ES2882531T3 - Compuesto anti-virus CMVH - Google Patents

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (II), una sal farmacéuticamente aceptable o un tautómero del mismo, **(Ver fórmula)** en donde, el anillo A es un anillo heteroaromático de 5 miembros; R1 es H o halógeno, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y heteroalquilo C1-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R; R2 es H o alcoxi C1-C6 que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R; R3 es H, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y heteroalquilo C1-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R; T es N o C (R); n es 1 o 2; Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R; R es H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, N,N'-di(alquil C1-C3)amino o C(=O)NH2, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y heteroalquilo C1-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R'; R' es F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3 o N(CH3)2; el heteroátomo o grupo heteroatómico en el anillo heteroaromático de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros o heteroalquilo C1-C6 se seleccionan del grupo que consiste en -C(=O)NH-, -NH-, -S(=O)2NH-, -S(=O)NH, -O-, -S-, N, -C(=O)O-, -C(=O)-, -S(=O)- y -S(=O)2-; en cualquiera de los casos anteriores, el número de heteroátomos o de grupos heteroatómicos es independientemente 1, 2 o 3.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuesto anti-virus CMVH

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una clase de compuestos cíclicos fusionados contra el virus CMVH, al uso de los mismos en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad asociada con el virus CMVH. Específicamente, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula (II) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Antecedentes de la invención

El citomegalovirus humano (CMVH) es una de las ocho especies de herpesvirus humanos con una distribución mundial y un hallazgo clínico elevado. A pesar del avance en el diagnóstico y tratamiento, las infecciones por citomegalovirus humano todavía tienen complicaciones significativas en afecciones clínicas asociadas con el embarazo e inmunodepresión como trasplantes de órganos o de médula ósea, cáncer y SIDA. Los fármacos antivirales aprobados actualmente incluyen ganciclovir (GCV) y su profármaco valganciclovir (VGCV), foscavir (FOS) y cidofovir (CDV), que son todos inhibidores de la ADN polimerasa viral. Aunque estos fármacos son eficaces, su uso está limitado por efectos secundarios tóxicos graves, baja biodisponibilidad oral (excepto VGCV) y resistencia a los fármacos. El ganciclovir tiene una eficacia limitada contra el citomegalovirus y la toxicidad. Foscavir y cidofovir son las alternativas más comunes, pero ambos tienen nefrotoxicidad. Las mutaciones en la ADN polimerasa viral a las que se dirigen estos agentes pueden provocar resistencia a los fármacos, por lo que todavía existe una necesidad en gran parte insatisfecha en la clínica. Se necesitan con urgencia medicamentos nuevos y más seguros contra el citomegalovirus humano.

El documento WO2004096778 describe el compuesto A:

El documento WO 2005/113552 describe azaquinazolinas sustituidas que tienen acción antiviral. El documento WO 2016/109360 describe inhibidores de la terminasa viral por dihidroquinazolina. Quintela J M et al., Tetrahedron, vol.

54, núm. 28, 1998, pág. 8107-8122 describen una nueva síntesis de dihidropirimidotienopiridazina.

Contenido de la invención

La presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula (II), una sal farmacéuticamente aceptable o un tautómero del mismo,

en donde,

el anillo A es un anillo heteroaromático de 5 miembros;

R1 es H o halógeno, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y heteroalquilo C1-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;

R2 es H o alcoxi C1-C6 que está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;

R3 es H, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y heteroalquilo C1-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;

T es N o C(R);

n es 1 o 2;

Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;

R es H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH², A/,N'-di(alquil C1-C3)amino o C(=O)NH² , o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C¹-C⁶ y heteroalquilo C¹-C⁶ , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R’; R’ es F, Cl, Br, I, OH, CN, NH² , COOH, Me, Et, CF³ , CHF² , CH² F, NHCH³ o N(CH3)2;

el heteroátomo o grupo heteroatómico en el anillo heteroaromático de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros o heteroalquilo C¹-C⁶ se selecciona del grupo que consiste en -C(=O)NH-, -NH-, -S(=O)²NH-, -S(=O)NH, -O-, -S-, N, -C(=O)O-, -C(=O)-, -S(=O)- y -S(=O)²-;

en cualquiera de los casos anteriores, el número de heteroátomos o de grupos heteroatómicos es independientemente 1,2 o 3.

En algunas realizaciones de la presente invención, n es 1.

En algunas realizaciones de la presente invención, R es H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH² , o C(=O)NH² , o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C¹-C³ , (alquil C1-C3)-O-, (alquil C1-C3)-S-, (alquil C1-C3)-NH- y N,N'-di(alquil C1-C3)amino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R’.

En algunas realizaciones de la presente invención, R es H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH² , C(=0)NH2, Me, Et,

En algunas realizaciones de la presente invención, el anillo A es tienilo, furilo, oxazolilo, isotiazolilo o isoxazolilo.

En algunas realizaciones de la presente invención, el radical

En algunas realizaciones de la presente invención, R¹ es H, F, Cl, Br o I, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C¹-C³, (alquil C1-C3)-O- y (alquil C1-C3)-S-, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R.

En algunas realizaciones de la presente invención, R1 es H, F, Cl, Br o I, o se selecciona del grupo que consiste en Me y Et, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R.

En algunas realizaciones de la presente invención, R1 es H, F, Cl, Br, I, Me o Et.

En algunas realizaciones de la presente invención, R2 es H o (alquil C ¹ -C ³ )-O- que está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R.

En algunas realizaciones de la presente invención, R2 es H o -

que está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R.

En algunas realizaciones de la presente invención, R2 es H,

En algunas realizaciones de la presente invención, R3 es H, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C3, (alquil C ¹ -C ³ )-O- y (alquil C ¹ -C ³ )-S-, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R.

En algunas realizaciones de la presente invención, R3 es H, o se selecciona del grupo que consiste en Me, Et y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R.

En algunas realizaciones de la presente invención, R3 es H, Me, Et, CF3,

En algunas realizaciones de la presente invención, T es N, CH, C(F), C(Cl), C(Br) o C(I).

En algunas realizaciones de la presente invención, Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R.

En algunas realizaciones de la presente invención, Ar se selecciona del grupo que consiste en

cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R.

En algunas realizaciones de la presente invención, Ar se selecciona del grupo que consiste en

En algunas realizaciones de la presente invención, el radical

En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable o el tautómero del mismo se seleccionan del grupo que consiste en

R¹, R³ y R se definen como antes,

T¹ es N o CH.

En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable o el tautómero del mismo se seleccionan del grupo que consiste en

en donde,

Ri, R³ y R se definen como antes,

Ti es N o CH.

La presente invención proporciona un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable o un tautómero del mismo, que se seleccionan del grupo que consiste en:

En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable o el tautómero del mismo se seleccionan del grupo que consiste en:

La presente invención también proporciona el compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable o el tautómero para su uso como medicamento contra el virus CMVH.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable o el tautómero, así como uno o más de un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Efecto técnico:

El medicamento se utiliza principalmente para prevenir infecciones por citomegalovirus humano en pacientes sometidos a trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, trasplante de riñón, trasplante de pulmón y trasplante de páncreas. En comparación con los fármacos clínicos actuales, tiene menos efectos secundarios tóxicos, mejor biodisponibilidad oral y menor riesgo de resistencia a los fármacos.

Definiciones relacionadas

A menos que se indique lo contrario, se pretende que los siguientes términos y frases utilizados en el presente documento tengan los siguientes significados. Un término o frase específicos no deben considerarse indefinidos o poco claros en ausencia de una definición particular, sino que deben entenderse en el sentido convencional. Cuando un nombre comercial aparece en el presente documento, se pretende que se refiera a su correspondiente producto básico o ingrediente activo del mismo. El término "farmacéuticamente aceptable" se utiliza en el presente documento en términos de aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación, que son adecuados para su uso en contacto con tejidos humanos y animales dentro del alcance de un juicio médico confiable, sin excesiva toxicidad, irritación, reacción alérgica u otros problemas o complicaciones, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal del compuesto de la presente invención que se prepara haciendo reaccionar el compuesto que tiene un sustituyente específico de la presente invención con un ácido o base relativamente no tóxicos. Cuando el compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional relativamente ácido, se puede obtener una sal de adición de base poniendo en contacto la forma neutra del compuesto con una cantidad suficiente de base en una solución pura o un disolvente inerte adecuado. La sal de adición de base farmacéuticamente aceptable incluye una sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amina orgánica o magnesio o sales similares. Cuando el compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional relativamente alcalino, se puede obtener una sal de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra del compuesto con una cantidad suficiente de ácido en una solución pura o un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable incluyen una sal de ácido inorgánico, en donde el ácido inorgánico incluye, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido carbónico, bicarbonato, ácido fosfórico, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, ácido sulfúrico, hidrogenosulfato, ácido yodhídrico, ácido fosforoso y similares; y una sal de ácido orgánico, en donde el ácido orgánico incluye, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido isobutírico, ácido maleico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido metanosulfónico y similares; y una sal de aminoácido (tal como arginina y similares), y una sal de un ácido orgánico como ácido glucurónico y similares (consúltese Berge et al., "Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen grupos funcionales tanto alcalinos como ácidos y se pueden convertir en cualquier sal de adición de ácido o base.

Preferiblemente, poniendo la sal en contacto con una base o un ácido de una manera convencional, separando a continuación el compuesto original, se regenera así la forma neutra del compuesto. La diferencia entre la forma original del compuesto y sus diversas formas de sal radica en propiedades físicas específicas, tales como la diferente solubilidad en un disolvente polar.

La "sal farmacéuticamente aceptable" utilizada en el presente documento pertenece a un derivado del compuesto de la presente invención, en donde el compuesto original se modifica formando una sal con un ácido o una base. Los ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable incluyen, pero no se limitan a, una sal de ácido inorgánico o ácido orgánico de un radical alcalino tal como una amina, una sal de metal alcalino o una sal orgánica de un radical ácido tal como ácido carboxílico, y similares. La sal farmacéuticamente aceptable incluye sal no tóxica convencional o sal de amonio cuaternario del compuesto original, tal como una sal formada por un ácido inorgánico o un ácido orgánico no tóxicos. La sal no tóxica convencional incluye, pero no se limita a, la sal derivada de un ácido inorgánico y un ácido orgánico, en donde el ácido inorgánico o el ácido orgánico se seleccionan del grupo que consiste en ácido 2-acetoxibenzoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, bicarbonato, ácido carbónico, ácido cítrico, ácido edético, ácido etanodisulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, glucoheptosa, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, yodhídrico, hidroxilo, hidroxinaftaleno, ácido isetiónico, ácido láctico, lactosa, ácido dodecilsulfónico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido fenilacético, ácido fosfórico, ácido poligalactanálico, ácido propiónico , ácido salicílico, ácido esteárico, ácido subacético, ácido succínico, ácido sulfámico, ácido sulfanílico, ácido sulfúrico, tanino, ácido tartárico y ácido p-toluenosulfónico.

La sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención se puede preparar a partir del compuesto original que contiene un radical ácido o alcalino mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tal sal se puede preparar haciendo reaccionar la forma de ácido o base libre del compuesto con una cantidad estequiométrica de una base o ácido apropiados en agua o un disolvente orgánico o una mezcla de los mismos. Generalmente, se prefieren medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo.

El profármaco del compuesto descrito en el presente documento es el compuesto que experimenta fácilmente un cambio químico en condiciones fisiológicas para convertirse en el compuesto de la presente invención. Además, el profármaco se puede convertir en el compuesto de la presente invención mediante un método químico o bioquímico en un entorno in vivo.

Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en forma no solvatada o solvatada, incluida una forma hidratada. Generalmente, la forma solvatada es equivalente a la forma no solvatada y ambas están incluidas dentro del alcance de la presente invención.

Ciertos compuestos de la presente invención pueden tener un átomo de carbono asimétrico (centro óptico) o un doble enlace. El racemato, diastereómero, isómero geométrico e isómero individual están todos incluidos dentro del alcance de la presente invención.

A menos que se especifique lo contrario, se utilizan un enlace en forma de cuña y un enlace discontinuo para indicar la configuración absoluta de un centro estereogénico, se utilizan y para indicar la configuración relativa de un centro estereogénico. Cuando el compuesto descrito en el presente documento contiene un doble enlace olefínico u otros centros geométricos asimétricos, se incluyen los isómeros geométricos E y Z a menos que se especifique lo contrario. Asimismo, todas las formas tautoméricas están incluidas dentro del alcance de la presente invención.

El compuesto de la presente invención puede presentarse en una forma geométrica o estereoisomérica específica. La presente invención contempla todos estos compuestos, incluidos los isómero cis y trans, los enantiómeros (-) y (+), los enantiómeros (R) y (S), los diastereoisómeros, el isómero (D), isómero (L) y su mezcla racémica y otras mezclas, por ejemplo, una mezcla enriquecida en enantiómero o diastereoisómero, todos los cuales están englobados dentro del alcance de la presente invención. El sustituyente tal como alquilo puede tener un átomo de carbono asimétrico adicional. Todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente invención.

Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos, o los isómeros D y L se puede preparar utilizando síntesis quiral o reactivos quirales u otras técnicas convencionales. Si se va a obtener un tipo de enantiómero de cierto compuesto de la presente invención, el enantiómero puro deseado se puede obtener mediante síntesis asimétrica o acción derivada del auxiliar quiral seguido de la separación de la mezcla diastereoisomérica resultante y la escisión del grupo auxiliar. Alternativamente, cuando la molécula contiene un grupo funcional alcalino (tal como amino) o un grupo funcional ácido (tal como carboxilo), el compuesto reacciona con un ácido o base ópticamente activos apropiados para formar una sal del isómero diastereomérico que a continuación, se somete a resolución diastereomérica mediante el método convencional en la técnica para proporcionar el enantiómero puro. Además, el enantiómero y el diastereoisómero generalmente se aíslan mediante cromatografía que utiliza una fase estacionaria quiral y opcionalmente se combina con un método de derivado químico (por ejemplo, carbamato generado a partir de amina).

El compuesto de la presente invención puede contener una proporción no natural de isótopo atómico en uno o más de uno de los átomos que constituyen el compuesto. Por ejemplo, el compuesto puede marcarse radiactivamente con un isótopo radiactivo, tal como tritio (3H), yodo-125 (125I) o C-14 (14C). Todas las variaciones isotópicas del compuesto de la presente invención, ya sean radiactivas o no, están incluidas dentro del alcance de la presente invención.

El término "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier agente o medio portador que sea capaz de suministrar una cantidad eficaz de la sustancia activa de la presente invención, no interfiera en la actividad biológica de la sustancia activa y no tenga efectos secundarios tóxicos sobre el anfitrión o el paciente. El portador representativo incluye agua, aceite, vegetal y mineral, base de crema, base de loción, base de ungüento y similares. La base incluye un agente de suspensión, un espesante, un potenciador de la penetración y similares. Sus formulaciones son bien conocidas por los expertos en el campo cosmético o en el campo farmacéutico tópico. La información adicional sobre el portador se puede consultar en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005).

El término "excipiente" generalmente se refiere a un portador, un diluyente y/o un medio necesarios para formular una composición farmacéutica eficaz.

Para un medicamento o un agente farmacológicamente activo, los términos "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refieren a una cantidad no tóxica pero suficiente para lograr un efecto deseado del medicamento o del agente. Para la forma de dosificación oral de la presente invención, una "cantidad eficaz" de la sustancia activa en la composición se refiere a una cantidad requerida para lograr un efecto deseado cuando se combina con otra sustancia activa en la composición. La cantidad eficaz varía de una persona a otra y se determina en función de la edad y el estado general del receptor, así como de la sustancia activa específica. El experto en la técnica puede determinar la cantidad eficaz apropiada en un caso individual basándose en un experimento de rutina.

Los términos "ingrediente activo", "agente terapéutico", "sustancia activa" o "agente activo" se refieren a una entidad química que puede tratar eficazmente el trastorno, enfermedad o afección diana.

"Opcional" u "opcionalmente" significan que el evento o condición subsiguientes se pueden producir pero no es un requisito, que el término incluye el caso en el que se producen el evento o condición y el caso en el que no se producen el evento o condición.

El término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno en un átomo específico están sustituidos por un sustituyente, incluyendo deuterio y variantes de hidrógeno, siempre que la valencia del átomo específico sea normal y el compuesto sustituido sea estable. Cuando el sustituyente es un grupo ceto (es decir, =O), esto significa que dos átomos de hidrógeno están sustituidos. Las posiciones en un anillo aromático no pueden estar sustituidas por un grupo ceto. El término "opcionalmente sustituido" significa que un átomo puede estar sustituido por un sustituyente o no, a menos que se especifique lo contrario, la especie y el número sustituyentes pueden ser arbitrarios siempre que sea químicamente posible.

Cuando cualquier variable (tal como R) aparece en la constitución o estructura del compuesto más de una vez, la definición de la variable en cada caso es independiente. Así, por ejemplo, si un grupo está sustituido con 0-2 R, el grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos R, en donde la definición de R en cada caso es independiente. Además, se permite una combinación del sustituyente y/o la variante del mismo solo cuando la combinación de como resultado un compuesto estable.

Cuando el número de un grupo de conexión es 0, tal como -(CRR)⁰-, esto significa que el grupo de conexión es un enlace sencillo.

Cuando una de las variables es un enlace sencillo, esto significa que los dos grupos conectados por el enlace sencillo están conectados directamente. Por ejemplo, cuando L en A-L-Z representa un enlace sencillo, la estructura de A-L-Z es en realidad A-Z.

Cuando un sustituyente está vacante, esto significa que el sustituyente no existe. Por ejemplo, cuando X está vacante en A-X, la estructura de A-X es en realidad A. Cuando un enlace de un sustituyente se puede entrecruzar con dos átomos de un anillo, tal sustituyente puede estar unido a cualquier átomo del anillo. Cuando un sustituyente enumerativo no indica por qué átomo está anclado a un compuesto incluido en la fórmula química general pero no mencionado específicamente, tal sustituyente puede estar unido por cualquiera de sus átomos. Se permite una combinación de sustituyentes y/o variantes de los mismos solo cuando tal combinación pueda dar como resultado un

compuesto estable. Por ejemplo, la unidad estructural

sustituida en cualquier posición del ciclohexilo o ciclohexad GienoO' _{significa que puede estar}

A menos que se especifique lo contrario, el término "hetero" representa un heteroátomo o un grupo heteroatómico (p.

ej., un grupo atómico que contiene un heteroátomo), incluido el átomo excepto el carbono (C) e hidrógeno (H) y el grupo atómico que contiene el heteroátomo anterior, por ejemplo, incluido oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S), silicio (Si), germanio (Ge), aluminio (Al), boro (B), -O-, -S-, = O, = S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2-, y el grupo ^{que consiste en -C(=O)N(H)-, -N(H)-,} -C(=Nh)-, ^{-S(=O)2N(H)- y -S(=O)N(H)-, cada uno de los cuales está} opcionalmente sustituido.

A menos que se especifique lo contrario, el término "anillo" se refiere a un cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquinilo, arilo o heteroarilo sustituidos o no sustituidos. El llamado anillo incluye un solo anillo, un conjunto de anillos, un anillo en espiral, un anillo fusionado o un anillo con puente. El número de átomos en el anillo se define generalmente como el número de miembros del anillo, por ejemplo, un "anillo de 5-7 miembros" significa que están dispuestos de 5 a 7 átomos en un anillo. A menos que se especifique lo contrario, el anillo contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos. Por tanto, un "anillo de 5-7 miembros" incluye, por ejemplo, fenilo, piridinilo y piperidinilo; por otro lado, el término "anillo heterocicloalquilo de 5-7 miembros" incluye piridilo y piperidinilo, pero excluyendo fenilo. El término "anillo" también incluye un sistema de anillos que contiene al menos un anillo, en el que cada anillo cumple independientemente la definición anterior.

A menos que se especifique lo contrario, los términos "heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico estable que contiene un heteroátomo o un grupo heteroatómico, que puede ser saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático) y puede contener átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos anulares seleccionados independientemente entre N, O y S, en donde cualquiera de los heterociclos anteriores puede fusionarse con un anillo de benceno para formar un anillo bicíclico. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente (es decir, NO y S(O)p, p es 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en donde R es H u otros sustituyentes ya definidos en el presente documento). El heterociclo se puede anclar al grupo colgante de cualquier heteroátomo o átomo de carbono para formar una estructura estable. Si el compuesto resultante es estable, el heterociclo descrito en el presente documento puede tener una sustitución en una posición de carbono o nitrógeno. El átomo de nitrógeno del heterociclo está opcionalmente cuaternizado. En una realización preferida, cuando el número total de átomos de S y O del heterociclo es más de 1, los heteroátomos no son adyacentes entre sí. En otra realización preferida, el número total de átomos de S y O del heterociclo no es más de 1. Como se utiliza en el presente documento, los términos "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" se refieren a un anillo aromático heterocíclico monocíclico de 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 7, 8, 9 o 10 miembros estable que contiene átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos anulares seleccionados independientemente entre N, O y S. El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en donde R es H u otros sustituyentes ya definidos en el presente documento). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente (es decir, NO y S(O)p, p es 1 o 2). Vale la pena señalar que el número total de átomos de S y O de un heterociclo aromático no es más de uno. El anillo con puente también se incluye en la definición del heterociclo. Un anillo con puente se forma cuando uno o más de un átomo (es decir, C, O, N o S) conectan dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Un anillo con puente preferido incluye, pero no se limita a, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo carbono-nitrógeno. Vale la pena señalar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. En un anillo con puente, el sustituyente del anillo también puede estar presente en el puente.

Los ejemplos del compuesto heterocíclico incluyen, pero no se limitan a: acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzomercaptofuranilo, benzomercaptofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazolinilo, carbazolilo, 4H-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromeno, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofuranilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1.2.5- oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, hidroxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazina, fenotiazina, benzoxantinilo, fenoloxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirido-oxazolilo, piridoimidazolilo, pirido-tiazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1.2.5- tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, isotiazoliltienilo, tienilo, tieno-oxazolilo, tieno-tiazolilo, tieno-imidazolilo, tienilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1.2.5- triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. También se incluyen compuestos de anillo fusionado y compuestos espiro.

A menos que se especifique lo contrario, el término "hidrocarbilo" o sus hipónimos (p. ej., alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo, etc.), por sí mismos o como parte de otro sustituyente, se refieren a un radical hidrocarbonado, de cadena lineal, ramificada, o cíclico o cualquier combinación de los mismos. Pueden estar completamente saturados (p. ej., alquilo), mono o poliinsaturados (p. ej., alquenilo, alquinilo y arilo), pueden estar mono-, di- o poli-sustituidos, pueden ser monovalentes (p. ej., metilo), divalentes (p. ej., metileno) o multivalentes (p. ej., metenilo), también pueden incluir un grupo divalente o multivalente, tener un número específico de átomos de carbono (p. ej., C1-C12 indica de 1 a 12 átomos de carbono, C1-C12 se selecciona entre C1, C2, C3, C4, C5, C ⁶ , C7, C ⁸ , C9, C10, C11 y C12; C3-12 se selecciona entre C3, C4, C5, C ⁶ , C7, Cs, C9, C10, C11 y C12). El término "hidrocarbilo" incluye, pero no se limita a, hidrocarbilo alifático e hidrocarbilo aromático. El hidrocarbilo alifático incluye hidrocarbilo lineal y cíclico, específicamente incluye pero no se limita a alquilo, alquenilo y alquinilo. El hidrocarbilo aromático incluye, pero no se limita a, hidrocarbilo aromático de 6-12 miembros tal como fenilo, naftilo y similares. En algunas realizaciones, el término "hidrocarbilo" se refiere a un grupo lineal o ramificado o una combinación de los mismos que puede estar completamente saturado, monoinsaturado o poliinsaturado y puede incluir un grupo divalente o multivalente. Los ejemplos del grupo hidrocarbilo saturado incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo y el homólogo o isómero de n-amilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y otros grupos de átomos. El hidrocarbilo insaturado tiene uno o más de un doble o triple enlace. Los ejemplos del alquilo insaturado incluyen, pero no se limitan a, vinilo, 2-propenilo, butenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo y más homólogos e isómeros superiores.

A menos que se especifique lo contrario, el término "heterohidrocarbilo" o sus hipónimos (tales como heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo y heteroarilo, etc.), por sí mismos o como parte de otro sustituyente, se refieren a un grupo hidrocarbonado lineal, ramificado o cíclico estable o cualquier combinación de los mismos, que tiene un número especificado de átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En algunas realizaciones, el término "heteroalquilo" por sí mismo o combinado con otro término se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal, ramificado estable o una combinación de los mismos que tiene un número especificado de átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En una realización específica, un heteroátomo se selecciona entre B, O, N y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre se oxidan opcionalmente y el átomo de nitrógeno se cuaterniza opcionalmente. El heteroátomo o grupo heteroatómico pueden ubicarse en cualquier posición interior de un heterohidrocarbilo, incluida la posición en la que el hidrocarbilo se ancla a la parte restante de la molécula. Pero los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalquilo) se utilizan en el sentido convencional y se refieren a un grupo alquilo conectado al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, un amino o un átomo de azufre, respectivamente. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH ² -CH ² -N(CH ³ )-CH ³ , -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH ³ , -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N(CH3)-CH3. Pueden estar presentes hasta dos heteroátomos consecutivos, tal como, -CH2-NH-OCH3.

A menos que se especifique lo contrario, los términos "ciclohidrocarbilo", "heterociclohidrocarbilo" o sus hipónimos (tales como arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquinilo, etc.) por sí mismos o combinados con otro término se refieren a "hidrocarbilo" o “heterohidrocarbilo" ciclados. Además, para heterohidrocarbilo o heterociclohidrocarbilo (p. ej., heteroalquilo y heterocicloalquilo), un heteroátomo puede ocupar la posición en la que el heterociclo se ancla a la posición restante de la molécula. Los ejemplos del cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopentilo, ciclohexilo, 1 -ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de heterocicloalquilo incluyen 1 -(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotiofen-2-ilo, tetrahidro-tiofen-3-ilo, 1 -piperazinilo y 2-piperazinilo.

A menos que se especifique lo contrario, el término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificado saturado, que puede estar monosustituido (p. ej., -CH2F) o polisustituido (p. ej., -CF3), puede ser monovalente (p. ej., metilo), divalente (p. ej., metileno) o multivalente (p. ej., metenilo). Los ejemplos de alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (tal como n-propilo e isopropilo), butilo (tal como n-butilo, isobutilo, s-butilo, f-butilo), pentilo (tal como n-pentilo, isopentilo, neopentilo) y similares.

A menos que se especifique lo contrario, el término "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más de un doble enlace carbono-carbono en cualquier posición de la cadena, puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos de alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo y similares.

A menos que se especifique lo contrario, el término "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más de un triple enlace carbono-carbono en cualquier posición de la cadena, puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos de alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares.

A menos que se especifique lo contrario, cicloalquilo incluye cualquier hidrocarbilo cíclico o policíclico estable, y cualquier átomo de carbono está saturado, puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, norbornanilo, [2,2,2]biciclooctano, [4,4,0]biciclodecanilo y similares.

A menos que se especifique lo contrario, cicloalquenilo incluye cualquier hidrocarbilo cíclico o policíclico estable que tenga uno o más de un enlace sencillo carbono-carbono insaturado en cualquier posición del anillo, puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos del cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares.

A menos que se especifique lo contrario, cicloalquinilo incluye cualquier hidrocarbilo cíclico o policíclico estable que tenga uno o más triples enlaces carbono-carbono en cualquier posición del anillo, puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente.

A menos que se especifique lo contrario, los términos "halo" o "halógeno" por sí mismos o como parte de otro sustituyente se refieren a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, se pretende que el término "haloalquilo" incluya monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, se pretende que el término "haloalquilo C¹-C⁴" incluya, pero no se limite a, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y pentacloroetilo.

El término "alcoxi" representa cualquier alquilo definido anteriormente que tiene un número específico de átomos de carbono anclados mediante un puente de oxígeno. A menos que se especifique lo contrario, alcoxi C¹-C⁶ incluye alcoxi C¹, C² , C³ , C⁴ , C⁵ y C6. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, nbutoxi, sec-butoxi, ferc-butoxi, n-pentiloxi y S-pentoxi. A menos que se especifique lo contrario, el término "arilo" se refiere a un sustituyente aromático poliinsaturado, puede estar mono-, di- o poli-sustituido, puede ser monovalente, divalente o multivalente, puede ser un anillo único o un anillo múltiple (p. ej., de uno a tres anillos; en donde al menos un anillo es aromático), que están fusionados entre sí o conectados covalentemente. El término "heteroarilo" se refiere a un arilo (o anillo) que contiene de uno a cuatro heteroátomos. En un ejemplo ilustrativo, el heteroátomo se selecciona entre B, O, N y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el átomo de nitrógeno está opcionalmente está cuaternizado. Un heteroarilo se puede anclar a la parte restante de una molécula a través de un heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de arilo o heteroarilo incluyen fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-benzimidazolilo, 5-indolilo, 1 -isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. El sustituyente de cualquiera de los sistemas anulares de arilo y heteroarilo anteriores se selecciona de los sustituyentes aceptables descritos a continuación.

A menos que se especifique lo contrario, cuando se combina con otros términos (tales como ariloxi, ariltio, arilalquilo), el arilo incluye el anillo de arilo y heteroarilo como se definió anteriormente. Por lo tanto, se pretende que el término "aralquilo" incluya el grupo (p. ej., bencilo, fenetilo, piridilmetilo, etc.) donde un arilo está anclado a un alquilo, incluyendo un alquilo donde el átomo de carbono (p. ej., metileno) ha sido reemplazado por un átomo tal como oxígeno, por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloxi, 3-(1-naftiloxi)propilo y similares.

El término "grupo eliminable" se refiere a un grupo funcional o átomo que puede ser reemplazado por otro grupo funcional o átomo a través de una reacción de sustitución (tal como una reacción de sustitución por afinidad). Por ejemplo, los grupos eliminables representativos incluyen triflato; cloro, bromo y yodo; grupo sulfonato, tal como mesilato, tosilato, p-bromobencenosulfonato, p-toluenosulfonatos y similares; aciloxi, tal como acetoxi, trifluoroacetoxi y similares.

El término "grupo protector" incluye, pero no se limita a, "grupo protector de amino", "grupo protector de hidroxi" o "grupo protector de tio". El término "grupo protector de amino" se refiere a un grupo protector adecuado para bloquear la reacción secundaria en el nitrógeno de un amino. Los grupos protectores de amino representativos incluyen, pero no se limitan a: formilo; acilo, tal como alcanoílo (p. ej., acetilo, tricloroacetilo o trifluoroacetilo); alcoxicarbonilo, tal como ferc-butoxicarbonilo (Boc); arilmetoxicarbonilo tal como benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); arilmetilo tal como bencilo (Bn), tritilo (Tr), 1,1-bis-(4'-metoxifenil)metilo; sililo tal como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS) y similares. El término "grupo protector de hidroxi" se refiere a un grupo protector adecuado para bloquear la reacción secundaria en hidroxi. Los grupos protectores de hidroxi representativos incluyen, pero no se limitan a: alquilo tal como metilo, etilo y ferc-butilo; acilo tal como alcanoilo (p. ej., acetilo); arilmetilo tal como bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm) y difenilmetilo (benzhidrilo, d Pm ); sililo tal como trimetilsililo (TMS) y ferc-butildimetilsililo (TBS) y similares.

El compuesto de la presente invención se puede preparar mediante una variedad de métodos sintéticos bien conocidos por los expertos en la técnica, incluida la siguiente realización enumerativa, la realización formada por la siguiente realización enumerativa combinada con otros métodos de síntesis química y el reemplazo equivalente bien conocido por los expertos en la técnica. La realización preferida incluye, pero no se limita a, la realización de la presente invención.

Todos los disolventes utilizados en la presente invención están disponibles comercialmente. La presente invención emplea las siguientes abreviaturas: ac representa acuoso; HATU representa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; EDC representa hidrocloruro de n-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida; m-CPBA representa ácido 3-cloroperoxibenzoico; eq representa equivalente o equivalencia; CDI representa carbonildiimidazol; DBU representa 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DCM representa diclorometano; PE representa éter de petróleo; DIAD representa azodicarboxilato de diisopropilo; DMF representa N,N-dimetilformamida; DPPA representa difenilfosforilazida; DMSO representa dimetilsulfóxido; EtOAc representa acetato de etilo; EtOH representa etanol; MeOH representa metanol; CBz representa benciloxicarbonilo, que es un grupo protector de amino; BOC representa ferc-butilcarbonilo, que es un grupo protector de amino; HOAc representa ácido acético; NaCNBH3 representa cianoborohidruro de sodio; rt representa la temperatura ambiente; O/N representa durante la noche; THF representa tetrahidrofurano; MTBE representa metil ferc-butil éter; Boc²O representa dicarbonato de di-ferc-butilo; TFA representa ácido trifluoroacético; DIPEA representa diisopropiletilamina; SOCl² representa cloruro de tionilo; CS² representa disulfuro de carbono; TsOH representa ácido p-toluenosulfónico; NFth representa bis(tetrafluoroborato) de 1-fluoro-4-hidroxi-1,4-diazabiciclooctano; NCS representa N-clorosuccinimida; NBS representa n-bromosuccinimida; n-Bu4NF representa fluoruro de tetrabutilamonio; iPrOH representa 2-propanol; pf representa el punto de fusión; LDA representa diisopropilamida de litio.

Los compuestos se nombran manualmente o mediante el soporte lógico ChemDraw®, los compuestos disponibles comercialmente utilizan los nombres de su directorio de proveedores.

Descripción detallada de la realización preferida

Las siguientes realizaciones ilustran adicionalmente la presente invención, pero la presente invención no se limita a las mismas.

Realización de referencia 1: fragmento BB-1, BB-2, BB-3, BB-4, BB-5, BB-6, BB-7, BB-8, BB-9, BB-10, BB-12, BB-13, BB-14, BB-15, BB-16

Ruta sintética

Etapa 1: síntesis de compuesto BB-1-3

A una solución del compuesto BB-1-1 (3,50 g, 17,48 mmoles, 1,00 eq) y el compuesto BB-1-2 (4,90 g, 26,22 mmoles, 3,31 mL, 1,50 eq) en tolueno (50,00 mL) se le añadieron tri-terc-butilfosfina (1 M en tolueno, 174,80 pL, 0,01 eq), Pd2(dba)3 (160,03 mg, 174,80 pmoles, 0,01 eq) y terc-butóxido de potasio (2,94 g, 26,22 mmoles, 1,50 eq) a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 12 horas. A continuación, la solución de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (PE/EtOAc = 2/1) para proporcionar BB-1-3 (2,80 g, rendimiento 39,42%).

Etapa 2: síntesis de compuesto BB-1

Se añadió ácido trifluoroacético (1,54 g, 13,51 mmoles, 1,00 mL, 10,31 eq) a una solución de BB-1-3 (400,00 mg, 1,31 mmoles, 1,00 eq) en diclorometano (5,00 mL). La solución de reacción se agitó a 15°C durante 3 horas. La solución de reacción se evaporó hasta sequedad para proporcionar un producto bruto del compuesto. BB-1 (400,00 mg, TFA). MS (ESI) m/z: 207.1 [M+1].

Con referencia al método de síntesis de las Etapas 1 y 2 en la realización de referencia 1, se sintetizaron las realizaciones de referencia en la siguiente tabla.

Realización de referencia 2: fragmento BB-11

A una solución de cloruro cuproso (353,28 mg, 3,57 mmoles, 85,33 pL, 0,03 eq) y Xantphos (2,06 g, 3,57 mmoles, 0,03 eq) en tetrahidrofurano (150 mL) se le añadió terc-butóxido de sodio (685,87 mg, 7,14 mmoles, 0,06 eq) a 0°C. Y la solución de reacción se agitó a 0°C durante una hora, seguido de la adición de una solución de BB-11-1 (30,21 g, 118,95 mmoles, 1,00 eq) en tetrahidrofurano (50 mL). La solución de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a 20°C durante una hora. Se añadieron propiolato de metilo (10,00 g, 118,95 mmoles, 9,90 mL, 1,00 eq) y metanol (7,62 g, 237,90 mmoles, 2,00 eq) a la solución de reacción anterior. Y la solución de reacción se agitó a 20°C durante 12 horas. A continuación, la solución de reacción se evaporó hasta sequedad, se diluyó con agua (200 mL) y se extrajo dos veces con acetato de etilo (150 mL), la fase orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (150 mL) y salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (PE/EtOAc = 20/1) para proporcionar BB-11 (18,00 g, 84,89 mmoles, rendimiento 71,36%).

RMN H1 (400 MHz, CLOROFORMO-D) 56,75-6,86 (m, 1 H), 6,62 (d, J = 18 Hz, 1 H), 3,71-3,79 (m, 3 H), 1,28-1,30 (m, 12 H).

Realización 1

Etapa 1: síntesis de compuesto 1-2

A una solución del compuesto 1-1 (10,00 g, 48,30 mmoles, 1,00 eq) en tolueno (100,00 mL) se le añadió azidofosfato de difenilo (19,94 g, 72,45 mmoles, 1,50 eq) en un baño de hielo, seguido de la adición gota a gota de trietilamina (14,66 g, 144,90 mmoles, 3,00 eq). Después de que la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, la mezcla se calentó a 80°C y se agitó durante 1 hora, seguido de la adición de 2-metoxi-5-trifluorometilanilina (12,93 g, 67,62 mmoles, 1,4 eq), la solución de reacción se agitó a 80°C durante la noche. A continuación, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL) tres veces, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto, que se recristalizó con una mezcla disolvente (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1,50 mL) para proporcionar el compuesto 1-2 (12,00 g, 30,37 mmoles, rendimiento 62,87%). RMN H1 (400 MHz, DMSO-De) 59,28 (s, 1 H), 9,07-9,17 (m, 1 H), 8,56 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,63-7,72 (m, 2 H), 7,33 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,97 (s, 3 H).

Etapa 2: síntesis de compuesto 1-3

A una solución del compuesto 1-2 (5,00 g, 12,65 mmoles, 1,00 eq) en W,W-dimetilacetamida (60,00 mL) se le añadieron acrilato de metilo (8,71 g, 101,20 mmoles, 8,00 eq), bis(acetonitrilo)dicloropaladio (164,12 mg, 632,50 pmoles, 0,05 eq), tris(o-metilfenil)fosfina (385,09 mg, 1,27 mmoles, 0,10 eq) y trietilamina (6,40 g, 63,25 mmoles, 5,00 eq) a temperatura ambiente, la solución de reacción se purgó con nitrógeno tres veces y se agitó a 100°C durante 12 horas. A continuación, la solución de reacción se diluyó con agua (20 mL), se extrajo tres veces con acetato de etilo (50 mL), la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 5:1 a 4:1) para proporcionar el compuesto 1-3 (4,00 g, 5,99 mmoles, rendimiento 47,39%). MS (ESI) m/z: 400,9 [M+1].

Etapa 3: síntesis de compuesto 1-4

A una solución del compuesto 1-3 (2.00 g, 5,00 mmoles, 1,00 eq) en tetrahidrofurano (10,00 mL) se le añadió una solución de hidróxido de sodio (1 M, 500,00 pL, 0,10 eq) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a 50°C durante 12 horas. A continuación, la solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 4:1 a 2:1) para proporcionar el compuesto 1-4 (800,00 mg, 2,00 mmoles, rendimiento 39,96%). MS (ESI) m/z: 401,1 [M+1].

Etapa 4: síntesis de compuesto 1-5

A una solución del compuesto 1-4 (1,00 g, 2,50 mmoles, 1,00 eq) en acetonitrilo (30,00 mL) se le añadió NFTh (2,41 g, 7,50 mmoles, 3,00 eq) y carbonato de sodio anhidro (397,10 mg, 3,75 mmoles, 156,96 pL, 1,50 eq) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a 70°C durante 12 horas. A continuación, la solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1 a 5:1) para proporcionar el compuesto 1-5 (220,00 mg, 525,86 pmoles, rendimiento 21,03%). MS (ESI) m/z: 419,1 [M+1].

Etapa 5: síntesis de compuesto 1-6

Una solución del compuesto 1-5 (50,00 mg, 119,51 pmoles, 1,00 eq) en oxicloruro de fósforo (7,16 g, 46,70 mmoles, 390,73 eq) se agitó a 100°C durante 12 horas. A continuación, la solución de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se sofocó con agua helada (10 mL) y se extrajo dos veces con acetato de etilo (20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un producto bruto del compuesto 1-6 (52,20 mg), que se utilizó directamente en la siguiente Etapa.

Etapa 6: síntesis de compuesto 1-7

A una solución del compuesto 1-6 (52,20 mg, 119,50 pmoles, 1,00 eq) en acetonitrilo (4,00 mL) se le añadieron el Compuesto BB-2 (68,93 mg, 358,50 pmoles, 3,00 eq) y carbonato de potasio anhidro (330,32 mg, 2,39 mmoles, 20,00 eq) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a 80°C durante 12 horas. A continuación, la solución de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con agua (10 mL), se extrajo dos veces con acetato de etilo (20 mL), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE: EtOAc = 5:1 a 3:1) para proporcionar el compuesto 1-7 (50,00 mg, 88,88 pmoles, rendimiento 74,37%). MS (ESI) m/z: 593,2 [M+1].

Etapa 7: síntesis de compuesto 1-8

A una solución del compuesto 1-7 (50,00 mg, 84,37 pmoles, 1,00 eq) en metanol (2,00 mL), tetrahidrofurano (2,00 mL) y agua (1,00 mL) se le añadió hidróxido de sodio (16,87 mg, 421,85 pmoles, 5,00 eq), la mezcla se agitó a 25°C durante 12 horas. A continuación, la solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 1-8 (20,00 mg, 32,52 pmoles, rendimiento 38,54%). MS (ESI) m/z: 579,1 [M+1].

Etapa 8: síntesis de los compuestos WX-075 y WX-076

El compuesto 1-8 (18,00 mg, 31,11 pmoles, 1,00 eq) se purificó mediante Prep-SFC [columna: OD (250 mm * 30 mm, 5 pm), fase móvil (A: CO² , B: metanol que contiene hidróxido de amonio 0,1, gradiente: B 40%-40%)] para proporcionar el compuesto WX-075 (3,00 mg, 5,03 pmoles, rendimiento 16,17%, tiempo de retención: primer pico) y el compuesto WX-076 (3,00 mg , 5,19 pmoles, rendimiento 16,67%, tiempo de retención: segundo pico).

Con referencia al método de síntesis de las Etapas 1-8 en la realización 1, se sintetizaron las realizaciones de la siguiente tabla.

Realización 2

Etapa 1: síntesis de compuesto 2-2

A una solución del compuesto 2-1 (10,00 g, 78,03 mmoles, 1,00 eq) y azidofosfato de difenilo (25,77 g, 93,64 mmoles, 20,29 mL, 1,20 eq) en tolueno (150,00 mL) se le añadió Trietilamina (23,69 g, 234,09 mmoles, 32,45 mL, 3,00 eq) a 15°C. La solución de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a 15°C durante 1,5 horas, A continuación la solución de reacción se calentó a 80°C y se agitó durante 7 horas, se añadió a la solución de reacción 2-metoxi-5-trifluorometil anilina (15,66 g, 81,93 mmoles, 1,05 eq) y la solución de reacción se agitó durante 12 horas. A continuación, la solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se vertió en HCl (1 N, 300 mL), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 mL) dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida, el residuo se lavó con PE: EtOAc (2:1) para proporcionar 2-2 (10,00 g, 24,41 mmoles, rendimiento 31,28%). RMN H1 (400 MHz, DMSO-De) 59,72 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 7,47-7,48 (m, 1 H), 7,33-7,35 (m, 2 H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,02 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3 H). Etapa 2: síntesis de compuesto 2-3

A una solución del compuesto 2-2 (10,00 g, 31,62 mmoles, 1,00 eq) en diclorometano (150,00 mL) se le añadió NBS (5,63 g, 31,62 mmoles, 1,00 eq) a 0°C, la mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. A continuación, la solución de reacción se filtró y la torta del filtro se secó para proporcionar 2-3 (6,80 g, 14,80 mmoles, rendimiento 46,80%). MS (ESI) m/z: 397,0 [M+1].

Etapa 3: síntesis de compuesto 2-4

A una solución del compuesto 2-3 (6,80 g, 17,21 mmoles, 1,00 eq) y BB-11 (7,30 g, 34,42 mmoles, 2,00 eq) en tetrahidrofurano (80,00 mL) y agua (10,00 mL) se le añadieron Pd (dppf) Cl² (1,26 g, 1,72 mmoles, 0,10 eq) y carbonato de potasio (7,14 g, 51,63 mmoles, 3,00 eq) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 55°C durante 12 horas. A continuación, la solución de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EtOAc = 5/1) para proporcionar 2-4 (2,60 g, 4,68 mmoles, rendimiento 27,17%). MS (ESI) m/z: 401,1 [M+1].

Etapa 4: síntesis de compuesto 2-5

A una solución del compuesto 2-4 (2,65 g, 6,62 mmoles, 1,00 eq) en tetrahidrofurano (15,00 mL) se le añadió una solución acuosa de hidróxido de litio (1 M, 6,62 mL, 1,00 eq) a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se agitó a 40°C durante 12 horas. La solución de reacción se evaporó hasta sequedad para proporcionar un producto bruto de 2-5 (2,80 gramo).

Etapa 5: síntesis de compuesto 2-6

A una solución del compuesto 2-5 (6.80 g, 17,21 mmoles, 1,00 eq) en metanol (60,00 mL) se le añadió cloruro de tionilo (2,40 g, 20,19 mmoles, 1,46 mL, 3,00 eq) a 0°C, la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 70°C durante 3 horas. A continuación, la solución de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EtOAc = 3/1 a 3/2) para proporcionar el compuesto 2-6 (800,00 mg, 1,58 mmoles, rendimiento 23,54%). RMN H1: (400 MHz, CLOROFORMO-D) 57,59 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 5,40-5,43 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 2,75-2,81 (m, 2 H).

Etapa 6: síntesis de compuesto 2-7

A una solución del compuesto 2-6 (6,80 g, 17,21 mmoles, 1,00 eq) en oxicloruro de fósforo (15,70 g, 102,39 mmoles, 9,57 mL, 136,65 eq) se le añadió W,W-Diisopropiletilamina (484,20 mg, 3,75 mmoles, 654,33 pl, 5,00 eq) lentamente a temperatura ambiente, la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 110°C durante 12 horas. Se añadió pentacloruro de fósforo (468,11 mg, 2,25 mmoles, 3,00 eq) a la solución de reacción. La solución de reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 110°C durante 2 horas. A continuación, la solución de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se diluyó con agua, se ajustó a pH neutro con bicarbonato de sodio, se extrajo tres veces con acetato de etilo (100 mL), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un producto bruto del compuesto 2-7 (250,00 mg). MS (ESI) m/z: 419,1 [M+1].

Etapa 7: síntesis de compuesto 2-8

A una solución del compuesto 2-7 (200,00 mg, 477,53 pmoles, 1,00 eq) y BB-1 (98.51 mg, 477,53 pmoles, 1,00 eq) en acetonitrilo (5,00 mL) se le añadió carbonato de potasio (659,99 mg, 4,78 mmoles, 10,00 eq) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a 80°C durante 12 horas. A continuación, la solución de reacción se filtró y la torta del filtro se secó para proporcionar un producto bruto del compuesto. 2-8 (300,00 mg). MS (ESI) m/z: 589,2 [M+1].

Etapa 8: síntesis de compuesto 2-9

A una solución del compuesto 2-8 (300,00 mg, 509,65 pmoles, 1,00 eq) en metanol (5,00 mL), tetrahidrofurano (5,00 mL) y agua (3,00 mL) se le añadió hidróxido de sodio (61,16 mg, 1,53 mmoles, 3,00 eq) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 12 horas. A continuación, la solución de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 2-9 (50,00 mg, 66,85 pmoles, rendimiento 13,12%). MS (ESI) m/z: 575,2 [M+1].

Etapa 9: síntesis de los compuestos WX-135 y WX-136

El Compuesto 2-9 (50,00 mg, 81,82 pmoles, 1,00 eq) se purificó mediante SFC preparativa [columna: OD (250 mm * 30 mm, 10 pm), fase móvil (A: CO² , B: metanol que contiene hidróxido de amonio 0,1, gradiente: B 40%-40%)] para proporcionar el compuesto WX-135 (11,00 mg, rendimiento 21,76%, tiempo de retención: primer pico) y el compuesto WX-136 (6,00 mg, rendimiento 12,76 %, tiempo de retención: segundo pico).

Con referencia al método de síntesis de las Etapas 1-9 en la realización 2, se sintetizaron las realizaciones de la siguiente tabla.

Realización 3 Ruta sintética:

Etapa 1: síntesis de compuesto 3-2

A una solución del compuesto 3-1 (2,00 g, 5,06 mmoles, 1,00 eq) en tetrahidrofurano (30,00 mL) se le añadió NCS (1,01 g, 7,59 mmoles, 1,50 eq) a 0°C, la solución de reacción se evaporó hasta sequedad, se diluyó con agua (50 mL), se extrajo con acetato de etilo (50 mL) tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron, el producto filtrado se evaporó hasta sequedad para proporcionar 3-2 (2,00 g, 4,66 mmoles, rendimiento 92,00%).

RMN H ¹ : (400 MHz, DMSO-De) 59,02-9,40 (m, 2H), 8,49 (t, J = 10,2 Hz, 1 H), 7,58-7,66 (m, 1 H), 7,31-7,34 (m, 2 H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,89-4,00 (m, 3 H).

Etapa 2: síntesis de compuesto 3-3

A una solución del compuesto 3-2 (1,00 g, 2,33 mmoles, 1,00 eq) y BB-11 (988,15 mg, 4,66 mmoles, 2,00 eq) en tetrahidrofurano (15,00 mL) y agua (5,00 mL) se le añadieron fosfato tripotásico trihidratado (1,86 g, 6,99 mmoles, 3,00 eq) y Pd(dppf)Cl2 (170,49 mg, 233,00 pmoles, 0,10 eq) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 55°C durante 12 horas. A continuación, la solución de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EtOAc = 5/1) para proporcionar el compuesto 3-3 (300,00 mg, rendimiento 17,47%). MS (ESI) m/z: 435,0 [M+1].

Etapa 3: síntesis de compuesto 3-4

A una solución del compuesto 3-3 (800,00 mg, 1,84 mmoles, 1,00 eq) en tetrahidrofurano (10,00 mL) se le añadió una solución de hidróxido de litio monohidratado (1 M, 1,29 mL, 0,70 eq) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a 40°C durante 12 horas, y se añadió hidróxido de litio monohidratado (1 M, 5,52 mL, 3,00 eq), la solución de reacción se agitó a 40°C durante 4 horas y a continuación se evaporó hasta sequedad para proporcionar un producto bruto del compuesto 3-4 (800,00 mg). MS (ESI) m/z: 421,0 [M+1].

Etapa 4: síntesis de compuesto 3-5

A una solución del compuesto 3-4 (800,00 mg, 1,90 mmoles, 1,00 eq) en metanol (10,00 mL) se le añadió cloruro de tionilo (678,55 mg, 5,70 mmoles, 3,00 eq) a 0°C, la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 60°C durante 3 horas. A continuación, la solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 3-5 (100,00 mg, rendimiento 11,62%). MS (ESI) m/z: 435,0 [M+1 ].

Etapa 5: síntesis de compuesto 3-6

El compuesto 3-5 (50,00 mg, 114,99 pmoles, 1,00 eq) se añadió a oxicloruro de fósforo (12,46 g, 81,26 mmoles, 706,69 eq) en lotes a temperatura ambiente, seguido de W,W-diisopropiletilamina (44,58 mg, 344,97 pmoles, 3,00 eq) lentamente a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a 100°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. A continuación, la solución de reacción se evaporó para proporcionar un producto bruto, que se añadió a agua (40 mL) y se ajustó a pH neutro con bicarbonato de sodio saturado. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo (40 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar un producto bruto del compuesto 3-6 (50,00 mg). MS (ESI) miz: 453,0 [M+1].

Etapa 5: síntesis de compuesto 3-7

A una solución del compuesto 3-6 (50,00 mg, 110,31 pmoles, 1,00 eq) y BB-2 (63,63 mg, 330,94 pmoles, 3,00 eq) en acetonitrilo (3,00 mL) se le añadió carbonato de potasio (152,46 mg, 1,10 mmoles, 10,00 eq) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a 80°C durante 12 horas. A continuación, la solución de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar un compuesto bruto del compuesto 3-7 (150,00 mg), que se utilizó directamente en la siguiente Etapa. MS (ESI) miz: 609,1 [M+1].

Etapa 6: síntesis de compuesto 3-8

A una solución del compuesto 3-7 (100,00 mg, 164,19 pmoles, 1,00 eq) en metanol (2,00 mL), tetrahidrofurano (2,00 mL) y agua (1,00 mL) se le añadió hidróxido de sodio (19,70 mg, 492,57 pmoles, 3,00 eq) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a 10°C durante 2 horas. A continuación, la solución de reacción se evaporó y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 3-8 (10,00 mg, rendimiento 10,24%). MS (ESI) miz: 595,1 [M+1].

Etapa 7: síntesis de los compuestos WX-106 y WX-107

El Compuesto 3-8 (40,00 mg, 67,22 pmoles, 1,00 eq) se purificó mediante SFC preparativa [columna: IC (250 mm*30mm, 10 pm), fase móvil (A: CO2, B: etanol que contiene hidróxido de amonio 0,1, gradiente: B 40%-40%)] para proporcionar el compuesto WX-106 (13,00 mg, rendimiento 28,34% y WX-107 (10,00 mg, rendimiento 21,48%).

Realización 4

Ruta sintética:

A una solución del compuesto 1-3 (5 g, 12,49 mmoles, 1 eq) y 2,6-lutidina (8,03 g, 74,93 mmoles, 8,73 mL, 6 eq) en tolueno (150 mL) se le añadió pentacloruro de fósforo (7,80 g, 37,47 mmoles, 3 eq) en lotes bajo atmósfera de nitrógeno a 20°C, la mezcla se calentó a 50°C y se agitó durante 2 horas. A continuación, la solución de reacción se enfrió a 0°C y se ajustó a pH neutro con una solución de hidróxido de potasio 2 M. La mezcla se repartió y la fase orgánica se lavó con una solución de ácido cítrico 1 M (100 mL) y salmuera (100 mL) respectivamente. A continuación, el compuesto BB-1 (3,35 g, 13,81 mmoles, 1,1 eq, HCl), fosfato disódico (9,80 g, 69,05 mmoles, 9,80 mL, 5,5 eq), trietilamina (3,49 g, 34,52 mmoles, 4,81 mL, 2,75 eq) y agua (50 mL) se añadieron a la fase orgánica anterior, respectivamente, la solución de reacción se calentó a 50°C y se agitó durante 2 horas. A continuación, la solución de reacción se vertió en agua (150 mL) y se repartió. La fase acuosa se extrajo con tolueno (100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro para proporcionar una solución del compuesto 4-1 en tolueno (aproximadamente 250 mL), que se utilizó directamente en la siguiente Etapa. MS (ESI) m/z: 589,2 [M+1].

Etapa 2: síntesis de compuesto 4-2

A la solución de compuesto 4-1 en tolueno (aproximadamente 250 mL) obtenido en la etapa 1 se le añadió DBU (11,42 g, 74,99 mmoles, 11,30 mL, 6,0 eq) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a 110°C durante 12 horas. A continuación, la solución de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EtOAc = 10/1 a 2/1) para proporcionar el compuesto 4-2 (4,7 g, 7,98 mmoles, rendimiento del 69,42% para las Etapas 1 -2).

MS (ESI) m/z: 589,2 [M+1].

Etapa 3: síntesis de compuesto 4-3

A una solución del compuesto 4-2 (4,7 g, 7,98 mmoles, 1 eq) en MeOH (100 mL) y agua (20 mL) se le añadió hidróxido de sodio (3,19 g, 79,85 mmoles, 10 eq), la solución de reacción se agitó a 70°C durante 3 horas. A continuación, la solución de reacción se concentró para eliminar la mayor parte del metanol. A continuación se añadió agua (20 mL). La mezcla se extrajo dos veces con MTBE (30 mL). La fase acuosa se ajustó a pH 6 con ácido clorhídrico 1 M y a continuación se extrajo con acetato de etilo (30 mL) dos veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto. 4-3 (2 g, 3,20 mmoles, rendimiento 40,10%, pureza 92%). MS (ESI) m/z: 575,2 [M+1].

Etapa 4: síntesis de los compuestos WX-203 y WX-204

El Compuesto 4-3 (2 g, 3,20 mmoles, 1,00 eq) se purificó mediante SFC preparativa [columna: IC-H (250 mm*30mm, 5 pm), fase móvil (A: CO2, B: metanol que contiene hidróxido de amonio 0,1, gradiente: B 30%-30%)] para proporcionar el compuesto WX-203 (600 mg, rendimiento 29,40%, tiempo de retención: primer pico) y WX-204 (900 mg, rendimiento 44,10% , segundo pico). MS (ESI) m/z: 575,2[M+1].

Con referencia al método de síntesis de las Etapas 1-4 en la realización 4, se sintetizaron los compuestos WX-198 y WX-199 en la siguiente tabla.

Realización 5 Ruta sintética:

A una solución del compuesto 2-4 (1 g, 2,50 mmoles, 1 eq) y 2,6-lutidina (1,61 g, 14,99 mmoles, 1,75 mL, 6 eq) en tolueno (20 mL) se le añadió pentacloruro de fósforo (1,56 g, 7,49 mmoles, 3 eq) en lotes bajo atmósfera de nitrógeno a 20°C, la mezcla se calentó a 50°C y se agitó durante 1 hora. A continuación, la solución de reacción se enfrió a 0°C y se ajustó a pH neutro con una solución de hidróxido de potasio 2 M. La mezcla se repartió y la fase acuosa se extrajo dos veces con tolueno (5 mL), las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de ácido cítrico (1 M, 30 mL) y salmuera (30 mL) respectivamente. A continuación el compuesto BB-13 (749.61 mg, 2,88 mmoles, 1,15 eq, HCl), fosfato disódico (2,13 g, 15,00 mmoles, 2,13 mL, 6 eq), trietilamina (758,93 mg, 7,50 mmoles, 1,04 mL, 3 eq) y agua (5 mL) se añadieron a la solución anterior respectivamente a temperatura ambiente, la solución de reacción se calentó a 50°C y se agitó durante 1 hora. A continuación, la solución de reacción se vertió en agua (20 mL) y se repartió, la fase acuosa se extrajo con tolueno (5 mL) dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro para proporcionar una solución del compuesto 5-1 en tolueno (aproximadamente 40 mL), que se utilizó directamente en la siguiente Etapa. MS (ESI) m/z: 607.2 [M+1].

Etapa 2: síntesis de compuesto 5-2

Se añadió DBU (2,28 g, 15,00 mmoles, 2,26 mL, 6 eq) a la solución del compuesto 5-1 en tolueno (aproximadamente 40 mL) obtenido en el Etapa 1 a 20°C, la mezcla se agitó a 110°C durante 2 horas. A continuación, la solución de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1 a 2:1) para proporcionar el compuesto 5-2 (0,6 g, 865,44 pmoles, pureza 87,5%, rendimiento 34,62% para las etapas 1-2).

MS (ESI) m/z: 607.3 [M+1].

Etapa 3: síntesis de compuesto 5-3

A una solución del compuesto 5-2 (0,6 g, 865,44 pmoles, 1 eq) en MeOH (12 mL) y agua (4 mL) se le añadió hidróxido de sodio (395,63 mg, 9,89 mmoles, 11 eq) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a 70°C durante 2 horas. A continuación, la solución de reacción se concentró para eliminar la mayor parte del metanol. A continuación se añadió agua (20 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mL). La fase acuosa se ajustó a pH 7 con ácido clorhídrico 1 M y A continuación se extrajo dos veces con acetato de etilo (30 mL), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto 5-3 (0,5 g, 0,75 mmoles, rendimiento 86,8%, pureza 89%). RMN H ¹ (400 MHz, METANOL-a ⁴ ) 5 ppm 7,55­ 7,47 (m, 1H), 7,18-7,30 (m, 2H), 6,86-6,91 (m, 2H), 6,54-6,60 (m, 1H), 6,31-6,48 (m, 1H), 4,91-4,95 ( m, 1 H), 3,90 (s ancho, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,71 (d, J = 4.0Hz, 3H), 3,58 (s ancho, 1H), 3,46 (s ancho, 1H), 2,99-3,11 (m, 1H), 2,63-2,94 (m, 3H), 0,76 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 0,45 (s ancho, 1 H). MS (ESI) m/z: 593,3 [M+1].

Etapa 4: síntesis del compuesto WX-200 y WX-201

El Compuesto 5-3 (0,5 g, 0,75 mmoles, 1,00 eq) se purificó mediante SFC preparativa [columna: AS-H (250 mm*30mm, 5 pm), fase móvil (A: CO2, B: metanol que contiene hidróxido de amonio 0,1, gradiente: B 25%-25%)] para proporcionar el compuesto WX-200 (130 mg, rendimiento 26,00%, tiempo de retención: primer pico) y WX-201 (129 mg, rendimiento 25,00%, tiempo de retención: segundo pico). MS (ESI) m/z: 593,2 [M+1].

Con referencia al método de síntesis de las Etapas 1 a 4 en la realización 5, se sintetizaron las realizaciones de la siguiente tabla.

Realización 6 Ruta sintética:

Etapa 1: síntesis de compuesto 6-2

A una solución del compuesto 6-1 (2 g, 14.07 mmoles, 1 eq) y DPPA (3,87 g, 14,07 mmoles, 3,05 mL, 1 eq) en tolueno (20 mL) se le añadió trietilamina (4,27 g, 42,20 mmoles, 5.87 mL, 3 eq) a 15°C, la solución de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a 15°C durante 0,5 horas, A continuación se calentó a 80°C y se agitó durante 2 horas. A continuación se añadió 2-metoxi-5-trifluorometilanilina (2,55 g, 13,36 mmoles, 0,95 eq) a la solución de reacción, la solución de reacción se agitó a 80°C durante 12 horas. A continuación, la solución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (30 mL), se extrajo dos veces con acetato de etilo (20 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (eluyente: PE: EtOAc = 1:0 a 10:1) para proporcionar el compuesto 6-2 (4 g, 12,11 mmoles, rendimiento 86,08%). MS (ESI) m/z: 331,1 [M+1].

Etapa 2: síntesis de compuesto 6-3

A una solución del compuesto 6-2 (4 g, 12,11 mmoles, 1 eq) en DCM (50 mL) se le añadió NBS (2,26 g, 12,71 mmoles, 1,05 eq) en lotes bajo atmósfera de nitrógeno a 0-5°C, la mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos . A continuación se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 mL) a 0-5°C para detener la reacción. La mezcla se extrajo dos veces con DCM (20 mL), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (PE: EtOAc = 1:0 a 20:1) para proporcionar el compuesto 6-3 (2 g, 3,63 mmoles, pureza 74,23%, rendimiento 29,96%). MS (ESI) m/z: 409,1 [M+1].

Etapa 3: síntesis de compuesto 6-4

A una solución del compuesto 6-3 (1,5 g, 3,67 mmoles, 1 eq) y BB-11 (2,33 g, 11,00 mmoles, 3 eq) en dimetiléter de etilenglicol (20 mL) se le añadió Pd(dppf)Cl2 (268,21 mg, 366,55 pmoles, 0,1 eq) y fosfato de potasio (1,71 g, 8,06 mmoles, 2,2 eq) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 85°C durante 12 horas. A continuación, la solución de reacción se vertió en 20 mL de agua y se extrajo con EtOAc (20 mL) dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante columna de gel de sílice (PE: EtOAc = 50:1 a 5:1) y HPLC prep. neutra para proporcionar el compuesto 6-4 (170 mg, 410,23 pmoles, rendimiento 11,2%). MS (ESI) m/z: 415,1 [M+1].

Etapa 4: síntesis de compuesto 6-5

A una solución del compuesto 6-4 (170 mg, 410,23 pmoles, 1 eq) y 2,6-lutidina (263,74 mg, 2,46 mmoles, 286,67 pL, 6 eq) en tolueno (5 mL) se le añadió PCl ⁵ (256,28 mg, 1,23 mmoles, 3 eq) en lotes en atmósfera de nitrógeno a 15°C, la solución de reacción se calentó a 50°C y se agitó durante 1,5 horas. A continuación, la solución de reacción se ajustó a pH neutro con una solución de hidróxido de potasio 2 M a 0°C. La mezcla se repartió y la fase orgánica se lavó con una solución de ácido cítrico 1 M (10 mL) y salmuera (10 mL) respectivamente. A continuación, el compuesto BB-5 (129,91 mg, 533,00 pmoles, 1,3 eq, HCl), fosfato disódico (349,22 mg, 2,46 mmoles, 349,22 pL, 6 eq), trietilamina (124,46 mg, 1,23 mmoles, 171,20 pL, 3 eq), tolueno (2 mL) y agua ( 1 mL) se añadieron respectivamente a la solución a 15°C. La solución de reacción se calentó a 50°C y se agitó durante 2 horas. A continuación, la solución de reacción se vertió en agua (20 mL) y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc (30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar un producto bruto del compuesto 6-5 (200 mg, bruto), que se utilizó directamente en la siguiente Etapa. MS (ESI) m/z: 604.3 [M+1].

Etapa 5: síntesis de compuesto 6-6

El compuesto bruto 6-5 (200 mg, 331,32 pmoles, 1 eq) obtenido en el Etapa 4 se disolvió en tolueno (20 mL) a 20°C, seguido de la adición de DBU (302,64 mg, 1,99 mmoles, 299,64 pl, 6 eq). La mezcla se agitó a 110°C durante 2 horas. A continuación, la solución de reacción se concentró y se purificó mediante una columna de gel de sílice (PE: EtOAc = 10:1 a 0:1) para proporcionar el compuesto mixto 5-2 (120 mg, 198,79 pmoles, rendimiento del 48,5% para las Etapas 4-5). MS (ESI) m/z: 604.3 [M+1].

Etapa 6: síntesis de compuesto 6-7

A una solución del compuesto 6-7 (120 mg, 198,79 pmoles, 1 eq) en una mezcla disolvente de MeOH y agua (MeOH:agua = 3:1, 10 mL) se le añadió hidróxido de sodio (79,52 mg, 1,99 mmoles, 10 eq) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a 70°C durante 2 horas. A continuación, la solución de reacción se concentró para eliminar el metanol, a continuación se añadió agua (20 mL). Después de que las impurezas de la fase acuosa se extrajeron con EtOAc (20 mL), la fase acuosa se ajustó a un pH de aproximadamente 5 con ácido clorhídrico 1 M. La mezcla se extrajo dos veces con EtOAc (30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante HPLC prep para proporcionar el compuesto 6-7 (90 mg, 135,91 pmoles, rendimiento 68,4%, pureza 90,4%). MS (ESI) m/z: 590,2 [M+1].

Etapa 7: síntesis de los compuestos WX-173 y WX-174

El compuesto 6-7 (90 mg, 135,91 pmoles, 1,00 eq) se purificó mediante SFC preparativa [columna: IC-H (250 mm*30mm, 5 pm), fase móvil (A: CO2, B: metanol que contiene hidróxido de amonio 0,1, gradiente: B 40%-40%)] para proporcionar el compuesto WX-173 (32,1 mg, pureza 92,31%, rendimiento 37%, tiempo de retención: primer pico) y WX-174 (40,1 mg, pureza 95,02%, rendimiento 47,5%, tiempo de retención: segundo pico). MS (ESI) m/z: 590,2 [M+1].

Con referencia al método de síntesis de las Etapas 1-8 en la realización 6, se sintetizó el compuesto WX-153 de la siguiente tabla.

Realización de prueba 1

Ensayo de decaimiento de la fluorescencia contra citomegalovirus humano

La actividad antiviral del compuesto contra el citomegalovirus humano (CMVH) se evaluó determinando la concentración eficaz semimáxima (CE50) del compuesto. El CMVH utilizado en este ensayo se insertó con proteína fluorescente verde mejorada (EGFP) mediante recombinación de genes, por lo que la replicación viral en las células podría reflejarse en el nivel de expresión de GFP. La actividad inhibidora del compuesto sobre la expresión de GFP de CMVH se evaluó determinando la intensidad de fluorescencia en los pocillos de diferentes concentraciones del compuesto utilizando una plataforma de análisis de células de alto contenido Acumen eX3.

Ensayo de decaimiento de la fluorescencia contra CMVH

Se inocularon células MRC5 a una placa de cultivo celular de color negro de 96 pocillos a una densidad de 20.000 células por pocillo. La placa se incubó durante la noche en una incubadora a 37°C, con 5% de CO2. Los virus US3-6-EGFP-CMVH-AD169 se añadieron al pocillo de cultivo celular a una MOI determinada (0,003-0,1) y la placa se incubó durante 3 horas en una incubadora a 37°C, con 5% de CO2. Después de la adsorción de los virus, se aspiró el medio que contenía los virus y se añadieron 200 pL de medio de cultivo celular que contenía diferentes concentraciones del compuesto (dilución 1:4, 6 concentraciones de prueba). La concentración final de DMSO en el medio fue de 1%. Se establecieron los pocillos de control de virus (con DMSO añadido, pero sin añadir compuesto) y los pocillos de control de inhibición (con una alta concentración de compuesto de control añadido). La placa celular se incubó durante 10 días en una incubadora a 37°C, con 5% CO2 y el líquido se renovó el 4o día y 7o día. Después de 10 días de cultivo, se determinó la intensidad de la fluorescencia utilizando una plataforma de análisis de células de alto contenido Acumen eX3 (TTP LabTech). Los datos originales se utilizaron para calcular la actividad antiviral del compuesto.

señal del pocillo de compuesto - señal media del pocillo de control de inhibición

% de inhibición = 100 ..................................................................................................................................................x 100% señal del pocillo de control de virus - señal media del pocillo de control de inhibición El % de inhibición se importó al soporte lógico GraphPad Prism para el procesamiento de datos para proporcionar una curva de respuesta a la dosis correspondiente para el compuesto y se obtuvo la CE ⁵⁰ del compuesto de ensayo. Los resultados se muestran en la tabla 1:

Tabla 1

Conclusión: los compuestos de la presente invención exhiben una buena actividad inhibidora contra la replicación del citomegalovirus humano in vitro.

Realización de prueba 2

Prueba de la tasa de unión a proteínas plasmáticas del compuesto

La tasa de unión a proteínas del compuesto de prueba en plasma de ratones CD-1, ratas SD y humano se evaluó mediante diálisis de equilibrio. El compuesto de prueba se diluyó en el plasma de las tres especies anteriores, respectivamente, para preparar una muestra con una concentración final 2 pM. La muestra se añadió a un dispositivo de diálisis de equilibrio de 96 pocillos y se sometió a diálisis utilizando una solución tampón de fosfato a 37°C durante 4 horas. Se utilizó warfarina como compuesto de control en el experimento. La concentración del compuesto de prueba y warfarina en el plasma y el tampón se determinó mediante LC-MS/MS.

Los resultados se muestran en la tabla 2. Los compuestos de la presente invención tienen una tasa de unión a proteínas plasmáticas razonable en el plasma de las tres especies, lo que indica que la proporción de la concentración de fármaco libre del compuesto de prueba es moderada en el plasma de las tres especies anteriores y los compuestos tienen una buena farmacibilidad.

Tabla 2

Realización de prueba 3

Modelo de trasplante de citomegalovirus humano (CMVH) en ratón

Se trasplantó a ratones una esponja de gelatina que contenía CMVH. Después de 9 días de administración continua, se recogió la esponja de gelatina para la detección de placas. El efecto anti-CMVH del compuesto en el modelo se evaluó determinando la cantidad de CMVH en la esponja de gelatina.

Los animales seleccionados para el experimento fueron ratones NOD SCID (adquiridos en Shanghai Slac Laboratory Animal Co., Ltd.), de 5 semanas, macho, 5 animales por grupo. El día en el que se trasplantó a los ratones la esponja de gelatina se estableció como día 0. Los fibroblastos de prepucio humano (HFF, MOI = 0,03) se habían infectado previamente con virus CMVH (cepa: GFP-AD169). Las células HMV infectadas con CMVH se añadieron a una esponja de gelatina de 1 cm2 para la incubación. Los animales se anestesiaron mediante inyección intraperitoneal de pentobarbital sódico a una dosis de 75 mg/kg (10 mL/kg). Una vez que los animales entraron en anestesia profunda, la esponja de gelatina preparada se trasplantó por vía subcutánea al dorso de los ratones. Del 1er día al 9o día, a los ratones se les administró oralmente el compuesto de ensayo a una dosis de 8 mg/kg (10 mL/kg) una vez al día. A las 4 horas de la administración del noveno día, se sacó la esponja de gelatina y se digirió. Se detectaron las placas. Los datos de la prueba mostraron que los compuestos WX-136, WX-141 y WX-151 exhibían una disminución de la carga viral de CMVH de 2,33 log UFP/mL, 2,38 log UFP/mL y 2,30 log UFP/mL, respectivamente, lo que indica que estos compuestos tenían una excelente eficacia in vivo. Durante el estudio farmacodinámico in vivo, los ratones tuvieron un peso estable y no tuvieron observaciones clínicas anormales, lo que indica que esta clase de compuestos no tuvo efectos secundarios significativos sobre los ratones a la dosis.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto representado por la fórmula (II), una sal farmacéuticamente aceptable o un tautómero del mismo,

en donde,

el anillo A es un anillo heteroaromático de 5 miembros;

R1 es H o halógeno, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y heteroalquilo C1-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;

R2 es H o alcoxi C1-C6 que está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;

R3 es H, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y heteroalquilo C1-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;

T es N o C (R);

n es 1 o 2;

Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;

R es H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, W,W-di(alquil Cr C ³ )amino o C(=O)NH2, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y heteroalquilo C1-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R’; R’ es F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3 o N(CH ³ ) ² ;

el heteroátomo o grupo heteroatómico en el anillo heteroaromático de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros o heteroalquilo C1-C6 se seleccionan del grupo que consiste en -C(=O)NH-, -NH-, -S(=O)2NH-, -S(=O)NH, -O-, -S-, N, -C(=O)O-, -C(=O)-, -S(=O)- y -S(=O)2-;

en cualquiera de los casos anteriores, el número de heteroátomos o de grupos heteroatómicos es independientemente 1, 2 o 3.

2. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable o el tautómero del mismo como se define en la reivindicación 1, en donde n es 1.

3. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable o el tautómero del mismo según se define en la reivindicación 1 o 2, en donde R es H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2 o C(=O)NH2, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C3, (alquil C ¹ -C ³ )-O-, (alquil C ¹ -C ³ )-S-, (alquil C ¹ -C ³ )-NH- y W,W-di(alquil C ¹ -C ³ )amino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R’.

4. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable o el tautómero del mismo como se define en la reivindicación 3,

en donde

5. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable o el tautómero del mismo según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el anillo A es tienilo, furilo, oxazolilo, isotiazolilo o isoxazolilo;

o, R1 es H, F, Cl, Br o I, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C3, (alquil C ¹ -C ³ )-O- y (alquil C1-C ³ )-S-, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;

o, R2 es H o (alquil C ¹ -C ³ )-O- que está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;

o, R3 es H o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C3, (alquil C ¹ -C ³ )-O- y (alquil C ¹ -C ³ )-S-, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;

o T es N, CH, C(F), C(Cl), C(Br) o C(I);

o, Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R.

6. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable o el tautómero del mismo como se define en la reivindicación 5,

en donde, el radical

o, R¹ es H, F, Cl, Br o I, o se selecciona del grupo que consiste en Me y Et, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;

o, R² es H o que está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;

o, R³ es H, o se selecciona del grupo que consiste en Me, Et y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;

o, Ar se selecciona del grupo que consiste en

cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R.

7. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable o el tautómero del mismo como se define en la reivindicación 6, en donde, R¹ es H, F, Cl, Br, I, Me o Et;

o, Ar se selecciona del grupo que consiste en

8. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable o el tautómero del mismo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde, el radical

9. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable o el tautómero del mismo como se define en una cualquiera de

las reivindicaciones 1-7, en donde, el radical es Y ' l

10. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable o el tautómero del mismo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que se selecciona del grupo que consiste en

R¹, R³ y R se definen como en las reivindicaciones 1-9;

T¹ es N o CH.

11. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable o el tautómero del mismo como se define en la reivindicación 10, que se selecciona del grupo que consiste en

en donde,

Ri, R³ y R se definen como en las reivindicaciones 1-10;

Ti es N o CH.

12. Un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable o un tautómero del mismo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones ¹ -^{1 1} , que se selecciona del grupo que consiste en

13. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable o el tautómero del mismo como se define en la reivindicación 12, que se selecciona del grupo que consiste en

14. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable o el tautómero como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para su uso como medicamento contra el virus CMVH.

15. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable o el tautómero como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, así como uno o más de un excipiente farmacéuticamente aceptable.