SK286621B6

SK286621B6 - Farmaceutický prostriedok obsahujúci kombináciu tramadolového materiálu a antikonvulzívneho činidla, táto kombinácia a jej použitie na výrobu liečiva

Info

Publication number: SK286621B6
Application number: SK226-2002A
Authority: SK
Inventors: Ellen E. Codd; Rebecca P. Martinez; Kathryn E. Rogers
Original assignee: Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date: 1999-08-20
Filing date: 2000-08-09
Publication date: 2009-02-05
Also published as: JP2003507421A; KR100758609B1; NZ517106A; PL353266A1; ATE284223T1; UA75868C2; EP1210118B1; MY136985A; CN1198651C; HUP0203198A2; WO2001013904A3; NO20020728L; AU782759B2; BG106420A; EA006598B1; CA2381797C; BRPI0013439B1; CN1379686A; MXPA02001820A; AR032132A1

Abstract

Opísané sú kombinácie tramadolového materiálu a antikonvulzívneho činidla zvoleného zo súboru pozostávajúceho z topiramátu, gabapentínu, lamotrigínu a (S)-1-(2-chlórfenyl)- 1,2-etándiol-2-karbamátu, použitie týchto kombinácií na výrobu liečiv na liečenie bolesti alebo neurologických alebo psychiatrických ochorení u cicavcov a farmaceutické prostriedky s ich obsahom. Tramadolový materiál a antikonvulzívne činidlo sú v uvedených kombináciách prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED50, pričom tento pomer je od 1 : 1 do 300 : 1 alebo od 1 : 1 do 1 : 300.

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka farmaceutického prostriedku použiteľného na liečenie bolesti obsahujúceho kombináciu tramadolu a antikonvulzívneho činidla. Vynález sa týka aj tejto kombinácie, samej osebe, a jej použitia na výrobu liečiva.

Doterajší stav techniky

V prihláške sú citované rôzne publikácie, ktoré sú tu uvedené ako odkazy na dokreslenie problematiky, ktorej sa predkladaný vynález týka.

U. S. Patent č. 3652589 opisuje triedu analgetických cykloalkanolom-substituovaných fenol-esterov obsahujúcich bázickú amino skupinu v cykloalkylovom kruhu. Zlúčenina (1R,2R alebo lS,2S)-2-E(dimetylamino)mety]-l-(3-metoxyfenyl)cyklohexanol, bežne označovaná ako tramadol, je špecificky opísaná v tomto patente. Séria článkov týkajúcich sa farmakológie, toxikológie a klinických štúdií s tramadolom je uvedená v Arzneim. Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(1), 114. Tramadol produkuje svoj analgetický účinok prostredníctvom mechanizmu, ktorý nie je ani celkom podobný mechanizmu účinku opiátových analgetík, ani neopiátových analgetík (Driessen, et al., Árch. Pharmacol., 1990, 3411 R104). The Abstracts of the VI^th World Congress on Pain, Apríl 1-6 (1990), opisujú, že tramadol, hydrochlorid je orálne aktívne čisto agonistické opioidné analgetikum. Klinické skúsenosti ale naznačujú, že tramadol nemá mnohé typické vedľajšie účinky opiátových agonistov, ako je napríklad respiračný útlm (W. Vogel et al. , Arzneim. Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(1), 183), zápcha (I. Arend et al., Arzneim. Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(1), 199), tolerancia (L. Flohe et al., Arzneim. Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(1), 213) a návykovosť (T. Yanagita, Arzneim. Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(1), 158). Pri podávaní v dávke 50 mg rýchlou i. v. injekciou môže tramadol spôsobovať niektoré vedľajšie účinky jedinečné pre tramadol, vrátane návalov a potenia. Napriek týmto nežiaducim účinkom je tramadol v dôsledku atypickej kombinácie opiodnej a neopiodnej aktivity veľmi jedinečným liekom. Tramadol je v súčasnosti predávaný ako analgetikum.

Opiáty sú veľa rokov používané ako analgetiká na liečenie ťažkej bolesti. Majú ale nežiaduce účinky a preto nemôžu byť často podávané opakovane alebo vo vysokých dávkach. Problematika vedľajších účinkov je dobre dokumentovaná v literatúre. Pozri napríklad T. Reisine and G. Pastemak, v Goodman a Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics“, 9. vydanie; Hardman et al.; McGraw-Hill, New York, 1996; kapitola 23; strany 521 - 555, kde je opísané, že morfín a jeho deriváty, napríklad, kodeín, hydrokodón a oxykodón, sú agonisty opiátových receptorov, ktoré majú vedľajšie účinky, ako je dychový útlm, zápcha, tolerancia a návykovosť.

Na redukciu problémov s vedľajšími účinkami opiátov boli opiáty kombinované s ďalšími liekmi, vrátane neopiátových analgetík, čo znížilo dávku opiátu nutnú na dosiahnutie rovnakého stupňa analgézie. Tiež bolo zistené, že niektoré kombinácie produktov umožňujú použitie nižších dávok každej zložky, pretože majú zložky synergný analgetický účinok. Prostriedky obsahujúce kombinácie opiátových analgetík s liekmi inými ako sú analgetiká majú rôzne účinky, to je subaditívne (inhibičné), aditívne alebo superaditívne (A. Takemori, Annals New York Acad. Sci., 1976, 281, 262). Kombinácia morfínu a metadonu, iného opiátového analgetika, má aditívny efekt (R. Taber, et al., J. Pharm. Expt. Thera., 1969, 169(1), 29). U. S. Patent č. 4571400 opisuje, že kombinácia dihydrokodeínu, opiátového analgetika, a ibuprofénu, neopiátového analgetika, má superaditívne efekty, keď sú zložky v určitých pomeroch. Pozri tiež U. S. patenty č. 4587252 a 4569937, ktoré opisujú iné kombinácie ibuprofénu a opiátu. Bola opísaná superaditívna analgczia pri použití 1 : 125 zmesi butorfanolu : acetaminofenu (opiátového analgetika kombinovaného s neopiátovým analgetikom), zatiaľ čo zmes 1:10 nevyvolávala žiadnu štatisticky významnú superaditívnu analgéziu (A. Pircio, et al., Árch. lnt. Pharmacodyn., 1978, 235, 116).

Ako analgetikum bol tramadol kombinovaný tak s opiátovými, ako s neopiátovými analgetikami. Takéto prostriedky majú synergné účinky pri liečbe bolesti s použitím nižšej dávky každej zložky na dosiahnutie ekvivalentného stupňa analgézie. Konkrétne, U. S. patent č. 5516803 opisuje prostriedok obsahujúci tramadol a NSAID, konkrétne ibuprofén. U. S. patent č. 5468744 opisuje tramadol plus ktorýkoľvek z oxykodónu, kodeínu alebo hydrokodónu, a U. S. patent č. 5336691 opisuje tramadol v kombinácii s acetaminofenom.

Ako trieda nie sú antikonvulzívne činidlá používané na liečenie bolesti. Bolo ale zistené, že niektoré antikonvulzívne činidlá sú použiteľné na liečenie neuropatickej bolesti. U. S. patent č. 4513006 opisuje triedu antikonvulzívnych činidiel zahŕňajúci 2,3,4,5-bis-O-(l-metyletylidén)-0-D-fruktopyráza-sulfamaty, ktoré sú označované tiež ako topiramát. U. S. patent č. 5760007, ktorý je tu uvedený ako odkaz, ďalej opisuje topiramát ako činidlo použiteľné na liečenie neuropatickej bolesti.

Ďalej boli antikonvulzívne činidlá kombinované s netoxickými blokátormi receptora pre N-metyl-d-aspartat (NMDA). Takéto prostriedky boli opísané ako použiteľné na liečenie neuropatickej bolesti. Napríklad, WO 98/07447 zoširoka opisuje kombinácie účinného množstva antikonvulzívneho činidla na zmierne2 nie neuropatickej bolesti, vrátane gabapentínu, lamotrigínu, kyseliny valproovej, topiramátu, famotidínu, fenobarbitálu, difenylhydantoínu, fenytoínu, mefenytoínu, etotoínu, mefobarbitálu, primidónu, karbamazepínu, etosuximidu, metsuximídu, fensuximídu, trimetadiónu, benzodiazepínu, fenacemídu, acetazolamídu, progabídu, klonazepamu, divalproexu sodného, injekčného síranu horečnatého, metarbitálu, parametadiónu, fenytoínu sodného, valproátu sodného, klobazamu, sultiamu, dilantínu, difenylanu alebo L-5-hydroxytryptofanu, a netoxického blokátora receptora pre NMDA v dávke potencujúcej antikonvulzívne činidlo. Tento odkaz však neuvádza synergný prostriedok podľa predkladaného vynálezu.

Antikonvulzívne činidlá kombinované s NSAIDS alebo narkotickými analgetikami boli tiež opísané ako kombinácie použiteľné pri liečbe bolesti. WO 99/12537 opisuje prípravok antikonvulzívnej zlúčeniny gabapentínu alebo pregabalínu v kombinácii s NSAID naproxenom alebo narkotickými analgetikami. Kombinácie antikonvulzív a iných liekov s opiátovými analgetikami boli tiež opísané (Donnadieu, S., et al., Pain Reliéf, Presse Medicale, 1998, 27/39, 2062 - 2069). Tieto odkazy však neuvádzajú synergný prostriedok podľa predkladaného vynálezu.

Doposiaľ neexistuje žiadna práca opisujúca farmaceutický prostriedok obsahujúci kombináciu centrálne pôsobiaceho analgetika tramadolu a antikonvulzívneho činidla preukazujúca, že taký prostriedok má synergný efekt a využíva menšie množstvo každej zložky na liečenie bolesti a neurologických alebo psychiatrických ochorení cicavcov.

Preto bolo cieľom vynálezu pripraviť kombinovaný prípravok obsahujúci tramadolový materiál a antikonvulzívne činidlo, kde táto kombinácia má synergický účinok.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje kombináciu tramadolového materiálu a antikonvulzívneho činidla zvoleného zo súboru pozostávajúceho z topiramátu, gabapentínu lamotrigínu a (S)-l-(2-chlórfenyl)-l,2-etándiol-2-karbamátu, kde tramadolový materiál a antikonvulzívne činidlo sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED₅₀, pričom tento pomer je od 1 : 1 do 300 : 1 alebo od 1 : 1 do 1 : 300.

Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu zahŕňa nasledujúce výhodné prevedenia:

- tramadolový materiál a antikonvulzívne činidlo sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED50, pričom tento pomer je od 1 : 1 do 100 : 1 alebo od 1 : 1 do 1 : 100, prednostne od 1 : 1 do 30 : 1 alebo od 1 : 1 do 1 : 30;

- tramadolový materiál je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (lR,2R)-2-[(dimetylamino)metyl]-l-(3-metoxyfenyl)-cyklohexanolu, (1 S,2S)-2-[(dimetylamino)metyl]-l -(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu, racemickej zmesi (lR,2R)-2-[(dimetylammo)-metyl]-l-(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu a (lS,2S)-2-[(dimetylamino)metyl]-1 -(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu, N-oxidového derivátu (lR,2R)-2-[(dimetylamino)metylj-1 -(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu, N-oxidového derivátu (1 S,2S)-2-[(dimetylamino)-metyl] -1 -(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu, racemickej zmesi N-oxidového derivátu (lR,2R)-2-[(dimetylammo)metyl]-l-(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu a N-oxidového derivátu (lS,2S)-2-[(dimetylamino)metyl]-l-(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu, O-desmetylového derivátu (lR,2R)-2-[(dimetytamino)metyl]-l-(3-metoxyfenyl)cyklohexanol, O-desmetylového derivátu (lS,2S)-2-[(dimetylamino)metylí-l-(3-metoxyfenyl)cyklohenolu, racemickej zmesi O-desmetylového derivátu (lR,2R)-2-[(dimetylamino)-metyl]-l-(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu a O-desmetylového derivátu (lS,2S)-2-[(dimetylamino)metyl]-l-(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu, ich solvátov, polymorfných foriem a farmaceutický prijateľných solí;

- tramadolový materiál je tramadol-hydrochlorid, výhodne vo forme racemickej zmesi alebo enantioméru;

- tramadolový materiál je O-desmetyltramadol, výhodne vo forme racemickej zmesi alebo enantioméru;

- antikonvulzívne činidlo je topiramát, pričom tramadolový materiál a topiramát sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED50, kde tento pomer je od 1 : 1 do 20 : 1, prednostne od 1,5 : 1 do 10 : 1, výhodne od 3 : 1 do 5 : 1;

- antikonvulzívne činidlo je gabapentín, pričom tramadolový materiál a gabapentín sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED50, kde tento pomer je od 2 : 1 do 20 : 1, prednostne od 9 : 1 do 15: 1;

- antikonvulzívne činidlo je lamotrigín, pričom tramadolový materiál a lamotrigín sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED₅o, kde tento pomer je od 1 : 2 do 1 : 8, a prednostne je 1 : 3;

- antikonvulzívne činidlo je (S)-l-(2-chlórfenyl)-l,2-etándiol-2-karbamát, pričom tramadolový materiál a (S)-l-(2-chlórfenyl)-l,2-etándiol-2-karbamát sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED₅o, kde tento pomer je od 1 : 1 do 20 : 1 alebo od 1 : 1 do 1 : 20, prednostne od 1 : 1 do 10 : 1 alebo od 1 : 1 do 1 : 10 a výhodne od 1 : 1 do 4 : 1 alebo od 1 : 1 do 1 : 4;

- tento farmaceutický prostriedok ďalej obsahuje farmaceutický prijateľný nosič.

Predmetom vynálezu je aj samotná kombinácia tramadolového materiálu a antikonvulzívneho činidla, na ktorej je založený opísaný farmaceutický prostriedok v základnom, ako aj prednostných prevedeniach.

Výhodné prevedenia tejto kombinácie okrem toho zahŕňajú aj tieto prípady:

- kombinácia, ktorej terapeuticky účinná dávka je od 5 mg/deň do 8 000 mg/deň;

- kombinácia, kde tramadolový materiál a antikonvulzívne činidlo sú na podávanie samostatne v rovnakom čase;

- kombinácia, kde zložka antikonvulzívneho činidla zahŕňa aspoň dve antikonvulzívne činidlá zo súboru pozostávajúceho z topiramátu, gabapentínu lamotrigínu a (S)-l-(2-chlórfenyl)-l,2-etándiol-2-karbamátu na podávanie jednotlivo v rovnakom čase;

- kombinácia podľa nároku, kde tramadolový materiál a antikonvulzívne činidlo sú na podávanie v jedinej tablete;

- kombinácia, kde zložka antikonvulzívneho činidla zahŕňa aspoň dve antikonvulzívne činidlá zo súboru pozostávajúceho z topiramátu, gabapentínu lamotrigínu a (S)-l-(2-chlórfenyl)-l,2-etándiol-2-karbamátu na podávanie v jedinej tablete;

- kombinácia, kde bolesťou je bolesť vybraná zo skupiny zahŕňajúcej centrálne sprostredkovanú bolesť, periférne sprostredkovanú bolesť, neuropatickú bolesť, bolesť spôsobenú štrukturálnym poškodením tkaniva, bolesť spôsobenú poranením mäkkých tkanív alebo bolesť, ktorá je spôsobená progresívnym ochorením;

- kombinácia, kde bolesť je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z akútnej bolesti, chronickej bolesti alebo bolesti spôsobenej zápalom;

- kombinácia, kde akútna bolesť je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z bolesti pri akútnom poranení, úrazu alebo chirurgickom zákroku;

- kombinácia, kde chronická bolesť je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z bolesti pri neuropatických ochoreniach, diabetickej periférnej neuropatii, postterapeutickej neuralgii, trigeminálnej neuralgii, bolesti po ikte a pri histamínovej cefalalgii alebo migréne;

- kombinácia, kde bolesť pri zápalových ochoreniach je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z bolesti pri osteoartritíde, reumatoidnej artritíde alebo následkoch ochorenia, akútnom poranení alebo úrazu;

- kombinácia, kde neurologické a psychiatrické ochorenia sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z bipolámej poruchy, psychózy, posttraumatického stresu, sociálnej fóbie, obsedantne-kompulzívnej choroby, poruchy hybnosti a „neurodegenerácie;

- kombinácia, kde porucha hybnosti je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z akatisie, syndrómu nepokojných nôh, tarditívnej dyskinézie alebo centrálneho trasenia;

- kombinácia, kde neurodegeneratívne ochorenie je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z neurodegenerácie pri akútnej ischémii, neskorej ischémii, ischémii pri zotavení alebo degenerácii buniek centrálneho nervového systému pri Alzheimerovej chorobe, Parkinsonovej chorobe alebo chirurgickom výkone;

- kombinácia, kde chirurgickým výkonom je chirurgický výkon pri otvorenom hrudníku;

- kombinácia, kde chirurgickým výkonom pri otvorenom hrudníku je otvorený výkon na srdci alebo bypassový chirurgický výkon.

Predmetom vynálezu je aj použitie uvedenej kombinácie tramadolového materiálu a antikonvulzívneho činidla podľa vynálezu v základnom, ako aj výhodných prevedeniach, v terapeuticky účinnej dávke na výrobu liečiva na liečenie bolesti alebo neurologických alebo psychiatrických ochorení cicavcov.

Tramadolovým materiálom je ktorýkoľvek z (1R,2R alebo lS,2S)-2-[(dimetylamino)metyl]-l-(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu (tramadolu), jeho N-oxidových derivátov („tramadol-N-oxid“) a jeho O-desmetylových derivátov („O-desmetyltramadol“) alebo ich zmesí. Takým materiálom sú tiež jednotlivé stereoizoméry, zmesi stereoizomérov, vrátane racemátov, farmaceutický prijateľné soli amínov, ako je hydrochloridová soľ, solváty a polymorfné formy tramadolového materiálu. Tramadol je komerčne dostupný od Grunenthal alebo môže byť pripravený spôsobom opísaným v U. S. patent č. 3652589, ktorý je tu uvedený ako odkaz.

Tramadol-N-oxid sa pripraví reakciou tramadolu vo forme voľnej bázy s oxidačným činidlom, napríklad, peroxidom vodíka (30 %), v anorganickom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol alebo izopropanol, s, ale lepšie bez zahrievania. Pozri „Reagents For Organic Synthesis“, 1, 471, Fieser & Fieser eds., Wiley N. Y; (1987) a B. Kelentey et al., Arzneim. Forsch., 1957, 7, 594. pri zahrievaní trvá reakčný čas približne 1 hodinu, zatiaľ čo bez zahrievania trvá reakcie približne 3 dni. Po oxidácii zmes reaguje s činidlom, napríklad PtO₂alebo lepšie Pt/C, počas jedného dňa, na odstránenie nadbytku peroxidu vodíka. Zmes sa prefiltruje a potom sa uskutoční odparenie filtrátu a zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi organických rozpúšťadiel, napríklad metylénchloridu/etylacetátu.

O-desmetyltramadol sa pripraví reakciou tramadolu vo forme voľnej bázy za O-demetylačných reakčných podmienok, napríklad reakciou so silnou bázou, ako je NaOH alebo KOH, tiofénol a dietylénglykol (DEG), za zahrievania pri teplote spätného toku (Wildes, et al., J. Org. Chem., 1971, 36, 721). Reakcia prebieha približne počas 1 hodiny a potom sa reakčná zmes ochladí a reakcia sa utlmí vodou. Utlmená zmes sa okyslí, extrahuje sa organickým rozpúšťadlom, ako je etyléter, alkalizuje sa a potom sa extrahuje halogenovaným organickým rozpúšťadlom, ako je metylénchlorid. Extrakt sa potom suší a rozpúšťadlo sa odparí za zisku O

-desmetylového produktu, ktorý môže byť spracovaný destiláciou s krátkou cestou pár, premenený na príslušnú soľ, napríklad môže byť spracovaný acidifikovaným roztokom (HCl/etanol) a rekryštalizovaný zo zmesi organických rozpúšťadiel, napríklad etanolu/etyléteru.

Antikonvulzívne lieky sú - podľa predkladaného vynálezu - účinné antiepileptické zlúčeniny, z ktorých niektoré boli opísané ako zlúčeniny použiteľné na liečbu neuropatickej bolesti. Podľa vynálezu sú antikonvulzívne činidlá zvolené zo súboru pozostávajúceho z topiramátu, gabapentinu, lamotriginu a (S)-l-(2-chlórfenyl)-1,2-etándiol-2-karbamátu.

Antikonvulzívne činidlo topiramát je jedným z 2,3,4,5-bis-O-(l-metyletylidén)-/3-D-fruktopyranózasulfamátov, ich derivátov alebo ich zmesí. Tiež sú zahrnuté jednotlivé stereoizoméry, zmesi stereoizomérov, vrátane racemátov, napríklad rôzne a a β väzby, to je nad a pod rovinou 6-člennej kruhovej štruktúry, farmaceutický prijateľné soli, ako je hydrochloridová soľ, solváty a polymorfhé formy topiramátového materiálu. Topiramát je komerčne dostupný od Orto Pharmaceutical Corporation alebo môže byť pripravený spôsobom opísaným v U. S. patente č. 4513006, ktorý je tu uvedený ako odkaz.

(S)-l-(2-Chlórfenyl)-l,2-etándiol-2-karbamát (RWJ-333369) je opísaný v U. S. patente č. 5698588 ako činidlo použiteľné na liečenie ochorení centrálneho nervového systému, najmä ako antikonvulzívne činidlo, antiepileptikum, neuroprotektívne činidlo a centrálne pôsobiace svalové relaxans. RWJ-333369 je ďalej opísaný v Chemical Abstracts Service (GAS) Index Name 1,2-etanediol, l-(2-chlórofenyl)-, 2-karbamát, (S)- a GAS Registry Number 194085-75-1.

Farmaceutické prostriedky obsahujúce kombináciu tramadolu a antikonvulzívneho činidla ako aktívnu zložku v zmesi môžu byť pripravené bežnými farmaceutickými technikami prípravy prostriedkov. Nosiče môžu mať rôzne formy v závislosti od požadovaného spôsobu podania, napríklad intravenózneho, orálneho alebo parenterálneho. Prostriedky môžu byť tiež podané vo forme aerosólu. Pri príprave prostriedkov v orálnej dávkovej forme môžu byť použité obvyklé farmaceutické médiá.

Napríklad, v prípade orálnych kvapalných prípravkov (ako sú suspenzie, elixíry a roztoky), sa môže použiť voda, glykoly, oleje, alkoholy, chuťové korigens, konzervačné činidlá, farbivá a podobne. V prípade pevných orálnych prípravkov (ako sú napríklad prášky, kapsuly a tablety), sa môžu použiť ako nosiče škroby, sacharidy, riedidlá, granulačné činidlá, klzné činidlá, spojivá, činidlá podporujúce rozpadavosť a podobne. Z dôvodu jednoduchého podania sú tablety a kapsuly najvýhodnejšími orálnymi dávkovými formami, v ktorých sú obvykle použité pevné farmaceutické nosiče. Pokiaľ je to žiaduce, môžu byť tablety potiahnuté sacharidovým poťahom alebo enterálnym poťahom, s použitím obvyklých technik. Pre parenterálne činidlá nosič obvykle obsahuje sterilnú vodu a ďalšie prísady, napríklad na zjednodušenie rozpustnosti alebo na účely konzervácie. Tiež môžu byť pripravené injekčné suspenzie a v takých prípadoch sa môžu použiť vhodné kvapalné nosiče, suspendačné činidlá a podobne. V prípade, že sa jedna alebo viacej farmaceutický aktívnych zložiek pridáva do prostriedku kombinujúceho tramadolový materiál a antikonvulzívne činidlo, tak môžu byť tieto zložky pridané v množstve známom v odbore a aplikované v dávkach bežných pre takéto zložky. Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu budú obvykle vo forme dávkovej jednotky, napríklad tablety, kapsuly, prášku, injekcie, čajovej lyžičky a podobne, kde tieto jednotky budú obsahovať dopredu určené dávky aktívnych zložiek v určených pomeroch.

Dávková jednotka je vypočítaná podľa množstva aktívnej zložky, ktoré môže byť podané 70 kg človeku v jedinej dávke. Prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu byť podávané v dennej dávke od približne 5 mg/deň do približne 8000 mg/deň. Je nutné si ale uvedomiť, že presná terapeuticky účinná dávka aktívnej zložky sa líši podľa relatívneho množstva každej použitej zložky, konkrétneho použitého tramadolového materiálu a antikonvulzívneho činidla v uvedených synergných pomeroch. Jedna dávka farmaceutického prostriedku majúceho synergnú aktivitu môže teda obsahovať terapeuticky účinné množstvo aktívnej zložky od približne 20 mg do približne 400 mg kombinácia tramadolu a antikonvulzívneho činidla; výhodne od približne 20 mg do približne 200 mg; lepšie od približne 20 mg do približne 100 mg; a najlepšie od približne 20 mg do približne 50 mg. Príkladom je 20 mg farmaceutický prostriedok obsahujúci synergnú kombináciu tramadolu a antikonvulzívneho činidla topiramátu, kde tramadolový materiál a topiramát sú prítomné v pomere založenom na frakcii ich príslušnej hodnoty ED₅₀, kde tento pomer je približne 3:1, kde uvedený prostriedok obsahuje približne 15 mg tramadolu a približne 5 mg topiramátu. Ďalej, na dosiahnutie tu uvedených výsledkov nemusia byť tramadolový materiál a antikonvulzívne činidlo obsiahnuté v rovnakom prostriedku. Tieto zložky môžu byť podané samostatne v približne rovnakom čase alebo môžu byť podané v jednej tablete. Výhodne môžu byť farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu podané v jednej dennej dávke, alebo môže byť celková denná dávka rozdelená do dvoch, troch alebo štyroch jednotlivých dávok. Optimálne terapeuticky účinné dávky sú jednoducho určené odborníkom v odbore a budú sa líšiť podľa konkrétnej kombinácie tramadolu a antikonvulzívneho činidla, množstva aktívnych zložiek použitých v synergných pomeroch založených na frakcii ich príslušnej hodnoty ED₅o, sile prípravku, spôsobe podania a závažnosti liečeného stavu alebo ochorenia. Ďalej budú terapeuticky účinnú dávku ovplyvňovať faktory spojené s konkrétnym liečeným subjektom, ako je vek, diétne zvyklosti a čas podania.

Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu sú použiteľné na liečbu bolesti a niektorých neurologických a psychiatrických ochorení cicavcov, kde táto liečba zahŕňa podanie prostriedkov obsahujúcich kombináciu tramadolu a antikonvulzívneho činidla. Odborníci v odbore liečby bolesti cicavcov vedia, že existujú rôzne typy bolesti. Príklady bolesti cicavcov sú centrálne sprostredkovaná bolesť, periférna bolesť, bolesť spojená s poranením skeletu alebo mäkkých tkanív, bolesť súvisiaca s progresívnym ochorením a neuropatická bolesť, kde všetky tieto typy zahŕňajú akútnu bolesť, ako je bolesť spôsobená akútnym poranením, traumou alebo chirurgickým zákrokom; chronická bolesť, ako je bolesť pri neuropatiách, diabetická periférna neuropatia, postherpetická neuralgia, trigeminová neuralgia, bolestivé syndrómy po ikte alebo histamínová cefalalgia alebo migréna; a bolesť pri zápaloch, ako je bolesť pri osteoartritide, reumatoidnej artritíde alebo následok ochorenia, akútneho poranenia alebo traumy. Prostriedky podľa predkladaného vynálezu sú tiež použiteľné na liečenie niektorých neurologických a psychiatrických ochorení, ako je maniodepresivita, psychóza, post-traumatický stres, sociálne fóbie, obsesívne-kompulzívna choroba, poruchy hybnosti, ako je akatisia, syndróm nepokojných nôh, tarditívna dyskinéza alebo centrálne trasenie neurodegeneratívnych ochorení, ako je ischémia (akútna, pozdná, pri reoxygenácii) alebo degenerácii buniek centrálneho nervového systému pri Alzheimerovej chodobe, Parkinsonsonovej chorobe alebo chirurgickom výkone, najmä hrudníkovom chirurgickom výkone; a presnejšie, výkone na srdci alebo pri by-passovom chirurgickom výkone.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr. 1 je izobologram ukazujúci analgetický účinok tramadol-hydrochloridu a topiramátu krýs s použitím Chungovho modelu. Dávka pre každú zložku kombinácie je vyjadrená ako frakcia jej hodnoty ED₅₀.

Obr. 2 je izobologram ukazujúci analgetický účinok tramadol-hydrochloridu a RWJ-333369 krýs s použitím Chungovho modelu. Dávka pre každú zložku kombinácie je vyjadrená ako frakcia jej hodnoty ED₅₀.

Obr. 3 sú krivky dávka-odpoveď ukazujúce antinociceptívny efekt niektorých kombinácií tramadolhydrochloridu a topiramátu myší s použitím myšacieho modelu horúcej dosky.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady opisujú podrobnejšie prostriedok obsahujúci kombináciu tramadolu a antikonvulzívneho činidla a ilustrujú, ale nijako neobmedzujú predkladaný vynález.

Všeobecný spôsob: Postup na testovanie analgetického účinku prostriedku

Postup použitý na detekciu a porovnávanie synergného účinku prostriedku podľa predkladaného vynálezu, pre ktorý existuje dobrá korelácia s účinnosťou liečby bolesti človeka, je postup na meranie analgetického účinku na Chungovom modeli (Chaplan S. R., Bach F. W., Pogrel J. W., Chung J. M. a Yaksh T. L., Quantitative Assessment of Tactile Allodynia in the Rat Paw, J. Neurosci. Met., 1994, 53, 55 - 63 a Kim S. H. a Chung J. M., Experimental Model for Periferal Neuropathy Produced by Segmcntal Spínal Nerve Ligation in the Rat, Pain, 1992, 50, 355 - 363). Analgetický účinok prostriedku podľa predkladaného vynálezu v Chungovom modeli je vyjadrený v % MPE (maximálneho možného účinku).

Zvieratá

Samce albinických Sprague-Dawley krýs, 200 g, bez patogénov sa kúpili od Harlan Industries (Indianapolis, IN) a chovali sa v 12-hodinovom cykle svetlo/tma (svetlo od 06:00 h) v klimatizovanom boxe s podávaním stravy a vody ad libitum.

Chirurgický postup na meranie analgetického účinku

Krysy sa anestezovali inhalačným anestetikom izofluranom. Ľavý lumbálny spinálny nerv sa tesne ligoval na úrovni L5 (4-0 hodvábny steh) dištálne od dorsálneho koreňového ganglia cez nervus ischiadicus, ako je opísané Kimem a Chungem. Incisia sa zatvorila a krysy sa nechali zotaviť za opísaných podmienok. Tento postup spôsobil mechanickú anestéziu ľavej zadnej tlapy. Falošná operácia sa - pokiaľ bola uskutočnená - skladala z podobného chirurgického výkonu bez konečnej ligácie spinálneho nervu. Mechanická (taktilná) analgézia bola hodnotená meraním tlaku, pri ktorom sa postihnutá tlapa (ipsilaterálna k miestu poranenia nervu) pohla pri gradovanom podnete (von Freyovi vlákna v rozmedzí od 4,0 do 148,1 mN) aplikovaného kolmo na plantámu rovinu tlapy (medzi prsty) cez drôtenú pokusnú klietku. Prah pohnutia tlapy (PWT) sa určil sekvenčným zvyšovaním a znižovaním sily stimulu a analýzou dát na pohnutie s použitím Dixonovho neparametrického testu (Chaplan, et al.). Normálne krysy, falošne operované krysy a kontralaterálna tlapa krýs s ligovaným L5 aspoň 148,1 mN (ekvivalent 15 g) tlaku bez reakcie. Krysy s ligovaným miešnym nervom odpovedali už na 4,0 mN (ekvivalent 0,41 g) tlaku na postihnutú tlapu. Krysy sa zaradili do štúdie len vtedy, keď nemali motorickú dysfúnkciu (napríklad, ťahanie alebo poklesávanie tlapy) a ich PWT bol pod 3 9,2 mN (ekvivalent 4,0 g).

Príprava dávok tramadolového materiálu a antikonvulzívneho činidla

Dávky boli pripravené vo vehikulu, suspenzii 0,5 % hydroxypropylmetylcelulózy v destilovanej vode; dávky lieku boli vypočítané podľa hmotnosti voľnej bázy. Najprv sa pripravil roztok tramadolu, vhodný objem tohto roztoku sa pridal k čistej hmotnosti antikonvulzívneho činidla za zisku finálnej suspenzie. Dávky liekov boli vypočítané podľa hmotnosti voľnej bázy a použité pomery boli založené na príslušných hodnotách ED50 pre tramadol a antikonvulzívne činidlo. Nutné dávky pre každý pomer boli pripravené samostatne a prípravok bol podaný orálne v pomere 10 mg/kg a krysy.

Podanie zvieratám

Krysám v Chungovom modeli bol orálne podaný prípravok obsahujúci kombináciu tramadol-hydrochloridu (vo forme bázy) a antikonvulzívneho lieku (vo forme bázy) alebo prípravok každého činidla samostatne rozpustený v destilovanej vode alebo rozpustený v suspenzii 0,5 % hydroxypropylmetylcelulózy v destilovanej vode. Objem dávky bol 10 ml/kg.

Krysám boli aplikované rôzne dávky tramadol-hydrochloridu samotného, antikonvulzívneho činidla samotného, kombinované dávky tramadol-hydrochloridu a antikonvulzívneho činidla alebo vehikula, ako je destilovaná voda alebo suspenzia 0,5 % hydroxypropylmetylcelulózy v destilovanej vode.

Analýza analgetického účinku

V určitom čase po orálnom podaní tramadol-hydrochloridu samotného, antikonvulzívneho činidla samotného, prostriedku obsahujúceho kombináciu tramadol-hydrochloridu a antikonvulzívneho činidla alebo vehikula samotného sa začal PWT test. Každá krysa bola použitá na hodnotenie len jedného pomeru dávok.

Bola uskutočnená analýza možných synergných účinkov prostriedkov vo fixných pomeroch (R. J. Tallanda, at al., Life Sci., 1989, 45, 947). Tento postup zahŕňal určenie celkového množstva v zmesi, ktoré je nutné na vyvolanie špecifického synergného analgetického účinku pri 50 % dávky (to znamená ED₅₀mix alebo Zmix) a príslušného celkového množstva, ktoré by bolo predpokladané pri prostej aditivite (ED_50add alebo Z_add)· Keď bolo pre špecifické fixné pomery zistené, že < Z_add, tak má prostriedok synergný analgetický účinok. Obidve hodnoty Εϋ_50πΐί_Χ a ED_50add sú náhodné premenné. ED_50n,_IX bola určená z krivky dávka-odpoveď pre špecifické fixné pomery zložiek; ED₅o_add bola vypočítaná z hodnôt ED₅₀ pre jednotlivé lieky. Z_mix sa potom porovnávala so Z_add pomocou Študentského t-testu.

Interakcia medzi tramadol-hydrochloridom a antikonvulzívnym činidlom sa určila pri použití presných pomerov tramadol-hydrochloridu a antikonvulzívneho činidla. Viacej (obvykle 4-6) kódovaných dávok pre každú vybranú kombináciu sa testovalo na synergný analgetický účinok s použitím pokusu, ktorý umožňoval kompletnú randomizáciu jednotlivých testovaných dávok.

Príklad Al

Synergný účinok prostriedku obsahujúceho tramadol/topiramát

Interakcie vybraných, presných pomerov založených na frakcii hodnôt ED₅₀ tramadol-hydrochloridu a topiramátu pre každý pomer podaný v Chungovom modeli sú uvedené v tabuľke 1 a sú ilustrované izobologramom na obr. 1.

Na obr. 1 je frakcia hodnôt ED₅₀ pre jednotlivé lieky samostatne uvedená na ich príslušných osiach. Napríklad, hodnota ED₅₀ pre tramadol samotný za 2 hodiny po aplikácii bola 94,4 7 mg/kg a je uvedená na obr. 1 v hodnote 1. Hodnota ED₅₀ pre topiramát samotný za 2 hodiny po aplikácii bola 98,04 mg/kg a je uvedená na obr. 1 ako hodnota 1. Preto priamka spájajúca hodnoty ED₅₀ pre dva samostatné lieky predstavuje vypočítanú prostú aditivitu analgetických účinkov pri rôznych pomeroch.

Preto predstavujú pre každú testovanú kombináciu body označené písmenom s hviezdičkou (napríklad A*) teoretickú aditívnu hodnotu ED₅₀ (Z_add) pre konkrétny pomer dávok. Ďalej, body označené ako A, B a C predstavujú skutočnú, experimentálne určenú frakciu hodnôt ED₅₀ (Z„_lix) pre kombinácie tramadol-hydrochloridu a topiramátu v pomeroch 3:l,l:lal:3, v príslušnom poradí.

Každá testovaná kombinácia fixných pomerov mala signifikantný analgetický synergizmus (s použitím Študent t-testu a hladiny 0,01 v bodoch A a B a 0,05 hladiny v bode C). Synergia je teda významná (napríklad, pomer Z_add/Z_mix pre A*/A bol 4,87 a pre C*/C bol 1,69) a bola pozorovaná pre rôzne dávkové pomery.

Tabuľka 1: dáta z Chungovho modelu pre tramadol/topiramát

Pomery hodnôt ED_5o(tramadol: topiramat)	TRAMADOL:TOPIRAMAT kombinácia liekov dávka (mg/kg,p.o.)	% MPE	ED_S0 (SEM¹) alebo hodnota Z (SEM) v 2 hodinách
Tramadol	Topiramat	Celková dávka	(SEM)	Z_aad (SEM)
Tramadol	50			3,77	94,47 (	5,27)²
samostatne	75			20,62
	100			45,38
	125			74,29
	150			100
0,75:0,25	8,86	3,06	11,92	30,54	19, 6	95,36
					(5,64)	(4,3)
	17,71	6,13	23,84	50,76
	35,43	12,26	47,68	90,93
	70,85	24,51	95,36	95,53
	141,7	49,02	190,73	100
0,52:0,48	6,13	5,90	12,03	23,84	28,50	96,2
					(1,83)	(4,2)
	12,25	11,81	24,06	39,32
	24,51	23,62	48,13	68,22
	49,02	47,24	96,26	92,70
0,25:0,75	1,48	4,60	6,07	4,97	57,4	97,15
					(9,57)	(5,2)
	2,95	9,19	12,14	13,82
	5,90	18,38	24,29	28,72
	11,81	36,77	48,57	34,55
	23,62	73,53	97,15	58,85
	47,24	147,06	194,3	88,30
Topiramat samostatne	25 50 100 250 500		11,54 26,58 56,42 76,51 94,38	98,04 (6,75)²

¹ SEM - štandardná odchýlka ² Predstavuje hodnotu ED₅₀ pre liek samotný

Príklad A2: Synergný účinok prostriedku obsahujúceho tramadol/gabapentín

Interakcie vybraných, presných pomerov založených na frakcii hodnôt ED₅₀ tramadol-hydrochloridu a gabapentínu pre každý pomer podaný v Chungovom modeli sú uvedené v tabuľke 2. Kombinácia v pomere 10 9:1 mala signifikantný analgetický synergizmus (p < 0,05).

Tabuľka 2: dáta z Chungovho modelu pre tramadol/gabapentín

Pomery hodnôt ED₅₀(tramadol: gabapentín)	TRAMADOL:GABAPENTÍN kombinácia liekov dávka (mg/kg,p.o.)	Dáta z Chungovho modelu % MPE	ED_S0 (SEM¹) alebo hodnota Z (SEM) v 2 hodinách
Tramadol	Gabapentín	Celková dávka	Zmix [SEM)³	Zadd (SEM)³
Tramadol samostatne	50 75 100 125 150			3,77 20,62 45,38 74,29 100	94,47 (5	27)²

Pomery hodnôt ED₅₀(tramadol: gabapentín)	TRAMADOL:GABAPENTÍN kombinácia liekov dávka (mg/kg,p.o.)	Dáta z Chungovho modelu % MPE	ED_5o (SEM¹) alebo 1 hodnota Z (SEM) v 2 hodinách
Tramadol	Gabapentín	Celková dávka	Zjnix (SEM)³	Zadd (SEM)³
0,9:0,1	10,63 21,26 42,51 85,02 106,28	5,49 10,99 21,97 43,95 54,93	16,12 32,24 64,49 128,97 161,21	8,13 29,46 45,41 65,21 83,80	66,05* (5,30)	127,50 (9,00)
0,5:0,5	2,95 5,90 11,80 23,62 47,24	13,73 27,47 54,94 109,87 219,74	16,68 33,37 66,74 133,49 266,98	0,00 I, 19 2,26 4,70 II, 62	Subaditívny	266,98
0,1:0,9	9,45	395,50	404,95	16,98	Subaditívny	404,95
Gabapentín samostatne		100 250 500 750 1000		7,31 15,62 54,26 67,95 85,34	439,50 (60,50)²

¹ SEM = štandardná odchýlka ² Predstavuje hodnotu ED₅₀ pre liek samotný ³ Stanovenie celkového množstva zmesi, ktoré je nutné na produkciu určeného synergného analgetického účinku na úrovni 50 % dávky (to znamená ED_50mix alebo Z_mix) a príslušné celkové množstvo, ktoré by sa predpokladalo pri prostej aditivite (ED₅o_a(M alebo Z_add).

Príklad A3: Synergný účinok prostriedku obsahujúceho tramadol/lamotrigín

Interakcie vybraných, presných pomerov založených na frakcii hodnôt EDso tramadol-hydrochloridu a lamotrigínu pre každý pomer podaný v Chungovom modeli sú uvedené v tabuľke 3. Kombinácia v pomere 1 : 3 mala signifikantný analgetický synergizmus (p < 0,05).

Tabuľka 3: dáta z Chungovho modelu pre tramadol/lamotrigín

Pomery hodnôt ED₅₀(tramadol: lamotrigín)	TRAMADOL:LAMOTRIGÍN kombinácia liekov dávka (mg/kg,p.o.)	Dáta z Chungovho modelu % MPE	EDso (SEM¹) \| alebo hodnota ; Z (SEM) v 2 hodinách
Tramadol	Lamotrigín	Celková dávka	Zjnix (SEM)³	Zadd (SEM)³
Tramadol	50			3,77	94,47 (5,27)²
samostatne	75			20,62
	100			45,38
	125			74,29
	150			100
0,50:0,50	2,95	2,36	5,31	1,50	128,08	83,79
					(76,0)	(3,35)
	5,90	4,73	10,63	6,16
	11,80	9,45	21,25	12,17
	23,62	18,88	42,50	19,48
	47,24	37,76	85,00	54,94
0,25-.0,75	2,95	7,08	10,03	11,69	48,44*	79,40
					(2,24)	(3,10)
	5,90	14,16	20,07	26,42
	11,81	28,32	40,13	44,05
	23,62	56,65	80,27	66,03
	47,24	113,30	160,53	78,34

Pomery hodnôt EDso (tramadol: lamotrigín)	TRAMADOL:LAMOTRIGÍN kombinácia liekov dávka (mg/kg,p.o.)	Dáta z Chungovho modelu % MPE	ED_S0 (SEM¹) alebo hodnota Z (SEM) v 2 hodinách
Tramadol	Lamotrigín	Celková dávka	Zmix (SEM)³	Zadd (SEM)³
0,10:0,90	1,18	8,50	9,68	5,53	138,6	77,0
					(17,7)	(2,91)
	2,36	16,99	19,35	12,56
	4,72	33,99	38,71	24,69
	9,45	67,98	77,43	42,39
	18,89	135,95	154,84	51,95
Lamotrogín		25		5,48	75,53 {4,90)²
samostatne		50		21,95
		100		48,69
		125		75,09
		150		83,51

¹ SEM = štandardná odchýlka ² Predstavuje hodnotu ED₅₀ pre liek samotný ³ Stanovenie celkového množstva zmesi, ktoré je nutné na produkciu určeného synergného analgetického účinku na úrovni 50 % dávky (to znamená ED₅o_mix alebo Z_mix) a príslušné celkové množstvo, ktoré by sa predpokladalo pri prostej aditivite (ED_50a(J(i alebo Z_acd).

* Synergná kombinácia

Príklad A4

Synergný účinok prostriedku obsahujúceho tramadol/RWJ-3 33369

Interakcie vybraných, presných pomerov založených na frakcii hodnôt ED₅₀ tramadol-hydrochloridu a RWJ-333369 pre každý pomer podaný v Chungovom modeli sú uvedené v tabuľke 4 a sú ilustrované izobologramom na obr. 2.

Na obr. 2 je frakcia hodnôt ED₅₀ pre jednotlivé lieky samostatne uvedená na ich príslušných osiach. Napríklad, hodnota ED₅₀ pre tramadol samotný za 1 hodinu po aplikácii bola 48,56 mg/kg a je uvedená na obr. 2 v hodnote 1. Hodnota ED₅₀ pre RWJ-333369 samotný za 1 hodinu po aplikácii bola 77,37 mg/kg a je uvedená na obr. 2 ako hodnota 1. Preto priamka spájajúca hodnoty ED₅₍₎ pre dva samostatné lieky predstavuje vypočítanú prostú aditivitu analgetických účinkov pri rôznych pomeroch.

Preto predstavujú pre každú testovanú kombináciu body označené písmenom s hviezdičkou (napríklad A*) teoretickú aditívnu hodnotu ED₅₀ (Z_adc) pre konkrétny pomer dávok. Ďalej, body označené ako A, B a C predstavujú skutočnú, experimentálne určenú frakciu hodnôt ED₅₀ (Z™) pre kombinácie tramadol-hydrochloridu a RWJ-333369 v pomeroch 4 : 1, 1 : 1 a 1 : 4, v príslušnom poradí.

Každá testovaná kombinácia fixných pomerov mala signifikantný analgetický synergizmus (s použitím Študent t-testu, p < 0,05). Tak bola synergia pozorovaná pre rôzne dávkové pomery.

Tabuľka 4: dáta z Chungovho modelu pre tramadol/ RWJ-333369

Pomery hodnôt ED₅₀(tramadol: RWJ-333369 ®lh)	TRAMADOL:RWJ-333369 kombinácia liekov dávka (mg/kg,p.o.)	Dáta z Chungovho modelu % MPE	ED₅₀ (SEM¹) alebo hodnota Z (SEM) v 2 hodinách
Tramadol ®lh	YKP-509 ®lh	Celková dávka	Zmix (SEM)³	Zadd (SEM)³
Tramadol	10			16,79	48,56 (11,12)¹
samostatne	30			25,70
	60			40,96
	90			73,61
	120			84,05
0,81:0,19	11,81	4,36	16,18	34,93	25,25	53,54
					(1,09)	(6,01)
	23,62	8,75	32,37	58,17
	47,24	17,50	64,74	82,11
	94,47	35,00	129,47	100

Pomery hodnôt ED₅₀(tramadol: RWJ-333369 ®Ih)	TRAMADOL:RWJ-3 33369 kombinácia liekov dávka (mg/kg,p.o.)	Dáta Z Chungovho modelu % MPE	EDso (SEM¹) alebo hodnota Z (SEM) v 2 hodinách
Tramadol ®lh	YKP-509 ®lh	Celková dávka	Zmix (SEM)³	Zadd (SEM)³
0,50:0,50	3,04	4,84	7,88	15,31	28,14	62,55
					(4,04)	(7,39)
	6,07	9,67	15,74	27,47
	12,14	19,34	31,48	45,77
	24,23	38,69	62,97	81,96
0,20:0,80	0,61	3,87	4,48	10,40	25,93	72,35
					(0,615)	(8,88)
	1,21	7,74	8,95	24,77
	2,43	15,48	17,90	40,01
	4,86	30,95	35,81	58,42
	9,71	61,90	71,61	74,13
RWJ-333369		30		5,57	77,37 (5	,09)^ž
samostatne		45		23,01
		60		30,43
		75		54,54
		90		57,01

¹ SEM = štandardná odchýlka ² Predstavuje hodnotu ED₅₀ pre liek samotný ³ Stanovenie celkového množstva zmesi, ktoré je nutné na produkciu určeného synergného analgetického účinku na úrovni 50 % dávky (to znamená Εϋ;ο„_ηχ alebo Z_mjx) a príslušné celkové množstvo, ktoré by sa predpokladalo pri prostej aditivite (ED_50add alebo Z_add).

Všeobecný spôsob C

Postup na testovanie antinociceptívneho účinku prostriedku

Postup použitý na detekciu a porovnanie synergného účinku prostriedku podľa predkladaného vynálezu, pre ktorý je dobrá korelácia s účinnosťou liečby bolesti človeka, je postup na meranie antinocicepcie s použitím myšacieho modelu horúcej dosky, s malými modifikáciami) (Eddy a Leimbach, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1953, 107, 385 - 393; a O'Callaghan a Holtzman, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1975, 192, 497 - 505) . Myši sa postavia na zahriaty povrch (48 °C) a meria sa čas (sekundy) medzi postavením a trhaním, olizovaním alebo pritiahnutím zadných tláp ako čas latencie do reakcie. Rovnaký postup sa opakuje za rôzny čas po podaní testovaného lieku p. o., v dávke 10 ml/kg.

Testovanie sa uskutočnilo za určitý čas po podaní tramadol-hydrochloridu, topiramátu alebo kombinácie tramadol-hydrochloridu a topiramátu. Každá myš sa použila na hodnotenie len jedného pomeru dávok. Doska s teplotou 48 °C sa použila na výpočet % maximálneho možného efektu (% MPE) s použitím vzorca:

(čas do dosiahnutia maxima - čas pred podaním lieku) --------------------------------------------------------------------x 100.

(limitný čas - čas pred podaním lieku)

Analýza možného synergného účinku pri daných pomeroch sa uskutočnila spôsobom opísaným v Tallarida et at.

Príprava prostriedku obsahujúceho tramadol-hydrochlorid a topiramát

Dávky boli pripravené vo vehikule, suspenzii 0,5 % hydroxypropylmetylcelulózy v destilovanej vode; dávky lieku boli vypočítané podľa hmotnosti voľnej bázy. Najprv sa pripravil roztok tramadolu, vhodný objem tohto roztoku sa pridal k čistej hmotnosti antikonvulzívneho činidla za zisku finálnej suspenzie. Dávky liekov boli vypočítané podľa hmotnosti voľnej bázy. Nutné dávky pre každý pomer boli pripravené samostatne a prípravok bol podaný orálne v pomere 10 mg/kg a krysu.

Príklad BI: Synergné účinky prostriedku obsahujúceho tramadol/topiramát

Pokus dávka/odpoveď sa uskutočnil pre tramadol, pre topiramát a pre 3 : 1 pomer tramadolu : topiramátu. Tramadol sám a v testovanej kombinácii mal antinociceptívny účinok závislý od dávky (tabuľka 5, obr. 3). Plný antinociceptívny účinok bol pozorovaný pri vyšších dávkach pre tramadol a kombináciu tramadol : topiramát. Pri pomere 3 : 1 pomer mala kombinácia tramadolu a topiramátu, podaná orálne, synergiu pri produkcii antinociceptívneho účinku v myšacom teste na horúcej doske s teplotou 48 °C. Tento pokus potvrdil synergiu kombinácie tramadol: antikonvulzívne činidlo pri liečbe bolesti.

Tabuľka 5: dáta z myšacieho modelu horúcej dosky pre tramadol/topiramát

Pomery (tramadol: topiramat)	TRAMADOL:TOPIRAMAT kombinácia liekov dávka (mg/kg,p.o.)	% max. možný efekt	ED₅₀ (SEM) v 1,5 hodine
Tramadol	Topiramat	Celková dávka
Tramadol	10		10	5,83	35,1^Έ
samostatne	30		30	37,74	(1,59)
	100		100	86,62
	300		300	100
0,75:0,25	1	0,3	1,3	2,40	9,54 (1,42)
	3	1,0	4,0	33,46
	10	3,3	13,3	46,82
	30	10,0	40,0	73,66
	100	33,3	133,3	100
Topiamat		10	10	0,82
samostatne		30	30	9,71

¹ SEM = štandardná odchýlka ² Predstavuje hodnotu ED₅₀ pre liek samotný

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kombináciu tramadolového materiálu a antikonvulzívneho činidla zvoleného zo súboru pozostávajúceho z topiramátu, gabapentínu lamotrigínu a (S)-l-(2-chlórfenyl)-l,2-etándiol-2-karbamátu, kde tramadolový materiál a antikonvulzívne činidlo sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED₅₀, pričom tento pomer je od 1 : 1 do 300 : 1 alebo od 1 : 1 do 1 : 300.
2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že tramadolový materiál a antikonvulzívne činidlo sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED₅₀, pričom tento pomer je od 1 : 1 do 100 : 1 alebo od 1 : 1 do 1 : 100.
3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že tramadolový materiál a antikonvulzívne činidlo sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED₅o, pričom tento pomer je od 1 : 1 do 30 : 1 alebo od 1 : 1 do 1 : 30.
4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že tramadolový materiál je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (lR,2R)-2-[(dimetylamino)metyl]-l-(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu, (lS,2S)-2-[(dimetylamino)metyl]-l-(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu, racemickej zmesi (lR,2R)-2-[(dimetylamino)metyl]-l-(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu a (1 S,2S)-2-[(dimetylamino)metylj-1 -(3-metoxyfenyljcyklohexanolu, N-oxidového derivátu (1 R,2R)-2-[(dimetylamino)metyl]-1 -(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu, N-oxidového derivátu (lS,2S)-2-[(dimetylamino)-metyl]-l-(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu, racemickej zmesi Noxidového derivátu (lR,2R)-2-[(dimetylamino)metyl]-l-(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu a N-oxidového derivátu (lS,2S)-2-[(dimetylamino)metyl]-l-(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu, O-desmetylového derivátu (lR,2R)-2-[(dimetytamino)metyl]-l-(3-metoxyfenyl)cyklohexanol, O-desmetylového derivátu (1S,2S)-2-[(dimetylamino)metyl]-l-(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu, racemickej zmesi O-desmetylového derivátu (lR,2R)-2-[(dimetylamino)-metyl]-l-(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu a O-desmetylového derivátu (lS,2S)-2-[(dimetylamino)metyl|-l-(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu, ich solvátov, polymorfných foriem a farmaceutický prijateľných solí.
5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že tramadolový materiál je tramadol-hydrochlorid.
6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že tramadol-hydrochlorid je vo forme racemickej zmesi.
7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že tramadol-hydrochlorid je enantiomér.
8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že tramadolový materiál je O-desmetyltramadol.
9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že O-desmetyltramadol je vo forme racemickej zmesi.
10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že O-desmetyltramadol je enantiomér.
11. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že antikonvulzívne činidlo je topiramát.
12. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že tramadolový materiál a topiramát sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED₅₀, pričom tento pomer je od 1: 1 do 20 : 1.
13. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že tramadolový materiál a topiramát sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED₅₀, pričom tento pomer je od 1,5 : 1 do 10 : 1.
14. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že tramadolový materiál a topiramát sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED₅₀, pričom tento pomer je od 3 : 1 do 5 : 1.
15. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že antikonvulzívne činidlo je gabapentín.
16. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že tramadolový materiál a gabapentín sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED₅o, pričom tento pomer je od 2 : 1 do 20 : 1.
17. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že tramadolový materiál a gabapentín sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED₅o, pričom tento pomer je od 9 : 1 do 15 : 1.
18. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že antikonvulzívne činidlo je lamotrigín.
19. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že tramadolový materiál a lamotrigín sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED₅o, pričom tento pomer je od 1 : 2 do 1 : 8.
20. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že tramadolový materiál a lamotrigín sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED₅₀, pričom tento pomer je 1 : 3.
21. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že antikonvulzívne činidlo je (S)-l-(2-chlórfenyl)-l,2-etándiol-2-karbamát.
22. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že tramadolový materiál a (S)-l-(2-chlórfenyl)-l,2-etándiol-2-karbamát sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED_5o, pričom tento pomer je od 1 : 1 do 20 : 1 alebo od 1 : 1 do 1 : 20.
23. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že tramadolový materiál a (S)-l-(2-chlórfenyl)-l,2-etándiol-2-karbamát sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt EDj₀, pričom tento pomer je od 1 :1 do 10 : 1 alebo od 1: 1 do 1 : 10.
24. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že tramadolový materiál a (S)-l-(2-chlórfenyl)-l,2-etándiol-2-karbamát sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt EDj₀, pričom tento pomer je od 1 : 1 do 4 : 1 alebo od 1 : 1 do 1 : 4.
25. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje farmaceutický prijateľný nosič.
26. Kombinácia tramadolového materiálu a antikonvulzívneho činidla zvoleného zo súboru pozostávajúceho z topiramátu, gabapentínu, lamotrigínu a (S)-l-(2-chlórfenyl)-l,2-etándiol-2-karbamátu, kde tramadolový materiál a antikonvulzívne činidlo sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED₅o, pričom tento pomer je od 1 ; 1 do 300 : 1 alebo od 1 :1 do 1 : 300, v terapeuticky účinnej dávke na použitie na liečbu bolesti alebo neurologických alebo psychiatrických ochorení cicavcov.
27. Kombinácia podľa nároku 26, kde tramadolový materiál a antikonvulzívne činidlo sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED₅₀, pričom tento pomer je od 1 : 1 do 100 : 1 alebo od 1 : 1 do 1 : 100.
28. Kombinácia podľa nároku 26, kde tramadolový materiál a antikonvulzívne činidlo sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED₅o, pričom tento pomer je od 1 : 1 do 30 : 1 alebo od 1 : 1 do 1 : 30.
29. Kombinácia podľa nároku 26, kde tramadolový materiál je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (lR,2R)-2-[(dimetylamino)metyl]-l-(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu, (lS,2S)-2-[(dimetylamino)metyl]-l-(3-metoxyfenyljcyklohexanohí, racemickej zmesi (1 R,2R)-2- [(dimetylamino)metyl]-1 -(3 -metoxyfenyljcyklo hexanolu a (lS,2S)-2-[(dimetylamino)metyl]-l-(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu, N-oxidového derivátu (1 R,2R)-2-[(dimetylamino)-metyl]-1 -(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu, N-oxidového derivátu (1 S,2S)-2-[(dimetylamino)metyl]-l-(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu, racemickej zmesi N-oxidového derivátu (lR,2R)-2-[(dimetylamino)metyl]-l-(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu a N-oxidového derivátu (lS,2S)-2-[(dimetylaminojmetyl]-1 -(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu, O-desmetylového derivátu (1 R,2R)-2-[(dimetytamino)metyl]-1 -(3-metoxyfenyl)cyklohexanol, O-desmetylového derivátu (lS,2S)-2-[(dimetylamino)metyl]-l-(3-metoxyfenyljcyklohenolu, racemickej zmesi O-desmetylového derivátu (lR,2R)-2-[(dimetylamino)metyl]-l-(3-metoxyfenyljcyklohexanolu a O-desmetylového derivátu (lS,2S)-2-[(dimetylamino)metyl]-l-(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu, ich solvátov, polymorfných foriem a farmaceutický prijateľných solí.
30. Kombinácia podľa nároku 29, kde tramadolový materiál je tramadol-hydrochlorid.
31. Kombinácia podľa nároku 30, kde tramadol-hydrochlorid je vo forme racemickej zmesi.
32. Kombinácia podľa nároku 31, kde tramadol-hydrochlorid je enantiomér.
33. Kombinácia podľa nároku 29, kde tramadolový materiál je O-desmetyltramadol.
34. Kombinácia podľa nároku 33, kde O-desmetyltramadol je vo forme racemickej zmesi.
35. Kombinácia podľa nároku 34, kde O-desmetyltramadol je enantiomér.
36. Kombinácia podľa nároku 26, kde antikonvulzivne činidlo je topiramát.
37. Kombinácia podľa nároku 36, kde tramadolový materiál a topiramát sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED₅o, pričom tento pomer je od 1 : 1 do 20 : 1.
38. Kombinácia podľa nároku 36, kde tramadolový materiál a topiramát sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED₅₀, pričom tento pomer je od 1,5 : 1 do 10 : 1.
39. Kombinácia podľa nároku 36, kde tramadolový materiál a topiramát sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED₅₀, pričom tento pomer je od 3 : 1 do 5 : 1.
40. Kombinácia podľa nároku 26, kde antikonvulzivne činidlo je gabapentín.
41. Kombinácia podľa nároku 40, kde tramadolový materiál a gabapentín sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED₅₀, pričom tento pomer je od 2 : 1 do 20 : 1.
42. Kombinácia podľa nároku 40, kde tramadolový materiál a gabapentín sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED₅o, pričom tento pomer je od 9 : 1 do 15 : 1.
43. Kombinácia podľa nároku 26, kde antikonvulzivne činidlo je lamotrigín.
44. Kombinácia podľa nároku 43, kde tramadolový materiál a lamotrigín sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED50, pričom tento pomer je od 1 : 2 do 1 : 8.
45. Kombinácia podľa nároku 43, kde tramadolový materiál a lamotrigín sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED₅₍), pričom tento pomer je 1:3.
46. Kombinácia podľa nároku 26, kde antikonvulzivne činidlo je (S)-l-(2-chlórfenyl)-l,2-etándiol-2-karbamát.
47. Kombinácia podľa nároku 46, kde tramadolový materiál a (S)-l-(2-chlórfenyl)-l,2-etándiol-2-karbamát sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED₅₀, pričom tento pomer je od 1 : 1 do 20 : 1 alebo od 1 : 1 do 1 : 20.
48. Kombinácia podľa nároku 46, kde tramadolový materiál a (S)-l-(2-chlórfenyl)-l,2-etándiol-2-karbamát sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED₅₀, pričom tento pomer je od 1 : 1 do 10 : 1 alebo od 1 : 1 do 1 : 10.
49. Kombinácia podľa nároku 46, kde tramadolový materiál a (S)-l-(2-chlórfenyl)-l,2-etándiol-2-karbamát sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED50, pričom tento pomer je od 1 : 1 do 4 : 1 alebo od 1 : 1 do 1 : 4.
50. Kombinácia podľa nároku 26, kde jej terapeuticky účinná dávka je od 5 mg/deň do 8000 mg/deň.
51. Kombinácia podľa nároku 26, kde tramadolový materiál a antikonvulzivne činidlo sú na podávanie samostatne v rovnakom čase.
52. Kombinácia podľa nároku 26, kde zložka antikonvulzívneho činidla zahŕňa aspoň dve antikonvulzívne činidlá zo súboru uvedeného v nároku 26, na podávanie jednotlivo v rovnakom čase.
53. Kombinácia podľa nároku 26, kde tramadolový materiál a antikonvulzivne činidlo sú na podávanie v jedinej tablete.
54. Kombinácia podľa nároku 26, kde zložka antikonvulzívneho činidla zahŕňa aspoň dve antikonvulzívne činidlá zo súboru uvedeného v nároku 26, pričom tramadolový materiál a antikonvulzivne činidlo sú na podávanie v jedinej tablete.
55. Kombinácia podľa nároku 26, kde bolesťou je bolesť vybraná zo skupiny zahŕňajúcej centrálne sprostredkovanú bolesť, periférne sprostredkovanú bolesť, neuropatickú bolesť, bolesť spôsobenú štrukturálnym poškodením tkaniva, bolesť spôsobenú poranením mäkkých tkanív alebo bolesť, ktorá je spôsobená progresívnym ochorením.
56. Kombinácia podľa nároku 26, kde bolesť je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z akútnej bolesti, chronickej bolesti alebo bolesti spôsobenej zápalom.
57. Kombinácia podľa nároku 56, kde akútna bolesť je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z bolesti pri akútnom poranení, úrazu alebo chirurgickom zákroku.
58. Kombinácia podľa nároku 56, kde chronická bolesť je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z bolesti pri neuropatických ochoreniach, diabetickej periférnej neuropatii, postterapeutickej neuralgii, trigeminálnej neuralgii, bolesti po ikte a pri histaminovej cefalalgii alebo migréne.
59. Kombinácia podľa nároku 56, kde bolesť pri zápalových ochoreniach je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z bolesti pri osteoartritíde, reumatoidnej artritíde alebo následkoch ochorenia, akútnom poranení alebo úrazu.
60. Kombinácia podľa nároku 26, kde neurologické a psychiatrické ochorenia sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z bipolámej poruchy, psychózy, posttraumatického stresu, sociálne fóbie, obsedantne-kompulzívnej choroby, poruchy hybnosti a neurodegenerácie.
61. Kombinácia podľa nároku 60, kde porucha hybnosti je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z akatisie, syndrómu nepokojných nôh, tarditívnej dyskinézie alebo centrálneho trasenia.
62. Kombinácia podľa nároku 60, kde neurodegeneratívne ochorenie je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z neurodegenerácie pri akútnej ischémii, neskorej ischémii, ischémii pri zotavení alebo degenerácii buniek centrálneho nervového systému pri Alzheimerovej chorobe, Parkinsonsonovej chorobe alebo chirurgickom výkone.
63. Kombinácia podľa nároku 62, kde chirurgickým výkonom je chirurgický výkon pri otvorenom hrudníku.
64. Kombinácia podľa nároku 62, kde chirurgickým výkonom pri otvorenom hrudníku je otvorený výkon na srdci alebo by-passový chirurgický výkon.
65. Použitie kombinácie tramadolového materiálu a antikonvulzívneho činidla zvoleného zo súboru pozostávajúceho z topiramátu, gabapentínu, lamotrigínu a (S)-l-(2-chlórfenyl)-l,2-etándiol-2-karbamátu, kde tramadolový materiál a antikonvulzívne činidlo sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED₅o, pričom tento pomer je od 1 : 1 do 300 : 1 alebo od 1 : 1 do 1 : 300, v terapeuticky účinnej dávke na výrobu liečiva na liečenie bolesti alebo neurologických alebo psychiatrických ochorení cicavcov.
66. Použitie podľa nároku 65, kde tramadolový materiál a antikonvulzívne činidlo sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED₅₀, pričom tento pomer je od 1 : 1 do 100 : 1 alebo od 1 : 1 do 1 : 100.
67. Použitie podľa nároku 65, kde tramadolový materiál a antikonvulzívne činidlo sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED₅₀, pričom tento pomer je od 1 : 1 do 30 : 1 alebo od 1 : 1 do 1 : 30.
68. Použitie podľa nároku 65, kde tramadolový materiál je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (1R,2R)-2-[(dimetylamino)metyl] -1 -(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu, (1 S,2S)-2-[(dimetylamino)metyl] -1 -(3 -metoxyfenyljcyklohexanolu, racemickej zmesi (lR,2R)-2 -[(dimetylamino)metyl]-l-(3-metoxyfenyl)-cyklohexanolu a (lS,2S)-2-[(dimetylamino)metyl]-l-(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu, N-oxidového derivátu (lR,2R)-2-[(dimetylamino)-metyl]-l-(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu, N-oxidového derivátu (lS,2S)-2-[(dimetylamino)metyl]-l-(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu, racemickej zmesi N-oxidového derivátu (lR,2R)-2-[(dimetylamino)metyl]-l-(3-metoxyfenyl)-cyklohexanolu a N-oxidového derivátu (lS,2S)-2-[(dimetylamino)metyl]-l-(3-metoxyfenyl)cyklohexanoIu, O-desmetylového derivátu (1 R,2R)-2-[(dimetytamino)metyl]-1 -(3-metoxyfenyljcyklohexanol, O-desmetylového derivátu (lS,2S)-2-[(dimetylamino)metyľ|-l-(3-metoxyfenyl)cyklohenoiu, racemickej zmesi O-desmetylového derivátu (lR,2R)-2-[(dimetylamino)metyl]-l-(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu a O-desmetylového derivátu (lS,2S)-2-[(dimetylamino)metyl]-l-(3-metoxyfenyl)cyklohexanolu, ich solvátov, polymorfných foriem a farmaceutický prijateľných soli.
69. Použitie podľa nároku 68, kde tramadolový materiál je tramadoi-hydrochlorid.
70. Použitie podľa nároku 69, kde tramadoi-hydrochlorid je vo forme racemickej zmesi.
71. Použitie podľa nároku 70, kde tramadoi-hydrochlorid je enantiomér.
72. Použitie podľa nároku 68, kde tramadolový materiál je O-desmetyltramadol.
73. Použitie podľa nároku 72, kde O-desmetyltramadol je vo forme racemickej zmesi.
74. Použitie podľa nároku 73, kde O-desmetyltramadol je enantiomér.
75. Použitie podľa nároku 65, kde antikonvulzívne činidlo je topiramát.
76. Použitie podľa nároku 75, kde tramadolový materiál a topiramát sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED_5U, pričom tento pomer je od 1 : 1 do 20 : 1.
77. Použitie podľa nároku 75, kde tramadolový materiál a topiramát sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED₅₀, pričom tento pomer je od 1,5 : 1 do 10 : 1.
78. Použitie podľa nároku 75, kde tramadolový materiál a topiramát sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED₅₀, pričom tento pomer je od 3 : 1 do 5 : 1.
79. Použitie podľa nároku 65, kde antikonvulzívne činidlo je gabapentín.
80. Použitie podľa nároku 79, kde tramadolový materiál a gabapentín sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED₅₀, pričom tento pomer je od 2 : 1 do 20 : 1.
81. Použitie podľa nároku 79, kde tramadolový materiál a gabapentín sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED₅₀, pričom tento pomer je od 9 : 1 do 15 : 1.
82. Použitie podľa nároku 65, kde antikonvulzívne činidlo je lamotrigín.
83. Použitie podľa nároku 82, kde tramadolový materiál a lamotrigín sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED₅₀, pričom tento pomer je od 1 : 2 do 1 : 8.
84. Použitie podľa nároku 82, kde tramadolový materiál a lamotrigín sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED₅₀, pričom tento pomer je 1:3.
85. Použitie podľa nároku 65, kde antikonvulzívne činidlo je (S)-l-(2-chlórfenyl)-l,2-etándiol-2-karbamát.
86. Použitie podľa nároku 85, kde tramadolový materiál a (S)-l-(2-chlórfenyl)-l,2-etándiol-2-karbamát sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED₅₍₎, pričom tento pomer je od 1 : 1 do 20 : 1 alebo od 1 : 1 do 1 : 20.
87. Použitie podľa nároku 85, kde tramadolový materiál a (S)-l-(2-chlórfenyl)-l,2-etándiol-2-karbamát sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED₅₀, pričom tento pomer je od 1 : 1 do 10 : 1 alebo od 1 : 1 do 1 : 10.
88. Použitie podľa nároku 85, kde tramadolový materiál a (S)-l-(2-chlórfenyl)-l,2-etándiol-2-karbamát sú prítomné v pomere založenom na zlomku ich príslušných hodnôt ED₅₀, pričom tento pomer je od 1 : 1 do 4 : 1 alebo od 1 : 1 do 1 : 4.
89. Použitie podľa nároku 65, kde jej terapeuticky účinná dávka je od 5 mg/deň do 8000 mg/deň.
90. Použitie podľa nároku 65, kde tramadolový materiál a antikonvulzívne činidlo sú na podávanie samostatne v rovnakom čase.
91. Použitie podľa nároku 65, kde zložka antikonvulzívneho činidla zahŕňa aspoň dve antikonvulzívne činidlá zo súboru uvedeného v nároku 65, na podávanie jednotlivo v rovnakom čase.
92. Použitie podľa nároku 65, kde tramadolový materiál a antikonvulzívne činidlo sú na podávanie v jedinej tablete.
93. Použitie podľa nároku 65, kde zložka antikonvulzívneho činidla zahŕňa aspoň dve antikonvulzívne činidlá zo súboru uvedeného v nároku 65, pričom tramadolový materiál a antikonvulzívne činidlo podľa sú na podávanie v jedinej tablete.
94. Použitie podľa nároku 65, kde bolesťou je bolesť vybraná zo skupiny zahŕňajúcej centrálne sprostredkovanú bolesť, periférne sprostredkovanú bolesť, neuropatickú bolesť, bolesť spôsobenú štrukturálnym poškodením tkaniva, bolesť spôsobenú poranením mäkkých tkanív alebo bolesť, ktorá je spôsobená progresívnym ochorením.
95. Použitie podľa nároku 65, kde bolesť je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z akútnej bolesti, chronickej bolesti alebo bolesti spôsobenej zápalom.
96. Použitie podľa nároku 95, kde akútna bolesť je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z bolesti pri akútnom poranení, úrazu alebo chirurgickom zákroku.
97. Použitie podľa nároku 95, kde chronická bolesť je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z bolesti pri neuropatických ochoreniach, diabetickej periférnej neuropatii, postterapeutickej neuralgii, trigeminálnej neuralgii, bolesti po ikte a pri histamínovej cefalalgii alebo migréne.
98. Použitie podľa nároku 95, kde bolesť pri zápalových ochoreniach je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z bolesti pri osteoartritíde, reumatoidnej artritíde alebo následkoch ochorenia, akútnom poranení alebo úrazu.
99. Použitie podľa nároku 65, kde neurologické a psychiatrické ochorenia sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z bipolámej poruchy, psychózy, posttraumatického stresu, sociálnej fóbie, obsedantne-kompulzivnej choroby, poruchy hybnosti a neurodegenerácie.
100. Použitie podľa nároku 99, kde porucha hybnosti je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z akatisie, syndrómu nepokojných nôh, tarditívnej dyskinézie alebo centrálneho trasenia.
101. Použitie podľa nároku 99, kde neurodegeneratívne ochorenie je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z neurodegenerácie pri akútnej ischémii, neskorej ischémii, ischémii pri zotavení alebo degenerácii buniek centrálneho nervového systému pri Alzheimerovej chorobe, Parkinsonovej chorobe alebo chirurgickom výkone.
102. Použitie podľa nároku 101, kde chirurgickým výkonom je chirurgický výkon pri otvorenom hrudníku.