SU1436877A3

SU1436877A3 - Способ получени производных эрголина или их фармакологически приемлемых солей

Info

Publication number: SU1436877A3
Application number: SU853968206A
Authority: SU
Inventors: Генри Тиммз Грэхам; Эдвард Таппер Дэвид
Original assignee: Лилли Индастриз Лимитед (Фирма)
Priority date: 1984-10-31
Filing date: 1985-10-25
Publication date: 1988-11-07
Also published as: NZ213964A; GB2166736A; GB2166736B; EP0180463A3; GB8427536D0; GR852628B; ZA858210B; KR860003251A; GB8526730D0; AU4916085A; US4720498A; JPS61112074A; CN85108603A; DK499085D0; PT81360B; DK499085A; ES8609316A1; HUT39447A; PH21249A; IL76826A0

Abstract

Изобретение касаетс гетероциклических соединений, в частности спосо- ба получени производных эрголина (ЭП) общей формулы I: X - SR, где RJ - Н, С,-С4 алкил или бензил; X - группа формулы Н при R., - Н или С;,-С4 -алкил; R - Н, С,-С4 алкил, , или их фармакологически приемлемых солей, которые оказывают полезное действие на нервную систему и быть использованы в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного са. Синтез ЭП ведут реакцией соединени формулы II ХН и соответствующего сульфенилгалогенида в среде дихлорме- тана при (-70)-(-20) С. Целевые продукты выдел ют в свободном виде или в виде фармакологически приемлемых солей. Дл получени целевого соединени с R - соединение I с R - Н обрабатывают в среде воды в присутствии основани при кип чении . Новые ЭП малотоксичны и способны измен ть допаминовый обмен. Так, концентраци , требуема дл 50%-го снижени св зывани спироперидола, составл ет 0,28-3,5 мкМ (дл .сульпи- рида - 7,8 мкМ). 1 табл. 00 С35 СХ5 -ч см

Description

Изобретение относитс к способу получени новых производных класса эрголиновых алкалоидов, а именно производных эрголина формулы

н

(I)

Ro-T

где R - водород или С -С -алкил;

R - водород,, С -С -алкил, окси- метил; о

R, - С;,-С4 алкил или бензил, или их фармакологически приемлемых солей, обладающих полезным действием на центральную нервную системы.

Цель изобретени - получение новых производных эрголинаf имеющих преимущества в фармакологическом отношении перед известными препаратами подобного действи . 1 Примеры 1-4. 8,9-Дидегидро- 6,8 -диметил 2-метилтиоэрголин (соединение 1).

Раствор сульфурилхлорида (0,74 г) .в дихлорметане (15 мл) добавл ют по капл м на прот жении 15 мин при -20°С к перемешиваемому раствору диметилди- рульфида (0,46 г) в дихлорметане (15 мл). Смесь оставл ют дл достиже ни комнатной температуры, по капл м добавл ют раствор метилсульфенилхлори да к суспензии 8-9-дидегидро-6,8-ди- метилэрголина (2,4 г) в дихлорметане (150 мл) при -70°С. Реакционную смесь перемешивают и оставл ют на ночь до- стичь комнатной температуры. Добавл ют холоДный раствор аммиака, и смесь экстрагируют дихлорметаном (3-100 мл) Объединенные экстракты промьюают водой , сушат сульфатом магни и упари- вают досуха. Хроматографи на нейтральной окиси алюмини (метиленхло- рид) и кристаллизаци из циклогекса- на дает целевое соединение, т.пл. 148-150 с, Приготавливают также мезилат , т. пл. 220-222 С.

Аналогичным образом получают следу ющие соединени : 8,9-дидегидро-6- этил-8-метил-2-метилтиоэрголин (соединение 2) т.пл. 166-168 С, 8,9-. дидегидро-8-метил-6-пропил-2-метил- тиоэрголин (соединение 3), т,.пл. 173- 175 с,; 8,9-дидегидро-6,8-диметил-2-н0

5

0

5

0 5 0 5 0

пpoпилтиoэp oлин-мeзилaт (соединение 4), т. пл. 181-182 с (метилсульфо- нильное соединение).

Пример 5. 8,9-Дидегидро-6,8- диметил-этилтиозрголин (соединение 5),

Раствор сульфурилхлорида (0,14 г) в безводном дихлорметане (10 мл) добавл ют по капл м на прот жении 15 мин при -20 С к перемешиваемому раствору диэтилдисульфида (0,67 г) в дихлорметане (10 мл). После, перемешивани в течение 10 мин раствор добавл ют по капл м при -70 С к 8,9- дидегидро-6,8-диметилэрголину (2,4 г) в дихлорметане (100 мл). После того, как раствору дают возможность в течение ночи достичь комнатной температуры , его разбавл ют водой, подщелачивают концентрированным раствором аммиака (удельный вес 0,88) и экстраг гируют три раза дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые экстракты промывают водой, сушат сульфатом магни и упаривают, что дает масло (2,3 г). Масло раствор ют в смеси четыреххлористого углерода и хлороформа (111) и хроматографируют на нейтральном глиноземе - окиси алюми- ни (сорт III) при элюировании сначала хлороформом, а затем этилацетатом, что дает очищенный продукт в виде мас ла (2.г), которое кристаллизуетс из изопропанола, дава 8,9-дидегидро- 6,8 Диметил-2-этилатиоэрголин в виде светло-желтых игл, т.пл. 168-169 С.

П р и м е-р 6. 8,9-Дидегидро-6,8- диметил-1,2-ди(1-метилзтил)триэрго- лин (соединение 6а), 8,9-дидегидро- 6,8-диметил-2-(1-метилэтил)тиоэрголин (соединение 66).

Сульфурилхлорид (1,94 г) в дихлор- метане (10 мл) добавл ют по капл м при -5 С к диизопропилдисульфиду (2,2 г) в дихлорметане (10 мл). После перемешивани при комнатной температуре в течение 30 мин желтый раствор добавл ют по капл м при -20 С к раствору 8,9-дидегидро-6,8-диметил- эрголина (4,8 г) в дихлорметане (350 мл). После оставлени смеси в течение ночи при комнатной температуре ее разбавл ют водой, подщелачивают концентрированньм раствором аммиака (удельный вес 0,88) и экстрагируют три раза дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые экстракты промывают водой, сушат сульфатом

магни и упаривают, что дает черное масло. Масло раствор ют в дихлорме- тане и хроматографируют на нейтральн глиноземе (сорт III) при элюировании сначала дихлорметаном с получением первого продукта, 8,9-дидег1адро -6,8- диметил-, 2-ди(1-метилэтилХ тиоэрголи на (соединение 6а) в виде масла (м.с,м/с 386).

Дальнейшее элюирование этилацета- том дает второй продукт 8,9 -дидегид- ро-6,8-диметил-2-(1-метилэтил)тиоэр- голин (соединение 66) в виде желтого твердого вещества.

Продукт 6а (2 г) раствор ют в растворе 5 н. НС1 (50 мл) и этанола (10 мл). После добавлени йодистого кали (1,33 г) смесь нагревают с обратным холодильником Б течение 1 ч, разбавл ют водой, подщелачивают концентрированным раствором аммиака (удельный вес 0,88) и экстрагирзтот три раза дихлорметаном. Дихлормета- новые экстракты промывают водой, сушат сульфатом магни и упаривают, что дает черное масло. Масло раствор ют в этиладетате и хроматографиру- ют ia нейтральном глиноземе (сорт III

при элюировании этилацетатом, что дает дополнительную порцию продукта 6б в виде желтого твердого вещества. Две порции продукта 6б объедин ют и перекристаллизовывают из ацетонитводой , сушат над безводным сульфатом магни и упаривают, что дает масло. Хроматографи на колонке из нейтральной окиси алюмини (120 г), элюирование дихлорметаном, затем 5%-ной смесью метанола и дихлорметана дает 2-бензилтио-8,9-дидегидро-6,8-диметил эрголин, который перекристаллизовыва- ют из циклогексана, т.пл. .

Пример 8. 6,8 /5-Диметил-2 метилтиоэрголин (соединение 8).

Раствор .сульфурилхлорида (1,48 г)

в дихлорметане (20 мл) добавл ют по капл м на прот жении I5 мин при -20 С к перемешиваемому раствору диметил- сульфида (О,,94 г) в дихлорметане (20 мл). После оставлени дл достижени комнатной температуры раствор добавл ют по капл м при к суспензии 6,8-диметилэрголина (4,8 г) в дихлорметане (300 мл). Реакционную смесь выдерживают при -70°С в тече-

ние 90 мин и оставл ют достигать

комнатной температуры в течение ночи, подщелачивают концентрированным раствором аммиака (удельный вес 0,88) и экстрагируют три раза дихлорметаном . Объединенные дихлорметановые экстракты промывают водой, сушат над сульфатом магни и упаривают, что дает более твердое вещество. Твердое вещество раствор ют в этилацетате

рила, что дает 8,9-дидегидро-6,8-диме-35 хроматографируют на флорисиле

тил-2-(1-метилэтил)тиоэрголин в виде желтых иголок, т.пл. 145-147 С.

Пример 7. 2-Бензилтио-8,.9- дидегидро-6,8-, диметилэрголин (соединение 7).

Раствор сульфурилхлорида (0,78 г) в дихлорметане (15 мл) добавл ют по капл м к перемешиваемому раствору ди- бензилсульфида (1,355 г) в дихлорметане (30 мл) при . После перемешивани при комнатной температуре в течение 0,5 ч раствор добавл ют к 8,9-дидегидро-6,8-диметилэрголину (2,38 г) в дихлорметане (200 мл) при . После добавлени и перемешивани раствора при -50 С в течение 1 ч реакционной смеси дают возможность достичь комнатной температуры в течение ночи. Раствор разбавл ют водой, подщелачивают концентрированным раствором аммиака (0,88) и экстрагируют несколько раз хлороформом Объединенные органические экстракты промывают

(250 г), элюируют этилацетатом дает очищенный продукт в виде бе твердого вещества, которое перек таллизовывают из эталона, что да 40 6,8/ -диметил-2-метилтиоэрголин в белых кристаллов, т.пл. 201-202

Примеры 9-12. 8/ -Метил пропил-2-метилтиоэрголин (соедин

9).

Раствор сульфурилхлорида (0,7 в дихлорметане (15 мл) добавл ют капл м на прот жении 15 мин при к перемешиваемому раствору димет дисульфида (0,46 г) в дихлормета ( 15 мл). После оставлени его дл достижени комнатной температуры раствор метилсульфенилхлорида до л ют по капл м к суспензии 8|8-ме 6-пропилэрголина (2,4 г) в дихло

45

50

55

тане (150 мл) при -70 С. Реакцио смесь перемешивают и оставл ют д гать в течение ночи комнатной те ратуры. Добавл ют охлажденный ль раствор аммиака, а смесь экстраг

хроматографируют на флорисиле

(250 г), элюируют этилацетатом, чтю дает очищенный продукт в виде белого твердого вещества, которое перекрис- таллизовывают из эталона, что дает 6,8/ -диметил-2-метилтиоэрголин в виде белых кристаллов, т.пл. 201-202 С.

Примеры 9-12. 8/ -Метил-6- пропил-2-метилтиоэрголин (соединение

9).

Раствор сульфурилхлорида (0,74 г) в дихлорметане (15 мл) добавл ют по капл м на прот жении 15 мин при -20 С к перемешиваемому раствору диметил- дисульфида (0,46 г) в дихлорметане (15 мл). После оставлени его дл достижени комнатной температуры раствор метилсульфенилхлорида добавл ют по капл м к суспензии 8|8-метил- 6-пропилэрголина (2,4 г) в дихлорме-

тане (150 мл) при -70 С. Реакционную смесь перемешивают и оставл ют достигать в течение ночи комнатной температуры . Добавл ют охлажденный льдом раствор аммиака, а смесь экстрагируют

ихлорметаном (3« 100 мл). Объединен - ные экстракты промывают водой, сушат сульфатом магни и упаривают досуха. роматографи на нейтральной окиси алюмини (метиленхлорид) и кристаллизаци из этанола дают целевое соеди - нение. Свобо дное основание превращают в его малеатную соль -и кристаллизуют из этанола, т.пл. 216-219 С. ю

Аналогичным -образом приготавливают следующие соединени : 6,8 -диметил-2- пропилтиоэрголин-Малеат (соединение 10) с использованием н-пропилсуль- фенилхлорида (из пропилдисульфида 15 и сульфурилхлорида) и 6,8| -диметил- эрголина, , т.пл. 162-164°С; 6,8о{.-ди- метил-2-метилтиоэрголин-малеат (соединение II) из метилсульфенилхлорида (полученного из метилдисульфида и 20 сульфурилхлорида) и 6,8с - диметилэрго- лина, т.пл. 135-1 6,8(х.-диметш1- 2-фенилтиоэрголин-малеат (соединение 12) из фенилсульфенилхлорида (полученного из фенилсульфида и сульфурил- 25 хлорида) и 6,Sot-диметилэрголина, , ;- т.пл. 215-217 С.

Пример 13. 8,9-Дидегидро- 6,8-диметил-1 -оксиметил 2-метилтио- эрголин (соединение 13).30

Раствор 8,9-дидегидро-6,8-диметил- 2-метилтиоэрголина (2,84 г) в водном формальдегиде (40%, 35 мл) по примеру 1 нагревают с обратным холодиль- НИКОМ в течение 2 ч. После охлажде- НИН добавл ют воду (100 мл) и раствор экстрагируют несколько раз этилацета- том. Органические экстракты собирают , промывают водой, сушат над безводным сульфатом магни и раствор 40 фильтруют. Его восстанавливают в вакууме , что дает желтое.масло (2,2 г) которое затвердевает при сто нии. Масло пропускают через cyxjm) нейтраль35

нуго алюминийокисную колонку (100 г) при элюировании хлороформом, и конечный продукт 8 9-дидeги po-6,8-диметил-1-оксиметил-2-метилтиоэрголин пе- рекристаллизовывают из ацетонитрила,, т.пл. 133-135°С.

Пример 14. 8,9-Дидегидро-2- метилтио-1,6-8-триметилэрголин (соединение 14),

Раствор абсолютного этанола (8 мл) в сухом эфире (10 мл) добавл ют по капл м к раствору натри (1,68 г) в жидком аммиаке (150 мл) . Син окрас-- ка раствора не исчезает. Через 15 мин 8,9-дидегидро-6,8-диметил-2-метил-

5 0 5

0

5

0

5

тиоэрголин .(2,3 г) по примеру 1 добавл ют порци ми. Еще через 15 мин добавл ют по капл м на прот жении 10 мин метилиодид (2,52 мл) в эфире (10 мл). Син окраска исчезает, дава чистый раствор, который оставл ют при комнатной температуре в течение ночи, что дает ора,нжевый раствор. Остаток раствор ют в дихлорметане, и добавл ют насыщенный раствор бикарбоната натри . Водную фазу экстрагируют несколько раз дихлорметаном, органи-. ческий экстракт собирают, промывают водой, сушат над безводным сульфатом магни и растворитель удал ют в вакууме , что дает масло (2,4 г). Хроматографи на колонке из нейтральной окиси алюмини (120 г) с элюированием дихлорметаном, а затем хлороформом дают твердое вещество (1,5 г). Иере- кристсшлизаци из ацетонитрила дает бесцветное твердое вещество в виде 8,9-дидегидро-2-метилтио-1,6,8-три- метилэрголина, т.пл. 115-116 с.

Пример 15. 8,9-Дидегидро-8- метил-2-метилтиоэрголин (соединение 15).,

К раствору 8,9-дидегидрО-6,8-диметил- 2-метилтиоэрголина (11,36 г) в толуоле (250 мл), который предварительно нагрет с обратным холодильником в услови х Дина-старка в течение 0,5 ч дл удалени следов воды и охлажден, добавл ют 2,2,2-трихлор- этилхлорформат (6 мл) и раствор нагревают с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере азота. После охлаждени и фильтровани через целит раствор промьшают 5 н. сол ной кислотой (3v50 мл) и водой (5 50 мл). После сушки раствора над сульфатом магни и фильтровани растворитель удал ют в вакууме, оставл золотистое масло.

Масло берут в смесь этанол - уксусна кислота (120 мл, 1:1) и порци ми при комнатной температуре добавл ют порощок цинка (40 г). Через несколько часов раствор фильтруют через целит и добавл ют воду (150 мл). Раствор промьшают несколько раз эфи- .

ром (3-50 мл), а затем подщелачивают раствором аммиака при охлаждении. Продукт экстрагируют этилацетатом (370 мл), промывают водой ( мл) сушат над сульфатом- магни , фильтруют и растворитель удал ют в вакууме,.

что дает бледно-желтое твердое вещество , которое перекристаллизовывают из этанола, т.пл. 177-178 С.

Приготавливают также мезилат, т. пл. 260-263 С (из этанола) с разложением .

Пример 16. Твердые желатиновые капсулы.

Кажда капсула содержит, мг: Активный ингредиент 10 РЕС-4000250

РЕС-4000 расплавл етс и смешиваетс с активным ингредиентом. Пока

смесь находитс в расплавленном состо 15 приемов. Предлагаемые соединени про нии , она заполн етс в капсулы и

оставл етс охлаждатьс .

Пример 17. Таблетки. Кажда таблетка содержит, мг: Активный ингредиент 10 Карбонат кальци 300 Стеарат магни 10

Крахмал30

Оксипропилметил- целлюлоза10.

/ Окись железа4

Активньй ингредиент гранулирует

с карбонатом кальци и крахмалом.

Высушенный гранул т смешиваетс со

смазочным веществом и дезинтегратором 30 вл ютс сильными центрально действу- и прессуетс в таблетки требуемой Ю1цими соединени ми, которые полезны

дозировочной концентрации. Затем на таблетку может быть нанесено покрытие .

Пример уемый препарат). Препарат содержит:

при лечении состо ний несильного беспокойства , некоторых видов психотических соединений, таких как шизoфpe- 18. Инъекци (инъеци- 35 остра мани и маркинсонизм.

Данные соединени вл ютс эффективными в широком интервале доз, причем фактически назначаема доза сит от таких факторов, как конкретно

40 используемое соединение, состо ние, подвергаемое лечению, и тип и размер млекопитающего, подвергаемого лечению . Требуема дозировка находитс в интервале 0,05-10 мг/кг в день,

45 например, при лечении взрослых людей могут использоватьс дозы 0,2 - 5 мг/кг.

Результаты испытаний на спиропери- дольную св зь 1C50 (ингибирующа

50 концентраци соединени , требуема дл снижени св зывани спироперидо- ла на 50%) приведены в таблице.

Активный ингредиент, мг 10 Вода, мл1

Активный ингредиент раствор етс в воде и распредел етс в пузырьки, ампулы или предварительно подготовленные щприцы с помощью соответствующего оборудовани . Продукт стерилизуетс .

Пример 19. Инъецируемый препарат с регулируемым высвобождением. Препарат содержит: Активный ингредиент, мг 50 Арахисовое масло, мл 2 Активный ингредиент раствор етс в масле и распредел етс в пузырьки, ампулы или шприцы. Продукт стерилизуетс .

Пример 20. Подкожный имплан- gg тант.

Имплантант содержит: Активный ингредиент, мг 250 Поли(-капролактон), г 4,75

Раствор активного ингредиента в подход щем растворителе добавл ют к полимеру, масса формируетс в соот- ветствующего вида дозировочные единицы . Растворитель упариваетс и про- дукт стерилизуетс .

Предлагаемые соединени про вл ют полезную активность в отношении центральной нервной системы и обладают низкой токсичностью. Данна активность демонстрировалась в общирных испытани х, проводимых с подопытными животными с использованием известных

вл ют активность в опыте по спиро- перидольной св зи и, например, соединени имеют значени Ю (концентраци соединени , требуема дл снижеНИИ св зывани спироперидола на 50%) менее, чем в 5 мкМ. Данный опыт показывает , что соединени взаимодействуют с допаминовыми рецепторами в центральной нервной системе, и это под- i.

тверждаетс их способностью измен ть показатели пролактина в сыворотке и измен ть допаминовый обмен. Соединени формулы (I) и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли

В испытуемых доэах предлагаемые йоединени не про вл ли признаков оксичности.

I Сравнительное соединение сульпи - Iiид испытано в опыте по стеропери дольной св зи в виде CIjjj (т.е., ин г ибирующа концентраци соединени , 1)ебуема дл снижени св зывани спироперидола на 50%). Известный препарат сульпирид дает значение , ® 7,8 мкМ в указанных тестах, что в более чем два раза выше, чем у пред- лагаемьш соединений.

Таким образом, сульпирид менее че в половину активен, чем предлагаемые соединени , и в несколько раз менее активен, чем самое активное предлагаемое соединение (К„ 0,28 мкМ).

Редактор Н,Тупица

Состав Техред

И

- водород, С -С -алкил, оксигде R, - водород или С -С -алкил; R

2.

метил;

R- - С -С -алкил или бензил, ., или их фармакологически приемлемых солей, отличающийс тем, что соединение общей формулы II

н

30

где R,,, имеет указанные значени ;

R - водород или С -С4-алкил, подвергают взаимодействию с сульфе- нилгалогенидом общей формулы III:

R,S I

где I - гало ген;

RJ - имеет указанные значени , в инертном органическом растворителе, таком как дихлорметан, -70° , после чего дл получени целевого соединени общей формулы I, где R - оксиметшт, целевое соединение - RI водород подвергают взаимодействию с водным формальдегидом при кип чении в присутствии основани с последующим при необходимости переводом целевых продуктов в их фармакологически приемлемые соли.

Корректор Л.Пилипенко

Claims

Форму л-а изобретения

Способ получения производных эрго· лина общей формулы I сн₃ где или С,-С^-алкил;

- водород

- водород, С4-<4-алкил, оксиметил;

R^ ~ С^-С^-алкил или бензил, » их фармакологически приемлемых , отличающийся тем, соединение общей формулы II или солей что где

R

В испытуемых дозах предлагаемые йоединения не проявляли признаков Токсичности

Сравнительное соединение сульпирид испытано в опыте по стероперидольной связи в виде С1₅₀ (т.е., ингибирующая концентрация соединения, требуемая для снижения связывания спироперидола на 50%). Известный препарат сульпирид дает значение 1С₅₀ = =» 7,8 мкМ в указанных тестах, что в более чем два раза выше, чем у предлагаемых соединений.

Таким образом, сульпирид менее чем в половину активен, чем предлагаемые соединения, и в несколько раз менее активен, чем самое активное предлагаемое соединение (K_J0 = 0,28 мкМ).