EA027836B1 - Фармацевтическая комбинация для профилактики, облегчения и/или лечения приступов эпилепсии и ее применение - Google Patents

Фармацевтическая комбинация для профилактики, облегчения и/или лечения приступов эпилепсии и ее применение Download PDF

Info

Publication number
EA027836B1
EA027836B1 EA201300702A EA201300702A EA027836B1 EA 027836 B1 EA027836 B1 EA 027836B1 EA 201300702 A EA201300702 A EA 201300702A EA 201300702 A EA201300702 A EA 201300702A EA 027836 B1 EA027836 B1 EA 027836B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
lacosamide
alkyl
group
compound
electron
Prior art date
Application number
EA201300702A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201300702A1 (ru
Inventor
Томас Штёр
Original Assignee
ЮСиБи ФАРМА ГМБХ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42738170&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA027836(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from EP06021470A external-priority patent/EP1920780A1/en
Priority claimed from EP06024241A external-priority patent/EP1925314A1/en
Application filed by ЮСиБи ФАРМА ГМБХ filed Critical ЮСиБи ФАРМА ГМБХ
Publication of EA201300702A1 publication Critical patent/EA201300702A1/ru
Publication of EA027836B1 publication Critical patent/EA027836B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D81/00—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents
    • B65D81/32—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents for packaging two or more different materials which must be maintained separate prior to use in admixture

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение направлено на фармацевтическую композицию, включающую соединение (а) класса пептидных соединений и по крайней мере одно дополнительное соединение (b) для профилактики, облегчения и/или лечения приступов эпилепсии.

Description

Уровень техники.
Некоторые пептиды, как известно, проявляют активность в отношении центральной нервной системы (ЦНС) и пригодны для лечения эпилепсии и других расстройств ЦНС. Эти пептиды описаны в патенте США № 5378729 и патенте США № 5773475, которые включены здесь в ссылку.
ЕР 1541138 направлен на применение класса пептидных соединений для лечения эпилептического статуса или связанных состояний, таких как острые повторные приступы или кластеры приступов. ЕР 1541138 далее направлен на профилактику генерализованных тонико-клонических судорог.
Приступы являются следствием пароксизмальной дисфункции мозга, связанной с избыточной нейрональной активностью, которая ведет к нарушению поведения или сознания, Эпилепсия представляет повторение двух или более неспровоцированных приступов и является хроническим заболеванием мозга.
Имеются два главных типа приступов: частичные или фокальные приступы, происходящие из участка мозга, но способные распространяться во время эпизода, и генерализованные приступы, которые могут затрагивать одновременно оба полушария. Частичные приступы проявляются в разных видах в зависимости от затрагиваемой области (конфузия, автоматические движения тела, галлюцинации и т.д.) и, если они распространяются в мозге, могут приводить к генерализованному тонико-клоническому приступу (конвульсии). Имеется несколько типов генерализованных приступов: конвульсивные (тоникоклонические, тонические, клонические, миоклонические) и неконвульсивные (абсансы, атонические). Типично все виды приступов длятся несколько минут, обычно менее 5 мин. Конвульсивные приступы, в частности тонико-клонические приступы, обычно приводят к потере сознания.
Эпилептический статус (ЭС) определяют как приступ, длящийся в течение 30 мин или более, или серии последовательных приступов, происходящих в течение 30 мин или более, во время которых субъект не полностью приходит в сознание. Многие клиницисты и многие исследовательские статьи, однако, считают, что у пациента ЭС, если припадки длятся более 5 мин. Имеется два главных типа ЭС: генерализованный ЭС, который может быть судорожным или несудорожным, и фокальный ЭС. Генерализованный судорожный ЭС является наиболее тяжелым типом и связан с высокой болезненностью и смертностью. ЭС может встречаться у пациентов с первичным диагнозом эпилепсии. Однако возникновение ЭС является наиболее частым у лиц с предшествующей эпилепсией и часто связано с тяжелым и острым заболеванием мозга (например, энцефалитом или инсультом) или травмой. В дополнение к этому, различные состояния, включая гипогликемию, гипертермию, передозировку лекарств и алкоголя или отмену лекарств, могут быть причиной ЭС. Таким образом, противосудорожная активность соединения или комбинации, например, на моделях или у пациентов с комплексными частичными приступами не является свидетельством активности против ЭС. ЭС не только является угрожающим жизни заболеванием, но также вызывает потерю нейронных клеток и эпилептогенез.
Несмотря на значительные медицинские достижения за последние 50 лет, прогресс в лечении терапии все ещё недостаточно адекватен для большого числа пациентов. Всемирное распространение эпилепсии составляет от 0,3 до 0,6% (§аибет е! а1., 1987; §сЬш1б! е! а1., 1986; Ео18еаи, 1988). Около 20-30% пациентов страдают от трудно поддающейся лечению эпилепсии или тяжелых побочных эффектов, несмотря на раннее лечение и оптимальную ежедневную дозировку адекватного противоэпилептического лекарства (8сЬш1б1, 1992; Кгатег, 1997; ВтоШе, 2001). В таких случаях альтернативная монотерапия может контролировать приступы, однако полного подавления судорожных приступов можно редко достичь с ПЭС, даже если применять его в максимальной предписанной дозе (Кгатег, 1997). Когда монотерапия противоэпилептическими лекарствами терпит неудачу, применяют комбинированную терапию в попытке повысить эффективность за счет улучшения действенности, переносимости, или того и другого.
Лакозамид (ЬСМ, К-2-ацетамидо-Ы-бензил-3-метоксипропионамид) является членом серии функционализированных аминокислот с противосудорожной активностью. Противосудорожная активность была продемонстрирована в больших клинических исследованиях и на животных моделях эпилепсии, включая максимальный электрошоковый приступ [МЕ8], 6 Гц модель рефрактерного приступа, и индуцированный звуком приступ у мышей Ρτίη§8 (В1а1ет е! а1., 2001, 2002; Ноущда 2003). Далее, ЬСМ является активным против рефрактерного самоподдерживающегося эпилептического статуса. В дополнение к активности при вызванных электричеством приступах, он эффективен против эпилептического статуса, вызванного кобальт-гомоцистеином и литий-пилокарпином (В1а1ет е! а1., 2001, 2002).
- 1 027836
Исходно предполагалось, что ЬСМ обладает аффинностью к нечувствительному к стрихнину глициновому участку ММЭЛ рецептора, однако дальнейшее исследование позволило предположить, что может быть непрямой эффект, посредством которого лекарство проявляет свою противосудорожную активность (В1а1ет е! а1., 2001, 2002). В исследованиях по связыванию с рецептором (в более чем 100 различных участках) ни ЬСМ, ни его метаболиты не связывались с большим разнообразием нейротрансмиттерных рецепторов или ионных каналов (Εττίη§!οη е! а1. 2006). В клетке/клеточной культуре ЬСМ не проявляет эффекты в отношении вызванных ММЭА токов или управляемых напряжением натриевых каналов. В кортикальных нейронах мыши лекарство повышает потоки САВА и опосредованно подавляет передачу глутамата, наиболее вероятно через неспецифический механизм (В1а1ет е! а1., 2002). Недавние данные показали, что ЬСМ имеет двойной способ действия: он усиливает медленную активацию потенциал-зависимых натриевых каналов и модулирует медиатор сокращающего ответа протеин СКМР-2.
Доклинический профиль позволяет предположить, что ЬСМ может быть пригоден в лечении частичного приступа и генерализованных тонико-клонических приступов. Новые противоэпилептические средства (ПЭС), такие как ЬСМ, исходно лицензированы как дополнительное лечение, часто без доказательства, позволяющего предположить, какое из существующих лечений может применяться с ними. В дополнение, примерно 30% пациентам с эпилепсией предписаны режимы политерапии. Таким образом, имеется четкая необходимость в разработке рационального основания для ПЭС политерапии, т.е. в разработке противосудорожных композиций с повышенной эффективностью за счет увеличения действенности, переносимости, или того и другого. Эффективные комбинации ПЭС были эмпирически оценены у пациентов с трудно поддающимися лечению приступами; однако такие исследования часто сопровождались вредоносными побочными реакциями (ЛУагпег е! а1., 1992; Ди5/с/к| е! а1., 2003). Так, доклинические модели применялись как альтернатива для оценки фармакодинамических лекарственных взаимодействий.
О фармацевтической композиции, включающей (а) соединение из класса пептидных соединений и (Ь) по крайней мере одно дополнительное соединение для профилактики, облегчения и/или лечения эпилептических приступов, где эффект данной композиции в профилактике, облегчении и/или лечении эпилептических приступов является синергетическим по сравнению с эффектом соединений (а) или (Ь) по отдельности, ранее не сообщалось. Таким образом, данное изобретение касается фармацевтической композиции, включающей (а) соединение из формулы (I), (II) и/или (III) или его фармацевтически пригодную соль и (Ь) по крайней мере ещё одно соединение для профилактики, облегчения и/или лечения эпилептических приступов, по выбору, вместе с фармацевтически пригодным носителем, растворителем и/или адъювантом. Эффект данной композиции в профилактике, облегчении и/или лечении эпилептических приступов является синергетическим по сравнению с эффектом соединений (а) или (Ь) по отдельности.
Соединение (Ь) отличается от соединения (а).
Термин синергетический эффект для профилактики, облегчения и/или лечения эпилептических приступов относится к эффекту фармацевтической композиции по изобретению в отношении профилактики, облегчения и/или лечения эпилептических приступов, который является более чем дополнительным по сравнению с эффектом соединений (а) или (Ь), назначенных по отдельности.
Синергетический эффект данного изобретения может быть определен как синергизм комбинации соединений (а) и (Ь) в терапевтически желательном эффекте (синергетический лечебный эффект) в лечении эпилептических приступов.
Синергетический эффект данного изобретения может также быть определен как синергизм комбинации соединений (а) и (Ь) в уменьшении побочного эффекта, который может быть меньше при комбинации соединений (а) и (Ь) по сравнению с побочным эффектом соединений (а) и (Ь), назначенных по отдельности.
В соответствии с Иескетк е! а1. (2000), изоболографический метод, применяемый для оценки взаимодействия между ПЭС, считается оптимальным методом выявления синергизма, аддитивности или антагонизма среди ПЭС на животных моделях эпилепсии, таких как 6 Гц модель рефрактерного приступа у мышей. При изоболографическом анализе определяют экспериментальное (ЕИт1Х) и теоретическое аддитивное (ЕИа<и) ΕΌ50 значение из дозозависимых кривых комбинированных лекарств. ΕΌ50 определяют как дозу лекарства, защищающую 50% животных от 6 Гц индуцированных приступов. ΕΌ50ιηιχ является экспериментально определенной общей дозой смеси из двух компонентов лекарства, которую применяют в комбинации с фиксированным отношением, достаточной для 50% защитного эффекта. Напротив, Εϋ»^ представляет общую аддитивную дозу из двух лекарств (подсчитанную из линии аддитивности), теоретически обеспечивающую 50% защиту против приступа.
Термин индекс взаимодействия α относится к отношению ΕΌ50ιηιχ/ΕΌ50ΕΙ<1<1. Это отношение кажется хорошим отражением силы взаимодействия между двумя ПЭС при изоболографическом анализе (Енк/с/Ш е! а1., 2003; ВегепЬаит, 1989; Та11ап1а е! а1., 1999; ТаНагИа, 2001, 2002). Если ΕΌ50ιηιχ = ΕΟ50,„ι,|. то α = 1. Небольшие отклонения α от 1 могут не считаться значимыми. Если α меньше 0,7, это может указывать на синергетический эффект. Если индекс больше 1,3, это может указывать на антагонистиче- 2 027836 ский эффект, а если индекс находится в промежутке, это может указывать на чисто аддитивное взаимодействие (ΕυδζεζΕί е! а1., 2003; Кеггу е! а1., 1975; Воигдеобз, \Уаб. 1984, 1988; Воигдеобз, 1988).
В предпочтительном воплощении синергетический эффект фармацевтической композиции данного изобретения определяется как величина индекса взаимодействия α композиции примерно до 0,7, предпочтительно примерно до 0,6, более предпочтительно примерно до 0,5, где α>0. Примерами индекса взаимодействия α являются около 0,1, около 0,2, около 0,3, около 0,4, около 0,5, около 0,6 и около 0,7.
Защитный индекс (ΡΙ) может быть подсчитан путем деления данного ΤΌ50, определенного на животной модели, рассчитывающей токсические эффекты противосудорожных средств, на соответствующий ΕΌ50, определенный на животной модели для эпилептических приступов. ΡΙ считается удовлетворительным пределом безопасности между ПЭС дозами и дозами ПЭС, проявляющими седативные, атаксические или другие нейротоксические побочные эффекты (Ьбзсйег е! а1., 1991). ΡΙΜΙΧ является экспериментально определенным защитным индексом, а Р1а<и является защитным индексом, теоретически рассчитанным из линий аддитивности на модели эпилептических припадков и модели расчета токсических эффектов
Термин индекс пользы (В1) относится к частному Р1тк и ΡΙ,,,ι,ι соответствующих комбинаций фиксированных отношений, полученных непосредственно при изоболографическом анализе. ΒΙ определенно устанавливает преимущества комбинации двух лекарств, применяемых в различных комбинациях с фиксированным отношением. Далее, ΒΙ может обеспечить обоснование для комбинации соответствующих ПЭС в клинической практике, если его величина >1,3, в то время как ΒΙ<0,7 может указывать на нежелательное объединение ПЭС (^и8ζсζк^ е! а1., 2003, Ерйерзба, 44: 489).
В другом предпочтительном воплощении синергетический эффект фармацевтической композиции данного изобретения определяется как значение индекса пользы ΒΙ композиции по крайней мере около 1,3, предпочтительно по крайней мере около 1,4, более предпочтительно по крайней мере около 1,5. Примерами индекса пользы являются около 1,3, около 1,4, около 1,5, около 1,6, около 1,7, около 1,8, около 1,9 и около 2,0.
Термин фиксированное отношение дозы соединения (Ь): соединения (а) 1:1, подсчитанное по значениям ΕΌ50 индивидуальных соединений (Ь) и (а) относится к композициям, включающим соединения (Ь) и (а) в дозе, соответствующей 50% от соответствующей дозы ΕΌ50 индивидуальных соединений (Ь) и (a) или множеству из этих фиксированных отношений дозы. Соответственно, фиксированное отношение дозы соединения (Ь): соединения (а) 3:1, подсчитанное по значениям ΕΌ50 индивидуальных соединений (Ь) и (а) относится к композициям, включающим соединение (Ь) в дозе, соответствующей 75% от соответствующей дозы ΕΌ50, и соединение (а) в дозе, соответствующей 25% от соответствующей дозы ΕΌ50 соединения (а) или множеству из этих фиксированных отношений дозы.
В общем, фиксированное отношение дозы соединения (Ь): соединения (а) Χ:Υ, подсчитанное по значениям ΕΌ50 индивидуальных соединений (Ь) и (а) относится к композициям, включающим соединение (Ь) и соединение (а), где доза соединения (Ь) соответствует Χ·ΕΌ50/(Χ+Υ) от соединения (Ь), а доза соединения (а) соответствует Υ·ΕΌ50/(Χ+Υ) от соединения (а), или множеству из этих фиксированных отношений дозы.
Так, композиция, включающая соединение (Ь) и соединение (а) в фиксированном отношении дозы, по крайней мере Χ:Υ, включает, по крайней мере Х/(по крайней мере Χ+Υ) частей соединения (Ь), где 1 часть является количеством, соответствующим ΕΌ50 соединения (Ь), а У/(по крайней мере Χ+Υ) частей соединения (а), где 1 часть является количеством, соответствующим ΕΌ50 соединения (а), или множеству из этих фиксированных отношений дозы.
Термин множество относится к композиции, включающей большее или меньшее количество соединений (а) и (Ь) в отношении количества, определенного по значениям ΕΌ50, при поддержании фиксированного отношения дозы. Композиция, включающая множество фиксированных отношений дозы, как указано выше, может, таким образом, включать по крайней мере 0,1-кратное фиксированное отношение дозы, по крайней мере 0,2-кратное, по крайней мере 0,5-кратное, по крайней мере 2-кратное, по крайней мере 5-кратное или по крайней мере 10-кратное фиксированное отношение дозы и/или максимум 100кратное фиксированное отношение дозы, максимум 50-кратное или максимум 20-кратное фиксированное отношение дозы.
В еще одном предпочтительном воплощении соединение (Ь) и соединение (а) присутствуют в фармацевтической композиции в данном изобретении в фиксированном отношении дозы соединение (b) :соединение (а) от примерно 1:6 до примерно 6:1, предпочтительно от примерно 1:3 до примерно 6:1, более предпочтительно от примерно 1:1 до примерно 6:1, даже более предпочтительно от примерно 3:1 до примерно 6:1, где фиксированное отношение дозы подсчитано по значениям ΕΌ50 индивидуальных соединений (Ь) и (а). Примерами фиксированных отношений дозы соединения (Ь):соединения (а) в соответствии с данным изобретением являются фиксированные отношения дозы около 1:6, около 1:3, около 1:1, около 3:1 и около 6:1. Дальнейшими примерами фиксированных отношений дозы в соответствии с данным изобретением являются фиксированные отношения дозы около 1:5, около 1:4, около 1:2, около 2:1, около 4:1 и около 5:1.
- 3 027836
В предпочтительном воплощении соединение (Ь) и соединение (а) представлены в фармацевтической композиции в фиксированном отношении дозы соединения (Ь):соединения (а) по крайней мере около 1:6, по крайней мере около 1:3, по крайней мере около 1:1, более предпочтительно по крайней мере около 3:1, где фиксированное отношение дозы подсчитывают по значениям ΕΌ50 индивидуальных соединений (Ь) и (а). Примерами фиксированных отношений дозы соединения (Ь):соединения (а) в соответствии с этим более предпочтительным воплощением данного изобретения являются фиксированные отношения дозы около 1:1, около 2:1, около 3:1, около 4:1, около 5:1 и около 6:1.
В еще одном предпочтительном воплощении соединение (Ь) и соединение (а) представлены в фармацевтической композиции данного изобретения в фиксированном отношении дозы соединения (Ь):соединения (а) максимум около 6:1, где фиксированное отношение дозы подсчитывают по значениям ΕΌ50 индивидуальных соединений (Ь) и (а).
В другом предпочтительном воплощении соединение (Ь) фармацевтической композиции данного изобретения выбрано из группы, состоящей из рацетамов, аналогов гамма-аминобутировой кислоты, дибензазепинов, производных фенилтриазина, моносахарид-сульфаматов, производных гидантоина, и барбитуратов. Рацетам может быть выбран из группы, состоящей из пирацетама, анирацетама, оксирацетама, прамирацетама, фенилпирацетама, этирацетама, леветирацетама, нефирацетама, ролзирацетама, небрацетама, фазрорацетама, колурацетама, бривацетама и селетрацетама. Аналог гамма-аминобутировой кислоты может быть выбран из группы, состоящей из гапапентина и прегабалина. Дибензазепин может быть карбамазепином. Производное фенилтриазина может быть ламотригином. Моносахарид сульфамат может быть топираматом. Производное гидантоина может быть выбрано из группы, состоящей из этотоина, фенитоина, мефенитоина, и фосфенитоина. Барбитурат может быть выбран из группы, состоящей из фенобарбитала, метилфенобарбитала, метарбитала, пентобарбитала и барбексаклона.
В еще одном предпочтительном воплощении соединение (Ь) фармацевтической композиции данного изобретения выбирают из группы, включающей леветирацетам, ламотригин, карбамазепин, топирамат, габапентин, бриварацетам, селетрацетам, зонизамид, фелбамат, тиагабин, вигабатрин, диазепам, мидазолам, фенобарбитал, пентобарбитал и этосуксимид.
В еще одном предпочтительном воплощении соединение (Ь) фармацевтической композиции данного изобретения выбрано из группы, состоящей из леветирацетама, ламотригина, карбамазепина, топирамата, габапентина, бриварацетама, селетрацетама, зонизамида, фелбамата, тиагабина, вигабатрина, диазепама, мидазолама, пентобарбитала и этосуксимида.
Более предпочтительно соединение (Ь) фармацевтической композиции данного изобретения выбрано из группы, включающей леветирацетам, ламотригин, карбамазепин, топирамат, бриварацетам, селетрацетам и этосуксимид. Даже более предпочтительно соединение (Ь) фармацевтической композиции данного изобретения выбирают из группы, включающей леветирацетам, бриварацетам, селетрацетам.
Специалист в данной области техники может определить значения ΕΌ50 с помощью методов, известных в данной области техники. Предпочтительно значения ΕΌ50 определяют с помощью доклинических и/или клинических испытаний. Также могут применяться опубликованные значения ΕΌ50. Значения ΕΌ50 опубликованы, например, для лакозамида, ламотригина, карбамазепина, топирамата, леветирацетама, габапентина. Табл. 5 и 6 раскрывают специфические значения ΕΌ50, полученные на различных моделях у крыс и мышей. Специалисту в данной области техники известно, что на конкретной модели, среди различных видов значения ΕΌ50 демонстрируют вариации на фактор вплоть до 5 или даже больше.
В частности, ΕΌ50 лакозамида составляет примерно от 0,5 до примерно 30 мг/кг массы тела п/о или и/п. Более конкретно, ΕΌ50 лакозамида составляет около 10 мг/кг массы тела и/п.
В частности, ΕΌ50 ламотригина составляет примерно от 1 до примерно 10 мг/кг массы тела п/о или и/п. ΕΌ50 ламотригина может составлять примерно 85 мг/кг массы тела и/п.
В частности, ΕΌ50 карбамазепина составляет примерно от 3 до примерно 30 мг/кг массы тела п/о или и/п. ΕΌ50 карбамазепина может составлять примерно 50 мг/кг массы тела и/п.
В частности, ΕΌ50 леветирацетама составляет примерно от 10 до примерно 100 мг/кг массы тела п/о или и/п. Более конкретно, ΕΌ50 леветирацетама составляет около 20 мг/кг массы тела и/п.
В частности, ΕΌ50 топирамата составляет примерно от 5 до примерно 500 мг/кг массы тела п/о или и/п. Более конкретно, ΕΌ50 топирамата составляет около 300 мг/кг массы тела и/п.
В частности, ΕΌ50 габапентина составляет примерно от 5 до примерно 100 мг/кг массы тела п/о или и/п. ΕΌ50 габапентина может также составлять примерно 220 мг/кг массы тела и/п.
Леветирацетам является этильным производным пирацетама и относится к группе рацетамов. Рацетамы могут обладать синергетическим эффектом в профилактике, облегчении и/или лечении эпилептических приступов, по сравнению с эффектом лакозамида и рацетама по отдельности, где эпилептические приступы являются такими, как определено здесь.
Другая особо предпочтительная фармацевтическая композиция данного изобретения включает рацетам и лакозамид и/или его фармацевтически пригодную соль, по выбору, вместе с фармацевтически пригодным носителем, растворителем и/или адъювантом. Рацетам может быть выбран из группы, состоящей из приацетама, анирацетама, оксирацетама, прамирацетама, фенилпирацетама, этирацетама, леветирацетама, нефирацетама, ролзирацетама, небрацетама, фазорацетама, колурацетама, бривацетама и
- 4 027836 селетрацетама.
Габапентин является аналогом гамма-аминобутировой кислоты. Аналоги гамма-аминобутировой кислоты могут обладать синергетическим эффектом в профилактике, облегчении и/или лечении эпилептических приступов, по сравнению с эффектом лакозамида и аналога гамма-аминомасляной кислоты по отдельности, где эпилептические приступы являются такими, как определено здесь.
Другая особо предпочтительная фармацевтическая композиция данного изобретения включает аналог гамма-аминобутировой кислоты и лакозамид и/или его фармацевтически пригодную соль, по выбору, вместе с фармацевтически пригодным носителем, растворителем и/или адъювантом. Аналог гаммааминомасляной кислоты может быть выбран из группы, состоящей из габапентина и прегабалина.
Карбамазепин является дибензазепином. Дибензазепины могут обладать синергетическим эффектом в профилактике, облегчении и/или лечении эпилептических приступов, по сравнению с эффектом лакозамида и дибензазепина по отдельности, где эпилептические приступы являются такими, как определено здесь.
Другая особо предпочтительная фармацевтическая композиция данного изобретения включает дибензазепин и лакозамид и/или его фармацевтически пригодную соль, по выбору, вместе с фармацевтически пригодным носителем, растворителем и/или адъювантом. Дибензазепин может быть карбамазепином.
Ламотригин является производным фенилтриазина. Производные фенилтриазина могут обладать синергетическим эффектом в профилактике, облегчении и/или лечении эпилептических приступов, по сравнению с эффектом лакозамида и производного фенилтриазина по отдельности, где эпилептические приступы являются такими, как определено здесь.
Другая особо предпочтительная фармацевтическая композиция данного изобретения включает производное фенилтриазна и лакозамида и/или его фармацевтически пригодную соль, по выбору, вместе с фармацевтически пригодным носителем, растворителем и/или адъювантом. Производное фенлтриазина может быть ламотригином.
Топирамат является моносахарид сульфаматом. Моносахарид сульфаматы могут обладать синергетическим эффектом в профилактике, облегчении и/или лечении эпилептических приступов, по сравнению с эффектом лакозамида и моносахарид сульфамата по отдельности, где эпилептические приступы являются такими, как определено здесь.
Другая особо предпочтительная фармацевтическая композиция данного изобретения включает моносахарид сульфамат и лакозамид и/или его фармацевтически пригодную соль, по выбору, вместе с фармацевтически пригодным носителем, растворителем и/или адъювантом. Моносахарид сульфамат может быть топираматом.
Фенитоин является производным гидантоина. Производные гидантоина могут обладать синергетическим эффектом в профилактике, облегчении и/или лечении эпилептических приступов, по сравнению с эффектом лакозамида и производного гидантоина по отдельности, где эпилептические приступы являются такими, как определено здесь.
Другая особо предпочтительная фармацевтическая композиция данного изобретения включает производное гидантоина и лакозамид и/или его фармацевтически пригодную соль, по выбору, вместе с фармацевтически пригодным носителем, растворителем и/или адъювантом. Производное гидантоина может быть выбрано из группы, состоящей из этотоина, фенитоина, мефенитоина и фосфенитоина.
Фенобарбитал является барбитуратом. Барбитураты могут обладать синергетическим эффектом в профилактике, облегчении и/или лечении эпилептических приступов, по сравнению с эффектом лакозамида и барбитурата по отдельности, где эпилептические приступы являются такими, как определено здесь.
Другая особо предпочтительная фармацевтическая композиция данного изобретения включает барбитурат и лакозамид и/или его фармацевтически пригодную соль, по выбору, вместе с фармацевтически пригодным носителем, растворителем и/или адъювантом. Барбитурат может быть выбран из группы, состоящей из фенобарбитала, метилфенобарбитала, метарбитала, пентобарбитала и барбексалона.
Особо предпочтительная фармацевтическая композиция данного изобретения включает леветирацетам и лакозамид и/или его фармацевтически пригодную соль, по выбору, вместе с фармацевтически пригодным носителем, растворителем и/или адъювантом.
Эта особо предпочтительная композиция может обладать синергетическим эффектом в профилактике, облегчении и/или лечении эпилептических приступов, по сравнению с эффектом лакозамида и леветирацетама по отдельности, где эпилептические приступы являются такими, как определено здесь.
В этой особо предпочтительной композиции леветирацетам и лакозамид могут присутствовать в фиксированном отношении дозы леветирацетама:лакозамида по крайней мере около 1:3, по крайней мере около 1:1 или по крайней мере около 3:1, где фиксированное отношение дозы подсчитывают по индивидуальным значениям ΕΌ50 леветирацетама и лакозамида. В этой особо предпочтительной композиции фиксированное отношение дозы леветирацетама:лакозамида может составлять максимум примерно 6:1. Фиксированное отношение дозы может быть подсчитано на основании значения ΕΌ50 леветирацетама и/или значения ΕΌ50 лакозамида, раскрытых здесь, или на основании значений ΕΌ50, известных в данной
- 5 027836 области техники.
Эта особо предпочтительная композиция может включать леветирацетам в дозе по крайне мере от 1000 до 3000 мг/сутки, и лакозамид в дозе по крайней мере 100 мг/сутки, предпочтительно по крайней мере 200 мг/сутки, более предпочтительно по крайней мере 300 мг/сутки, наиболее предпочтительно по крайней мере 400 мг/сутки и в дозе максимум 6 г/сутки, более предпочтительно максимум 1 г/сутки и наиболее предпочтительно максимум 600 мг/сутки.
Другая особо предпочтительная фармацевтическая композиция данного изобретения включает бриварацетам и лакозамид и/или его фармацевтически пригодную соль, по выбору, вместе с фармацевтически пригодным носителем, растворителем и/или адъювантом.
Эта особо предпочтительная композиция может обладать синергетическим эффектом в профилактике, облегчении и/или лечении эпилептических приступов, по сравнению с эффектом лакозамида и бриварацетама по отдельности, где эпилептические приступы являются такими, как определено здесь.
В этой особо предпочтительной фармацевтической композиции бриварацетам и лакозамид могут присутствовать в фиксированном отношении дозы бриварацетама:лакозамида по крайней мере около 1:3, по крайней мере около 1:1 или по крайней мере около 3:1, где фиксированное отношение дозы подсчитывают по индивидуальным значениям ΕΌ50 бриварацетама и лакозамида. В этой особо предпочтительной композиции фиксированное отношение дозы бриварацетама:лакозамида может составлять максимум около 6:1. Фиксированное отношение дозы может быть подсчитано на основании значения ΕΌ50 бриварацетама, известного в данной области техники, и/или на основании значения ΕΌ50 лакозамида, раскрытого здесь или известного в данной области техники.
Другая особо предпочтительная фармацевтическая композиция данного изобретения включает селетрацетам и лакозамид и/или его фармацевтически пригодную соль, по выбору, вместе с фармацевтически пригодным носителем, растворителем и/или адъювантом.
Эта особо предпочтительная композиция может обладать синергетическим эффектом в профилактике, облегчении и/или лечении эпилептических приступов, по сравнению с эффектом лакозамида и селетрацетама по отдельности, где эпилептические приступы являются такими, как определено здесь.
В этой особо предпочтительной фармацевтической композиции селетрацетам и лакозамид могут присутствовать в фиксированном отношении дозы селетрацетама:лакозамида по крайней мере около 1:3, по крайней мере около 1:1 или по крайней мере около 3:1, где фиксированное отношение дозы подсчитывают по индивидуальным значениям ΕΌ50 селетрацетама и лакозамида. В этой особо предпочтительной композиции фиксированное отношение дозы селетрацетама:лакозамида может составлять максимум около 6:1. Фиксированное отношение дозы может быть подсчитано на основании значения ΕΌ50 селетрацетама, известного в данной области техники, и/или на основании значения ΕΌ50 лакозамида, раскрытого здесь или известного в данной области техники.
Другая особо предпочтительная фармацевтическая композиция данного изобретения включает ламотригин и лакозамид и/или его фармацевтически пригодную соль, по выбору, вместе с фармацевтически пригодным носителем, растворителем и/или адъювантом.
Эта особо предпочтительная композиция может обладать синергетическим эффектом в профилактике, облегчении и/или лечении эпилептических приступов, по сравнению с эффектом лакозамида и ламотригина по отдельности, где эпилептические приступы являются такими, как определено здесь.
В этой особо предпочтительной фармацевтической композиции ламотригин и лакозамид могут присутствовать в фиксированном отношении дозы ламотригина:лакозамида по крайней мере около 1:3, по крайней мере около 1:1 или по крайней мере около 3:1, где фиксированное отношение дозы подсчитывают по индивидуальным значениям ΕΌ50 ламотригина и лакозамида. В этой особо предпочтительной композиции фиксированное отношение дозы ламотригина:лакозамида может составлять максимум около 6:1. Фиксированное отношение дозы может быть подсчитано на основании значения ΕΌ50 ламотригина, известного в данной области техники, и/или на основании значения ΕΌ50 лакозамида, раскрытого здесь или известного в данной области техники.
Эта особо предпочтительная композиция может включать ламотригин в дозе по крайне мере от 100 до 400 мг/сутки и лакозамид в дозе по крайней мере 100 мг/сутки, предпочтительно по крайней мере 200 мг/сутки, более предпочтительно по крайней мере 300 мг/сутки, наиболее предпочтительно по крайней мере 400 мг/сутки и в дозе максимум 6 г/сутки, более предпочтительно максимум 1 г/сутки и наиболее предпочтительно максимум 600 мг/сутки.
Другая особо предпочтительная фармацевтическая композиция данного изобретения включает карбамазепин и лакозамид и/или его фармацевтически пригодную соль, по выбору, вместе с фармацевтически пригодным носителем, растворителем и/или адъювантом.
Эта особо предпочтительная композиция может обладать синергетическим эффектом в профилактике, облегчении и/или лечении эпилептических приступов, по сравнению с эффектом лакозамида и карбамазепина по отдельности, где эпилептические приступы являются такими, как определено здесь.
В этой особо предпочтительной фармацевтической композиции карбамазепин и лакозамид могут присутствовать в фиксированном отношении дозы карбамазепина:лакозамида по крайней мере около 1:3, по крайней мере около 1:1 или по крайней мере около 3:1, где фиксированное отношение дозы подсчи- 6 027836 тывают по индивидуальным значениям ΕΌ50 карбамазепина и лакозамида. В этой особо предпочтительной композиции фиксированное отношение дозы карбамазепина:лакозамида может составлять максимум около 6:1. Фиксированное отношение дозы может быть подсчитано на основании значения ΕΌ50 карбамазепина, известного в данной области техники, и/или на основании значения ΕΌ50 лакозамида, раскрытого здесь, или на основании значений ΕΌ50, известных в данной области техники.
Эта особо предпочтительная композиция может включать карбамазепин в дозе по крайне мере от 400 до 1600 мг/сутки и лакозамид в дозе по крайней мере 100 мг/сутки, предпочтительно по крайней мере 200 мг/сутки, более предпочтительно по крайней мере 300 мг/сутки, наиболее предпочтительно по крайней мере 400 мг/сутки и в дозе максимум 6 г/сутки, более предпочтительно максимум 1 г/сутки и наиболее предпочтительно максимум 600 мг/сутки.
Другая особо предпочтительная фармацевтическая композиция данного изобретения включает топирамат и лакозамид и/или его фармацевтически пригодную соль, по выбору, вместе с фармацевтически пригодным носителем, растворителем и/или адъювантом.
Эта особо предпочтительная композиция может обладать синергетическим эффектом в профилактике, облегчении и/или лечении эпилептических приступов, по сравнению с эффектом лакозамида и топирамата по отдельности, где эпилептические приступы являются такими, как определено здесь.
В этой особо предпочтительной фармацевтической композиции топирамат и лакозамид могут присутствовать в фиксированном отношении дозы топирамата:лакозамида по крайней мере около 1:3, по крайней мере около 1:1 или по крайней мере около 3:1, где фиксированное отношение дозы подсчитывают по индивидуальным значениям ΕΌ50 топирамата и лакозамида. В этой особо предпочтительной композиции фиксированное отношение дозы топирамата:лакозамида может составлять максимум около 6:1. Фиксированное отношение дозы может быть подсчитано на основании значения ΕΌ50 топирамата, известного в данной области техники, и/или на основании значения ΕΌ50 лакозамида, раскрытого здесь, или на основании значений ΕΌ50, известных в данной области техники.
Эта особо предпочтительная композиция может включать топирамат в дозе по крайне мере от 200 до 400 мг/сутки и лакозамид в дозе по крайней мере 100 мг/сутки, предпочтительно по крайней мере 200 мг/сутки, более предпочтительно по крайней мере 300 мг/сутки, наиболее предпочтительно по крайней мере 400 мг/сутки и в дозе максимум 6 г/сутки, более предпочтительно максимум 1 г/сутки и наиболее предпочтительно максимум 600 мг/сутки.
Другая особо предпочтительная фармацевтическая композиция данного изобретения включает габапентин и лакозамид и/или его фармацевтически пригодную соль, по выбору, вместе с фармацевтически пригодным носителем, растворителем и/или адъювантом.
Эта особо предпочтительная композиция может обладать синергетическим эффектом в профилактике, облегчении и/или лечении эпилептических приступов, по сравнению с эффектом лакозамида и габапентина по отдельности, где эпилептические приступы являются такими, как определено здесь.
В этой особо предпочтительной фармацевтической композиции габапентин и лакозамид могут присутствовать в фиксированном отношении дозы габапетина:лакозамида по крайней мере около 1:3, по крайней мере около 1:1 или по крайней мере около 3:1, где фиксированное отношение дозы подсчитывают по индивидуальным значениям ΕΌ50 габапентина и лакозамида. В этой особо предпочтительной композиции фиксированное отношение дозы габапентина:лакозамида может составлять максимум около 6:1. Фиксированное отношение дозы может быть подсчитано на основании значения ΕΌ50 габапентина и/или значения ΕΌ50 лакозамида, раскрытого здесь, или на основании значений ΕΌ50, известных в данной области техники.
Эта особо предпочтительная композиция может включать габапетин в дозе по крайне мере от 900 до 3600 мг/сутки и лакозамид в дозе по крайней мере 100 мг/сутки, предпочтительно по крайней мере 200 мг/сутки, более предпочтительно по крайней мере 300 мг/сутки, наиболее предпочтительно по крайней мере 400 мг/сутки и в дозе максимум 6 г/сутки, более предпочтительно максимум 1 г/сутки и наиболее предпочтительно максимум 600 мг/сутки.
Другая особо предпочтительная фармацевтическая композиция данного изобретения включает этосуксимид и лакозамид и/или его фармацевтически пригодную соль, по выбору, вместе с фармацевтически пригодным носителем, растворителем и/или адъювантом.
Эта особо предпочтительная композиция может обладать синергетическим эффектом в профилактике, облегчении и/или лечении эпилептических приступов, по сравнению с эффектом лакозамида и этосуксимида по отдельности, где эпилептические приступы являются такими, как определено здесь.
В этой особо предпочтительной фармацевтической композиции этосуксимид и лакозамид могут присутствовать в фиксированном отношении дозы этосуксимида:лакозамида по крайней мере около 1:3, по крайней мере около 1:1 или по крайней мере около 3:1, где фиксированное отношение дозы подсчитывают по индивидуальным значениям ΕΌ50 этосуксимида и лакозамида. В этой особо предпочтительной композиции фиксированное отношение дозы этосуксимида:лакозамида может составлять максимум около 6:1. Фиксированное отношение дозы может быть подсчитано на основании значения ΕΌ50 этосуксимида и/или значения ΕΌ50 лакозамида, раскрытого здесь, или на основании значений ΕΌ50, известных в данной области техники.
- 7 027836
Эта особо предпочтительная композиция этосуксимида и лакозамида может включать этосуксимид в дозе, обычно известной врачу, такой как по крайне мере от 15 тела до 40 мг/кг массы тела и/или примерно 1 г/сутки и лакозамид в дозе по крайней мере 100 мг/сутки, предпочтительно по крайней мере 200 мг/сутки, более предпочтительно по крайней мере 300 мг/сутки, наиболее предпочтительно по крайней мере 400 мг/сутки и в дозе максимум 6 г/сутки, более предпочтительно максимум 1 г/сутки и наиболее предпочтительно максимум 600 мг/сутки.
В особо предпочтительных композициях, описанных здесь, синергетический эффект может также быть определен в терминах индекса взаимодействия α, как описано здесь, или в терминах индекса пользы, как описано здесь.
Особо предпочтительные фармацевтические композиции, описанные здесь, могут предпочтительно быть приготовлены для внутривенного или перорального применения.
В другом предпочтительном воплощении, соединение (Ь) фармацевтической композиции данного изобретения не является соединением, выбранным из группы, состоящей из вальпроата, фенитоина, фенбарбитола (фенобарбитала) и мефенитоина.
В другом предпочтительном воплощении соединение (Ь) фармацевтической композиции данного изобретения не является соединением, выбранным из группы, состоящей из фенитоина, фенбарбитола (фенобарбитала) и мефенитоина.
В другом предпочтительном воплощении соединение (Ь) фармацевтической композиции данного изобретения не является вальпроатом или фенитоином.
Комбинации вальпроата или фенитоина с лакозамидом, как кажется, проявляют только малый, незначительный синергетический лечебный эффект в терапии эпилептических приступов. Таким образом, предпочтительно, чтобы в воплощениях данного изобретения, связанных с синергетическим лечебным эффектом, соединение (Ь) фармацевтической композиции не было вальпроатом или фенитоином.
В еще одном предпочтительном воплощении данного изобретения синергетический эффект фармацевтической композиции данного изобретения определяется как снижение побочного эффекта комбинации соединения (а) и соединения (Ь) по сравнению с соединениям (а) и (Ь), назначенными по отдельности.
Синергетическое уменьшение побочного эффекта можно найти не только в тех комбинациях, которые проявляют синергетический лечебный эффект, но также в тех комбинациях соединений (а) и (Ь), которые проявляют аддитивный лечебный эффект или незначительный синергетический лечебный эффект в лечении эпилептических приступов, таких как, например, вальпроат или фенитоин в качестве соединения (Ь) в комбинации с лакозамидом.
Так, задачей предпочтительного воплощения данного изобретения являются комбинации соединения (а), как определено здесь, с вальпроатом или фенитоином, где синергетический эффект может быть снижением побочного эффекта комбинации соединения (а) и вальпроата и фенитоина, по сравнению с соединением (а) и вальпроатом или фенитоином, назначенными по отдельности. Более предпочтительными являются комбинации вальпроата и лакозамида, или фенитоина и лакозамида.
В предпочтительном воплощении эпилептические приступы выбирают из частичных приступов с вторичной генерализацией или без неё, первично генерализованных приступов и эпилептического статуса.
Ещё одним аспектом данного изобретения является применение фармацевтической композиции изобретения для приготовления медикамента для профилактики, облегчения и/или лечения эпилептических приступов, где эпилептические приступы являются такими, как определено здесь.
Ещё одним аспектом данного изобретения является способ профилактики, облегчения и/или лечения эпилептических приступов, где эпилептические приступы являются такими, как определено здесь, включающий применение эффективного количества фармацевтической композиции изобретения у лица, нуждающегося в лечении.
Соединения данного изобретения формулы (I), (II) и/или (III), в частности лакозамид, хорошо переносятся, что является преимуществом перед другими обычно применяемыми средствами лечения эпилептических приступов.
Соединение формулы (I), (II) и/или (III), как описано здесь, и соединение (Ь) могут быть изготовлены в виде формулы из одного фармацевтического препарата (единичная форма дозирования) для применения в одно время или могут быть изготовлены в виде формул из двух или более различных препаратов (отдельных форм дозирования), где отдельные формы дозирования могут применяться одновременно и/или последовательно. Различные препараты в отдельных формах дозирования могут применяться одним способом или различными способами.
Фармацевтическая композиция данного изобретения может, таким образом, включать единичную форму дозирования, включающую по крайней мере одно соединение формулы (I), (II) и/или (III) и по крайней мере одно соединение (Ь).
Фармацевтическая композиция данного изобретения может также включать отдельную форму дозирования, включающую:
(ί) первую композицию, содержащую по крайней мере одно соединение формулы (I), (II) и/или (III);
- 8 027836 (ίί) вторую композицию, содержащую по крайней мере одно соединение (Ь).
В еще одном предпочтительном воплощении данного изобретения вторая композиция (ίί) может быть коммерчески доступной композицией.
Отдельные формы дозирования могут быть, по выбору, совместно упакованы, например, в единичный контейнер или во множество контейнеров внутри единичной внешней упаковки или совместно представлены в раздельных упаковках (общее представление). В качестве примера совместной упаковки или общего представления предлагается набор, включающий, в отдельных контейнерах, соединение формулы (I), (II) и/или (III) и соединение (Ь). В другом примере соединение формулы (I), (II) и/или (III) и соединение (Ь) отдельно упакованы и доступны в продаже независимо одно от другого, но совместно выпускаются на рынке или совместно продвигаются для применения в соответствии с изобретением. Отдельные формы дозирования могут также быть представлены субъекту по отдельности и независимо, для применения в соответствии с изобретением.
Фармацевтическая композиция данного изобретения предпочтительно приготовлена для применения млекопитающим, предпочтительно человеком.
Фармацевтическая композиция данного изобретения, включающая (а) по крайней мере одно соединение формулы (I), (II) и/или (III) и по крайней мере одно соединение (Ь), может быть приготовлена для профилактики, облегчения и/или лечения эпилептических приступов, как определено здесь.
Интервал применения соединения формулы (I), (II) и/или (III) и соединения (Ь) может зависеть от форм дозирования. Соединение формулы (I), (II) и/или (III) может применяться первым или соединение (Ь) может применяться первым.
Соединение (а) является соединением формулы (I), (II) и/или (III).
Соединение (а) в соответствии с изобретением имеет общую формулу (I)
О О (I) где К является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, арилалкилом, гетероциклом, гетероциклическим алкилом, алкильным гетероциклом, циклоалкилом или циклоалкил-алкилом и К является незамещенным или замещенным по крайней мере одной электронно-акцепторной группой и/или по крайней мере одной электронно-донорной группой;
К| является водородом или алкилом, алкенилом, алкинилом, арилалкилом, арилом, гетероциклическим алкилом, алкильным гетероциклом, гетероциклом, циклоалкилом, циклоалкил-алкилом, где каждый не замещен или замещен по крайней мере одной электронно-донорной группой и/или по крайней мере одной электронно-акцепторной группой; и
К2 и К3 являются независимо водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси-, алкоксиалкилом, арилалкилом, арилом, галоидом, гетероциклом, гетероциклическим алкилом, алкильным гетероциклом, циклоалкилом, циклоалкил-алкилом или Ζ-Υ, где К2 и К3 могут быть незамещенными или замещенными по крайней мере одной электронно-акцепторной группой и/или по крайней мере одной электроннодонорной группой;
Ζ является О, 8, §(О)а, ΝΚ4, ΝΚ'6, РК4 или химической связью;
Υ является водородом, алкилом, арилом, арилалкилом, алкенилом, алкинилом, галоидом, гетероциклом, гетероциклическим алкилом, алкильным гетероциклом и Υ может быть незамещенным или замещенным по крайней мере одной электронно-донорной группой и/или по крайней мере одной электронно-акцепторной группой, обеспеченной так, что, когда Υ является галоидом, Ζ является химической связью; или
ΖΥ, взятые вместе, являются ΝΚ4ΝΚ5Κ7, ΝΚ4ΟΚ5, ΟΝΚ4Κ7, ОРК4К5, РК4ОК5, §ΝΚ4Κ7, ΝΚ4δΚ7, ЗРК4К5, РР4ЗК7, ΝΡ.4ΡΡ5Ρ6· ΡΚ4ΝΚ5Κ7 или Ν'Ρ^Ρλ,Ρ^.
ЧРЕС-РС, 8СКв, Ж«С-ОК5, 5С-0РС ΝΚ,ΝΒδ-Ό-Ο К,;
А А А А А
К'6 является водородом, алкилом, алкенилом, или алкинилом, который может быть не замещен или замещен по крайней мере одной электронно-акцепторной группой и/или по крайней мере одной электронно-донорной группой;
К4, К5 и К6 являются независимо водородом, алкилом, арилом, арилалкилом, алкенилом или алкинилом, где К4, К5 и К6 могут независимо быть не замещены или замещены по крайней мере одной электронно-акцепторной группой и/или одной электронно-донорной группой;
К7 является К6 или СООК8 или СОК8, где К7 может быть незамещенным или замещенным по крайней мере одной электронно-акцепторной группой и/или по крайней мере одной электронно-донорной группой;
- 9 027836
К является водородом или алкилом, или арилалкилом и арильная или алкильная группа может быть незамещенной или замещенной по крайней мере одной электронно-акцепторной группой и/или по крайней мере одной электронно-донорной группой;
η является 1-4; а является 1-3.
В предпочтительном воплощении соединение формулы (I) имеет общую формулу (II)
Н НН
о в3 о
СИ) где Аг является арилом, который является незамещенным или замещенным по крайней мере одной электронно-донорной группой и/или по крайней мере одной электронно-акцепторной группой, предпочтительно галоидом, более предпочтительно фтором;
К1 является алкилом, предпочтительно алкилом, содержащим 1 -3 атома углерода, более предпочтительно метилом;
К3 является таким, как определено здесь
В более предпочтительном воплощении соединение формулы (I) и/или (II) имеет общую формулу (III)
где К9 является одним или более заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода, галоида, алкила, алкенила, алкинила, нитрогруппы, карбокси, формила, карбоксиамидогруппы, арила, четвертичного аммония, галоалкила, арилалканоила, гидрокси, алкокси, карбалкокси, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламино группы, арилокси, меркапто, алкилтио, алкилмеркаптогруппы, и дисульфида;
К3 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, арилалкила, алкокси-, алкоксиалкила, арила, гетероцикла, гетероциклического алкила, Ы-алкокси-Ы-алкиламино-, Ν-алкоксиамино- и Ν-карбалкоксигруппы; и
К1 является алкилом, предпочтительно алкилом, содержащим от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительно метилом.
Соединения (а), применяемые в данном изобретении, могут содержать один или более ассиметричных углеродов, и могут существовать в рацемической и оптически активной формах. Конфигурация вокруг каждого асимметричного углерода может быть в Ό- или Ь-форме. В данной области техники хорошо известно, что конфигурация вокруг хиральных атомов углерода может также быть описана как К или δ в номенклатурной системе Кана-Прелога-Ингольда. Все различные конфигурации вокруг каждого асимметричного углерода, включая различные энантиомеры и диастереомеры, а также рацемические смеси и смеси энантиомеров, диастереомеров и тех и других, рассматриваются данным изобретением.
Как используется здесь, термин конфигурация, в частности, относится к конфигурации вокруг атома углерода, к которому присоединены К2 и К3 или Н и К3, даже если в молекуле могут присутствовать другие хиральные центры. Таким образом, при упоминании конкретной конфигурации, такой как Ό или Ь, нужно понять значение Ό- или Ь-стереоизомера на атоме углерода, к которому присоединяются К2 и К3 или Н и К3. Однако он также включает все возможные энантиомеры и диастереоизомеры в других хиральных центрах, если они присутствуют в соединении.
Соединения (а) данного изобретения направлены на все оптические изомеры, т.е., соединения данного изобретения являются либо Ь-стереоизомером, либо Ό-стереоизомером (на атоме углерода, к которому присоединены К2 и К3 или Н и К3). Эти стереоизомеры могут быть найдены в смесях Ь- и Ό-стереоизомера, например рацемических смесях. Предпочтительным является Ό стереоизомер.
Предпочтительно, чтобы соединения формулы (I) находились в К-конфигурации. Также предпочтительно, чтобы соединения формулы (II) находились в К-конфигурации. Также предпочтительно, чтобы соединения формулы (III) находились в К-конфигурации.
Предпочтительно, чтобы соединения формулы (I), (II) и/или (III) в К-конфигурации были по существу энантиомерно чистыми. Как применяется здесь, термин по существу энантиомерно чистый относится к содержанию К-энантиомера по крайней мере 99,5%.
- 10 027836
Это соответствует энантиомерному избытку (ЭИ) 99%. Соответствующие количества К- и δ-энантиомера могут быть определены с помощью хиральной колоночной хроматографии, например с помощью ВЭЖХ с СЫга1Рак в качестве хиральной стационарной фазы.
Термин алкил (один или в комбинации с другим термином(ами)) означает насыщенный углеводородный заместитель с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно содержащий от 1 до примерно 20 атомов углерода (С1-С2о-алкил), более предпочтительно от 1 до примерно 6 атомов углерода (С1-С6-алкил) и наиболее предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода (С1-С3-алкил). Алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, амил, гексил и т.п. Далее, алкильные группы также включают галогенированные алкильные группы вплоть до пергалогенирования, например трифторметил, если не указано иначе.
Термин алкокси- (один или в комбинации с другим термином(ами)) относится к -О-алкилу и означает алкоксильный заместитель с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно содержащий от 1 до примерно 20 атомов углерода (С1-С20-алкокси-), более предпочтительно от 1 до примерно 8 атомов углерода (С1-С8-алкокси-), даже более предпочтительно от 1 до примерно 6 атомов углерода (С1-С6-алкокси-) и наиболее предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода (С1-С3-алкокси-). Алкоксигруппы включают метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси-, изобутокси-, трет-бутокси-, пентокси-, гексокси- и т.п. Далее, алкоксигруппы включают галогенированные алкоксигруппы вплоть до пергалогенирования, если не указано иначе.
Термин алкоксиалкил относится к алкильной группе, замещенной, по крайней мере одной алкоксигруппой. Алкоксиалкильные группы включают метоксиметил (-СН2-ОСН3) группы, метоксиэтил (-СН2-СН2-ОСН3) группы, этоксиметил (-СН2-О-СН2СН3) группы и т.п.
Термин Ν-алкоксиамино- относится к аминогруппам, замещенным одной или двумя алкоксигруппами, например -Ж-Ы(ОСН3)2.
Термин '^-алкокси-Ы-алкиламино относится к аминогруппам, замещенным алкоксигруппой и алкильной группой, например -ЖСН3)(ОСН3). -Н(СН3)(ОСН2-СН3) и т.п.
Термин Ν-карбалкокси- относится к аминогруппам, замещенным карбалкоксигруппой, например -Ж(С(О)-О-СН3), -Ж(С(О)О-СН2-СН3).
Термин арил при использовании в отдельности или в комбинации с другим термином(ами) относится к ароматической группе, которая содержит от 6 до 10 атомов углеродного кольца (С6-С!0-арил), и включает многоядерные соединения ароматического ряда. Арильные группы могут быть моноциклическими, бициклическими, трициклическими или полициклическими и могут быть конденсированными циклами. Многоядерное ароматическое соединение, как применяется здесь, означает охватывающее системы бициклических и трициклических сочлененных ароматических циклов, содержащих кольца из 1018 атомов углерода. Арильные группы включают фениловые и многоядерные вещества ароматического ряда, например нафтил, антраценил, фенантренил, азуленил и т.п. Арильная группа также включает группы, такие как ферроценил. Арильные группы могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными с электронно-акцепторной и/или электронно-донорной группами. Предпочтительной арильной группой является фенильная, которая может быть незамещенной или моно- или полизамещенной с электронно-акцепторной и/или электронно-донорной группами.
Термин арилалкил, как применяется здесь по отдельности или в комбинации с другим термином(ами), означает алкильную группу, как определено здесь, несущую арильный заместитель, как определено здесь. Предпочтительными арилалкильными группами являются арил-С1-С6-алкил, арил-С1-С3алкил, С6-Сю-арилалкил, С6-С10-арил-С1-С6-алкил, С6-Сю-арил-С1-С3-алкил. Более предпочтительными арилалкильными группами являются фенил-С1-С6-алкил и фенил-С1-С3-алкил. Даже более предпочтительные арилалкильные группы включают, например, бензил, фенилэтил, фенилпропил, фенилизопропил, фенилбутил, дифенилметил, 1,1-дифенилэтил, 1,2-дифенилэтил и т.п. Наиболее предпочтительным является бензил.
Термин алкенил (по отдельности или в комбинации с другим термином(ами)) означает алкенильный заместитель с прямой или разветвленной цепью, содержащий по крайней мере одну двойную связь и предпочтительно содержащий от 2 до примерно 20 атомов углерода (С2-С20-алкенил), более предпочтительно от 2 до примерно 8 атомов углерода (С2-С8-алкенил) и даже более предпочтительно от 2 до примерно 6 атомов углерода (С2-С6-алкенил), наиболее предпочтительно 2 или 3 атома углерода (С2-С3-алкенил). Алкенильная группа может быть в Ζ- или Е-форме. Алкенильные группы включают винил, пропенил, 1-бутенил, изобутенил, 2-бутенил, 1-пентенил, ^)-2-пентенил, (Е)-2-пентенил, ^)-4-метил-2-пентенил, (Е)-4-метил-2-пентенил, пентадиенил, например 1,3 или 2,4-пентадиенил, и т.п.
Термин алкинил (по отдельности или в комбинации с другим термином(ами)) означает алкинильный заместитель с прямой или разветвленной цепью, содержащий по крайней мере одну тройную связь и предпочтительно содержащий от 2 до примерно 20 атомов углерода (С2-С20-алкинил), более предпочтительно от 2 до примерно 8 атомов углерода (С2-С8-алкинил) и даже более предпочтительно от 2 до примерно 6 атомов углерода (С2-С6-алкинил), наиболее предпочтительно 2 или 3 атома углерода (С2-С3-алкинил). Алкинильная группа включает этинил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-метил-1-пентинил, 3-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил и т.п.
- 11 027836
Термин циклоалкил при применении по отдельности или в комбинации с другим термином(ами) означает циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 18 кольцевых атомов углерода (С3-С18-циклоалкил), предпочтительно от 6 до 10 кольцевых атомов углерода (С6-С!0-циклоалкил). Циклоалкильные группы могут быть моноциклическими, бициклическими, трициклическими или полициклическими, а циклы могут быть конденсированными. Циклоалкил может быть полностью насыщенным или частично насыщенным. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклогексенил, циклопентенил, циклооктенил, циклогептенил, декалинил, гидроинданил, инданил, фенцил, пиенил, адамантил и т.п. Циклоалкильная группа включает цис- и транс-формы. Циклоалкильные группы могут быть незамещенными или моно- и полизамещенными с электронно-акцепторными или электронно-донорными группами. В мостиковой бициклической циклоалкильной группе заместители могут быть в эндо- или экзо-положениях.
Термин циклоалкил-алкил, применяемый здесь по отдельности или в комбинации с другим термином(ами), означает алкильную группу, как определено здесь, несущую циклоалкильный заместитель, как определено здесь. Предпочтительными циклоалкил-алкильными группами являются циклоалкил-С1-С6-алкил, циклоалкил-С1-С3-алкил, С6-Сю-циклоалкил-алкил, С6-С10-циклоалкил-С1-С6алкил, С6-С10-циклоалкил-С1-С3-алкил. Более предпочтительная циклоалкил-алкильная группа выбрана из циклогексил-С1-С6-алкила и циклогексил-С1-С3-алкила.
Термин галоид или галоген включает фтор, хлор, бром и йод.
Приставка гало указывает, что заместитель, имеющий эту приставку, замещен одним или более независимо выбранными галогеновыми радикалами. Например, галоалкил означает алкильный заместитель, где по крайней мере один водородный радикал замещен на галогеновый радикал. Примеры галоалкилов включают хлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1,1,1-трифторэтил, и т.п. Иллюстрируя далее, галоалкоксил означает алкоксильный заместитель, где по крайней мере один водородный радикал замещен на галогеновый радикал. Примеры галоалкоксизаместителей включают хлорметокси-, 1-бромэтокси-, фторметокси-, дифторметокси-, трифторметокси(также известный как перфторметилокси-), 1,1,1-трифторэтокси- и т.п. Нужно понять, что, если заместитель замещен более чем одним галогеновым радикалом, эти галогеновые радикалы могут быть идентичными или различными (если не установлено иначе).
Термин электронно-акцепторный или электронно-донорный относится к способности заместителя принимать или отдавать электроны, соответственно, относительно таковых водорода, если водородный атом занимает то же самое положение в молекуле. Эти термины хорошо понятны любому специалисту в данной области техники и обсуждаются в Лбуапсеб Огдатс СНет181гу, 1. МагсН, 1оНп \УПеу апб 8оп§, Нью-Йорк, ΝΥ, р. 16-18 (1985), и это обсуждение включено в описании в ссылку. Электронноакцепторные группы включают галоид, включая бром, фтор, хлор, йод; нитро, карбокси, алкенил, алкинил, формил, карбоксиамидо, арил, четвертичный аммоний, галоалкил, такой как трифторметил, арилалканоил, карбалкокси и т.п. Электронодонорные группы включают такие группы как гидрокси, алкокси, включая метокси-, этокси и т.п.; алкил, такой как метил, этил и т.п.; амино, алкиламино, диалкиламино; арилокси, такие как фенокси, меркапто, алкилтио, алкилмеркапто, дисульфид (алкилдитио-) и т.п. Любой рядовой специалист в данной области техники понимает, что некоторые из вышеупомянутых заместителей могут считаться электронно-донорными или электронно-акцепторными при различных химических условиях. Далее, данное изобретение подразумевает любую комбинацию заместителей, выбранных из вышеопределенных групп.
Электронно-донорные и/или электронно-акцепторные группы могут независимо быть представлены в любом из заместителей формулы (I), (II) и/или (III), например в К, Κι, К2, К3, К4, К5, К6, К'6, К7, К8, К9 и/или Кю, как определено здесь.
По крайней мере одну электронно-акцепторную и/или по крайней мере одну электронно-донорную группу выбирают независимо из гало, алкил, алкенил, алкинил, нитро, карбокси, формил, карбоксиамидо, арил, четвертичного аммония, галоалкил, арил-алканоил, гидрокси, алкокси, карбалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, арилокси, меркапто, алкилтио, алкилмеркапто, дисульфид, алканоил, аминоалкил, арилоил, пиано, сульфонил, сульфоксид, гетреоциклческой, гуанидина, сульфониевых солей, меркаптоалкил, и алкилдитиогруппы.
Термин сульфид охватывает меркапто, меркаптоалкил и алкилтио, в то время как термин дисульфид охватывает алкилдитио.
В соединениях в данном изобретении по крайней мере одну электронно-акцепторную и/или по крайней мере одну электронно-донорную группу более предпочтительно выбирают из гало, алкил, алкенил, алкинил, нитро, карбокси, формил, карбоксиамидо, арил, четвертичного аммония, галоалкил, арилалканоил, гидрокси, алкокси, карбалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, арилокси, меркапто, алкилтио, алкилмеркапто и дисульфида.
Даже более предпочтительно по крайней мере одну электронно-акцепторную и/или по крайней мере одну электронно-донорную группу выбирают из гало-, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С1-С6-алкинила, нитро, карбокси, формил, карбоксиамидо, С6-С!0-арила, четвертичного аммония, С1-С6-галоалкила, С6-С10-арил-С2-С6-алканоила, гидрокси, С1-С6-алкокси, С2-С6-карбалкокси, амино, С1-С6-алкиламино,
- 12 027836
Ц-Сб-диалкиламино, С6-Сю-арилокси, меркапто, Ц-Сб-алкилтио, Ц-Сб-алкилмеркапто и дисульфида.
Даже более предпочтительно по крайней мере одну электронно-акцепторную и/или по крайней мере одну электронно-донорную группу можно также независимо выбрать из гало, С1-С6-алкокси, нитро, карбокси, формила, карбоксиамидо, четвертичного аммония, гидрокси, амино, меркапто и дисульфида.
Наиболее предпочтительно электронно-акцепторную и/или электронно-донорную группу независимо выбирают из галоидной, такой как фтор, и С1-С6-алкокси, такой как метокси и этокси.
Термин карбалкокси-, как применяется здесь по отдельности или в комбинации с другим термином(ами), означает -СО-О-алкил, где алкил является таким, как определено здесь, учитывая, что -СО-Огруппа обеспечивает один атом углерода в дополнение к таковому алкильной группы. Карбалкоксигруппа предпочтительно содержит от 2 до примерно 20 атомов углерода (С2-С2о-карбалкокси), более предпочтительно от 2 до примерно 8 атомов углерода (С2-С8-карбалкокси), даже более предпочтительно от 2 до примерно б атомов углерода (С2-С6-карбалкокси) и наиболее предпочтительно от 2 до 3 атомов углерода (С2-С3-карбалкокси).
Термин алканоил, как применяется здесь по отдельности или в комбинации с другим термином(ами), означает алканоильную группу -СО-алкил, где алкил является таким, как определено здесь, учитывая, что -СО- группа обеспечивает один атом углерода в дополнение к таковому алкильной группы. Алканоил предпочтительно содержит от 2 до примерно 20 атомов углерода (С2-С20-алканоил), более предпочтительно от 2 до примерно 8 атомов углерода (С2-С8-алканоил), даже боле предпочтительно от 2 до примерно 6 атомов углерода (С2-С6-алканоил) и наиболее предпочтительно от 2 до 3 атомов углерода (С2-С3-алканоил). Алканоильная группа может быть прямоцепочечной или разветвленной. Алканоильные группы включают, например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, третичный бутирил, пентаноил и гексаноил.
Как применяется здесь, гетероциклическая группа содержит по крайней мере один гетероатом в циклической структуре, предпочтительно один, два, три или четыре гетероатома. По крайней мере один гетероатом может быть независимо выбран из серы, азота и кислорода. Г етероциклические группы, подразумеваемые в данном изобретении, включают гетероароматические и насыщенные и частично насыщенные гетероциклические группы. Гетероциклические группы могут быть моноциклическими, бициклическими, трициклическими или полициклическими и могут быть конденсированными циклами. Гетероциклические группы также включают так называемые бензогетероциклы. Гетероциклические группы могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными с электронно-акцепторными и/или электронно-донорными группами. Гетероциклические группы предпочтительно содержат до 18 кольцевых атомов и в целом до 17 кольцевых углеродных атомов и могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными с электронно-акцепторными и/или электронно-донорными группами.
Боле предпочтительно гетероциклическая группа может быть независимо выбрана из 5- или 6-членных моноциклических гетероциклических групп и может быть незамещенной или моно- или полизамещенной с электронно-акцепторными и/или электронно-донорными группами. Гетероциклическая группа может также быть более предпочтительно выбрана из фурила, триенила, пиразолила, пирролила, метилпирролила, имидазолила, индолила, тиазолила, оксазолила, изотиазолила, изоксазолила, пиперидила, пирролинила, пиперазинила, хинолила, триазолила, тетразолила, изохинолила, бензофурила, бензотиенила, морфолинила, бензоксазолила, тетрагидрофурила, пиранила, индазолила, пуринила, индолинила, пиразолиндинила, имидазолинила, имидазолиндинила, пирролидинида, фуразанила, Νметилиндолила, метилфурила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, пиридила, эпокси, азиридино, оксетанила, азетидинила, Ν-оксидов азота, содержащих гетероциклы, таких как Ν-оксиды пиридила, пиразинила и пиримидинила, и тому подобных, Даже более предпочтительно гетероциклические компоненты являются теми из вышеупомянутых гетероциклов, которые являются моноциклическими.
Гетероциклы могут также быть более предпочтительно выбраны независимо из тиенила, фурила, пирролила, бензофурила, бензотиенила, индолила, оксазолила, метилпирролила, морфолинила, пиридила, пиразинила, имидазолила, пиримидинила и пиридазинила. Особо предпочтительными гетероциклами являются независимо выбранные из фурила, оксазолила, пиридила, пиразинила, имидазолила, пиримидинила, и пиридазинила. Наиболее предпочтительными гетероциклами являются независимо выбранные из фурила, пиридила и оксазолила.
Моноциклическими 5- или 6-членными гетероциклическими группами в соединениях данного изобретения предпочтительно являются соединениями формулы (IV)
или те, что соответствуют его частично или полностью насыщенной форме, где η является 0 или 1;
К50 является Н, электронно-акцепторной группой или электронно-донорной группой;
(IV)
- 13 027836
А, Е, Ь, 1 и С являются независимо СН или гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из Ν, О, 8; но, когда η является 0, С является СН, или гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из ΝΗ, О и 8, с условием, что самое большее два из А, Е, Ь, 1 и С являются гетероатомами.
Когда η равно 0, вышеуказанный гетероароматический компонент является 5-членным кольцом, в то время как, если η равно 1, гетероциклический компонент является 6-членным моноциклическим гетероциклическим компонентом.
Если кольцо в формуле (IV) содержит азотный атом в кольце, то формы Ν-оксидов также охватываются данным изобретением.
Когда К2 или К3 является гетероциклом формулы (IV), он может быть связан с главной цепью кольцевым атомом углерода. Когда η равно 0, К2 или К3 могут дополнительно быть связаны с главной цепью кольцевым атомом азота.
Термин гетероциклический алкил, применяемый здесь по отдельности или в комбинации с другим термином(ами), означает алкильную группу, как определено выше, несущую гетероциклический заместитель, как определено выше. Предпочтительными гетероциклическими алкильными группами являются гетероциклический С1-С6-алкил, гетероциклический С1-С3-алкил, где гетероцикл может быть предпочтительной, более предпочтительной или наиболее предпочтительной гетероциклической группой, как определено здесь.
Термин алкильный гетероцикл, применяемый здесь по отдельности или в комбинации с другим термином(ами), означает гетероциклическую группу, как определено выше, несущую по крайней мере один алкильный заместитель, как определено выше. Предпочтительными алкильными гетероциклическими группами являются С1-С6-алкильный гетероцикл, С1-С3-алкильный гетероцикл, где гетероциклическая группа может быть предпочтительной, более предпочтительной или наиболее предпочтительной гетероциклической группой, как определено здесь.
Предпочтительными соединениями являются те, где η равно 1, но ди- (η=2), три- (η=3) и тетрапептиды (η=4) также входят в объем притязаний данного изобретения.
В ΖΥ группах, представленных К2 и/или К3, в формуле (I) и/или (II) Ζ может быть О, 8, 8(О)а, где а равно 1-3, ΝΚ4, ΝΚ'6, РК4 или химической связью; а Υ может быть водородом, алкилом, арилом, арилалкилом, алкенилом, алкинилом, галоидом, гетероциклом, гетероциклическим алкилом, алкильным гетероциклом и Υ может быть незамещенным или замещенным по крайней мере одной электроннодонорной группой и/или по крайней мере одной электронно-акцепторной группой при условии что, когда Υ является галоидом, Ζ является химической связью; или
ΖΥ, взятые вместе, могут быть ΝΚ4ΝΚ5Κ7, ΝΚ4ΟΚ5, ΟΝΚ4Κ7, ОРК4К5, РК4ОК5, 8ΝΚ4Κ7, ΝΚ48Κ7, 8РК4К5, РК48К7, ΝΚ4ΡΚ5Κ6. ΡΚ.·|ΝΚ7Κ7 или Ν'Κ^Κλ,Κ-.
ΝΚ,Ο-Κί, 5СК$, ΝΚΛ-ΟΚβ, 50-0¾. ΝΙ^ΝΚιγΟ-ΟΚ»;
I I I ί 1
0 0 0 ο где Κ4, Κ5, Κ'6, Κ6, Κ7 являются такими, как определено здесь;
ΖΥ группы, представленные К2 и/или К3 в формуле (I) и/или (II), могут быть гидрокси, алкокси, такими как метокси, этокси, арилокси, такими как фенокси; тиоалкокси, такими как тиометокси, тиоэтокси; тиоарилокси, такими как тиофенокси; амин; алкиламино, такими как метиламино, этиламино; ариламино, такими как анилино; диалкиламино, такими как диметиламино; триалкиламмонийной солью, гидразино; алкилгидразино и арилгидразино, такими как Ν-метилгидразино, Ν-фенилгидразино, карбалкоксигидразино, аралкоксикарбонил-гидразино, арилоксикарбонил-гидразино, гидроксиламино, такими как Νгидроксиламино- (-ΝΗ-ОН), алкокси-амино- [(ΝΗΟΚ18), где К18 является алкилом], Ν-алкилгидроксиламино [(НК18)ОН, где К18 является алкилом], Ν-алкил-О-алкилгидроксиамино-, т.е. Щ(К18)ОК19, где К18 и К19 независимо являются алкилами], и О-гидроксиламино (-О-НН2); алкиламидо, такими как ацетамидо; трифторацетамидо; алкоксиамино (например, НН(ОСН3); и гетероциклиламино, такими как пиразоиламино-группами.
В предпочтительной ΖΥ группе Ζ является О, ΝΚ4 или РК4; Υ является водородом или алкилом.
В другом предпочтительном воплощении ΖΥ является ΝΚ4Κ5Κ7, НК4ОК5, ОМК4К7,
ΝΚ*Ο-Κ5 ВПК ΝΚχΟ-ΟΚδ.
I I
Более предпочтительно ΖΥ является МЩОЩ или ОКК4К-.
Другая более предпочтительная ΖΥ является Ν-гидроксиамино, Ν-алкилгидроксиамино, Ν-алкил-Оалкил-гидроксиамино, О-алкилгидроксиамино, ^алкокси-Ы-алкиламино, Ν-алкоксиамино или Ν-карбалкоксигруппой.
В формуле (I) К предпочтительно является арилом или арилалкилом, более предпочтительно К является арилалкилом, где К является незамещенной или замещенной по крайней мере одной электроннодонорной группой и/или по крайней мере одной электронно-акцепторной группой. К может быть фенилом или бензилом, наиболее предпочтительно бензилом, где К является незамещенной или замещенной по крайней мере одной электронно-донорной группой и/или по крайней мере одной электронно- 14 027836 акцепторной группой. Если К является замещенной, К предпочтительно является замещенной арильным концом. В данном воплощении по крайней мере одна электронно-донорная группа и/или по крайней мере одна электронно-акцепторная группа предпочтительно является галоидом, более предпочтительно фтором.
В формуле (I), (II) и/или (III) К! является Н или алкилом. Более предпочтительно К! является алкилом, предпочтительно содержащим от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно содержащим от 1 до 3 атомов углерода. Наиболее предпочтительно К! группа является метилом. К! может быть незамещенной или замещенной по крайней мере одной электронно-донорной группой и/или по крайней мере одной электронно-акцепторной группой.
Далее, один из К2 и К3 предпочтительно является водородом. Более предпочтительно К2 является водородом. Другими предпочтительными компонентами К2 в формуле (I) являются арилы, такие как фенил, арилалкилы, такие как бензил, и алкилы. Нужно понять, что предпочтительные группы К2 могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными с электронно-донорными и/или электронноакцепторными группами. Предпочтительно по крайней мере одна электронно-акцепторная и/или по крайней мере одна электронно-донорная группа в К2 независимо является алкокси, Ν-гидроксиамино, Ν-алкилгидроксиамино, Ν-алкил-О-алкил-гидроксиамино или О-алкилгидроксиамино, в особенности метокси- или этоксигруппой.
В формуле (I), (II) и/или(Ш) К3 может быть водородом, алкильной группой, незамещенной или замещенной по крайней мере одной электронно-донорной и/или по крайней мере одной электронноакцепторной группой, арильной группой, незамещенной или замещенной по крайней мере одной электронно-донорной и/или по крайней мере одной электронно-акцепторной группой, гетероциклом, гетероциклическим алкилом или ΖΕΕ.
Более предпочтительно К3 является водородом; алкилом, незамещенным или замещенным по крайней мере одной электронно-донорной и/или по крайней мере одной электронно-акцепторной группой; арилом, незамещенным или замещенным по крайней мере одной электронно-донорной группой и/или по крайней мере одной электронно-акцепторной группой; гетероциклом, гетероциклическим алкилом или ΖΥ, где Ζ является О, ΝΡ.4 или РК4; Υ является водородом или алкилом; ΖΥ является NΕ4NК5К7, ΝΡ4ΟΡ5. ΟΝΡ.4Ρ-, ι ι
Также предпочтительно К3 является алкилом, незамещенным или замещенным по крайней мере одной электронно-донорной и/или электронно-акцепторной группой; или Ζ-Υ, где Ζ-Υ является такой, как определено здесь.
Предпочтительно К3 является алкилом, незамещенным или замещенным по крайней мере одной электронно-донорной и/или по крайней мере одной электронно-акцепторной группой; ΝΡ^Ο^ или ΟΝΡ4Ρ-, где К4, К5 и К7 являются такими, как определено здесь.
Также предпочтительно К3 является СН2-ф, где О является алкокси-, в особенности содержащая 1-3 атомов углерода; или К3 является ΝΕ^ΟΕ^ или ΟΝΕ.-^, где Ед, К5 и К7 являются такими, как определены здесь.
К3 является предпочтительно алкилом, который является незамещенным или замещенным по крайней мере одной алкоксигруппой, в особенности содержащей 1-3 атома углерода.
К3 также предпочтительно является СН2-ф, где О является алкоксигруппой, предпочтительно содержащей 1-3 атома углерода, более предпочтительно О является этокси- или метоксигруппой.
К3 также предпочтительно является NΕдΟК5 или ΟNΕ4Ε7, где Кд, К5 и К7 являются такими, как определено здесь, и Кд, К5 и К7 являются такими, как определено здесь, например, Ν-алкокси, ШалкоксиШалкиламино или Ν-карбалкоксигруппой.
К3 также предпочтительно является гетероциклом, гетероциклическим алкилом, или арилом, который может быть незамещенным или замещенным по крайней мере одной электронно-донорной и/или по крайней мере одной электронно-акцепторной группой. Наиболее предпочтительным гетероциклом в К3 является фурил или оксазолил.
К3 также является предпочтительно выбранным из группы, состоящей из водорода, алкила, арилалкила, такого как бензил, алкокси, алкоксиалкила, арила, такого как фенил, гетероцикла, гетероциклического алкила, ШалкоксиШ-алкиламино, Ν-алкоксиамино и Ν-карбалкокси группы.
Должно быть понятно, что предпочтительные группы К3 могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными с электронно-донорными и/или электронно-акцепторными группами. Предпочтительно по крайней мере одна электронно-акцепторная и/или по крайней мере одна электронно-донорная группа в К3 независимо является алкокси, Ν-гидроксиамино, Ν-алкилгидроксиамино, Ν-алкилЮ -алкилгидроксиамино или Ο-алкилгидроксиамино, в особенности метокси или этокси группой.
Кд, К5, Кб, К'6, К7 и К8 предпочтительно являются независимо водородом или алкилом.
К4, К5 и К7 предпочтительно являются независимо водородом или алкилом, предпочтительно содержащим 1-3 атома углерода.
- 15 027836
Наиболее предпочтительным арилом является фенил. Наиболее предпочтительным галоидом является фтор.
В соединениях формулы (I) К предпочтительно является арилалкилом, где К является незамещенным или замещенным по крайней мере одной электронно-донорной группой и/или по крайней мере одной электронно-акцепторной группой.
В соединениях формулы (I), К! предпочтительно является алкилом, который является незамещенным или замещенным по крайней мере одной электронно-донорной группой и/или по крайней мере одной электронно-акцепторной группой.
В соединениях формулы (I), К2 и К3 предпочтительно независимо являются водородом; алкилом, незамещенным или замещенным по крайней мере одной электронно-донорной группой и/или по крайней мере одной электронно-акцепторной группой; арилом, незамещенным или замещенным по крайней мере одной электронно-донорной группой и/или по крайней мере одной электронлакцепторной группой; гетероциклом, гетероциклическим арилом, или ΖΥ; где Ζ является О, ΝΚ4 или РК4; а Υ является водородом или алкилом; или ΖΥ является ΝΚ4ΝΚ5Κ7, ΝΚ4ΟΚ5, ΟΝΚ4Κ7,
ΝΚ,ΟΚ5 ΗΠΗΝΚ,ΟΟΚί,
I ι где К4, К5 и К7 являются такими, как определено здесь.
В соединениях формулы (I) предпочтительные группы К2 и К3 могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными с электронно-донорными и/или электронно-акцепторными группами, такими как алкокси (например, метокси, этокси и т.п.), Ν-гидроксиамино, Ν-алкилгидроксиамино, Ν-алкил-Оалкил-гидроксиамино и О-алкилгидроксиамино группы.
В соединениях формулы (I) по крайней мере одна электронно-донорная и/или по крайней мере одна электронно-акцепторная группа в К2 и/или К3 предпочтительно независимо является гидрокси- или алкоксигруппой.
Более предпочтительно в соединениях формулы (I) К2 является водородом.
В соединениях формулы (II) Κι предпочтительно является метилом.
В предпочтительных соединениях формулы (II) К3 является водородом или алкилом, незамещенным или замещенным по крайней мере одной электронно-донорной группой и/или по крайней мере одной электронно-акцепторной группой; или К3 является гетероциклом, гетероциклическим алкилом, или Ζ-Υ, где Ζ-Υ и гетероцикл являются такими, как определено здесь.
В других предпочтительных соединениях формулы (II) К3 является алкильной группой, которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одной электронно-донорной группой и/или по крайней мере одной электронно-акцепторной группой, ΝΚ4ΟΚ5 или ΟΝΚ^Κ7, где К4, К5 и К7 являются такими, как определено здесь, и где по крайней мере одна электронно-донорная группа и/или по крайней мере одна электронно-акцепторная группа предпочтительно выбрана из гидрокси и алкокси группы.
В других предпочтительных соединениях формулы (II) К3 является СН2-О. где О является алкоксигруппой, предпочтительно содержащей 1 -3 атома углерода, более предпочтительно метоксигруппой, или К3 является ΝΚ4ΟΚ5 или ΟΝΚΚ^, в то время как К4, К5 и К7 независимо являются водородом или алкилом, содержащим 1-3 атома углерода.
В других предпочтительных соединениях формулы (II) К3 является СЩЮ, где О является алкоксигруппой, содержащей 1-3 атома углерода.
В соединениях формулы (II), Аг предпочтительно является фенилом, незамещенным или замещенным по крайней мере одним галоидом, предпочтительно по крайней мере одним фтором. Более предпочтительно Аг в формуле (II) является незамещенным фенилом.
В предпочтительных соединениях формулы (Ш),К9 является водородом или фтором, К3 выбран из группы, состоящей из метоксиметила, фенила, Ν-метокси-Ы-метиламино и Ν-метоксиаминогруппы, а К1 является метилом.
Наиболее предпочтительные соединения данного изобретения включают (К)-2-ацетамидо-Ы-бензил-3-метоксипропионамид;
(К)-2-ацетамидо-Н-бензил-3-этоксипропионамид;
О-метил-Ы-ацетил-Э-серин-т-фторбензиламид:
О-метил-И-ацетил-Э-серин-р-фторбензиламид;
Ν-ацетил-Э-фенилглицин бензиламид;
ОНД-ЩО-диметилгидроксиламино^-ацетамид уксусной кислоты бензиламид;
П-1,2-(О-метилгидроксиламино)-2-ацетамидо уксусной кислоты бензиламид;
П-а-ацетамидо-Н-(2-фторбензил)-2-фуранацетамид;
П-а-ацетамидо-Н-(3-фторбензил)-2-фуранацетамид.
Группы Маркуша К1, К2, К3, К и п, как описано здесь, могут быть комбинированы и перестановлены. Различные комбинации и перестановки, не описанные здесь подробно, также находятся в области данного изобретения. Далее, данное изобретение также охватывает соединения и композиции, содержащие один и более элементов каждой из групп Маркуша в К1, К2, К3, п и К и их различных комбинаций.
- 16 027836
Так, например, данное изобретение предусматривает, что Κι может быть одним или более из заместителей, перечисленных выше, в комбинации с любым из заместителей Κ2, Κ3 и Κ по отношению к каждому значению п.
Более предпочтительным является соединение формулы (I), (II) и/или (III) в Κ-конфигурации, предпочтительно по существу энантиомерно чистое, где заместитель Κ является бензилом, который является незамещенным по крайней мере с одной галогруппой, где К3 является СН2-О, где б является алкоксигруппой, содержащей 1-3 атома углерода, и где Κ является метилом. Предпочтительно Κ является незамещенным бензилом или бензилом, замещенным по крайней мере одной галогруппой, которая является фтор-группой.
В зависимости от заместителей, данные соединения могут также образовывать аддитивные соли. Все эти формы входят в объем притязаний данного изобретения, включая смеси стереоизомерных форм.
Получение соединений, используемых в данном изобретении, описано в патентах США № 5378729 и 5773475 и в международной заявке РСТ/ЕР 2005/010603, содержание которых включено в описание путем ссылки.
Соединения, используемые в данном изобретении, пригодны как таковые, как изображено в формуле (I), (II) и/или (III), или могут применяться в форме солей, принимая во внимание их основную природу за счет присутствия свободной аминогруппы. Так, соединения формулы (I), (II) и/или (III) образуют соли с широким разнообразием кислот, неорганических или органических, включая фармацевтически пригодные кислоты. Соли терапевтически пригодных кислот, конечно, являются полезными в приготовлении составов с повышенной растворимостью в воде, что является особо выгодным.
Эти фармацевтически пригодные соли обладают также терапевтической эффективностью. Эти соли включают соли неорганических кислот, таких как соляная, йодоводородная, бромоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная кислота и серная кислота, а также соли органических кислот, таких как винная, уксусная, яблочная, бензойная, хлорная, гликолевая, глюконовая, янтарная, арил-сульфоновая (например, р-толуол-сульфоновая, бензилсульфоновая кислоты), фосфорная, малоновая и т.п.
Врач определяет дозировку представленных лечебных комбинаций, которая должна быть наиболее пригодной, и может варьировать её в зависимости от формы применения и конкретного выбранного соединения, и далее, она может изменяться в зависимости от пациента, возраста пациента, вида заболевания. В общем желательно начать лечение с малых дозировок, существенно меньших оптимальной дозы, и повышать дозу путем постепенного увеличения до достижения оптимального эффекта при данных обстоятельствах. Когда композицию применяют перорально, требуются большие количества активного агента для достижения такого же эффекта, как при меньших количествах, применяемых парентерально. Составы данного изобретения применяются в такой же манере, как и сопоставимые лечебные агенты, и уровень дозировки имеет тот же порядок, как у обычно применяемых других лечебных агентов.
В предпочтительном воплощении соединения (а) данного изобретения применяют в количествах в диапазоне примерно от 1 до 100 мг/кг массы тела в сутки, более предпочтительно в количествах в диапазоне примерно от 1 до 10 мг/кг массы тела в сутки. Этот режим дозировки может регулироваться врачом для обеспечения оптимального лечебного ответа. Таким образом, при необходимости можно лечить пациента дозами соединения (а) данного изобретения по крайней мере 50 мг/сутки, предпочтительно по крайней мере 200 мг/сутки, более предпочтительно по крайней мере 300 мг/сутки, еще более предпочтительно по крайней мере 400 мг/сутки и наиболее предпочтительно по крайней мере 600 мг/сутки. В общем, при необходимости можно лечить пациента дозами максимум 6 г/сутки, более предпочтительно максимум 1 г/сутки, еще более предпочтительно 800 мг/сутки и наиболее предпочтительно максимум 600 мг/сутки. В некоторых случаях, однако, могут требоваться более высокие или низкие дозы.
В еще одном предпочтительном воплощении соединение (Ь) данного изобретения применяют в количествах в диапазоне примерно от 100 до 4 г/сутки.
В другом предпочтительном воплощении ежедневные дозы увеличивают до тех пор, пока не достигается предварительно заданная суточная доза, которая поддерживается во время дальнейшего лечения.
В еще одном предпочтительном воплощении несколько разделенных доз могут применяться в сутки. Например, могут применяться три дозы в сутки, предпочтительно две дозы в сутки. Более предпочтительно применять одну дозу в сутки.
В еще одном предпочтительном воплощении вводится количество соединений (а) данного изобретения, приводящее к концентрации в плазме от 0,1 до 15 мкг/мл (нижний уровень) и 5-18,5 мкг/мл (пик) (подсчитано как среднее значение при лечении множества субъектов); внутривенное введение при срочном вмешательстве может давать пик уровня в плазме до 30 мкг/мл.
Комбинации соединений формулы (I), (II) и/или (III) и соединения (Ь) могут применяться в обычной манере, например перорально, внутривенно (в случае растворимости в воде), внутримышечно, интратекально, ректально (например, в виде суппозитория, геля, жидкости и т.д.) или подкожно. Предпочтительным является пероральное, ректальное и/или в/в введение. При срочном лечении наиболее предпочтительным является в/в применение.
Фармацевтическая композиция данного изобретения может быть приготовлена для режима лечения, как описано выше, в частности для лечения в дозах, описанных выше, для достижения концентраций в
- 17 027836 плазме, описанных выше, для периодов и/или способов применения, как указано в воплощениях данного изобретения, как описано выше.
Комбинации соединений формулы (I), (II) и/или (III) и соединения (Ь) могут применяться перорально, например, с инертным растворителем или с ассимилируемым съедобным носителем, или могут быть заключены в желатиновые капсулы с твердой или мягкой оболочкой, или могут быть спрессованы в таблетки, или могут быть включены прямо в продукт питания. Для перорального лечебного применения комбинации соединений формулы (I), (II) и/или (III) и соединения (Ь) могут быть включены с наполнителями и применяться в форме перевариваемых таблеток, буккальных таблеток, пилюль, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и т.п. Такие композиции и препараты должны содержать по крайней мере 1% активного соединения формулы (I), (II) и/или (III). Процентное отношение композиций и препаратов может, конечно, изменяться и может обычно быть между примерно 5 и 80% от веса единицы. Количество комбинаций соединений формулы (I), (II) и/или (III) и соединения (Ь) в таких пригодных для лечения композициях является таким, чтобы была получена подходящая дозировка. Предпочтительные композиции или препараты в соответствии с данным изобретением содержат примерно от 10 мг до 6 г активного соединения формулы (I), (II) и/или (III).
Таблетки, пастилки, пилюли, капсулы и т.п. могут также содержать следующее: связующий агент, такой как камедь трагаканта, акации, кукурузный крахмал или желатин; наполнители, такие как дикальций фосфат; дезинтегрант, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и тому подобное; любрикант, такой как стеарат магния; и подсластитель, такой как сахароза, лактоза или сахарин; может быть добавлен ароматизатор, такой как мята перечная, масло грушанки или вишневый ароматизатор. Когда формой дозирования является капсула, она может содержать, в дополнение к материалам вышеуказанного типа, жидкий носитель.
Различные другие материалы могут присутствовать в виде оболочек или иначе модифицировать физическую форму единицы дозирования. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты шеллаком, сахаром или тем и другим. Сироп или эликсир может содержать активные соединения, сахарозу в качестве подсластителя, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, такой как вишневый или апельсиновый ароматизатор. Разумеется, любой материал, используемый при приготовлении единицы формы дозирования, должен быть фармацевтически чистым и по существу нетоксичным в применяемых количествах. В дополнение, активное соединение может быть встроено в препараты и формулы замедленного высвобождения. Например, предлагаются формы дозирования замедленного высвобождения, где активный ингредиент связан с ионообменной смолой, которая дополнительно может быть покрыта оболочкой диффузионного барьера для модификации высвобождающих свойств смолы.
Фармацевтическая композиция может также применяться парентерально или интраперитонеально. Дисперсии могут также быть приготовлены в глицерине, жидкости, полиэтиленгликолях, их смесях и в маслах. При обычных условиях хранения и применения эти препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Фармацевтические формы, пригодные для инъекций, включают стерильные водные растворы (при растворимости в воде) или дисперсии и стерильные порошки для приготовления вводимых растворов или дисперсий для немедленного приема. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть жидкой до степени, обеспечивающей легкие манипуляции шприцем. Она должна быть стабильной при условиях производства и хранения и должна быть защищена против контаминирующего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибки. Носитель может быть растворителем или диспергирующей средой, содержащей, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль, и жидкий полиэтиленгликоль и т.п.), их подходящие смеси и растительные масла. Может поддерживаться надлежащая текучесть, например, путем применения оболочки, такой как лецитин, поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий и путем применения сурфактантов. Предотвращения действия микроорганизмов можно достичь различными антибактериальными и противогрибковыми агентами, например парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой, мертиолятом и т.п. Во многих случаях предпочтительно включать изотонические агенты, например сахара или хлорид натрия. Пролонгированная абсорбция вводимых композиций может быть достигнута путем применения в композициях агентов, замедляющих абсорбцию, например моностеарата алюминия и желатина.
Стерильные растворы для инъекций готовят путем включения активных соединений в требуемое количество подходящего растворителя с различными другими ингредиентами, перечисленными выше, как требуется, с последующей стерилизующей фильтрацией. В целом, дисперсии готовят путем включения различного стерилизованного активного ингредиента в стерильный раствор, содержащий основную диспергирующую среду и другие требуемые ингредиенты из вышеперечисленных. В случае приготовления стерильных порошков для производства стерильных растворов для инъекций, предпочтительными способами приготовления является высушивание вакуумом, или лиофилизация, по выбору, вместе с любым желаемым дополнительным ингредиентом.
Как применяется здесь, фармацевтически пригодный носитель включает любые растворители, диспергирующие среды, оболочки, антибактериальный и противогрибковый агент, изотонические и за- 18 027836 медляющие абсорбцию агенты для фармацевтически активных субстанций, как хорошо известно в данной области техники. Предполагается их применение в лечебных композициях за исключением тех случаев, когда обычные среды или агенты несовместимы с активным ингредиентом. Дополнительные активные ингредиенты также могут быть включены в композиции.
Особенно выгодно сформулировать парентеральные композиции в форме единицы дозирования или облегчить применение и однородность дозирования. Форма единицы дозирования, как применяется здесь, относится к физически дискретным единицам, приспособленным в виде единичных дозировок для субъектов млекопитающих, подвергающихся лечению; где каждая единица содержит предварительно заданное количество активного материала, подсчитанного для создания желаемого лечебного эффекта в ассоциации с требуемым фармацевтическим носителем. Специфика новых форм единиц дозирования изобретения продиктована и напрямую зависит от (а) уникальных характеристик активного материала и конкретного лечебного эффекта, которого необходимо достичь, и (Ь) ограничений, присущих технике создания соединений.
Основные активные ингредиенты объединяют для удобного и эффективного применения в эффективных количествах с подходящим фармацевтически пригодным носителем в форме единицы дозирования, как описано выше. Форма единицы дозирования может, например, содержать основное активное соединение (а) в количествах в диапазоне примерно от 10 мг до 6 г. Активное соединение в общем присутствует в лекарственной форме в количестве примерно от 1 до 750 мг/мл носителя. В случае композиций, содержащих дополнительные активные ингредиенты, дозировки определяются как обычная доза для данного способа применения указанных ингредиентов.
Как применяется здесь, термин пациент или субъект относится к теплокровному животному, предпочтительно млекопитающему, такому как, например, кошки, собаки, лошади, коровы, свиньи, мыши, крысы и приматы, включая людей. Предпочтительным пациентом является человек.
Термин лечение относится к любому облегчению боли, связанной с заболеванием или состоянием, к исцелению или смягчению заболевания или состояния пациента.
Соединения данного изобретения применяют у пациента, страдающего вышеупомянутым типом заболевания, в эффективном количестве. Эти количества эквивалентны терапевтически эффективным количествам, описанным выше.
Данное изобретение далее проиллюстрировано следующими примерами, фигурами и таблицами.
Краткое описание фигур и таблиц
Фиг. 1: Изоболограмма, показывающая взаимодействия между ламотригином и лакозамидом в трех комбинациях фиксированной дозы на модели 6 Гц-индуцированного приступа у мышей. Значения медианы эффективной дозы (ΕΌ50) для ЬТС и ЬСМ расположены на Х- и Υ-осях соответственно. Прямая линия, соединяющая оба эти значения ΕΌ50, представляет теоретическую линию аддитивности для совокупности различных отношений фиксированной дозы. Сплошные точки изображают экспериментально установленные значения ΕΌ50ιιχ (с 95% доверительным интервалом в виде величины ошибки) для общей дозы, выраженной в виде пропорции ЬТС и ЬСМ, вызывающей 50% эффект.
Фиг. 2: Взаимодействие между вальпроатом и лакозамидом (см. подробности на фиг. 1).
Фиг. 3: Взаимодействие между карбамазепином и лакозамидом (см. подробности на фиг. 1).
Фиг. 4: Взаимодействие между фенитоином и лакозамидом (см. подробности на фиг. 1).
Фиг. 5: Взаимодействие между леветирацетамом и лакозамидом (см. подробности на фиг. 1).
Фиг. 6: Взаимодействие между топираматом и лакозамидом (см. подробности на фиг. 1).
Фиг. 7: Взаимодействие между габапентином и лакозамидом (см. подробности на фиг. 1).
В таблицах приняты следующие обозначения: МΕ§ = максимальный электрошок, §с = подкожный, Ме! = метразол/хемоконвульсант, Вю = бикукуллин/хемоконвульсант, Рю = пикротоксин/хемоконвульсант, АС8 = аудиогенные приступы.
Табл. 1: Эффекты ЬСМ и обычных противоэпилептических лекарств против 6 Гц-приступа у мышей. Доверительные интервалы указаны в скобках.
Таблица 1
Лекарство Е050 (мг/кг ил.)
ЬСМ 10.1 (4.5-19.8)
ьто 85.0(48.0-145.2)
УРА 132.0 (78.7 - 205,6).
СВ2 48.1 (27.4-81.5)
РНТ 67.0(39.6-111,6)
СО/ 22.8(9.97-48.74)
ТРМ 271,7 (143.0 - 493.0)
СВР . 224.0(108.0 - 428.0)
- 19 027836
Табл. 2. Изоболографическая характеристика взаимодействия между ЬСМ и различными ПЭС в тестах 6 Г ц-приступов у мышей.
Таблица 2
Комбинация лекарств Р ЕОа^ + ЗЕМ ЕОятЬ±ЗЕМ (а)
иге + ьсм 1 :3 28.8 ± 7.9 21.9 ±7.0 0.76
1 :1 47.5 ±12.4 32.3 ±8.9 0.68
3:1 66.2 ±17.0 24.7 ±8.6 0,37
УРА+кСМ 1 :3 40.5 ±9.7 35.4 ±13.1 0.87
1:1 71.0 ±16.1 53.7 ±19.3 0.76
3:1 101,5 ±22.4 79.6 ±22.5 0.78
ΟΒΖ + 1СМ 1 :3 19.6 ±5.6 13.3 ±3.7 0.68
1:1 29.1 ±7.8 16.2 ±6.5 0.56
3:1 38.6 ±10.0 19.3 ±7.8 0.50
РНТ + кСМ 1:3 24.3 ±6.5 21.2 ±7.9 0.87
1 :1 38.6 ±9.7 34.2 ±14.3 0.89
3:1 52.8 ±12.8 41.4 ±11.7 0.78
к£У + кСМ 1:3 13.2 ±4.4 9.2 ±3.0 0.69
1:1 16.4 ±5.5 10.5 ±3.7 0.64
3:1 19.6 ±6.6 10.4 ±2.9 0.53
ТРМ + ЮМ 1 :3 75.5 ±21.2 57.7 ±18.7 0,76
1:1 140.9 ±38.9 94.4 ±28.9 0.67
3:1 206.3 ±56.7 93.7 ±25,8 0.45
СВР + кем 1 :3 63.6 ±19.2 51.8 ±14.5 0.82
1:1 117.1 ±35.0 74.8 ±26.5 0.64
3:1 170.6 ±50.9 90.4 ±25.0 0.53
Табл. 3: Влияние различных ПЭС, применяемых по отдельности и в комбинации с лакозамидом, на моторную координацию в тесте вращающегося стержня у мышей. Результаты теста вращающегося стержня выражены в проценте животных, показавших нарушение моторной координации. Каждая группа состояла из 10 животных. Для тестирования ПЭС по отдельности в его ΕΌ50, каждая группа состояла из 20 животных. Для статистического сравнения применяли точный критерий Фишера.
Таблица 3
Лечение (мг/кг ш.) Мьппи, имеющие дефекты (%)
кСМ (5.0) 0
кСМ (10) 20
ПС (42.5) 40
ЬТО (85) 95
кСМ (5.0) + кТС (42.5) 50
ΟΒΖ(24.0) 20
ΟΒΖ (48) 50
кСМ (5.0) + ΟΒΖ (24.0) 20
УРА (66.0) 0
УРА (132) 25
кСМ (5.0) +УРА (86.0) 10
РНТ (33.0) 30
РНТ (67) 50
ЬСМ (5.0) +РНТ (33.0) 20
ЬЕУ (11.4) 0
ЬЕУ (23) 0
кСМ (5-0) + 1_ЕУ (11.4) 0
ТРМ (133.9) 0
ТРМ (272) 35
кСМ (5.0) + ТРМ (133.9) 0
СВР (112.0) 10
ОВР (224) 35
кСМ (5.0) +СВР (112.0) 20
- 20 027836
Табл. 4: Обобщение результатов объединенного взаимодействия пар противосудорожных лекарств, полученных на модели 6 Гц-индуцированного приступа у мышей.
Таблица 4
1:3 1:1 3:1
НО + 1_СМ тенденция к синергизму синергизм синергизм
νΡΑ + ЬСМ аддитивность тенд екцйя к синергизму тенденция к синергизму
0ΒΖ + ΙΧΜ синергизм синергизм синергизм
РНТ + 1-СМ аддитивность аддитивность тенденция к синергизму
εεν + ιχμ синергизм синергизм синергизм
ТРМ + ЦСМ тенденцияк синергизму синергизм синергизм
ОВР+ЬСМ аддитивность синергизм синергизм
Табл. 5: Профиль противосудорожной активности и минимальной токсичности лакозамида у мышей и крыс.
Таблица 5
Виды, способы введе ния ^еет Вревд анализа (часы) ео5о мг/кг 95% С.|. Р.1Л
Мыши, ил. Тест вращающегося стержня .25 26.8Ь 25.5-28.0 -
Аудиогенный приступ у линии Тппдз Максимальный электрошо .5 0.63 0.37-0,99 43е
К .5 4.46 3.72-ЙЛ6 6.0
пл Мб( .25 >25
п к. В|С 1 >50 <0.5
п к. ΡΪ5 1 >30 <0.9
Крысы, п.о. ММ|<* --Й >500!’ ·
Максимальный электроток ,5 3.90 2.58-6,20 >128
П.К. Мв1 .5 >250
а Защитный индекс «Т050/Е050
Ь Средняя токсическая доза О 050)
С Ρ.Ι., подсчитанный с 11)50, полученной у СР#] мышей, и ΕϋίΟ у мышей Р,шез (ί Минимальное нарушение моторной функции е Тестировано на 1/4 на протяжении 24 часов
- 21 027836
Табл. 6: Профиль противосудорожной активности и минимальной токсичности аналоговых противосудорожных средств у мышей и крыс.
Таблица 6
Профмяу противосудорожной активности и минимальной токсичности прототипных антиконвульсантов у мышей и крыс ” — - -........ ...... - Мыши,кл ' Крысы, п.о.
ТП50 иди ЕП50 (мг'кг) и РТ п>50 (мг-'к·) „ Р1 а
Вещество ТО50 МЕЗ 5сМе| БСЭС «сР15 АОЗ Т050 МЕЗ $сМе1
вапьпроевая кислота 463 (412-571) 397 (237-359) РА 1.7 208 (176249) РА 22 437 (369-593) РА 1.1 311 (гозчза) РА 1.9 155 (110-216) РХ 3.1 859 (719-1148] (332-441) РХ 21 620 (469-985) РХ м
фапбшат 816 (590*1024] БОЛ {95.0-61.7} РХ 13 14В (121-171)· 14 52 >300 156 (122-202) РА 5,2 10.0 (6.19-110) Ри. вг >3000 47.8 (41.0-57.3) РА >63 236 (132-549) РА >13
феяитоин 42.6 (38.4-47.5) 9.49 (5.85-724) Р.1 6.0 >Б0 >60 >60 3.60 (2.67-550) РХ 11 >500 23.2 (21.4-25.4) Ρ.Ι. >22 >350
иямотрипд 48.0 (38.7-57.7) 7.1 (6.1-8.45) РХ 6.7 >50 >50 о та [1.62-3.36) РА 20 325 (259-419) 3.21 (2.6-3.69) РА 101 >260
карбамазепин 47.8 (39.2-591) 9.35 (8.77-10.7) ρχα >50 >60 26.9 (23ДЧ1.6) рх и 11.2 (7.73-15.2) РА 43 361 (319-402) 3.57 (2.41-4.72) Ρ.Ι. 101 >250
габаленши >500 782 (46.6-127) Ρ.Ι. >6.4 47.5 (17.9-95.2) РА >11 >500 >500 91.1 (61.6-139) РА >55 52,4 (351-761] а 1п (4.83-14.4) РХ Н >100
ЭТОСукСШАИН 323 (279-379) >350 123 (101-163) 2£ 305 (264-463) РХ ОД 311 (170-300) Ρ.Ι. 1ЛЗ 326 (363407) РА 1.0 >500 >250 204 3. (160-264) РА >2.5
кпоназепам 0.27 (0Л4-0.4Э) 28.3 (16,4-31.7) РА 0.01 0.917 (0214-0.025) Ρ.Ι. 1В 0.008 (0.005-0.012) РХ 34 0.05 (0.03-0.07) РХ 6.4 оло (0.09-0.11) РХ г.7 1.99 (1.71-132) 2.41 (115-181) РХ о.е 0.77 (0.25-1.52) РХ 21
(}95Ндовсригельныйннтеовал •Защипай индекс=Т050/В050
Пример.
Целью данного исследования было изучение потенциальных взаимодействий между ЬСМ и обычными ПЭС (фенитоином (РНТ), карбамазепином (ί','ΒΖ). вальпроатом (УРА), ламотригином (ЬТС), или между ЬСМ и новыми ПЭС, топираматом (ТРМ), габапентином (СВР) или леветирацетамом (ЬЕУ)) на модели 6 Гц приступа у мышей с применением изоболографического анализа. В соответствии с Эескегх е! а1. (2000) изоболографический метод, применяемый для оценки взаимодействий между ПЭС, считается оптимальным методом выявления синергизма, аддитивности или антагонизма между ПЭС на животных моделях эпилепсии. Побочные эффекты таких комбинаций оценивали с помощью теста вращающегося стержня.
Животные.
Эксперименты проводили на взрослых самцах СВА (Университет Одесса) весом от 20 до 28 г. Мышей содержали в общих клетках со свободным доступом к пище и воде, при стандартных лабораторных условиях с естественным циклом света-темноты. Спустя 1 неделю адаптации к лабораторным условиям, животных произвольно распределяли в экспериментальные группы, состоящие из десяти мышей. Каждую мышь использовали только дин раз. Все эксперименты проводили между 9 утра и 4 вечера. Процедуры, включающие животных и уход за ними, проводились в соответствии с текущими указаниями Европейского Сообщества.
Лекарства.
В данном исследовании были использованы следующие ПЭС: ЬСМ, ЬТС, УРА, СВΖ, РНТ, ЬЕУ, ТРМ, СВР, предоставленный δί.Ή\νΛΒΖ РЬагта. Все лекарства растворяли в 0,5% метилцеллюлозе и вводили интраперитонеально (и/п) в объеме 0,2 мл/20 г массы тела (ΟΒΖ, УРА - 15 мин; ЬСМ, ЬТС 30 мин; ЬЕУ, СВР - 60 мин; РНТ, ТРМ - 120 мин перед анализом).
Свежие растворы лекарств готовили непосредственно перед применением в каждый день эксперимента. Время предварительной обработки перед анализом ПЭС было основано на информации об их биологической активности из литературы (Вайоп е! а1., 2001; Ьих/с/к! е! а1., 2006).
Тест 6 Гц приступа.
Психомоторные приступы индуцировали посредством корнеальной стимуляции (6 Гц, 32 мА, 0,2 мс длительность прямоугольного импульса, 3 с продолжительность) с применением стимулятора Сга88 848 (Вайоп е! а1., 2001).
Ко времени применения лекарства каплю 0,5% тетракаина вносили в глаза всех животных. Перед помещением корнеальных электродов в глаз помещали каплю 0,9% соевого раствора. Животных удерживали руками, освобождали немедленно после стимуляции и наблюдали наличие или отсутствие судорожной активности, характеризующейся оглушением, клонусом передней части конечностей, подергиванием вибрисс, и рефлексом Штраубе. Защиту определяли как отсутствие приступа (Вайоп е! а1., 2001). В
- 22 027836 контрольной группе (с введением растворителя) у всех животных выявлялись судороги. Защитную эффективность ПЭС определяли как их способность защищать 50% мышей от 6 Гц приступа, и выражали в виде значения соответствующей медианы эффективной дозы (ΕΌ50). Для оценки каждого значения ΕΌ50 по крайней мере у четырех групп из 10 мышей, после получения увеличивающихся доз ПЭС, индуцировали 6 Гц приступ. Значения ΕΌ50 (с 95% доверительным интервалом) подсчитывали компьютерным пробит-анализом (ШсНПсШ. ХУПсохоп, 1949) и последовательно трансформировали в стандартные ошибки среднего (8ΕΜ).
Тест вращающегося стержня.
Нарушение моторных функций определяли с помощью теста вращающегося стержня у мышей в соответствии с ЭипНат апД М1уа (1957). Тест вращающегося стержня проводили путем применения стержня диаметром 3 см, вращающегося с постоянной скоростью 6 об/мин. В данном тесте острый неврологический дефицит (побочный эффект, вызванный ПЭС) проявляется в виде неспособности животных поддерживать равновесие в течение по крайней мере 120 с на вращающемся стержне. Отношение дозы, оцениваемое на этой модели, всегда составляло 1:1. Для сравнения, каждое ПЭС тестировали по отдельности на его ΕΌ50 и 50% от его ΕΌ50 на модели 6 Гц.
Анализ данных.
Изоболографический анализ основан на сравнении эффективных доз лекарства. В данном исследовании взаимодействия между лекарствами в отношении их противосудорожной эффективности в тесте 6 Гц приступа оценивали изоболографически в соответствии с процедурой, разработанной Та11апДа (1992); Роггеса с1 а1. (1990); Ди5/с/к| с1 а1. (2006). Экспериментальное (ΈΩιηίχ) и теоретическое дополнение (ЕЭаДД) определяли из дозозависимых кривых комбинированных лекарств (ТаПапДа е1 а1., 1997). ΕΌ50 определяли как дозу лекарства, защищающую 50% животных от 6 Гц-индуцированных приступов. ΕΟ50ιηίχ является экспериментально определенной общей дозой смеси двух компонентов лекарств, которые применяют в комбинации с фиксированным отношением дозы, достаточной для 50% защитного эффекта. Напротив, ΕΌ503<μ представляет общую аддитивную дозу двух лекарств (подсчитанную по линии аддитивности), теоретически обеспечивающую 50% защиту от судорог. Соответствующий 95% доверительный интервал Εϋιηίχ подсчитывали в соответствии с ЬйсййеИ апД ХУПсохоп (1949), а для ΕΩ,,,ι,ι в соответствии с ТаПапДа апД Миггау (1987) и последовательно трансформировали в 8ΕΜ в соответствии с процедурой, подробно описанной Ищ/с/кк е1 а1. (2003).
Чтобы установить типы взаимодействий, исследовали три фиксированных отношения дозы лекарств: 1:3, 1:1, и 3:1 на 6 Гц-индуцированных приступах. Для визуализации типов взаимодействия между ЬСМ и изучаемыми ПЭС, рисовали изоболы путем построения точек, отражающих соответствующие дозы ЬСМ (на Υ-оси) и дозы ПЭС на Х-оси. Прямая линия, соединяющая значения ΕΌ50 для двух тестируемых лекарств, применяемых по отдельности при 6 Гц-индуцированных судорогах, представляет теоретическую изоболу для аддитивности. Если экспериментально определенные точки данных, отражающие комбинации различных фиксированных отношений, лежат на этой линии, эффекты лекарств являются аддитивными (нет взаимодействия). Если точки располагаются значительно ниже линии аддитивности, два компонента лекарства действуют синергетически. Напротив, антагонизм можно распознать, если эти точки расположены выше аддитивной изоболы.
Далее, индекс взаимодействия для различных комбинаций фиксированных отношений двух ПЭС в 6 Г ц-тесте подсчитывали как отношение ΕΌ50ιηιχ/ΕΌ50ΕΙ<1<1. Это отношение, как кажется, хорошо описывает силу взаимодействия между двумя ПЭС в изоболографическом анализе (Еих/с/Ш е1 а1., 2003; ВегепЬаит, 1989; ТаПапДа е1 а1., 1999; ТаПапДа, 2001, 2002). Если индекс меньше 0,7, это указывает на синергетический эффект. Если индекс больше 1,3, это указывает на антагонистический эффект, а если индекс находится между, это указывает на чисто аддитивное взаимодействие (Еих/с/Ш е1 а1., 2003; Кеггу е1 а1., 1975; Воиг§ео18, ХУаД, 1984, 1988; Воиг§ео18, 1988).
Индекс защиты (Р1) можно подсчитать путем деления данного ТЭ50, полученного в тесте вращающегося стержня, на соответствующее ΕΌ50, определенное в тесте 6 Гц-приступа. Р1 считается удовлетворительной границей безопасности между дозами ПЭС и дозами ПЭС, вызывающими седативные, атаксические или другие нейротоксические побочные эффекты (Ьоксйег, У., ЫоШпд, В., ТЬе го1е оГ (есЬшсак Ью1ощса1 апД рйагтасо1одюа1 ГасЮг8 ίη 1Ье 1аЬога1огу еуа1иайоп оГ апПсопуиЕат Дгид8. IV. Рго1есйуе шДюе8, Εр^1ерδу Ке8 (1991), 9:1-10).
Индекс пользы (В1) определяют как частное от Р1т1х и Р1аДД соответствующих комбинаций фиксированной дозы, полученных прямо из изоболографического анализа. Р1т1х является индексом защиты, экспериментально определенным, а Р1аДД является индексом защиты, теоретически подсчитанным по линиям аддитивности 6 Гц судорог и теста вращающегося стержня. В1 ясно устанавливает преимущества комбинации двух лекарств, применяемых в различных комбинациях фиксированной дозы. Далее, В1 обеспечивает обоснование для объединения соответствующих ПЭС в клинической практике, если его значение >1,3, в то время как В1<0,7 указывает на нежелательную комбинацию ПЭС (Еи8/с/к| ТЕ, Вого\\ас/ К.К., 8ШаДег М., С/ис/\уаг 8.Т, 1п1егасйоп8 ЬеЕуееп охсагЬа/ерте апД сопуепйопа1 апПерПерПс Дгид8 ш Не тах1та1 е1ес1го81юск 1е81 ш тюе: ап 18оЬо1одгарЫс апа1у818, Εр^1ер8^а (2003), 44:489-99).
- 23 027836
Результаты.
1. Противосудорожные эффекты ПЭС против 6 Г ц-индуцированных судорог у мышей.
Все изученные ПЭС (ЬСМ, ЬТО, УРА, СΒΖ, РНТ, ЬЕУ, ТРМ, ОВР) вызывали дозозависимый противосудорожный ответ против 6 Г ц-судорог у мышей. Значения ΕΌ50 для лекарств, применяемых по отдельности, представлены в табл. 1. Среди лекарств лакозамид проявлял наивысшую мощность (т.е. наименьшее ΕΌ50).
2. Изоболографический анализ взаимодействий между ЬСМ и множеством ПЭС на модели 6 Гцсудорог.
На основании значений ΕΌ50, определенных для каждого ПЭС индивидуально, подсчитывали теоретическое аддитивное ΕΌ50 для смеси лекарств (значения ΕΌ^,,,ι,ι) для трех фиксированных отношений (1:3, 1:1 и 3:1). Далее определяли экспериментальные значения ΕΌ50ιηιχ для тех же самых фиксированных отношений комбинаций в тесте 6 Гц-судорог (табл. 2). Изоболографический анализ продемонстрировал аддитивные взаимодействия между ЬСМ+РНТ (фиг. 4) и ЬСМ+УРЛ (фиг. 2) во всех фиксированных отношениях комбинаций (незначительный синергетический эффект, поскольку ΕΌ50ιηιχ только слегка меньше ΕΌ50ει<μ). Комбинации ЬСМ с ЬТО (фиг. 1), ТРМ (фиг. 6) и ОВР (фиг. 7) проявляли аддитивные взаимодействия для низких доз, тестируемых ПЭС, комбинированных с высокими дозами ЬСМ (т.е. при фиксированном отношении 1:3). Для отношений 1:1 синергетические эффекты наблюдались между ЬСМ и ЬТО, ТРМ или ОВР соответственно. Сходным образом, синергетические взаимодействия наблюдались для высоких доз ЬТО, ТРМ или ОВР, соответственно комбинированных с низкими дозами ЬСМ (т.е. фиксированное отношение 3:1; табл. 2). Взаимодействия между ^СМ+СВΖ (фиг. 3) и ЬСМ+ΕΕν (фиг. 5) были синергетическими во всех отношениях (табл. 2), поскольку взаимодействие, показанное для этих комбинаций, было ниже 0,7 (табл. 2).
3. Тест вращающегося стержня.
Подробные результаты показаны в табл. 3. ЬСМ, совместно применяемый с другими ПЭС в отношении дозы 1:1, ни в одном случае не вызывал значительного нарушения моторной функции у мышей.
В табл. 4 обобщены типы взаимодействий, наблюдаемых между 7 парами лекарств в тесте 6 Гциндуцированных судорог.
Обсуждение.
Данное исследование демонстрирует, что ЬСМ полностью защищает мышей от 6 Гц психомоторных судорог с ΕΌ50 10,1 мг/кг. Эта доза хорошо согласуется с ΕΌ50 (9,9 мг/кг), определенной в программе скрининга противосудорожных лекарств ΝΓΝΟ8, но в 2-3 раза выше ΕΌ50, необходимой для защиты от максимальных электрошоковых судорог у мышей и крыс (81оеЬг с1 а1., в печати). Далее, противосудорожный эффект различных ПЭС (ЬТО, СВΖ, РНТ, ТРМ, ОВР; табл. 1) наблюдается при значительно более высоких дозах, чем те, что необходимы для подавления судорог в МΕ8 тесте, полученных в других исследованиях. В целом наши данные согласуются с теми, что сообщаются Вайоп е1 а1. (2001). Лакозамид является лекарством с наиболее высокой мощностью в данной модели при сравнении с другими анализируемыми ПЭС. В противоположность модуляторам натриевых каналов фенитоину, ламотригину и карбамазепину, он не нарушает функцию в тесте вращающегося стержня в фармакологических дозах.
Тест 6 Гц считается моделью для лечения устойчивых судорог, например, из-за наблюдения, что ΕΕν обеспечивает полную защиту на данной модели, несмотря на отсутствие активности на множестве других моделей (Оо^ег е1 а1., 1993; КШдаагй е1 а1., 1998; Ьбзскег, Нопаск, 1993; Ра1за1о8, 2004). Данные авторов изобретения подтверждают различия фармакологического профиля моделей МΕ8 и 6 Гц судорог. Вайоп е1 а1. (2001) применял немедленный ранний ген с-Роз в качестве маркера приступа, индуцированного нейрональной активацией и показал, что 6 Гц-индуцированные судороги дают образец нейрональной активации, четко отличающийся от того, что наблюдается после максимального электрошока или РТΖ-индуцированных судорог. Эппсам апй КоЬп (2004) с применением техники 2-дезокси-глюкозы показали, что этот специфический образец нейрональной активации ослаблялся лакозамидом, в то время как лекарство не оказывало влияния на основные образцы.
Изоболографический анализ установил, что ЬСМ действует синергетически с ΕΕν и СВΖ во всех исследуемых фиксированных отношениях. ЬТО, ТРМ и ОВР в комбинации с ЬСМ (при фиксированных отношениях 1:1 и 3:1) были сходно связаны с синергетическими взаимодействиями, и показали тенденцию к синергетическим взаимодействиям в фиксированных отношениях 1:3 (фиг. 1, 6 и 7). Дополнительно, было установлено, что взаимодействия между ЬСМ и УРА или РНТ были аддитивными для защиты против 6 Гц-индуцированных судорог (фиг. 2, 4).
Ни одна из комбинаций исследуемых лекарств не проявила инфрааддитивных эффектов (антагонизма между лекарствами в отношении противосудорожной эффективности) или усиления токсичности. Ни в одном случае усиление противосудорожной активности не сопровождалось усилением острой нейротоксичности. Это является, конечно, желательным взаимодействием для любой комбинации лекарств, поскольку приводит к улучшению границ безопасности.
Интересно отметить, что в общем комбинация низкой дозы лакозамида с высокой дозой другого ПЭС дает более высокие уровни синергизма, и наоборот. Это и тот факт, что лакозамид действует по крайней мере аддитивно со всеми другими анализируемыми ПЭС, делает его идеальным вспомогатель- 24 027836 ным лекарством для лечения устойчивых судорог.
Можно сделать некоторое предположение о механизме, лежащем в основе различных типов взаимодействия, наблюдаемого между ЬСМ и другими ПЭС. Во-первых, можно исключить фармакокинетические эффекты как причину аддитивных или синергетических эффектов, хотя уровни ПЭС в плазме не определяли. ЬСМ не ингибирует и не индуцирует большого разнообразия ферментов, метаболизирующих лекарства, и не метаболизируется в значительной степени ни одним из них. Дополнительно, фармакокинетический анализ клинической популяции не выявил доказательств какого-либо влияния ЬСМ на уровни ПЭС в плазме, или наоборот. Таким образом, эти взаимодействия, установленные в данном исследовании, имеют чисто фармакодинамическую природу.
Механизмы действия, лежащие в основе природы синергетического или аддитивного взаимодействия между ЬСМ и анализируемыми ПЭС, являются неизвестными. В соответствии с Эссксгх е! а1. (2000), синергетические взаимодействия являются вероятными для лекарств с различными механизмами действия, а аддитивность может предполагаться для лекарств, имеющих сходные механизмы действия.
Из анализа побочного действия в тесте вращающегося стержня можно заключить, что комбинации, проявляющие четкий синергизм или аддитивность в тесте 6 Гц судорог, не связаны с нарушением моторной координации у мьппей.
Нужно подчеркнуть, что отношение в дозе может быть критическим для конечного результата типа взаимодействия между ПЭС. Из представленного результата очевидно, что при некоторых отношениях в дозе взаимодействия являются просто аддитивными (например, ЬСМ+СВР, 1:3) а при других отношениях в дозе являются лечебно синергетическими. Результаты других исследований также указывают на эту проблему (Οοτάοη е! а1., 1993; Вого\\1с/ е! а1., 2000). Например, Вого\\1с/ е! а1. (2002) при применении теста МЕ8 на мышах наблюдал, что СВР в комбинации с ΟΒΖ показывает аддитивное взаимодействие в отношении в дозе 1:1, но во многих других дает очень значительное синергетическое взаимодействие. С этой точки зрения это должно учитываться клиницистами при введении комбинаций лекарств больным эпилепсией.
Теоретически, комбинация лекарств, демонстрирующая только аддитивность противосудорожного действия при отсутствии или минимальных побочных эффектах, также является важной с клинической точки зрения (Ищ/с/С е! а1., 2003), поскольку комбинация низких доз может обеспечить тот же самый противосудорожный эффект при уменьшении побочных эффектов.
Следовательно, соединения формулы (I), (II) и/или (III) проявляют синергетический эффект совместно с ПЭС, отличающимся от соединения формулы (I), (II) и/или (III) в профилактике, облегчении и/или лечении приступов эпилепсии.
- 25 027836
Ссылки
Вайоп, М.Е., ΚΙβίη, Β.Ώ., ν/οΐί, Н.Н., Υ/Επΐε, Η,5, РЬагтасо1од1са1 сЬагас1епгабоп οί 1Ье 6 Ηζ рзусЬотоюг ϊβίζιιτε тобе1 οί рагйа1 ерПерзу, ЕрПерзу Вез.. 47 <2001), рр. 217-227.
ВегепЬаит, М.С., \¥Ьа1 Ϊ5 зупегду? РЬагтасо1 Βεν, 41 (1989), рр. 93-141.
В1а1ег, М., 1оНаппеззеп, 8.Ι., КирГегЬегд, Н.1, ίενν, В.Н., Елязеаи, Р., Регисса, Е., Ргодгезз герой оп пе\у апберПербс бги§з: а зиттагу οί 1Ье РгйН ЕПа1 СопГегепсе (ΕΙΣΑΤ V), ЕрПерзу ВезеагсН, 43 (2001), рр. 11-58.
В1а1ег, М., 1оЬаппеззеп, 8.1., КирГегЬегд, Н.Т, Ι.ενν, В.Н., Ьо1зеаи, Р., Регисса, Е., Ргодгезз герой оп пе\у апберПербс бги§з: а зиттагу οί 1Ее δίχίΐι ЕПа( СопГегепсе (Е1ЬАТ
VI) , ЕрИерзу ВезеагсЬ, 51 (2002), рр. 31-71.
В1а1ег, М., ЗоЬаппеззеп, 8.Ι., КирГетЪегд, Η.Τ, Ееуу, К.Н., Регисса, Е., ТогЬ)от, Т., Рго^гезз герой оп пе\¥ апберПерйс бгисз: а зиттагу оГ [Ье Зе\;еп(Ь ЕПа1 СопГегепсе (Е1ЬАТ
VII) , ЕрИерзу ВезеагсЬ, 61 (2004), рр. 1-48.
ВогоМсг, К.К., К1етгок, Ζ., Сгисотаг, З.Е, ТНе АМРА/ката1е гесерЮг ап1адотз1, ЬУ 300164, тсгеазез 1Ье апбсопуи1зап1 еГГес1з оГ сИахерат, Иаипуп ЗсЬпиебеЬегдз АгсЬ РКагтасо1 (2000), 361:629-35.
ВогоМсг, К.К., ЗМабег, М., ЬизгсгкЕ 1., Сгисгдуаг, 5.Е, ЕйесГ оГ даЬарепбп оп Ле апбсопутИзап! асбуЬу оГ апЬерПербс бгисз адатз! е1ес1госопуи181опз ϊη ппсе: ап 1зоЬо1о§гарЫс апа1уз!з, ЕрПерзаа, 43 (2002), рр, 956-963.
Воигдео18, Β.Γ.Ώ., Аписопуи1зап1 ро!епсу апб пеиго1охкЬу оГ уа1ргоа(е а!опе апб ίη сотЫпайоп луПЬ сагЪатагерте апб рЬепоЬагЬЬа1, С1т ЦеигорЬаппасо1 (1988), 11:348-59.
Воигдеогз, В.РТЕ, \Уаб, Ν., СотЬтеб абпитзйабоп оГ сагЬатагерте апб рЬепоЬагЫ1а1: сГГсс! оп апбсопуи1зап1 асбуИу апб пеигобжсЬу, ЕрПерзга (1988), 29:482-7.
ВгоШе, М.6., ϋο ν/е пееб апу тоге пе\у апберНербс бгицз? ЕрПерзу Вез, 45 (2001), 36.
Оескегз, С.Ь.Р., Сгисгдуаг, З.Е, Некз1ег, Υ.Α., е! а!., 8е1есПоп о£ апберПербс бгид ро1уЙ1егару Ьазеб оп тесЬатзтз οί асбоп: Иге сатбепсе геУ1е\уеб, ЕрПерзга, 41 (2000), рр.
- 26 027836
1364-1374.
ОипЬатп, Ν.\ν., кйуа, Т.8., А по1е оп а 51тр1е аррагаШз Гог бе1есйп£ пеиго1о{рса1 бейсй ϊη гак апб ттсе, 1. Ат, РЬагт. Аззос, 46 (1957), рр. 208-209.
СЬтег, Α.Ι., Νο/ег, М., Уебоез, К.,, е1 а1., ЫсЬ Ь059, а ηονεί апйсопгпбзап! бгид: рЬагтаео1о§1са1 ргой1е ΐη аттак, Еиг I РЬагтасо1 222 (1992), рр. 193-203; ЕггаСит риЬЬзЬеб ίη: Еиг I РЬагтасо1 (1993), 230:389.
Ноутда, С.А., Ейозапибе ЗсЬу/агг РЬагта, Шгиия 6 (8ирр1. 5, 2003).
Кеггу, Ό.Ψ., Нагткоп-МШег, Ι.Μ.Τ., Впипйй, V., Тптейюрйт апб пГатркт: ίη νίίΓΟ асйугйез зерага1е1у апб ίη сотЬтайоп, б АпйпйсгоЬ СЬетоСЬег (1975), 1:417-27.
К1к§аагб, Н., Масацпе, А., ОоЬей, б., е( а1., Е\4бепсе Гог а шйдие ргоЙ1е оГ 1суейгасе1ат ίη гобеп1 тобе1з оГ зе1гигез апб ерПерзу, Еиг I РЬагтасо!, 353 (1998), рр. 191206.
Кгатет, О., ТЬе Ьткайопз оГ апйерПерйс бги£ топоШегару. Ер11ерз1а, 38 (8ирр1. 5, 1997), 39-813.
ЬксЪЯе1б, ДТ., ЗУйсохоп. р,, А з1трИйеб тейюб оГ еуа1иайп£ бозе-еЙес1 ехрептепк, 1. РЬагтасо1 Ехр ГЪег 96 (1949), рр. 99-113.
Ьо1зеаи, Р., ΌΟ ν/е пееб ηονβΐ апй-ерберйс бгидз? Вг. 1. С1т. РгасГ, 42 (1988) 2-3.
ЬозсЬег, ЗУ., Нопаск, ϋ., РгоЙ1е οί исЬ Ь059, а ηονεί апйсопуи1зап1όηΐ£, ίη тобе1з оГ рагйа1 апб £епегаПгеб ерПерзу ίη пйсе апб гагз, Еиг I РЬагтасо!, 232 (1993), рр, 147-158.
ЬозсЬег, V., Νοίΐίηπ, В., ТЬе го1е οί (есЬтса!, Ь1о1о|уса1 апб рЬагтасо1о§1са1 Гас1огз ίη Йге 1аЬогаСогу еуа1иайоп оГ апбсопуи1зап1 бгидз. IV. РгоСесйге тбгсез, ЕрПерзу Вез (1991), 9:1-10
Ьизгсгкг, б, б., Апбгез, М.М., Сгисглуаг, Р., Сгосгек-Сгисглуаг, А., ВаСпага], Ν., Ра1за1оз, Ρ.Ν. апб Сгисгтеаг 5.к, РЬагтасобупатк апб рЬаппасоктейс сЬагасСепгайоп оГ ййегасйопз ЬеПсееп Ьеуе1ггасе(ат апб пшпегоиз апйерберйс бги§з ίη (Ье тоизе тах1та1 ексйозЬоск зе1гиге тобек ап 1зоЪо1о§гарЫса1 апа1уз1з, ЕрПерз1а, 47 (2006), рр. 10-20.
Ьизгсгкк и., Сгисгдуаг, Μ., Κΐ3,1., Кгуза, б., РазДе1ап, I., Зилабсг, М. апб Сгисг«аг, 8,Ь, Ькегасйопз оГ 1атой1§те \νίΠι 1ор1гата1е апб Йгз1-§епегайоп апйерПерйс бпщз т ГЬе тахкпа1 ексйозЬоск (ез! ίη пйсе: ап коЪо1овгарЫс апа1уз!3, ЕрПерз1а, 44 (8), (2003) рр. 1003-1013.
Ьизгсгк! Л, ВогоМсх КК, ЗМабег М, Сгистаг 86, Ыегасйопз Ье(\сееп охсагЬагерте апб сопуепйопа! апйерПерйс бги^з ίη (Ье тах1та1 ексйозЬоск 1ез1 ίη пйсе: ап 13оЬо1о§гарЫс апабуз1з, ЕрПерз^а (2003), 44:489-99
Ьиз2сгк1, б.б., Сгисгхуаг, 3.6., 1зоЪо1о£гарЫс апб зиЬ1ЬгезЬо1б тейюбз ίη (Ье беСесйоп оГ ййегасйопз Ье№ееп охсагЬагерте апб сопуепйопа! апйерПерйсз — а сотрагайуе зГибу,
- 27 027836
ЕрПерзу Кез., 56 (2003), рр. 27-42.
Ра{за1оз, Ρ.Ν., ЬеуеЛгасе1ат: рЬагтасо1о§у апЛ ЛегареиЛсз ίη <Нс 1гса1теп( οί ерПерзу апс! о1кег пеиго!о§1са1 сопЛкюпз, Кеу Соп1етр РЬагтасо!Ьег, 13 (2004), рр. 1-168.
Роггеса, Р., Лап£, ¢)., ТаНапЛа, К.)., МоЛи1аПоп оГ тогрЫпе апйпоысерйоп Ьу репрЬега1 [Ьеи5] епкерЪаНп: а зупег£1зЛс 1п1егас1юп, Еиг I РЬапласо1, 179 (1990), рр. 463468.
ЗапЛег, ЕЗУ.А.З. апЛ ЗЬогуоп, З.И., 1лс1Лепсе ал Л ргеуа1епсе зПиНез ΐη ерПерзу апЛ 1Ьек теЙюЛо1о81са1 ргоЫетз: а ге\'1е\у, 1, ИеитоЕ Меигозиг§. РЬусЫаг, 50 (1987) 829-839.
ЗсЬткЙ, О, апЛ МогзеШ, Р.Ь. (ЕЛз.), 1п1гас1аЫе ЕрПерзу: Ехрептеп1а1 апЛ С1ййса1 АзрссГз, Кауел Ргезз, КТе\у Уогк, ΝΥ (1986).
ТаИаНЛа, К.Е. 8Ш1з11са1 ала!уз1з οί Лги§ еотЬтабопз Гог зупег^зт, Рат (1992),49:93-7.
ТаНапЛа, К.Л., 81оле, ϋ.Ε, МсСагу, Е1Е, е1 а1., Кезропзе зигГасе апа1уз13 οίзупег§1зт ЬеОуеел тогрЫпе апЛ ЫоЫЛте, 1 РЬагтасо1 Ехр ТЬег (1999), 289:8-13.
ТаПапЛа, К.Е, Зхоле, ϋ.Ε, Кайа, К.В., Е£В«ел1 Лез1§лз Гог з1иЛуш§ зупег^зПс Лги£ сотЬтайопз, ЕПе 8οϊ (1997), 61:РЬ417-25.
ТаНапЛа, К.Л,, ТЬе ЫегасЛол тЛех: а шеазиге οί Лгл@ зупег§1зт, Рат (2002), 98:1638.
УУагпег, Т„ Ра1за1оз, Ρ.Ν., РгеуеО, М., е1 а1„ ЬатоЫдте-тЛисеЛ сагЬатагерте ίοχίοίΐγ: ап тГегасЛол \уНЬ сагЬатагерте-Ю,! 1-ерохк1е, ЕрПерзу Кез (1992), 11:147-50.

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая комбинация для профилактики, облегчения и/или лечения приступов эпилепсии, содержащая:
    (a) лакозамид и/или его фармацевтически приемлемую соль и (b) бриварацетам и/или его фармацевтически приемлемую соль и, при необходимости, фармацевтически приемлемый носитель, растворитель и/или адъювант, в которой бриварацетам и лакозамид находятся в фиксированном отношении дозы бриварацетам:лакозамид 1:3-3:1 и в которой фиксированное отношение дозы соединений подсчитывают по значениям ЕИ50 индивидуальных соединений (а) и (Ь).
  2. 2. Фармацевтическая комбинация по п.1, которая выполнена в виде единичной дозированной формы или в виде дозированных форм, содержащих (ί) первую композицию, включающую соединение (а), и (ΐΐ) вторую композицию, включающую соединение (Ь), по отдельности, причем содержащие первую и вторую композиции дозированные формы упакованы вместе в один контейнер или в несколько контейнеров внутри одной наружной упаковки.
  3. 3. Фармацевтическая комбинация по любому из пп.1, 2, в которой ЕИ50 лакозамида составляет около 10 мг/кг.
  4. 4. Фармацевтическая комбинация по любому из предшествующих пп.1-3 для перорального или внутривенного введения.
  5. 5. Применение фармацевтической комбинации по любому из предшествующих пунктов для профилактики, облегчения и/или лечения приступов эпилепсии.
  6. 6. Применение по п.5, при котором приступ эпилепсии представляет собой частичный приступ с вторичной генерализацией и без нее, первично генерализуемый приступ и эпилептический статус.
EA201300702A 2006-06-15 2007-06-15 Фармацевтическая комбинация для профилактики, облегчения и/или лечения приступов эпилепсии и ее применение EA027836B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81396706P 2006-06-15 2006-06-15
EP06021469 2006-10-12
EP06021470A EP1920780A1 (en) 2006-10-12 2006-10-12 Peptide compounds for the treatment of hyperexcitability disorders
EP06024241A EP1925314A1 (en) 2006-11-22 2006-11-22 Pharmaceutical composition with synergistic anticonvulsant effect

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201300702A1 EA201300702A1 (ru) 2013-10-30
EA027836B1 true EA027836B1 (ru) 2017-09-29

Family

ID=42738170

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900020A EA019757B1 (ru) 2006-06-15 2007-06-15 Фармацевтическая композиция с синергетическим противосудорожным эффектом
EA201300702A EA027836B1 (ru) 2006-06-15 2007-06-15 Фармацевтическая комбинация для профилактики, облегчения и/или лечения приступов эпилепсии и ее применение

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900020A EA019757B1 (ru) 2006-06-15 2007-06-15 Фармацевтическая композиция с синергетическим противосудорожным эффектом

Country Status (19)

Country Link
US (4) US8735356B2 (ru)
EP (4) EP2462990B2 (ru)
JP (3) JP5443981B2 (ru)
KR (2) KR101518427B1 (ru)
CN (1) CN102846601B (ru)
AR (1) AR061476A1 (ru)
AU (1) AU2007260207B2 (ru)
BR (1) BRPI0713594A2 (ru)
CA (1) CA2651679C (ru)
CY (1) CY1114920T1 (ru)
DK (1) DK2462990T3 (ru)
EA (2) EA019757B1 (ru)
ES (4) ES2450070T5 (ru)
MX (1) MX2008016000A (ru)
PL (1) PL2462990T3 (ru)
PT (1) PT2462990E (ru)
SI (1) SI2462990T1 (ru)
TW (1) TWI397417B (ru)
WO (1) WO2007144195A2 (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1243263B1 (en) * 2001-03-21 2002-11-27 Schwarz Pharma Ag Novel use of a peptide class of compound for treating allodynia or other different types of chronic or phantom pain
US20100256179A1 (en) * 2004-03-26 2010-10-07 Ucb Pharma Gmbh Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy
NZ550482A (en) * 2004-04-16 2010-08-27 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Use of peptidic compounds for the prophylaxis and treatment of chronic headache
EP1604655A1 (en) 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia
CA2573125A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating bone cancer pain, chemotherapy-and nucleoside-induced pain
EP1642889A1 (en) * 2004-10-02 2006-04-05 Schwarz Pharma Ag Improved synthesis scheme for lacosamide
EP1754476A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-21 Schwarz Pharma Ag Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia
CN101466390B (zh) 2006-06-15 2014-03-12 优时比制药有限公司 用于治疗难治性癫痫持续状态的肽类化合物
EP1873527A1 (en) * 2006-06-30 2008-01-02 Schwarz Pharma Ag Method for identifying CRMP modulators
ES2450070T5 (es) * 2006-06-15 2018-05-08 Ucb Pharma Gmbh Composición farmacéutica que comprende lacosamida y levetiracetam con efecto anticonvulsionante sinérgico
JP2010024156A (ja) * 2008-07-16 2010-02-04 Ucb Pharma Sa レベチラセタムを含む医薬組成物
CA2774569A1 (en) * 2009-09-23 2011-03-31 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel n-benzylamide substituted derivatives of 2-(acylamido)acetic acid and 2-(acylamido)propionic acids: potent neurological agents
EP2468261A1 (en) 2010-12-02 2012-06-27 UCB Pharma GmbH Formulation of lacosamide
NZ610701A (en) 2010-12-02 2015-06-26 Ucb Pharma Gmbh Once daily formulation of lacosamide
EP2878296A1 (en) * 2013-11-29 2015-06-03 UCB Pharma GmbH Pharmaceutical composition comprising lacosamide and levetiracetam
WO2015079010A2 (en) * 2013-11-29 2015-06-04 Ucb Pharma Gmbh Pharmaceutical composition comprising lacosamide and levetiracetam
KR102502485B1 (ko) * 2014-01-21 2023-02-21 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
UA121965C2 (uk) 2014-01-21 2020-08-25 Янссен Фармацевтика Нв Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування
WO2017117569A1 (en) 2015-12-30 2017-07-06 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of seizure-related disorders
WO2017210489A1 (en) 2016-06-01 2017-12-07 M3 Biotechnology, Inc. Compounds
US11806405B1 (en) 2021-07-19 2023-11-07 Zeno Management, Inc. Immunoconjugates and methods

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5378729A (en) * 1985-02-15 1995-01-03 Research Corporation Technologies, Inc. Amino acid derivative anticonvulsant
US5773475A (en) * 1997-03-17 1998-06-30 Research Corporation Technologies, Inc. Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives
EP1541138A1 (en) * 2003-12-05 2005-06-15 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating status epilepticus or related conditions
WO2006079547A2 (en) * 2005-01-28 2006-08-03 Schwarz Pharma Ag Spm 927 for add-on therapy of schizophrenia

Family Cites Families (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2937698A1 (de) 1979-09-18 1981-04-02 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln N-propionylsarcosinanilide, deren herstellungsverfahren und arzneimittel auf deren basis
FR2480747A1 (fr) 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
US4533657A (en) 1981-07-24 1985-08-06 Sterling Drug Inc. Analgesic dipeptide amides and method of use and composition thereof
FR2518088B1 (fr) 1981-12-16 1987-11-27 Roques Bernard Nouveaux derives d'aminoacides, et leur application therapeutique
US4510082A (en) 1983-03-07 1985-04-09 Eli Lilly And Company Pharmacologically active peptides
JPH0680079B2 (ja) 1984-11-09 1994-10-12 エーザイ株式会社 ポリペプチド
US5654301A (en) 1985-02-15 1997-08-05 Research Corporation Technologies, Inc. Amino acid derivative anticonvulsant
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
CA2017217C (en) 1989-05-19 2002-02-19 Harold L. Kohn Amino acid derivative anticonvulsant
GB9103454D0 (en) 1991-02-19 1991-04-03 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5656267A (en) 1991-08-22 1997-08-12 Sagen; Jacqueline Implantable cells that alleviate chronic pain in humans
TW217417B (ru) 1991-12-04 1993-12-11 Manyu Seiyaku Kk
US5585358A (en) 1993-07-06 1996-12-17 Yissum Research Development Corporation Of The Hebrew University Of Jerusalem Derivatives of valproic acid amides and 2-valproenoic acid amides, method of making and use thereof as anticonvulsant agents
GB9504854D0 (en) 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
US5536853A (en) 1994-04-11 1996-07-16 Chiron Corporation Opiate receptor ligands
MY113062A (en) 1994-05-10 2001-11-30 The Wellcome Foundation Ltd Amide derivatives and their therapeutic use
US5508266A (en) 1994-06-22 1996-04-16 Ciba-Geigy Corporation Gem-disubstituted amino acid derivatives
WO1996011209A1 (en) 1994-10-05 1996-04-18 Chiroscience Limited Peptidyl compounds and their therapeutic use as inhibitors of metalloproteases
DE19533023B4 (de) 1994-10-14 2007-05-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
US5780589A (en) 1994-11-30 1998-07-14 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Ultraselective opioidmimetic peptides and pharmacological and therapeutic uses thereof
US5760038A (en) 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5849737A (en) 1995-04-14 1998-12-15 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating pain
WO1997003677A1 (en) 1995-07-24 1997-02-06 Trustees Of Boston University Inhibition of nmda receptor activity by pregnenolone sulfate derivatives
US6114390A (en) 1995-11-30 2000-09-05 Karl Thomae Gmbh Amino acid derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
DE19544687A1 (de) 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6037324A (en) 1996-01-04 2000-03-14 Leukosite, Inc. Inhibitors of MAdCAM-1-mediated interactions and methods of use therefor
GB9601724D0 (en) 1996-01-29 1996-03-27 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE19614534A1 (de) 1996-04-12 1997-10-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19614533A1 (de) 1996-04-12 1997-10-16 Basf Ag Neue alpha-Hydroxysäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19614542A1 (de) 1996-04-12 1997-10-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
US6277825B1 (en) 1996-07-22 2001-08-21 University Of Utah Research Foundation Use of conantokins for treating pain
US6001876A (en) 1996-07-24 1999-12-14 Warner-Lambert Company Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
US6589994B1 (en) 1996-08-30 2003-07-08 Nps Pharmaceuticals, Inc. Treating a variety of pathological conditions, including spasticity and convulsions, by effecting a modulation of CNS activity with isovaleramide, isovaleric acid, or a related compound
US6126939A (en) 1996-09-03 2000-10-03 Yeda Research And Development Co. Ltd. Anti-inflammatory dipeptide and pharmaceutical composition thereof
DE19636046A1 (de) 1996-09-05 1998-03-12 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten
US6048899A (en) 1997-03-17 2000-04-11 Research Corporation Tech., Inc. Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives
US5866585A (en) 1997-05-22 1999-02-02 Synchroneuron, Llc Methods of treating tardive dyskinesia using NMDA receptor antagonists
AU7937298A (en) 1997-07-08 1999-02-08 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Amino acid derivatives
ES2184300T3 (es) 1997-07-15 2003-04-01 Res Corp Technologies Inc Derivados de aminoacidos utiles para tratar el accidente vascular encefalico.
US6737408B1 (en) 1997-08-07 2004-05-18 University Of Cincinnati Compounds for control of appetite, blood pressure, cardiovascular response, libido, and circadian rhythm
AU7696098A (en) 1997-08-11 1999-03-01 Algos Pharmaceutical Corporation Substance p inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain
DE19743143A1 (de) 1997-09-30 1999-04-01 Knoll Ag Pharmazeutische Kombinationspräparate
WO1999023078A2 (de) 1997-10-31 1999-05-14 Basf Aktiengesellschaft Neue carbonsäurederivate, die amidseitenketten tragen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten
US6492553B1 (en) 1998-01-29 2002-12-10 Aventis Pharamaceuticals Inc. Methods for preparing N-[(aliphatic or aromatic)carbonyl)]-2-aminoaetamide compounds and for cyclizing such compounds
US6028102A (en) 1998-02-24 2000-02-22 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Anticonvulsant drugs and pharmaceutical compositions thereof
US6673832B1 (en) 1998-05-04 2004-01-06 Gudarz Davar Methods for identifying compounds for treating pain
GB9816228D0 (en) 1998-07-24 1998-09-23 Pfizer Ltd Isoquinolines
SI1113797T1 (sl) 1998-09-15 2010-02-26 Lilly Co Eli Uporaba duloksetina pri zdravljenju fibromialgije
EP1121111B1 (en) 1998-10-15 2010-02-10 Imperial Innovations Limited Compounds for the treatment of weight loss
EP1210118B1 (en) * 1999-08-20 2004-12-08 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug
HUP0201402A3 (en) 1999-09-03 2003-12-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bis-sulfonamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SK7492002A3 (en) * 1999-12-01 2003-02-04 Ucb Sa A pyrrolidineacetamide derivative alone or in combination for treatment of CNS disorders
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
SE0001373D0 (sv) 2000-04-13 2000-04-13 Karolinska Innovations Ab NPY Y1 receptor agonists and antagonists
CA2348847A1 (en) 2000-05-31 2001-11-30 Pfizer Inc. New isoxazole-sulfonamide endothelin antagonists
CA2418455A1 (en) 2000-08-17 2002-02-21 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Valproic acid derivatives for the treatment of pain
DE10041478A1 (de) 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung
CA2740815C (en) 2000-08-25 2014-03-18 Research Corporation Technologies, Inc. New uses for amino acid anticonvulsants
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
US7112612B2 (en) 2000-11-21 2006-09-26 Ucb S.A. N-alkylated GABA compounds, processes for their preparation and their use as medicaments
EG26979A (en) 2000-12-21 2015-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2004530647A (ja) 2001-01-30 2004-10-07 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 高眼圧治療用眼薬組成物
DK1243262T3 (da) 2001-03-20 2006-10-02 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Hidtil ukendt anvendelse af en peptidklasse af forbindelser til behandling af ikke-neuropatiske, inflammatoriske smerter
EP1243263B1 (en) 2001-03-21 2002-11-27 Schwarz Pharma Ag Novel use of a peptide class of compound for treating allodynia or other different types of chronic or phantom pain
KR20040016844A (ko) 2001-03-27 2004-02-25 액테리온 파마슈티칼 리미티드 유로텐신 ⅱ 수용체 길항제인1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체
PL367262A1 (en) 2001-04-26 2005-02-21 Bristol-Myers Squibb Company A pharmaceutical tablet having a high api content
ITMI20011308A1 (it) 2001-06-21 2002-12-21 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico
FR2831820B1 (fr) 2001-11-05 2004-08-20 Ethypharm Sa Comprime orodispersible presentant une grande homogeneite et son procede de preparation
US6559293B1 (en) 2002-02-15 2003-05-06 Transform Pharmaceuticals, Inc. Topiramate sodium trihydrate
US7183259B2 (en) 2002-05-17 2007-02-27 Xenoport Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of GABA analogues
GB0213669D0 (en) 2002-06-14 2002-07-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE361289T1 (de) 2002-08-05 2007-05-15 Lilly Co Eli Piperazinsubstituierte arylbenzodiazepine
MXPA05004505A (es) 2002-11-01 2005-07-26 Takeda Pharmaceutical Agente para prevenir o tratar la neuropatia.
EP1575919A1 (en) 2002-11-11 2005-09-21 Bayer HealthCare AG Phenyl or heteroaryl amino alkane derivatives as ip receptor antagonist
DE60318749T2 (de) 2002-11-18 2009-01-22 Bioprospecting Nb Inc. Paralytisches peptid von der spitzmaus sowie dessen nutzung in der therapie von neuromuskulären krankheiten
US7687080B2 (en) 2002-11-25 2010-03-30 Taraxos Inc. Treatment of neuropathy
US7465549B2 (en) * 2002-12-03 2008-12-16 Ucb, S.A. Methods for identifying agents that bind a levetiracetam binding site (LBS) or compete with LEV binding to a LBS of a synaptic vesicle protein 2 (SV2)
US7090985B2 (en) 2002-12-03 2006-08-15 Ucb, S.A. Methods for the identification of agents for the treatment of seizures, neurological diseases, endocrinopathies and hormonal diseases
BR0317392A (pt) 2002-12-19 2005-12-20 Pharmacia Corp Formulação não-higroscópica incluindo uma droga higroscópica
EP1596844A2 (en) 2003-01-30 2005-11-23 Dynogen Pharmaceuticals Inc. Use of sodium channel modulators for treating gastrointestinal tract disorders
EP1589959A2 (en) 2003-01-30 2005-11-02 Dynogen Pharmaceuticals Inc. Methods of treating lower urinary tract disorders using sodium channel modulators
US20040265375A1 (en) 2003-04-16 2004-12-30 Platteeuw Johannes J. Orally disintegrating tablets
US20040266743A1 (en) 2003-05-09 2004-12-30 Pharmacia Corporation Combination of an aldosterone receptor antagonist and a renin inhibitor
US7320675B2 (en) 2003-08-21 2008-01-22 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and apparatus for modulating cellular metabolism during post-ischemia or heart failure
AU2004283313A1 (en) 2003-10-24 2005-05-06 Exelixis, Inc. TAO kinase modulators and methods of use
EP1537862A1 (en) 2003-12-02 2005-06-08 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating central neuropathic pain
ATE428413T1 (de) 2003-12-02 2009-05-15 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue verwendung von peptidverbindungen zur behandlung ovn zentralen neuropathischen schmerzen
JP2005160825A (ja) 2003-12-04 2005-06-23 Satoshi Onishi 非接触ｉｃチップを装着した手術用ガーゼ、及びその管理装置
US20060009384A1 (en) 2003-12-05 2006-01-12 David Rudd Novel use of peptide compounds for treating status epilepticus or related conditions
US20070042969A1 (en) 2004-03-26 2007-02-22 Srz Properties, Inc. Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy
US20100256179A1 (en) 2004-03-26 2010-10-07 Ucb Pharma Gmbh Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy
EP1579858A1 (en) 2004-03-26 2005-09-28 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating pain in painful diabetic neuropathy
US20050227961A1 (en) 2004-04-08 2005-10-13 Vela Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of neuropathic pain, fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
NZ550482A (en) 2004-04-16 2010-08-27 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Use of peptidic compounds for the prophylaxis and treatment of chronic headache
MXPA06012685A (es) 2004-05-03 2007-01-16 Univ Duke Composiciones para afectar la perdida de peso.
EP1604654A1 (en) 2004-05-18 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating dyskinesia
EP1604655A1 (en) 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia
EP1604656A1 (en) 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
US7427601B2 (en) 2004-06-24 2008-09-23 Schwarz Pharma Ag Method for treating tremor
WO2006019978A2 (en) * 2004-07-16 2006-02-23 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for diagnosis and treatment of epilepsy
CA2573125A1 (en) 2004-08-27 2006-03-02 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating bone cancer pain, chemotherapy-and nucleoside-induced pain
US20060194873A1 (en) 2004-09-16 2006-08-31 Choi Yong M Methods of treating epileptogenesis and epilepsy
EP1642889A1 (en) 2004-10-02 2006-04-05 Schwarz Pharma Ag Improved synthesis scheme for lacosamide
US20080096872A1 (en) 2004-12-22 2008-04-24 Friedman Robert S Composition for Treatment of Pain Specification
EP1688137A1 (en) 2005-01-28 2006-08-09 Schwarz Pharma Ag SPM 927 for add-on therapy of schizophrenia
US20060252749A1 (en) 2005-01-28 2006-11-09 Srz Properties, Inc. Lacosamide for add-on therapy of psychosis
EP1731149A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-13 Ucb S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the treatment of diseases characterized by progressive myoclonic epilepsy
US20070043120A1 (en) 2005-08-18 2007-02-22 Bettina Beyreuther Therapeutic combination for painful medical conditions
EP1754476A1 (en) 2005-08-18 2007-02-21 Schwarz Pharma Ag Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia
US20070048372A1 (en) 2005-08-18 2007-03-01 Srz Properties, Inc. Method for treating non-inflammatory osteoarthritic pain
US20070293476A1 (en) 2006-05-19 2007-12-20 Smith-Swintosky Virginia L Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders
CN101466390B (zh) 2006-06-15 2014-03-12 优时比制药有限公司 用于治疗难治性癫痫持续状态的肽类化合物
ES2450070T5 (es) 2006-06-15 2018-05-08 Ucb Pharma Gmbh Composición farmacéutica que comprende lacosamida y levetiracetam con efecto anticonvulsionante sinérgico
EP1873527A1 (en) 2006-06-30 2008-01-02 Schwarz Pharma Ag Method for identifying CRMP modulators
US20100260716A1 (en) 2007-10-23 2010-10-14 Ucb Pharma Gmbh Compounds for treating demyelination conditions
CA2735857C (en) * 2008-09-05 2019-05-28 Petra Bloms-Funke Pharmaceutical combination of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol and an antiepileptic
HUE031138T2 (en) * 2010-10-19 2017-06-28 Euticals Gmbh A method of producing lacosamide
NZ610701A (en) 2010-12-02 2015-06-26 Ucb Pharma Gmbh Once daily formulation of lacosamide
EP2468261A1 (en) 2010-12-02 2012-06-27 UCB Pharma GmbH Formulation of lacosamide

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5378729A (en) * 1985-02-15 1995-01-03 Research Corporation Technologies, Inc. Amino acid derivative anticonvulsant
US5773475A (en) * 1997-03-17 1998-06-30 Research Corporation Technologies, Inc. Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives
EP1541138A1 (en) * 2003-12-05 2005-06-15 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating status epilepticus or related conditions
WO2006079547A2 (en) * 2005-01-28 2006-08-03 Schwarz Pharma Ag Spm 927 for add-on therapy of schizophrenia

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FOUNTAIN N B, ET AL.: "ABSENCE OF EFFECT OF ADJUNCTIVE SPM 927 ON CONCOMITANT AED PLASMA CONCENTRATIONS IN SUBJECTS WITH PARTIAL SEIZURES", MOLECULAR IMMUNOLOGY., PERGAMON, GB, vol. 44, no. SUPPL. 09, 5 December 2003 (2003-12-05), GB, pages 96, XP009028153, ISSN: 0161-5890 *
HORSTMANN R, ET AL.: "SPM 927 DOES NOT INTERACT WITH VALPROIC ACID AND CARBAMAZEPINE", MOLECULAR IMMUNOLOGY., PERGAMON, GB, vol. 44, no. SUPPL. 09, 5 December 2003 (2003-12-05), GB, pages 97, XP009028152, ISSN: 0161-5890 *
REYNOLDS E H, SHORVON S D: "SINGLE DRUG OR COMBINATION THERAPY OF EPILEPSY?", DRUGS, ADIS INTERNATIONAL LTD., NZ, vol. 21, no. 05, 1 January 1981 (1981-01-01), NZ, pages 374 - 382, XP009029147, ISSN: 0012-6667, DOI: 10.2165/00003495-198121050-00005 *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2450070T3 (es) 2014-03-21
MX2008016000A (es) 2009-03-05
ES2531118T3 (es) 2015-03-10
JP2009545521A (ja) 2009-12-24
TWI397417B (zh) 2013-06-01
KR20150003925A (ko) 2015-01-09
US20150202184A1 (en) 2015-07-23
US20120238614A1 (en) 2012-09-20
EP2992891B1 (en) 2020-08-05
AR061476A1 (es) 2008-08-27
US9446011B2 (en) 2016-09-20
AU2007260207B2 (en) 2012-11-08
JP5443981B2 (ja) 2014-03-19
EA200900020A1 (ru) 2009-06-30
PL2462990T3 (pl) 2014-05-30
KR101518427B1 (ko) 2015-05-08
JP2013237705A (ja) 2013-11-28
EP2037965A2 (en) 2009-03-25
EP2037965B1 (en) 2017-08-30
PT2462990E (pt) 2014-04-02
TW200812568A (en) 2008-03-16
JP6158376B2 (ja) 2017-07-05
EP2462990A1 (en) 2012-06-13
EP2695618B1 (en) 2014-09-24
CN102846601A (zh) 2013-01-02
CY1114920T1 (el) 2016-12-14
EP2695618B2 (en) 2022-05-11
JP5898149B2 (ja) 2016-04-06
EP2462990B2 (en) 2018-04-18
EA019757B1 (ru) 2014-06-30
CN102846601B (zh) 2015-04-29
AU2007260207A1 (en) 2007-12-21
ES2531118T5 (es) 2022-06-14
US8735356B2 (en) 2014-05-27
US20100240576A1 (en) 2010-09-23
ES2450070T5 (es) 2018-05-08
ES2822904T3 (es) 2021-05-05
CA2651679C (en) 2017-01-03
ES2645529T3 (es) 2017-12-05
WO2007144195A3 (en) 2008-09-04
US20140088168A1 (en) 2014-03-27
KR20090030308A (ko) 2009-03-24
BRPI0713594A2 (pt) 2012-10-30
US9095557B2 (en) 2015-08-04
CA2651679A1 (en) 2007-12-21
EP2462990B1 (en) 2014-01-01
WO2007144195A2 (en) 2007-12-21
DK2462990T3 (en) 2014-02-17
EP2992891A1 (en) 2016-03-09
EP2695618A1 (en) 2014-02-12
SI2462990T1 (sl) 2014-04-30
EA201300702A1 (ru) 2013-10-30
JP2016104808A (ja) 2016-06-09
US8828943B2 (en) 2014-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027836B1 (ru) Фармацевтическая комбинация для профилактики, облегчения и/или лечения приступов эпилепсии и ее применение
CA2651684C (en) Peptide compounds for treating refractory status epilepticus
ZA200608745B (en) Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia
EP1925314A1 (en) Pharmaceutical composition with synergistic anticonvulsant effect
KR20070010135A (ko) 통증성 당뇨병성 신경병증의 통증 치료를 위한 펩티드화합물의 신규한 용도

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU