KR20010074687A - 글리세롤트리니트레이트 함유 조성물, 상기 조성물의제조방법 및 용도 - Google Patents

글리세롤트리니트레이트 함유 조성물, 상기 조성물의제조방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 글리세릴트리니트레이트의 생물체에 사람 피부를 통하는 경피 치료 도포용 제제의 제공에 관한 것이다. 유효 물질의 치료적 유효량은 폴리아크릴레이트계 자기 점착층에 포함되고, 유효 물질에 비투과성인 베킹층이 제공된다. 본 발명은 폴리아크릴레이트 기제 자기 점착성 성분이 유효 물질을 함유하는 층을 위해 사용되고, 여기서, 상기 성분 중의 비닐아세테이트의 농도는 최대 6중량%이고, 상기 성분에서 유효 물질의 농도는 최대 25중량%이다.

Description

글리세롤트리니트레이트 함유 조성물, 상기 조성물의 제조방법 및 용도{COMPOSITION CONTAINING GLYCEROL TRINITRATE, METHOD FOR PRODUCING SAID COMPOSITION AND USE OF THE SAME}
약제학적 유효 물질의 경피 전달용 패치는 수년간 공지되어 왔고, 약제에 성공적으로 사용된다. 일반적으로 공지된 제제를 사용시, 상기 목적은 유효 물질 저장소로 작용하는 제제를 이용하여 물질을 천천히 그리고, 적량으로 나누어 전달하는 것이다. 이런 경우에, 유효 물질이 장기간에 걸쳐서 방출되는 것이 바람직하다. 경피 도포는 장 및 간장의 초회 통과 효과(first-pass effect)를 방지하는 큰 이점을 갖는다. 결과적으로, 장으로부터의 흡수 과정 및 1차 간 통과 동안의 강한 대사과정을 거치는 물질의 생체이용률(bioavailibility)은 증가된다. 게다가, 경피 시스템에 의해 얻어진 혈장 커브가 연속적인 주입의 것과 동일하기 때문에 짧은 제거 반감기를 나타내는 물질을 하루에 여러 번 도포하는 것을 피할 수 있다. 일반적으로 관상 심장 질환의 예방 또는 처치를 위한 치료에 사용되는 유효 물질은 질산 유기 에스테르이다. 바람직하게는 글리세릴트리니트레이트가 사용된다.
상기 유효 물질은 혈관 평활근을 이완시켜, 말초혈관확장을 유도하고, 심장 전부하 및 후부하의 감소를 야기한다.
상기 감소 및 이로 인한 심장 작동의 저하로 인하여, 심장의 산소 요구량이 줄어들게 된다. 게다가, 글리세릴트리니트레이트는 관상 저항성의 혈관외 성분이 감소되어 산소 공급이 향상된다.
급성 협심증 발작(acute angina pectoris attacks)은 글리세릴트리니트레이트의 설하 투여에 의해 신속하고, 효과적으로 치료될 수 있다. 이러한 종류의 투여는 혈장내 유효 물질 농도를 급속히 증가시킨다. 그러나, 글리세릴트리니트레이트의 혈장 반감기가 단지 1-3분이기 때문에, 혈장 농도는 매우 급속하게 감소하고, 치료 부위에서 장기간 유지되지 않는다. 그러므로, 설하 투여는 발작의 예방에 적합하지 않다.
급성 협심증 발작의 예방을 위한 보다 적합한 투여 방식은 경피 투여이다. 피부를 통한 전신의 글리세릴트리니트레이트 흡수는 약 20㎍/㎠/h이고, 이는 도포 부위에 따라 다르다. 전반적인 장 또는 간장의 초회 통과효과가 방지되기 때문에 생체이용률이 심하게 감소되지 않는 이점이 있다. 정맥내 투여와 비교하여, 글리세릴트리니트레이트가 경피 투여될 때 약 70%의 생체이용률이 얻어진다.
우선, 혈액내를 순환하는 유효 물질의 양을 결정하는 요인은 피부의 각질 층 및 도포 표면의 크기이다. 여기에서, 비교적 일정한 안정 상태의 혈장 농도가 장기간 이루어진다. 안정 상태의 혈장 농도는 주어진 패치의 투약량 및 이에 상응하는 흡수율에 의해 결정된다. 예컨대, 흡수율이 0.4㎎/h이면 혈장 농도는 평균 0.2㎕/l이다.
상기 기술된 바와 같이, 글리세릴트리니트레이트의 경피 투여는 효과적인 협심증 예방을 위한 선택 수단인 것이 명확하다.
글리세릴트리니트레이트의 경피 도포를 위한 다양한 제제가 종래 공지되어 있다. 그 중 패치형 시스템이 우세하다. 이 경우에서, 글리세릴트리니트레이트는 보조 성분에 용해되거나 흡착되어 존재한다. 공지된 시스템은 예컨대, US 4,751,087의 단순 기질 시스템, US 4,725,272의 복합 구조를 갖는 저장 시스템 및 US 3,742,951과 US 4,336,243의 마이크로캡슐 내에 유효 물질을 함유하는 시스템이 있다.
성공적인 치료를 위해, 유효 물질이 치료적 유효량으로 제제로부터 방출되고, 계속해서, 피부를 투과하는 것이 중요하다. 방출 특성이 유효 및 보조 성분에 의해 결정되는 반면, 경피 유효 물질 흡수는 각질층에 의해 결정적으로 영향을 받는다. 흡수는 투과 증진 첨가제를 사용하여 증가될 수 있다. 여기에, US 5,262,165는 글리세릴트리니트레이트 흡수를 증가시키기 위한 N-메틸-2-피롤리돈 및 올레인산의 사용을 개시한다.
합성 아크릴레이트 중합체는 비알레르기성이므로 제제 기제로 사용된다(예컨대, US 4,505,891). 대부분의 아크릴레이트 중합체는 글리세릴트리니트레이트에 대해 매우 우수한 용매이다. 이 우수한 용해성은 낮은 열역학적 활성과 동일하다. 이를 보상하기 위해, 글리세릴트리니트레이트는 치료적으로 만족스러운 유효 물질 전달을 이루기 위해 매우 높은 농도로 함유될 수 있다.
EP 0 622 075 A1는 50-65 중량% 농도의 글리세릴트리니트레이트를 함유하는 제제를 개시한다. 그러한 많은 양의 글리세릴트리니트레이트는 그것의 성질에 있어서 염기를 갖는 불리한 점이 있다. 글리세릴트리니트레이트는 파열의 형태로 열 및 기계적 압력에 불리한 반응을 나타내거나 또는, 점착 성질에서 원하지 않는 변화, 예컨대, 점성, 점착 및 응집의 감소를 유도한다.
허용 가능한 점착 성질을 갖는 제제를 얻기 위해, US 5,474,783은 폴리실록산의 혼합물에 의해 아크릴레이트 중합체의 열역학적 활성의 조절 가능성을 개시한다. 폴리실록산은 글리세릴트리니트레이트에 대한 낮은 용해성을 갖고, 이에 의해 제제에서 전체 용해성을 감소시킨다. 상기 감소된 포화 용해성은 증가된 방출율을 야기한다. 혼합된 폴리실록산의 양을 다양하게 하여 방출 속도를 제어하는 것이 가능하다. 개시된 시스템이 다중 상이기 때문에, 제조시 불완전 혼합(demixing) 및 이로 인한 불균질 현상(inhomogeneity)이 발생할 수 있다.
본 발명의 목적은 유효 물질 글리세릴트리니트레이트가 비교적 높은 양이 되지 않도록 하여 이러한 높은 농도로 인한 문제점을 제거하고, 생체이용률을 유의적으로 증가시키면서도 유효 물질 방출이 장시간 일정하게 조절될 수 있는 효과적인치료를 가능하게 하기 위해, 상기 기술된 단점 및 기술적 제한을 극복하면서도 높은 열역학적 활성을 전개하고, 또한, 경제적으로 제조될 수 있고 사용자가 용이하게 사용할 수 있는 청구항 1의 공지부에 기술된 종류의 사람 피부를 통하는 글리세릴트리니트레이트의 경피 치료 도포용 제제 및 그것의 제조 방법을 제공하는데 있다.
본 발명은 유효 물질 비투과성 베킹층이 제공된 폴리아크릴레이트 기제(base) 자기 점착층에 유효 물질의 치료적 유효량을 함유하는 생물체에서 사람 피부를 통하는 글리세릴트리니트레이트의 경피 치료 도포용 제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 제제의 제조 방법 및 그것의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 목적은 유효 물질 저장소로 작용하는 제제와 동시에 상기 제제로 각각 피부를 통하는 글리세릴트리니트레이트의 연속적 및 지속적 투여 가능한 전달을 달성하는 것이다.
도1은 투과율에 대한 폴리비닐아세테이트의 영향을 도시한 그래프이다.
도2는 투과에 대한 비닐아세테이트의 영향을 도시한 그래프이다.
상기 목적을 이루기 위해, 상기 기술된 종류의 제제는,
- 유효 물질 함유층에 대해 폴리아크릴레이트 기제 자기 점착성 부형약(mass)을 사용하고,
- 상기 부형약에서 비닐아세테이트의 농도는 최대 6중량% 및,
- 상기 부형약에서 유효 물질의 농도는 최대 25중량%인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시형태는 종속항에 따라 기술된다.
상기 제제는 높은 열역학적 활성을 갖고, 이에 의해 소량의 유효 물질을 사용하는 반면 높은 방출율을 갖게 한다. 상기 높은 열역학 활성은 각각의 유효 물질의 포화 용해성을 감소시킴으로써 달성된다. 이는 제제로서 유효 물질 용해성이 낮은 기제를 사용하고, 유효 물질 용해성을 증가시키는 첨가제를 사용하지 않음으로써 이루어질 수 있다.
본 발명에 따른 제제에 대하여, 자기 점착성 폴리아크릴레이트 기제 부형약이 사용된다. 본 발명에 따른 상기 부형약은 비닐아세테이트 함량이 최대 6중량%인 특징을 갖는다. 비닐아세테이트 양을 상기와 같이 감소시킨 이유는 하기에 나타낸바와 같이 비닐아세테이트의 농도의 증가가 글리세릴트리니트레이트 방출율의 감소를 유도하기 때문이다. 아크릴레이트 중합체의 공중합체로서 및 첨가된 단일중합체로서의 비닐아세테이트가 방출율을 감소시키는 것으로 생각된다. 여기서 기술된 본 발명에 따른 측정 결과, 글리세릴트리니트레이트 함량은 일반적으로 10 내지 30중량%의 범위 내이고, 바람직하게는 25중량% 미만이다.
도1은 인공막을 통하는 글리세릴트리니트레이트의 투과율을 폴리아크릴레이트 부형약의 비닐아세테이트 농도의 함수로 도시한다. 단일중합체형의 비닐아세테이트(폴리비닐아세테이트)가 폴리아크릴레이트 기제 자기 점착성 부형약에 추가된다. 도면은 비닐아세테이트의 비율이 감소함에 따라 투과율, 각각 방출율의 증가 정도가 올라간다는 것을 나타낸다.
도2는 사람의 피부 두께 전체를 통하는 글리세릴트리니트레이트의 투과를 도시한다. 제제의 제조를 위해, 채워진 사각형으로 나타낸 비닐아세테이트 미함유 폴리아크릴레이트 부형약 또는 빈 원으로 나타낸 폴리아크릴레이트-비닐아세테이트 공중합체가 사용된다. 이것이 증명한 바와 같이, 사람의 피부 두께 전체를 통하는 투과의 정도는 비닐아세테이트 미함유 폴리아크릴레이트의 사용에 의해 증가된다.
비닐아세테이트에 의해 야기된 투과성 저하는 자기 점착성 폴리아크릴레이트 부형약에서 글리세릴트리니트레이트의 용해성 증가로 설명될 수 있다. 여기서, 비닐아세테이트는 가용화제로 작용한다. 증가된 용해성 때문에, 부형약으로부터 막으로의 유효 물질 이동은 감소되고, 이는 성분이 포화 용해성에 상응하는 두 가지 상 사이에 분포될 수 있기 때문이다. 결과로, 막을 통하는 유효 물질 유동이 분배 계수에 비례하기 때문에 투과 또한, 감소된다.
본 발명에 따른 제제를 제조하기 위해 사용된 자기 점착성 폴리아크릴레이트계 부형약의 제조를 위해, 아크릴산 및/또는 알킬아크릴산, 특히, 메타크릴산 또는 그것의 유도체, 특히, 알킬에스테르가 사용되는 특징을 갖는다. 바람직한 알킬에스테르는 알킬 잔기에 1 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 물질, 특히, 각각 메틸, 에틸, n-부틸, 이소부틸, 펜틸, 2-에틸부틸, n-헥실, 헵틸, n-옥틸, 이소옥틸, 2-에틸헥실, n-데실, 이소데실, n-도데실 및 스테아릴아크릴레이트 또는 메타크릴레이트이다. 이와는 별도로, 다른 코모노머(comonomer)는 중합체/공중합체의 성분을 이룰 수 있다. 예로, 아크릴아미드 및/또는 메타크릴아미드, 히드록시알킬에스테르 및 폴리알킬렌글리콜에스테르 또는 아크릴산 및/또는 메타크릴산, 아크릴산 및/또는 메타크릴산의 질소 함유 모노머 또는 그것의 염, 에틸렌, 비닐아세테이트, 비닐프로피오네이트, 비닐부티레이트, 비닐피롤리돈, 비닐클로라이드, 비닐톨루올, 아크릴로니트릴, 스티렌 등을 들 수 있다.
또한, 자기 점착성 부형약에 결합된 베킹층이 포함된다. 상기 베킹층은 유효 물질에 비투과성이고, 차단 성질을 갖는다. 일반적인 제제를 위해 사용된 재료 중의 어느 것도 사용될 수 있다. 그러한 재료의 예로는 셀룰로오스아세테이트, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 가소화 비닐아세테이트-비닐클로라이드 공중합체, 나일론, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 가소화 폴리비닐클로라이트, 폴리우레탄, 폴리닐리덴클로라이드, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리아미드 또는 알루미늄을 들 수 있다.
이 제제는 또한, 점증제(tackifier), 투과 증진제 또는 피부 염증 완화제 및 알루미늄 또는 티타늄 같은 금속 이온을 포함할 수 있다. 응집성을 증가시키기 위해, 가소제, 파라핀, 고리탄화수소 또는 식물성 오일이 사용될 수 있다.
점성을 증가시키기 위한 것으로, 콜로포니 수지(colophony resins), 폴리테르펜 수지(polyterpene resins), 석유 수지(petroleum resins), 코우마론-인덴 수지(coumarone-indene resins), 테르펜페놀 수지, 탄화수소 수지 또는 액상 폴리부텐 수지가 사용될 수 있다.
유효 물질의 투과 증진제로, 피롤리돈 유도체, 지방산, 지방알코올, 지방산에스테르, 지방에테르, 파라핀 유도체, 테르펜, 에틸렌글리콜모노알킬에테르, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌아릴에테르, 폴리옥시에틸렌알킬에스테르, 폴리옥시프로필렌알킬에테르, 프로필렌글리콜지방산 유도체, 글리세릴지방산에스테르, 폴리소르베이트, 폴록사머, 디알킬술폭사이드, 우레아 및 우레아 유도체, 글리세릴, 천연 오일, 라우로카프라메스, 포스포리피드, 아미드, 아미노산, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸포름아미드, 아세토니드, 칼슘티오글리콜레이트, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 알킬설페이트, 소듐라우릴설페이트, 테트라히드로푸르푸릴알코올, N,N-디에틸-m-톨루아미드, 항콜린작용제, 거대고리 화합물, 이소소르비톨 또는 판텐올 같은 극성 용매를 들 수 있다.
본 발명에 따른 제제는 또한, 피부 염증 완화제를 포함한다. 그러한 예로 비사볼롤(bisabolol), 카모밀레 오일(chamomile oil), 알란토인(allantoin), 글리세릴 또는 디판텐올을 들 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예를 통하여 설명된다.
아크릴레이트 점착제(예컨대, DurotakR387-2353) 163g, 디옥틸시클로헥산(Cetiol S) 19g, 수소화 콜로포니 수지(예컨대, Stabelite Ester 3E) 19g, 글리세릴트리니트레이트(에틸아세테이트 중의 22.1중량%) 50g, 에틸아세테이트 50g, 아세틸아세톤 15g 및 알루미늄아세틸아세토네이트(에틸아세테이트 중의 4중량%) 0.1g을 혼합하였다. 상기 용액을 독터 나이프를 사용하여 침규처리된(siliconized) 폴리에스테르 막(예컨대, HostaphanR)에 350㎛ 두께의 습성 층으로 코팅하였다. 습한 막을 40℃에서 30분 동안 건조한 후, 폴리에스테르 막(HostaphanR)으로 적층하였다. 이런 방식으로 준비된 점착막의 단위 면적에 대한 중량은 67g/㎡이다. 적층물로부터, 펀치를 사용하여 소정 크기의 패치를 펀칭하고, 분리된 사람 피부를 통하여 시험관내 투과를 측정하였다. 피부 투과의 결과는 도2에 도시되었다(채워진 사각형). 비닐아세테이트 미함유 조성물의 사용으로 투과가 65% 까지 증가하였다.

Claims (6)

  1. 유효 물질 비투과성 베킹층이 제공된 자기 점착성 폴리아크릴레이트 기제 층에 유효 물질의 치료적 유효량을 함유하는, 인체내 사람 피부를 통하는 글리세릴트리니트레이트의 경피 치료 도포용 제제에 있어서,
    - 유효 물질 함유층에 대해 폴리아크릴레이트 기제 자기 점착성 부형약을 사용하고,
    - 상기 부형약에서 비닐아세테이트의 농도는 최대 6중량% 및,
    - 상기 부형약에서 유효 물질의 농도는 최대 25중량%인 것을 특징으로 하는 인체내 사람 피부를 통하는 글리세릴트리니트레이트의 경피 치료 도포용 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 자기 점착층의 부형약에 사용된 모노머는 아크릴산 및/또는 메타크릴산 또는 이것의 유도체, 특히 이들의 알킬에스테르를 함유하는 것을 특징으로 하는, 사람 피부를 통하는 글리세릴트리니트레이트의 경피 치료 도포용 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 비닐아세테이트는 단일중합체로서 자기 점착성 부형약에 존재하는 것을 특징으로 하는, 사람 피부를 통하는 글리세릴트리니트레이트의 경피 치료 도포용 제제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 비닐아세테이트는 공중합체로서 자기 점착성 부형약에 존재하는 것을 특징으로 하는, 사람 피부를 통하는 글리세릴트리니트레이트의 경피 치료 도포용 제제.
  5. 아크릴레이트 점착제 함유 용액에 글리세릴트리니트레이트를 추가하고, 상기 혼합물을 균질화하고, 습한 막의 형태로 지지물에 코팅한 후, 상기 막을 건조시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 제제의 제조 방법.
  6. 관상 심장 질환의 장기 치료뿐만 아니라 혐심증 발작의 예방을 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 제제의 용도.
KR1020017000346A 1998-07-09 1999-07-02 글리세롤트리니트레이트 함유 조성물, 상기 조성물의제조방법 및 용도 KR20010074687A (ko)

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