JP5897054B2 - 腎機能障害の治療用の医薬の製造のためのドーパミン−d3−レセプターリガンドの使用 - Google Patents
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Description
L−D−E (I)
[式中、
Lは、相互に無関係にO、N及びSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有する5員又は6員の芳香族複素環L1を表すか、
又はグループL2
その際、Lは場合により1、2、3又は4個の置換基を有し、前記置換基は相互に無関係に、OR1、C1〜C6−アルキル(前記アルキルは場合によりOH、OC1〜C6−アルキル、フェニル又はハロゲンにより置換されていてもよい)、例えばCF3、CHF2、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C8−シクロアルキル、ハロゲン、CN、CONR1R2、CO2R1、NO2、NR1R2、SR1、SO2R1、SO2NR1R2、OSO2R1、Ax1又はフェノキシ(前記フェノキシは場合によりC1〜C6−アルキル、OC1〜C6−アルキル、又はハロゲンにより置換されていてもよい)、C1〜C6−アルカノイル又はベンゾイルから選択され;
その際、
Ax1はフェニル、ナフチル又はO、S及びNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員又は6員の複素環式の芳香環を表し、その際、Ax1は場合により1、2、3又は4個の置換基を有し、前記置換基は相互に無関係にC1〜C6−アルキル(前記アルキルは場合によりOH、OC1〜C6−アルキル、ハロゲン又はフェニルにより置換されていてもよい)、C1〜C6−アルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C6−シクロアルキル、ハロゲン、CN、COOR1、NR1R2、NO2、SR1、SO2R2、SO2NR1R2又はフェニル(前記フェニルは場合によりC1〜C6−アルキル、OC1〜C6−アルキル、NR2R2、CN、CF3、CHF2又はハロゲンにより置換されていてもよい)から選択され、かつ前記の複素環式の芳香環は場合によりフェニル環と縮合されていてもよく;
R1はH、C3〜C6−シクロアルキル、又はC1〜C6−アルキル(前記アルキルは場合によりOH、OC1〜C6−アルキル、フェニル又はハロゲンにより、場合によりCF3又はCHF2として置換されている)を表し;
基R2は同じ又は異なり、R1について記載した意味を表すか又はCOR1又はCO2R1を表し;
R3はAx1、OR1、R1、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、ハロゲン、CN、CONR1R1、COOR1、NO2、NR1R1、SR1、OSO2R1、SO2R1を表し;
R4〜R6は相互に無関係にH、C1〜C6−アルキル、OR1、CN、NR2R2、SR1、CF3を表し;
R7はH、C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル又はフェニルを表し;
Dは、LがL2を表す場合、CONR7−C3〜C10−アルキレン基を表し、又はLが5員又は6員の単環式の芳香族複素環L1を表す場合、C4〜C10−アルキレン基又は少なくとも1個の基Zを有するC3〜C10−アルキレン基を表し、前記基Zは−CH2−、O、S、NR1、C3〜C6−シクロアルキル、CO、CONR1、二重結合及び三重結合から選択され、その際、R1は上記の定義のものを表し、
Eは式(E1)又は(E2)の基を表し、かつ
(E1)はB−G
を表し、
前記式中、
Bは、1又は2個の窒素ヘテロ原子を有する6員、7員又は8員の飽和環を表し、その際、窒素ヘテロ原子は1,4位又は1,5位に存在し、環は1位で基Dと結合しており、4位又は5位で基Gと結合しており、かつその際、この環はさらに3位又は4位に1つの二重結合を有することができる;
Gは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル又はトリアジニルを表し、その際、Gは場合により1〜4個の置換基を有していてもよく、前記置換基は相互に無関係にOR1、アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、アルコキシアルキル、ハロゲンアルキル、ハロゲン、CN、CO2R1、NO2、SO2R1、NR1R2、SO2NR1R2、SR1、5員又は6員の炭素環式の芳香環又は非芳香環及びO、S及びNから選択される1又は2個のヘテロ原子を有する5員又は6員の複素環式の芳香環又は非芳香環を表し、その際、前記の炭素環式又は複素環式の環は場合によりC1〜C6−アルキル、フェニル、フェノキシ、ハロゲン、OC1〜C6−アルキル、OH、NO2又はCF3により置換されていてもよく、その際、Gは場合により上記のように定義した種類の炭素環式又は複素環式の環で縮合されていてもよく;
及び(E2)は基E2a〜E2dを表し、
R11は、H、C1〜C6−アルキル(前記アルキルは場合によりOH、OC1〜C6−アルキル、フェニル又はハロゲンにより置換されており)、C3〜C6−シクロアルキル、場合によりハロゲン化された(1又は2個のハロゲン原子)C2〜C6−アルケニル又はC2〜C6−アルキニルを表し;
R8、R9及びR10は相互に無関係にH、C1〜C6−アルキル(前記アルキルは場合によりOH、OC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキルチオ、ハロゲン又はフェニルで置換されており)、OH、C1〜C6−アルコキシ、SH、C1〜C6−アルキルチオ、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、ハロゲン、CN、NO2、SO2R1、OSO2R1、SO2NR1R1、NHSO2R1、NR1R2、5員又は6員の炭素環式の芳香環又は非芳香環及びO、S及びNから相互に無関係に選択される1又は2個のヘテロ原子を有する5員又は6員の複素環式の芳香環又は非芳香環を表し、その際、炭素環式の又は複素環式の環は1又は2個の置換基を有し、前記置換基は相互に無関係にC1〜C6−アルキル、フェニル、フェノキシ、ハロゲン、C1〜C6−アルコキシ、OH、NO2、CF3及びCHF2から選択され、かつその際、置換基R8、R9及びR10の2つはこれらの置換基が結合しているフェニル環の炭素原子と一緒になってフェニル環と縮合したフェニル環、シクロペンチル環又はシクロヘキシル環を形成してもよい;]の化合物並びにその生理学認容性の酸との塩。
アルキル(アルコキシ、アルキルチオなどのような基中のものも同様)は1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を表す。このアルキル基は相互に無関係にOH、OC1〜C6−アルキル、ハロゲン又はフェニルから選択される1以上の置換基を有していてもよい。
R3はAx1、OR1、R1、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、ハロゲン、CN、CONR1R1、COOR1、NR1R2、SR1、SO2R1を表す。
R4〜R6は相互に無関係にH、C1〜C6−アルキル、OR1、CN、NR2R2、SR1、CF3を表す。
R7はH、C1〜C6−アルキル又はC3〜C6−シクロアルキルを表し、及び
MはN又はCHを表す。
R3はAx1、R1、COOR1、NO2、NR1R2、SR1、OSO2CF3、SO2R1、CF3、CHF2を表し、
R4〜R6はH、C1〜C6−アルキル、OR1、NR2R2を表し、
R7はH、C1〜C6アルキルを表す。
Bは
Gは−4−ピリミジルを表し、残りの基は上記の意味を表し、
その際、Lがトリアゾールを表す場合、R3は有利に次のもの
a) 一般式(II)
L−D−Y1 (II)
[式中Y1は通常の脱離基、例えばハロゲン、アルカンスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシなどを表し、Zは上記の意味を表す]の化合物を、一般式(III)
H−E (III)
の化合物と反応させるか;又は
b) 一般式(IV)
L−D1−Z1H (IV)
[式中、Z1はO、NR1又はSを表し、D1はC1〜C10−アルキレン又は結合を表す]の化合物を、一般式(V)
Y1−D2−E (V)
[式中、Y1は上記の意味を表し、D2はC2〜C10−アルキレンを表す]の化合物と反応させる(その際、D1及びD2は合計で3〜10個のC原子を有する)か;又は
c) 一般式(VI)
L−Y1 (VI)
[式中、Y1は上記の意味を表す]の化合物を、一般式(VII)
H−Z1−D−E (VII)
[式中、Z1は上記の意味を表す]の化合物と反応させるか;又は
d) 式(VIII)
NC−D−E (VIII)
の化合物をタイプ(IX)
これをジカルボニル化合物と公知の方法で反応させるか;又は
e) 一般式(X)
Albright, Tetrahedron, 1983, 39, 3207又は
D. Seebach, Synthesis 1969, 17 and 1979, 19又は
H. Stetter, Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 639又は
van Niel et al., Tetrahedron 1989, 45, 7643又は
Martin et al., Synthesis 1979, 633
に記載されたと同様に極性転換して、生成物(Xa)
Y1−D3−E (XI)
[式中、Y1は上記の意味を表し、D3はC3〜C9−アルキレンを表し、前記の基は基Zを含有していてもよい]の化合物を用いて鎖長延長し、その際、脱保護又は還元により式(Ia)
T−Z3−D2−E (Ia)
[式中、Z3はCO又はメチレン基を表し、Z3とD2は一緒に4〜10個のC原子を有する]の化合物を得るか;又は
g) 式(X)の化合物を一般式(XII)
Y3−D−E (XII)
[式中、Y3はホスホラン又はホスホン酸エステルを表す]の化合物と、例えばHouben Weyl " Methoden der Organischen Chemie" 第4版, Thime Verlag Stuttgart, Band V/1b p. 383 ff又はBd V/1c p. 575 ffに記載されたような通常の方法と同様に反応させる。
Z2−D−E (XIV)
[式中、Z2はOH又はNR7を表す]と反応させることよりなる。
H−B−G (IIIa)
の化合物は、例えばJ. A. Kiristy et al., J. Med. Chem. 1978, 21, 1303又はC.B. Bollard, J. Am. Chem. Soc. 1934, 56, 2199に記載されたような標準的方法により製造されるか又は
a) 一般式(XV)
HB3 (XV)
[式中、B3は
Y4−G (XVI)
[式中、Y4はB(OH)2、−SnBu3、トリフルオロメタンスルホニルオキシを表し、Y1は前記の意味を表す]の化合物と公知の方法で反応させるか;又は
b) 一般式(XVII)
Q−B4 (XVII)
[式中、B4は
Y5−G (XVIII)
[式中、Y4がハロゲン又はトリフルオロメチルスルホニルオキシを表す場合、Y5はホウ素誘導体、例えばB(OH)2又は金属含有脱離基、例えばSnR3(R=ブチル又はフェニル)又は亜鉛ハロゲン化物を表し、Y4がホウ素誘導体、例えばB(OH)2又は金属含有脱離基、例えばSnR3(R=ブチル又はフェニル)又は亜鉛ハロゲン化物を表す場合、Y5はハロゲン又はトリフルオロメチルスルホニルオキシを表す]の化合物と、
S. Buchwald et al., Angew. Chem. 1995, 107, 1456又は
J.F. Hartweg et al., Tetrahedron Lett 1995, 36, 3604もしくは
J.K. Stille et al., Angew. Chem. 1986, 98, 504又は
Pereyre M. et al., "Tin in Organic Synthesis", Butterworth 1987
に記載されたような公知の方法で反応させるか;又は
c) 一般式(XIX)
[式中Mは金属、例えばLi、MgY6を表しかつY6はホウ素、塩素又はヨウ素を表す]の化合物と反応させる。M−Gは文献公知の方法により得ることができる。
1,4−及び1,5−ジアザシクロアルカン:
L. Boerjeson et al. Acta Chem. Scand. 1991, 45, 621
Majahrzah et al Acta Pol. Pharm., 1975, 32, 145
1,4−ジアザシクロオクト−6−エン:
W. Schroth et al. Z. Chem. 1969, 9, 143
1−アザシクロオクタノン:
N.J. Leonard et al. J. Org. Chem. 1964, 34, 1066
1−アザビシクロ−ヘプタノン:
A. Yokoo et al. Bull Chem. Soc. Jpn. 1956, 29, 631。
L1a−D−E2 (Ib)
の化合物の製造方法は、
a) 一般式(XX)
L1a−D−C(O)−A (XX)
[式中、AはH又はOHを表す]の化合物を、式E2の化合物と、例えばJ. Org. Chem. 1986, 50, 1927;又はWO92/20655に記載されたような文献公知の方法と同様の還元条件下で反応させるか、又は
b) 式(Ib1)
L1a−D−E2a (Ib1)
の化合物の製造のために、一般式(XXII)もしくは(XXIII)
L1a−D−Z4H (XXIV)
[式中、Z4はNR11を表し、R11は上記の意味を表す]の化合物と還元条件下で反応させることにある。
L−D−NH2 (XXV)
にし、次いで、R11(相応するアルデヒドを用いて又は塩基の存在でのアルキル化によって)と、引き続きE2と、J. Org. Chem. 1986, 50, 1927に記載されたように還元性アミノ化により連結させる。
H. Staudinger, Helv. Chim. Acta 1985, 2, 635又は
R. Carrie, Bull. Chem. Soc. Fr. 1985, 815
に記載されたように、式(II)の化合物をアジ化物、例えばアジ化ナトリウムと反応させ、引き続き還元することにより得られる。
A. van Vliet et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 4233
M. Langlois Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 2035
U. Hacksell J. Med. Chem. 1993, 36, 4221
又はWO93/08799又はWO95/04713
に記載されたような公知の方法により製造できる。
S. Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2859;
WO97/47602又はWO92/0655もしくは
J. Med. Chem. 1987, 30, 2111及び2208
に記載されたように、相応するアミンを製造することができる。
4′−アセチル−ビフェニル−4−カルボン酸−N−(4−(4−(2−メトキシフェニル)−ピペラジン−1−イル)ブト−1−イル)アミド。
チエニル−2−カルボン酸−N−(4−(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)ブト−1−イル)アミド。
3−(4−(4−(2−t−ブチル−6−トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ブト−2−イル−メルカプト)−4−メチル−5−メチルアミノ−1,2,4(4H)トリアゾール。
3−(4−(4−(2−t−ブチル−6−トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−2−メチレン−プロプ−1−イル−メルカプト)−5−メチルアミノ−1,2,4(4H)トリアゾール。
5−アミノ−3−(4−(4−(2−t−ブチル−6−トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)−ホモピペラジン−1−イル)−2−メチル−ブト−2−エン−1−イル−メルカプト)−4−メチル−1,2,4(4H)トリアゾール。
3−(4−(4−(2−t−ブチル−6−トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−プロプ−1−イル−メルカプト)−4−メチル−5−メチルアミノ−1,2,4(4H)トリアゾール。
5−アミノ−3−(4−(4−(2−t−ブチル−6−トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−2−メチル−ブト−2−エン−1−イル−メルカプト)−4−メチル−1,2,4(4H)トリアゾール。
5−アミノ−3−(4−(4−(2−t−ブチル−6−n−プロピル)−ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−2−メチル−プロプ−1−エン−1−イル−メルカプト)−4−メチル−1,2,4(4H)トリアゾール。
5−アミノ−3−(4−(4−(2−t−ブチル−6−トリフルオロメチル)−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−ブト−2−イル−メルカプト)−4−メチル−1,2,4(4H)トリアゾール。
2−(3−(4−(2−t−ブチル−6−トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−プロポキシ−ピリミジン−4−オール。
2−(3−(4−(2−t−ブチル−6−トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロピルメルカプトピリミジン−4−オールのフマル酸塩。
2−ナフトエ酸−N−(4−(4−(2−t−ブチル−6−トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ホモピペラジン−1−イル)ブト−1−イル−アミド。
5−アミノ−3−(4−(4−(2−t−ブチル−6−n−プロピル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−2−メチレン−プロプ−1−イル−メルカプト)−4−メチル−1,2,4(4H)トリアゾール。
3−(4−(4−(2−t−ブチル−6−トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロプ−1−イル−メルカプト−5−(2,5−ジメチルフル−3−イル)−4−メチル−1,2,4(4H)トリアゾール。
(4−(4−(2−t−ブチル−6−トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ホモピペラジン−1−イル)プロプ−1−イル−メルカプト−4−メチル−5−(4−メチル−ピラゾール−5−イル)−1,2,4(4H)トリアゾール。
4−メチル−5−フェニル−1,2,4(4H)−トリアゾール−3−カルボン酸−N−(4−(4−(2−t−ブチル−6−トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ホモピペラジン−1−イル)ブト−1−イル−アミド。
5−アミノ−2−(8−(4−(3−シアノフェニル)ピペラジン−1−イル)オクチル−1−イル−メルカプト)−1,3,4−チアジアゾール。
2−(3−(5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジアゾジン−1−イル)−プロピル−メルカプト)−ピリミジン−4−オール。
3−(4−(4−(2−t−ブチル−6−トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ブト−1−イル−ピリミジン−4−オール。
4−メトキシ安息香酸−N−(4−(4−(2−t−ブチル−6−トリフルオロメチル)−ピリミジン−4−イル)ホモピペラジン−1−イル)ブト−1−イル−アミド。
1−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸−N−(4−(4−(2−t−ブチル−6−トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ブト−1−イル−アミド。
5−メトキシベンゾフラン−2−カルボン酸−N−(4−(4−(2−t−ブチル−6−トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ホモ−ピペラジン−1−イル)ブト−1−イル−アミド。
(E)−N−({2−[(7−シアノ−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)メチル]シクロプロピル}メチル)−3−(1H−インドール−5−イル)−2−プロペンアミド。
2−(4−{[(E)−3−(1H−インドール−5−イル)−2−プロペノイル]アミノ}ブチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル トリフルオロメタンスルホネート。
180〜200gの体重のオスのSprague-Dawleyラットに、クエン酸塩緩衝液(aqua bidest. 1mlあたりクエン酸21mg)中に溶かしたストレプトゾトシン60mg/kgを腹腔内に注射した。24時間後に静脈血液中で夕方のグルコース濃度少なくとも180mg/dlが確認された場合、糖尿病の発症に成功したとみなした。糖尿病動物の血中グルコース値は350〜450mg/dlであった。インスリン代償療法は従って必要ではない。この実験動物は体重が1日当たり約5g増加した。非糖尿病の時間対照動物(CON)は同じ容量のクエン酸緩衝液を腹腔内に注射した。これらは血中グルコース値は90〜1120mg/dlを示した。
CON(1) 付加的治療なしの非糖尿病の動物(時間対照)
DM−VHC(2) 付加的治療なしの糖尿病動物(糖尿病対照)
DM−SUL(3) S−Sulpirid治療(25mg/kg/d)の糖尿病動物
DM−D3(4) D3−A−治療(D3−A1:例(7)によるD3−レセプターアンタゴニスト(5mg/kg/d);D3−A2:例(11)によるD3−レセプターアンタゴニスト)の糖尿病動物
目覚めた状態の動物の24時間の尿採取において治療しない糖尿病動物の場合、時間対照動物に対して明らかな蛋白尿(133対46mg/d)及びさらに明らかなアルブミン尿(118対23μg/d)は糸球体濾過の損傷の視標として示された。Sulpirid治療した糖尿病動物の場合に、この病理学的アルブミン尿(101μg/d)は軽度に和らげられたが、蛋白尿は上昇した(178mg/d)。これとは反対に、例7によるD3−Aを用いて治療した動物の場合、蛋白尿は減少し(113mg/d)、かつアルブミン尿も18μg/dと完全に抑制された。
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