1:1
hasta aproximadamente 10:1, o desde aproximadamente 1:1 hasta
aproximadamente 1:10; y, más preferentemente, desde aproximadamente
1:1 hasta aproximadamente 4:1, o desde aproximadamente 1:1 hasta
aproximadamente 1:4. Las composiciones constando de una combinación
de una materia de tramadol y de un fármaco anticonvulsivo dentro de
estas proporciones, exhiben efectos sinérgicos. Una composición
farmacéutica, según la presente invención, comprende una dosis
terapéuticamente eficaz de una materia de tramadol para tratar un
estado de dolor o un trastorno neurológico o psiquiátrico, en un
mamífero necesitado del mismo, en combinación con un fármaco
anticonvulsivo. Preferentemente, la composición actual consta de una
combinación de clorhidrato de tramadol y un fármaco anticonvulsivo
seleccionado de topiramato, gabapentina, lamotrigina o
RWJ-333369.
Las composiciones farmacéuticas que constan de
una combinación de una materia de tramadol y el fármaco
anticonvulsivo como principios activos, en mezcla íntima con un
soporte farmacéutico, pueden ser preparadas según técnicas de
composición farmacéuticas convencionales. El soporte puede tomar una
amplia diversidad de formas dependiendo de la preparación deseada
para su administración, por ejemplo, intravenosa, oral o parenteral.
La composición también puede ser administrada mediante un aerosol.
Al preparar las composiciones en una forma de dosificación oral, se
puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. Por
ejemplo, en el caso de preparaciones líquidas orales (tales como
suspensiones, elixires y soluciones), se pueden utilizar agua,
glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes,
agentes de coloración y otros. En el caso de preparaciones sólidas
orales (tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos), se
pueden utilizar soportes tales como almidones, azúcares, diluyentes,
agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes de
desintegración y otros. Debido a su facilidad de administración, los
comprimidos y cápsulas representan la forma de dosificación oral
unitaria más ventajosa, en cuyo caso se emplean, obviamente,
soportes farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden
ser recubiertos con azúcar o recubiertos entéricos mediante técnicas
estándar. Para productos parenterales, el soporte constará, por lo
general, de agua estéril, aunque se pueden incluir otros
ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad o con el fin
de conservación. También se pueden preparar suspensiones
inyectables, en cuyo caso se pueden emplear soportes líquidos
apropiados, agentes de suspensión y otros. En el caso en donde se
añadan uno o más de otros componentes farmacéuticamente activos a la
composición que combina una materia de tramadol y el fármaco
anticonvulsivo, aquellos componentes pueden ser añadidos en
cantidades conocidas en la técnica, y se pueden dar a dosificaciones
convencionales para tales componentes. Las composiciones
farmacéuticas de la presente invención estarán, generalmente, en
forma de una unidad de dosificación, por ejemplo, comprimido,
cápsula, polvo, inyección, cucharadita y otros, en donde la cantidad
preferida de cada principio activo que contenga allí sea determinada
por las proporciones anteriormente mencionadas.
La unidad de dosificación está calculada basada
en la cantidad de principio activo que se puede dar a un sujeto
humano de 70 kg, en una única dosis. Se puede dar una composición
farmacéutica actual a una dosis diaria desde unos 5 mg/día hasta
unos 8.000 mg/día. Sin embargo, se apreciará que la dosis precisa
terapéuticamente eficaz de los principios activos variará
dependiendo de la cantidad relativa de cada componente activo
utilizado, de la materia de tramadol y del fármaco anticonvulsivo
concretos a utilizar, y de las proporciones anteriormente
mencionadas. Por lo tanto, una única dosis de una formulación de una
composición farmacéutica, que demuestre actividad sinérgica, puede
contener una dosis terapéuticamente eficaz de principio activo desde
unos 20 mg hasta unos 400 mg de una combinación de una materia de
tramadol y el fármaco anticonvulsivo; preferentemente, desde unos 20
mg hasta unos 200 mg; más preferentemente, desde unos 20 mg hasta
unos 100 mg; y, muy preferentemente, desde unos 20 mg hasta unos 50
mg. De este modo, por ejemplo, una formulación de 20 mg de una
composición farmacéutica constando de una combinación sinérgica de
una materia de tramadol y el fármaco anticonvulsivo topiramato, en
donde la materia de tramadol y el topiramato están presentes en una
proporción basada en una fracción de sus respectivos valores
ED_{50}, la cual proporción es aproximadamente 3:1, contendrá unos
15 mg de una materia de tramadol y unos 5 mg de topiramato. Además,
la materia de tramadol y el fármaco anticonvulsivo necesitan estar
presentes en la misma formulación para lograr los resultados
descritos aquí. Pueden ser administrados individualmente, en
aproximadamente el mismo momento, o en un único comprimido.
Provechosamente, una composición farmacéutica de la presente
invención puede ser administrada en una única dosis diaria, o la
dosis diaria total puede ser administrada en dosis divididas de dos,
tres o cuatro veces diariamente. Las dosis óptimas terapéuticamente
eficaces a administrar pueden ser fácilmente determinadas por
aquellos especializados en la técnica, variarán con la combinación
concreta de una materia de tramadol y el fármaco anticonvulsivo
utilizados, la cantidad de principios activos utilizados en una
proporción sinérgica basada en una fracción de sus respectivos
valores ED_{50}, la potencia de la preparación, el modo de
administración y el progreso del estado o trastorno tratado. Además,
los factores asociados con el sujeto concreto a tratar, incluyendo
la edad, peso, y dieta del sujeto, y tiempo de administración,
producirán la necesidad de ajustar la dosis a un nivel apropiado
terapéuticamente eficaz.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención son útiles para tratar estados de dolor y ciertos
trastornos neurológicos y psiquiátricos en mamíferos, mediante la
administración de una composición constando de una combinación de
una materia de tramadol y el fármaco anticonvulsivo. Aquellos
especializados en la técnica para tratar el dolor en mamíferos saben
que son variados los tipos de dolor sufridos por los mamíferos.
Ejemplos de estados de dolor en mamíferos incluyen, pero no se
limitan a, dolor mediado centralmente, dolor mediado
periféricamente, dolor relacionado con la lesión de tejidos
estructurales o blandos, dolor relacionado con enfermedades
progresivas, y estados de dolor neuropático, todos los cuales
incluirían dolor agudo tal como el causado por lesión aguda, trauma
o cirugía; dolor crónico tal como el causado por estados
neuropáticos, neuropatía periférica diabética, neuralgia
postherpética, neuralgia trigeminal, síndromes de dolor postictal o
cefaleas en racimos o migrañas, y dolor por estados inflamatorios
tal como el causado por osteoartritis, artritis reumatoide o como
secuela por enfermedad, lesión aguda o trauma. La composición de la
presente invención es útil también en el tratamiento de ciertos
trastornos neurológicos y psiquiátricos incluyendo, pero no se
limitan a, trastorno bipolar, psicosis, trastorno por estrés
post-traumático, fobia social, trastorno
obsesivo-compulsivo; trastornos del movimiento tales
como acatisia, síndrome de piernas inquietas, disquinesia tardía o
temblores centrales; neurodegeneración en enfermedades tales como
isquemias (aguda, retardada, transitoria) o degeneración de células
del sistema nervioso debido a la enfermedad de Alzheimer, enfermedad
de Parkinson o cirugía; particularmente cirugía abierta de tórax y,
más concretamente, cirugía a corazón abierto o de "bypass".
Los siguientes ejemplos experimentales describen
con gran particularidad la composición que comprende una combinación
de una materia de tramadol y un fármaco anticonvulsivo, y se
pretende que sean una manera de ilustrar, pero no de limitar, la
invención.
Método General
A
El procedimiento utilizado para detectar y
comparar el efecto sinérgico de la composición de la presente
invención, para el que existe una buena correlación con la eficacia
en humanos para el tratamiento del dolor, es el procedimiento para
la medición de alodinia descubierto en el Modelo de Chung (Chaplan
S.R., Bach F.W., Pogrel J.W., Chung J.M. y Yaksh T.L., Quantitative
Assesment of Tactile Allodynia in the Rat Paw, J. Neurosci.
Meth., 1994, 53, 55-63; y Kim S.H. y
Chung J.M., An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced
by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat, Pain,
1992, 50, 355-363). El efecto antialodínico
de la composición de la presente invención, en el Modelo de Chung,
se expresa en % de MEP (Máximo Efecto Posible).
Se adquirieron, de Harlan Industries
(Indianápolis, IN), ratas Sprague-Dawley albinas
macho de 200 g, sin patógenos, y se mantuvieron en un ciclo
luz/oscuridad de 12 horas (luces a la 6'00 horas) en una habitación
con ambiente controlado, con alimento y agua disponible ad
libitum.
Las ratas fueron anestesiadas con anestesia
inhalante de isoflurano. El nervio espinal lumbar izquierdo en el
nivel L5 fue estrechamente ligado (sutura seda), distal al ganglio
de la raíz dorsal, y antes de la entrada en el nervio ciático, como
se describió por Kim y Chung. Se cerraron las incisiones y se dejó
que las ratas se recuperasen bajo las condiciones descritas arriba.
Este procedimiento produce una alodinia mecánica en la almohadilla
de la pata trasera. La operación de simulación, cuando se llevó a
cabo, consistió en un procedimiento quirúrgico similar que careció
únicamente del ligamiento final del nervio espinal. Se valoró la
alodinia mecánica (táctil) registrando la presión a la que la pata
afectada (ipsilateral al sitio de la lesión nerviosa) fue apartada
de los estímulos graduados (filamentos de von Frey oscilando desde
4'0 hasta 148'1 mN) aplicados perpendicularmente a la superficie
plantar de la pata (entre las almohadillas) mediante jaulas de
observación de malla de alambre. Se determinó el umbral de retirada
de la pata (PWT) aumentando y disminuyendo secuencialmente la
intensidad del estímulo y analizando los datos de retirada
utilizando un test no paramétrico de Dixon (Chaplan y col.). Ratas
normales, ratas operadas por simulación, y la pata contralateral de
ratas ligadas en L5 aguantaron al menos 148'1 mN (equivalente a 15
g) de presión sin reaccionar. Las ratas ligadas por el nervio
espinal reaccionan a tan poco como 4'0 mN (equivalente a 0'41 g) de
presión en la pata afectada. En el estudio se incluyeron únicamente
ratas si no manifestaban disfunción motora (por ejemplo,
arrastramiento o decaimiento de la pata), y su PWT era inferior a
39'2 mN (equivalente a 4'0 g).
Las materias para dosificación fueron preparadas
todas en el vehículo, una suspensión de hidroxipropilmetilcelulosa
al 0'5% en agua destilada; se calcularon los pesos de los fármacos
como base libre. En primer lugar se preparó la solución de tramadol,
y se añadió el volumen apropiado de esta solución a una cantidad
pura del anticonvulsionante para dar la suspensión de dosificación
final. Se calcularon los pesos de los fármacos como base libre, y
las proporciones utilizadas estaban basadas en los respectivos
valores ED_{50} del tramadol y el anticonvulsionante. Las dosis
necesarias para cada proporción fueron preparadas
independientemente, y dosificadas oralmente en un volumen de 10
ml/kg por rata.
Las ratas del Modelo de Chung fueron dosificadas
todas oralmente con la composición constando de una combinación de
clorhidrato de tramadol (calculado como base) y el fármaco
anticonvulsivo (calculado como base), o con la composición de cada
agente disuelta independientemente en agua destilada o disuelta en
una suspensión de hidroxipropilmetilcelulosa al 0'5% en agua
destilada. El volumen de dosificación fue 10 ml/kg.
Las ratas fueron entubadas con diversas dosis de
clorhidrato de tramadol únicamente, fármaco anticonvulsivo sólo,
dosis combinadas de clorhidrato de tramadol y anticonvulsionante, o
vehículo tal como agua destilada o una suspensión de
hidroxipropilmetilcelulosa al 0'5% en agua destilada.
En un cierto momento después de la administración
oral de clorhidrato de tramadol únicamente, el fármaco
anticonvulsivo sólo, la composición constando de una combinación de
clorhidrato de tramadol y del fármaco anticonvulsivo o vehículo
solo, se comenzó el ensayo del PWT. Cada rata fue utilizada en la
evaluación de únicamente una única
dosis-proporción.
Se determinó el análisis del posible efecto
sinérgico para las composiciones a cada proporción fijada (R. J.
Tallarida y col., Life Sci., 1989, 45, 947). Este
procedimiento supone la determinación de la cantidad total en la
mezcla que se necesita para producir un efecto antialodínico
sinérgico especificado, en el nivel de dosis del 50% (esto es, la
ED_{50mez} o Z_{mez}), y la correspondiente cantidad total que
se esperaría bajo aditividad simple (ED_{50ad} o Z_{ad}). Donde
se establezca que Z_{mez} < Z_{ad} para una proporción fijada
específica, entonces esa composición tiene un efecto antialodínico
sinérgico. Ambas cantidades ED_{50mez} y ED_{50ad} son variables
aleatorias. Se determinó la ED_{50mez} a partir de la curva
dosis-respuesta para una proporción fija específica
de los componentes; se calculó la ED_{50ad} a partir de los
valores ED_{50} para los fármacos por separado. Luego, se comparó
Z_{mez} con Z_{ad} vía prueba de la t de Student.
La interacción entre el clorhidrato de tramadol y
el fármaco anticonvulsivo fue determinada a proporciones precisas de
clorhidrato de tramadol y del fármaco anticonvulsivo. Se estudiaron
las dosis múltiples codificadas (típicamente 4-6),
de cada combinación seleccionada, por su efecto antialodínico
sinérgico utilizando un diseño experimental que permitió la completa
aleatorización de las formas de dosificación independientes
ensayadas.
Mediante los datos en la Tabla 1, e ilustrados en
el isobolograma en la Figura 1, se muestra la interacción de
proporciones precisas, seleccionadas, basadas en una fracción de los
valores ED_{50} del clorhidrato de tramadol y topiramato, para
cada proporción dosificada en el modelo de Chung.
En la Figura 1, la fracción de los valores
ED_{50} para los fármacos por separado se encuentra solamente en
sus respectivos ejes. Por ejemplo, el valor ED_{50} del tramadol
solamente, a las 2 horas post-dosificación, fue
94'47 mg/kg, y está ilustrado en la Figura 1 en el valor de 1. El
valor ED_{50} del topiramato solamente, a las 2 horas
post-dosificación, fue 98'04 mg/kg, y está ilustrado
en la Figura 1 en el valor de 1. Por lo tanto, la línea que une el
valor ED_{50} de los dos fármacos por separado representa la
aditividad simple calculada del efecto antialodínico a diferentes
proporciones.
Por consiguiente, para cada combinación
estudiada, el punto en el que la letra con asterisco (por ejemplo,
A*) representa el valor ED_{50} aditivo teórico (Z_{ad}) para
una proporción de dosificación concreta. Además, los puntos marcados
A, B y C representan la fracción real, determinada
experimentalmente, de los valores ED_{50} (Z_{mez}) para las
combinaciones de clorhidrato de tramadol y topiramato en las
proporciones de 3:1, 1:1, y 1:3, respectivamente.
Cada una de las combinaciones con proporción fija
ensayadas reveló un sinergismo antialodínico significativo
(utilizando la prueba de la t de Student en los puntos A y B, nivel
0'01, y en el punto C, nivel 0'05). De este modo, es acusada la
sinergia (por ejemplo, la proporción Z_{ad}/Z_{mez} para A*/A
fue 4'87, y para C*/C fue 1'69), y se observó por encima de un
amplio intervalo de proporciones de dosificación.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Mediante los datos en la Tabla 2, se muestra la
interacción de proporciones precisas, seleccionadas, basadas en una
fracción de los valores ED_{50} del clorhidrato de tramadol y
gabapentina, para cada proporción dosificada en el modelo de Chung.
La combinación con proporción fijada 9:1 reveló una significativa
sinergia antialodínica (p< 0'05).
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Mediante los datos en la Tabla 3, se muestra la
interacción de proporciones precisas, seleccionadas, basadas en una
fracción de los valores ED_{50} del clorhidrato de tramadol y
lamotrigina, para cada proporción dosificada en el modelo de Chung.
La combinación con proporción fijada 1:3 reveló una significativa
sinergia antialodínica (p< 0'05).
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante los datos en la Tabla 4, e ilustrados en
el isobolograma en la Figura 2, se muestra la interacción de
proporciones precisas, seleccionadas, basadas en una fracción de los
valores ED_{50} del clorhidrato de tramadol y
RWJ-333369, para cada proporción dosificada en el
modelo de Chung.
En la Figura 2, la fracción de los valores
ED_{50} para los fármacos por separado se encuentra solamente en
sus respectivos ejes. Por ejemplo, el valor ED_{50} del tramadol
solamente, a 1 hora post-dosificación, fue 48'56
mg/kg, y está ilustrado en la Figura 2 en el valor de 1. El valor
ED_{50} del RWJ-333369 solamente, a 1 hora
post-dosificación, fue 77'37 mg/kg, y está ilustrado
en la Figura 2 en el valor de 1. Por lo tanto, la línea que une el
valor ED_{50} de los dos fármacos por separado representa la
aditividad simple calculada del efecto antialodínico a diferentes
proporciones.
Por consiguiente, para cada combinación
estudiada, el punto en el que la letra con asterisco (por ejemplo,
A*) representa el valor ED_{50} aditivo teórico (Z_{ad}) para
una proporción de dosificación concreta. Además, los puntos marcados
A, B y C representan la fracción real, determinada
experimentalmente, de los valores ED_{50} (Z_{mez}) para las
combinaciones de clorhidrato de tramadol y
RWJ-333369 en las proporciones (de los valores
ED_{50}) de 4:1, 1:1, y 1:4, respectivamente.
Cada una de las combinaciones con proporción
fijada ensayadas revelaron un significativo sinergismo antialodínico
(prueba de la t de Student; p < 0'05). De este modo, se observó
la sinergia por encima de un amplio intervalo de proporciones de
dosificación.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Método General
B
El procedimiento utilizado para detectar y
comparar el efecto sinérgico de la composición de la presente
invención, para el que existe una buena correlación con la eficacia
en humanos para el tratamiento del dolor, es el procedimiento, con
modificaciones sin importancia, para la medición de la
antinocicepción encontrado en el Modelo del Plato Caliente en
Ratones (Eddy y Leimbach, J. Pharmacol. Exp. Ther.,
1953, 107, 385-393; y O'Callaghan y Holtzman,
J. Pharmacol. Exp. Ther., 1975, 192,
497-505). Se pusieron ratones en una superficie
calentada (48ºC) y se registró, como latencia de respuesta del
profármaco, el intervalo de tiempo (segundos) entre la colocación y
una sacudida, lamedura, u ocultamiento de la pata trasera. Se
repitió el mismo procedimiento en determinados momentos después de
que se administrara p.o. el fármaco de ensayo, 10 ml/kg.
En un cierto momento después de la administración
oral del clorhidrato de tramadol, topiramato, o una combinación de
clorhidrato de tramadol y topiramato, se realizó las pruebas. Cada
ratón fue utilizado en la evaluación de únicamente una sola dosis de
una única dosis-proporción. Se utilizó el Plato
Caliente a 48ºC en Ratones para calcular el % del máximo efecto
posible (% de MEP) según la fórmula:
% MEP
=\frac{\text{(Latencia del ensayo - Latencia del
Profármaco)}}{\text{(Tiempo de corte - Latencia del Profármaco)}} \
\times \
100
El análisis del posible efecto sinérgico, a cada
proporción fijada, fue determinado como se describió por Tallida y
col., arriba.
Las materias para dosificación fueron preparadas
todas en el vehículo, una suspensión de hidroxipropilmetilcelulosa
al 0'5% en agua destilada, y se calcularon los pesos de los fármacos
como base libre. En primer lugar se preparó la solución de tramadol,
y se añadió el volumen apropiado de esta solución a una cantidad
pura de topiramato para dar la suspensión de dosificación final. Se
calcularon los pesos de los fármacos como base libre. Las dosis
necesarias fueron preparadas independientemente, y dosificadas
oralmente en un volumen de 10 ml/kg por ratón.
Se dirigieron estudios
dosis-respuesta para tramadol, para topiramato, y
para una proporción 3:1 de tramadol:topira- mato combinados. El
tramadol solo y la combinación ensayada exhibieron un efecto
antinociceptivo dependiente de la dosis (Tabla 5, Figura 3). A dosis
superiores se observó un efecto antinociceptivo completo para el
tramadol y la combinación tramadol:topiramato. A una proporción 3:1,
la combinación de tramadol y topiramato, administrada oralmente,
exhibió sinergia en la producción de un efecto antinociceptivo en el
ensayo del Plato Caliente en Ratones a 48ºC. Este estudio confirma
la amplia sinergia de las combinaciones de
tramadol:anticonvulsionante en los estados de dolor.
Claims (20)
1. Una composición farmacéutica que consta de una
combinación de una materia de tramadol y un fármaco anticonvulsivo
seleccionado de topiramato, gabapentina, lamotrigina y
RWJ-333369, en donde la materia de tramadol y el
fármaco anticonvulsivo están presentes en una proporción basada en
una fracción de sus respectivos valores ED_{50}, la cual
proporción es desde 300:1 hasta 1:300.
2. La composición farmacéutica de la
Reivindicación 1, en donde la materia de tramadol y el fármaco
anticonvulsivo están presentes en una proporción basada en una
fracción de sus respectivos valores ED_{50}, la cual proporción es
desde 100:1 hasta 1:100.
3. La composición farmacéutica de la
Reivindicación 2, en donde la materia de tramadol y el fármaco
anticonvulsivo están presentes en una proporción basada en una
fracción de sus respectivos valores ED_{50}, la cual proporción es
desde 30:1 hasta 1:30.
4. La composición farmacéutica de la
Reivindicación 1, en donde la materia de tramadol es:
(1R,2R)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol;
(1S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol;
una mezcla racémica constando de
(1R,2R)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol
y
(1S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol;
un derivado N-óxido de
(1R,2R)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol;
un derivado N-óxido de
(1S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol;
una mezcla racémica de un derivado N-óxido de
(1R,2R)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol
y un derivado N-óxido de
(1S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol;
un derivado O-desmetilo de
(1R,2R)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol;
un derivado O-desmetilo de
(1S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol;
una mezcla racémica de un derivado
O-desmetilo de
(1R,2R)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol
y un derivado O-desmetilo de
(1S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol;
o un solvato, polimorfo o sal farmacéuticamente
admisible de los mismos.
5. La composición farmacéutica de la
Reivindicación 4, en donde la materia de tramadol es clorhidrato de
tramadol.
6. La composición farmacéutica de la
Reivindicación 5, en donde el clorhidrato de tramadol es
racémico.
7. La composición farmacéutica de la
Reivindicación 6, en donde el clorhidrato de tramadol es un
enantiómero.
8. La composición farmacéutica de la
Reivindicación 4, en donde la materia de tramadol es
O-desmetiltramadol.
9. La composición farmacéutica de la
Reivindicación 8, en donde el O-desmetiltramadol es
racémico.
10. La composición farmacéutica de la
Reivindicación 9, en donde el O-desmetiltramadol es
un enantiómero.
11. La composición farmacéutica de la
Reivindicación 1 en donde el fármaco anticonvulsivo es topiramato, y
la materia de tramadol y el topiramato están presentes en una
proporción basada en una fracción de sus respectivos valores
ED_{50}, la cual proporción es desde 1:1 hasta 20:1,
preferentemente desde 1'5:1 hasta 10:1, más preferentemente desde
3:1 hasta 5:1.
12. La composición farmacéutica de la
Reivindicación 1 en donde el fármaco anticonvulsivo es gabapentina,
y la materia de tramadol y la gabapentina están presentes en una
proporción basada en una fracción de sus respectivos valores
ED_{50}, la cual proporción es desde 2:1 hasta 20:1,
preferentemente desde 9:1 hasta 15:1.
13. La composición farmacéutica de la
Reivindicación 1 en donde el fármaco anticonvulsivo es lamotrigina,
y la materia de tramadol y la lamotrigina están presentes en una
proporción basada en una fracción de sus respectivos valores
ED_{50}, la cual proporción es desde 1:2 hasta 1:8,
preferentemente alrededor de 1:3.
14. La composición farmacéutica de la
Reivindicación 1 en donde el fármaco anticonvulsivo es
RWJ-333369, y la materia de tramadol y el
RWJ-333369 están presentes en una proporción basada
en una fracción de sus respectivos valores ED_{50}, la cual
proporción es desde 20:1 hasta 1:20, preferentemente desde 10:1
hasta 1:10, más preferentemente desde 4:1 hasta 1:4.
15. La composición farmacéutica de la
Reivindicación 1, comprendiendo además un soporte farmacéuticamente
admisible.
16. La composición farmacéutica de cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 15, la cual está adaptada para proporcionar
una dosis terapéuticamente eficaz de 5 mg/día hasta 8.000
mg/día.
17. La composición farmacéutica de cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 16, la cual está adaptada de manera que la
materia de tramadol y el fármaco anticonvulsivo sean administrados
individualmente en, aproximadamente, el mismo momento.
18. La composición farmacéutica de cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 17, la cual consta de al menos dos de los
fármacos anticonvulsivos de la Reivindicación 1, adaptados para ser
administrados individualmente en, aproximadamente, el mismo
momento.
19. La composición farmacéutica de cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 18, en donde la materia de tramadol y el
fármaco(s) anticonvulsivo(s) son adaptados para ser
administrados en un único comprimido.
20. La composición farmacéutica de cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 19, para su empleo en tratar un estado de
dolor o un trastorno neurológico o psiquiátrico, en un mamífero
necesitado del mismo, en donde el estado de dolor puede ser
seleccionado de dolor que esté mediado centralmente, dolor que esté
mediado periféricamente, dolor neuropático, dolor que esté causado
por la lesión de tejidos estructurales, dolor que esté causado por
la lesión de tejidos blandos, dolor que esté causado por una
enfermedad progresiva, dolor agudo, dolor crónico, dolor causado por
un estado inflamatorio, dolor causado por una lesión aguda, trauma o
cirugía, dolor causado por estados neuropáticos, neuropatía
periférica diabética, neuralgia postherpética, neuralgia trigeminal,
síndromes de dolor postictal, cefaleas en racimos o migrañas, dolor
causado por osteoartritis, artritis reumatoide o como secuela por
enfermedad, lesión aguda o trauma, y en donde el trastorno
neurológico o psiquiátrico puede ser seleccionado de trastorno
bipolar, psicosis, trastorno por estrés
post-traumático, fobia social, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno del movimiento tal
como acatisia, síndrome de piernas inquietas, disquinesia tardía o
temblores centrales, o neurodegeneración tal como neurodegeneración
debida a isquemia aguda, isquemia retardada, o degeneración de
células del sistema nervioso debida a la enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson o cirugía, por ejemplo cirugía abierta de
tórax tal como cirugía a corazón abierto o de "bypass".
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