MXPA01007162A - Nuevas aralquil aminas de espirofuropiridinas utiles en terapia - Google Patents
Nuevas aralquil aminas de espirofuropiridinas utiles en terapiaInfo
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Abstract
La presente invención describe un compuesto de la fórmula (I) , en donde NRR, se enlaza en la posición 5 o 6 del anillo furopiridina;R es hidrógeno, alquilo Cl-C4 o COR2;R1 es (CH2)nAr, CH2CH=CHAr o CH2C=CAr;n es 0 a 3;A es N o NO;Ar es un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene cero a cuatroátomos de nitrógeno, cero a unátomo de oxigeno y cero a unátomo de azufre;o un sistema de anillo aromático o heteroaromático fusionado de 8, 9 o 10 miembros que contiene cero a cuatroátomos de nitrógeno, cero a unátomo de oxigeno y cero a unátomo de azufre;cualquiera de los cuales podría sustituirse opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de:halógeno. trifluorometilo o alquilo C1-C4;R2 es hidrógeno, alquilo Cl-C4;alcoxi C1-C4;o anillo de fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres de los siguientes sustituyentes:ha1ógeno, alquilo C1-C4;alquenilo C2-C4;alquinilo C2-C4, OH;alquilo OC1-C4;C02R5, -CN, -N02, -NR3R4 o -CF3;R3, R4 y R5 podrían ser hidrógeno;alquilo Cl-C4;o anillo de fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres de los sustituyentes siguientes:ha1ógeno, alquilo Cl-C4, alquenilo C2-C4;alquinilo C2-C4, OH, alquilo OC1-C4, -CN;-N02 0 -CF3;o los enantiómeros del mismo, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, procesos para prepararlos, composiciones que los contienen, y su uso en terapia, especialmente en el tratamiento o profilaxis de padecimientos psicóticos y padecimientos de daño intelectual.
Description
NUEVAS ARALQUIL AMINAS DE ESPIROFUROPIRIDINAS ÚTILES EN TERAPIA
CAMPO TÉCNICO
Esta invención se refiere a aminas sustituidas nuevas de espirofuropiridinas o las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, procesos para prepararlas, composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en terapia. Un objetivo adicional es proporcionar compuestos activos, que sean ligandos potentes para los receptores de acetilcolina nicotinicos (nAChR' s) .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El uso de los compuestos que enlazan receptores de acetilcolina nicotinicos en el tratamiento de un intervalo de padecimientos que involucran función colinérgica reducida, tal como enfermedad de Alzheimer, padecimientos cognitivos o de atención, ansiedad, depresión, dejar de fumar, neuroprotección , esquizofrenia, analgesia, síndrome de Tourette y enfermedad de Parkinson se han discutido en McDonald et al. (1995) "Nicotinic Acet lcholine Receptors: Molecular
REF: 131520 Biology, Chemistry and Pharmacology", Capitulo 5 en Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 30, pp . 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA; Williams et al. (1994) "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors, "Drug News & Perspect ives , vol. 7, pp . 205-223; y Lin and Meyer, "Recent Developments in Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptor Modulators", Exp. Opin. Ther. Patents. (1998), 8(8) : 991-1015. La Patente US 5,468,875 describe esteres de 1-azabiciclo [2.2.1 ] hept-3-ilo del ácido N-alquilcarbámico que son agentes muscarinicos centralmente activos usados en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer y otros padecimientos . Los esteres de 1-a zabiciclo [ 2.2.2 ] oct an-3-ilo del ácido N- ( 2-alcoxifenil ) carbámico se describen en Pharmazie, vol. 48, 465-466 (1993) junto con su actividad anestésica local. Los esteres de 1-azabiciclo [ 2.2.2 ] octan-3-ilo del ácido N-fenilcarbámico sustituidos en la posición orto sobre el anillo fenilo se describen como anestésicos locales en Ac ta Pha rm . Sueci ca . 7, 239-246 (1970). Las furopir idinas usadas para controlar la transmisión sináptica se describen en la WO 97/05139.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
De acuerdo a la invención, se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I,
en donde NRRi se enlaza en la posición 5 o 6 del anillo furopiridina; R es hidrógeno, alquilo C1-C4, COR2; Ri es (CH2)nAr, CH2CH=CHAr o CH2C=CAr; n e s 0 a 3 ; A es N o NO; Ar es un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene cero a cuatro átomos de nitrógeno, cero a un átomo de oxigeno y cero a un átomo de azufre; o un sistema de anillo aromático o heteroaromático fusionado de 8 , 9 o 10 miembros que contiene cero a cuatro átomos de nitrógeno, cero a un átomo de oxigeno y cero a un átomo de azufre; cualquiera de los cuales podria sustituirse opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de: halógeno, trifluorometilo o alquilo C?-C . R2 es hidrógeno, alquilo C?~C4; alcoxi C?-C4; o anillo de fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres de los siguientes sustituyentes: halógeno, alquilo C?~
C4; alquenilo C2-C4; alquinilo C2-C4, OH; alquilo OC!-C4;
C02R5, -CN, -N02, -NR3R4 o -CF3; R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno; alquilo C?~C4; o anillo de fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres de los sustituyentes siguientes: halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4; alquinilo C2-C4, OH, alquilo OC1-C4, C02R2, -CN; -N02 o -CF3; o un enantiómero del mismo, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, son ligandos potentes para los receptores de acetilcolina nicotinicos . A menos que se indique lo contrario, los grupos alquilo C1-C4 referidos en la presente, e.g. metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, i-propilo, i-butilo, t-butilo, s-butilo, podrían ser de cadena lineal o ramificada y los grupos alquilo C3-C4 también podrían ser cíclicos, e.g., ciclopropilo, ciclobutilo. A menos que se indique lo contrario, los grupos alcoxi C1-C4 referidos en la presente, e.g., metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, t-butoxi, s-butoxi, podrían ser de cadena lineal o ramificada . A menos que se indique lo contrario, los grupos alqµenilo C2-C4 referidos en la presente podrían contener uno o dos dobles enlaces, e.g., etenilo, i-propenilo, n-butenilo, i-butenilo, alilo, 1,3-butadienilo . A menos que se indique lo contrario, los grupos alquinilo C2-C referidos en la presente contienen un triple enlace, e.g., etinilo, propinilo, 1- o 2-but inilo . Halógeno referido en la presente podria ser fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro. A menos que se indique lo contrario, ( subst ) fenilo se refiere a un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres de los siguientes sustituyentes: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, OH, alquilo OC?~C4, CO2R5, -CN, -N02, -NR3R4, -CF3. Los compuestos preferidos de la invención son compuestos de la fórmula I en donde A es N. Los compuestos . preferidos de la invención son compuestos de la fórmula I en donde Ri es (CH2)nAr.
Los compuestos preferidos de la invención son compuestos de la fórmula I en donde Ri es CH2CH=CHAr. Los compuestos preferidos de la invención son compuestos de la fórmula I en donde Ri es CH2C=CAr. Los compuestos preferidos de la invención son compuestos de la fórmula I en donde Ar se selecciona del grupo: anillo de fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres de los sustituyentes siguientes: halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2~C4, alquinilo C2-C4, OH, alquilo OC?-C4, C02R5, -CN, -N02, -NR3R4 y -CF3; 2-, 3- o 4-piridilo; 2- o 3-furanilo; 2- o 3-tienilo; 2- o 4-imidazolilo; 1, 2- o 3-pirrolilo; 2- o 4-oxazolilo y 3-o 4 -isoxazolilo . Los compuestos preferidos de la invención son compuestos de la fórmula I en donde Ar se selecciona del grupo: 1- o 2-naftilo; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo ; 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo; y 3-, 4-, 5-, 6- o 7 -ben z isoxazolilo. Los compuestos preferidos de la invención son compuestos de la fórmula I, en donde R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4. Los compuestos preferidos de la invención son compuestos de la fórmula I, en donde n es 1. Los compuestos preferidos de la invención son compuestos de la fórmula I, en donde R es hidrógeno. Los compuestos preferidos de la invención son compuestos de la fórmula I, en donde Ar es un anillo heteroaromático. Los compuestos preferidos de la invención son compuestos de la fórmula I, en donde n es 1, R es hidrógeno y Ar es un anillo heteroaromático. Los compuestos preferidos de la invención incluyen los siguientes:
R- (-) -5 ' -N- (Fenilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2] octan-3, 2 ' - ( 3 ! H) -furo [2 , 3-b] piridina] ;
R- (-) -5 ' - (2-Piridilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R- (-) -5 ' - (3-Piridilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo [2.2.2] octan-3, 2 ' - (3 ' H) -furo [2, 3-b] piridina] ;
R- (-) -5 ' - ( 4-pPiridilmet il ) aminoespiro [1-azabiciclo [2.2.2] octan-3, 2 ' - (3 ' H) -furo [2, 3-b] piridina] ;
R- (-) -5 ' - (2-Furanilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R- (-) -5 ' - (3-Furanilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R- (-) -5 ' - (2-Tienilmetil) aminoespiro [ 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R- (-) -5 ' - (2-Imidazolilmetil) aminoespiro [1- azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R- (-) -5 ' -N- (4-Metoxifenilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2,-(3'H) -furo [ 2 , 3-b] piridina ] ;
R- (-) -5 ' -N- (4-Clorofenilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2] octan-3, 2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] ;
R- (-) -5 ' -N- (4-Metilfenilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R- (-) -5 ' -N- (3, -Diclorofenilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]; R- (-) -5 ' -N-Acetil-N- (fenilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2*-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R- (-) -5 ' -N-Metil-N- (fenilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H) -furo [ 2 , 3-b] piridina ] ;
R- (-) -5 ' -N- (3-Piridil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2' (3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R- (-) -6 ' -N- (Fenilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2' (3'H)-furo[2,3-b]piridina] ;
R- (-) -5 ' -N- (3-Tienilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]; R-(-)-5'-N-(2-Feniletil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R- (-) -5 ' -N- (3-Fenilpropil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2] octan-3, 2 ' - ( 3 'H ) -furo [ 2 , 3-b] piridina ] ;
R- (-) -5 ' -N- (Quinolin-3-ilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] ;
R- (-) -5 ' -N- (Quinolin-4-ilmetil) aminoespiro [ 1-azabiciclo [2.2.2] octan-3, 2 ' - ( 3 ' H) -furo [2 , 3-b] piridina ] ; R- (-) -5 ' -N- (1, 4-Benzodioxan-6-ilmetil) aminoespiro [ 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]; R- (-) -5 ' -N- (Imidazol-4-ilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]; R- (-) -5' -N- ( t rans-3-Fenilprop-2-enil) aminoespiro [ 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2"-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]; R-(-)-5'-N- (Tiazol -2 -ilmetil) aminoespiro [ 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H) -furo [ 2 , 3-b ] piridina ] ; R- (-) -5 ' -N- (3-Metilfenilmetil) aminoespiro [ 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H) -furo [2 , 3-b] piridina ] ; R- (-) -5 ' -N- (2-Clorofenilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]; R- (-) -5 ' -N- (3-Clorofenilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]; R- (-) -5 ' -N- (3-Fenilpropinil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]; R- (-) -5 ' -N- (3-Hidroxifenilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] ; R-(-)-5'-N-( 4 -Hidroxifenilmetil ) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]; R-(-)-5'-N-[trans-3-(4-Piridinil)prop-2-enil] aminoespiro [1-azabiciclo [2.2.2] octan-3, 2 ' - (3 ' H) -furo [2 , 3-b] piridina ] ;
R- (-) -5 ' -N-Acetil-N- (3-Tienilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-Metil-N-(4-piridilmetil) aminoespiro [ 1-azabiciclo[2.2.2] octan-3, 2 ' - ( 3 ' H) -furo [ 2 , 3-b] piridina ] ; R- (-) -5 ' -N-Metil-N- (3-piridilmetil) aminoespiro [ 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R-(-)-5'-N-(2-Hidroxietil)-N-(3-tienilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo [2.2.2] octan-3, 2 ' - (3 ?) -furo [2, 3-b] piridina] ; y los enantiómeros de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; Los compuestos particularmente preferidos de la invención son compuestos de la fórmula I, en donde n es
1; R es hidrógeno y Ar es un anillo heteroaromático, que incluye los compuestos siguientes: R- (-) -5 ' - (3-Piridilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
R- (-) -5 ' - (4-Piridilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]; y los enantiómeros de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la invención tienen la ventaja de que podrían ser menos tóxicos, ser más eficaces, ser de acción más larga, tener un intervalo de actividad más amplio, ser más potentes, producir menores efectos colaterales, absorberse más fácilmente o tener otras propiedades farmacológicas útiles.
Métodos de Preparación
En los esquemas de reacción y texto que continua, R y Ri, a menos que se indique lo contrario, son como se definieron anteriormente para la fórmula I. La fórmula VIII representa un compuesto de la fórmula I, en donde NRRi se enlaza en la posición 5 del anillo de furopiridina . La fórmula IX representa un compuesto de la fórmula I, en donde NRRi se enlaza en la posición 6 del anillo de furopiridina . A representa N; E representa halógeno, N02 o NHR. Los compuestos de la fórmula I podrían prepararse de acuerdo a los métodos representados en el Esquema 1.
VI VIH (I)
VII IX (I)
Esquema 1
Los compuestos de la fórmula I en donde A representa NO, podrían prepararse a partir de los compuestos de la fórmula I, en donde A representa N por oxidación con un reactivo peroxidico en un disolvente apropiado, seguido de la reducción de los óxidos de amina terciarios en un disolvente apropiado. Los agentes de oxidación incluyen peróxido de hidrógeno, ácido m-cloroperbenzoico, ácido peracético o monoperoxiftalato de magnesio. El oxidante preferido es el ácido m-cloroperbenzoico . Los disolventes inertes apropiados incluyen cloroformo, cloruro de metileno y 1,2-dicloroetano . El disolvente preferido es diclorometano. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de -20°C a 66°C, preferentemente de 0°C a 20°C. Los agentes de reducción incluyen dióxido de azufre y trifenilfosfina. El reactivo preferido es dióxido de azufre. Los disolventes inertes apropiados incluyen agua y alcoholes. El disolvente preferido es etanol. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de -20°C a 50°C, preferentemente de 0°C a 25°C. Los compuestos de la fórmula I, en donde R representa COR2 podrían prepararse a partir de los compuestos de la fórmula I en donde R representa hidrógeno, usando un procedimiento de acilación apropiado. Los procedimientos de acilación típicos incluyen tratamiento con un ácido carboxilico y un agente de acoplamiento, por ejemplo diciciohexilcarbodiimida, en un disolvente apropiado, por ejemplo tetrahidrofurano, o tratamiento con un cloruro o anhídrido de ácido carboxilico en presencia de una base. El método preferido es tratamiento con un anhídrido carboxilico. Las bases apropiadas incluyen trietilamina, 4 - (N , N-dimetilamino ) piridina o piridina.
La base preferida es piridina. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de 0°C a 120°C, preferentemente de 80°C a 100°C. Los compuestos IX podrían prepararse a partir del compuesto VII mediante la reacción con un reactivo de halogenación, tal como oxicloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo, pentacloruro de fósforo o pentabromuro de fósforo, seguido de la reacción con una amina en un disolvente inerte. El agente de halogenación preferido es oxicloruro de fósforo. La reacción de halogenación se lleva a cabo usualmente a una temperatura de 0°C a 150°C, preferentemente de 80°C a 120°C. El componente de la amina podria ser cualquier amina NHRRi definida anteriormente. Los disolventes inertes apropiados incluyen disolventes alcohólicos, tal como metanol y etanol, asi como disolventes aromáticos, tal como benceno, tolueno o xileno. El disolvente inerte preferido es etanol. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de 20°C a 200°C, preferentemente de 100°C a 170°C. La reacción con la amina podria facilitarse por la presencia de un catalizador organometálico apropiado y una base. Los catalizadores organometálicos apropiados incluyen complejos de fosfina de paladio, los cuales podrían formarse in si t u a partir de una fuente de paladio y una fosfina apropiada. La fuente preferida de paladio es tris (dibencilidinacetona ) dipaladio (0). La fosfina preferida es 2-2 ' -bis (difenilfosfino) 1 , 1 ' -binaftilo . Las bases apropiadas incluyen bis ( trimetilsilil ) amida de litio o t-butóxido de sodio, preferentemente t-butóxido de sodio. Los disolventes inertes apropiados para la reacción en presencia de un catalizador organometálico incluyen tetrahidrofurano, 1 , 2-dimetoxietano o 1,4-dioxano, preferentemente 1 , 2-dimetoxietano, y la reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de 60°C a 120°C, de preferencia de 80°C a 110°C. Los compuestos de la fórmula VIII podrían prepararse a partir de los compuestos de la fórmula VI, en donde E representa NHR mediante un procedimiento de alquilación apropiado. Los procedimientos de alquilación típicos incluyen tratamiento con un haluro de alquilo apropiado o éster de sulfonato y base, por ejemplo hidruro de sodio, en un disolvente apropiado, por ejemplo DMF o alquilación reductiva usando el aldehido aromático apropiado junto con un agente reductor apropiado en un disolvente inerte. El método preferido es alquilación reductiva. Los aldehidos aromáticos apropiados incluyen Ar(CH2)mCHO, ArCH=CHCHO o ArC=CCHO, en donde m podria ser 0-2 y Ar se define como anteriormente. Los reactivos de alquilación apropiados incluyen borohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio. El agente reductor preferido es borohidruro de sodio. Los disolventes inertes apropiados incluyen agua, metanol o etanol. El disolvente preferido es metanol. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de 0°C a 100°C, preferentemente de 20°C a 65°C. Los compuestos de la fórmula VIII podrían prepararse a partir de los compuestos de la fórmula VI, en donde E representa halógeno, mediante la reacción con una amina de la fórmula RRiNH en presencia de un catalizador organometálico apropiado, base y disolvente. Los catalizadores organometálicos apropiaos incluyen complejos de fosfina de paladio, que podrían formarse in si t u a partir de una fuente de paladio y una fosfina apropiada. La fuente de paladio preferida es tris (dibencilidinacetona ) dipaladio (0). La fosfina preferida es 2-2 ' -bis (difenilfosfino) 1 , 1 ' -binaftilo . Las bases apropiadas incluyen bis (trimetilsilil ) amida de litio o t-butóxido de sodio, de preferencia t-butóxido de sodio. Los disolventes inertes apropiados incluyen tetrahidrofurano, 1 , 2-dimetoxietano o 1,4-dioxano. El disolvente preferido es 1 , 2-dimetoxietano . La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de 60°C a 120°C, de preferencia de 80°C hasta 110°C. El compuesto VII podria prepararse a partir del compuesto V por oxidación con un reactivo peroxidico en un disolvente apropiado, seguido por la reducción de los óxidos de amina terciaria en un disolvente apropiado. Los agentes de oxidación incluyen peróxido de hidrógeno, ácido m-cloroperbenzoico, ácido peracético o monoperoxiftalato de magnesio. El oxidante preferido es ácido m-cloroperbenzoico . Los disolventes inertes apropiados incluyen cloroformo, cloruro de metileno y 1 , 2-dicloroetano . El disolvente preferido es diclorometano. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de -20°C a 66°C, de preferencia de 0°C a 20°C. Los agentes reductores incluyen dióxido de azufre y trifenilfosfina. El reactivo preferido es dióxido de azufre. Los disolventes inertes apropiados incluyen agua y alcoholes. El disolvente preferido es etanol. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de -20°C a 50°C, de preferencia de 0°C a 25°C. Los compuestos de la fórmula VI, en donde E representa NHR y R representa un grupo alquilo podrían prepararse a partir de los compuestos de la fórmula VI, en donde E representa NH2 mediante un procedimiento de alquilación apropiado. Los procedimientos de alquilación típicos incluyen tratamiento con un haluro de alquilo apropiado o éster de sulfonato y base, por ejemplo hidruro de sodio, en un disolvente apropiado, por ejemplo DMF, o alquilación reductiva usando el aldehido o cetona apropiados, junto con un agente reductor apropiado en un disolvente inerte. El método preferido es alquilación reductiva. Los agentes reductores apropiados incluyen borohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio. El agente reductor preferido es borohidruro de sodio. Los disolventes inertes apropiados incluyen agua, metanol o etanol. El disolvente preferido es metanol. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de 0°C a 100°C, de preferencia de 20°C a 65°C. Los compuestos de la fórmula VI en donde E representa NH2 podrían prepararse a partir de los compuestos de la fórmula VI, en donde E representa N02 mediante la reducción en un disolvente apropiado. Los agentes reductores apropiados incluyen hidrógeno en presencia de un catalizador, por ejemplo paladio al 5-10% sobre carbono, óxido de platino o rodio sobre carbono. El agente reductor preferido es hidrógeno en presencia de 10% de paladio sobre carbono. Los disolventes inertes apropiados incluyen agua, metanol o etanol. El disolvente preferido es metanol. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de 0°C a 65°C, de preferencia 15°C a 30°C. El compuesto VI en donde E representa N02 podria prepararse a partir del compuesto V mediante la reacción con un agente de nitración en un disolvente apropiado. El agente de nitración preferido es ácido nítrico fumante; el disolvente preferido es ácido sulfúrico. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de -10°C a 100°C, de preferencia de 50°C a 80°C. Los compuestos de la fórmula VI, en donde E representa halógeno podrían prepararse a partir de un compuesto V por reacción con un agente de halogenación en un disolvente apropiado, por ejemplo bromo en ácido acético. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de 0°C a 110°C, de preferencia de 60°C a 110°C. El compuesto V podria prepararse a partir de la ciclización del compuesto IV en presencia de una base en un disolvente inerte, seguido de la desprotección del compuesto que se somete a ciclización usando ácido en un disolvente apropiado. Las bases apropiadas incluyen hidruro de sodio, amida de sodio, hidruro de potasio, t-amilato de potasio, t-butóxido de potasio y bis (trimetilsilil ) amida de potasio. La base preferida es hidruro de sodio. Los disolventes inertes apropiados incluyen N, N-dimetilformamida , N-metilpirrolidin-2-ona , éteres tal como éter dietilico, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano y dimetiisulfóxido. El disolvente inerte preferido es N, N-dimetilformamida . La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de -10°C a 100°C, de preferencia de 20°C a 6ß°C. Los ácidos apropiados para la desprotección del compuesto que se somete a ciclización incluyen ácidos minerales, orgánicos y de Lewis, por ejemplo, ácido clorhídrico y bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido triflico, ácido metansulfónico y trifluoruro eterato de boro. El ácido preferido es ácido bromhidrico. Los disolventes apropiados incluyen acetona, butanona, etanona y pinacolona. El disolvente preferido es acetona. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de -10°C a 100°C, de preferencia de 0°C a 60°C. Alternativamente la desprotección podria llevarse a cabo calentando el complejo de borano en disolventes alcohólicos. Un método preferido es sometiendo a reflujo una solución etanólica del complejo. El compuesto IV podria prepararse a partir del compuesto III usando una base de litio y un agente de transferencia de protones en un disolvente inerte. Las bases de litio apropiadas incluyen diisopropilamida de litio, n-butil-litio, sec-butil-litio, ter-butil-litio y fenil-litio. La base de litio preferida es fenil-litio. Los agentes de transferencia de protones apropiados incluyen aminas secundarias impedidas estéricamente, tal como diisopropilamina y 2 , 2 , 6, 6-tetrametilpiperidina . El agente de transferencia de protones apropiado es diisopropilamina. Los disolventes inertes apropiados incluyen éter dietilico, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano. El disolvente inerte preferido es tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de -100°C a 0°C, de preferencia de -78°C a -25°C. El compuesto III podria prepararse a partir de la reacción del compuesto II con un anión de un reactivo bien conocido en el arte para la preparación de oxiranos a partir de cetonas (ver e.g. las reacciones referenciadas en J. March. "Advanced Organic Chemistry" (1992) 4th Edition, páginas 974-975), seguido de la reacción con borano (BH3 o B2He) en un disolvente inerte. Se prefiere borano en tetrahidrofurano. Los disolventes inertes apropiados incluyen éter dietilico, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano. El disolvente inerte preferido es tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de -10°C a 66°C, de preferencia de 0°C a 20°C. Los agentes de epoxidación apropiados incluyen yoduro de trimetilsulfoxonio, yoduro de trimetilsulfonio y diazometano. El reactivo preferido es yoduro de trimetilsulfoxonio . Los disolventes inertes apropiados incluyen disolventes apróticos dipolares. El disolvente preferido es dimetiisulfóxido. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de -10°C a 100°C, de preferencia de 50°C a 75°C. Cuando sea necesario, los grupos hidroxi, amino u otros grupos reactivos podrían protegerse usando un grupo protector como se describe en el texto estándar
"Protecting groups in Organic Synthesis", 2nd Edition
(1991) por Greene and Wuts. Las reacciones descritas anteriormente, a menos que se indique lo contrario, se llevan a cabo usualmente a una presión de una a tres atmósferas, de preferencia a presión ambiental (aproximadamente una atmósfera) . A menos que se establezca lo contrario, las reacciones descritas anteriormente se llevan a cabo bajo una atmósfera inerte, de preferencia bajo una atmósfera de nitrógeno. Los compuestos e intermediarios de la invención podrían aislarse a partir de sus mezclas de reacción por las técnicas estándares. Las sales de adición acida de los compuestos de la fórmula I que podrían mencionarse incluyen sales de ácidos minerales, por ejemplo las sales de clorhidrato y bromhidrato; y las sales formadas con ácidos orgánicos tal como sales de formato, acetato, maleato, benzoato, tartrato y fumarato. Las sales de adición acida de los compuestos de la fórmula I podrían formarse mediante la reacción de la base libre o una sal, enantiómero o derivado protegido de las mismas, con uno o más equivalentes del ácido apropiado. La reacción podria llevarse a cabo en un disolvente o medio en el que la sal sea insoluble o en un disolvente en el que la sal sea soluble, e.g., agua, dioxano, etanol, tetrahidrofurano o éter dietilico, o una mezcla de disolventes, que podrían removerse a vacio o mediante secado por congelado. La reacción podria ser un proceso metatético o podria llevarse a cabo sobre una resina de intercambio iónico. Los compuestos de la fórmula I existen en las formas tautoméricas o enantioméricas, todos los cuales se incluyen dentro del alcance de la invención. Podrían aislarse varios isómeros ópticos mediante la separación de una mezcla racémica de los compuestos usando las técnicas convencionales, e.g. cristalización fraccionada o HPLC quiral. Alternativamente, los enantiómeros individuales podrían hacerse mediante la reacción de los materiales iniciadores ópticamente activos apropiaos bajo las condiciones de reacción que no causarán racemi zación .
Intermediarios
Un aspecto adicional de la invención se refiere a intermediarios nuevos. Interés especial entre estos intermediarios nuevos son los compuestos de la fórmula VI y VII en el Esquema I. Estos intermediarios son útiles en la síntesis de los compuestos de la fórmula I, pero su uso no se limita a la síntesis de estos compuestos. Las fórmulas para estos compuestos se presentan a continuación:
Compuestos de fórmula VI
VI
en donde E es N02, NHR o halógeno; y los compuestos de fórmula VII Vil
Los compuestos intermediarios también existen en las formas enantioméricas y podrían usarse como enantiómeros, racematos o mezclas purificadas. El uso de los compuestos VI y VII como intermediarios en una síntesis de un ligando para receptores de acetilcolina nicotinicos es otro aspecto de la invención.
Composiciones farmacéuticas
Un aspecto adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica para tratar o prevenir una condición o padecimiento como se ejemplifica más adelante, que se origina de disfunción de la neurotransmisión del receptor de acetilcolina nicotinico en un mamifero, de preferencia un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I, un enantiómero del mismo y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, efectiva para tratar o prevenir tal padecimiento o condición y un vehiculo inerte farmacéuticamente aceptable. Para los usos mencionados anteriormente, por supuesto, la dosis administrada variará con el compuesto empleado, la forma de administración y el tratamiento deseado. Sin embargo, en general, se obtendrán resultados satisfactorios cuando se administren los compuestos de la invención a una dosificación diaria de 0.1 mg a 20 mg por kg de peso corporal del mamifero, de preferencia dada en dosis divididas 1 a 4 veces al dia o en forma de liberación prolongada. Para el hombre, la dosis diaria total está en el intervalo de 5 mg a 1,400 mg, más preferentemente de 10 mg a 100 mg y las formas de dosificación unitarias apropiadas para la administración oral comprenden de 2 mg a 1,400 mg del compuesto mezclado con un vehiculo o diluyente farmacéutico sólido o liquido. Los compuestos de la fórmula I, o un enantiómero de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, podrían usarse individuales o en la forma de preparaciones medicinales apropiadas para la administración enteral, parenteral, oral, rectal o nasal. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica, que comprende de preferencia menos de 80% y más preferentemente menos de 50% en peso de un compuesto de la invención en mezcla con un diluyente o vehiculo inerte farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de diluyentes y vehiculos apropiados son: para tabletas y grageas: lactosa, almidón, talco, ácido esteárico; para cápsulas: ácido tartárico o lactosa; para soluciones inyectables: agua, alcoholes, glicerina, aceites vegetales; para supositorios: aceites naturales o endurecidos o ceras. También se proporciona un proceso para la preparación de tal composición farmacéutica, que comprende mezclar los ingredientes simultánea o secuencialmente.
Utilidad
Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto de acuerdo a la invención, o un enantiómero del mismo, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una de las enfermedades o condiciones mencionadas a continuación; y un método de tratamiento o profilaxis de una de las enfermedades o condiciones mencionadas a continuación, lo cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a la invención, o un enantiómero del mismo, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente. Los compuestos de acuerdo a la invención son agonistas de los receptores de acetilcolina nicotinicos. Mientras que no se limite por la teoría, se cree que los agonistas del subtipo 7 nAChR (receptor de acetilcolina nicotinico) deberían ser útiles en el tratamiento o profilaxis de padecimientos psicóticos y padecimientos de daño intelectual y tienen ventajas sobre los compuestos que son, o también son agonistas del subtipo o¡4 nAChR. Por lo tanto, se prefieren los compuestos que son selectivos para el subtipo a7 nAChR. Los compuestos de la invención se destinan como farmacéuticos, en particular en el tratamiento o profilaxis de padecimientos psicóticos y padecimientos de daño intelectual. Ejemplos de padecimientos psicóticos incluyen esquizofrenia, mania o depresión maniaca y ansiedad. Ejemplos de padecimientos de daño intelectual incluyen enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, pérdida de memoria, demencia del cuerpo de Lewy y padecimiento de hiperacti idad de déficit de atención. Los compuestos de la invención también podrían ser útiles como analgésicos en el tratamiento de dolor (incluyendo dolor crónico) y en el tratamiento o profilaxis de enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette y padecimientos neurodegenerativos en los que existe pérdida de sinapsis colinérgica. Los compuestos podrían indicarse además para el tratamiento o profilaxis de fatiga temporal (se refiere a un padecimiento temporal que causa fatiga, insomnio y otros síntomas como resultado del recorrido del aire a través de las zonas de tiempo), para el uso en la inducción del cese de fumar y para el tratamiento o profilaxis de adicción a la nicotina (incluyendo la que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina ) . También se cree que los compuestos de acuerdo a la invención son útiles en el tratamiento y profilaxis de colitis ulcerativa.
Farmacología
La actividad farmacológica de los compuestos de la invención podria medirse en las pruebas establecidas a continuación :
Prueba A - Prueba para la afinidad en el subtipo 7 nAChR Enlazamiento de 125I- -Bungarotoxina (BTX) a membranas hipocampales de rata. Los hipocampos de rata se homogenei zaron en 20 volúmenes de amortiguador de homogeneización frió (HB: concentraciones de los constituyentes (mM) : tris (hidroximetil ) aminometano 50; MgCl2 1; NaCl 120; KCl 5; pH 7.4). El homogeneizado se centrifugó durante 5 minutos a 1000 x g, el sobrenadante se colectó y se re-extrajo el granulo. Los sobrenadantes divididos se centrifugaron durante 20 minutos a 12,000 x g, se lavaron y se resuspendieron en HB. Las membranas (30-80 µg) se incubaron con [125I]a-BTX 5 nM. 1 mg/mL de BSA (albúmina de suero de bovino), fármaco de prueba, y ya sea CaCl2 2 mM o EGTA 0.5 mM [etilen glicol-bis ( ß-aminoetiléter ) ] durante 2 horas a 21°C, y después se filtraron y se lavaron 4 veces sobre filtros de fibra de vidrio Whatman (espesor C) usando un cosechador de células Brandel. El pretratamiento de los filtros durante 3 horas con 1% (BSA/PEI al 0.01%
(polietilenimina)) en agua fue critico para blancos de filtrado inferiores (0.07% de cuentas totales por minuto). El enlazamiento no especifico se describió por
(-) -nicotina 100 µM y el enlazamiento especifico fue típicamente 75%.
Prueba B - Prueba para afinidad al subtipo a4 nAChR Enlazamiento de [ 3H ]-(-) -nicotina . Usando un procedimiento modificado de Mart ino-Barrows and Kellar
(Mol Pharm (1987) 31: 169-174), el cerebro de rata (corteza e hipocampo) se homogeneizó como en la prueba de enlazamiento [ 125I ] a-BTX, se centrifugó durante 20 minutos a 12,000 x g, se lavó dos veces, y después se volvió a suspender en HB que contenia fluorofosfato de diisopropilo 100 µM. Después de 20 minutos a 4°C, las membranas (aproximadamente 0.5 mg) se incubaron con
[3H] -(-) -nicotina 3 nM, fármaco de prueba, atropina 1 µM y ya sea CaCl2 2 mM o EGTA 0.5 mM durante 1 hora a 4°C, y después se filtraron sobre filtros de fibra de vidrio
Whatman (espesor C) (pretratado durante 1 hora con PEÍ al 0.5%) usando un cosechador celular Brandel. El enlazamiento no especifico se describió por carbacol 100 µM, y el enlazamiento especifico fue típicamente 84%.
Análisis de resultados del enlazamiento para las Pruebas A y B
Los valores IC50 y pseudo coeficientes de Hill (nH) se calcularon usando el programa de ajuste de curva no lineal ALLFIT (DeLean A, Munson P J and Rodbard D (1977) Am. J. Physiol., 235: E97-E102). Las curvas de saturación se ajustaron a un modelo de sitio, usando el programa de regresión no lineal ENZFITTER (Leatherbarrow, R.J. (1987)), produciendo valores KD de 1.67 y 1.70 nM para los ligandos 125I-a-BTX y [3H]-(-)~ nicotina, respectivamente. Los valores Ki se estimaron usando la ecuación general de Cheng-Prusoff :
K_-[IC50] /( (2+( [ligando] /[KD] ) nn) li//nn 1)
en donde un valor de n=l se usó siempre que nH<1.5 y un valor de n=2 se usó cuando nH=1.5. Las muestras se probaron en triplicado y fueron típicamente ±5%. Los valores Ki se determinaron usando 6 o más concentraciones del fármaco. Los compuestos de la invención son compuestos con afinidades de enlazamiento (Kx) menores de 1000 nM en la Prueba A o la Prueba B, indicando que se espera que tengan actividad terapéutica útil .
EJEMPLOS
Se usaron reactivos comerciales sin purificación adicional. Los espectros de masa se registraron usando un Espectrómetro de masa Hewlett Packard 5988A o Quattro-1 y se reportan como m/z para el ion molecular madre con su intensidad relativa. La temperatura ambiente se refiere a 20-25°C. Los siguientes ejemplos son ejemplos no limitantes preferidos que modelan los aspectos preferidos de la invención .
Preparación 1 Complejo de espiro [ 1-azabiciclo [2.2.2 ] octan-3 , 2 ' -oxiran]
N-borano (compuesto III)
Una mezcla de yoduro de trimetilsulfoxonio (16.10 g, 73.2 mmol) y una dispersión de hidruro de sodio (60% en aceite, 3.00 g, 75.0 mmol) en sulfóxido de dimetilo anhidro se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 30 minutos. Después se adicionó quinuclidin-3-ona (II) (7.05 g, 56.3 mmol) como una porción sólida, y la mezcla resultante se agitó a 65-70°C bajo nitrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió, se adicionó agua (200 ml) y la solución resultante se extrajo con cloroformo (3 x 200 ml) . Los extractos de cloroformo se combinaron, y se volvieron a extraer con agua (4 x 200 ml ) . La capa de cloroformo después se secó (MgS04), se filtró y se evaporó a presión reducida para proporcionar el espiro [ 1-a zabiciclo [ 2.2.2 ] octan-3 , 2 ' -oxirano] (6.51 g, 46.8 mmol, 83%) como un liquido claro, incoloro. A una solución agitada de espirofl-azabiciclo [2.2.2] octan-3, 2 ' -oxirano] (5.3 g, 38.1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) a 0°C se adicionó gota a gota una solución de borano en tetrahidrofurano (1.0 M, 38.1 ml, 38.1 mmol), y la solución resultante se agitó a 0°C bajo nitrógeno durante 30 minutos. Se adicionó precavidamente salmuera (100 ml ) a la solución de reacción, y la mezcla acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) . Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el compuesto de titulo (III) (4.3 g, 28.1 mmol, 74%) como un sólido blanco: elect roatomi zado MS 152 ( [M-H]+, 15) .
Preparación 2 Complejo de 3- ( 2-cloropiridin-3-ilmet il ) -3-hidroxi-l-azabiciclo [2.2.2 ] octan N-borano (compuesto IV)
Una solución de fenil-litio (1.8 M en ciclohexano/éter [7:3], 167 ml, 0.3 mol, 3 eq.) se adicionó por via de una cánula a tetrahidrofurano anhidro (350 ml) a -60°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después, se adicionó diisoproiletilamina gota a gota, seguido por una adición gota a gota de 2-cloropiridina (28.4 ml, 3 eq.) durante diez minutos. La solución resultante se agitó a -40°C bajo nitrógeno durante 1.5 horas. Después, la solución se enfrió a -60°C y se adición gota a gota una solución del complejo espiro [ 1-azabiciclo [2.2.2 ] octan-3, 2 ' -oxiran] N-borano (15.3 g, 0.1 mol) en tetrahidrofurano (75 ml). La mezcla de reacción resultante después se agitó a -40°C bajo nitrógeno. Después de 3 horas, se adicionó lentamente una solución saturada de bicarbonato de sodio (150 ml), seguido de agua (400 ml), y la mezcla acuosa resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La cromatografia de columna usando gel de sílice y elución con acetato de etilo/hexanos [3:2] proporcionó el compuesto de titulo IV como un sólido de color canela (17.5 g, 65.6 mmol, 66%): electroatomi zado MS 269 ([MH]+ con 37C1, 10), 267 ([MH]+ con 35C1, 26).
Preparación 3 Espiro[l-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2' (3'H)-furo[2,3-b]piridina] (compuesto V)
Se disolvió complejo 3- ( 2-cloropiridin-3-ilmetil ) - 3-hidroxi-l-azabiciclo [2.2.2 ] octan N-borano (17.4 g, 65.3 mmol) en N, N-dimetilformamida anhidra (500 ml), la solución resultante se enfrió a 0°C bajo nitrógeno, y se adicionó porción por porción una dispersión de hidruro de sodio (60% en aceite, 6.55 g, 163 mmol, 2.5 eq.). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 16 horas. Después se adicionó una solución saturada de cloruro de amonio (50 ml) a 0°C, seguido de agua fria (500 ml), y la mezcla acuosa resultante se extrajo con cloroformo (4 x 125 mL) . Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgS04) y se evaporaron a presión reducida para proporcionar un sólido anaranjado. La purificación a través de una columna corta de gel de silice eluyendo con cloroformo/acetona [95:5 a 85:15], seguido por agitación en hexanos (100 ml) y filtración, proporcionó un sólido amarillo (12.7 g, 55.2 mmol, 84%) del complejo espiro[l-azabiciclo [2.2.0] octan-3, 2 ' ( 3 ' H) -furo [2 , 3-b] piridin] N-borano, electroatomizado MS 231 ([MH]+, 65). Se disolvió el complejo espiro[l-azabiciclo [2.2.2] octan-3, 2 ' ( 3 'H ) -furo [2 , 3-b] piridin] N-borano (12.2 g, 53 mmol) en 150 ml de acetona, la solución se enfrió a 0°C y se adicionó una solución acuosa de HBr (24%; 50 mL) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 24 horas. La reacción se concentró a presión reducida, y el residuo acuoso se trató con solución acuosa saturada de carbonato de sodio (50 ml) . La solución se basificó a pH>10 usando carbonato de sodio y la solución resultante se extrajo con cloroformo (3x100 ml) . Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el compuesto de titulo VI (11.2 g, 51.8 mmol, 98%, 54% global) como un sólido casi blanco; electroatomizado MS 217 ([MH]+, 72). Se separó el compuesto de titulo en sus enantiómeros (R) y (S) mediante los métodos siguientes:
Método A - 250 mg del compuesto de titulo se separó por HPLC quiral, usando una columna CHIRALCEL-OD de 2 cm X 25 cm en un Sistema de Cromatografia Preparativa Waters Delta Prep 3000, eluyendo con 2,2,4-trimetilpentano/etanol (92:8 a 9:1) a una velocidad de flujo de 20 ml/min. Esto proporcionó 111 mg del enantiómero (S) ([ ]23 = +59.7 (c = 1, metanol)) y 90 mg del enantiómero (R) ([a]23 = -63.9 (c = 1, metanol)).
Método B - 1 g (4.62 mmol) del compuesto de titulo se trató con ácido L- (+) -tartárico (694 mg; 4.62 mmol) en etanol acuoso al 15% (10 ml) y se recristalizó tres veces para obtener el enantiómero (S) L- (+) -tartrato (650 mg; 1.77 mmol; [ ]23 = +57.7 (c = 2, H20)). Los filtrados se concentraron a presión reducida y el residuo acuoso se basificó a pH>10 usando carbonato de sodio sólido. La mezcla resultante se extrajo con cloroformo (3 x 25 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se evaporaron a presión reducida. El residuo (650 mg; 3 mmol) se trató con ácido D- (-) -tartárico (452 mg ; .3 mmol) y se recristalizó como anteriormente, para proporcionar el enantiómero (R) D-(- ) -tartrato (775 mg; 2.11 mmol; [ ]23 = -58.2° (c = 2, H20) ) .
Preparación 4 (R) - (-) -5 ' -Nitroespiro [1-azabiciclo [2.2.2] octan- 3, 2 ' (3 ?) -furo [2, 3-b] piridina] (compuesto VI, E=NQ2).
Se disolvió (R) -(-) -espiro [ 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3'2(3'H)-furo[2,3-b]piridina] (3.03 g, 14 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (7 ml) a 0-5°C, ácido nítrico fumante (3.3 ml, 70.2 mmol) se adicionó durante 10 minutos, la mezcla se agitó durante 1 hora y se calentó a 65-70°C durante 24 horas, se enfrió, se vertió sobre hielo (200 g) , se adicionó 300 ml de agua, se basificó a pH 10 con carbonato de potasio sólido, se agitó durante 1 hora, se filtró y se secó, se proporcionó el compuesto de titulo sólido (3.6 g, 13.8 mmol, 98%); electroato i zado MS 262 ([MH]+, 100). Preparación 5 (R) - ( - ) -5 ' -Aminoespiro [1-azabiciclo [2.2.2] octan- 3, 2 ' (3 ' H) -furo [2, 3-b] piridina] (compuesto VI, E=NH2).
Una mezcla del enantiómero (R) - (-) -5 ' nitroespiro [ 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2' (3'H)-furo[2,3-b]piridina] (3.8 g, 13.3 mmol) y 10% de paladio sobre carbono (48% de humedad en agua, 270 g) en metanol (90 ml) se hidrogenó durante 1 hora a 3.4 atmósferas de hidrógeno. El catalizador se filtró a través de una almohadilla de celita y el disolvente se evaporó a presión reducida; el residuo se purificó por cromatografia instantánea
(eluyendo con cloroformo en amoniaco/metanol , 95:5 a
85:15), proporcionó el compuesto de titulo (2.5 g, 10.8 mmol, 81%); electroatomizado MS (m/z, intensidad relativa) 232 ([MH]+, 100).
Preparación 6 (R)-(-)-Espiro[l-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2' (3'H)-furo [ 2 , 3-b] piridin-N-óxido] (compuesto VII).
Una solución de 2.03 g (9.38 mmol) de (R)-(-)-espiro [ 1-azabiciclo [2.2.2 ] octan-3, 2 ' (3 ' H) -furo [2 , 3-b]piridina] en 100 ml de cloruro de metileno se enfrió en un baño de hielo, al cual se adicionó 6.90 g (22.8 mmol) del ácido m-cloroperbenzoico al 57-86%, en porciones durante 5 minutos. La reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas totales. El disolvente se removió in va cuo y el residuo sólido se disolvió en 100 ml de etanol absoluto, se enfrió en un baño de hielo y se burbujeó dióxido de azufre hasta que la solución cambió a turbia. La reacción se agitó durante 4 horas, después el disolvente se removió in va cuo . El residuo sólido se disolvió en 150 ml de una mezcla 9:1 de cloroformo y metanol, después se extrajo con 50 ml de hidróxido se sodio acuoso al 10%. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se concentró in va cuo y se sometió a cromatografia instantánea a través de gel de sílice neutra usando una mezcla 9:1 de cloroformo y amoniaco 2.0M en metanol como el eluyente, dando 1.30 g (60%) del compuesto de titulo después de la cristalización a partir de acetato de etilo/hexano (1:1) : [ ]23 = -56.82 (c = 1.09, EtOH), electroatomizado MS 233 ([MH]+, 100).
Preparación 7A 5 ' -Bromoespiro [l-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2' (3'H)- furo [ 2 , 3-b] piridina ] (compuesto VI, E=Br).
Una solución de espiro [ 1-azabiciclo [2.2.2 ] octan-3, 2 ' (3 ?) -furo [2, 3-b ] piridina ] (100 mg, 0.462 mmol) y acetato de sodio (410 mg, 5 mmol) en ácido acético acuoso al 5% (4 ml) se calentó a 60°C. Se adicionó bromo (0.100 ml, 1.94 mmol) por via de una jeringa durante 10 minutos, y la solución después se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se basificó a pH>10 con carbonato de sodio, y se extrajo con cloroformo (3 x 15 ml) . Los extractos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto de titulo (110 mg, 0.37 mmol, 81%) como un sólido casi blanco: electroatomi zado MS 295 ([MH]+, con 79Br, 100), 297 ( [MH+] , con 81Br, 98) .
Preparación 7B (R) - ( - ) -5 ' -Bromoespiro [ 1-azabiciclo [2.2.2 ] octan-3, 2 ' (3 ' H) -furo [2, 3-b ] piridina ] (compuesto VI, E=Br)
El enantiómero ( R) -(-) -espiro [ 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2*(3'H)-furo[2,3-b]piridina] (1.95 g, 9 mmol) tratado de la misma manera como se describió en la preparación 7A proporcionó el compuesto de titulo (1.77 g, 6 mmol, 67%) ([a]23 = -45.5° (c = 1, MeOH) ) .
Ejemplo 1 R- (-) -5 ' -N- (Fenilmetil) aminoespiro [ 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
Se secaron con papel absorbente esferas de sodio de alcoholes minerales, se pesaron (100 mg, 4.3 mmol) y se adicionaron gradualmente a 2 ml de metanol anhidro, mientras que se agitaba bajo atmósfera de nitrógeno a 0°C. La reacción se agitó a 0°C durante 25 minutos, tiempo durante el cual se detuvo el burbujeo vigoroso y casi todo el sólido se disolvió. Se adicionaron 5'-aminoespiro[l-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo [2 , 3-b] piridina] (230 mg, 1.0 mmol) y benzaldehido (0.23 ml, 1.0 mmol), se removió el baño de hielo y se adicionó 2 ml de metanol anhidro adicionales. La solución se agitó a temperatura ambiente durante dos dias, después se calentó a 50°C durante 2 h. Se adicionó borohidruro de sodio (106 mg, 2.8 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 90 minutos. Debido al enfriamiento a temperatura ambiente, el metanol se removió in va cuo y el residuo se dividió entre 8 ml de cloroformo y 2 ml de agua. La capa acuosa se extrajo dos veces más con 8 ml de cloroformo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron con sulfato de magnesio. El cloroformo se fraccionó in va cuo, y el producto crudo se purificó en una columna instantánea de sílice usando un gradiente de metanol en amoniaco/cloroformo al 0-10%, dando 0.25 g (77%) del compuesto de titulo como un polvo blanco: electroatomi zado MS 322 ([MH]+, 100).
Ejemplo 2 R- (-) -5 ' -N- (2-Piridil?rtetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
Se preparó el compuesto de titulo mediante el procedimiento usado en el Ejemplo 1 a partir de 115 mg (0.5 mmol) de 5 ' -aminoespiro [ 1-a zabiciclo [ 2.2.2 ] octan-3,2'- (3'H) -furo[2, 3-b] piridina ] y 0.114 ml (1.2 mmol) de 2-piridin carboxaldehido para dar 84 mg del compuesto de titulo como un polvo beige (52%) : elect roatomizado MS 323 ( [MH+] , 100) .
Ejemplo 3 R- (-) -5 ' -N- (3-piridilmetil) aminoespiro [ 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
Se preparó el compuesto de titulo mediante el procedimiento usado en el Ejemplo 1 a partir de 115 mg (0.5 mmol) de 5 ' -aminoespiro [ 1-azabiciclo [2.2.2 ] octan- 3, 2 '- (3 ?) -furo [2, 3-b] piridina ] y 3-piridincarboxaldehido para dar 81 mg, (50%) del compuesto de titulo como un polvo beige: electroatomizado MS 323 ( [MH+] , 100).
Ejemplo 4 R- (-) -5 ' -N- (4-piridilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
Se preparó el compuesto de titulo mediante el procedimiento usado en el Ejemplo 1 a partir de 115 mg (0.5 mmol) de 5 ' -aminoespiro [ 1-azabiciclo [2.2.2 ] octan-3, 2 '- (3'H) -furo [2, 3-b] piridina ] y 4-piridincarboxaldehido para dar 84 mg (52%) del compuesto de titulo como un polvo amarillo claro: electroatomizado MS 323 ( [MH+] , 100) .
Ejemplo 5 R- (-) -5 ' -N- (2-Furanil etil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
Se preparó el compuesto de titulo mediante el procedimiento usado en el Ejemplo 1 a partir de 50 mg (0.22 mmol) de 5 ' -aminoespiro [ 1-azabiciclo [2.2.2 ] octan-3, 2 ' - (3 ?) -furo [2, 3-b] piridina ] y 2-furaldehido (43 mL, 0.52 mmol), dando 30 mg del compuesto de titulo como un semi-sólido amarillo obscuro: electroatomizado MS 312 ( [MH+] , 100) .
Ejemplo 6 R- (-) -5 ' -N- (3-Furanilmetil) aminoespiro [ 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H) -furo [2, 3-b] piridina]
Se preparó el compuesto de titulo mediante el procedimiento usado en el Ejemplo 1 a partir de 50 mg (0.22 mmol) de 5 ' -aminoespiro [ 1-azabiciclo [2.2.2 ] octan-3, 2 '-( 3 ' H) -furo [2, 3-b] piridina] y 3-furaldehido para dar 25 mg del compuesto de titulo: electroatomizado MS 312 ( [MH+] , 100) .
Ejemplo 7 R- (-) -5 ' -N- (2-Tienilmetil)aminoespiro[l-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridinaj
Se preparó el compuesto de titulo mediante el procedimiento usado en el Ejemplo 1 a partir de 50 mg
(0.22 mmol) de 5 ' -aminoespiro [ 1-azabiciclo [ 2.2.2 ] octan-3, 2 ' - (3 *H) -furo [2, 3-b ] piridina ] y 4-tiofencarboxaldehido, dando 9 mg del compuesto de titulo: electroatomizado MS 328 ([MH+], 100).
Ejemplo 8 R- (-) -5 ' -N- (4-Metoxifenilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
Se preparó el compuesto de titulo mediante el procedimiento usado en el Ejemplo 1 a partir de 50 mg (0.22 mmol) de 5 ' -aminoespiro [ 1-azabiciclo [2.2.2 ] octan-3 , 2 ' - ( 3 ' H) -furo [2 , 3-b] piridina] y 4 -metoxibenzaldehido, proporcionando 18 mg del compuesto de titulo: electroatomizado MS 352 ([MH+], 100).
Ejemplo 9 R- (-) -5 ' -N- (4-Clorofenilmetil) aminoespiro [ 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
Se preparó el compuesto de titulo mediante el procedimiento usado en el Ejemplo 1 a partir de 50 mg
(0.22 mmol) de 5 ' -aminoespiro [ 1-azabiciclo [ 2.2.2 ] octan- 3 , 2 ' - ( 3 ' H) -furo [ 2 , 3-b] piridina] y 4 -clorobenzaldehido, para dar 62 mg del compuesto de titulo: electroatomizado
MS 356 [MH]+, 37C1 358.
Ejemplo 10 R- (-) -5 ' -N- (4-Metilfenilmetil) aminoespiro [ 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] Se preparó el compuesto de titulo mediante el procedimiento usado en el Ejemplo 1 a partir de 50 mg (0.22 mmol) de 5 ' -aminoespiro [ 1-azabiciclo [2.2.2 ] octan-3, 2 ' - (3 ?) -furo [2, 3-b] piridina ] y 4 -tolualdehido, dando 6 mg del compuesto de titulo: electroatomizado MS 336 ( [MH] +, 100) .
Ejemplo 11 R- (-) -5 ' -N- (3, 4-Diclorofenilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
Se preparó el compuesto de titulo mediante el procedimiento usado en el Ejemplo 1 a partir de 50 mg (0.22 mmol) de 5 ' -aminoespiro [ 1-azabiciclo [ 2.2.2 ] octan-3, 2 ' - (3 ?) -furo [2, 3-b ] piridina ] y 3,4-diclorobenzaldehido, para dar 19 mg del compuesto de titulo: electroatomizado MS 390 [MH]+, 37Cl? 392, 37C12 394.
Ejemplo 12 R- (-) -5 ' -N- ( 2-Imidazolilmet il ) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] Se preparó el compuesto de titulo mediante el procedimiento usado en el Ejemplo 1 a partir de 50 mg (0.22 mmol) de 5 ' -aminoespiro [ 1-azabiciclo [ 2.2.2 ] octan-3, 2 ' - (3 ?) -furo [2, 3-b] piridina ] y 2-imidazolilcarboxaldehido, dando 57 mg del compuesto de titulo: electroatomizado MS 312 ([MH]+, 100).
Ejemplo 13 R- (-) -5 ' -N-Acetil-N- (fenilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
Se adicionó anhídrido acético (25 µl, 0.26 mmol) a una solución de R- (-) -5 ' -N- ( fenilmetil ) aminoespiro [ 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
(50 mg, 0.22 mmol) en 1 ml de piridina anhidra bajo nitrógeno. La reacción se calentó a 95°C con un baño de aceite, después se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en carbonato de sodio saturado. El producto se extrajo con cuatro porciones de cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se fraccionaron i n va cuo . El producto crudo se pasó a través de un Supelco Visiprep usando cloroformo y después un gradiente de metanol en amoniaco/cloroformo al 5-15%. Los disolventes se removieron i n va cu o , y el producto purificado se disolvió en metanol y se acidificó con 0.9 ml de cloruro de hidrógeno 1.0 M en éter, para proporcionar 59 mg (61%) del compuesto de titulo como un semi-sólido blanco: electroatomizado MS 364 ([MH]+, 100).
Ejemplo 14 R- (-) -5 ' -N-Metil-N- (fenilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se adicionó cianoborohidruro de sodio (39 mg, 0.62 mmol) a una solución de 50 mg, (0.22 mmol) de R-(-)-5'-N- ( fenilmetil ) aminoespiro [1-azabiciclo [2.2.2] octan-3, 2 ' - (3 ?) -furo [2, 3-b] piridina] y 165 µl (2.2 mmol) de formaldehido acuoso al 37% en 1 ml de agua desionizada ajustado a pH 3 usando ácido clorhídrico concentrado. La reacción se agitó a temperatura ambiente, adicionando ácido para ajustar el pH siempre que ascienda por arriba de 6. Después de una hora, la reacción se vertió en carbonato de sodio saturado y este se extrajo con cuatro porciones de cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se fraccionaron in va cuo . El residuo se pasó a través de un Supelco Visiprep usando un gradiente de metanol en amoniaco/cloroformo. Los disolventes se removieron in va cuo y el residuo se colocó en metanol y se acidificó con 0.9 ml de cloruro de hidrógeno 1.0 M en éter. La remoción del disolvente i n va cuo dio 64 mg (98%) de la sal de HCl del compuesto de titulo como un semi-sólido amarillo claro: electroatomizado: MS 336 ([MH]+, 100).
Ejemplo 15 R- (-) -5 ' -N- (3-Piridilamino) espiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2' (3'H)-furo[2,3-b]piridina]
En un tubo sellado a presión bajo nitrógeno, se calentaron y agitaron a 100°C R- ( - ) -5 ' -bromoespiro [ 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina] (105.1 mg, 0.36 mmol), 3-aminopiridina (69 mg, 0.73 mmol), tris (dibencilidinacetona ) dipaladio (0) (21 mg, 0.023 mmol), 2-2 ' -bis (difenilfosfino) 1 , 1 ' -binaftilo racémico (34 mg, 0.055 mmol), t-butóxido de sodio (0.105 g, 1.09 mmol) y 1 , 2 -dimetoxietano (5 ml). Después de 3 dias, la solución se dejó enfriar y se dividió entre agua y cloroformo. La capa de cloroformo después se secó mediante la adición de sulfato de magnesio y se filtró a través de un cartucho de extracción en fase sólida que contenia 5 g de silice. El producto crudo se eluyó del cartucho con una mezcla 1:1 v/v de amoniaco metanólico y cloroformo; la solución resultante se evaporó. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa en una columna C-18 usando un gradiente de acetonitrilo al 0-50% y ácido trifluoroacético al 0.1% como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto se evaporaron y el producto se disolvió en un volumen pequeño de metanol (ca. 5 ml ) , y se adicionó cloruro de hidrógeno en exceso (solución 1M en éter, aprox. 5 ml) . La solución se re-evaporó para dar el compuesto de titulo (54 mg, 0.13 mmol) como una sal de clorhidrato: electroatomizado MS 309 ([MH]+, 100); [a]58. nm = -42.0 (c = 0.1, MeOH) .
Ejemplo 16 R- (-) -6 ' -N- (Fenilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
(R)-(-)-espiro[l-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2' (3'H)-furo [2, 3-b]piridin-N-óxido] (VII) [970 mg (4.20 mmol)] se disolvió en 10 ml de oxicloruro de fósforo, mientras que se agitaba en un baño de hielo. La suspensión después se calentó a reflujo y se agitó durante 5 horas. Una vez que se enfrió a temperatura ambiente, la reacción se vertió sobre 100 g de hielo, se diluyó con 100 ml de agua, se hizo básica con carbonato de potasio y se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml ) . El extracto orgánico combinado se secó con sulfato de magnesio anhidro, se concentró in va cuo y se sometió a cromatografia instantánea a través de gel de sílice neutra usando una mezcla 95:5 de cloroformo y amoniaco 2. ON en metanol para dar 700 mg de R-(-)-6-cloroespiro[l-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina] como un sólido casi blanco. Una solución de 85 mg (0.34 mmol) del cloruro en 3.0 ml de bencilamina se calentó a reflujo, bajo atmósfera de nitrógeno, durante 23 horas. Una vez que se enfrió a temperatura ambiente, la solución se sometió a cromatografia instantánea a través de gel de sílice neutra usando una mezcla 9:1 de cloroformo y amoniaco 2N en metanol, proporcionando 22 mg (20%) del compuesto de titulo, electroatomizado MS 322 ([MH]+, 100).
Ejemplo 17 R- (-) -5 ' -N- (3-Tienilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]?iridina]
Se preparó el compuesto de titulo mediante el procedimiento usado en el Ejemplo 1 a partir de 50 mg
(0.22 mmol) de R(-) -5' -aminoespiro [1-azabiciclo [2.2.2] octan-3, 2 !- (3'H) -furo [ 2 , 3-b] piridina] y 3-tiofencarboxaldehido, dando 61 mg (85%) del compuesto de titulo: electroatomizado MS 328 ([MH]+, 100)
Ejemplo 18 R- (-) -5 ' -N- (2-Feniletil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
Se preparó el compuesto de titulo mediante el procedimiento usado en el Ejemplo 1 a partir de 50 mg (0.22 mmol) de R (-) -5 ' -aminoespiro [ 1-azabiciclo [2.2.2] octan-3, 2 ' - (3'H) -furo [2, 3-b] piridina] y fenilacetaldehido, dando 31 mg del compuesto de título: electroatomizado MS 336 ([MH+], 100).
Ejemplo 19 R- (-) -5 ' -N- (3-Fenilpropil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
Se preparó el compuesto de titulo mediante el procedimiento usado en el Ejemplo 1 a partir de 50 mg (0.22 mmol) de R (-) -5 ' -aminoespiro [ 1-azabiciclo[2.2.2] octan-3, 2 '- (3 ?) -furo [2 , 3-b] piridina] y 3-fenilpropionaldehído, dando 42 mg del compuesto de título: electroatomizado MS 350 ([MH]+, 100).
Ejemplo 20 R- (-) -5 ' -N- (Quinolin-3-ilmetil) aminoespiro [ 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] Se preparó el compuesto de título mediante el procedimiento usado en el Ejemplo 1 a partir de 50 mg (0.22 mmol) de R (-) -5 ' -aminoespiro [ 1-azabiciclo[2.2.2] octan-3, 2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y 3-quinolincarboxaldehido, dando 47 mg del compuesto de título: electroatomizado MS 373 ([MH]+, 100).
Ejemplo 21 R- (-) -5 ' -N- (Quinolin-4-ilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
Se preparó el compuesto de título mediante el procedimiento usado en el Ejemplo 1 a partir de 50 mg (0.22 mmol) de R (-) -5 ' -aminoespiro [ 1-azabiciclo[2.2.2 ] octan-3, 2 ' - (3*H) -furo [2, 3-b] piridina] y 4 -quinolincarboxaldehido, dando 3 mg del compuesto de título: electroatomizado MS 373 ([MH]+, 100).
Ejemplo 22 R- (-) -5 ' -N- (1, 4-Benzodioxan-6-ilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] Se preparó el compuesto de título mediante el procedimiento usado en el Ejemplo 1 a partir de 50 mg (0.22 mmol) de R (-) -5 ' -aminoespiro [ 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y 1 , 4-benzodioxan-6-ilcarboxaldehído, dando 31 mg del compuesto de título: electroatomizado MS 380 ([MH]+, 100) .
Ejemplo 23 R- (-) -5 ' -N- (Imidazol-4-ilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
Se preparó el compuesto de título mediante el procedimiento usado en el Ejemplo 1 a partir de 50 mg (0.22 mmol) de R (-) -5 ' -aminoespiro [ 1-azabiciclo [2.2.2 ] octan-3, 2 ' - (3 ' H) -furo [2, 3-b] piridina] y 4 ( 5 ) -imidazolcarboxaldehído, dando 1 mg del compuesto de titulo: electroatomizado MS 312 ([MH+], 100).
Ejemplo 24 R- (-) -5'-N- (trans-3-piridinilprop-2-enil) aminoespiro [ 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
Se preparó el compuesto de título mediante el procedimiento usado en el Ejemplo 1 a partir de 50 mg (0.22 mmol) de R (-) -5 ' -aminoespiro [ 1-azabiciclo[2.2.2] octan-3, 2 ' - (3 ' H) -furo [2, 3-b] piridina] y cinnamaldehído, dando 43 mg del compuesto de título: electroatomizado MS 348 ([MH]+, 100).
Ejemplo 25 R- (-) -5'-N- (Tiazol-2-ilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
Se preparó el compuesto de título mediante el procedimiento usado en el Ejemplo 1 a partir de 50 mg
(0.22 mmol) de R (-) -5 ' -aminoespiro [ 1-azabiciclo[2.2.2] octan-3, 2'-(3'H) -furo [2 , 3-b] piridina] y
2-t iazolcarboxaldehido, dando 13 mg del compuesto de título: electroatomizado MS 329 ([MH]+, 100).
Ejemplo 26 R- (-) -5 ' -N- (3-Metilfenilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
Tetracloruro de titanio (0.5 ml de una solución l.OM en diclorometano) se adicionó a una solución de 50 mg (0.22 mmol) de R (-) -5 ' -aminoespiro [ 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H) -furo [2, 3-b] piridina], 0.066 ml (0.47 mmol) de trietilamina y 0.026 ml (0.22 mmol) de m-tolualdehido en 2 ml de cloroformo, bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 16 h, se adicionó una solución de 0.65 mmol de cianoborohidruro de sodio en 0.55 ml de metanol; la solución resultante se agitó durante 20 min, después se vertió en 20 ml de carbonato de sodio acuoso y se extrajo con cloroformo (4 x 10 ml ) . El extracto orgánico combinado se secó con sulfato de magnesio, se concentró in vacuo y se sometió a cromatografía instantánea a través de gel de sílice neutra usando un gradiente de metanol en amoníaco/cloroformo al 0-15%, dando 60 mg
(81%) del compuesto de título: electroatomizado MS 336
( [MH]+, 100) .
Ejemplo 27 R- (-) -5 ' -N- (2-Clorofenilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
Se preparó el compuesto de titulo mediante el procedimiento usado en el Ejemplo 26 a partir de 50 mg
(0.22 mmol) de R (-) -5 ' -aminoespiro [ 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3, 2 ' - (3 ?) -furo [ 2 , 3-b] piridina] y
2-clorobenzaldehido, dando 63 mg del compuesto de titulo: electroatomizado MS 356 ([MH]+, 100).
Ejemplo 28 R- (-) -5 ' -N- (3-Clorofenilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] Se preparó el compuesto de título mediante el procedimiento usado en el Ejemplo 26 a partir de 50 mg (0.22 mmol) de R (-) -5 ' -aminoespiro [ 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3, 2'- (3 ?) -furo [2 , 3-b] piridina] y 2-clorobenzaldehido, dando 50 mg del compuesto de título: electroatomizado MS 356 ([MH]+, 100).
Ejemplo 29 R- (-) -5 ' -N- (3-Fenilpropinil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
Se preparó el compuesto de título mediante el procedimiento usado en el Ejemplo 26 a partir de 400 mg (1.76 mmol) de R(-) -5 ' -aminoespiro [1-azabiciclo [2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2, 3-b] piridina] y 3-fenilpropargil aldehido, dando 212 mg del compuesto de título: electroatomizado MS 346 ([MH]+, 100).
Ejemplo 30 R- (-) -5 ' -N- (3-Hidroxifenilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] Se preparó el compuesto de título mediante el procedimiento usado en el Ejemplo 26 a partir de 250 mg
(1.10 mmol) de R (-) -5 ' -aminoespiro [ 1-azabiciclo [2.2.2] octan-3, 2 • - ( 3 ' H) -furo [2 , 3-b] piridina] y 3-hidroxibenzaldehído , dando 117 mg del compuesto de título: electroatomizado MS 338 ([MH]+, 100) .
Ejemplo 31 R- (-) -5 ' -N- (4-Hidroxifenilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
Se preparó el compuesto de título mediante el procedimiento usado en el Ejemplo 26 a partir de 250 mg (1.10 mmol) de R (-) -5 ' -aminoespiro [ 1-azabiciclo [2.2.2 ] octan-3 , 2 '- (3'H) -furo [2, 3-b] piridina] y 4 -hidroxibenzaldehido , dando 31 mg del compuesto de título: electroatomizado MS 338 ([MH]+, 100) .
Ejemplo 32 R- (-) -5' -N-[ t ra n s- 3- (4-Piridinil)prop-2-enil] aminoespiro [1-azabiciclo [2.2.2] octan-3, 2 ' - (3 ' H) -furo [2, 3-b]piridina]
Se preparó el . compuesto de título mediante el procedimiento usado en el Ejemplo 26 a partir de 250 mg (1.10 mmol) de R (-) -5 ' -aminoespiro [ 1 -azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H) -furo [2, 3-b] piridina ] y trans-3-piridilpropenal , dando 77 mg del compuesto de título: electroatomizado MS 349 ([MH]+, 100) .
Ejemplo 33 R- (-) -5 ' -N-Acetil-N- (3-tienilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
Se preparó el compuesto de título mediante el procedimiento usado en el Ejemplo 13 a partir de 100 mg de R(-)-5'-N-(3-tienilmetil)aminoespiro[l-azabiciclo[2.2.2] octan-3, 2 ' - ( 3 ?) -furo [2 , 3-b] piridina] y anhídrido acético, dando 25 mg del compuesto de título: electroatomizado MS 370 ([MH]+, 100) .
Ejemplo 34 R- (-) -5 ' -N-Metil-N- ( -piridilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
Se preparó el compuesto de titulo mediante el procedimiento usado en el Ejemplo 14 a partir de 100 mg de R(-) -5 ' -N- (4-piridilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2] octan-3, 2 '- (3'H) -furo [2 , 3-b] piridina] y formaldehído acuoso al 37%, dando 26 mg del compuesto de título: electroatomizado MS 337 ([MH]+, 100) .
Ejemplo 35 R- (-) -5 ' -N-Metil-N- (3-piridilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina;
Se preparó el compuesto de título mediante el procedimiento usado en el Ejemplo 14 a partir de 200 mg de R(-) -5 ' -N- (3-piridilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo [2.2.2] octan- 3, 2 ' - ( 3 ' H) -furo [2 , 3-b] piridina] y formaldehido acuoso al 37%, dando 190 mg del compuesto de título: electroatomizado MS 337 ([MH]+, 100).
Ejemplo 36 R- (-) -5 ' -N- (2 -Hidroxietil) -N- (3-tienilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo [2.2.2] octan-3, 2 ' (3 ?) -furo [2, 3-b] piridina]
Se preparó el compuesto de título mediante el procedimiento usado en el Ejemplo 14 a partir de 100 mg de R(-) -5 '-N-(3-tienilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo [2.2.2] octan-3, 2 '- (3 ' H) -furo [2, 3-b] piridina] y glioxal, dando 54 mg del compuesto de título: electroatomizado MS 372 ([MH]+, 100) .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (43)
1. Un compuesto de la fórmula I, caracterizado porque
NRRi se enlaza en la posición 5 o 6 del anillo furopiridina; R es hidrógeno, alquilo C?-C4, COR2; Ri es (CH2)nAr, CH2CH=CHAr o CH2C=CAr; n es 0 a 3 ; A es N o NO; Ar es un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene cero a cuatro átomos de nitrógeno, cero a un átomo de oxígeno y cero a un átomo de azufre; o un sistema de anillo aromático o heteroaromático fusionado de 8, 9 o 10 miembros que contiene cero a cuatro átomos de nitrógeno, cero a un átomo de oxígeno y cero a un átomo de azufre; cualquiera de los cuales podría sustituirse opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de: halógeno, trifluorometilo o alquilo C?~C . R2 es hidrógeno, alquilo C?~C4; alcoxi C?-C4; o anillo de fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres de los siguientes sustituyentes: halógeno, alquilo Ci- C4; alquenilo C2-C4; alquinilo C2-C4, OH; alquilo OC1-C4;
CO2R5, -CN, -N02. -NR3R4 o -CF3; R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno; alquilo C?-C4; o anillo de fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres de los sustituyentes siguientes: halógeno, alquilo C?~C4, alquenilo C2-C4; alquinilo C2-C4, OH, alquilo OC1-C4, -CN; -N02 o -CF3; o un enantiómero del mismo, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es N; o un enantiómero del mismo, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque Ri es (CH2)nAr o un enantiómero del mismo, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque Ri es CH2CH=CHAr; o un enantiómero del mismo, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque Ri es CH2C=CAr; o un enantiómero del mismo, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
6. Un compuesto de conformidad con la cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque Ar se selecciona del grupo: anillo fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres de los siguientes sustituyentes: halógeno, alquilo C1-C ; alquenilo C2-C4; alquinilo C2-C , OH; alquilo OC?~C4; CO2R5, -CN, -N02, -NR3R4 y -CF3; 2-, 3- o 4-piridilo; 2- o 3-furanilo; 2- o 3-tienilo; 2- o 4-imidazolilo; 1, 2- o 3-pirrolilo; 2- o 4-oxazolilo y 3- o .-isoxazolilo; o un enantiómero del mismo, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
7. Un compuesto de conformidad con la cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque Ar se selecciona del grupo:- 1- o 2-naftilo; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo; 1-, 3-, 4-, 5-, ' 6-, 7- u 8- isoquinolilo; 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo; y 3-, 4- , 5-, 6- o 7-benzisoxazolilo; o un enantiómero del mismo, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo .
8. Un compuesto de conformidad con la cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C?~C4; o un enantiómero del mismo, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
9. Un compuesto de conformidad con la cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque n es 1.
10. Un compuesto de conformidad con la cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R es hidrógeno .
11. Un compuesto de conformidad con la cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque Ar es un anillo heteroaromático.
12. Un compuesto de conformidad con la cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque n es 1 ; R es hidrógeno y Ar es un anillo heteroaromático.
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es: R- (-) -5 ' -N- (Fenilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]; R- (-) -5 ' - (2-Piridilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]; R- (-) -5' - (3-Piridilmetil) aminoespiro[l-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]; R-(-) -5' - (4-pPiridilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H) -furo [2 , 3-b] piridina] ; R-(-)-5'-(2-Furanilmetil)aminoespiro[l-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3?)-furo[2,3-b]piridina]; R- (-) -5'- (3-Furanilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2] octan-3, 2 ' - ( 3 ' H) -furo [2 , 3-b] piridina ] ; R- (-) -5 ' - (2-Tienilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]; R- (-) -5 ' - ( 2-Imidazolilmetil ) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2] octan-3, 2 ' - ( 3 ?) -furo [2 , 3-b] piridina] ; R- (-) -5'-N- (4-Metoxifenilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo [2.2.2] octan-3, 2'- (3 ?) - furo [2, 3-b] piridina]; R- (-) -5 ' -N- (4-Clorofenilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2,-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]; R- (-) -5 ' -N- (4-Metilfenilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2*-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] ; R- (-) -5 ' -N- (3, 4-Diclorofenilmetil) aminoespiro [ 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3?)-furo[2,3-b]piridina]; R- (-) -5 ' -N-Acetil-N- (fenilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]; R- (-) -5 * -N-Metil-N- (fenilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo [2.2.2] octan-3, 2 ' - ( 3 ' H) -furo [2 , 3-b] piridina] ; R-(-)-5'-N-(3-Piridil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2' (3'H)-furo[2,3-b]piridina] ; R- (-) -6' -N- (Fenilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2' ( 3 ' H) -furo [ 2 , 3-b] piridina ] ; R- (-) -5 ' -N- (3-Tienilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2] octan-3, 2 ' - (3 ?) -furo [2 , 3-b] piridina ] ; R-(-)-5'-N-(2-Feniletil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]; R- (-) -5 ' -N- (3-Fenilpropil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2] octan-3, 2 ' - (3 • H) -furo [2 , 3-b] piridina] ; R- (-) -5 ' -N- (Quinolin-3-ilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]; R- (-) -5 ' -N- (Quinolin-4-ilmetil) aminoespiro [ 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H) -furo [ 2 , 3-b] piridina ] ; R- (-) -5 ' -N- (1, 4-Benzodioxan-6-ilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]; R- (-) -5 ' -N- (Imidazol-4 -ilmetil ) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2] octan-3, 2 ' - ( 3 • H) -furo [2 , 3-b] piridina] ; R- (-) -5 ' -N- (trans-3-Fenilprop-2-enil) aminóespiro [1-azabiciclo[2.2.2] octan-3, 2 ' - ( 3 * H) -furo [ 2 , 3-b] piridina] ; R- (-) -5 ' -N- (Tiazol-2-ilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo [2.2.2] octan-3, 2 ' - ( 3 ' H) -furo [2, 3-b] piridina] ; R- (-) -5 ' -N- (3-Metilfenilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] ; R- (-) -5 ' -N- (2-Clorofenilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2] octan-3, 2 ' - ( 3 ' H) -furo [2 , 3-b] piridina] ; R- (-) -5 ' -N- (3-Clorofenilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]; R- (-) -5 ' -N- (3-Fenilpropinil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2] octan-3, 2 ' - ( 3 ' H) -furo [ 2 , 3-b] piridina ] ; R- (-) -5 ' -N- (3-Hidroxifenilmetil) aminoespiro [ 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridi a]; R- (-) -5 ' -N- (4-Hidroxifenilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] ; R-(-)-5'-N-[tra_.s-3-(4-Piridinil) prop-2-enil]aminoespiro[l-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina] ; R- (-) -51 -N-Acetil-N- (3-Tienilmetil) aminoespiro[l-azabiciclo [2.2.2] octan-3, 2 ' - ( 3 'H ) -furo [ 2 , 3-b] piridina ] ; R- (-) -5 ' -N-Metil-N- (4-piridilmetil) aminoespiro [ 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]; R- (-) -5 ' -N-Metil-N- (3-piridil etil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3?)-furo[2,3-b]piridina]; R- (-) -5 ' -N- (2-Hidroxietil) -N- (3-tienilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo [2.2.2] octan-3, 2 ' -(3' H) -furo [2, 3-b] piridina]; o un enantiómero de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es R- (-) -5 ' - (3-Piridilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2] octan-3, 2 ' - ( 3 ' H) -furo [2 , 3-b] piridina] ; R- (-) -5'- (4-Piridilmetil) aminoespiro [1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina]; o un enantiómero de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque se usa en terapia.
16. Una composición farmacéutica, caracterizada porque incluye un compuesto como se define de conformidad con las reivindicaciones 1 a 14, en mezcla con un diluyente o vehiculo inerte farmacéuticamente aceptable .
17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque se usa en el tratamiento o profilaxis de padecimientos psicóticos o padecimientos de daño intelectual.
18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque se usa en el tratamiento o profilaxis de enfermedades en el humano o condiciones en las que la activación del receptor nicotínico 7 es benéfica.
19. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque se usa en el tratamiento o profilaxis de enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, pérdida de memoria, padecimiento de hiperactividad de déficit de atención, demencia del cuerpo de Lewy, ansiedad, esquizofrenia, manía o depresión maniaca, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette y padecimientos neurodegenerativos en los que existe pérdida de sinapsis colinérgica, fatiga temporal, cese de fumar, adicción a la nicotina incluyendo la que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina, dolor o colitis ulcerativa.
20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque se usa en el tratamiento o profilaxis de enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, demencia del cuerpo de Lewy, pérdida de memoria o padecimiento de hiperactividad de déficit de atención .
21. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque se usa en el tratamiento o profilaxis de ansiedad, esquizofrenia, manía o depresión maniaca.
22. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque se usa en el tratamiento o profilaxis de enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette o padecimientos neurodegenerativos en los que existe pérdida de sinapsis colinérgica.
23. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque se usa en el tratamiento o profilaxis de fatiga temporal, adicción a la nicotina incluyendo la que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina, dolor o colitis ulcerativa .
24. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque se usa en el tratamiento o profilaxis de enfermedad de Alzheimer.
25. El uso de un compuesto como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de padecimientos psicóticos o padecimientos de daño intelectual.
26. El uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades en el humano o condiciones en las que la activación del receptor nicotínico a7 es benéfica .
27. El uso de conformidad con la reivindicación 25 o la reivindicación 26, caracterizado porque la condición o padecimiento es enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, pérdida de memoria, padecimiento de hiperactividad de déficit de atención, demencia del cuerpo de Lewy, ansiedad, esquizofrenia, manía o depresión maniaca, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette y padecimientos neurodegenerativos en los que existe pérdida de sinapsis colinérgica, fatiga temporal, cese de fumar, adicción a la nicotina incluyendo la que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina, dolor o colitis ulcerativa .
28. El uso de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la condición o padecimiento es enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, demencia del cuerpo de Lewy, pérdida de memoria o padecimiento de hiperactividad de déficit de atención.
29. El uso de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la condición o padecimiento es ansiedad, esquizofrenia, manía o depresión maniaca.
30. El uso de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la condición o padecimiento es enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette o padecimientos neurodegenerativos en los que existe pérdida de sinapsis colinérgica.
31. El uso de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la condición o padecimiento es fatiga temporal, adicción a la nicotina incluyendo la que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina, dolor o colitis ulcerativa.
32. El uso de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la condición o padecimiento es enfermedad de Alzheimer.
33. Un método para el tratamiento o profilaxis de padecimientos psicóticos o padecimientos de daño intelectual, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
34. Un método para el tratamiento o profilaxis de enfermedades en el humano o condiciones en las que la activación del receptor nicotínico 7 es benéfica, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
35. El método de conformidad con la reivindicación 33 o la reivindicación 34, caracterizado porque la condición o padecimiento es enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, pérdida de memoria, padecimiento de hiperactividad de déficit de atención, demencia del cuerpo de Lewy, ansiedad, esquizofrenia, manía o depresión maniaca, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, padecimientos neurodegenerativos en los que existe pérdida de sinapsis colinérgica, fatiga temporal, cese de fumar, adicción a la nicotina incluyendo la que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina, dolor o colitis ulcerativa .
36. El método de conformidad con la reivindicación 33 o la reivindicación 34, caracterizado porque la condición o padecimiento es enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, demencia del cuerpo de Lewy, pérdida de memoria o padecimiento de hiperactividad de déficit de atención .
37. El método de conformidad con la reivindicación 33 o la reivindicación 34, caracterizado porque la condición o padecimiento es ansiedad, esquizofrenia, manía o depresión maniaca.
38. El método de conformidad con la reivindicación 33 o la reivindicación 34, caracterizado porque la condición o padecimiento es enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de- Tourette o padecimientos neurodegenerativos en los que existe pérdida de sinapsis colinérgica.
39. El método de conformidad con la reivindicación 33 o la reivindicación 34, caracterizado porque la condición o padecimiento es fatiga temporal, adicción a la nicotina incluyendo la que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina, dolor o colitis ulcerativa .
40. El método de conformidad con la reivindicación 33 o la reivindicación 34, caracterizado porque la condición o padecimiento es enfermedad de Alzheimer.
41. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I, como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o un enantiómero del mismo, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque comprende: a) preparar compuestos en donde NRRi se coloca en la posición 5', compuestos de alquilación o acilación de la fórmula VI, en donde E es halógeno, N02 o NHR en un disolvente apropiado: o b) preparar compuestos en donde NRRX se coloca en la posición 5', hacer reaccionar los compuestos de la fórmula VI, en donde E es halógeno, N02 o NHR, con una amina en presencia de un catalizador organometálico apropiado, base o disolvente: VI VIII (I) o c) preparar compuestos en donde NRRi se coloca en la posición 6", hacer reaccionar los compuestos de la fórmula VII, con un reactivo de halogenación, seguido de la reacción con una amina en un disolvente inerte: o d) preparar compuestos en donde NRRi se coloca en la posición 6', oxidar los compuestos de la fórmula VIII o IX con un reactivo peroxídico en un disolvente apropiado, seguido por reducción parcial.
42. Un compuesto de la fórmula Vil
43. Un compuesto de la fórmula VI caracterizado porque E es N02, NHR o halógeno NUEVAS ARALQUIL AMINAS DE ESPIROFUROPIRIDINAS ÚTILES EN TERAPIA RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención describe un compuesto de la fórmula (I), en donde NRRi se enlaza en la posición 5 o 6 del anillo furopiridina; R es hidrógeno, alquilo C?~C4 o COR2; Ri es (CH2)nAr, CH2CH=CHAr o CH2C=CAr; n es 0 a 3; A es N o NO; Ar es un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene cero a cuatro átomos de nitrógeno, cero a un átomo de oxígeno y cero a un átomo de azufre; o un sistema de anillo aromático o heteroaromático fusionado de 8, 9 o 10 miembros que contiene cero a cuatro átomos de nitrógeno, cero a un átomo de oxígeno y cero a un átomo de azufre; cualquiera de los cuales podría sustituirse opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de: halógeno, trifluorometilo o alquilo C?-C4; R2 es hidrógeno, alquilo C?-C4; alcoxi C?-C4; o anillo de fenilo sustituido opcionalmente con' uno a tres de los siguientes sustituyentes: halógeno, alquilo C?-C4; alquenilo C2-C4; alquinilo C2-C4, OH; alquilo 0C?~C4; CO2R5, -CN, -N02, -NR3R4 o -CF3; R3, R4 y Rs podrían ser hidrógeno; alquilo C?~C4; o anillo de fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres de los sustituyentes siguientes: halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4; alquinilo C2-C4, OH, alquilo OC1-C4, -CN; -N02 o -CF3; o los enantiómeros del mismo, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, procesos para prepararlos, composiciones que los contienen, y su uso en terapia, especialmente en el tratamiento o profilaxis de padecimientos psicóticos y padecimientos de daño intelectual .
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| SE9900100-0 | 1999-01-15 |
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