ES2234597T3 - Uso de antagonistas del receptor de la dopamina d 3 para la produccion de farmacos para el tratamiento de trastornos de la funcion renal. - Google Patents

Uso de antagonistas del receptor de la dopamina d 3 para la produccion de farmacos para el tratamiento de trastornos de la funcion renal.

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Abstract

Uso de antagonistas del receptor de la dopamina D3 para la producción de fármacos para el tratamiento de trastornos de la función renal. El objetivo de la presente invención fue encontrar fármacos que faciliten un tratamiento específico para los trastornos de la función renal en las enfermedades nombradas. Por consiguiente, se encontró el uso definido al principio. Así, la presente invención se refiere al uso de ligandos del receptor de la dopamina D3 para la producción de fármacos para el tratamiento de trastornos de la función renal, en el que el ligando del receptor es un antagonista del receptor. A los trastornos de la función renal que pueden tratarse según la invención pertenecen los trastornos de la función renal con hiperfiltración glomerular; trastornos de la función renal provocados por diabetes mellitus; trastornos de la función renal originados por hipertonía no renal; trastornos de la función renal originados por glomerulonefritis; trastornos de la función renal provocados porinfecciones del tracto urinario superior; trastornos de la función renal provocados por anemia de células falciformes; trastornos de la función renal provocados por hipertrofia compensatoria tras una nefrectomía unilateral; trastornos de la función renal causados por disfunción mesangial. La presente invención se refiere especialmente al uso de antagonistas del receptor de la dopamina D3 para la producción de fármacos para el tratamiento de nefropatía diabética.

Description

Uso de antagonistas del receptor de la dopamina D_{3} para la producción de fármacos para el tratamiento de trastornos de la función renal.
La presente invención se refiere al uso de ligandos selectivos del receptor de la dopamina D_{3} para la producción de fármacos para el tratamiento de trastornos de la función renal.
Los ligandos del receptor son antagonistas del receptor.
La invención se refiere especialmente a fármacos para el tratamiento de trastornos de la función renal en los que se produce un trastorno de la velocidad de filtración glomerular, en el sentido de una hiperfiltración glomerular.
La dopamina desempeña un papel muy importante en la regulación de la excreción renal de sodio. Ha podido demostrarse que existen receptores de dopamina (D_{1A}, D_{1B} como del tipo D_{1}, D_{2} y D_{3} como subtipo del receptor de tipo D_{2}) en los riñones (T. Hussein y M. F. Lokwandala, Hypertension, tomo 32, 1998, páginas 187-197).
Así, se considera como demostrado que el receptor de la dopamina D_{3} se expresa en los riñones, especialmente en la nefrona (véase D. P. O'Connell et al., Hypertension, 1998, 32, 886). En P. Barili et al., Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, tomo 26, suplemento 1999, página S67, se informa de que [^{3}H]-7-OH-DPAT, un agonista del receptor de la dopamina D_{3}, se unió en los riñones de ratas de manera específica en determinados sitios.
En el documento DE-A 4223921, se describe de manera completamente general el uso de antagonistas del receptor de la dopamina, sin alusión a determinados subtipos, en el tratamiento del empeoramiento progresivo de la función renal.
G. Luippold et al. informan en Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, tomo 357, nº 4, suplemento 1998, página R116, de que la activación del receptor de la dopamina D_{3} con R(+)-7-hidroxidipropilaminotetralina (7-OH-DPAT) en ratas anestesiadas condujo a un aumento de la resistencia vascular renal y de la velocidad de filtración glomerular.
G. Luippold et al. describieron además en Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol (1998) 358:690-693 investigaciones con respecto a la influencia de determinados antagonistas de los receptores D_{2} y D_{3} sobre la hemodinámica renal en un estado funcional puramente artificial sin cambios fisiopatológicos.
L. D. Asico et al., J. Clin. Invest., vol. 102 (1998), 493-498, describen que un bloqueo del receptor D_{3} tiene como consecuencia un aumento de la producción de renina, de la retención renal de sodio y con ello una hipertonía dependiente de la renina. G. Luippold et al. informan en Kidney & Blood Pressure Research, tomo 21, 1998, página 114, de que la administración de 7-OH-DPAT en ratas REH (ratas espontáneamente hipertensas) y Wistar-Kyoto provocó natriuresis y diuresis, así como un incremento de la velocidad de filtración glomerular.
En el documento WO 97/25324 se proponen, por ejemplo, ligandos del receptor de la dopamina D_{3} para el tratamiento de la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson. P. J. Murray, Bioorg. Med. Chem. Lett., tomo 513, 1995, páginas 219-222, describen arilpiperazina con selectividad para el receptor de la dopamina D_{3} para el tratamiento de enfermedades psiquiátricas.
Procesos escleróticos en los capilares glomerulares y con ello los trastornos provocados en la velocidad de filtración aparecen en enfermedades como diabetes mellitus, hipertonía, glomerulonefritis infecciosas y no infecciosas, infecciones del tracto urinario superior, anemia de células falciformes o hipertrofia compensatoria tras una nefrectomía unilateral.
El empeoramiento progresivo de la función renal afecta a casi a todos los pacientes con glomerulonefritis y a más de un tercio de todos los pacientes con diabetes mellitus.
Los trastornos de la función renal aparecen debido a una glomerulosclerosis también denominada nefropatía diabética, que se caracteriza en la histología por un espesamiento difuso de los capilares glomerulares y por una alteración del mesangio por depósito difuso de material de tipo membrana basal o depósitos fibrinosos esferoidales. Como consecuencia, se produce una alteración de la acción de filtración en el sentido de una hiperfiltración.
En el caso de las glomerulonefritis también se produce una alteración de las membranas basales glomerulares y como consecuencia un trastorno de la velocidad de filtración.
El objetivo de la presente invención fue encontrar fármacos que faciliten un tratamiento específico para los trastornos de la función renal en las enfermedades nombradas.
Por consiguiente, se encontró el uso definido al principio. Así, la presente invención se refiere al uso de ligandos del receptor de la dopamina D_{3} para la producción de fármacos para el tratamiento de trastornos de la función renal, en el que el ligando del receptor es un antagonista del receptor.
A los trastornos de la función renal que pueden tratarse según la invención pertenecen los trastornos de la función renal con hiperfiltración glomerular; trastornos de la función renal provocados por diabetes mellitus; trastornos de la función renal originados por hipertonía no renal; trastornos de la función renal originados por glomerulonefritis; trastornos de la función renal provocados por infecciones del tracto urinario superior; trastornos de la función renal provocados por anemia de células falciformes; trastornos de la función renal provocados por hipertrofia compensatoria tras una nefrectomía unilateral; trastornos de la función renal causados por disfunción mesangial.
La presente invención se refiere especialmente al uso de antagonistas del receptor de la dopamina D_{3} para la producción de fármacos para el tratamiento de nefropatía diabética.
En principio son idóneos como ligandos del receptor de la dopamina D_{3} todos los compuestos con una afinidad por este receptor, preferiblemente aquellos compuestos que presentan una afinidad de aproximadamente un factor 10 superior por este receptor en comparación con otro receptor de la dopamina.
Los compuestos adecuados son, por ejemplo, los ligandos selectivos del receptor de la dopamina D_{3} nombrados en los siguientes documentos: 2-aminoindano como se describe en el documento WO 95/04713, bencimidazol como se conoce a partir del documento WO 95/30658, 2-aminotetralina como se conoce a partir del documento EP-A 286516 y Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 881, también los compuestos conocidos a partir de los documentos WO 94/21608, WO 96/30333, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 6403, o J. Med. Chem., 1996, 39, 4233.
Los derivados de tetrahidroisoquinolina también son adecuados, como se describen en los documentos WO97/
43262, WO 98/51671, WO 98/50363, WO 98/49145, WO 98/50364 o WO 98/06699, así como los compuestos conocidos a partir de los documentos WO 97/17326 o WO 97/47602.
Los compuestos nombrados en los documentos WO 97/34884, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 2403, EP-A 779584, WO 98/18798 o WO 96/02520, WO 96/02519, WO 96/02249, WO 96/02246, WO 97/00106 y WO 98/04138 también son adecuados.
Los compuestos de la fórmula general I
(I)L - D - E
en la que
L representa
un heteromonociclo L1 aromático de 5 o 6 miembros con 1, 2 o 3 heteroátomos, seleccionados independientemente entre sí entre O, N y S,
o un anillo aromático o heteroaromático seleccionado del grupo L2
1
2
en el que L presenta opcionalmente 1, 2, 3 o 4 sustituyentes que se seleccionan independientemente entre sí entre OR_{1}, alquilo C_{1}-C_{6}, que opcionalmente está sustituido por OH, alquilo OC_{1}-C_{6}, fenilo o halógeno, como CF_{3}, CHF_{2}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, halógeno, CN, CONR^{1}R^{2}, CO_{2}R^{1}, NO_{2}, NR^{1}R^{2}, SR^{1}, SO_{2}R^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{2}, OSO_{2}R^{1}, Ax1 o fenoxilo, que opcionalmente está sustituido por alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo OC_{1}-C_{6} o halógeno, alcanoilo C_{1}-C_{6} o benzoilo;
de modo que
Ax1
representa fenilo, naftilo o un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros con de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan entre O, S y N, de modo que Ax1 presenta opcionalmente 1, 2, 3 o 4 sustituyentes que se seleccionan independientemente entre sí entre alquilo C_{1}-C_{6}, que opcionalmente está sustituido por OH, alquilo OC_{1}-C_{6}, halógeno o fenilo, alcoxilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, halógeno, CN, COOR^{1}, NR^{1}R^{2}, NO_{2}, SR^{1}, SO_{2}R^{2}, SO_{2}NR^{1}R^{2} o fenilo, que opcionalmente está sustituido por alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo OC_{1}-C_{6}, NR^{2}R^{2}, CN, CF_{3}, CHF_{2} o halógeno, y de modo que el anillo heterocíclico aromático mencionado puede estar opcionalmente condensado con un anillo fenilo;
R^{1}
representa H, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{6}, que opcionalmente está sustituido por OH, alquilo OC_{1}-C_{6}, fenilo o halógeno, por ejemplo, como CF_{3} o CHF_{2}; los restos R^{2}, que pueden ser iguales o distintos, que poseen el significado indicado a R^{1} o representan COR^{1} o CO_{2}R^{1};
R^{3}
representa Ax1, OR^{1}, R^{1}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, halógeno, CN, CONR^{1}R^{1}, COOR^{1}, NO_{2}, NR^{1}R^{1}, SR^{1}, OSO_{2}R^{1},SO_{2}R^{1},
R^{4} a R^{6} representan, independientemente entre sí, H, alquilo C_{1}-C_{6}, OR^{1}, CN, NR^{2}R^{2}, SR^{1}, CF_{3}
R7
representa H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o fenilo;
D
representa el grupo alquileno CONR^{7}-C_{3}-C_{10}, cuando L representa L2, o cuando L representa un heteromonociclo L1 aromático con 5 o 6 miembros, representa un grupo alquileno C_{4}-C_{10} o un grupo alquileno C_{3}-C_{10}, que al menos comprende un grupo Z, que se selecciona entre -CH_{2}-, O, S, NR^{1}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, CO, CONR^{1}, un doble enlace o uno triple, siendo R^{1} como se definió anteriormente,
E
representa uno de los restos de fórmula (E1) o (E2) y
(E1) representa B-G
en la que
B
representa un anillo saturado de 6, 7 u 8 miembros con uno o dos heteroátomos de nitrógeno, de modo que los heteroátomos de nitrógeno se encuentran en la posición 1,4 o 1,5 y el anillo está unido en la posición 1 al resto D y en la posición 4 o 5 al resto G y de modo que el anillo puede presentar además un doble enlace en la posición 3 o 4;
3
de modo que
G
representa fenilo, piridilo, pirimidinilo o triazinilo, de modo que G puede presentar opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre sí entre OR^{1}, alquilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxialquilo, halogenoalquilo, halógeno, CN, CO_{2}R^{1}, NO_{2}, SO_{2}R^{1}, NR^{1}R^{2}, SO_{2}NR^{1}R^{2}, SR^{1}, un anillo aromático o no aromático, carbocíclico, con 5 o 6 miembros y un anillo aromático o no aromático, heterocíclico con 5 o 6 miembros y con 1 o 2 heteroátomos, seleccionados entre O, S y N, de modo que el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido opcionalmente por alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, fenoxilo, halógeno, alquilo OC_{1}-C_{6}, OH, NO_{2} o CF_{3}, de modo que G puede estar opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico o heterocíclico del tipo definido anteriormente;
y (E2) representa uno de los restos E2a a E2d,
4
en los que X^{3} representa CH_{2} o CH_{2}CH_{2};
R^{11} representa H, alquilo C_{1}-C_{6}, que opcionalmente está sustituido por OH, alquilo OC_{1}-C_{6}, fenilo o halógeno; cicloalquilo C_{3}-C_{6}, opcionalmente alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido por halógeno (1 o 2 átomos de halógeno) o alquinilo C_{2}-C_{6};
R^{8}, R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente entre sí entre H, alquilo C_{2}-C_{6}, que opcionalmente está sustituido por OH, alquilo OC_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, halógeno o fenilo, OH, alcoxilo C_{1}-C_{6}, SH, alquiltio C_{1}-C_{6}, C_{2}-C_{6} alquenilo, C_{2}-C_{6} alquinilo, halógeno, CN, NO_{2}, SO_{2}R^{1}, OSO_{2}R^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{2}, NHSO_{2}R^{1}, NR^{1}NR^{2}, un anillo aromático o no aromático, carbocíclico, con 5 o 6 miembros y un anillo aromático o no aromático, heterocíclico con 5 o 6 miembros y con 1 o 2 heteroátomos, que se seleccionan independientemente entre sí entre O, S y N, de modo que el anillo carbocíclico o heterocíclico puede presentar uno o dos sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre sí entre alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, fenoxilo, halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{6}, OH, NO_{2}, CF_{3} y CHF_{2} y de modo que dos de los sustituyentes R^{8},R^{9} y R^{10} junto con los átomos de carbono del anillo de fenilo al que están unidos, pueden formar un anillo defenilo, de ciclopentilo o de ciclohexilo condensado con el anillo de fenilo;
así como sus sales con ácidos fisiológicamente compatibles.
En el marco de la presente invención, las siguientes expresiones presenten los significados indicados a continuación:
Alquilo (también en restos como alcoxilo, alquilamino, etc.) significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado con de 1 a 6 átomos de carbono y especialmente de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden presentar uno o varios sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre sí entre OH, alquilo OC_{1}-C_{6}, halógeno o fenilo.
Ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, etc.
Cicloalquilo representa especialmente cicloalquilo C_{3}-C_{6}, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo.
Alquileno representa restos de cadena lineal o ramificados. Cuando D no presenta ningún grupo Z, D comprende de 4 hasta como máximo 10 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 8 átomos de carbono. La cadena entre L y el grupo E presenta entonces al menos cuatro átomos de carbono. Cuando presenta uno de los nombrados grupos Z, D comprende de 3 hasta como máximo 10 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono.
Los grupos alquileno pueden comprender opcionalmente por lo menos uno de los grupos Z indicados en la definición de D. Éste puede estar dispuesto, lo mismo que el doble o triple enlace mencionado, en la cadena de alquileno en una posición cualquiera o en la posición 1 o 2 del grupo D (visto desde el grupo L). Los restos CONR^{1} y COO están dispuestos preferiblemente de tal manera que en cada caso el grupo carbonilo esté dirigido al grupo L1. De manera especialmente preferida, D representa compuestos según la fórmula I, en la que D representa alquileno-Z-C_{3}-C_{6}, especialmente -Z-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -Z-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -Z-CH_{2}CH=CHCH_{2}-, -Z-CH_{2}C(CH_{3})=CHCH_{2}-, -Z-CH_{2}C(=CH_{2})CH_{2}-, -Z-CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}- o un resto alquileno lineal -Z-C_{7}-C_{10}. En este sentido, Z puede significar también CH_{2} y representa preferiblemente CH_{2}, O y especialmente S.
Halógeno significa en general F, Cl, Br o I, preferiblemente F o Cl.
Halogenoalquilo puede comprender uno o varios átomos de halógeno, especialmente 1, 2, 3 o 4, que se pueden encontrar en uno o varios átomos de C, preferiblemente en la posición \alpha o \omega. Especialmente preferidos son CF_{3}, CHF_{2}, CF_{2}Cl o CH_{2}F.
Acilo representa preferiblemente HCO o CO-alquilo-C_{1}-C_{6}, especialmente acetilo.
Cuando L está sustituido, el sustituyente también puede encontrarse en el heteroátomo de nitrógeno.
Preferiblemente L representa un grupo de fórmula
5
en la que
R^{3}
representa Ax1,OR^{1}, R^{1}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, halógeno, CN, CONR^{1}R^{1}, COOR^{1}, NR^{1}R^{2}, SR^{1}, SO_{2}R^{1},
R^{4} a R^{6} representan, independientemente entre sí, H, alquilo C_{1}-C_{6}, OR^{1}, CN, NR^{2}R^{2}, SR^{1}, CF_{3},
R^{7}
representa H, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6} y
M
representa N o CH.
Ax 1
representa preferiblemente un sustituyente de la fórmula
6
7
8
donde
9
R^{4} a R^{6} poseen los significados anteriormente indicados y
R^{7}
representa preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4}.
De manera especialmente preferida, L representa
10
donde
R^{3}
representa Ax1, R^{1}, COOR^{1}, NO_{2}, NR^{1}R^{2}, SR^{1}, OSO_{2}CF_{3}, SO_{2}R^{1}, CF_{3}, CHF_{2},
R^{4} a R^{6} representan H, alquilo C_{1}-C_{6}, OR^{1}, NR^{2}R^{2}, y
R^{7}
representa H, alquilo C_{1}-C_{6}.
Ax1
representa de manera especialmente preferida
11
Se prefieren especialmente los restos fenilo, pirazinilo, tiazolilo y pirrolilo indicados, donde R^{4}, R^{5} y R^{7} poseen los significados anteriormente indicados.
Según una forma de realización, la invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula (I), en la que E representa los restos (E2) anteriormente nombrados y L y D poseen los significados anteriormente indicados.
L representa entonces preferiblemente L1a
12
De manera especialmente preferida, E representa E2b donde X^{3} representa preferiblemente CH_{2}CH_{2} o E2c, donde X^{3} representa preferiblemente CH_{2} y L representa entonces de manera especialmente preferida 1,2,4-(4H)-triazol, que lleva un sustituyente Ax1 en la posición 3 y un resto R^{7} en la posición 4. Cuando E representa un grupo E2b, E2c o E2d, D representa preferiblemente alquileno C_{4}-C_{10} o alquileno C_{3}-C_{10}, que comprende al menos un grupo Z, que se selecciona entre O, S, CO, -CH_{2}-, un doble o triple enlace.
Preferiblemente, al menos uno de los restos R^{8}, R^{9} y R^{10} representa H.
Los restos R^{8}, R^{9} y R^{10} se seleccionan preferiblemente e independientes entre sí entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, OH, alcoxilo C_{1}-C_{6}, OSO_{2}R^{1}, alquiltio C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} y halógeno. De manera especialmente preferida, el grupo fenilo presenta uno o dos sustituyentes, es decir, uno o dos de los restos R^{8}, R^{9} y R^{10} representaalquilo C_{1}-C_{6}, OH, alcoxilo C_{1}-C_{6} o halógeno.
Cuando uno de los restos R^{8}, R^{9} y R^{10} representa un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, se trata entonces, por ejemplo, de un resto de pirrolidina, piperidina, morfolina, piridina, pirimidina, triazina, pirrol, tiofeno o pirazol, en el que se prefiere un resto de pirrol, de pirazol o tienilo.
Cuando uno de los restos R^{8}, R^{9} y R^{10} representa un resto carbocíclico, se trata especialmente de un resto fenilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El grupo E representa preferiblemente un grupo de la formula (E1)
con (E1) B-G
B
representa entonces preferiblemente un resto de fórmula (B1)
13
y de manera especialmente preferida representa (B2)
14
El resto G puede presentar uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes, que se encuentran especialmente en la posición m y/o en la posición p. Preferiblemente se seleccionan independientemente entre sí, entre alquilo C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo, NO_{2}, halógeno, especialmente cloro, fenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Cuando uno de los sustituyentes representa alquilo C_{1}-C_{6}, se prefiere un grupo ramificado y especialmente isopropilo o t-butilo.
Preferiblemente G representa 2-, 3- o 4-piridinilo o 2-, 4(6)- o 5-pirimidinilo, fenilo opcionalmente sustituido.
Cuando uno de los sustituyentes del resto G representa un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, entonces se trata, por ejemplo, de un resto de pirrolidina, piperidina, morfolina, piridina, pirimidina, triazina, pirrol, tiofeno, tiazol, imidazol, oxazol, isoxazol, pirazol o tiadiazol, prefiriéndose los restos de pirrol, imidazol, pirazol o tienilo.
Cuando uno de los sustituyentes del resto G representa un resto carbocíclico, se trata especialmente de un resto fenilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Cuando G está condensado con un resto carbocíclico, se trata especialmente de un resto de naftalina, di o tetrahidronaftalina.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula I en los que
L
se selecciona entre
15
y D representa -Z-(CH_{2})_{3}- o -Z-(CH_{2})_{4}-, y E representa B1-G, de modo que R^{3}, R^{4}, R^{7}, Z, B1 y G poseen el significado anteriormente indicado.
En el sentido de esta invención, se prefiere muy especialmente compuestos en los que
L
se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
16
D
representa -Z-(CH_{2})_{3}- o -Z-(CH_{2})_{4}-,
B
representa
17
especialmente
\vskip1.000000\baselineskip
18
y
G
representa 4-pirimidilo y los demás restos poseen los significados anteriormente mencionados, de modo que en el caso en el que L signifique triazolilo, R^{3} representa preferiblemente
19
20
o NR^{1}R^{1}, de modo que R^{1} puede ser igual o distinto.
La invención comprende también las sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula I, con ácidos fisiológicamente compatibles. Como ácidos orgánicos e inorgánicos fisiológicamente compatibles se consideran, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido adípico o ácido benzoico. Otros ácidos que se pueden utilizar se describen en Fortschritte der Arzneimittelforschung, tomo 10, páginas 224 y siguientes, editorial Birkhäuser, Basilea y Stuttgart, 1966.
Los compuestos de fórmula I pueden presentar uno o varios centros asimétricos. Por tanto, para la invención no sólo cuentan los racematos, sino también los enantiómeros y los diastereómeros en cuestión. También cuentan para la invención las respectivas formas tautoméricas.
El procedimiento para la producción de los compuestos de fórmula general (I) consiste en que
a) se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (II)
(II)L - D - Y^{1}
en la que Y^{1} representa un grupo de partida habitual, como por ejemplo, halógeno, alcanosulfoniloxilo, arilsulfoniloxilo, etc. y Z posee el significado anteriormente mencionado, con un compuesto de fórmula general (III)
(III)H - E
o
b) se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (IV)
(IV)L - D1- Z^{1}H
en la que Z^{1} representa O, NR^{1} o S y D1 representa alquileno C_{1}-C_{10} o un enlace, con un compuesto de fórmula general (V)
(V)Y^{1} - D2- E
en la que Y^{1} posee el significado indicado anteriormente y D2 representa alquileno C_{1}-C_{10}, de modo que D1 y D2 presentan juntos de 3 a 10 átomos de carbono; o
c) se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (VI)
(VI)L - Y^{1}
en la que Y^{1} posee el significado indicado anteriormente, con un compuesto de fórmula general (VII)
(VII)H - Z^{1} - D- E
en la que Z^{1} posee el significado indicado anteriormente; o
d) se convierte un compuesto de fórmula (VIII)
(VIII)NC - D - E
en un compuesto del tipo (IX)
21
y éste se hace reaccionar de una manera conocida con un compuesto de dicarbonilo,
e) se invierte la polaridad de un compuesto de fórmula general (X)
22
con reactivos conocidos en la bibliografía, como por ejemplo, 1,3-propanoditiol, KCN/agua, TMSCN (cianuro de trimetilsililo) o KCN/morfolina, como se describen, por ejemplo, en Albright, Tetrahedron, 1983, 39, 3207 o D. Seebach, Synthesis 1969, 17 y 1979, 19 o H. Stetter, Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 639 o van Niel et al., Tetrahedron 1989, 45, 7643 Martin et al., Synthesis 1979, 633, para dar los productos (Xa) (a modo de ejemplo con 1,3-propanoditiol)
23
y a continuación se alarga la cadena con compuestos de la formula general (XI)
(XI)Y^{1} - D3- E
en la que Y^{1} posee el mismo significado indicado anteriormente y D3 representa alquileno C_{3}-C_{9}, que puede contener un grupo Z, de modo que tras la desprotección o reducción se obtienen compuestos de fórmula (Ia)
(Ia)T -Z^{3} - D2- E
en la que Z^{3} representa CO o un grupo metilo y Z^{3} y D2 presentan juntos de 4 a 10 átomos de C; o
g) se hace reaccionar un compuesto de fórmula (X) con un compuesto de fórmula general (XII)
(XII)Y^{3} - D - E
en la que Y^{3} representa un fosforano o un éster de ácido fosfónico, de manera análoga a los métodos habituales, como se describen por ejemplo en Houben Weyl "Methoden der Organischen Chemie", 4ª edición, Editorial Thieme Stuttgart, tomo V/1b, pág. 383 y siguientes o tomo V/1c, pág. 575 y siguientes.
El procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula I que contiene el grupo COO o CONR^{7} consiste en que se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (XIII)
24
en la que Y^{2} representa OH, alquilo OC_{1}-C_{4}, Cl o representa junto con CO un grupo éster activado, y en la que D4 representa alquileno C_{0}-C_{9}, que puede contener un grupo Z, con un compuesto de la fórmula (XIV)
(XIV)Z^{2} - D- E
en la que Z^{2} representa OH o NR^{7}.
Los compuestos de fórmula III son compuestos de partida para la producción de compuestos de fórmulas V, VII, VIII.
Los compuestos de fórmula IIIa
(IIIa)H - B- G
se producen mediante métodos estándar como se describen, por ejemplo, en J. A. Kiristy et al., J. Med. Chem. 1978, 21, 1303 o C. B. Pollard, J. Am. Chem. Soc. 1934, 56, 2199, o
a) haciendo reaccionar de una manera conocida un compuesto de fórmula general (XV)
(XV)HB_{3}
donde B3 representa
25
y Q representa H o un grupo protector amino habitual, por ejemplo, butiloxicarbonilo, bencilo o metilo, con un compuesto de fórmula general (XVI)
(XVI)Y^{4} - G
en la que Y^{4} representa B(OH)_{2}, -SnBu_{3}, trifluorometanosulfoniloxilo o posee los significados indicados para Y^{1}; o
b) haciendo reaccionar mediante procedimientos conocidos un compuesto de fórmula general (XVII)
(XVII)Q - B4
donde B4 representa
26
e Y^{4} y Q poseen los significados anteriormente indicados
con un compuesto de fórmula general (XVIII)
(XVIII)Y^{5} - G
en la que Y^{5} es un derivado de boro, como por ejemplo, B(OH)_{2} o un grupo de partida que contiene metales, como por ejemplo, SnR_{3} (R = butilo o fenilo) o halogenuro de zinc, cuando Y^{4} representa halógeno o trifluorometilsulfoniloxilo; o en la que Y^{5} representa halógeno o trifluorometilsulfoniloxilo, cuando Y^{4} representa un derivado de boro, como por ejemplo B(OH)_{2} o un grupo de partida que contiene metales, como por ejemplo, SnR^{3} (R = butilo o fenilo) o halogenuro de zinc, como se describe en S. Buchwald et al., Angew. Chem. 1995, 107, 1456 o J. F. Hartweg et al., Tetrahedron Lett 1995, 36, 3604 o J. K. Stille et al., Angew. Che. 1986, 98, 504 o Pereyre M. et al., "Tin in Organic Synthesis", Butterworth 1987; o
c) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general (XIX)
27
con un compuesto M- G,
donde M representa un metal como, por ejemplo, Li, MgY^{6} e Y^{6} representa bromo, cloro o yodo.
M- G puede obtenerse según métodos conocidos en la bibliografía.
Los compuestos del tipo B se conocen o pueden producirse de manera análoga a los procedimientos conocidos, como por ejemplo
1,4 y 1,5-diazacicloalcano:
L. Börjeson et al. Acta Chem. Scand. 1991, 45, 621 Majahrzah et al. Acta Pol. Pharm., 1975, 32, 145
1,4-diazaciclooct-6-eno:
W. Schroth et al. Z. Chem. 1969, 9, 143,
1-azaciclooctanona:
N. J. Leonard et al. J. Org. Chem. 1964, 34, 1066
1-azaciclo-heptanona:
A. Yokoo et al. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1956, 29, 631
Los compuestos del tipo L así como los G se conocen o pueden producirse según procedimientos conocidos, como por ejemplo se describen en A. R. Katritzky, CW. Rees (ed.) "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press o "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", J. Wiley & Sons Inc. NY y la bibliografía ahí citada o las bibliografías de las patentes anteriormente citadas.
Un procedimiento para la producción de compuestos de fórmula general (Ib)
(Ib)L1a - D - E2
consiste en
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (XX)
(XX)L1a - D - C(O) - A
con un compuesto de fórmula E2
en la que A representa H u OH,
en condiciones reductoras de manera análoga a los métodos conocidos en bibliografía, como se describen por ejemplo en J. Org. Chem. 1986, 50, 1927; o en el documento WO 92/20655, o
b) para la producción de un compuesto de fórmula (Ib1)
(IIb1)L1a - D - E2A
se hace reaccionar en condiciones reductoras con compuestos de fórmula general (XXII) o (XXIII),
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28
un compuesto de fórmula general (XXIV)
(XXIV)L1a - D - Z^{4}H
en la que Z^{4} representa NR^{11} y R^{11} posee el significado anteriormente indicado.
Los compuestos del tipo (XXIV) pueden sintetizarse haciendo reaccionar compuestos de fórmula (II) mediante síntesis de Gabriel para dar la correspondiente amina (XXV)
(XXV)L - D- NH_{2}
después se enlaza en primer lugar con R^{11} (con el correspondiente aldehído o mediante alquilación en presencia de una base) y a continuación con E2 en una aminación reductiva, como por ejemplo se describe en J. Org. Chem. 1986, 50, 1927.
Los compuestos de fórmula general (XXV) también pueden obtenerse mediante reacción de compuestos de fórmula (II) con azidas, como por ejemplo, azida sódica, y a continuación reducción, como por ejemplo se describe en H. Staudinger, Helv. Chim. Acta 1985, 2, 635 o R. Carrie, Bull. Chem. Soc. Fr. 1985, 815.
Los compuestos de fórmulas (XXII) y (XXIII) se conocen en la bibliografía o pueden producirse según métodos conocidos, como por ejemplo se describen en
A. van Vliet et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 4233
M. Langlois Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 2035
U. Hacksell J. Med. Chem. 1993, 36, 4221
o en los documentos WO 93/08799 o WO 95/04713.
Cuando E2 representa un resto de fórmula general (XXVI)
29
en la que R^{8}, R^{9}, R^{10}, X^{3} poseen los significados anteriormente indicados, pueden producirse las aminas correspondientes, como por ejemplo se describe en S. Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2859; en los documentos WO 97/47602 o WO 920655 o J. Med. Chem. 1987, 30, 2111 y 2208.
Los compuestos de fórmula (IV) se conocen en la bibliografía o pueden producirse según métodos conocidos, como por ejemplo se describen en A. R. Katrizky, C. W. Rees (ed.) "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press o "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", J. Wiley & Sons Inc. NY y la bibliografía ahí citada o en S. Kubota et al. Chem. Pharm. Bull 1975, 23, 955 o Vosilevskii et al. Izv. Akad. Nauk. SSSR Ser. Khim 1975, 23, 955.
Los siguientes ejemplos sirven para aclarar la invención sin limitarla.
Ejemplo 1 N-(4-(4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il)but-1-il)amida del ácido 4'-acetil-bifenil-4-carboxílico Ejemplo 2 N-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)but-1-il)amida del ácido tienil-2-carboxílico Ejemplo 3 3-(4-(4-(2-t-butil-6-trifluorometil)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)but-2-il-mercapto)-4-metil-5-metilamino-1,2,4(4H)triazol Ejemplo 4 3-(4-(4-(2-t-butil-6-trifluorometil)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-metilen-prop-1-il-mercapto)-5-metilamino-1,2,4(4H)triazol Ejemplo 5 5-amino-3-(4-(4-(2-t-butil-6-trifluorometil)pirimidin-4-il)-homopiperazin-1-il)-2-metil-but-2-en-1-il-mercapto)-4-metil-1,2,4(4H)triazol Ejemplo 6 3-(4-(4-(2-t-butil-6-trifluorometil)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-1-il-mercapto)-4-metil-5-metilamino-1,2,4(4H)triazol 
\newpage
Ejemplo 7 5-amino-3-(4-(4-(2-t-butil-6-trifluorometil)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)2-metil-but-2-en-1-il-mercapto)-4-metil-1,2,4(4H)triazol Ejemplo 8 5-amino-3-(4-(4-(2-t-butil-6-n-propil)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)2-metil-prop-1-en-1-il-mercapto)-4-metil-1,2,4(4H)triazol Ejemplo 9 5-amino-3-(4-(4-(2-t-butil-6-trifluorometil)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)2-metil-but-2-il-mercapto)-4-metil-1,2,4(4H)triazol Ejemplo 10 2-(3-(4-(2-t-butil-6-trifluorometil)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)propoxi-pirimidin-4-ol Ejemplo 11 Fumarato de 2-(3-(4-(2-t-butil-6-trifluorometil)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)propilmercapto-pirimidin-4-ol Ejemplo 12 N-(4-(4-(2-t-butil-6-trifluorometil)pirimidin-4-il)homopiperazin-1-il)but-1-il-amida del ácido 2-naftoico Ejemplo 13 5-amino-3-(4-(4-(2-t-butil-6-n-propil)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)2-metilen-prop-1-il-mercapto)-4-metil-1,2,4(4H)triazol Ejemplo 14 3-(4-(4-(2-t-butil-6-trifluorometil)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-1-il-mercapto-5-(2,5-dimetilfur-3-il)4-metil-1,2,4(4H)triazol Ejemplo 15 (4-(4-(2-t-butil-6-trifluorometil)pirimidin-4-il)homopiperazin-1-il)prop-1-il-mercapto-4-metil-5-(4-metil-pirazol-5-il)1,2,4(4H)triazol Ejemplo 16 N-(4-(4-(2-t-butil-6-trifluorometil)pirimidin-4-il)homopiperazin-1-il)but-1-il-amida del ácido 4-metil-5-fenil-1,2,4(4H)triazol-3-carboxílico Ejemplo 17 5-amino-2-(8-(4-(3-cianofenil)piperazin-1-il)octil-1-ilmercapto)1,3,4-tiadiazol Ejemplo 18 2-(3-(5-(3-(trifluorometilfenil)-1,5-diazozin-1-il)-propilmercapto)-pirimidin-4-ol Ejemplo 19 3-(4-(4-(2-t-butil-6-trifluorometil)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)but-1-il-pirimidin-4-ol Ejemplo 20 N-(4-(4-(2-t-butil-6-trifluorometil)-pirimidin-4-il)homopiperazin-1-il)but-1-il-amida del ácido 4-metoxibenzoico Ejemplo 21 N-(4-(4-(2-t-butil-6-trifluorometil)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)but-1-il-amida del ácido 1-benzotiofeno-2-carboxílico 
\newpage
Ejemplo 22 N-(4-(4-(2-t-butil-6-trifluorometil)pirimidin-4-il)homopiperazin-1-il)but-1-il-amida del ácido 5-metoxibenzofurano-2-carboxílico Ejemplo 23 (E)-N-({2-[(7-ciano-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)metil]ciclopropil}metil)-3-(1H-indol-5-il)-2-propenamida Ejemplo 24 Trifluorometanosulfonato de 2-(4-{[(E)-3-(1H-indol-5-il)-2-propenoil]amino}butil)-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinilo
De manera sorprendente puede conseguirse una mejora específica de trastornos fisiopatológicos de la filtración mediante el uso de tales ligandos del receptor de la dopamina D_{3} para la producción de fármacos para combatir los trastornos de la función renal.
El efecto de los antagonistas de D_{3} de la dopamina se investigó en un modelo de experimentación animal de la nefropatía diabética. Ratas en las que se provocó diabetes mellitus mediante la administración de estreptomicina desarrollaron una marcada hiperfiltración glomerular en el plazo de catorce días. Cuando se trataron las ratas a las que se les había provocado de esta manera diabetes mellitus de manera subcrónica con antagonistas del receptor de la dopamina D_{3}, no apareció la hiperfiltración diabética.
Los ligandos del receptor D_{3} también pueden utilizarse en combinación con otros principios activos para la producción de fármacos para el tratamiento de los cuadros clínicos nombrados. Especialmente, son adecuados para una combinación de este tipo inhibidores de la ECA tal, como por ejemplo, trandolapril y antagonistas de AT_{1} como por ejemplo losartán. Además, también puede tener lugar una combinación con antagonistas del calcio o con \beta-bloqueantes.
Métodos
Se inyectaron por vía intraperitoneal 60 mg/kg de estreptozotocina, diluida en tampón citrato (21 mg de ácido cítrico por 1 ml de agua bidestilada) en ratas macho Sprague-Dawley con un peso corporal de desde 180 hasta 200 g. Se consideró que se había desencadenado con éxito diabetes mellitus cuando tras 24 horas se comprobó una concentración de glucosa vespertina en sangre venosa de al menos 180 mg/dl. Los valores de la glucemia de los animales diabéticos se encontraban entre 350 y 450 mg/dl. Por tanto, no fue necesaria una sustitución con insulina. Los animales de experimentación aumentaron aproximadamente 5 g por día su peso corporal. A los animales de control de tiempo no diabéticos (CON) se les inyectó el mismo volumen de tampón citrato por vía intraperitoneal. Presentaron valores de glucemia entre 90 y 1120 mg/dl.
Inmediatamente después de la comprobación con éxito de la diabetes mellitus, los animales se colocaron en jaulas normales con pienso estándar (Altromin 1320) y agua del grifo a voluntad. Mediante diferente tratamiento medicamentoso (administración de sustancias a través del agua del grifo) se formaron los cuatro siguientes grupos experimentales:
CON (1) animales no diabéticos sin tratamiento adicional (control de tiempo)
DM - VHC (2) animales diabéticos sin tratamiento adicional (control diabético)
DM - SUL (3) animales diabéticos con tratamiento con S-sulpirida (25 mg/kg/d)
DM - D3 (4) animales diabéticos con tratamiento con D_{3}-A (D_{3}-A1: antagonistas del receptor D_{3} según el ejemplo (7) (5 mg/kg/d); D_{3}-A2: antagonistas del receptor D_{3} según el ejemplo (11))
Diariamente se registró el volumen de líquido absorbido. Cada tres días se determinaron el peso corporal, así como la glucemia de los animales. Tras 12 días, los animales de experimentación se mantuvieron durante 24 horas en jaulas metabólicas para la recogida de orina. La determinación de la concentración de proteínas en orina tuvo lugar según el método estándar descrito por Lowry. En este sentido, tras la incubación de las muestras con NaOH 1 M se indujo una reacción cromática con reactivo de Folin (fenol de Ciocalteus), cuya intensidad se cuantificó fotométricamente. La determinación de la concentración de albúmina en la orina tuvo lugar mediante un radioinmunoanálisis (RIA) específico para albúmina. Se utilizó un kit de la empresa Biermann (KHAD 2: RIA para albúmina), que utiliza un anticuerpo policlonal contra albúmina de suero humano (cabra) y como trazador albúmina de suero humano marcada con ^{125}I. Después de 14 a 16 días, los animales se anestesiaron con tiopental (80 mg/kg) y se colocó un catéter de polietileno en la vena yugular y en la arteria carótida así como en la vejiga urinaria. Se determinó la velocidad de filtración glomerular (VFG) mediante aclaramiento de inulina con ^{3}H. Además, durante el experimento se registró de manera continua la tensión arterial media (TAM) y la frecuencia cardiaca (FC). Al final de los experimentos de aclaramiento, se extirparon los riñones y se sometieron a un examen histopatológico.
Resultados
En la muestra de orina de 24 horas de los animales despiertos, destacaba en los animales diabéticos no tratados frente a los controles de tiempo una proteinuria considerable (133 frente a 46 mg/d) y una albuminuria todavía considerable (118 frente a 23 \mug/d) como expresión del daño de la barrera de filtración glomerular. En los animales diabéticos tratados con sulpirida, esta albuminuria patológica solamente se atenuó ligeramente (101 \mug/d) y la proteinuria incluso aumentó más (178 mg/d). Por el contrario, en los animales tratados según el ejemplo 7 con D_{3}-A la proteinuria disminuyó (113 mg/d) y la albuminuria se suprimió completamente con sólo 18 \mug/d.
La selectividad por sulpirida y D_{3}-A1 se describe como en el documento WO 96/02520 para el ejemplo 42.
En el experimento de aclaramiento, los animales diabéticos no tratados anestesiados (2) presentaban frente a los controles de tiempo (1) una velocidad de filtración glomerular considerablemente aumentada (1,10 frente a 0,83 ml/min) como señal de la hiperfiltración glomerular diabética. Esta hiperfiltración diabética se suprimió tanto en los animales diabéticos tratados con sulpirida como con D_{3}-A ((3) o (4)), los animales presentaban una VFG casi normal (0,71 o 0,83 ml/min).
El examen histopatológico en los animales diabéticos no tratados (2) en comparación con los controles de tiempo sanos (1), mostró además de riñones agrandados con hipertrofia, de manera general, un aumento significativo de los glomérulos (expresado como el valor medio de cada 20 superficies microscópicamente medidas). Esta hipertrofia glomerular también se observó en los animales diabéticos con tratamiento de sulpirida (3), pero no en los animales diabéticos que se trataron con D_{3}-A1 (4).
El peso húmedo normal de los riñones de las ratas adultas no diabéticas era de 0,9 \pm 0,1 g por 100 g de peso corporal. En las ratas diabéticas (DM-VHC), el peso húmedo de los riñones era de 1,1 + 0,04 g por 100 g de peso corporal, lo que mostraba un principio de hipertrofia. El tratamiento con D_{3}-A2 normalizó el peso húmedo de los riñones a 0,96 + 0,03 g por 100 g de peso corporal.
En resumen, estos datos sacados de un modelo in vivo de diabetes mellitus muestran que el tratamiento subcrónico con inhibidores farmacológicos de los receptores de la dopamina D_{2} (sulpirida) y de los receptores de la dopamina D_{3} (D_{3}-A) conduce a una disminución significativa de los cambios hemodinámicos renales en el marco de la nefropatía diabética.
El tratamiento subcrónico con D_{3}-A2 (30 mg/kg de peso corporal por día) reduce claramente la hiperfiltración glomerular y la hiperfusión renal inducida por la diabetes. También se redujo claramente la incipiente hipertrofia renal.
La comparación de los grupos de tratamiento mostró además que los cambios intrarrenales estructurales que aparecen en la nefropatía diabética se suprimen mediante los antagonistas del receptor de la dopamina D_{3}, D_{3}-A1 y D_{3}-A2, pero no mediante los antagonistas del receptor de la dopamina D_{2}, sulfipirida. Funcionalmente también se manifestó esta diferencia en la claramente disminuida excreción patológica de proteínas y albúmina, que sirve como un marcador importante de un creciente empeoramiento de la función de los riñones, mediante los antagonistas del receptor de la dopamina D_{3}, D_{3}-A, pero no mediante los antagonistas del receptor de la dopamina D_{2}, sulpirida. En general, los resultados de esta investigación dan una clara indicación de que la administración de antagonistas del receptor de la dopamina D_{3} como, por ejemplo, D_{3}-A, pueden influir de manera favorable en el curso de la nefropatía diabética.

Claims (11)

1. Uso de antagonistas del receptor de la dopamina D_{3} para la producción de fármacos para el tratamiento de trastornos de la función renal.
2. Uso según la reivindicación 1 para la producción de fármacos para el tratamiento de trastornos de la función renal con hiperfiltración glomerular.
3. Uso según la reivindicación 1 para la producción de fármacos para el tratamiento de trastornos de la función renal originados por diabetes mellitus.
4. Uso según la reivindicación 1 para la producción de fármacos para el tratamiento de trastornos de la función renal provocados por hipertonía no renal.
5. Uso según la reivindicación 1 para la producción de fármacos para el tratamiento de trastornos de la función renal provocados por glomerulonefritis.
6. Uso según la reivindicación 1 para la producción de fármacos para el tratamiento de trastornos de la función renal originados por infecciones del tracto urinario superior.
7. Uso según la reivindicación 1 para la producción de fármacos para el tratamiento de trastornos de la función renal originados por anemia de células falciformes.
8. Uso según la reivindicación 1 para la producción de fármacos para el tratamiento de trastornos de la función renal originados por hipertrofia compensatoria tras una nefrectomía unilateral.
9. Uso según la reivindicación 1 para la producción de fármacos para el tratamiento de trastornos de la función renal originados por disfunción mesangial.
10. Uso de antagonistas del receptor de la dopamina D_{3} para la producción de fármacos para el tratamiento de la nefropatía diabética.
11. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el antagonista del receptor es 5-amino-3-(4-(4-(2-t-butil-6-trifluorometil)pirimidin-4-il)-piperazin-1-il)2-metil-but-2-en-1-ilmercapto)-4-metil-1,2,4(4H)triazol o fumarato de 2-(3-(4-(2-t-butil-6-trifluorometil)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)propilmercaptopirimidin-4-ol.
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