ES2225031T3 - Compuestos de 3-((2-piperazinil-fenil)metil)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-2-pirrolidinona opticamente activos como antagonistas selectivos del receptor de 5-ht1d. - Google Patents
Compuestos de 3-((2-piperazinil-fenil)metil)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-2-pirrolidinona opticamente activos como antagonistas selectivos del receptor de 5-ht1d.Info
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Abstract
Compuesto de 3-((2-piperazinil-fenil)metil)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-2-pirrolidinona ópticamente activos como antagonistas selectivos del receptor de 5-HT1D. La presente invención se refiere a las 3-[(2-piperazinilfenil)metil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-2-pirrolidinonas ópticamente activas y sus sales farmacéuticamente aceptables, a procesos para su preparación, a sus análogos isotópicamente marcados, a composiciones farmacéuticas que las comprenden y a su utilización medicinal. Mas concretamente, el compuesto (-)3-[[2-(4-metil-1-piperazinil)fenil]metil]-1-[-4-(trifluorometil)fenil]-2-pirrolidinona es un antagonista selectivo del receptor de 5-HT1D. Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de la depresión, trastornos obsesivo-compulsivos (OCD) y enfermedades, trastornos o afecciones para las cuales sea terapéuticamente indicado un antagonista selectivo del receptor de 5-HT1D.
Description
Compuesto de
3-((2-piperazinil-fenil)metil)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-2-pirrolidinona
ópticamente activos como antagonistas selectivos del receptor de
5-HT_{1D}.
La presente invención se refiere a las
3-[(2-piperazinilfenil)metil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-2-pirrolidinonas
ópticamente activas y sus sales farmacéuticamente aceptables, a
procesos para su preparación, a sus análogos isotópicamente
marcados, a composiciones farmacéuticas que las comprenden y a su
utilización medicinal. Mas concretamente, el compuesto
(-)3-[[2-(4-metil-1-piperazinil)fenil]metil]-1-[-4-(trifluorometil)fenil]-2-pirrolidinona
es un antagonista selectivo del receptor de
5-HT_{1D}. Los compuestos de la invención son
útiles para el tratamiento de la depresión, trastornos
obsesivo-compulsivos (OCD) y enfermedades,
trastornos o afecciones para las cuales sea terapéuticamente
indicado un antagonista selectivo del receptor de
5-HT_{1D}.
La solicitud de patente europea 434.561,
publicada el 26 de junio, 1991, se refiere a
7-alquil, alcoxi, e hidroxi sustituidos
1-(4-sustituidos-1-piperazinil)-naftalenos.
Se refieren a los compuestos como agonistas y antagonistas de
5-HT_{1}, útiles para el tratamiento de la
migraña, depresión, ansiedad, esquizofrenia, estrés y dolor. La
solicitud de patente europea 343.050, publicada el 23 de noviembre,
1989, se refiere a derivados halogenados sin sustituir en la
posición 7, y metoxi sustituidos
1-(4-sustituidos-1-piperazinil)-naftalenos
como ligandos terapéuticos útiles de
5-HT_{1A}.
Glennon et al. en "Receptores de la
Serotonina 5-HT_{1D}", Drug Dev. Res.,
22:25-36 (1991) se refiere al
7-metoxi-1-(11-piperazinil)-naftaleno
como un ligando útil de 5-HT1. Otro articulo de
Glennon "Receptores de Serotonina: Implicaciones Clínicas",
Neuroscience y Behavorial Reviews,
14:35-47 (1990), se refiere a los efectos
farmacológicos asociados con los receptores de serotonina
incluyendo supresión del apetito, termorregulación, efectos
cardiovasculares/hipotensores, sueño, psicosis, ansiedad, depresión,
nausea, émesis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y
enfermedad de Huntington.
Los ligandos con alta afinidad por los receptores
de 5-HT_{1} son bien conocidos como poseedores de
valor terapéutico para el tratamiento de las condiciones humanas
causadas por el desequilibrio de la serotonina. La solicitud de
patente PCT WO 95/31988, publicada el 30 de noviembre, 1995, se
refiere a la utilización de un antagonista de
5-HT_{1D} en combinación con un antagonista de
5-HT_{1A} para tratar enfermedades CNS, trastornos
o condiciones tales como depresión, ansiedad generalizada,
trastorno de pánico, agorafobia, fobias sociales, trastornos
obsesivo-compulsivos, trastornos de estrés
post-traumático, trastornos de la memoria, anorexia
nerviosa y bulimia nerviosa, enfermedad de Parkinson, disquinesia
tardía, trastornos endocrinos tal como hiperprolactinemia,
espasmos vasculares (especialmente en la vasculatura cerebral) e
hipertensión, trastornos del tracto gastrointestinal que implican
cambios en la motilidad y secreciones, así como disfunciones
sexuales.
La solicitud de patente PCT WO 97/36867,
publicada el 7 de octubre, 1997, describe derivados de
bencil(ideno)lactama y su utilización como
antagonistas selectivos de receptores de
5-HT_{1A}y/o receptores de
5-HT_{1D} y específicamente describe
3-[[2-(4-metil-1-
piperazinil)fenil]metil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-2-pirrolidinona
racémica. Sin embargo, los compuestos ópticamente activos de la
presente invención muestran un alto nivel de actividad como
antagonistas selectivos de los receptores de
5-HT_{1D}.
La presente invención se refiere a un compuesto
de formula II:
en la que R es CH_{3}, y sus
sales farmacéuticamente aceptables. En el compuesto de formula II,
la estereoquímica absoluta en la posición 3 es
(S).
Además, la presente invención se refiere a
mezclas del compuesto de formula II, es decir,
(-)-3(S)-[[2-(4-metil-1-piperazinil)fenil]metil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-2-pirrolidinona
con su antípoda (+)-(R), en el que la razón del enantiómero
(-)-(S)- a (+)-(R) está en exceso de 2:1. Más preferida es una
mezcla en la que la razón de los enantiómeros (-)-(S) a (+)-(R) está
en exceso de 5:1. Más preferida es la mezcla en que la razón de los
enantiómeros (-)-(S) a (+)-(R) es 99:1 o mayor.
Además la presente invención se refiere a un
proceso para la preparación de un compuesto de fórmula II que
comprende las etapas de:
(i) disolver un compuesto racémico de formula
I:
en la que R es CH_{3}, en un
disolvente apropiado en la presencia de ácido
(+)-di-p-toluil-D-tartárico;
(ii) recoger el precipitado sólido que comprende
la sal de formula III:
en la que R es CH_{3}, y (iii)
tratando dicho precipitado con una
base.
Otro método preferido de la invención es aquel en
que el disolvente de la etapa (i) es 2-butanona,
acetona, 3-pentanona, metanol, etanol, isopropanol,
y acetato de etilo, mas preferiblemente 2-butanona.
Otro método preferido es aquel en que la base en la etapa (III) es
una base inorgánica acuosa seleccionada del grupo que consiste en
hidróxido sódico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, hidróxido
potásico, carbonato potásico, bicarbonato potásico, hidróxido de
litio, e hidróxido amónico. La persona experta en el estado de la
técnica tendrá conocimiento de bases apropiadas para llevar a cabo
esta etapa concreta. Especialmente preferidas son el hidróxido
sódico o potásico. La presente invención también describe las sales
de adición de ácidos de los compuestos de formula III formados
como productos intermedios en el método descrito
anteriormente.
La presente invención también describe las sales
de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables del enantiómero
(-) de un compuesto de formula I. Los ácidos que se utilizan para
preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables de los compuestos básicos mencionados anteriormente de
esta invención son los que forman sales de adición de ácidos no
tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente
aceptables, sales tal como el clorhidrato, bromhidrato, iodhidrato,
nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato,
lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato,
maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato,
etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato
y pamoato [es decir,
1,1-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Esta invención también se dirige a compuestos
marcados isotópicamente idénticos a los comprendidos por la formula
II, y sus sales farmacéuticamente aceptables, excepto por el hecho
de que uno o más de sus átomos se han reemplazado por un átomo que
tiene una masa atómica o numero atómico diferente de la masa o
numero atómicos que generalmente se encuentran en la naturaleza.
Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos de
esta invención incluye isótopos de hidrogeno, carbono, nitrógeno,
oxigeno, fósforo, fluoruro y cloruro, tal como ^{2}H, ^{3}H,
^{11}C, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O y
^{18}F, respectivamente. Los compuestos de la presente invención,
sus medicamentos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos
compuestos, o de dichos medicamentos, que contienen los isótopos
anteriormente mencionados y/o otros isótopos de otros átomos están
incluidos en el alcance de la protección de esta invención.
Algunos compuestos isotópicamente marcados de
esta invención, por ejemplo, aquellos en los que se han incorporado
isótopos radioactivos tal como ^{11}C, ^{3}H, y ^{18}F, son
útiles, por ejemplo, en medicamentos y/o ensayos de distribución en
los tejidos, en concreto, como agentes de diagnostico para
identificar y localizar receptores de serotonina del subtipo
receptores de 5-HT_{1D}. Los isótopos tritiados
(es decir, ^{3}H), carbono 11 (es decir, ^{11}C) e isótopos
^{18}F son particularmente preferidos por su facilidad de
preparación y detección. A este respecto, tales compuestos pueden
ser también útiles para evaluar la densidad de dichos receptores en
las distintas regiones del sistema nervioso central así como el
porcentaje de ocupación del receptor alcanzado utilizando una
concentración dada de los compuestos. Tal información sería útil
para establecer una dosis o intervalo de dosis para estos
compuestos. Además, estos compuestos isotópicamente marcados pueden
ser utilizados a este respecto para caracterizar enfermedades no
diagnosticadas hasta ahora.
Además, la sustitución con isótopos más pesados
tal como deuterio, es decir, ^{2}H, puede permitir algunas
ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad
metabólica, por ejemplo aumento de la vida media in vivo o
reducción de las necesidades de dosis, y por ello, pueden preferirse
en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados
de fórmula II de esta invención y sus medicamentos se pueden
preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos
después, sustituyendo un reactivo isotópicamente marcado disponible
por un reactivo no isotópicamente marcado.
Un compuesto isotópicamente marcado especialmente
preferido de la presente invención es el compuesto de fórmula
II:
en la que R es -C^{3}H_{3}.
Otro compuesto isotópicamente marcado preferido de la presente
invención es uno en el que al menos uno de los átomos de flúor es
^{18}F.
La presente invención además comprende un método
para la determinación de la distribución en un tejido del compuesto
de fórmula II, que comprende la etapa de incubar un compuesto de
fórmula II en el que uno o más de los átomos de hidrógeno es
^{3}H, o uno o más de los átomos de flúor es ^{18}F, o uno o
más de los átomos de carbono es ^{11}C, o una cualquiera de sus
combinaciones.
La presente invención también describe
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula
II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente
invención también describe una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de fórmula II o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención además se refiere a un
compuesto de fórmula II, o a una de sus sales farmacéuticamente
aceptables o una de sus sales hidratada, para utilizarse como
medicamento, preferiblemente, la utilización de dicho compuesto en
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
enfermedad seleccionada del grupo que consiste en depresión,
trastorno obsesivo-compulsivo (OCD=
obsessive-compulsive disorder), y una enfermedad,
trastorno o afección del sistema nervioso central.
El método más preferido de la presente invención
describe la utilización de un compuesto de fórmula II o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un
medicamento para tratar una enfermedad, trastorno o afección,
seleccionada entre depresión, trastorno de ansiedad generalizada,
fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias simples),
síndrome de estrés post-traumático, trastorno de
personalidad huidiza, eyaculación precoz, trastornos alimenticios
(por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad,
dependencias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, cocaína,
heroína, fenobarbital, nicotina y benzodiazepinas), enfermedad de
Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno
de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia,
trastornos amnésicas, y deterioro de la memoria asociado con la
edad), enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en la
enfermedad de Parkinson, parkinsonismo neuroléptico inducido y
disquinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo,
hiperprolactinemia) y trastornos del tracto gastrointestinal que
implican cambios en la motilidad y secreción, en un mamífero.
La presente invención también se refiere a la
utilización de un compuesto de fórmula II o a una de sus sales
farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento
para tratar una enfermedad, trastorno o afección que puede tratarse
aumentando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero,
preferiblemente un humano.
La presente invención adicionalmente describe una
composición farmacéutica para tratar una enfermedad, trastorno o
afección que pueda tratarse aumentando la neurotransmisión
serotonérgica en una mamífero, preferiblemente un humano, que
comprende:
a) un vehículo farmacéuticamente aceptable;
b) un compuesto de fórmula II o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables; y
c) un inhibidor de reabsorción de
5-HT, preferiblemente sertralina, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables;
en la que la cantidad de compuestos activos (es
decir, el compuesto de fórmula II y el inhibidor de reabsorción de
5-HT) es tal que la combinación es eficaz para
tratar tal enfermedad, trastorno o afección.
La presente invención también describe la
utilización de un compuesto de fórmula II, definido anteriormente,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y el inhibidor de
reabsorción de 5-HT, preferiblemente sertralina, o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de
un medicamento para tratar una enfermedad, trastorno o afección que
pueda tratarse aumentando la neurotransmisión serotonérgica en un
mamífero, preferiblemente un humano, en la que las cantidades de
los compuestos activos (es decir, el enantiómero (-) de un
compuesto de fórmula I y un inhibidor de reabsorción de
5-HT) son tal que la combinación es eficaz para
tratar tal enfermedad, trastorno o afección.
La presente invención también se refiere a la
utilización de un antagonista de 5-HT_{1A}, o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un compuesto de
fórmula II, definido anteriormente, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento
para tratar una enfermedad, trastorno o afección que se pueda
tratar aumentando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero,
preferiblemente un humano, en la que las cantidades de cada
compuesto activo (es decir, el antagonista de 5HT_{1A} y el
compuesto de fórmula II) son tal que la combinación es eficaz para
tratar tal enfermedad, trastorno o afección.
La terminología "sal farmacéuticamente
aceptable", como se utiliza en la presente solicitud, se refiere
a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o su
hidrato.
La terminología "para tratar" se refiere a,
e incluye, invertir, aliviar, inhibir el progreso, o prevenir una
enfermedad, trastorno o afección, o uno o más de sus síntomas; y
"tratamiento" y "terapéuticamente" se refieren al acto de
tratar, como se ha definido anteriormente.
La terminología "neurotransmisión serotonérgica
aumentada", como se utiliza en la presente solicitud, se refiere
a aumentar o mejorar el proceso neuronal por el que la serotonina
se descarga de una célula presináptica por excitación y cruza la
sinapsis para estimular o inhibir una célula
post-sináptica.
La terminología "dependencia química", como
se utiliza en la presente solicitud, significa un ansia o deseo
anormal de, o una adicción a, una droga. Tales drogas se
administran generalmente al individuo afectado por uno de los
diversos medios de administración, que incluyen oral, parenteral,
nasal o por inhalación. Ejemplos de dependencias químicas tratables
por los métodos de la presente invención son dependencias de
alcohol, nicotina, cocaína, heroína, fenobarbital, y
benzodiazepinas (por ejemplo, Valium™). "Tratar una dependencia
química", como se utiliza en la presente solicitud, significa
reducir o aliviar tal dependencia.
La sertralina,
(1S)-cis-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftalen-amina,
como se utiliza en la presente solicitud tiene la fórmula química
C_{17}H_{17}NCl_{2}, y la fórmula estructural IV:
La síntesis de sertralina se describe en la
patente de EE.UU. Nº 4.536.518. La sertralina es útil como un agente
antidepresivo y anorético, así como en el tratamiento de
dependencias químicas, ansiedad, trastornos
obsesivo-compulsivos, depresión, fobias, trastorno
de pánico, trastornos de estrés postraumático, y eyaculación
precoz.
Los compuestos de la invención se pueden preparar
de acuerdo con los esquemas de reacción y discusión detallados a
continuación. A menos que se indique otra cosa, el sustituyente R
se define como anteriormente. Los enantiómeros (-) de los
compuestos de fórmula I (es decir, los compuestos de fórmula II)
tienen estereoquímica (S) en la posición 3- del anillo de
pirrolidinona, y pueden prepararse a partir de la separación de
enantiómeros de la forma descrita a continuación.
El racemato de fórmula I, en el que R es
CH_{3}, puede prepararse de acuerdo con el proceso del Esquema
I.
Esquema
I
En la primera etapa del Esquema 1, se prepara un
compuesto de fórmula VII por medio de una condensación aldólica que
comprende la reacción de un belzaldehído de fórmula V con un
compuesto de fórmula VI en cualquier condición que favorezca una
reacción de condensación aldólica. Esta condensación concreta puede
llevarse a cabo, por ejemplo, utilizando cualquiera de las diversas
bases, que incluyen pero no se limitan a, Na_{2}CO_{3},
K_{2}CO_{3}, NaH, bis(trimetilsilil)amida sódica,
bis(trimetilsilil)amida potásica,
bis(trimetilsilil)amida de litio, pirrolidina o
piperidina, preferiblemente NaH, en cualquiera de los diversos
disolventes que incluyen, pero no se limitan a, dimetilsulfóxido
(DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano
(TFH), metanol o etanol, preferiblemente DMF. La reacción de
condensación se puede llevar a cabo a una temperatura en el
intervalo de aproximadamente -25ºC hasta aproximadamente 80ºC,
preferiblemente 20 a 45ºC.
El producto de partida de fórmula V, utilizado en
la primera etapa de este procedimiento, puede prepararse siguiendo
los procedimientos de W.Nijhuis et al., Synthesis, p.
641-645 (1987) o J. Watthey et al.,
Journal of Medicinal Chemistry, 26,
1116-1122 (1983). El material de partida de fórmula
VI está disponible comercialmente o puede prepararse de acuerdo con
los procedimientos de W.C. Shakespeare, Tetrahedron Letters,
1999, 40, p.2035-2038, o el de T. Yamamoto y
Y. Kurata, Chemistry and Industry, 1982, p.
737-738.
En el proceso de reacción de los compuestos de
fórmulas V y VI para dar VII, se forma un compuesto intermedio de
fórmula IX:
que puede identificarse utilizando
una o más técnicas analíticas, incluyendo cromatografía en capa
fina (tlc) y espectrometría de masas
(MS).
En algunos casos, puede ser deseable aislar el
intermedio de fórmula IX. Este alcohol intermedio de fórmula IX
puede someterse entonces a condiciones bajo las que se elimina una
molécula de agua para producir el compuesto de fórmula VII. La
deshidratación del compuesto de fórmula IX puede llevarse a cabo,
por ejemplo, disolviendo el compuesto de fórmula IX en un disolvente
inerte adecuado, tal como benceno, xileno, etc y calentando la
solución hasta la temperatura de reflujo del disolvente en
presencia de una cantidad catalítica de ácido bencen- o
toluen-sulfónico con algún medio para eliminar
física o químicamente el agua generada. Las técnicas de eliminación
de esta agua pueden incluir, por ejemplo, la utilización de tamices
o un colector Dean-Stark para aislar el agua creada
como un azeótropo agua-disolvente. Una descripción
detallada del proceso de reacción de condensación aldólica se puede
encontrar en Herbert O. House, Modern Synthetic Reactions,
2ª Edición, p. 629-682 (W. A. Benjamín, Menlo Park,
CA, 1972).
La conversión del compuesto de fórmula VI al
compuesto de fórmula VIII implica la reducción del doble enlace
carbono-carbono del
\alpha-bencilidenil, que puede llevarse a cabo
utilizando uno cualquiera de los métodos disponibles para el
experto en la materia. Por ejemplo, la reducción del doble enlace
carbono-carbono de VII puede efectuarse por una
reacción de hidrogenación utilizando hidrógeno gaseoso (H_{2}) en
presencia de catalizadores tal como, por ejemplo, Pd/C,
Pd/Ba_{2}SO_{4}, Pt/C, cloruro de tris-(trifenilfosfina) de
rodio (catalizador de Wilkinson), en disolventes tal como, por
ejemplo, metanol, etanol, THF, dioxano o etil acetato, a presión
entre 1-5 atmósferas y a temperaturas de
aproximadamente 10ºC a aproximadamente 60ºC. Las técnicas de
hidrogenación tal como estas son familiares para el experto en la
materia, como se describe en Paul Rylander, Catalytic
Hydrogenation in Organic Synthesis, p.31-63
(Academic Press Inc., San Diego, 1979). Las condiciones preferidas
para esta hidrogenación son Pd sobre carbón en metanol a 25ºC y 50
psi de presión de H_{2}. Este método también proporciona medios
para la introducción de isótopos de hidrógeno (es decir, deuterio y
tritio) remplazando ^{1}H, por ^{2}H, o ^{3}H, en el
procedimiento.
Alternativamente, la reducción del doble enlace
carbono-carbono del compuesto de fórmula VII para
formar un compuesto de fórmula VIII puede llevarse a cabo por un
procedimiento alternativo que emplea reactivos tal como formiato de
amonio y Pd/Cd en metanol a la temperatura de reflujo en atmósfera
inerte (por ejemplo, nitrógeno o argón). Otro método de reducir el
doble enlace implica la reacción de un compuesto de fórmula VII con
yoduro de samario (SmI_{2}) en metanol o etanol a temperatura
ambiente, como ha descrito R. Yanada et al., Synlett,
1995, 443-444.
El compuesto de fórmula VII puede producirse en
una o dos formas isómeras geométricas, la E- (opuestos) o Z-
(juntos), dependiendo de las condiciones de la condensación
aldólica empleadas, y el compuesto de fórmula VII, como tal, puede
aislarse como un isómero único o como una mezcla de dos formas. Sin
embargo, la reducción posterior del doble enlace
carbono-carbono en cualquiera de las formas, o su
mezcla, producirá el compuesto de fórmula VIII. El compuesto de
fórmula VIII, que contiene un carbono quiral, puede existir en la
forma de los enantiómeros (R) o (S), o como una mezcla o racemato
de las dos formas. Estos enantiómeros se pueden separar utilizando
una o más técnicas de las disponibles para el experto en la
materia. Estas incluyen, por ejemplo: separación cromatográfica del
compuesto racémico utilizando una fase estacionaria quiral (por
ejemplo, una de las ciclodextrinas comercialmente disponibles);
derivatización utilizando un reactivo quiral que cree un enlace
covalente con los enantiómeros, seguida por la separación de los
diastereoisómeros así producidos y eliminación de la porción que
deriva, para regenerar los enantiómeros individuales; y resolución
química utilizando un agente de resolución enantioméricamente puro
para formar un par de sales diastereoméricas, las cuales pueden
separarse en virtud de sus diferentes propiedades físicas (por
ejemplo, por recristalización selectiva) seguida de aislamiento del
enatiómero purificado a partir de la sal.
En el proceso de la presente invención, el
compuesto de fórmula VIII o
3-[[2-(4-metil-1-piperazinil)fenil]metil]-1-[4-trifluorometil)fenil]-2-pirrolidinona
se resuelve por medio de una cristalización selectiva mediante la
utilización del ácido
(+)-di-p-toluil-D-tartárico
o el ácido
(-)di-p-toluil-L-tartárico.
El compuesto de la fórmula VIII reacciona con el ácido
di-p-toluil-L-tartárico
en un disolvente adecuado, incluyendo pero no limitándose a
2-butanona, acetona, 3-pentanona,
metanol, etanol, isopropanol, y etil acetato, preferiblemente
2-butanona. Dependiendo de cual de los ácidos
tartáricos se utilice, solo una de las sales diaestereoméricas del
tartrato de di-p-toluil precipita,
es decir, cuando se forma la sal del racemato del ácido
(+)di-p-toluil-D-tartárico,
el enantiómero del tartrato 3-(R)- permanece en solución y la sal
del enantiómero 3-(S)- precipita, es decir, el compuesto de fórmula
III, y cuando se forma la sal del ácido
(-)di-p-toluil-L-tartárico,
el enantiómero del tartrato 3-(S)- permanece en solución y el
tartrato del enantiómero 3-(R)- precipita. Si la sal del tartrato
del enantiómero deseado permanece en solución, se puede recuperar
evaporando el disolvente.
En la realización preferida del método de la
invención, la
3-[[2-(4-metil-1-piperazinil)fenil]metil]-1-[4-trifluorometil)fenil]-2-pirrolidinona
se resuelve utilizando ácido
(+)di-p-toluil-D-tartárico
que produce una sal con un exceso del enantiómero (-) del
3-[[2-(4-metil-1-piperazinil)fenil]metil]-1-[4-trifluorometil)fenil]
-2-pirrolidinona de al menos un 80%, y rinde después
del tratamiento con base un enantiómero con una pureza óptica de al
menos 96%. El exceso de enantiómero se evalúa utilizando métodos
conocidos en el estado de la técnica, tal como, por ejemplo, el
método descrito en J. Jacques et al., Enantiomers,
Racemates and Resolutions (John Wiley & Sons, New York,
1981).
La resolución del
3-[[2-(4-metil-1-piperazinil)fenil]metil]-1-[4-
trifluorometil)fenil]-2-pirrolidinona
para obtener el enantiómero (-) se ilustra en el Esquema 2.
Esquema
2
La Etapa 1 en el Esquema 2 es la resolución del
compuesto racémico de fórmula VIII. El racemato de fórmula VIII se
disuelve en un disolvente, tal como 2-butanona,
acetona, 3-pentanona, metanol, etanol, isopropanol,
y acetato de etilo, preferiblemente, 2-butanona, a
una temperatura entre temperatura ambiente y 80ºC, preferiblemente
aproximadamente 50ºC, se trata con 0,5 a 12,5 equivalentes de ácido
(+)di-p-toluil-D-tartárico,
preferiblemente aproximadamente un equivalente, se enfría hasta
temperatura ambiente, y se agita durante un periodo de 5 a 48
horas, produciéndose el precipitado de la sal de fórmula XI, el cual
se recoge por filtración a partir del disolvente. La sal de fórmula
X permanece en la solución madre.
La Etapa 2 en el Esquema 2 es la conversión de la
sal de fórmula XI a la base libre. La sal de fórmula XI se trata
con una base inorgánica acuosa, tal que el pH sea mayor de 8, tal
como, por ejemplo, hidróxido sódico, carbonato sódico, bicarbonato
sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico, bicarbonato
potásico, hidróxido de litio, hidróxido amónico, preferiblemente
hidróxido sódico o potásico, en un disolvente tal como
diclorometano, tolueno, diisopropil éter, metil
tert-butil éter, preferiblemente diclorometano. La
capa orgánica se concentra para obtener un compuesto de fórmula
XII.
\newpage
Esquema
3
La Etapa 3 en el Esquema 3 es la producción de
una base libre, XIV, a partir de una sal de fórmula XIII, y en
general se aplica a sales obtenidas por medio de los métodos de la
invención, por ejemplo, la sal de fórmula X que permanece en
solución después de la reacción del ácido
(+)di-p-toluil-D-tartárico
con el racemato de fórmula VIII. La sal de fórmula XIII se trata
con base inorgánica acuosa, tal que el pH sea mayor de 8, en un
disolvente tal como diclorometano, tolueno, diisopropil éter, metil
tert-butil éter, preferiblemente diclorometano. La
capa orgánica se concentra para obtener el enantiómero (+) de la
fórmula XIV.
La Etapa 4 en el Esquema 3 es la racemización del
enantiómero (+) de fórmula XIV. Un compuesto de fórmula XIV se
trata con una base tal como t-butóxido potásico,
metóxido sódico, metóxido potásico, etóxido potásico, etóxido
sódico, isopropóxido sódico, isopropóxido potásico, en una cantidad
catalítica o en una cantidad mayor, preferiblemente 0,2
equivalentes, a una temperatura superior a 50ºC, preferiblemente a
aproximadamente 65ºC, durante un periodo de tiempo entre 3 y 24
horas, preferiblemente 12 horas, para obtener un compuesto de
fórmula VIII, que es un racemato.
A menos que se indique lo contrario, la presión a
la que se lleva a cabo cada una de las reacciones anteriores no es
crítica. Generalmente, las reacciones se llevarán a cabo a una
presión de aproximadamente una a aproximadamente tres atmósferas,
preferiblemente a presión atmosférica (aproximadamente una
atmósfera).
Los compuestos de la invención son de naturaleza
básica y son capaces de formar una variedad de sales diferentes con
diversos ácidos orgánicos e inorgánicos. Aunque tales sales deben
ser farmacéuticamente aceptables para su administración a animales,
a menudo, es deseable en la práctica aislar inicialmente el
compuesto de fórmula II de la mezcla de reacción como una sal
farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertir esta
de nuevo en un compuesto básico libre por tratamiento con un
reactivo alcalino, y posteriormente convertir la base libre en una
sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable. Las sales de
adición ácidas de los compuestos básicos de esta invención se
preparan directamente tratando el compuesto básico con una cantidad
sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en
un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal
como metanol o etanol. Después de la evaporación cuidadosa del
disolvente, se obtiene la sal sólida deseada.
Los ácidos utilizados para preparar las sales
ácidas de adición farmacéuticamente aceptables de los compuestos
básicos de esta invención son aquellas que forman sales de adición
ácidas no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones
farmacológicamente aceptables, sales tal como clorhidrato,
hidrobromuro, hidroioduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o
fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato
o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato,
benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir,
1,1'-metilen-bis-(2-hidróxi-3-naftoato)].
Los enantiómeros (-) de los compuestos de fórmula
I y sus sales farmacéuticamente aceptables (a partir de ahora
también referidos colectivamente como "los compuestos
activos") son psicoterapéuticos útiles y son antagonistas
selectivos potentes del receptor de la serotonina 1D
(5-HT_{1D}). Los compuestos activos son útiles en
el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad
generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias
simples), síndrome de estrés postraumático, trastorno de la
personalidad huidiza, disfunción sexual (por ejemplo, eyaculación
precoz), trastornos alimenticios (por ejemplo, anorexia nerviosa y
bulimia nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo,
adicciones al alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina y
benzodiazepinas), enfermedad de Alzheimer, trastornos
obsesivo-compulsivos, trastorno de pánico,
trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos
amnésicos y deterioro de la memoria asociado con la edad),
enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de
Parkinson, parkisonismo neuroléptico inducido y disquinesias
tardías) trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia) y
trastornos del tracto gastrointestinal que implican cambios en la
motilidad y secreción. Estos compuestos también son útiles como
vasodilatadores.
Además, se ha observado que el compuesto de
fórmula XII se metaboliza a otro compuesto de la invención de
fórmula XV:
Este compuesto también posee actividad como
antagonista selectivo del receptor 5-HT_{1D} y
puede prepararse de acuerdo con los métodos descritos
anteriormente.
La afinidad de los compuestos de esta invención
para los receptores diversos de la serotonina-1
puede determinarse utilizando ensayos estándar de enlace con
radioligandos como se describe en la bibliografía. La afinidad de
5-HT_{1A} puede medirse utilizando el
procedimiento de Hoyer et al. (Brain Res.,
376, p.85 (1986)). La afinidad del
5-HT_{1D} puede medirse utilizando el
procedimiento de Heuring y Peroutka (J. Neurosci., 7,
894 (1987)).
La actividad in vitro de los compuestos de
la presente invención en el punto de enlace del
5-HT_{1D} pueden determinarse de acuerdo con el
procedimiento siguiente. Se homogeneiza tejido caudado bovino y se
suspenden 20 volúmenes de un tampón que contiene 50 mM de
clorhidrato de clorhidrato de TRIS (clorhidrato de
tris[hidroximetil]aminometano]) a un pH de 7,7. El
homogeneizado entonces se centrífuga a 45.000G durante 10 minutos.
El sobrenadante se deshecha y el concentrado resultante se
resuspende en aproximadamente 20 volúmenes de un tampón de 50 mM de
clorhidrato de clorhidrato de TRIS (HCl) a pH 7,7. Esta suspensión
entonces se preincuba durante 15 minutos a 37ºC, después de lo cual
la suspensión se centrífuga de nuevo a 45.000G durante 10 minutos y
el sobrenadante se desecha. El concentrado resultante
(aproximadamente 1 gramo) se resuspende en 150 ml de un tampón de
15 mM de clorhidrato de TRIS (HCl) que contiene 0,01 por ciento de
ácido ascórbico con un pH final de 7,7 y que también contiene 10
\muM de pargilina y 4 mM de cloruro de calcio (CaCl_{2}). La
suspensión se guarda en hielo al menos 30 minutos antes de
utilizarla.
El inhibidor, control o vehículo se incuba
entonces de acuerdo con el procedimiento siguiente. A una solución
de 50 \mul de un 20 por ciento de dimetilsulfóxido (DMSO)/80 por
ciento de agua destilada se añaden 200 \mul de
5-hidroxitriptamina tritiada (2 nM) en un tampón de
50 mM de clorhidrato de TRIS que contiene 0,01 por ciento de ácido
ascórbico a pH 7,7 y también contiene 10 \muM de pargilina y 4
\muM de cloruro de calcio, además 100nM de
8-hidroxi-DPAT
(dipropilaminotetralina) y 100 nM de mesulergina. A esta mezcla se
añaden 760 \mul de tejido caudado de bovino, y la suspensión
resultante se agita vigorosamente para asegurar una suspensión
homogénea. Entonces la suspensión se incuba en un baño de agua con
agitación durante 30 minutos a 25ºC. Cuando se ha completado la
incubación, la suspensión se filtra utilizando filtros de fibra de
vidrio (por ejemplo, Whatman GF/B-filtres™). El
concentrado se lava entonces tres veces con 4 ml de un tampón de 50
mM de clorhidrato de TRIS a pH 7,7. El concentrado entonces se
sitúa en un vial de centelleo con 5 ml de líquido de centelleo
(Aquasol 2™) y se le deja durante la noche. El porcentaje de
inhibición se calcula para cada dosis del compuesto. Se puede
calcular un valor CI_{50} a partir de el porcentaje de los valores
de inhibición.
La actividad de los compuestos de la presente
invención se pueden determinar por su capacidad de enlace con
5-HT_{1A} de acuerdo con el procedimiento
siguiente. Se homogeneiza tejido de corteza cerebral de rata y se
divide en lotes de muestras de 1 gramo y se diluye con 10 volúmenes
de una solución de 0:32 M de sucrosa. La suspensión entonces se
centrífuga a 900G durante 10 minutos y el sobrenadante se separa y
recentrifuga a 70.000G durante 15 minutos. El sobrenadante se
deshecha y el concentrado se resuspende en 10 volúmenes de 15 mM de
clorhidrato de TRIS a pH 7,5. La suspensión se incuba durante 15
minutos a 37ºC. Después que la preincubación se ha completado, la
suspensión se centrífuga a 70.000G durante 15 minutos y el
sobrenadante se deshecha. El concentrado de tejido resultante se
resuspende en un tampón de 50 mM de clorhidrato de TRIS a pH 7,7,
que contiene 4 mM de cloruro de calcio y 0,01 por ciento de ácido
ascórbico. El tejido se guarda a 70ºC hasta que esté listo para un
experimento. El tejido puede descongelarse inmediatamente antes de
su utilización, diluirse con 10 \mum de pargilina manteniéndolo en
hielo.
El tejido se incuba entonces de acuerdo con el
procedimiento siguiente. Se preparan cincuenta microlitros de
control, inhibidor o vehículo (1 por ciento de DMSO concentración
final) en diversas dosis. Se añaden a esta solución 200 \mul de
8-hidroxi-2-dipropilaminotetralina
(DPAT) tritiada con una concentración de 1,5 mM en un tampón de 50
mM de clorhidrato de TRIS a pH 7,7 que contiene 4 mM de cloruro de
calcio, 0,01 por ciento de ácido ascórbico y pargilina. A esta
solución se le añade entonces 750 \mul de tejido y la suspensión
resultante se agita vigorosamente para asegurar su homogeneidad.
Esta suspensión entonces se incuba en un baño de agua con agitación
durante 30 minutos a 37ºC. La solución entonces se filtra, se lava
dos veces con 4 ml de 10 mM de clorhidrato de TRIS a pH 7,5 que
contiene 154 mM de cloruro sódico. El tanto por ciento de
inhibición se calcula para cada dosis del compuesto, control o
vehículo. Los valores CI_{50} se calculan a partir de los
porcentajes de los valores de inhibición.
Los compuestos de la presente invención se
ensayaron para determinar su afinidad por
5-HT_{1D} y 5-HT_{1A}
utilizando los métodos mencionados anteriormente. En concreto, el
compuesto de fórmula XII mostró, dentro de la incertidumbre
experimental, una CI_{50} menor de 10,0 nM para la afinidad por
5-HT_{1D} y una CI_{50} menor de 400 nM para la
afinidad por 5-HT_{1A}.
Las actividades agonistas y antagonistas de los
compuestos de la invención hacia los receptores
5-HT_{1A} y 5-HT_{1D} se pueden
determinar utilizando una sola concentración de saturación de
acuerdo con el siguiente procedimiento. Conejillos de Indias machos
Hartley se decapitan y los receptores de 5-HT_{1A}
se disecan fuera del hipocampo, mientras que los receptores de
5-HT_{1D} se obtienen haciendo rebanadas a 350
mM en una rebanadora Mcllwain y disecando la sustancia negra de las
rebanadas apropiadas. Los tejidos individuales se homogeneizan en 5
mM de tampón HEPES que contiene 1mM EGTA (pH 7,5) utilizando un
homogeneizador manual de vidrio-Teflon® y se
centrifuga a 35.000 x g durante 10 minutos a 4ºC. Los concentrados
se resuspenden en 100mM de tampón HEPES que contiene 1 mM EGTA (pH
7,5) hasta una concentración final de 20 mg (hipocampo) o 5 mg
(sustancia negra) de proteína por tubo. Los agentes siguientes se
añaden de forma que la mezcla de reacción en cada tubo contiene 2,0
mM MgCl_{2}, 0,5 mM ATP, 1,0 mM cAMP, 0,5 mM IBMX, 10 mM
fosfocreatinina, 0,31 mg/mL creatina fosfoquinasa, 100 \muM GTP y
0,5-1 microcurios de [^{32}P]ATP (30
Ci/mmol: NEG-003 - New England Nuclear). Se inicia
la incubación por la adición de tejido a los tubos de microfuga
siliconizados (por triplicado) a 30ºC durante 15 minutos. Cada tubo
recibe 20 \muL de tejido, 10 \muL de medicamento o tampón (a
concentración final 10X), 10 \muL 32 nM agonista o tampón (a
concentración final 10X), 20 \muL forscolina (3 \muM
concentración final) y 40 \muL de la mezcla de reacción
precedente. La incubación se termina por la adición de 100 \muL
SDS al 2%, 1,3 mM cAPM, 45 mM solución de ATP que contiene 40.000
dpm [^{3}H]-cAMP (30 Ci/mmol:
NET-275 - New England Nuclear) para controlar la
recuperación de cAMP de las columnas. La separación de
[^{32}P]-ATP y [^{32}P]-cAPM se
realiza utilizando el método de Salomon et al. Analytical
Biochemistry, 58, p.541-548 (1974). La
radioactividad se cuantifica por el contaje del líquido de
centelleo. La inhibición máxima se define como 10 \muM
(R)-8-OH-DPAT para
los receptores 5-HT_{1A}, y 320 nM
5-HT_{1D} para los receptores
5-HT_{1D}. El porcentaje de inhibiciones de los
compuestos del ensayo se calcula entonces con relación al efecto
inhibitorio de
(R)-8-OH-DPAT para
los receptores 5-HT_{1A} o 5-HT
para los receptores 5-HT_{1D}. La inversión de la
inhibición inducida agonista de la actividad de forscolina
estimulada ciclasa adenilato se calcula con relación al efecto
agonista de 32 nM.
Los compuestos de la invención se pueden ensayar
para la actividad in vivo del antagonismo de la hipotermia
inducida por el agonista de 5-HT_{1D} en
conejillos de Indias de acuerdo con el procedimiento y
siguiente.
Conejillos de Indias machos Hartley de Charles
River, con peso de 250-275 gramos a su llegada y
300-600 gramos al utilizarlos, sirven como sujetos
en el experimento. Los conejillos de Indias se mantienen bajo
condiciones estándar de laboratorio en un horario de luz de 7 a.m. a
7 p.m. durante al menos los siete días anteriores al experimento.
Tienen comida y agua disponible a voluntad hasta el momento del
ensayo.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar como soluciones en un volumen de 1 mg/kg. El vehículo
utilizado varía dependiendo de la solubilidad del compuesto. Los
compuestos del ensayo se administran generalmente, bien sesenta
minutos oralmente (p.o.) o 0 minutos subcutanéamente (s.c.) antes
que el agonist de 5-HT_{1D},
[3-(1-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]-(3-nitropiridin-2-il)-amina,
que se administra en una dosis de 5,6 mg/kg, s.c. Antes de tomar la
primera lectura de la temperatura, cada conejillo de Indias si
sitúa en una caja de zapatos de plástico transparente que contiene
virutas de madera y un suelo de rejilla metálica y se le deja que
se aclimate al medio ambiente durante 30 minutos. Los animales se
vuelven a colocar en la misma caja de zapatos después de cada
lectura de temperatura. Antes de cada lectura de temperatura se
mantiene firmemente cada animal en una mano durante un periodo de
30 segundos. Para las medidas de la temperatura se utiliza un
termómetro digital con una pequeña sonda para animales. La sonda
está hecha de nylon semiflexible con una punta epoxi. La sonda de la
temperatura se inserta 6 cm en el recto y se mantiene durante 30
segundos o hasta que se obtiene una lectura estable. Las
temperaturas entonces se anotan.
En los experimentos de selección p.p., se efectúa
una lectura de la temperatura base
"pre-medicamento" a los 90 minutos, el
compuesto del ensayo se administra a los 60 minutos y se hace una
lectura adicional a los 30 minutos. Entonces el agonista de
5-HT_{1D} se administra a los 0 minutos y se toman
las temperaturas 30, 60, 120 y 240 minutos después.
En los experimentos de selección subcutánea, se
hace una lectura base pre-medicamentos a los 30
minutos. El compuesto del ensayo y el agonista de
5-HT_{1D} se administran juntos y se toman las
temperaturas a los 30, 60, 120 y 240 minutos después. Los datos se
analizan por medio de análisis de dos modos de variables con
medidas repetidas por análisis post hoc de
Newman-Keuls.
Como se ha dicho anteriormente, los compuestos de
la presente invención marcados radioactivamente en los que la
molécula contiene un isótopo radiactivo tal como ^{11}C,
^{14}C, ^{3}H o ^{18}F, es útil identificar y localizar como
agente de diagnóstico receptores de la serotonina del subtipo
receptor de 5-HT_{1D}. Los compuestos de la
invención marcados radioactivamente también pueden ser útiles para
evaluar la densidad de dichos receptores dentro de las diversas
regiones del sistema nervioso central así como el porcentaje de
ocupación del receptor alcanzado utilizando una concentración dad
de los compuestos. La utilización de estos compuestos marcados en
técnicas de diagnóstico, tal como tomografía de emisión de
positrones (PET), entre otras, puede llevarse a cabo de forma
análoga a la descrita por Ginovart et al., Synapse,
35: 192-200 (2000); Shiue et al.,
Synapse, 25: 147-154 (1997); Drevets
et al., Biol. Psychiatry, 46:
1375-1387 (1999); Hall et al., Brain
Research, 745: 96-108 (1997); Pike et
al., Eur. J. Pharm., 301: R5-R7
(1996); y Koepp et al., Nature, 393:
266-268. La información obtenida a partir de tales
compuestos marcados radioactivamente es útil para establecer una
dosis o intervalo de dosis para los compuestos como agentes
terapéuticos. Además, estos compuestos marcados radioactivamente
pueden utilizarse a este respecto para caracterizar enfermedades
sin diagnosticar hasta ahora.
Se puede llevar a cabo una determinación del
enlace a los receptores de 5-HT_{1D} en membranas
bovinas utilizada conjuntamente con los compuestos marcados
isotópicamente de la forma siguiente: corpus striata de
cerebro bovino se disecan y se homogeneizan con un homogeneizador
de tejido (Kinematica Inc., Cincinnati, OH), utilizando 40
volúmenes de 50 mM de HCl TRIS [clorhidrato de
tris(hidroximetil)aminometano] por gramo de tejido a
pH 7,7. El homogeneizado se centrifuga a 40.000 x G durante 10
minutos, el concretado resultante se resuspende en tampón recién
hecho y se incuba durante 20 minutos a 37ºC. El homogeneizado se
centrifuga de nuevo a 40.000 x G. El concentrado final (1 gram) se
resuspende en 10 ml de HCl TRIS que contiene 1 mg/ml de ácido
ascórbico, 4 mM CaCl_{2} y 10 \muM de pargilina a pH 7,7. La
unión se lleva a cabo en placas de 96 pocillos de 0,75 ml; que cada
uno contiene 50 \mul de un compuesto del ensayo o disolvente, 400
\mul de un compuesto marcado con [^{3}H] del Ejemplo 9 (2 nM de
concentración final) y 50 \mul de membranas. Las uniones no
específicas se determinan en la presencia de 10 \muM de
5-HT. Los tubos se incuban durante 30 minutos a
37ºC, se filtran con filtros GF/B utilizando una celdilla colectora
Brandel (Brandel, 8561 Atlas Drive, Gaithersburg, MD 20877) y se
lava dos veces con 3 x 0,5 ml de 50 mM HCl TRIS a pH 7,7. Se
cuentan los filtros utilizando un contador de líquido de centelleo
Wallac Betaplate® (PerkinElmer Life Sciences, Wallac Inc.,9238
Gaither Rd, Gaithersburg, Maryland 20877). El porcentaje de
inhibición de la unión total específica se calcula y representa
gráficamente para cada concentración de inhibidor y se calcula la
CI_{50} a partir de estos datos.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
ventajosamente junto con uno o más agentes terapéuticos, por
ejemplo, distintos agentes antidepresivos tal como antidepresivos
tricíclicos (por ejemplo, amitriptilina, dotiepina, doxepina,
trimipramina, butripilina, clomipramina, desipramina, imipramina,
iprindola, lofepramina, nortriptilina o protriptilina), inhibidores
de la monoamina oxidasa (por ejemplo, isocarboxacida, fenelcina o
tranilciclopramina) o inhibidores de reabsorción de
5-HT (por ejemplo, fluvoxamina, sertralina,
fluoxetina o paroxetina), y/o con agentes antiparkinsonianos tal
como agentes antiparkinsonianos dopaminérgicos (por ejemplo,
levodopa, preferiblemente en combinación con un inhibidor periférico
decarboxilasa, por ejemplo, benserazida o carbidopa, o con un
agonista de dopamina, por ejemplo, bromocriptina, lisurida o
pergolida). Debe entenderse que la presente invención cubre la
utilización de un compuesto de fórmula general II o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables o su derivado solvatado en
combinación con uno o más agentes terapéuticos.
El compuesto de fórmula II, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en combinación con un inhibidor de
reabsorción de 5HT (por ejemplo, fluvoxamina, sertralina,
fluoxetina, o paroxetina), preferiblemente sertralina o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables o su polimorfo, (la combinación
del compuesto de fórmula II con un inhibidor de reabsorción de
5-HT se refiere en la presente memoria como a la
"combinación de activos"), son psicoterapéuticos útiles y
pueden ser utilizados en el tratamiento de una enfermedad,
trastorno o afección cuyo tratamiento se facilita aumentando la
neurotransmisión serotonérgica (por ejemplo, depresión, trastornos
generalizadas de ansiedad, fobias, síndrome de estrés
postraumático, trastorno de personalidad huidiza, disfunción
sexual, trastornos alimenticios, obesidad, dependencias químicas,
enfermedad de Alzheimer, trastornos
obsesivo-compulsivos, trastorno de pánico,
trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos
amnésicos y deterioro de la memoria asociado con la edad),
enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad
de Parkinson, parkisonismo neuroléptico inducido y disquinesias
tardías), trastornos endocrinas (por ejemplo, hiperprolactinemia),
y trastornos del tracto gastrointestinal que implican cambios en
la motilidad y secreción.
Los inhibidores de reabsorción de la serotonina
(5-HT), preferiblemente sertralina, muestran una
actividad positiva contra la depresión; dependencias químicas,
trastornos generalizados de ansiedad incluyendo trastorno de pánico,
trastorno de ansiedad generalizada, agorafobia, fobias simples y
fobia social, síndrome de estrés postraumático, trastornos
obsesivo-compulsivos, trastorno de personalidad
huidiza y eyaculación precoz en mamíferos, debido en parte a su
capacidad para bloquear la reabsorción sinaptosomal de la
serotonina.
La patente de EE.UU. 4.536.518 describe la
síntesis, composición farmacéutica y utilización de sertralina para
la depresión y por tanto queda aquí incorporada por referencia en
su totalidad.
La actividad de la combinación de activos como
antidepresivos y propiedades farmacológicas se pueden determinar
por los métodos (1)-(4) a continuación, que están descritos en Koe,
B. et al., J. Pharmacol. Exper. Ther., 226(3),
p.686-700 (1983). Concretamente, la actividad se
puede determinar estudiando (1) su capacidad de influenciar los
esfuerzos de ratones para escapar de un tanque de natación (ratón
Porsolt, prueba de "comportamiento desesperado"), (2) su
capacidad para potenciar los síntomas de comportamiento inducidos
del 5-hidroxitriptofano en ratones in vivo,
(3) su capacidad para antagonizar la actividad descongestiva de la
serotonina del clorhidrato de p-cloroanfetamina en
cerebro de ratas in vivo, y (4) su capacidad para bloquear
la reabsorción de la serotonina, norepinefrina y dopamina por
células del cerebro de ratas in vitro. La capacidad de la
combinación activa para contrarrestar la hipotermia de reserpina en
ratones in vivo puede determinarse de acuerdo son los
métodos descritos en la patente de EE.UU. Nº 4.029.731.
Las composiciones de la presente invención pueden
formularse de una forma convencional utilizando uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables. Así, los compuestos activos de la
invención pueden formularse para administración oral, bucal,
intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o
subcutánea) o rectal o en una forma adecuada para administrar por
inhalación o insuflación.
Para administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden estar en la forma de, por ejemplo, pastillas o
cápsulas preparadas por métodos convencionales con excipientes
farmacéuticamente aceptables tal como agentes apelmazantes (por
ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o
hidroxipropil metilcelulosa); agentes de relleno (por ejemplo,
lactosa, celulosa microcristalina o fosfato cálcico); lubricantes
(por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes
(por ejemplo, almidón de patata o almidón glicolato sódico); o
agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato sódico). Las
pastillas pueden recubrirse por métodos bien conocidos del estado
de la técnica. Preparaciones líquidas para administración oral
pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o
suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco que se
reconstituye con agua u otro vehículo apropiado antes de su
utilización. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse por
métodos convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tal
como agentes dispersantes (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metil
celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsificantes
(por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por
ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos o alcohol etílico); y
conservantes (por ejemplo, metil o propil
p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico).
Para la administración bucal, la composición
puede tomar la forma de pastillas o tabletas formuladas de manera
convencional.
Los compuestos activos de la invención se pueden
formular para administración parenteral por inyección, incluyendo
la utilización de técnicas de cateterización convencional o
infusión. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en
dosis unitarias, por ejemplo, en ampollas o en contenedores
multi-dosis, con un conservante añadido. Las
composiciones pueden tomar tal forma como suspensiones, soluciones
o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener
agentes de formulación tal como de suspensión, estabilizadores y/o
de dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo también puede
formularse en polvo para reconstituirse con un vehículo adecuado,
por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de su
utilización.
Los compuestos activos de la invención también
pueden formularse como composiciones rectales tal como supositorios
o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases
convencionales de supositorios como manteca de cacao u otros
glicéridos.
Para administración intranasal o administración
por inhalación, los compuestos activos de la invención se preparan
convenientemente en forma de solución o suspensión en un contenedor
con una bomba pulverizadora que se aprieta o pulveriza por el
paciente o en presentación como un spray aerosol en una contenedor
a presión o nebulizador, con la utilización de un propelente
adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En
el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosis puede
determinarse proporcionando una válvula que administre una cantidad
medida. El contenedor presurizado o nebulizador puede contener una
solución o suspensión del compuesto activo. Se pueden formular
cápsulas y cartuchos (hechos por ejemplo, de gelatina) para
utilizar como un inhalador o insuflador, que contenga una mezcla en
polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada
tal como lactosa o almidón.
La dosis propuesta de los compuestos activos de
la invención para administración oral, parenteral o bucal para el
humano adulto medio para el tratamientos de las condiciones
referidas anteriormente (por ejemplo, depresión) es 0,1 a 200 mg
del ingrediente activo por dosis unitaria, que puede administrarse,
por ejemplo, de 1 a 4 veces por día.
Las formulaciones en aerosol para el tratamiento
de las condiciones referidas anteriormente (por ejemplo, depresión)
en el humano adulto medio se preparan de forma que cada dosis
medida o "ráfaga" de aerosol contiene de 20 \mug a 1000
\mug del compuesto de la invención. La dosis total diaria con un
aerosol será en el intervalo de 100 \mug a 10 mg. La
administración puede ser de varias veces al día, por ejemplo, 2, 3,
4, u 8 veces, dando por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
En relación con la utilización de un compuesto
activo de esta invención con un inhibidor de la reabsorción de
5-HT, preferiblemente sertralina, para el
tratamiento de un sujeto que posee cualquiera de las condiciones
anteriores, estos compuestos pueden administrarse bien solos o en
combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables por
cualquiera de las rutas previamente indicadas, y tal administración
puede llevarse a cabo tanto en dosis únicas como múltiples. Más
concretamente, la combinación activa puede administrarse en una
amplia variedad de distintas formas de dosis, es decir, pueden
combinarse con diversos vehículos inertes en la forma de pastillas,
cápsulas, tabletas, pastillas, caramelos duros, polvos,
pulverizadores, suspensión acuosa, solución inyectable, elixires,
jarabes, y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes o rellenos
sólidos, medios acuosos estériles, y diversos disolventes orgánicos
no tóxicos, etc. Además, tales formulaciones farmacéuticas pueden
endulzarse adecuadamente y/o darle sabor por medio de diversos
agentes del tipo comúnmente empleado para tales propósitos. En
general, los compuestos activos de la invención están presentes en
tal forma de dosis a niveles de concentraciones que están en el
intervalo de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 90% en peso de
la composición total, es decir, en cantidades que son suficientes
para proporcionar la dosis unitaria deseada, y un inhibidor de la
reabsorción de 5-HT, preferiblemente sertralina,
está presente en tal forma de dosis a niveles de concentraciones
que están en el intervalo de aproximadamente 0,5% a aproximadamente
90% en peso de la composición total, es decir, en cantidades que
son suficientes para proporcionar la dosis unitaria deseada.
Una dosis diaria propuesta de un compuesto activo
de esta invención en la formulación de la combinación (una
formulación que contiene un compuesto activo de esta invención y un
inhibidor de la reabsorción de 5-HT) para
administración oral, parenteral, rectal o bucal a un humano adulto
medio, para el tratamiento de las condiciones referidas
anteriormente es de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 2000
mg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 200
mg de los compuestos activos de la invención por dosis unitaria,
que puede administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día.
Una dosis diaria propuesta de un inhibidor de la
reabsorción de 5-HT, preferiblemente sertralina, en
la formulación de la combinación, puede administrarse al humano
adulto medio para el tratamiento de las condiciones referidas
anteriormente es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000
mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200
mg del inhibidor de la reabsorción de 5-HT por
dosis unitaria, que puede administrarse, por ejemplo, de 1 a 4
veces al día.
Una razón preferida de dosis de sertralina a un
compuesto activo de esta invención en la formulación de la
combinación para administración oral, parenteral o bucal, a un
humano adulto medio, para el tratamiento de las condiciones
referidas anteriormente es de aproximadamente 0,00005 a
aproximadamente 20.000, preferiblemente de aproximadamente 0,25 a
aproximadamente 2.000.
Las formulaciones de la combinación en aerosol
para el tratamiento de las condiciones referidas anteriormente en el
humano adulto medio se preparan de forma que cada dosis medida o
"ráfaga" de aerosol contiene de aproximadamente 0,01 \mug a
aproximadamente 1000 \mug del compuesto activo de la invención,
preferiblemente de aproximadamente 1 \mug a aproximadamente 10 mg
de tal compuesto. La administración puede ser de varias veces al
día, por ejemplo, 2, 3, 4, u 8 veces, dando por ejemplo, 1, 2 ó 3
dosis cada vez.
Las formulaciones en aerosol para el tratamiento
de las condiciones referidas anteriormente en el humano adulto
medio se preparan de forma que cada dosis medida o "ráfaga" de
aerosol contiene de aproximadamente 0,01 \mug a aproximadamente
2000 \mug del inhibidor de la reabsorción de 5-HT,
preferiblemente sertralina, preferiblemente de aproximadamente 1 mg
a aproximadamente 200 mg de sertralina. La administración puede ser
de varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4, u 8 veces, dando por
ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Como se ha indicado previamente, un inhibidor de
la reabsorción de 5-HT, preferiblemente sertralina,
en combinación con un compuesto de fórmula II, se adapta fácilmente
a utilizarse terapéuticamente como agentes antidepresivos. En
general, estas composiciones antidepresivas que contienen un
inhibidor de la reabsorción de 5-HT,
preferiblemente sertralina, y el compuesto de fórmula II, se
administran normalmente en dosis en el intervalo de aproximadamente
0,01 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día
del inhibidor de la reabsorción de 5-HT,
preferiblemente sertralina, preferiblemente de aproximadamente 0,1
mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por día de
sertralina; con, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100
mg por kg de peso corporal por día del enantiómero (-) del
compuesto de fórmula II, preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg
a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por día de dicho
enantiómero (-), aunque necesariamente ocurrirán variaciones
dependiendo de las condiciones del sujeto que está siendo tratado y
la ruta de administración concreta elegida.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación
de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión o
se han corregido. Los datos de RMN están en partes por millón
(\delta) y están referidas a la señal del deuterio bloqueado por
el disolvente de la muestra (deuterocloroformo a no ser que se
especifique otro). Las rotaciones específicas se midieron a
temperatura ambiente utilizando la línea D del sodio (589 nm). Se
utilizaron reactivos comerciales sin más purificación. THF se
refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere a N,N- dimetilformamida.
Temperatura ambiente o de la habitación se refiere a
20-25ºC. Todas las reacciones no acuosas se
llevaron a cabo en atmósfera de nitrógeno por conveniencia y para
optimizar los rendimientos. Concentración a presión reducida quiere
decir que se utilizó un rotavapor.
Este compuesto se prepara de acuerdo con los
métodos de W. Nijhuis et al., Synthesis, 1987,
641-645 o los de J. Watthey et al., J.
Med. Chem. 26, p. 1116-1122 (1983).
Este compuesto se prepara por el método de
W.C.Shakespeare, Tetrahedron Letters, 40,
2035-2038 (1999), o el de T. Yamamoto y Y. Kurata,
Chemistry and Industry, 1981, p.737-738.
2,8 g de hidruro sódico (70 mmol de una
dispersión al 60% en aceite mineral) se lavan tres veces con
hexanos, para eliminar el aceite, en un matraz de fondo redondo
secado a la llama, equipado con un agitador magnético y un
condensador de reflujo, bajo atmósfera de nitrógeno. Se añade THF
anhídro (50 mL), se empieza la agitación y se añade una mezcla de
2-(4-metil-1-piperazinil)-benzaldehído
(9,6 g, 47 mmol) y
1-[4-(trifluorometil)fenil]-2-pirrolidinona
(11,85 g, 51,7 mmol, Acros Organics, Pittsburgh, PA, catalogo nº
27136-0010) en 200 mL de THF, gota a gota, durante
un periodo de 10 minutos. La mezcla se somete a reflujo durante 1,5
horas y se deja enfriar a temperatura ambiente con agitación por la
noche. Se añade agua (25 mL) y los disolventes se eliminan a vacío
para dar un sólido gomoso que se dividió entre diclorometano y
NH_{4}Cl saturado acuoso y NaHCO_{3} saturado. La capa acuosa
se extrajo además con diclorometano, las fases orgánicas se
combinaron y secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y
concentraron a vacío hasta dar un sólido. El sólido se diluyó en la
mínima cantidad de diclorometano y rápidamente y se cromatografió
en sílice, eluyendo con acetato de etilo (100%), después con
acetato de etilo: metanol: dietilamina 98:1:1. Las fracciones que
contienen el producto, como se ha determinado por cromatografía en
capa fina, se combinaron y concentraron para dar 16,1 g de sólido
amarillo pálido. La recristalización rinde el producto puro. P.f.
186-189ºC. Espectro de masas: 416 (M^{+1}).
^{1}H-nmr (CDCl3, 400 MHz) \delta 7,92 (2H, d),
7,84 (1H, m), 7,64 (2H, d), 7,46 (1H, d), 7,33 (1H, m), 7,07 (2H,
m), 3,96 (2H, t), 3,20 (2H, m), 2,99 (4H, m), 2,62 (4H, bs), 2.34
(3H, s). Análisis elemental: Calculado para
C_{23}H_{24}F_{3}N_{3}O: C 66,49, H 5,82, N 10,11;
Encontrado: C 66,50, H 5,93, N 10,20.
Método
A
Una mezcla de
3-[[(2-(4-metil-1-piperazinil)fenil]metilen]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-2-pirrolidinona
(200 mg,
0,482 mmol), formiato amónico (600 mg, 9,6 mmol) y 10% de paladio sobre carbón (60 mg) en 17 mL de metanol anhídro y 10 mL de acetato de etilo se pusieron a reflujo bajo N_{2} durante 16 horas. Después de enfriar, se eliminó el catalizador filtrando a través de tierra de diatomeas (d.e.), se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se trató con bicarbonato sódico saturado acuoso y diclorometano. La capa orgánica se eliminó, se combinó con una segunda extracción de la capa acuosa con diclorometano adicional, se lavó con NaCl saturado acuoso y se secó. El disolvente se eliminó de nuevo a vacío para dar el producto bruto como un sólido blanco (135 mg). Este sólido se disolvió en acetato de etilo caliente y cristalizó por la adición de unas gotas de hexanos. El producto mencionado, 71 mg, tiene un punto de fusión de 110-111ºC. Espectro de masas:418 (M^{+1}). La base libre anterior en acetato de etilo, se trató con 1,0 M HCl de éter dietílico, entonces hexanos, produjo cristales blancos de la sal de clorhidrato, 67 mg. P.f. 181-183ºC. ^{1}H-nmr (DMSO-d_{6}, 400 MHz, HCl sal) \delta 10,61 (1H, br s), 7,91 (2H, d), 7,72 (2H, d), 7,30-7,18 (2H, m), 7,18-7,03 (2H, m), 3,73 (2H, t), 3,50-3,33 (2H, m), 3,22-2,94 (8H, m), 2,78 (3H, s), 2,70 (1H, dd), 2,03 (1H, m), 1,74 (1H, m). Análisis elemental: Calculado para C_{23}H_{26}F_{3}NO.HCl.0,5H_{2}O: C 59,67, H 6,10, N 9,08; Encontrado: C 59,84, H 6,06, N 8,96.
0,482 mmol), formiato amónico (600 mg, 9,6 mmol) y 10% de paladio sobre carbón (60 mg) en 17 mL de metanol anhídro y 10 mL de acetato de etilo se pusieron a reflujo bajo N_{2} durante 16 horas. Después de enfriar, se eliminó el catalizador filtrando a través de tierra de diatomeas (d.e.), se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se trató con bicarbonato sódico saturado acuoso y diclorometano. La capa orgánica se eliminó, se combinó con una segunda extracción de la capa acuosa con diclorometano adicional, se lavó con NaCl saturado acuoso y se secó. El disolvente se eliminó de nuevo a vacío para dar el producto bruto como un sólido blanco (135 mg). Este sólido se disolvió en acetato de etilo caliente y cristalizó por la adición de unas gotas de hexanos. El producto mencionado, 71 mg, tiene un punto de fusión de 110-111ºC. Espectro de masas:418 (M^{+1}). La base libre anterior en acetato de etilo, se trató con 1,0 M HCl de éter dietílico, entonces hexanos, produjo cristales blancos de la sal de clorhidrato, 67 mg. P.f. 181-183ºC. ^{1}H-nmr (DMSO-d_{6}, 400 MHz, HCl sal) \delta 10,61 (1H, br s), 7,91 (2H, d), 7,72 (2H, d), 7,30-7,18 (2H, m), 7,18-7,03 (2H, m), 3,73 (2H, t), 3,50-3,33 (2H, m), 3,22-2,94 (8H, m), 2,78 (3H, s), 2,70 (1H, dd), 2,03 (1H, m), 1,74 (1H, m). Análisis elemental: Calculado para C_{23}H_{26}F_{3}NO.HCl.0,5H_{2}O: C 59,67, H 6,10, N 9,08; Encontrado: C 59,84, H 6,06, N 8,96.
Método
B
Una solución de
3-[[(2-(4-metil-1-piperazinil)fenil]metilen]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-2-pirrolidinona
(400 mg, 0,96 mmol) en 25 mL de metanol y 25 mL de tetrahidrofurano
se combinó con 170 mg de 10% paladio sobre carbón y se hidrógeno
en un aparato Parr Shaker (Parr Instrument Co., Moline, IL) a 50
psi durante un total de 24 horas. Entonces se eliminó el catalizador
por filtración con tierra de diatomeas (d.e.) y el disolvente se
eliminó a vacío para dar 473 mg de un residuo gomoso amarillo. Por
cromatografía (silica gel) eluyendo con 5%metanol:95%acetato de
etilo se obtuvieron 310 mg de un producto limpio, como cristales
amarillos. Cromatografía en placa fina (t.l.c) sobre placas de
silica gel, eluyendo con 85:10:5 acetato de etilo: metanol:
trietilamina mostró que este material tenia Rf idéntico al del
producto obtenido por el Método A. Espectro de masas
(M^{+1}).
Método
C
A una mezcla de 300 mg (0,723 mmol) de
3-[[(2-(4-metil-1-
piperazinil)fenil]metilen]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-2-pirrolidinona
en 25 mL de metanol anhídro, bajo N_{2}, a temperatura ambiente,
se añadieron 165 mL (1,8 mmol) de yoduro de samario (II), (0,1 M
SmI_{2} en THF, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI). Después de
0,5 hr se añadieron otros 15 mL de SmI_{2} en THF y después de
otra 0,5 hr adicional se añadieron 5 mL de SmI_{2} en THF. Después
de agitar la mezcla a temperatura ambiente por la noche, un
espectro de masas de una alícuota mostró la conversión completa al
reducido producto mencionado. El disolvente se eliminó a vacío, el
residuo se repartió entre agua y diclorometano y se filtró a través
de tierra de diatomeas (d.e.). Los orgánicos se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron a vacío. El residuo
se cromatografió rápidamente en silica gel eluyendo con 98:1:1
diclorometano: metanol: dietilamina para dar 1,78 g de un sólido
marrón. P.f. 94-105ºC. Espectro de masas: (418
M^{+1}). 1H-nmr de la base libre fue consistente
con el compuesto obtenido siguiendo el método A.
La mezcla de racémico bruto (6,67 g) preparada de
acuerdo con el ejemplo precedente (Método B) se separó utilizando el
siguiente procedimiento de cromatografía líquida a alta presión
(HPLC). El sólido se disolvió en 12 mL de 1:1 metanol:
diclorometano y se inyectó en tres porciones iguales en una columna
Chiracel OJ (10 cm X 50 cm, 20 \mu envasado, de Chiral
technologies Inc., Exton, PA). La columna, unida a un Waters Prep
LC2000 con sistema de control y Waters 486 con sintonizador
detector de absorbancia (Waters Corp., Milford, MA) fijado para UV
máximo 250 nm se eluyó con una fase móvil de 85:15:0,025 hexanos:
isopropanol: dietilamina a una velocidad de flujo de 250 mL/min. El
enantiómero 1, eluido a \sim 30 minutos se concentró hasta 3,05 g
de sólido blanco. El enantiómero 2, eluido a \sim 45 minutos, se
concentró hasta 2,98 g de sólido blanco.
El enantiómero 1 se disolvió en 50 mL de acetato
de etilo y se trató con 7,2 ml de HCl 1N en éter dietílico (Aldrich
Chemical Co.) y se agitó despacio a temperatura ambiente durante
toda la noche produciendo 2,37 g de sólido blanco. P.f.
160-165ºC, [\alpha]^{20}_{D} = +43,6º
(c=13, metanol). Análisis calculado para
C_{23}H_{26}F_{3}N_{3}O.HCl.H_{2}O: C, 58,53, H, 6,19, N,
8,90. Encontrado C, 58,20, H, 6,21, N, 8,87.
El enantiómero 2 se disolvió en 50 mL de acetato
de etilo y se trató con 7,0 mL de HCl 1 N en éter dietilico
(Aldrich Chemical Co.) y se agitó despacio a temperatura ambiente
por la noche produciendo 2,43 g de sólido blanco. P.f.
165-169ºC, [Alpha]^{20}_{D} = +43,9º
(c=11, metanol). Análisis calculado para
C_{23}H_{26}F_{3}N_{3}O.HCl. 1,5H2O: C, 57,44, H, 6,29, N,
8,74. Encontrado C, 57,57, H, 6,31, N, 8,76.
A una solución de
3-[[2-(4-metil-1-piperazinil)fenil]metil]-1-[-4-(trifluorometil)
fenil]-2-pirrolidinona (3,82 g, 9,20
mmol) en 2-butanona (40 mL) a 50ºC se la añadió
ácido
di-p-toluil-D-tartárico
(3,55 g, 9,20 mmol). La solución enfriada a temperatura ambiente se
agitó toda la noche. El sólido blanco se filtró para dar
3(S)-[[2-(4-metil-1-piperazinil)fenil]
metil]-1-[-4-(triifluorometil)-2-pirrolidinona
D-tartrato
di-p-toluil (3,31 g, rendimiento
45%, 90% del teórico) como una proporción 92:8 de enantiómeros por
HPLC quiral. P.f. = 142-144ºC.
[\alpha]_{D} = +43,2º (c= 1,0 en MeOH). IR: 1722, 1612,
1323, 1122, 752 cm^{-1}. ^{1}H-nmr (400 MHz,
CD3OD): \delta 1,82-1,92 (m, 1),
2,11-2,18 (m, 1), 2,39 (s, 6), 2,70 (dd, 1, J =
13,7, 10,0), 2,85 (s, 3), 2,99 - 3,14 (m, 6), 3,37 (dd, 4 J =
13,7, 4,1), 3,73- 3,83 (m, 2), 5,89 (s, 2), 7,13 (t, 2, J = 7,9),
7,20 - 7,30 (m, 6), 7,68 (d, 2, J = 8,7), 7,88 (d, 2, J = 8,7), 8,
00 (d, 4, J = 8,3). ^{13}C-nmr (125 MHz,
CD_{3}OD): \delta 21,82, 25,67, 33,75, 43,69, 46,15, 48,14,
51,27, 55,31, 121,02, 122,40, 126,78, 126,89, 127,10, 127,36,
128,49, 129,12, 130,33, 131,22, 132,05, 136,52, 144,24,
145,65, 151,45, 167,51, 178,61. Análisis calculado para
C_{43}H_{44}F_{3}N_{3}O_{9}: C, 64,25; H, 5,52; N, 5,23.
Encontrado; C, 63,85; H, 5,43; N, 5,26.
La sal anterior se disolvió en CH_{2}Cl_{2}
(20 mL) y la solución se lavó con hidróxido sódico acuoso 1N (2
veces con 15 mL), agua (10 mL) y agua salina (10 mL). La capa
orgánica se concentró para dar el compuesto mencionado como un
sólido.
Una solución de diclorometano enriquecida con
3(R)-[[2-(4-metil-1-piperazinil)
fenil]metil]-1-[-4-(trifluorometil)fenil]-2-pirrolidinona
D-tartrato
di-p-toluil (2,40 g en 15 mL, 3,00
mmol) se lavó con hidróxido sódico acuoso 1N (2 veces con 10 mL),
agua (10 mL), y agua salina (10 mL). La capa orgánica se concentró
para dar el compuesto de fórmula XIV como un sólido (1,25 g).
El sólido bruto descrito anteriormente se
disolvió en THF (20 mL) y se añadió t-butóxido
potásico (71 mg, 0,63 mmol). La solución se calentó a 65ºC durante
12 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre agua
(10 mL) y CH_{2}Cl_{2} (15 mL). La capa orgánica se lavó con
NaHCO_{3} saturado (10 mL) y agua salina (10 mL), y se concentró
para dar el compuesto de fórmula VIII, una mezcla racémica, como se
determinó por HPLC.
Una mezcla de
3(S)-(-)-[[2-(4-metil-1-piperazinil)fenil]metil]-1-(trifluorometil)
fenil]-2-pirrolidinona (0,22 g, 0,53
mmol, del enantiómero 2 preparado según el Ejemplo 5) y
clroroformiato 1-cloroetilo (0,068 mL, 0,63 mmol)
en 6 mL de 1,2-dicloroetano se calentó a la
temperatura de reflujo durante un total de 32 horas. Una
cromatografía en capa fina (CHCl_{3}: CH_{3}OH: TEA; 90:10:2)
en ese momento mostró una única mancha menos polar que el material
de partida. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se
disolvió en 10 mL de metanol y se sometió a reflujo durante 1 hora.
Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se sometió a
cromatografía rápida en silica gel utilizando acetato de etilo:
metanol: TEA, 96:2:2 para eluir las fracciones del producto. La
eliminación del disolvente dió 73 mg de aceite incoloro, que se
redisolvió en 3 mL de acetato de etilo y se trató con 0,2 mL de HCl
0,1 N en eter dietilo. Después de agitar a temperatura ambiente,
los sólidos precipitados se filtraron y secaron a vacío para dar 47
mg de un sólido blanco. P.f. 269-271ºC. Análisis
calculado para C_{22}H_{24}F_{3}N_{3}O.HCl.0,75H_{2}O:
C, 58,28, H, 5,89, N, 9,27. Encontrado: C, 58,28, H, 5,88, N,
9,23.
3(S)-(-)-[[2-(1-piperazinil)fenil]metil]-1-(trifluorometil)fenil]-2-pirrolidinona
(9 mg, 0,02 mmol), se disolvió en 0,3 mL de
N,N-dimetulformamida anhídra que contenía 40 mg de
carbonato potásico anhídro. Se añadió como vehículo
3H-iodometano (C^{3}H_{3}I, 0,02 mmol) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó
el tritio lábil por evaporación de tres porciones de etanol, dejando
un material bruto que contenía 1660 mCi. Cromatografía inversa en
capa fina de este material (CH_{3}CN: 1%TEAA, 1:1, pH 4) mostró
solo un único componente radioactivo que migró conjuntamente con el
producto no tritiado. El material se fraccionó utilizando una
columna Zorbax Rx-C18, eluyendo con
CH_{3}CN:1%TEAA, 1:1, pH 4 a una velocidad de flujo de 1 mL/min,
con una detección UV a 280nm. El compuesto se convirtió en la sal
HCl por adición de HCl (1 equivalente) a las fracciones puras.
^{3}H-nmr (CD_{3}OD): 85% a 3,20 ppm, 15% a 2,75
ppm. MS: (FAB):83,0 Ci/mmol.
Claims (29)
1. Un compuesto de fórmula II:
y sus sales farmacéuticamente
aceptables; en la que la estereoquímica absoluta de la posición 3 es
(S) y R es
CH_{3}.
2. Una mezcla enantiomérica del compuesto de
acuerdo con la reivindicación 1 y
(+)-3(R)-[[2-(4-metil-1-piperazinil)fenil]metil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-2-pirrolidinona,
o sus sales farmacéuticamente aceptables; en la que la razón del
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y el enantiómero
(R) está en exceso de 2:1.
3. Una mezcla de acuerdo con la reivindicación 2,
en la que la razón está en exceso de 5:1.
4. Una mezcla de acuerdo con la reivindicación 2,
en la que la razón es 99:1 o mayor.
5. Un proceso para la preparación del compuesto
de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende las etapas
de:
(i) disolver un compuesto de fórmula I:
en la que R es CH_{3}, en un
disolvente apropiado en presencia de ácido
(+)-di-p-toluil-D-tartárico:
(ii) recoger el sólido precipitado que comprende
la sal de fórmula III:
en la que R es CH_{3},
y
(iii) tratar dicho precipitado con una base.
6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 5,
en el que el disolvente apropiado en la etapa (i) se selecciona del
grupo que consiste en 2-butanona, acetona,
3-pentanona, metanol, etanol, isopropanol, y acetato
de etilo.
7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 5,
en el que la base se selecciona del grupo que consiste en hidróxido
sódico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, hidróxido potásico,
carbonato potásico, bicarbonato potásico, hidróxido de litio, e
hidróxido amónico.
8. Una composición farmacéutica, que comprende un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
9. Utilización de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para tratar
una enfermedad, trastorno o afección seleccionada entre depresión,
trastorno de ansiedad generalizada, fobias, síndrome de estrés
post-traumático, trastorno de personalidad huidiza,
eyaculación precoz, trastornos alimenticios, obesidad, dependencias
químicas, enfermedad de Alzheimer, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico,
trastornos de la memoria, enfermedades de Parkinson, trastornos
endocrinos y trastornos del tracto gastrointestinal que implican
cambios en la motilidad y secreción, en un mamífero.
10. Utilización de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para tratar
una enfermedad, trastorno o afección que pueda tratarse aumentando
la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero.
11. Utilización de acuerdo con la reivindicación
9 o la reivindicación 10, en la que la cantidad de un compuesto de
acuerdo con la reivindicación 1, es una cantidad eficaz para
antagonizar un receptor de la serotonina.
12. Una composición farmacéutica para tratar una
enfermedad, trastorno o afección, que puede tratarse aumentando la
neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, que comprende:
- (a)
- un vehículo farmacéuticamente aceptable;
- (b)
- un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1; y
- (c)
- un inhibidor de la reabsorción de 5-HT o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
- en la que la cantidad de compuestos activos es tal que la combinación es eficaz para tratar tal enfermedad, trastorno o afección.
13. Utilización de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, y un inhibidor de la reabsorción de
5-HT o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, para la fabricación de un medicamento para tratar una
enfermedad, trastorno o afección, que pueda tratarse aumentando la
neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, en la que las
cantidades de los compuestos activos es tal que la combinación es
eficaz para tratar tal enfermedad, trastorno o afección.
14. Utilización de un antagonista de
5-HT_{1A}o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables y un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un
medicamento para tratar una enfermedad, trastorno o afección, que
pueda tratarse aumentando la neurotransmisión serotonérgica en un
mamífero, en la que las cantidades de los compuestos activos son
tales que la combinación es eficaz para tratar tal enfermedad,
trastorno o afección.
15. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 12, en la que el inhibidor de la reabsorción de
5-HT es sertralina o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
16. Una utilización de acuerdo con la
reivindicación 13, en la que el inhibidor de la reabsorción de
5-HT es sertralina o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
17. Utilización de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 y un inhibidor de la reabsorción de
5-HT, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, para la fabricación de un medicamento para tratar una
enfermedad, trastorno o afección, seleccionada entre depresión,
trastorno de ansiedad generalizada, fobias, síndrome de estrés
post-traumático, trastorno de personalidad huidiza,
disfunción sexual, trastornos alimenticios, obesidad, dependencias
químicas, enfermedad de Alzheimer, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico,
trastornos de la memoria, enfermedades de Parkinson, trastornos
endocrinos y trastornos del tracto gastrointestinal que implican
cambios en la motilidad y secreción, en un mamífero, en la que las
cantidades de los compuestos activos son tales que la combinación
es eficaz para tratar tal enfermedad, trastorno o afección.
18. Utilización de un antagonista de
5-HT_{1A} o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables y un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un
medicamento para tratar una enfermedad, trastorno o afección,
seleccionada entre depresión, trastorno de ansiedad generalizada,
fobias, síndrome de estrés post-traumático,
trastorno de personalidad huidiza, disfunción sexual, trastornos
alimenticios, obesidad, dependencias químicas, enfermedad de
Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno
de pánico, trastornos de la memoria, enfermedades de Parkinson,
trastornos endocrinos y trastornos del tracto gastrointestinal que
implican cambios en la motilidad y secreción, en un mamífero, en la
que las cantidades de los compuestos activos es tal que la
combinación es eficaz para tratar tal enfermedad, trastorno o
afección.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, para utilizarse como un medicamento.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que tiene una CI_{50} menor que 10,0 nM para
5-HT_{1D}.
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que tiene una CI_{50} menor que 400 nM para
5-HT_{1A}.
22. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
5, en el que en el compuesto de fórmula I, cualquiera de los átomos
de carbono es ^{11}C, cualquiera de los átomos de hidrógeno es
^{3}H o cualquiera de los átomos de flúor es ^{18}F.
23. Un compuesto de fórmula V:
en la que R es
CH_{3}.
24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que uno o más átomos de hidrógeno es ^{3}H.
25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R es -C^{3}H_{3}.
26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que uno o más de los átomos de flúor es ^{18}F.
27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que uno o más de los átomos de carbono es ^{11}C o
^{14}C.
28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno es ^{3}H, uno o
más de los átomos de carbono es ^{11}C o ^{14}C, y uno o más
de los átomos de flúor es ^{18}F; o cualquiera de sus
combinaciones.
29. Un método para la determinación de la
distribución de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en
una muestra de tejido, que comprende incubar un compuesto de
acuerdo con la reivindicación 28 con dicha muestra de tejido.
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