ES2230872T3 - Parche transdermico que contiene al menos un principio activo que influye sobre los niveles de lipidos en sangre. - Google Patents

Abstract

Preparado en forma de un sistema terapéutico transdérmico que contiene, en una capa matricial autoadhesiva susceptible de revestimiento con una capa superior impermeable al principio activo en su cara más alejada de la piel, al menos un principio activo que influye sobre los niveles de lípidos en sangre y al menos un adyuvante promotor de la permeación del principio activo a través de la piel, caracterizado por estar seleccionado el mencionado principio activo del grupo de principios activos inhibidores de la hidroxi-metil glutaril-CoA reductasa, ser la capa matricial autoadhesiva una masa a base de poliacrilato o una masa a base de silicona, y estar seleccionado el mencionado excipiente del grupo que comprende derivados de pirrolidona, ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos, éteres de ácidos grasos, derivados parafínicos, terpenos, éteres monoalquílicos de etilenglicol, éteres alquílicos polioxietilenados, éteres arílicos polioxietilenados, ésteres alquílicos polioxietilenados, éteres alquílicos polioxipropilenados, derivados de ácidos grasos y propilenglicol, ésteres grasos glicerínicos, polisorbatos, poloxameros, dialquilsulfóxidos, urea y sus derivados, glicerina, aceites naturales, laurocapramas, fosfolípidos, a-midas, aminoácidos, N, N-dimetilformamida, N-metilformamida, acetónidos, tioglicolato de calcio, propilenglicol, polietilenglicol, alquilsulfatos, laurilsulfato sódico, alcohol tetrahidrofurfurílico, compuestos macrocíclicos o disolventes polares como el pantenol.

Description

Parche transdérmico que contiene al menos un principio activo que influye sobre los niveles de lípidos en sangre.

La invención se refiere a un preparado que contiene al menos un principio activo que influye sobre los contenidos de lípidos en sangre de un organismo.

Este principio activo pertenece a un grupo de principios activos que interviene en el metabolismo de los lípidos y se utiliza en el tratamiento de las enfermedades relacionadas con dicho metabolismo. Este tipo de sustancias son preferentemente inhibidores de la hidroxi-metil-glutaril-CoA reductasa (HMG-CoA reductasa).

Los trastornos sistémicos del metabolismo de los lípidos, particularmente las denominadas hiperlipoproteinemias, tienen gran importancia en la patogénesis de las angiopatías arterioscleróticas y sus consecuencias como el infarto de miocardio, el ictus, y las enfermedades arteriales oclusivas. En los Estados Unidos de América y en Europa casi el 15 por ciento de los adultos presentan un riesgo elevado de padecer episodios cardiovasculares debido al aumento de los niveles de lípidos en sangre. Un punto de partida razonable para la profilaxis, la terapia y el tratamiento de las consecuencias consiste en rebajar los altos niveles plasmáticos de lípidos.

La base de cualquier tratamiento de una hiperlipoproteinemia es la correspondiente dieta. Hay que procurar normalizar el peso corporal, equilibrar adecuadamente la composición de la alimentación, proporción de grasas < 30% de las calorías totales, ingerir una cantidad de fibra suficiente y reducir la ingesta de colesterol, especialmente < 300 mg por día. Además se recomienda aumentar la ingesta de ácidos grasos insaturados, particularmente los ácidos grasos insaturados simples, porque estos mejoran el metabolismo de las lipoproteínas. El suplemento de la dieta con hipolipemiantes está indicado cuando las medidas dietéticas no bastan por sí solas para normalizar suficientemente el nivel de lípidos en sangre y existe un mayor riesgo de arteriosclerosis. Mediante el tratamiento con hipolipemiantes puede conseguirse una disminución considerable de este tipo de enfermedades. En estudios actuales, p. ej., LCAS - Lipoprotein and Coronary Arterosclerosis Study (estudio sobre lipoproteínas y arteriosclerosis coronaria); LIPID - Longterm Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (intervención a largo plazo con pravastatina en enfermedades isquémicas); CARE - The Cholesterol and Recurrent Events Trial (el ensayo de colesterol y episodios recurrentes) se ha podido comprobar que la terapia con medicamentos para la profilaxis de las angiopatías arterioscleróticas también son eficaces cuando los niveles de lípidos en sangre antes del tratamiento son ligeramente altos o están incluso en valores normales.

El éxito a largo plazo de las intervenciones quirúrgicas con implantación de bypass está con frecuencia limitado por la arteriosclerosis en los propios bypass. El progreso de la arteriosclerosis se retarda mediante una reducción consecuente del nivel de LDL en sangre. Ha podido demostrarse que el tratamiento postoperatorio con lovastatina mantiene expeditos los bypass durante más tiempo, lo cual conduce a un mejor pronóstico de este tipo de intervenciones.

Los hipolipemiantes se clasifican en sustancias que reducen el nivel de los triglicéridos y del colesterol en sangre y sustancias que reducen principalmente el nivel del colesterol en sangre. En el primer grupo de productos se encuentran por ejemplo los ácidos ariloxialcanocarboxílicos, p. ej, clofibrato, etofibrato, clofibrato de etofilina, bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozilo, ácido nicotínico, alcohol nicotinílico y acipimox. Como ejemplos de sustancias que influyen principalmente sobre el nivel de colesterol en sangre citamos: resinas de intercambio aniónico como colestiramina o colestipol; inhibidores de la hidroxi-metil-glutaril-CoA reductasa, HMG-CoA reductasa, inhibidores como lovastatina, simvastatina, mevastatina, pravastatina, fluvastatina, cerivastatina o atorvastatina, probucol, dextrotiroxina y sitosterol.

Estas sustancias inhiben la hidroxi-metil-glutaril-CoA reductasa, un estadio temprano de la síntesis del colesterol. Este tipo de inhibidores son las sustancias más eficaces para el tratamiento de la hipercolesterolemia.

Las formas de presentación actuales en el mercado son comprimidos y cápsulas con una dosificación de 5 a 40 mg. Los principios activos se administran en su forma activa, es decir, como sal sádica del hidroxiácido (Vg. Pravastatina) o como profármaco, es decir, en su forma lactona (Vg. lovastatina). No obstante, después de la administración oral sólo se absorbe en el tracto gastrointestinal aproximadamente el 30% de la dosis administrada. La porción de principio activo adsorbida sufre a continuación un acusado efecto de primer paso. La biodisponibilidad absoluta es de 10% a 30%. La semivida media de la forma activa del principio activo es de 1 - 2 horas; la atorvastatina representa una excepción (14 h).

El estado de la técnica está representado por preparados que contienen inhibidores de la HMG-CoA reductasa destinados a aplicación tópica. Esta clase de sustancias pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades cutáneas. En esta aplicación los inhibidores de la HMG-CoA reductasa sirven como antipsoriáticos, p. ej. como protectores de envejecimiento de la piel, o para el tratamiento del acné. El principio activo se incorpora en una forma de presentación clásica como gel, pomada o crema. Una aplicación no terapéutica consiste en utilizar la clase de sustancia descrita en la presente memoria para aumentar la velocidad de absorción percutánea de los principios activos, cuya resorción es habitualmente insuficiente.

Los sistemas que tienen en cuenta la aplicación transdérmica de esta clase de sustancias se describen con poca frecuencia.

La patente US 5,629,014 describe un sistema apropiado, entre otras cosas, para la transferencia controlada de lovastatina a la piel o las mucosas. Este sistema comprende una espuma microcelular de poliéster o de poliéter que sirve de reservorio de principio activo. Es necesario un medio adicional para la fijación de la espuma sobre la superficie de aplicación, puesto que la espuma carece de adherencia propia. Este sistema tipo espuma resulta relativamente voluminoso e inflexible. Por consiguiente, la utilización no resulta muy práctica para el paciente porque el sistema puede despegarse con facilidad accidentalmente debido a su destacable grosor y porque no se adapta a los movimientos del cuerpo.

En la patente DE 36 34 016 C2 se describe una aplicación transdérmica de hipolipemiantes, mencionada como grupo genérico. Este sistema se caracteriza porque el componente responsable de la fijación está separado del reservorio no adherente de principio activo.

La solicitud EP-A-0 782 861 describe preparados de absorción percutánea, por ejemplo, en forma de un parche con reservorio que contiene un medicamento y un solubilizante. El solubilizante es un compuesto perteneciente a un grupo determinado de o-toluidinas N-sustituidas. Estos compuestos también mejoran la absorción del principio activo a través de la piel. Como principios activos también entran en consideración, entre otros, los hipolipemiantes como pravastatina, lovastatina, fluvastatina y simvastatina. A modo de ejemplo se citan en dicho documento parches cutáneos que contienen principios activos antiinflamatorios, principios activos cardiovasculares, psicofármacos u hormonas esteroideas.

Partiendo del mencionado estado de la técnica, la invención tiene como objetivo proporcionar un preparado que contiene al menos un principio activo que influye sobre los niveles de lípidos en sangre de un organismo, con el cual puede conseguirse una transferencia prolongada con velocidad constante y dosis exacta de la sustancia activa terapéutica y en el cual está garantizada particularmente la biodisponibilidad absoluta de la sustancia en un tipo de aplicación cómodo para el usuario, y en donde el preparado sirve como reservorio de principio activo.

Para alcanzar el objetivo en un preparado del tipo indicado en el concepto principal de la reivindicación 1, la invención propone que se seleccione el principio activo mencionado del grupo de las sustancias activas inhibidoras de la hidroximetil-glutaril-CoA reductasa, que la capa matriz autoadhesiva sea una masa a base de poliacrilato o una masa a base de silicona y que el excipiente mencionado se seleccione del grupo que consta de derivados de pirrolidona, ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos, éteres de ácidos grasos, derivados parafínicos, terpenos, éteres monoalquílicos de etilenglicol, éteres alquílicos polioxietilenados, éteres arílicos polioxietilenados, ésteres alquílicos polioxietilenados, éteres alquílicos polioxipropilenados, derivados de ácidos grasos y propilenglicol, ésteres grasos de glicerina, polisorbatos, poloxameros, dialquilsulfóxidos, urea y sus derivados, glicerina, aceites naturales, laurocapramas, fosfolípidos, amidas, aminoácidos, N,N-dimetilformamida, N-metilformamida, acetónidos, tioglicolato de calcio, propilenglicol, polietilenglicol, alquilsulfatos, laurilsulfato sódico, alcohol tetrahidrofurfurílico, compuestos macrocíclicos o disolventes polares como el pantenol.

El sistema de aplicación transdérmica según la invención garantiza un tratamiento farmacológico de alta eficacia, en la cual la liberación del principio activo permanece prácticamente constante a lo largo de un periodo prolongado y tiene lugar de un modo exactamente controlado, aumentándose también significativamente la biodisponibilidad absoluta de la sustancia.

Se han previsto otras realizaciones según las reivindicaciones siguientes. La masa autoadhesiva se caracteriza particularmente por contener al menos un principio activo inhibidor de la hidroxi-metil-glutaril-CoA reductasa y por contener elementos estructurales de un ácido beta-hidroxi-carboxílico (I) o de un tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pirano (II). El principio activo puede estar en forma de sal o en forma de éster.

1

Para el parche según la invención puede utilizarse una masa autoadhesiva a base de poliacrilato o una masa a base de silicona.

Las masas a base de poliacrilato se caracterizan por utilizar para su fabricación ácido acrílico y/o ácido alquilacrílico, particularmente ácido metacrílico o sus derivados, particularmente los ésteres alquílicos. Entre los ésteres alquílicos del ácido acrílico y/o del ácido metacrílico se prefieren los que tienen de 1 a 8 átomos de carbono en el resto alquilo, particularmente acrilatos o metacrilatos de metilo, etilo, n-butilo, isobutilo, pentilo, 2-etilbutilo, n-hexilo, heptilo, n-octilo, isooctilo, 2-etilhexilo, n-decilo, isodecilo, n-dodecilo y estearilo. Además de éstos, pueden participar también otros comonómeros en la estructura del polímero/copolímero. Algunos ejemplos son la acrilamida y/o la metacrilamida, los ésteres hidroxialquílicos y los ésteres polialquilenglicólicos del ácido acrílico y/o del ácido metacrílico, los monómeros nitrogenados del ácido acrílico y/o del ácido metacrílico o sus sales, el etileno, acetato de vinilo, propionato de vinilo, butirato de vinilo, vinilpirrolidona, cloruro de vinilo, viniltolueno, acrilonitrilo o estireno.

Las masas a base de silicona se caracterizan por tener un volumen libre grande, una temperatura de fraguado baja, una flexibilidad elevada y una permeabilidad a los gases alta, por ser biológicamente compatibles, presentar una tensión superficial baja y tener una buena humectabilidad, ser termoestables y químicamente inertes, así como por tener buena pegajosidad, adhesión y cohesión. Las masas a base de silicona contienen de forma típica un policondensado, que comprende un polidimetilsiloxano de viscosidad baja y una resina de silicato, caracterizado por una retícula tridimensional. Para aumentar la denominada resistencia amínica puede condensarse el grupo hidroxilo terminal del polidimetilsiloxano con trimetilsiloxano.

El sistema puede contener también una capa superior unida a la masa autoadhesiva. Esta capa puede ser impermeable al principio activo y presentar carácter oclusivo. Puede utilizarse a voluntad cualquier material de los que se utilizan en los preparados convencionales. Son ejemplos de este tipo de materiales el acetato de celulosa, etilcelulosa, tereftalato de polietileno, copolímeros plastificados de acetato de vinilo y cloruro de vinilo, nailon, copolímeros de etileno y acetato de vinilo, cloruro de polivinilo plastificado, poliuretano, cloruro de polivinilideno, polipropileno, polietileno, poliamida o aluminio.

La composición puede contener además: aglutinantes, promotores de penetración, calmantes para irritaciones cutáneas, iones metálicos como los de aluminio o titanio, así como plastificantes, parafinas, hidrocarburos cíclicos o aceites vegetales para aumentar la cohesión.

Como medios para aumentar la pegajosidad pueden utilizarse resinas de colofonia, resinas politerpénicas, resinas petrolíferas, resinas de cumarona-indeno, resinas terpenofenólicas, resinas de hidrocarburo o resinas líquidas de polibuteno.

Como medios para mejorar la penetración del principio activo se utilizan: derivados de pirrolidona, ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos, éteres de ácidos grasos, derivados parafínicos, terpenos, éteres monoalquílicos de etilenglicol, éteres alquílicos polioxietilenados, éteres arílicos polioxietilenados, ésteres alquílicos polioxietilenados, éteres alquílicos polioxipropilenados, derivados de ácidos grasos y propilenglicol, ésteres grasos de glicerina, polisorbatos, poloxameros, dialquilsulfóxidos, urea y sus derivados, glicerina, aceites naturales, laurocapramas, fosfolípidos, amidas, aminoácidos, N,N-dimetilformamida, N-metilformamida, acetónidos, tioglicolato de calcio, propilenglicol, polietilenglicol, alquilsulfatos, laurilsulfato sódico, alcohol tetrahidrofurfurílico, compuestos macrocíclicos o disolventes polares como el pantenol.

La composición según la invención puede contener también calmantes para irritaciones cutáneas de tipo bisabolol, aceite de camomila, alantoína, glicerina o dipantenol.

A continuación se detalla la invención mediante ejemplos:

Ejemplo 1

Se mezclaron 626 g de una solución de polímero autoadhesivo a base de silicona (Vg. BIO PSA X7-4301, 70% en peso en n-heptano) y 48 g de 2-pirrolidona (con lovastatina) y se aplicaron en forma de capa de 600 \mum de espesor sobre una hoja de poliéster fluoropolimerizada (Vg. Scotchpak® 1022) con ayuda de una rasqueta. La película húmeda se secó durante 30 minutos a 50ºC y a continuación se laminó con una hoja de poliéster (Vg. Hostaphan RN 15). El peso por unidad de superficie de una película adhesiva fabricada de este modo fue de aproximadamente 300 g/m^{2}. A partir del laminado se obtuvieron STT del tamaño deseado mediante corte con el troquel adecuado y se midió la permeación in-vitro a través de piel obtenida de ubre de vaca. El caudal de paso promedio durante un periodo de 72 horas fue de 0,3 \mug/cm^{2}/h.

Ejemplo 2

Se mezclaron 459,2 g de una solución de polímero autoadhesivo a base de silicona (Vg. BIO PSA X7-4301, 70% en peso en n-heptano) y 6,6 g de oleato de etilo (con lovastatina) y se aplicaron en forma de capa de 600 \mum de espesor sobre una hoja de poliéster fluoropolimerizada (Vg. Scotchpak® 1022) con ayuda de una rasqueta. La película húmeda se secó durante 30 minutos a 50ºC y a continuación se laminó con una hoja de poliéster (Vg. Hostaphan RN 15). El peso por unidad de superficie de una película adhesiva fabricada de este modo fue de aproximadamente 300 g/m^{2}. A partir del laminado se obtuvieron STT del tamaño deseado mediante corte con el troquel adecuado y se midió la permeación in-vitro a través de piel obtenida de ubre de vaca. El principio activo incorporado se difundió de modo prácticamente cuantitativo a través de la piel de ubre de vaca durante un periodo de 72 horas.

Ejemplo 3

Se mezclaron 85,34 g de un poliacrilato autoadhesivo que contiene grupos carboxilo (Vg. Durotak 387-2052, 48,1% en peso en una mezcla de acetato de etilo, n-heptano, 2-propanol y etanol), 85,34 g de una mezcla de adhesivo de acrilato hidrófilo (Vg. Plastoid E 35 H, 60% en peso en acetato de etilo), 12,5 g de acetato de etilo y 8,4 g de 2-pirrolidona (con lovastatina) y se aplicaron en forma de película de 400 \mum de espesor sobre una hoja de poliéster siliconada (Vg. Hostaphan®RN 100) con ayuda de una rasqueta. La película húmeda se secó durante 30 minutos a 50ºC y a continuación se laminó con una hoja de poliéster (Vg. Hostaphan RN 15). El peso por unidad de superficie de una película adhesiva fabricada de este modo fue de aproximadamente 130 g/m^{2}.

Claims (11)

1. Preparado en forma de un sistema terapéutico transdérmico que contiene, en una capa matricial autoadhesiva susceptible de revestimiento con una capa superior impermeable al principio activo en su cara más alejada de la piel, al menos un principio activo que influye sobre los niveles de lípidos en sangre y al menos un adyuvante promotor de la permeación del principio activo a través de la piel, caracterizado por

estar seleccionado el mencionado principio activo del grupo de principios activos inhibidores de la hidroxi-metil-glutaril-CoA reductasa,

ser la capa matricial autoadhesiva una masa a base de poliacrilato o una masa a base de silicona, y

estar seleccionado el mencionado excipiente del grupo que comprende derivados de pirrolidona, ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos, éteres de ácidos grasos, derivados parafínicos, terpenos, éteres monoalquílicos de etilenglicol, éteres alquílicos polioxietilenados, éteres arílicos polioxietilenados, ésteres alquílicos polioxietilenados, éteres alquílicos polioxipropilenados, derivados de ácidos grasos y propilenglicol, ésteres grasos glicerínicos, polisorbatos, poloxameros, dialquilsulfóxidos, urea y sus derivados, glicerina, aceites naturales, laurocapramas, fosfolípidos, a-midas, aminoácidos, N,N-dimetilformamida, N-metilformamida, acetónidos, tioglicolato de calcio, propilenglicol, polietilenglicol, alquilsulfatos, laurilsulfato sódico, alcohol tetrahidrofurfurílico, compuestos macrocíclicos o disolventes polares como el pantenol.

2. Preparado según la reivindicación 1, caracterizado por contener el principio activo inhibidor de la hidroxi-metil-glutaril-CoA reductasa los rasgos estructurales de un ácido beta-hidroxicarboxílico o de un tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pirano en la molécula.

3. Preparado según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado por estar el principio activo inhibidor de la hidroximetil-glutaril-CoA reductasa en forma de sal o en forma de éster.

4. Preparado según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por ser el principio activo inhibidor de a hidroximetil-glutaril-CoA reductasa lovastatina, simvastatina, mevastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, eptastatina o cerivastatina.

5. Preparado según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por contener la capa de matriz autoadhesiva al menos un homopolímero, copolímero o un polímero de bloque.

6. Preparado según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por ser la masa autoadhesiva un adhesivo de aplicación en estado fundido.

7. Preparado según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por contener la masa autoadhesiva al menos un excipiente que aumenta la pegajosidad.

8. Preparado según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por contener la masa autoadhesiva al menos un plastificante.

9. Preparado según una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por contener la masa autoadhesiva al menos un excipiente para calmar irritaciones cutáneas.

10. Preparado según una o varias de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por contener la masa autoadhesiva al menos una sustancia que influye sobre la cohesión.

11. Utilización del preparado según alguna de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un medicamento para reducir los niveles plasmáticos elevados de lípidos, particularmente en trastornos sistémicos del metabolismo de los lípidos, denominados hiperlipoproteinemias y angiopatías como el infarto de miocardio así como en dolencias arteriales oclusivas.