CZ301832B6

CZ301832B6 - Lécivo pro lécení poruch funkce ledvin

Info

Publication number: CZ301832B6
Application number: CZ20014015A
Authority: CZ
Inventors: Mühlbauer@Bernd; Gross@Gerhard; Starck@Dorothea; Treiber@Hans-Jörg
Original assignee: Abbott Gmbh & Co. Kg
Priority date: 1999-05-07
Filing date: 2000-04-28
Publication date: 2010-07-07
Also published as: DE19922443A1; AU770671B2; BR0010337A; ES2234597T3; JP2002544178A; CN1360502A; US20060223793A1; CZ20014015A3; PT1176963E; WO2000067847A2; IL146232A0; HUP0202399A3; HUP0202399A2; DK1176963T3; CA2368823A1; EP1176963A2; DE50008964D1; ATE284693T1; JP4727822B2; IL146232A

Abstract

Použití antagonistu D3 receptoru dopaminu pro prípravu léciv pro lécbu poruch funkce ledvin. Použití, ve kterém antagonistou receptoru je 5-amino-3-(4-(4-(2-terc.-butyl-6-trifluormethyl)pyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl)-2-methyl-but-2-en-1-yl-merkapto)-4-methyl-1,2,4-(4H)-triazol nebo fumarát 2-(3-(4-(2-terc.-butyl-6-trifluormethyl)pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)propylmerkaptopyrimidin-4-olu.

Description

Léčivo pro léčení poruch funkce ledvin

Oblast techniky

Předložený vynález se týká použití selektivních antagonistů D₃ receptoru dopaminu pro výrobu léčiv pro léčení poruch funkce ledvin.

Výhodné receptorové ligandy jsou antagonisté receptoru.

io

Předložený vynález se konkrétně týká léěiv pro léčení poruch funkce ledvin, při kterých dochází k poruše velikosti v glomerulámí filtrace a vzniku glomerulámí hyperfiltrace.

Dosavadní stav techniky

Je dokázáno, že receptor D₃ dopaminu je exprimován v ledvinách, konkrétně v nefronu (viz D.P. OConnell a kol., Hypertension, 1998, 32, 886).

io DE-A 4 223 921 velmi obecně popisuje použití dopaminových antagonistů receptoru, bez indikace specifických subtypů, při léčení progresivního zhoršování funkce ledvin.

V Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol (1998) 358:690-693 popisují G. Luippold a kol. výzkumy zaměřené na vliv specifických antagonistů D₂ a D₃ receptoru na renální hemodynamiku a exkreční funkce v čistě artificiálním funkčním stavu bez patotyzio logických změn.

L. D. Asico a kok, J. Clin. Invesk, Vol. 102 (1998), 493-498, popisují, že blokování D₃ receptoru vede ke zvýšené produkci reninu, renální retenci sodíku a jako výsledek k hypertenzi závislé na reninu.

Sklerotické procesy v glomerulámích kapilárách a poruchy velikosti filtrace tím způsobené nastávají při poruchách jako je diabetes mellitus, hypertenze, infekční nebo neinfekční glomerulonefritida, infekce stoupající vývodnými močovými cestami, srpkovitá anémie nebo kompenzační hypertrofie po unilaterální resekci ledvin.

Progresivní zhoršování funkce ledvin se týká prakticky všech pacientů s glomeruloneťritidou a více než jedné třetiny všech pacientů s diabetes mellitus.

Funkční poruchy ledvin nastávají jako výsledek glomerulosklerózy, která je také popisována jako 40 diabetická nefropatie, která je charakterizována histologicky difuzním tloustnutím stěny glomerulámích kapilár a změnami mesangia v důsledku difuzní interkalace materiálu do bazální membrány nebo sférických fibrinózních interkalací. V důsledku toho dochází ke změnám filtračních dějů a vzniku hyperfiltrace.

Při glomerulonefritidě dochází také ke změnám glomerulámích bazálních membrán, což vede k poruchám velikosti filtrace.

Bylo proto cílem předloženého vynálezu nalézt léčiva, která by umožnila cílenou terapii poruch renální funkce v případě výše uvedených nemocí.

Bylo nalezeno řešení výše uvedeného problému.

Vhodné ligandy D₃ receptorů dopaminu jsou v zásadě všechny sloučeniny, které mají afinitu k tomuto receptoru, výhodně ty sloučeniny, které mají afinitu k tomuto receptoru, která je větší více než lOx proti afinitě k jiným dopaminovým receptorům.

-1 CZ 301832 B6

Vhodné sloučeniny jsou například selektivní ligandy D₃ receptorů dopaminu zmíněné v následujících dokumentech: 2-aminoindany, jak jsou popsány v WO 95/04 713, benzimidazoly, jak jsou popsány v WO 95/30 658, 2-aminotetraliny, jak jsou popsány v EP-A 286516 a Bioorg. Med.

Chem. Lett. 1997, 7, 881, stejně tak jako sloučeniny popsané v WO 94/21 608, WO 96/30 333, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 6403 nebo J. Med. Chem., 1996, 39, 4233.

Dále jsou vhodné tetrahydroisochinolinové deriváty, tak jak jsou popsány v dokumentech WO 97/43 262, WO 98/53 671, WO 98/50 363, WO 98/49 145, WO 98/50 364 nebo io WO 98/06 699 a také sloučeniny popsané ve WO 97/17326 nebo WO 97/47602.

Sloučeniny uvedené v dokumentech WO 97/34 884, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 1, 2403, EP-A 779584, WO 98/18 798 nebo WO 96/02 520, WO 96/02 519, WO 96/02 249, WO 96/02 246, WO 97/00 106 a WO 98/04 138 jsou také vhodné.

Podstata vynálezu

Vynález popisuje léčivo pro léčení poruch funkce ledvin.

Podstatou předloženého vynálezu je použití antagonistů D₃ receptorů dopaminu pro přípravu léčiv pro léčbu poruch funkce ledvin.

Dalším předmětem předloženého vynálezu je použití, ve kterém antagonistou receptorů je 25 5-amino-3-(4-(4-(2-terc-butyl-6-trifluormethyl)pyrimidin-4-yl)-piperazin-l-yl)-2-methylbut-2-en-l-yl-merkapto}“4-~methyl“l,2,4—(4H)-triazol nebo fumarát 2-J3-(4-(2-terc.-butyl6-triťluormethyl)pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propylmerkaptopyrimidin^4-olu.

Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce I

L-D-E (I), ve kterém

L je 5- nebo 6-ělenný heteroaromatický monocyklický systém LI, obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy, které jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího O, N a S, nebo aromatický nebo heteroaromatický kruh, zvolený ze souboru L2, zahrnujícího

X²=O,S, CH₂, NR¹ kde L má popřípadě 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího OR¹, C]-C₆-alkyl, který je popřípadě substituován skupinami OH,

-2CZ 3U1H32 B6

OC₍-C₆-alkyl, fenyl nebo atomem halogenu, jako jsou CF₃, CHF₂, Cr-C₆-alkenyl, C₂-C₆-alkinyI, C₃-C8-cykloalkyl, atom halogenu, CN, CONR’R², CO2R^!, NO2, NR^lR², SR¹, SO2R¹, SOiNR^, OSO₂R’, Axl nebo fenoxy, který je popřípadě substituován skupinou Ci-Q-alkyl, OC|-C₆-alkyl nebo atomem halogenu nebo C!~C₆-alkanoyl nebo benzoyl;

kde

Axl je fenyl, naftyI nebo 5- nebo 6-ělenný heterocyklický aromatický kruh, obsahující 1 až 4 10 heteroatomy, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího O, S a N, kde Axl má popřípadě

1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího Ci-C₆-alkyl, který je popřípadě substituován skupinami OH, OC|-C₆-alkvl, atomem halogenu nebo skupinami fenyl, Cj-Có-alkoxy, C₂-C₆-alkenyl, C₂-C₆-alkinyl, C₃-C₆-cykloalkyl, atom halogenu, CN, COOR¹, NR¹^, NOj, SR¹, SO₂R², SOjNR^² nebo fenyl, který je popřípadě substituován skupinami Ci-C₆-alkyl, OC|-C,-alkyl, NR²R², CN,

CF₃, CHF₂ nebo atomem halogenu, a kde uvedený heterocyklický aromatický kruh může být popřípadě kondenzován k fenytovému kruhu;

R¹ je H, C₃-C₆-cykIoalkyl nebo Ci-C₆-alkyl, který je popřípadě substituován skupinami OH,

OC,-Cf,-alkyL fenyl nebo atomem halogenu, například jako CF₃ nebo CHF₂;

zbytky R², které mohou být stejné nebo různé, mají význam, jaký byl uveden pro R¹ nebo představují COR¹ nebo CO₂R’;

R³ je Axl, OR¹, R¹, C₂-C₆-alkenyl, Cr-C^-alkinyl, atom halogenu, CN, CONR’R^l,

COOR¹, NO2, NR^¹, SR¹, OSO2R’, SO^¹,

R⁴ a R⁶ jsou nezávisle na sobě H, Ci-C6-alkyl, OR¹, CN, NR²R², SR¹, CF3;

R⁷ je H, CiC_balkyk C₃-C₆-cykloalkyl nebo fenyl;

D je skupina CONR⁷-C₃-C₁₀-alkylen, pokud L je L2 nebo, jestliže L je 5 nebo óčlenný heteroaromatický monocyklický systém LI, D je skupina Cj₀-alkylen nebo skupina

C₃^Cio-alkyl, která zahrnuje alespoň jednu skupinu Z, která je zvolena ze souboru zahmují35 čího -CH₂-, O, S, NR¹, C₃~C(i-cykloalkyl, CO, CONR¹, dvojnou vazbu a trojnou vazbu, kde

R¹ je jako bylo definováno výše,

E je jeden ze zbytků obecného vzorce El nebo E2 a 40 El je B-G, kde B je

6-, 7- nebo 8-členný nasycený kruh, obsahující jeden nebo dva dusíkové heteroatomy, kde 45 dusíkové heteroatomy se nacházejí v polohách 1,4 nebo 1,5 a kruh je vázán ke zbytku D v poloze 1 a ke zbytku G v poloze 4 nebo 5 a kde kruh může navíc mít dvojnou vazbu v poloze 3 nebo 4;

-3CZ 301832 B6

-O -O- -O-<λ -<χ -Ct Cl Ό- Ό' -o -a -o (B).

kde

G je fenyl, pyridyl, pyrimidiny 1 nebo triazinyl, kde G může popřípadě mít 1 až 4 substituenty, 5 které jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího OR¹, alkyl, C₂-C_ft-alkenyi,

Cj-Cft-aikinyl, alkoxyalkyl, halogenalkyl, atom halogenu, CN, CO₂R’, NO₂, SO2R¹, NR²R², SO3NR^!R², SR¹ a 5- nebo 6-členný karbocyklický, aromatický nebo nearomatický kruh a 5- nebo 6-členný heterocyklický aromatický nebo nearomatický kruh, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího O, S a N, kde karbocyklický nebo io heterocyklický kruh je popřípadě substituován skupinami C|-C6-alkyl, fenyl, fenoxy, atomem halogenu, skupinami OCj-Có-alkyl, OH, NO₂ nebo CF₃, kde G může popřípadě být kondenzován s karbocyklickým nebo heterocyklickým kruhem výše uvedeného typu; a E2 je jeden ze zbytků E2a až E2d

kde X'jeCH₂ nebo CH₂CH₂;

R je H, C]-G₆-alkyl, který je popřípadě substituován skupinami OH, OC,-C₆-alkyl, fenyl nebo atomem halogenu, skupinami C₂-C₆-cykloalkyl, C₂--C₆alkenyl popřípadě substituo20 váný atomem halogenu (1 nebo 2 atomy halogenu) nebo C₂-C₍₎-alkinyl;

R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru zahrnujícího H, skupinu C,-C_ň-alkyl, který je popřípadě substituována skupinami OH, OC i—<3$—alkyl, Ci-C₆-alkyIthio, atom halogenu nebo fenyl, skupinu OH, C]-C₆-alkoxy, SH, C| -C₆-alkyIthio, C₂-C₆-alkenyl,

C₂-C₆-alkinyl, atom halogenu, CN, NO₂, SO₂R', OSO₂R', SO₂NR'r‘, NHSO₂R', NR^², 5nebo 6-clenný karbocyklický aromatický nebo nearomatický kruh a 5- nebo 6-členný heterocyklický aromatický nebo nearomatický kruh, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, které jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího O, S a N, kde karbocyklický nebo heterocyklický kruh může nést 1 nebo 2 substituenty, které jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího C₍-C₆-alkyl, fenyl, fenoxy, atom halogenu, C,-C₆-alkoxy, OH,

NO₂, CF₃ a CHF₂ a kde dva ze substituentů R⁸, R⁹ a R¹⁰ spolu s atomy uhlíku fenylového kruhu, ke kterým jsou vázány, mohou vytvářet fenylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh kondenzovaný na fenylový kruh;

a jejich sole s fyziologicky přijatelnými kyselinami.

Jak jsou zde uváděny, níže uvedené výrazy mají následující významy:

Alkyl (také ve zbytcích jako je alkoxy, alkylamino a podobně) je alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a obzvláště 1 až 4 atomy uhlíku.

-4CZ 301832 B6

Alkylová skupina může mít jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího OH, ÓCi-C₆-alkyl, atom halogenu nebo fenyl.

Příklady alkylových skupina jsou methyl, ethyl, n-propyl, ί-propyl, n-butyl, isobutyl, terc-butyl 5 a podobně.

Cykloalkyl je obzvláště C₃-C₆-cykloalkyl, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Alkylen je zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Pokud D neobsahuje skupinu Z, D zahrnuje od 4 do 10 atomů uhlíku, výhodně od 4 do 8 atomů uhlíku. Řetězec mezi L ío a skupinou E má potom alespoň čtyři atomy uhlíku. Jestliže jedna z uvedených skupin obsahuje

Z, D obsahuje od 3 do 10 atomů uhlíku, výhodně od 3 do 8 atomů uhlíku.

Alky lenové skupiny mohou popřípadě obsahovat jednu ze skupin Z uvedených výše v definici D.

Ta může být uspořádána jako uvedená dvojná nebo trojná vazba v alkylenovém řetězci na 15 libovolném požadovaném místě nebo v poloze 1 nebo 2 skupiny D (z pohledu zbytku L). Zbytky

CONR¹ a COOjsou výhodně uspořádány tak, že karbonylová skupina je proti skupině LI.

Obzvláště výhodně D definuje sloučeniny podle obecného vzorce l, ve kterých D je

-Z-C₃-C₆-alkylen, obzvláště -Z-CH₂CH₂CH₂- -ZCH₂CH₂CH₂CH₂- -Z-<H₂CH=CHCH₂20 -Z-CH₂C(CH₃)=CHCH₂-, -Z-CH₂C(CH₂)CH₂- -Z-CH₂CH(CH₃)CH2- nebo lineární

-Z-Cr-Cio-alkylenový zbytek. Z může v tomto případě také být CH₂ a je výhodně CH₂, O a obzvláště S.

Halogen je obecně F, Cl, Br nebo I, výhodně F nebo Cl.

Halogenalkyt může obsahovat jeden nebo více, obzvláště 1, 2, 3 nebo 4, atomy halogenu, které mohou být vázány k jednomu nebo více atomům C, výhodně v poloze a nebo ω. Obzvláště výhodné jsou CF₃, CHF₂, CF₂C1 nebo CH₂F.

Acyl je výhodně HCO nebo Ci-C₆-alkyi-CO, obzvláště acetyl.

Pokud je skupina L substituována, substituent se také může nacházet na dusíkovém heteroatomu.

Výhodně je L je skupina obecného vzorce

ve kterém

R³ je Axl, OR¹, R¹, C₂-Ců-alkenyl, C₂-C₆-alkinyl, atom halogenu, CN, CONR^¹, COOR¹,

NR^lR², SR¹, SO2RI,

-5CZ 301832 B6

R⁴ až R⁶ jsou nezávisle na sobě H, Cj-C6-alkyI, OR¹, CN, NR²R², SR¹, CF3, R⁷ je H, C | C_(>—alkyl nebo C,-C₆-cykloalkyl a M jeNneboCH.

Axl je výhodně substituent obecného vzorce

ve kterém

R⁴ až R⁶ mají významy uvedené výše a R⁷ je výhodně Cj-C^alkyl. Obzvláště výhodně je L

kde

R⁵ je Axl, R¹, COOR¹, NO2, NR'R², SR¹, OSO2CF₃, SO₂R', CF,, CHF₂, 20 R⁴ až R⁶ jsou H, C,-C₆-alkyl, OR¹, NR²R², a

R⁷ je H, C,-C₆-alkyl.

-6CZ 301832 B6

Axl je obzvláště výhodně

R7

Obzvláště výhodné jsou uvedené zbytky fenyl, pyrazínyl, thiazolyl a pyrrolyl, kde R⁴, R⁵ a R⁷mají výše uvedené významy.

V jednom svém provedení se předložený vynález týká použití sloučenin obecného vzorce I, ve kterém E představuje výše uvedené zbytky E2 a L a D mají výše uvedený význam.

L je potom výhodně skupina L1 a

N-N (Lla)

Obzvláště výhodně E představuje E2b, ve kterém X³ je výhodně CH2CH2 nebo E2c, ve kterém X³je výhodně CH2 a L je potom obzvláště výhodně l,2,444H)-triazol, který nese substituent Axl v poloze 3 a zbytek R⁷ v poloze 4.

Pokud E je skupina E2b, E2c nebo E2d, pak D je výhodně C₄-CiQ-alkylen nebo C₃^Cio-alkylen, který zahrnuje alespoň jednu skupinu Z, která je zvolena ze souboru zahrnujícího O, S, CO, -CH₂-, dvojnou vazbu a trojnou vazbu. Výhodně alespoň jeden ze zbytku R⁸, R⁹ a R^l0je H.

Zbytky R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou výhodně a navzájem nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího H, skupiny Cj-Ce-alkyl, OH, Ci-C₆-alkoxy, OSO₂R*, Ci-C₆-alkylthio—C,-C₆-alkyl a atom halogenu. Obzvláště výhodně, má fenylová skupina jeden nebo dva substituenty, to jest jeden nebo dva zbytky R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou Cj-C₆-alkyl, OH, C[-C₆-alkoxy nebo atom halogenu.

Jestliže jeden ze zbytků R⁸, R⁹ a R¹⁰ je 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, je jím například zbytek pyrrolidin, piperidin, morfolin, pyridin, pyrimidin, triazin, pyrrol, thiofen nebo pyrazol, přičemž zbytek pyrrol, pyrrolidin, pyrazol nebo thienyl jsou výhodné.

Jestliže jeden ze zbytků R⁸, R⁹ a R¹⁰ je karbocyklický zbytek, je jim obzvláště zbytek fenyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.

Skupina E je výhodně skupina obecného vzorce El

E1 B-G

-7CZ 301832 B6

B je potom výhodně zbytek obecného vzorce Β1

-O- O~ -<X

O- xxxx <bi>

a obzvláště výhodně B2

Zbytek G může mít jeden, dva, tři nebo čtyři substituenty, výhodně jeden nebo dva substituenty, které se nacházejí obzvláště v poloze meta nebo para. Výhodně jsou substituenty navzájem nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího Ci-Q-alkyl, halogenalkyl, NO₂, atom halogenu, obzvláště atom chloru, fenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Jestliže jeden ze substituentů je C|-C₆-alkyl, je výhodná rozvětvená skupina a obzvláště io isopropyl nebo terc-butyl.

G je výhodně popřípadě substituovaný fenyl, 2-, 3- nebo 4-pyridiny 1 nebo 2-, 4(6)— nebo 5- pyrimidÍnyl.

Jestliže jeden ze substituentů zbytku G je 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, jejím například zbytek pyrrolidinu, piperidinu, morfolinu, pyridinu, pyrimidinu, triazinu, pyrrolu. thiofenu, thiazolu, imidazolu, oxazolu, isoxazolu, pyrazolu nebo thiadiazolu, přičemž zbytek pyrrolu, imidazolu, pyrazolu nebo thienylu je výhodný.

Jestliže jeden ze substituentů zbytku G je karbocyklický zbytek, je jím obzvláště zbytek fenyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.

Jestliže G je kondenzován ke karbocy klič kému zbytku, jejím obzvláště zbytek naftalenu nebo di- nebo tetrahydronaftalenu. Obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, ve kterých L je zvolen ze souboru zahrnujícího

a D je —Z—(CH₂)₃— nebo -Z-(CH₂)₄ a E je Bl-G, R³, R⁴, R⁷, Z, B1 a G, mají výše uvedené významy.

Mimořádně výhodné sloučeniny pro použití podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých

L je zvolen ze souboru zahrnujícího

R*

D je -Z4CH₂)₃- nebo -Z4CH₂)₄,

8CZ 301832 B6

B je /^Λ -N N—

N.

N— obzvláště

G je 4-pyrimidyl,

nebo NR^!R’, kde R’ mohou být stejné nebo odlišné.

Předložený vynález také zahrnuje adiční sole kyselin sloučenin obecného vzorce I s fyziologicky přijatelnými kyselinami. Vhodné fyziologicky přijatelné organické a anorganické kyseliny jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina adipová nebo kyselina benzoová. Další použitelné kyseliny jsou uvedeny například v Fortschritte der Arzneimittelforschung, [Pokroky farmaceutického výzkumu], sv. 10, od str. 224, Birkhauser Verlag, Base! a Stuttgart, 1966,

Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo více asymetrických center. Předložený 20 vynález proto zahrnuje nejenom racemáty, ale také relevantní enantiomery a diastereomery.

Odpovídající tautomemí formy také spadají do rozsahu předloženého vynálezu.

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I spočívá v provedení následujících kroků

a) reakce sloučeniny obecného vzorce II

L-D-Y¹ (II), ve kterém Y¹ je obvyklá odštěpitelná skupina jako je například atom halogenu, alkansulfonyloxy, 30 arylsulfonyloxy a podobně a Z má výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III

H-E (Hl),

-9CZ 301832 B6 nebo

b) reakce sloučeniny obecného vzorce IV

L-Dl -Z^lH (IV), ve kterém Z¹ je O, NR¹ nebo S a Dl je C|-C|₀- alky len nebo vazba, se sloučeninou obecného vzorce V ío Y-D₂-E (V), kde Y¹ má výše uvedený význam a D₂ je C?-C_i0-alkylen, D] a D₂ spolu obsahují 3 až 10 uhlíkových atomů; nebo

c) reakce sloučeniny obecného vzorce VI

L-Y (VI), ve kterém Y^l má výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VII

H-Z‘-D-E (VII), ve kterém Z¹ má výše uvedený význam; nebo

d) přeměna sloučeniny obecného vzorce VIII

NC-D-E (Vílí), na sloučeninu typu IX _c z^NH

Ο'ν

NH.

(ix).

a reakce posledně uvedené sloučeniny s dikarbony lovou sloučeninou známým způsobem, e) přeměna sloučeniny obecného vzorce X

L1

(X) za pomoci reagentů známých z literatury, jako je například l ,3-propandithiol, KCN/voda, TMSCN (trimethy Isilyl kyanid) nebo KCN/morfolin, jak je popsáno například v Albright, Tetrahedron, 1983, 39, 3207 nebo

D. Seebach, Synthesis 1969, 17 a I979, 19 nebo H. Stetter, Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 639 nebo

4o van Niel a kol., Tetrahedron 1989,45, 7643 Martin a kol., Synthesis 1979, 633, pro získání produktů Xa (například s 1, 3-propandithiolem)

- 10CZ JU18JZ BO

Lt

(Xa) a prodloužení jejich řetězce použitím sloučenin obecného vzorce XI

Y -D3-E (XI), kde Y^l má výše uvedený význam a D, je C^-C^-alkylen, který může obsahovat skupinu Z, čímž se po deprotekci nebo redukci získají sloučeniny obecného vzorce Ia _T-Z³-D₂-E (Ia), kde Z³ je CO nebo methylenová skupina a Z³ a D₂ spolu mají 4 až 10 atomy uhlíku; nebo

g) reakce sloučeniny obecného vzorce (X) se sloučeninou obecného vzorce XII

Y³-D-E (XII), ve kterém Y³ je fosforan nebo a fosfonový ester, analogicky se známými způsoby, které jsou popsány například v Houben-Weyl „Methoden der Organischen Chemie“, 4. vydání, Thieme Verlag Stuttgart, sv. V/lb od str.383 nebo sv. V/lc od str,575.

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, které obsahují skupinu COO nebo CONR⁷ spočívá v reakci sloučenin obecného vzorce XIII

L—

Y² ve kterém Y² je OH, OC]-C₄-alkyl, Cl nebo spolu s CO představuje activovanou esterovou 25 skupinu a ve kterém D4 je Co-C9-alkylen, který může obsahovat skupinu Z, se sloučeninou obecného vzorce XIV

Z²-D-E (XIV), ve kterém Z² je OH nebo NR⁷.

Sloučeniny obecného vzorce III jsou výchozími sloučeninami pro přípravu sloučenin obecných vzorců V, VII, VIII.

Sloučeniny obecného vzorce lila

H-B-G (lila), se připraví standardními způsoby, jako jsou popsány například v J.A. Kiristy a kol., J. Med. 40 Chem. 1978, 21, 1303 nebo C.B. Pollard, J. Am. Chem. Soc. 1934, 56, 2199 nebo se připraví pomocí následujících kroků

a) reakce sloučeniny obecného vzorce XV

HB3 (XV), ve kterém B3 je

a Q je H nebo obvyklá aminoprotektivní skupina, například buty loxy karbony 1, benzyl nebo methyl, se sloučeninou obecného vzorce XVI

Y⁴-G (XVI), ve kterém Y⁴ je B(OH)2, -SnBuj, trifluormethansulfonyloxy nebo má význam uvedený pro Y¹, prováděná známým způsobem; nebo

b) reakce sloučeniny obecného vzorce XVII

Q-B4 (XVII), ve kterém B4 je

a Y⁴ a Q mají výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce XVIII

Y' G (XVIII), ve kterém Y^s je derivát boritanu jako je například B(OH)2 nebo odštěpitelná skupina obsahující atom kovu, například SnR³ (R = butyl nebo fenyl) nebo halogenid zinku, pokud Y⁴ je atom halogenu nebo trífluormethylsulfonyloxy; nebo ve kterém Y⁵ je atom halogenu nebo tr i fluormethylsulfonyloxy, pokud Y⁴ je derivát boritanu, jako je například B(0H)2 nebo odštěpitelná skupina obsahující atom kovu, například SnR³ (R = butyl nebo fenyl) nebo halogenid zinku, postupujíce známými způsoby, které jsou popsány například v S. Buchwald a kok, Angew. Chem. 1995, 107, 1456 nebo J.F. Hartweg a kok, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3604 nebo J.K. Stille a kok, Angew. Chem. 1986, 98, 504 nebo

Pereyre M. a kok, „Tin in Organic Synthesis“, Butterworth 1987; nebo

c) reakce sloučeniny obecného vzorce XIX

se sloučeninou M - G, (XIX).

- 12 CZ 3U18J2 B6 ve které M je kov jako je například Li, MgY⁶ a Y⁶ je brom, chlor nebo jód.

Sloučenina M-G může být získána způsoby známými z literatury.

Sloučeniny typu B jsou buď známé nebo mohou být připraveny analogicky ke známým způsobům, jako jsou například

1.4- a 1,5-diazacykloalkany;

io L. Borjeson a kol. ActaChem. Scand. 1991,45, 621 Majahrzah et al Acta Pol. Pharm., 1975, 32, 145

1.4- diazacyklookt-6-eny:

W. Schroth a kol. Z. Chem. 1969, 9, 143 15

-azacyklooktanony:

N.J, Leonard a kol. J. Org. Chem. 1964, 34,1066 1 -azacy kloheptanony:

A. Yokoo a kol. Bull Chem. Soc. Jpn. 1956,22, 631

Sloučeniny typu L a G jsou buď známé nebo mohou být připraveny analogicky ke známým způsobům, jako jsou například způsoby popsané v A.R. Katritzky, CW. Rees (ed.) „Comprehensive Heterocyclic Chemistry“, Pergamon Press nebo „The Chemistry of Heterocyclic

Compounds, J. Wiley & Sons lne. NY a tam citované reference nebo výše citovaná patentová literatura.

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce Ib

Lla-D-E2 (Ib), spočívá v následujících krocích

a) reakce sloučeniny obecného vzorce XX 35

Lla-D-C(O)-A (XX), se sloučeninou obecného vzorce E2 kde A je H nebo OH, za redukčních podmínek analogicky způsobům známým z literatury, které jsou popsány například v J. Org. Chem. 1986, 50, 1927; nebo WO 92/20 655 nebo b) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce Ibl

Lla-D-E2a (Ibl), reakce sloučenin obecného vzorce XXII nebo XXIII,

-13CZ 301832 B6 se sloučeninou obecného vzorce XXIV

Lla-D-ťH (XXIV), kde Z⁴ je NR a R má výše uvedený význam, za redukčních podmínek.

Sloučeniny typu XXIV mohou být syntetizovány reakcí sloučenin obecného vzorce II pomocí Gabrielovy syntézy pro získání odpovídajícího aminu XXV

L-D-NH₂ (XXV), a potom nejprve jeho spojení sR¹¹ (použitím odpovídajícího aldehydu nebo prostřednictvím alky láce v přítomností báze) a následně s E2 v redukční aminací, jak je popsána například v J. Org. Chem, 1986, 50, 1927).

Sloučeniny obecného vzorce XXV mohou také být získány reakcí sloučenin obecného vzorce II s azidy, jako je například azid sodný a následnou redukcí, jak je popsáno například v H, Staudinger, Helv. Chim. Acta 1985, 2, 635 nebo

R. Carrie, Bull. Chem. Soc. Fr. 1985, 815.

Sloučeniny obecného vzorce XXII a XXIII jsou buď známé z literatury nebo mohou být připraveny známými způsoby, jak je popsáno například ve A, van Vliet a kol. J. Med. Chem. 1996, 39,4233,

M. Langlois Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 2035,

U. Hacksell J. Med. Chem. 1993, 36,4221 nebo ve WO 93/08 799 nebo WO 95/04 713.

Jestliže E2 je zbytek obecného vzorce XXVI

(XXVI), ve kterém R⁸, R⁹, R¹⁰, X³ mají výše uvedené významy, pak odpovídající aminy mohou být připraveny jak je popsáno například ve

S. Smith a kol,, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2859;

WO 97/47 602 nebo WO 92 0655 nebo J. Med. Chem. 1987, 30, 2111a 2208.

Sloučeniny obecného vzorce IV jsou buď známé z literatury nebo mohou být připraveny známými způsoby, jak je popsáno například ve A.R. Katrizky, C.W. Rees (ed.) „Comprehensive

Heterocyclic Chemistry“, Pergamen Press nebo „The Chemistry of Heterocyclic Compounds“ J. Wiley & Sons lne. NY a tam citované reference nebo v S. Kubota a kol. Chem. Pharm. Bull 1975, 23,955 nebo Vosilevskii a kol. Izv. Akad. Nauk, SSSR Ser, Chim. 1975, 23,955.

- 14CZ 301832 B6

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady slouží pro neomezující ilustraci předloženého vynálezu.

Příklad 1

4'-AcetylbiťenyM-karboxylová kyselina, N-(4-(4-42-methoxyfenyl)piperazin-l-yl)but-l-yl) amid io Příklad 2

Thienyl-2-karboxylová kyselina, N-(4-(4-(2,3-dichlorfenyl)piperazin-l-yl)but-l-yl)amid

Příklad 3

3-(4-(4-(2-terc~butyl-6-trifluormethyl)pyrimidm-4-yl)piperazin-l-yl)but2-ylmerkapto)-4~ methyl-5-methy lamino-1,2,4-(4H)-triazol

Příklad 4

3-(4-(4-(2-terc-butyl-6-trifiuormethYl)pyrimidin--4-yl)piperazin-l-yl)-2-methylenprop-lyl-merkapto)-5-methylamÍno-l,2,4-(4Hy-t^riazol

Příklad 5

5-amino-3-(4-(^zH2-terc-butyl-6-trif1uormethyl)pynmidin^4-yl)homopÍperazin-l-yl)-230 methyl-but-2-en-1 -y lmerkapto)-4-roethy 1-1,2,4-(4H)-triazol

Příklad 6

3~{4-(4-(2-terc-butyl-6-tritliJonnethyl)pyrimidin-4-yl)pÍperazin-l-yl)prop-l-ylmerkapto)4-methyl-5-methy lamino-1,2,4-(4H)-triazol

Příklad 7

5-amino-3-(4-(4-(2-terc-buty I-6-4rifluormethy l)pyrimidin-4-y I )piperazin-1-y l)-2-methy 1but-2-en-l-y !merkapto)-4-methyl-1,2,4-(4H)-triazol

Příklad 8

5-amino-3-(4-{4-(2-terC’butyl-6-n-propyl)pyrimidin-4-yl)ptperazin-l-yl)-2-methyTprop~ l-en-l-yfmerkapto)-4-methyt-l,2,4-(4Hptriazol

Příklad 9

5-amino-3-(4-(4-(2-terc-butyl-6-trifluormethyl)pyrimidin~4-yl)piperazin-l-yl)-2-methylbut-2-y lmerkapto)-4- methy 1-1,2,4-(4H)-triazol

-15CZ 301832 B6

Příklad 10

2-<3<4-(2-terc-butyl-6-trinuormethyl)pyrimidin—4-yl)piperazin-l-yI)propoxy-pyrimidin-4ol

Příklad 11

2-(3-( 4-(2-terc-butyI-6-trifluormethyl)pyrimidinM-yl)piperazin-l-yI)propylmerkaptoio pyrimidin—4-ol, fumarát

Příklad 12

2-naftoová kyselina, N-(4-(4-(2-terc-butyl-6-trifluormethyl)pyriniÍdin4-yl)homopiperazin-lyl)but-l-ylamid

Příklad 13

5-amino-3-(²K442-terc-butyl-6-n-propyl)pynmidin-4-yl)piperazin-l-yl)-2-methylenprop-1 -y lmerkapto)-4-methy 1— 1,2,4-(4H)-triazol

Příklad 14

3- {4{4-{2terc-buty!-6-trifluorrtiethyl)pyrimidin^-yl)piperazin-l-yl)prop-l-ylmerkapto-5(2,5-dimethylfur-3-yl)-4-methyl-l,2,4—(4H)-triazol

Příklad 15 (4-(4-(2-terc-butyl-6-trifluormethy])pyrimidÍn-4-yl)homopiperazin-l-yl)prop~l-ylmerkapto4- methyl-5-(4—methy lpyrazol-5-y 1)1.2,4{4H)-triazo!

Příklad 16

4-methyl-5-feny 1-1,2,4-(4H)-t*'ia2ol~3-karboxylová kyselina, N-(4-(4-(2-terc-butyl-6-tri40 f]uormethyl)pyrimÍdin-4-yl)homopiperazin-l-yl)but-l-yl-amid

Příklad 17

5 arnino-2-{8-<4-(3--kyanfenyl)piperazin-l-yl)oktyl-l-ylmerkapto)-l,3,4-thiadiazol

Příklad 18

2 (3 {543-(trifluormethylfenyl)-l,5-diazotÍn-l-yl)-propylmerkapto)pyrimidin-4-ol

Příklad 19

3-(4-(4-(2-terc-butyl-6-trifluormethyl)pyrimidin-4-yl)pipera^in— 1 —y l)but—1 —y lpyrimidín4—o!

- 16CZ 3UHW2 Bů

Příklad 20

4-methoxybenzoová kyselina, N-(4-(4-(2“terc-butyl-6-trifluormethyl)pyrimidin-4-yl)homopiperazin-1 —y l)b ut—1 -y lamid

Příklad 21

1- benzothiofen-2-karboxylová kyselina, N-{4-(4-{2-terc-butyl-6trifluormethyl)pyrimidin-4ío yl)piperazin-l-yl)but-l-ylamid

Příklad 22

5-methoxybenzofuran-2-karboxylová kyselina, N-(4-(4-(2-terc-butyl-6trifluormethyl)pyrimidin^kyl)homopiperazin-l-yl)but-l-y lamid

Příklad 23 (E)-N-( {2-[(7-kyan-3,4-dÍhydro-2( 1 H)-isochinolinyl)methyl]cyklopropyl} methyl)-3-( 1Hindol-5-yl)-2~propenamÍd

Příklad 24

2— (4—{[(E)—3—( 1 H-indol-5-yl)-2-propenoyl]amino}butyl)-l ,2,3,4-tetrahydro-7-isochinolinyl, triťluormethansu 1 fonát

Bylo překvapivě zjištěno, že takové ligandy D₃ receptoru dopaminu mohou být použity pro výrobu léčiv pro léčení poruch funkce ledvin a specifického zlepšení patofyzi o logických poruch ledvinové filtrace.

Působení antagonistů D₃ receptoru dopaminu bylo zkoumáno na zvířecích pokusných modelech diabetické nefropatie. U krys, u kterých byl diabetes mellitus indukován podáváním streptozotocinu, se během 14 dní vyvinula znatelná glomerulámí hyperfiltrace. Pokud byly krysy, u kterých byl diabetes mellitus indukován tímto způsobem, léčeny subchronicky antagonisty D₃receptorů dopaminu, diabetická hyperfiltrace nenastala. Ligandy D₃ receptoru mohou také být použity v kombinaci s dalšími účinnými sloučeninami pro výrobu léčiv pro léčení uvedených syndromů. ACE inhibitory jako je například trandolapril a AT antagonisté jako je například losartan jsou obzvláště vhodné látky pro takové kombinace. Kromě toho mohou být použity kombinace s antagonisty vápníku nebo B-blokátory.

Popis experimentů mg/kg streptozotocinu, rozpuštěného v citrátovém pufru (21 mg kyseliny citrónové na 1 ml dvakrát destilované vody), bylo podáno intraperitoneální injekcí samcům krys Sprague-Dawley s tělesnou hmotností 180 až 200 g. Za úspěšnou indukci diabetes mellitus bylo považováno, pokud po 24 hodinách byla zjištěna večerní koncentrace glukózy v krvi alespoň 180mg/dl.

Hladina glukózy v krvi u diabetických zvířat byla mezi 350 a 450 mg/dl. Inzulínová substituce proto nebyla nutná. Tělesná hmotnost experimentálních zvířat se zvyšovala zhruba 5 g denně. Stejný objem citrátového pufru byl podán intraperitoneální injekcí nediabetickým kontrolním zvířatům (CON). Ta měla hladinu glukózy v krvi mezi 90 a 1120 mg/dl.

- 17CZ 301832 B6

Okamžitě po úspěšném zjištění diabetes mellitus byla zvířata umístěna do normálních klecí se standardní potravou (Altromin 1320) a vodou ad libitum. Na základě odlišného lékařského ošetřování (podávání látek v pitné vodě), byly vytvořeny následující experimentální skupiny:

CON (1) nediabetická zvířata bez dalšího ošetření (kontrola)

DM-VHC (2) diabetická zvířata bez dalšího ošetření (diabetická kontrola)

DM-SUL (3) diabetická zvířata s léčbou S-sulpiridem (25 mg/kg/d)

DM-DS(4) diabetická zvířata s léčbou D₃-A (D<-AI: antagonista receptorů D₃ podle Příkladu (7) 5 mg/kg/d); D₃-A2: antagonista receptorů D₃ podle Příkladu (11)).

io Objem absorbované kapaliny byl zaznamenáván denně. Každý třetí den byla určována tělesná hmotnost a hladina glukózy v krvi zvířat. Po uplynutí 12 dnů byla experimentální zvířata držena v metabolických klecích pro 24 hodinový odběr vzorků moči. Koncentrace proteinů v moči byla určována standardními způsoby, které popsal Lowry. Za tímto cílem byla po inkubaci vzorků pomocí I M NaOH indukována barevná reakce pomocí Folínova reagentu (fenol-Ciocalteus), jejíž intensita byla určována fotometricky. Koncentrace albuminu v moči byla určována radioimunologickým testem (radioimmunoassay - RIA) specifickým pro albumin. Byla použita souprava Biermann (KHAD 2: albumin RIA), která používá polyklonální protilátky proti lidskému sérovému albumin (kozí) a 'Ί-označcny lidský sérový albumin jako stopová dávka (tracer). Po uplynutí 14 až 16 dní byla zvířata anestetizována thiopentalem (80 mg/kg) a do jugu20 lární cévy a karotidy a do močového měchýře byly umístěny polyethylenové katétry. Velikost glomerulámí filtrace (glomerular filtration rate GFR) byla měřena pomocí renální ³H- inulinové clearance. Během experimentu byl také zaznamenáván střední arteriální krevní tlak (mean arterial pressure - MAP) a srdeční frekvence (heart rate - HR). Na konci experimentů s clearancí byly vyjmuty ledviny a podrobeny histopatologickému zkoumání.

Výsledky

V 24-hodinovém odběru moči u nean estetiko váných zvířat byla pozorována zjevná proteinurie (133 proti 46mg/den) a ještě zřetelnější albuminurie (118 proti 23 pg/den), což odpovídalo poškození glomerulámí filtrační bariéry u neošetřených diabetických zvířat ve srovnání se zdravými kontrolními zvířaty. U diabetických zvířat ošetřených sulpiridem byla tato patologická albuminurie pouze mírně redukována (101 pg/den) a proteinurie se dokonce ještě zvýšila (178mg/den). Ve srovnání s tím u zvířat, ošetřovaných D₃-A podle Příkladu 7, se proteinurie snížila (113 mg/d) a albuminurie byla úplně potlačena na pouze 18 pg/den.

Selektivita pro sulpirid a D₃-A1 byla, jak je popsáno v Příkladu 42 ve WO 96/02 520.

Při zkoumání clearance vykazovala anestetizovaná neošetřená diabetická zvířata (2) znatelné zvýšení velikosti glomerulámí filtrace (1,10 proti 0,83 ml/min) ve srovnání se zdravými kontrolními zvířaty, což byla známka diabetické glomerulámí hyperfiltrace. Jak u sulpiridem ošetřených diabetických zvířat, tak i u D₃-A ošetřených diabetických zvířat ((3) a (4)), byla tato diabetická hyperfiltrace potlačena a zvířata vykazovala takřka normální GFR (0,71 respektive 0,83 ml/min).

U neošetřených diabetických zvířat (2) ve srovnání se zdravými kontrolními zvířaty (1) histopatologické zkoumání ukázalo kromě hypertroficky zvětšených ledvin také významné zvětšení glomerul (vyjádřeno jako střední hodnota 20 mikroskopicky měřených oblasti u každého zvířete). Tato glomerulámí hypertrofie byla také pozorována u diabetických zvířat s léčením sulpiridem (3), ale nikoli u diabetických zvířat, která byla ošetřena pomocí D_T A1 (4),

Normalizovaná hmotnost ledvin ve vlhkém stavu u nediabetických dospělých krys byla 0,9 ± 0,1 g na 100 g tělesné hmotnosti, U diabetických krys (DM-VHC) byla hmotnost ledvin ve vlhkém stavu 1,1 ± 0,04 g na 100 g tělesné hmotnosti, což indikuje počínající hypertrofíi. Při

-18CZ 301832 B6 ošetřování pomocí D₃-A2 byla normalizovaná hmotnost ledvin ve vlhkém stavu 0,96 ± 0,03 g na 100 g tělesné hmotnosti.

Celkově je možno uvést, že data získaná v in vivo modelu diabetes mellitus ukazují, že subchronické ošetřování farmakologickými inhibitory D₂ receptorů dopaminu (sulpirid) a D₃receptorů dopaminu (D₃-A) vede k významnému poklesu ledvinových hemodynamických změn v průběhu diabetické nefropatie.

Subchronické ošetřování D₃-A2 (30 mg/kg tělesné hmotnosti denně) výrazně snížilo glomerulário ní hyperfíltraci a diabetický indukovanou renální hyperperfúzi. Došlo také k významnému snížení počínající ledvinové hypertrofíe.

Srovnání ošetřovaných skupin navíc prokázalo, že strukturální intrarenální změny při diabetické nefropatii byly potlačeny antagonisty D₃ receptorů dopaminu D—Al a D₃-A2, ale nikoli sulpiri15 dem, antagonistou D₂ receptorů dopaminu. Funkčně se tento rozdíl také zřetelně projevil snížením exkrece proteinů a albuminu, která je povazována za důležitou známku vzrůstajícího funkčního poškození ledvin, antagonistou D₃ receptorů dopaminu D₃-A, ale nikoli sulpiridem, antagonistou D₂ receptorů dopaminu.

Dohromady provedené výzkumy jasně indikují, že podávání antagonistů D₃ receptorů dopaminu, jako je například D₃-A, může příznivě ovlivnit průběh diabetické nefropatie.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití antagonistů D3 receptorů dopaminu pro přípravu léčiv pro léčbu poruch funkce 30 ledvin.
2. Použití podle nároku 1 pro přípravu léčiv pro léčbu poruch funkce ledvin spojené s glomerulámí hyperfíltraci.

35
3. Použití podle nároku 1 pro přípravu léčiv pro léčbu poruch funkce ledvin způsobených diabetes mellitus.
4. Použití podle nároku l pro přípravu léčiv pro léčbu poruch funkce ledvin způsobených zvýšením tlaku krve neledvinového původu.
5. Použití podle nároku 1 pro přípravu léčiv pro léčbu poruch funkce ledvin způsobených giomerulonefritidou.
6. Použití podle nároku l pro přípravu léčiv pro léčbu poruch funkce ledvin způsobených 45 vzestupnými infekcemi močových cest.
7. Použití podle nároku 1 pro přípravu léčiv pro léčbu poruch funkce ledvin způsobených srpkovitou anémií.
8. Použití podle nároku l pro přípravu léčiv pro kompenzační hypertrofií po jednostranné neírektomii, léčbu poruch funkce ledvin způsobených
9. Použití podle nároku 1 pro přípravu léčiv pro léčbu poruch funkce ledvin způsobených mesangiální dysfunkcí.

-19CZ 301832 B6
10. Použití antagonistů D3 receptorů dopaminu pro přípravu léčiv pro léčbu diabetické nefropatie.
11. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, ve kterém antagonistou receptorů je 5-amino-35 (4—<4—(2-terc -buty l-ó-trifluormethyl)pyrimidin-4-vl)-piperazin-l~yl)-2-methyl-but-2-en-lyl-merkapto)-4-methyl-l ,2,4-(4H)-triazol nebo fumarát 2(3-{4H.2-terc.-biilyl--6--trifluormethyl)pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propylmerkaptopyrimidin-4-olu.