ES2226284T3 - N-acil y n-aroil-aralquilamidas. - Google Patents

N-acil y n-aroil-aralquilamidas.

Info

Publication number
ES2226284T3
ES2226284T3 ES99302284T ES99302284T ES2226284T3 ES 2226284 T3 ES2226284 T3 ES 2226284T3 ES 99302284 T ES99302284 T ES 99302284T ES 99302284 T ES99302284 T ES 99302284T ES 2226284 T3 ES2226284 T3 ES 2226284T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
phenyl
alkyl
disorder
ethyl
benzamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES99302284T
Other languages
English (en)
Inventor
Harry Ralph Howard
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2226284T3 publication Critical patent/ES2226284T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

UN COMPUESTO DE LA FORMULA EN LA QUE M, R 1 , R 2, R 3 , R 4 , R 5 Y X REPRESENTAN LO DEFINIDO AR RIBA, UTIL EN EL TRATAMIENTO O PREVENCION DE LA MIGRAÑA, DEPRESION Y OTROS TRASTORNOS EN LOS QUE SE INDICA UN AGONISTA O ANTAGONISTA DE 5 - HT 1 .

Description

N-acil y N-aroil-aralquilamidas.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a nuevas N-acil y N-aroil-aralquil-amidas, a productos intermedios para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso medicinal. Los compuestos de la presente invención incluyen agonistas y antagonistas selectivos de receptores de serotonina 1 (5-HT_{1}), específicamente, de uno o ambos receptores 5-HT_{1A} y 5-HT_{1D}. Son útiles para tratar o prevenir la migraña, depresión y otros trastornos para los cuales está indicado un agonista o antagonista de 5-HT_{1}.
La publicación de patente Europea 434.561, publicada el 26 de Junio, 1991, se refiere a 1-(4-sustituido-1-piperazinil)-naftalenos sustituidos con 7-alquil, alcoxi e hidroxi. Los compuestos se mencionan como agonistas y antagonistas de 5-HT_{1} útiles para el tratamiento de la migraña, depresión, ansiedad, esquizofrenia, estrés y dolor.
La publicación de patente Europea 343.050, publicada el 23 de noviembre, 1989, se refiere a 1-(4-sustituido-1-piperazinil)-naftalenos no sustituidos en 7, halogenados y sustituidos con metoxi como productos terapéuticos útiles ligandos de 5-HT_{1A}.
La publicación PCT WO 94/21619, publicada el 29 de Septiembre, 1994, se refiere a derivados de naftaleno como agonistas y antagonistas de 5-HT_{1}.
La publicación PCT WO 96/00720, publicada el 11 de Enero, 1996, se refiere a éteres de naftilo como agonistas y antagonistas de 5-HT_{1} útiles.
La publicación de patente Europea 701.819, publicada el 20 de Marzo, 1996, se refiere al uso de agonistas y antagonistas de 5-HT_{1} combinados con un inhibidor de la recaptación de 5-HT.
Glennon y col., se refieren al 7-metoxi-1-(1-piperazinil)-naftaleno como un ligando de 5-HT_{1} útil, en su artículo "5-HT_{1D} Serotonin Receptors". Clinical Drug Res. Dev., 22, 25-36 (1991).
El artículo de Glennon "Serotonin Receptors: Clinical Implications" Neuroscience and Behavioral Reviews, 14, 35-47 (1990), se refiere a los efectos farmacológicos asociados con los receptores de serotonina, incluyendo la supresión de apetito, termorregulación, efectos cardiovasculares/hipotensores, sueño, psicosis, ansiedad, depresión, nauseas, emesis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y enfermedad de Huntington.
La publicación de patente mundial WO 95/31988, publicada el 30 de Noviembre, 1995, se refiere al uso de un antagonista de 5-HT_{1D} combinado con un antagonista de 5-HT_{1A} para tratar trastornos del SNC tales como depresión, ansiedad generalizada, trastorno de pánico, agorafobia, fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastornos de la memoria, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, enfermedad de Parkinson, discinesia tardía, trastornos endocrinos tales como hiperprolactinemia, vasoespasmo (particularmente en la vasculatura cerebral) e hipertensión, trastornos del tracto gastrointestinal en los que están implicados cambios en la motilidad y secreción, así como la disfunción sexual.
G. Maura y col., J. Neurochem. 66(1), 203-209 (1996), han expuesto que la administración de agonistas selectivos para receptores 5-HT_{1A} o tanto para receptores 5-HT_{1A} como 5-HT_{1D}, puede representar una gran mejora en el tratamiento de ataxias cerebelosas, un síndrome multifacético para el cual no hay disponible una terapia establecida.
La solicitud de patente Europea nº 0810220 describe el uso de derivados de arilacrilamida como agonistas o antagonistas de 5-HT_{1}.
La publicación de patente internacional nº WO 97/34883 enseña derivados de 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno sustituidos que son eficaces como receptores de 5-HT_{1D} en mamíferos.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula
1
o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
R^{1} es un grupo de fórmula G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4}, G^{5} o G^{6} representadas a continuación:
2
3
en las que la línea discontinua indica un doble enlace opcional;
a es cero a ocho;
m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
p es 1, 2 ó 3;
D es oxígeno, azufre, SO, SO_{2}, o NR^{7};
E es oxígeno, azufre, SO o SO_{2};
X es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, ciano, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), -S(O)_{t}-alquilo (C_{1}-C_{6}) en el que t es 0, 1 ó 2, -CO_{2}R^{10} o -CONR^{11}R^{12}.
R^{2} es -(CH_{2})_{t}B, en el que t es 0, 1, 2 ó 3, y B es hidrógeno, fenilo, naftilo, o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene entre uno y cuatro heteroátomos en el anillo, y en el que cada uno de los grupos fenilo, naftilo y heteroarilo anteriores puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6})-, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, -COOH y -SO_{n}-alquilo (C_{1}-C_{6}) en el que n es 0, 1 ó 2;
R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o -(CH_{2})_{q}-J en el que q es 0, 1, 2 ó 3, y J es fenilo o naftilo, en el que dicho fenilo o naftilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, ciano y -S(O)_{k}-alquilo (C_{1}-C_{6}) en el que k es 0, 1 ó 2;
R^{5} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3});
R^{6} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1}-C_{6}) o uno a tres átomos de flúor, o [alquil(C_{1}-C_{4})]-arilo en el que el resto de arilo es fenilo, naftilo, o heteroaril-(CH_{2})_{q}-, en el que el resto de heteroarilo se selecciona del grupo constituido por piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo y bencisotiazolilo y q es cero, uno, dos, tres o cuatro, y en el que dichos restos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, ciano, y -SO_{g}-alquilo (C_{1}-C_{6}), en el que g es cero, uno o dos;
R^{7} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil(C_{1}-C_{4})]-arilo en el que el resto arilo es fenilo, naftilo o heteroaril-(CH_{2})_{r}-, en el que el resto heteroarilo se selecciona del grupo constituido por piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo y bencisotiazolilo y r es cero, uno, dos, tres o cuatro, y en el que dichos restos de arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, -C(=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), ciano, -SO_{j}-alquilo (C_{1}-C_{6}), en el que j es cero, uno o dos;
o R^{6} y R^{7} considerados juntos forman una cadena de 2 a 4 carbonos;
R^{8} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3});
R^{9} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
o R^{6} y R^{9}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heteroalquilo de 5 a 7 miembros, que puede contener entre cero y cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno;
cada uno de R^{10}, R^{11} y R^{12} se selecciona, independientemente de los radicales expuestos en la definición de R^{3}; o R^{11} y R^{12}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heteroalquilo de 5 a 7 miembros, que puede contener entre cero y cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno; y
cada R^{13} es, independientemente, alquilo (C_{1}-C_{4}) o un puente de metileno (C_{1}-C_{4}) de uno de los carbonos del anillo de piperazina o piperidina de G^{1} o G^{2}, respectivamente, al mismo u otro carbono del anillo o a un nitrógeno del anillo de piperazina o piperidina de G^{1} o G^{2}, respectivamente, que tiene un sitio de enlace disponible, o a un carbono del anillo de R^{6} que tiene un sitio de enlace disponible;
con la condición de que cuando B es hidrógeno , t no es cero; y
con la condición de que cuando la línea discontinua en la fórmula G^{2} es un doble enlace, R^{8} está ausente.
La presente invención también se refiere a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos mencionados de esta invención, son los que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
La invención también se refiere a sales de adición de base de fórmula I. Las bases químicas que se pueden usar como reactivos para preparar sales de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I que son de naturaleza ácida, son las que forman sales de base no tóxicas con dichos compuestos. Entre dichas sales de base no tóxicas se incluyen, pero no se limita, las derivadas de dichos cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), sales de amonio o amina soluble en agua tales como N-metilglucamina-(meglumina), y los alcanolamonio inferiores y otras sales de base de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de esta invención incluyen todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de compuestos de fórmula I (por ejemplo, enantiómeros R y S), así como mezclas racémicas, diastereoisómeras y otras mezclas de dichos isómeros.
Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces de tipo olefina. Cuando están presentes dichos enlaces, los compuestos de la invención existen como configuraciones cis y trans, y como sus mezclas.
Salvo que se indique lo contrario, los grupos alquilo y alquenilo a los que se hace referencia en esta invención, así como los restos alquilo de otros grupos a los que se hace referencia en esta invención (por ejemplo, alcoxi), pueden ser lineales o ramificados, y también pueden ser cíclicos (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), o ser lineales o ramificados y contener restos cíclicos. Salvo que se indique lo contrario, halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
La expresión "grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene entre uno y cuatro heteroátomos en el anillo", como se usa en esta invención, salvo que se indique lo contrario, incluye, pero no se limita, furilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, 1,3,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,3,5-tiadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, bencimidazolilo, tianaftenilo, isotianaftenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalalzinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, o benzoxazinilo.
La expresión "un anillo de heteroalquilo de 5 a 7 miembros que puede contener entre uno y cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno", como se usa en esta invención, salvo que se indique lo contrario, incluye, pero no se limita, pirrolidina, isoxazolidina, 1,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidina, 1,3-tiazolidin-3-ilo, 1,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-1-ilo, piperidina, tiomorfolina, 1,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazina, morfolina, 1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, piperazina.
Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que R^{1} es
4
R^{6} es alquilo (C_{1}-C_{6}) y R^{3} es hidrógeno.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en los que R^{2} es fenilo o bencilo, opcionalmente sustituido con cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo (C_{1}-C_{6}), o trifluorometilo.
Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que R^{4} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}).
Los compuestos más preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que R^{1} es
5
R^{6} es alquilo (C_{1}-C_{6}) y R^{3} es hidrógeno; R^{2} es fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo (C_{1}-C_{6}) o trifluorometilo; y R^{4} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}).
Entre los compuestos de fórmula I preferidos específicos se incluyen los siguientes:
3,4-Dicloro-N-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
4-Fluoro-N-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
N-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(1-metil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(1-metil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-propil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-metil-N-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
N-bencil-N-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
N-(4-Clorobencil)-N-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(2-(2-[metil-(1-metilpirrolidin-1-ilmetil)-amino]fenil)-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(2-[2-(1-metil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-6-il)-fenil]-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(2-[2-(hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)-fenil]-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(2-[2-(1-metilpiperidin-4-il)-fenil]-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(2-[2-(2-dimetilaminoetoxi)-fenil]-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(2-[2-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-fenil]-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(2-[2-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-fenil]-etil)-benzamida;
4-Cloro-N-(2-[2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
4-Cloro-N-(2-[2-(metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-fenil]-etil)-benzamida;
2-(4-Clorofenil)-N-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-acetamida;
N-(2-[2-(4-Metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-N-fenilacetamida;
N-(2-[2-(4-Metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-isonicotinamida;
N-(2-[2-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-4-il)-fenil]-etil)-N-metilbenzamida;
N-(2-[2-(1,4-Dimetilpiperidin-4-il)-fenil]-etil)-4-fluorobenzamida;
4-Fluoro-N-(2-[2-(9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-fenil]-etil)-benzamida;
N-(2-[2-(1,4-Diazabiciclo[3.3.1]non-4-il)-fenil]-etil)-N-metilbenzamida;
N-(1-Metil-2-[2-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-fenil]-etil)-benzamida;
2,4-Dicloro-N-metil-N-(1-metil-2-[2-(3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-fenil]-etil)-benzamida;
N-(2-[2-(4-Metil-octahidroquinoxalin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
N-(2-[2-(1-Etilpirrolidin-2-ilmetoxi)-fenil]-etil)-benzamida;
(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-amida del ácido 5-feniloxazol-2-carboxílico;
(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-amida del ácido 5-feniltiofeno-2-carboxílico;
(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-amida del ácido 5-metiltiofeno-2-carboxílico;
(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-amida del ácido 4-fluoronaftaleno-1-carboxílico;
(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-amida del ácido 5-fluoro-1H-indol-2-carboxílico;
4-Cloro-N-(2-[2-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(2-[2-(2,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida; y
3,4-Dicloro-N-(2-[2-(2,4,6-trimetilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o estado seleccionado de hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social, o fobias simples), síndrome de estrés postraumático, trastorno de personalidad de evitación, eyaculación precoz, trastornos de alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencia de drogas (por ejemplo, adicciones al alcohol, cocaína, heroína, fenolbarbital, nicotina y benzodiacepinas), grupos de cefaleas, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos, y decadencia cognitiva relacionada con la edad (DCRE)), enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos, y discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasoespasmo (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (que implican cambios en la motilidad y secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por ejemplo, carcinoma de pulmón de célula pequeña), hemicrania paroxística crónica y cefalea (asociada con trastornos vasculares) en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable eficaz para tratar o prevenir dicho trastorno o estado y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o estado que se puede tratar o prevenir potenciando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, eficaz para tratar o prevenir dicho trastorno o estado y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de dichos trastornos y estados son los enumerados en el párrafo precedente.
La presente invención se refiere al uso de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, para preparar un medicamento para tratar o prevenir un trastorno o estado seleccionado de hipertensión, depresión (depresión en paciente con cáncer, depresión en pacientes con Parkinson, depresión después de infarto de miocardio, depresión sintomática, depresión en mujeres infértiles, depresión pediátrica, depresión mayor, episodio de depresión aislado, depresión recurrente, depresión inducida por abuso en niños, y depresión postparto), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social, o fobias simples), síndrome de estrés postraumático, trastorno de personalidad de evitación, eyaculación precoz, trastornos de alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencia de drogas (por ejemplo, adicciones al alcohol, cocaína, heroína, fenolbarbital, nicotina y benzodiacepinas), grupos de cefaleas, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos, y decadencia cognitiva relacionada con la edad (DCRE)), enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos, y discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasoespasmo (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (que implica cambios en la motilidad y secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por ejemplo, carcinoma de pulmón de célula pequeña), hemicrania paroxística crónica y cefalea (asociada con trastornos vasculares) en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento o prevención, una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, que es eficaz para tratar o prevenir dicho trastorno o estado.
La presente invención también se refiere al uso de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para preparar un medicamento para tratar o prevenir un trastorno o estado que se puede tratar o prevenir potenciando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o estado seleccionado de hipertensión, depresión (depresión en paciente con cáncer, depresión en pacientes con Parkinson, depresión después de infarto de miocardio, depresión sintomática, depresión en mujeres infértiles, depresión pediátrica, depresión mayor, episodio de depresión aislado, depresión recurrente, depresión inducida por abuso en niños, y depresión postparto), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social, o fobias simples), síndrome de estrés postraumático, trastorno de personalidad de evitación, eyaculación precoz, trastornos de alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencia de drogas (por ejemplo, adicciones al alcohol, cocaína, heroína, fenolbarbital, nicotina y benzodiacepinas), grupos de cefaleas, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos, y decadencia cognitiva relacionada con la edad (DCRE)), enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos, y discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasoespasmo (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (que implican cambios en la motilidad y secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por ejemplo, carcinoma de pulmón de célula pequeña), hemicrania paroxística crónica y cefalea (asociada con trastornos vasculares) en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I antagonista o agonista del receptor de serotonina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o estado que se puede tratar o prevenir potenciando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I antagonista o agonista del receptor de serotonina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere al uso de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I antagonista o agonista del receptor de serotonina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para preparar un medicamento para tratar o prevenir un trastorno o estado en un mamífero, preferiblemente un ser humano, seleccionado de hipertensión, depresión (depresión en paciente con cáncer, depresión en pacientes con Parkinson, depresión después de infarto de miocardio, depresión sintomática, depresión en mujeres infértiles, depresión pediátrica, depresión mayor, episodio de depresión aislado, depresión recurrente, depresión inducida por abuso en niños, y depresión postparto), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social, o fobias simples), síndrome de estrés postraumático, trastorno de personalidad de evitación, eyaculación precoz, trastornos de alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencia de drogas (por ejemplo, adicciones al alcohol, cocaína, heroína, fenolbarbital, nicotina y benzodiacepinas), grupos de cefaleas, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos, y decadencia cognitiva relacionada con la edad (DCRE)), enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos, y discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasoespasmo (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (que implica cambios en la motilidad y secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por ejemplo, carcinoma de pulmón de célula pequeña), hemicrania paroxística crónica y cefalea (asociada con trastornos vasculares).
La presente invención también se refiere al uso de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I antagonista o agonista del receptor de serotonina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para preparar un medicamento para tratar o prevenir un trastorno o estado que se puede tratar o prevenir potenciando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para tratar o prevenir un estado o trastorno que se puede tratar o prevenir potenciando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende;
a) un vehículo farmacéuticamente aceptable;
b) un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; y
c) un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
en la que la cantidad de los compuestos activos (es decir, el compuesto de fórmula I y el inhibidor de la recaptación de 5-HT) es tal que la combinación es eficaz para tratar o prevenir dicho estado o trastorno.
La presente invención también se refiere al uso de
a) un compuesto de fórmula I, definido antes, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; y
b) un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
para preparar un medicamento para tratar o prevenir un trastorno o estado que se puede tratar o prevenir potenciando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano, en el que las cantidades de los compuestos activos (es decir, el compuesto de fórmula I y el inhibidor de la recaptación de 5-HT) son tales que la combinación es eficaz para tratar o prevenir dicho estado.
La presente invención también se refiere al uso de
a) un antagonista de 5-HT_{1A} o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; y
b) un antagonista de 5-HT_{1D} de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
para preparar un medicamento para tratar o prevenir un trastorno o estado que se puede tratar o prevenir potenciando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano, en el que las cantidades de los compuestos activos (es decir, el antagonista de 5-HT_{1A} y el antagonista de 5-HT_{1D}) son tales que la combinación es eficaz para tratar o prevenir dicho estado.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o estado que se puede tratar o prevenir potenciando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende
a) un antagonista de 5-HT_{1A} o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; y
b) un antagonista de 5-HT_{1D} de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
en la que las cantidades de cada compuesto activo (es decir, el antagonista de 5-HT_{1A} y el antagonista de 5-HT_{1D}) son tales que la combinación es eficaz para tratar o prevenir dicho trastorno o estado.
La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula
6
en la que la línea discontinua representa un doble enlace opcional;
R^{1} es un grupo de fórmula G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4}, G^{5} o G^{6} representadas a continuación:
7
8
en las que la línea discontinua indica un doble enlace opcional;
a es cero a ocho;
m es 0, 1, 2, 3, ó 4;
p es 1, 2, ó 3;
D es oxígeno, azufre, SO, SO_{2}, o NR^{7};
E es oxígeno azufre, SO o SO_{2};
X es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, ciano, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), -S(O)_{t}-alquilo (C_{1}-C_{6}) en el que t es 0, 1 ó 2, -CO_{2}R^{10} o -CONR^{11}R^{12};
R^{4} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o -(CH_{2})_{q}-J en el que q es 0, 1, 2 ó 3, y J es fenilo o naftilo, en el que dicho fenilo o naftilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionado del grupo constituido por cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, ciano, -S(O)_{k}-alquilo (C_{1}-C_{6}) en el que k es 0, 1 ó 2;
R^{5} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3});
R^{6} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1}-C_{6}) o uno a tres átomos de flúor, o [alquil(C_{1}-C_{4})]-arilo en el que el resto arilo es fenilo, naftilo, o heteroaril-(CH_{2})_{q}-, en el que el resto de heteroarilo se selecciona del grupo constituido por piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo y bencisotiazolilo y q es cero, uno, dos, tres o cuatro, y en el que dichos restos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, ciano, y -SO_{g}-alquilo (C_{1}-C_{6}), en el que g es cero, uno o dos;
R^{7} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil(C_{1}-C_{4})]-arilo en el que el resto arilo es fenilo, naftilo o heteroaril-(CH_{2})_{r}-, en el que el resto heteroarilo se selecciona del grupo constituido por piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo y bencisotiazolilo y r es cero, uno, dos, tres o cuatro, y en el que dichos restos de arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, -C(=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), ciano, -SO_{j}-alquilo (C_{1}-C_{6}), en el que j es cero, uno o dos;
o R^{6} y R^{7} considerados juntos forman una cadena de 2 a 4 carbonos;
R^{8} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3});
R^{9} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
o R^{6} y R^{9}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heteroalquilo de 5 a 7 miembros, que puede contener entre cero y cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno;
cada uno de R^{10}, R^{11} y R^{12} se selecciona, independientemente de los radicales expuestos en la definición de R^{3}; o R^{11} y R^{12}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heteroalquilo de 5 a 7 miembros, que puede contener entre cero y cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno; y
cada R^{13} es, independientemente, alquilo (C_{1}-C_{4}) o un puente de metileno (C_{1}-C_{4}) de uno de los carbonos del anillo de piperazina o piperidina de G^{1} o G^{2}, respectivamente, al mismo u otro carbono del anillo o a un nitrógeno del anillo de piperazina o piperidina de G^{1} o G^{2}, respectivamente, que tiene un sitio de enlace disponible, o a un carbono del anillo de R^{6} que tiene un sitio de enlace disponible;
R^{14} es amino o nitro;
con la condición de que cuando R^{14} es amino, la línea discontinua no represente un doble enlace; y
con la condición de que cuando la línea discontinua en la fórmula G^{2} es un doble enlace, R^{8} esté ausente.
"Neurotransmisión serotonérgica potenciada", tal como se usa en esta invención, se refiere a aumentar o mejorar el proceso neuronal por el cual la serotonina es liberada por una célula presináptica tras la excitación y cruza la sinapsis para estimular o inhibir la célula postsináptica.
"Dependencia de productos químicos", tal como se usa en esta invención, significa un ansia o deseo anómalo por, o adicción a un fármaco. Dichos fármacos en general se administran al individuo afectado por cualquiera de una variedad de medios de administración, incluyendo la oral, parenteral, nasal o por inhalación. Ejemplos de dependencias químicas que se pueden tratar por los procedimientos de la presente invención, son dependencias al alcohol, nicotina, cocaína, heroína, fenolbarbital, y benzodiacepinas (por ejemplo, Valium (marca registrada)). "Tratar una dependencia a un producto químico", tal como se usa en esta invención, significa reducir o aliviar dicha dependencia.
La sertralina, (1S-cis)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftalenamina, tal como se usa en esta invención, tiene la fórmula química C_{17}H_{17}NCl_{2} y la siguiente fórmula estructural
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Su síntesis se describe en la patente de Estados Unidos 4.536.518, cedida a Pfizer Inc. El hidrocloruro de sertralina es útil como un agente antidepresivo y anoréxico, y también es útil en el tratamiento de la depresión, dependencias a productos químicos, ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos, fobias, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático, y eyaculación precoz.
Descripción detallada de la invención
Los siguientes Esquemas de reacción ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Salvo que se indique lo contrario, m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y X en los Esquemas de reacción y la siguiente discusión son como se han definido antes.
\newpage
Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 2
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\newpage
Esquema 3
12 
\newpage
Esquema 4
13
El Esquema 1 ilustra un procedimiento para sintetizar compuestos de fórmula I en la que R^{1} es un grupo de fórmula G^{1} aunque G^{1} está unido a un anillo aromático (por ejemplo, fenilo), y R^{5} es H o alquilo (C_{1} a C_{3}). En relación con el Esquema 1, se hace reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de nitroalquilo de fórmula R^{4}CH_{2}NO_{2} en presencia de una base y en un disolvente orgánico, para generar un nitroalcano de fórmula general III. Típicamente, la base usada está presente en forma de una sal tal como hidrocloruro de dimetilamina o acetato amónico, como describe R. Royer en Synthesis, 1984, 12, 1045, o Zhao y col., en J. Med. Chem., 1997, 40(8), 1186.
Los nitroalquenos intermedios de fórmula III preparados como se ha descrito antes, después se pueden convertir en alquilaminas de fórmula general IV en una de dos secuencias. Primero, el doble enlace carbono-carbono del nitroalqueno se puede reducir selectivamente en presencia del grupo nitro usando condiciones de reducción específicas. Dichas condiciones pueden implicar el uso de agentes de reducción selectivos tales como borohidruro sódico o borohidruro de litio a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC, durante un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 12 horas. Típicamente, la reducción se lleva a cabo usando metanol de 0ºC a 20ºC, hasta que se determina que la reacción se ha completado por cromatografía de capa fina (tlc) o por técnicas instrumentales tales como RMN ^{1}H o espectros de masas. Se describen condiciones representativas en Synthetic Commun., 1985, 151.
El uso de condiciones de hidrogenación (bibl.: R.E. Harmon y col., J. Org. Chem., 1969, 34, 3684) en presencia de un catalizador homogéneo tal como clorotris(trifenilfosfina)rodio(I) (es decir, catalizador de Wilkinson), también se ha descrito que reduce selectivamente el doble enlace carbono-carbono sin reducir el grupo nitro.
El nitroalquilo intermedio correspondiente así preparado, posteriormente se puede reducir a los compuestos de fórmula general IV usando técnicas de reducción familiares para un experto en la técnica. Por ejemplo, dichos compuestos de nitroalquilo intermedios se pueden reducir a los compuestos de aminoalquilo de fórmula IV usando un metal, tal como hierro o cinc, en un disolvente ácido tal como ácido acético o ácido clorhídrico a la temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC.
Alternativamente, el producto intermedio de fórmula general III se puede convertir directamente en el producto intermedio de fórmula general IV usando agentes menos selectivos que pueden reducir el doble enlace carbono-carbono y el grupo nitro. Entre dichos reactivos se incluyen hidruros metálicos, tales como hidruro de litio y aluminio (LAH) o borohidruro sódico/borano, que se ha usado para llevar a cabo conversiones similares; se prefiere el LAH. Entre los disolventes típicos para la reacción se incluyen éteres tales como éter dietílico o THF y temperaturas de reacción de aproximadamente 0ºC a aproximadamente el punto de ebullición del disolvente usado. La hidrogenación en presencia de un catalizador metálico tal como Pd o Pt, en un disolvente inerte tal como metanol, etanol o acetato de etilo a presiones de aproximadamente una a aproximadamente cinco atmósferas de hidrógeno también es un procedimiento para esta conversión.
Después, los productos intermedios de fórmula general IV se pueden convertir en los compuestos de amida de fórmula general I (donde R^{3} = H) haciendo reaccionar éstos con un anhídrido de ácido de fórmula (R^{2}CO)-O-(COR^{14}), o un haluro de ácido de fórmula R^{2}CO-A, en la que A es Cl, Br, o I, y R^{14} es, por ejemplo, hidrógeno o R^{2}. Esta conversión está bien documentada en la bibliografía; por ejemplo, véase Vogel, Textbook of Practical Organic Chemistry, 4th ed., Longman Group Ltd., London, 1978. Esta reacción en general se lleva a cabo en un disolvente de reacción inerte, opcionalmente en presencia de un depurador de ácido tal como trietilamina (TEA), piridina, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3} y similares, y a temperaturas de aproximadamente 0ºC a aproximadamente el punto de ebullición del disolvente usado en la formación de la amida.
Alternativamente, se puede hacer reaccionar el haluro de ácido de fórmula R^{2}COA con un compuesto amino de fórmula IV en condiciones de Schotten-Baumann en presencia de una base adecuada tal como NaOH, en un medio acuoso y a una temperatura conveniente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, típicamente a temperatura ambiente, para preparar las amidas de fórmula I (donde R^{3} = H).
En otro procedimiento, un ácido de fórmula R^{2}COOH y la amina de fórmula IV se pueden convertir directamente en los compuestos de fórmula I (en la que R^{3} = H) mediante un reactivo de deshidratación tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC), difenilfosforil-azida (DPA) o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (DEC) en un disolvente de reacción inerte adecuado tal como tetrahidrofurano (THF) o éter dietílico como se describe en Tetrahedron Letters, 1993, 34, 7685.
Finalmente, los compuestos de fórmula general I (donde R^{3} = H) se pueden convertir en los compuestos de fórmula general I (donde R^{3} \neq H) por alquilación del nitrógeno de la amida usando condiciones y procedimientos conocidos para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Por ejemplo, el tratamiento de los compuestos de fórmula I (donde R^{3} = H) con una base fuerte tal como hidruro sódico, hidruro potásico, amiduro sódico o diisopropilamiduro de litio (LDA) en un disolvente de reacción inerte tal como benceno, N,N-dimetilformamida (DMF), o N,N-dimetilacetamida (DMA), THF y similares, a temperaturas de aproximadamente -80ºC a aproximadamente 100ºC, se usa típicamente para generar un anión de la amida intermedio. Las condiciones preferidas son hidruro sódico y DMF a 25ºC. Después, el anión se puede hacer reaccionar con un reactivo de alquilación de fórmula (R^{3})_{2}SO_{4} o R^{3}-L^{1}, donde R^{3} es como se ha definido previamente y L^{1} es un grupo saliente tal como Cl, Br o I, para producir el compuesto de fórmula general I.
El Esquema 2 ilustra un procedimiento para sintetizar compuestos de fórmula II, los materiales de partida del Esquema 1, en la que R^{1} es un grupo de fórmula G^{1}, G^{3}, G^{4}, G^{5} o G^{6}. En relación con el Esquema 2, se hace reaccionar un compuesto de fórmula VII, en la que Q es un grupo saliente adecuado (por ejemplo, cloro, flúor, bromo, mesilato, tosilato, etc.), con un compuesto de fórmula R^{1}H, en la que H se refiere a un átomo de hidrógeno en el grupo D o E o en átomos de nitrógeno de G^{1}, G^{3}, G^{5} o G^{6}, y R^{1} es un grupo de fórmula G^{1}, G^{3}, G^{4}, G^{5} o G^{6}, en presencia de una base para formar el correspondiente compuesto de fórmula II. Esta reacción se lleva a cabo en general a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 140ºC, preferiblemente aproximadamente a la temperatura de reflujo, en un disolvente polar, tal como dimetilsulfóxido (DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA) o N-metil-2-pirrolidinona (NMP), preferiblemente DMF. Entre las bases adecuadas, cuando están presentes, se incluyen carbonato sódico anhidro (Na_{2}CO_{3}), carbonato potásico (K_{2}CO_{3}), hidróxido sódico (NaOH) e hidróxido potásico (KOH), así como aminas tales como pirrolidina, trietilamina y piridina. Se prefiere el carbonato potásico anhidro.
Los materiales de partida de fórmula VII están disponibles en el comercio o son conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula VII en la que R^{5} es hidrógeno se pueden obtener fácilmente de fuentes comerciales o se pueden preparar usando procedimientos descritos en la bibliografía química. Los compuestos de fórmula VII también se pueden preparar a partir de los correspondientes ácidos carboxílicos o ésteres (es decir, fórmula VII) en la que R^{5} = OH o O-alquilo), que están disponibles en el comercio. Estos ácidos o ésteres se pueden reducir a los correspondientes alcoholes de fórmula XIV, representados a continuación, en la que Q es como se ha definido para la fórmula II, usando uno o más de una variedad de agentes y condiciones de reducción, dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes Q y X.
14
Entre dichos agentes de reducción se incluyen borohidruro sódico (NaBH_{4}), cianoborohidruro sódico (NaCNBH_{3}), hidruro de litio y aluminio (LiAlH_{4}) y borano en THF (BH_{3}.THF) en disolventes tales como metanol, etanol, THF, éter dietílico y dioxano. La oxidación del alcohol de fórmula XIV al correspondiente aldehído de fórmula VII (R^{5} = H) se puede llevar a cabo usando un agente de oxidación selectivo tal como el reactivo de Jones (hidrógeno-cromato (H_{2}CrO_{4})), clorocromato de piridinio (PCC) o dióxido de manganeso (MnO_{2}). Los antecedentes para dichas conversiones están fácilmente disponibles (por ejemplo, K.B. Wiberg, Oxidation in Organic Chemistry, Part A, Academic Press Inc., N.Y., 69-72 (1965)).
Los compuestos de fórmula R^{1}H usados en la preparación de los productos intermedios de fórmula VII están fácilmente disponibles o se pueden preparar usando procedimientos estándar de síntesis orgánica conocidos por los expertos en la técnica, y adaptados de procedimientos descritos en la bibliografía química. Por ejemplo, la preparación de compuestos de fórmula R^{1}H, en la que R^{1} es G^{1}, se puede llevar a cabo usando la siguiente secuencia de reacción, empezando con N-terc-butoxicarbonil-piperazina (XV) disponible en el comercio:
15
La alquilación del compuesto de fórmula XV con un compuesto de fórmula R^{6}L^{2} en la que L^{2} es un grupo saliente, y se define como se ha definido antes Q, y R^{6} es alquilo (C_{1}-C_{6}), aril-alquilo(C_{1}-C_{4}) en el que el resto arilo es fenilo o naftilo, o heteroaril-(CH_{2})_{q}-, en el que q es cero, uno, dos, tres o cuatro, y el resto heteroarilo se selecciona de piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, y benzoisotiazolilo, en presencia de un depurador de ácido (por ejemplo, bicarbonato sódico (NaHCO_{3}), bicarbonato potásico (KHCO_{3}), carbonato sódico (Na_{2}CO_{3}) o carbonato potásico (K_{2}CO_{3})), en un disolvente polar tal como acetona, a una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, dará el producto intermedio de fórmula XVI. La eliminación del grupo terc-butoxicarbonilo se puede llevar a cabo usando condiciones ácidas, por ejemplo, HBr en ácido acético o ácido trifluoroacético, hasta que se juzga que la reacción se ha completado.
Los compuestos de fórmula II, en la que R^{1} es tetrahidropiridina o piperidina (es decir compuestos de fórmula G^{2}) y R^{2} es hidrógeno, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula VII, muchos de los cuales están disponibles en el comercio, como se representa en el Esquema 3. En relación con el Esquema 3, el compuesto de fórmula VII primero se convierte en un aldehído o cetona protegido de fórmula VIII, en la que P representa el resto aldehído o cetona protegido entero, usando procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el derivado de 1,3-dioxolano del aldehído se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito por J.E. Cole y col., J. Chem. Soc., 244 (1962), por calentamiento a reflujo de una solución del aldehído de fórmula VII y 1,3-propanodiol en benceno anhidro con una cantidad catalítica de ácido p-tolueno sulfónico. Cuando R^{5} de la fórmula VII no es hidrógeno, la cetona se puede proteger usando un grupo protector adecuado. Los grupos protectores adecuados se pueden elegir de muchos de dichos grupos basándose en la presencia y naturaleza del sustituyente X. Se pueden encontrar ejemplos de grupos protectores adecuados en T.W. Greene y P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2nd Edition, New York, 1991. Los grupos protectores más preferidos son los que son resistentes a la hidrogenación catalítica (por ejemplo, 1,3-dioxolano), que por lo tanto permitirían la posterior reducción, si es necesaria, del doble enlace carbono-carbono de las tetrahidropiridina de fórmula IX.
Después los compuestos de fórmula VIII se pueden tratar con vinilestannanos de fórmula
16
por ejemplo, 1-BOC-4-trimetilestannil-1,2,5,6-tetrahidropiridina (en la que BOC se refiere a terc-butoxicarbonilo), en presencia de un catalizador, para formar el correspondiente compuesto de fórmula IX. El catalizador preferido es el paladio (por ejemplo, ((C_{6}H_{5})_{3}P)_{4}Pd o Pd_{2}(dba)_{3}), en el que dba se refiere a dibenciliden-acetona. Entre los disolventes adecuados para la reacción se incluyen acetonitrilo, dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona solos, preferiblemente dimetilformamida. Esta reacción se lleva a cabo convenientemente de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 160ºC, preferiblemente de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 130ºC. Esta reacción se puede llevar a cabo como se describe en "Palladium-catalyzed Vinylation of Organic Halides" en Organic Reactions, 27, 345-390. (W.G. Dauben, Ed. John Wiley & Sons, Inc., New York, 1982).
Los compuestos de fórmula IX se pueden convertir en compuesto de fórmula II, en la que R^{1} es tetrahidropiridina por eliminación del grupo protector del aldehído o cetona. El grupo protector para el aldehído o cetona, P, se puede convertir en la cetona o aldehído desprotegido de fórmula -C(=O)R^{5} usando una o más de las técnicas descritas en Greene, por ejemplo, agitando una solución del compuesto de fórmula IX en THF y ácido clorhídrico al 5% a temperatura ambiente durante 20 horas.
Alternativamente, los compuestos de fórmula IX se pueden convertir en compuestos de fórmula II, donde R^{1} es piperidina (G^{2}), por hidrogenación catalítica de la tetrahidropiridina de fórmula IX, del párrafo anterior, usando procedimientos estándar conocidos en la técnica, generalmente usando paladio sobre carbón como catalizador, para formar los correspondientes compuestos de fórmula X. Esta reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente inerte, tal como etanol o acetato de etilo, con o sin un ácido prótico tal como ácido acético o ácido clorhídrico (HCl). Se prefiere el ácido acético. Los grupos protectores en G^{2} (por ejemplo, BOC) se pueden eliminar usando una o más técnicas descritas en Greene, mencionado antes, por ejemplo, agitando el compuesto de fórmula X en acetato de etilo y ácido clorhídrico 3 molar aproximadamente a temperatura ambiente, durante aproximadamente 30 minutos. El grupo protector para el aldehído o cetona, P, se puede convertir en la cetona o aldehído desprotegido II como se ha descrito antes.
Los compuestos de fórmula VIII del Esquema de reacción 3 también se pueden tratar con reactivos de alquil-litio, por ejemplo n-butil-litio, sec-butil-litio o terc-butil-litio, preferiblemente n-butil-litio en un disolvente inerte, como se muestra en el Esquema 4, para formar el anión de litio intermedio de fórmula XII. Entre los disolventes adecuados para esta reacción se incluyen por ejemplo, éter o tetrahidrofurano, preferiblemente tetrahidrofurano. Las temperaturas de reacción pueden estar en el intervalo de aproximadamente -110ºC a aproximadamente 0ºC. Los aniones de litio intermedios de fórmula XII, después se pueden hacer reaccionar con un electrófilo adecuado, cuya selección depende de la presencia y naturaleza del sustituyente X. Entre los electrófilos adecuados para usar para preparar compuestos de fórmula II en la que R^{1} es un grupo de fórmula G^{2}, se incluyen, por ejemplo, derivados de carbonilo o agentes de alquilación (por ejemplo, 1-BOC-4-piperidona). En el caso en el que se use un aldehído o cetona como el electrófilo, se debe eliminar el grupo hidroxi del producto intermedio de fórmula XVIII, como se describe a continuación, con el fin de formar el correspondiente compuesto de fórmula II.
17
Esta etapa se puede llevar a cabo por uno de varios procedimientos estándar conocidos en la técnica. Por ejemplo, se puede preparar un derivado de tiocarbonilo tal como un xantano y eliminar por procedimientos de radicales libres, los cuales son ambos conocidos para los expertos en la técnica. Alternativamente, el grupo hidroxilo se puede eliminar por reducción con una fuente de hidruro tal como trietilsilano en condiciones ácidas usando, por ejemplo, ácido trifluoroacético o trifluoruro de boro. La reacción de reducción se puede llevar a cabo sola o en un disolvente tal como cloruro de metileno. Una alternativa adicional sería convertir primero el grupo hidroxilo en un grupo saliente adecuado, tal como tosilato o cloruro usando procedimientos patrón conocidos en la técnica, y después eliminar el grupo saliente con un hidruro nucleófilo, tal como por ejemplo, hidruro de litio y aluminio. La última reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente inerte tal como éter o tetrahidrofurano. También, se puede usar un agente de reducción para eliminar por reducción el sustituyente bencílico. Entre los agentes de reducción adecuados se incluyen, por ejemplo, níquel Raney en etanol y sodio o litio en amoniaco líquido. Otro procedimiento alternativo para eliminar el grupo hidroxilo es primero deshidratar el alcohol de la fórmula XVIII a una olefina de fórmula IX (es decir, véase el Esquema 3) con un reactivo tal como la sal de Burgess (J. Org. Chem., 38, 26 (1973)) y después hidrogenar catalíticamente el doble enlace en condiciones patrón con un catalizador tal como paladio sobre carbón. El alcohol también se puede deshidratar a la olefina por tratamiento con ácidos tales como ácido p-toluenosulfónico.
Los compuestos de fórmula II, en la que R^{1} es G^{2} y R^{6} es hidrógeno, se pueden convertir en los correspondientes compuestos de fórmula II, en la que R^{1} es G^{2} y R^{6} es distinto de hidrógeno, haciéndolo reaccionar con un compuesto de fórmula R^{6}L^{2}, como se ha descrito antes para preparar compuestos de fórmula XVI.
Salvo que se indique lo contrario, la presión de cada una de las reacciones anteriores no es crítica. En general, las reacciones se llevarán a cabo a una presión de aproximadamente una a aproximadamente tres atmósferas, preferiblemente a presión ambiente (aproximadamente una atmósfera).
Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza básica, pueden formar una amplia variedad de sales diferentes con diferentes ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administrar a animales, con frecuencia es conveniente en la práctica aislar inicialmente un compuesto de fórmula I de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente no aceptable, y después simplemente volver a convertir esta última en el compuesto base libre por tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Tras evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada.
Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención, son los que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Los compuestos de fórmula I que también son de naturaleza ácida, por ejemplo, cuando R^{2} incluye un resto COOH o tetrazol, pueden formar sales de base con diferentes cationes farmacológicamente aceptables. Entre los ejemplos de dichas sales se incluyen sales de metal alcalino o sales de metal alcalinotérreo, y particularmente sales de sodio y potasio. Estas sales se preparan todas por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar sales de base farmacéuticamente aceptables de esta invención, son las que forman sales de base no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I descritos en esta invención. Entre estas sales de base no tóxicas se incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente tratando los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y después evaporando la solución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. Alternativamente, también se pueden preparar mezclando entre sí soluciones de alcanol inferior de los compuestos ácidos y los alcóxidos de metal alcalino deseados, y después evaporando la solución resultante a sequedad de la misma forma que antes. En cualquier caso, preferiblemente se usan cantidades estequiométricas de reactivos con el fin de asegurar que se completa la reacción y rendimientos máximos del producto.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo denominados, colectivamente, "los compuestos activos") son productos psicoterapéuticos útiles y son potentes agonistas y/o antagonistas de los receptores de serotonina 1A (5-HT_{1A}) y/o serotonina 1D (5-HT_{1D}). Los compuestos activos son útiles en el tratamiento de la hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social, o fobias simples), síndrome de estrés postraumático, trastorno de personalidad de evitación, disfunción sexual, trastornos de alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencia de drogas (por ejemplo, adicciones al alcohol, cocaína, heroína, fenolbarbital, nicotina y benzodiacepinas), grupos de cefaleas, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos, y decadencia cognitiva relacionada con la edad (DCRE)), enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos, y discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasoespasmo (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (que implican cambios en la motilidad y secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por ejemplo, carcinoma de pulmón de célula pequeña), hemicrania paroxística crónica y cefalea (asociada con trastornos vasculares).
Las afinidades de los compuestos de esta invención por diferentes receptores de serotonina-1 se pueden determinar usando ensayos de unión de radioligando estándar como se describe en la bibliografía. La afinidad de 5-HT_{1A} se puede medir usando el procedimiento de Hoyer y col (Brain Res., 376, 85 (1986)). La afinidad de 5-HT_{1D} se puede medir usando el procedimiento de Heuring and Peroutka (J. Neurosci., 7, 894 (1987)).
La actividad in vitro de los compuestos de la presente invención en el sitio de unión de 5-HT_{1D} se puede determinar de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se homogeneiza tejido caudado bovino y se suspende en 20 volúmenes de un tampón que contiene TRIS.hidrocloruro (hidrocloruro de tris[hidroximetil]aminometano) 50 mM a un pH de 7,7. Después el homogeneizado se centrifuga a 45.000G durante 10 minutos. Después, el líquido sobrenadante se descarta y el sedimento resultante se vuelve a suspender en aproximadamente 20 volúmenes de tampón de TRIS.hidrocloruro 50 mM a pH 7,7. Después, esta suspensión se preincuba durante 15 minutos a 37ºC, después de lo cual la suspensión se centrifuga otra vez a 45.000G durante 10 minutos y se descarta el líquido sobrenadante. La suspensión resultante (aproximadamente 1 gramo) se vuelve a suspender en 150 ml de un tampón de TRIS.hidrocloruro 15 mM que contiene ácido ascórbico al 0,01 por ciento con un pH final de 7,7, y que también contiene pargilina 10 \muM y cloruro cálcico (CaCl_{2}) 4 mM. La suspensión se mantiene en hielo al menos 30 minutos antes de usarla.
Después, el inhibidor, testigo o vehículo se incuba de acuerdo con el siguiente procedimiento. A 50 \mul de una solución en dimetilsulfóxido (DMSO) al 20 por ciento/agua destilada al 80 por ciento, se añaden 200 \mul de 5-hidroxitriptamina tritiada (2 nM) en un tampón de TRIS.hidrocloruro 50 mM que contiene ácido ascórbico al 0,01 por ciento a pH 7,7 y que también contiene pargilina 10 \muM y cloruro cálcico 4 \muM, más 8-hidroxi-DPAT (dipropilaminotetralina) 100 nM, y mesulergina 100 nM. A esta mezcla se añaden 700 \mul de tejido caudado bocino, y la suspensión resultante se agita por mezcla vortical para asegurar una suspensión homogénea. Después, la suspensión se incuba en un baño de agua con agitación durante 30 minutos a 25ºC. Después de completar la incubación, la suspensión se filtra usando filtros de fibra de vidrio (por ejemplo, Whatman GF/B-filters®). Después, la suspensión se lava tres veces con 4 ml de un tampón de TRIS.hidrocloruro 50 mM a pH 7,7. Después, la suspensión se pone en un vial de centello con 5 ml de líquido de centelleo (aquasol 2®) y se deja agitar toda la noche. El porcentaje de inhibición se puede calcular para cada dosis del compuesto. Después se puede calcular un valor de CI_{50} a partir de los valores de porcentaje de inhibición.
La actividad de los compuestos de la presente invención para la capacidad de unirse a 5-HT_{1A} se puede determinar de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se homogeneiza tejido de corteza cerebral de rata y se divide en lotes de muestras de 1 gramo, y se diluyen con 10 volúmenes de solución de sacarosa 0,32 M. Después, la suspensión se centrifuga a 900G durante 10 minutos, y el líquido sobrenadante se separa y se vuelve a centrifugar a 70.000G durante 15 minutos. El líquido sobrenadante se descarta y el sedimento se vuelve a suspender en 10 volúmenes de TRIS.hidrocloruro 15 mM a pH 7,5. La suspensión se deja incubar durante 15 min a 37ºC. Después de completar la preincubación, la suspensión se centrifuga a 70.000G durante 15 minutos y se descarta el líquido sobrenadante. El sedimento de tejido resultante se vuelve a suspender en un tampón de TRIS.hidrocloruro 50 mM a pH 7,7 que contiene cloruro cálcico 4 mM y ácido ascórbico al 0,01 por ciento. El tejido se almacena a -70ºC hasta que está listo para un experimento. El tejido se puede descongelar inmediatamente antes de usar, diluir con pargilina 10 \mum y guardar en hielo.
Después, el tejido se incuba de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se preparan cincuenta microlitros de testigo, inhibidor o vehículo (concentración final en DMSO 1 por ciento) con diferentes dosificaciones. A esta solución se añaden 200 \mul de 8-hidroxi-DPAT tritiado con una concentración 1,5 mM en un tampón de TRIS.hidrocloruro 50 mM a pH 7,7 que contiene cloruro cálcico 4 mM, ácido ascórbico al 0,01 por ciento y pargilina. Después, a esta solución se añaden 750 \mul de tejido y la suspensión resultante se agita por mezcla vortical para asegurar la homogeneidad. Después, la suspensión se incuba en un baño de agua con agitación durante 30 minutos a 37ºC. Después la solución se filtra, se lava dos veces con 4 ml de TRIS.hidrocloruro 10 mM a pH 7,5, que contiene cloruro sódico 154 mM. Se calcula el porcentaje de inhibición para cada dosis del compuesto, testigo o vehículo. Los valores de CI_{50} se calculan a partir de los valores de porcentaje de inhibición.
Los compuestos de fórmula I de la presente invención descritos en los siguientes Ejemplos se ensayaron por su afinidad por 5-HT_{1A} y 5-HT_{1D} usando los procedimientos mencionados. Todos dichos compuestos de la invención que se ensayaron, presentaron CI_{50} menor que 0,60 \muM para la afinidad por 5-HT_{1D} y CI_{50} menor que 1 \muM para la afinidad por 5-HT_{1A}.
Las actividades de agonista y antagonista de los compuestos de la invención en los receptores 5-HT_{1A} y 5-HT_{1D} se puede determinar usando una sola concentración de saturación de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se decapitan cobayos Hartley macho y se diseccionan los receptores de 5-HT_{1A} fuera del hipocampo; mientras que los receptores 5-HT_{1D} se obtienen cortando a 350 mm en un cortador de tejidos Mcllwain y diseccionando la sustancia negra de los cortes adecuados. Los tejidos individuales se homogeneizan en tampón HEPES 5 mM que contiene EGTA 1 mM (pH 7,5) usando un homogeneizador manual de vidrio-Teflón®, y se centrifugan a 35.000 x g durante 10 minutos a 4ºC. Los sedimentos se vuelven a suspender en tampón de HEPES 100 mM que contiene EGTA 1 mM (pH 7,5) hasta una concentración final de proteína de 20 mg (hipocampo) o 5 mg (sustancia negra) de proteína por tubo. Se añaden los siguientes agentes de forma que la mezcla de reacción en cada tubo contiene MgCl_{2} 2,0 mM, ATP 0,5 mM, cAMP 1,0 mM, IBMX 0,5 mM, fosfocreatina 10 mM, creatina-fosfoquinasa 0,31 mg/ml, GTP 100 \muM y [^{32}P]-ATP 0,5-1 microcuries (30 Ci/mmol: NEG-003 - New England Nuclear). La incubación se inicia por adición de tejido a tubos de microfuga siliconizados (por triplicado) a 30ºC durante 15 minutos. Cada tubo recibe 20 \mul de tejido, 10 \mul de fármaco o tampón (concentración final 10X), 10 \mul de agonista 32 mM o tampón (concentración final 10X), 20 \mul de forskolín (concentración final 3 \muM) y 40 \mul de la mezcla de reacción precedente. La incubación se termina por adición de
100 \mul de SDS al 2%, cAMP 1,3 mM, ATP 45 mM solución que contiene [^{3}H]-cAMP 40.000 dpm (30 Ci/mmol; NET-275 -New England Nuclear) para seguir la recuperación de cAMP de las columnas. La separación de [^{32}P]-ATP y [^{32}P]-cAMP se lleva a cabo usando el procedimiento de Salomon y col., Analytical Biochemistry, 1974, 58, 541-548. La radiactividad se cuantifica por recuento de centelleo de líquido. La inhibición máxima se define por (R)-8-OH-DPAT 10 \muM para receptores 5-HT_{1A}, y 5-HT 320 mM para receptores 5-HT_{1D}. Después se calculan los porcentajes de inhibición de los compuestos de ensayo en relación con el efecto inhibidor de (R)-8-OH-DPAT para receptores 5-HT_{1A}, o 5-HT para receptores 5-HT_{1D}. La inversa de la inhibición inducida por agonista de la actividad de la adenilato-ciclasa estimulada por forskolín se calcula en relación con el efecto agonista 32 nM.
Se puede ensayar in vivo en los compuestos de la invención la actividad de antagonismo de hipotermia inducida por agonista de 5-HT_{1D} en cobayos de acuerdo con el siguiente procedimiento.
Los cobayos Hartley macho de Charles River, que pesaban 250-275 gramos a la llegada y 300-600 gramos en el ensayo, sirven como sujetos en el experimento. Los cobayos se alojan en condiciones de laboratorio estándar con un programa de luz de 7 de la mañana a 7 de la tarde, durante al menos siete días antes de la experimentación. El alimento está disponible a voluntad hasta el momento del ensayo.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en forma de soluciones en un volumen de 1 ml/kg. El vehículo usado varía dependiendo de la solubilidad del compuesto. Los compuestos de ensayo se administran típicamente sesenta minutos por vía oral (p.o.) o 0 minutos por vía subcutánea (s.c.) antes de un agonista de 5-HT_{1D}, tal como [3-(1-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]-(3-nitropiridin-3-il)-amina, que se puede preparar como se describe en la publicación PCT WO 93/11106, publicada el 10 de Junio, 1993, y que se administra con una dosis de 5,6 mg/kg, s.c. Antes de tomar la primera lectura de temperatura, cada cobayo se pone en una caja de zapatos de plástico transparente que contiene astillas de madera y un suelo de rejilla metálica, y se deja que se aclimate a los alrededores durante 30 minutos. Después los animales se devuelven a la misma caja de zapaos después de cada lectura de temperatura. Antes de cada medición de temperatura el animal se sujeta firmemente con una mano durante un periodo de 30 segundos. Se usa un termómetro digital con una pequeña sonda para animales para las mediciones de temperatura. La sonda está hecha de nailon semiflexible con un extremo de resina epoxi. La sonda de temperatura se inserta 6 cm en el recto y se mantiene allí durante 30 segundos o hasta que se obtiene una lectura estable. Después se registran las temperaturas,
En los experimentos de selección p.o., se hace una lectura de valores iniciales de temperatura "antes del fármaco" a -90 minutos, el compuesto de ensayo se da a -60 minutos y se toma una lectura adicional a -30 minutos. Después se administra el agonista de 5-HT_{1D} a los 0 minutos, y se toman temperaturas 30, 60, 120 y 240 minutos más tarde.
En experimentos de selección subcutánea, se hace una lectura de valores iniciales de temperatura antes del fármaco a -30 minutos. El compuesto de ensayo y los agonistas de 5-HT_{1D} se dan simultáneamente y se toman temperaturas 30, 60, 120 y 240 minutos más tarde.
Los datos se analizan por análisis de variables de dos vías con mediciones repetidas en análisis pos hoc de Newman-Keuts.
Los compuestos activos de la invención se pueden evaluar como agentes antimigraña ensayando la medida en la que mimetizan el sumatriptán en la contracción de la tira de vena safena aislada de perro [P.P.A. Humphrey y col., Br. J. Pharmacol. 94, 1128 (1988)]. Este efecto se puede bloquear con metiotepina, un antagonista de la serotonina conocido. Se sabe que el sumatriptán es útil en el tratamiento de la migraña y produce un aumento selectivo de la resistencia vascular carótida en el perro anestesiado. La base farmacológica de la eficacia del sumatriptán ha sido discutida por W. Fenwick y col., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989).
La actividad de agonista de 5-HT_{1} de serotonina se puede determinar por los ensayos de unión al receptor in vitro, como se describe para el receptor 5-HT_{1A} usando corteza de rata como fuente del receptor y [^{3}H]-8-OH-DPAT como radioligando [D. Hoyer y col., Eur. J. Pharm., 118, 13 (1985)] y como se describe para el receptor de 5-HT_{1D} usando caudado bovino como fuente del receptor, y [^{3}H]-serotonina como radioligando [R.E. Heuring and S.J. Peroutka, J. Neuroscience, 7, 894 (1987)]. De los compuestos activos ensayados, todos presentaban una CI_{50} en cualquier ensayo, de 1 \muM o menos.
Los compuestos de fórmula I se pueden usar ventajosamente junto con uno o más agentes terapéuticos, por ejemplo, diferentes agentes antidepresivos, tales como antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, amitriptilina, dotiepina, doxepina, trimipramina, butripilina, clomipramina, desipramina, imipramina, iprindol, lofepramina, nortriptilina o protriptilina), inhibidores de la monoamino-oxidasa (por ejemplo, isocarboxazida, fenelizina o tranilciclopramina) o inhibidores de la recaptación de 5-HT (por ejemplo, fluvoxamina, sertralina, fluoxetina o paroxetina), y/o con agentes antiparkinsonianos tales como agentes antiparkinsonianos dopaminérgicos (por ejemplo, levodopa, preferiblemente combinado con un inhibidor de descarboxilasa periférico, por ejemplo benserazida o carbidopa, o con un agonista de dopamina, por ejemplo bromocriptina, lisurida o pergolida). Hay que entender que la presente invención cubre el uso de un compuesto de fórmula general (I) o una de sus sales o solvatos fisiológicamente aceptable combinado con uno o más agentes terapéuticos distintos.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables combinados con un inhibidor de la recaptación de 5-HT (por ejemplo, fluvoxamina, sertralina, fluoxetina o paroxetina), preferiblemente sertralina, o una de sus sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables (la combinación de un compuesto de fórmula I con un inhibidor de la recaptación de 5-HT se denomina en esta invención "la combinación activa"), son productos psicoterapéuticos útiles y se pueden usar en el tratamiento o prevención de trastornos, cuyo tratamiento o prevención se facilita potenciando la neurotransmisión serotonérgica (por ejemplo, hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, síndrome de estrés postraumático, trastorno de personalidad de evitación, disfunción sexual, trastornos de alimentación, obesidad, dependencia de drogas, grupos de cefaleas, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos, y deterioro de la memoria asociado con la edad), enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos, y discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasoespasmo (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (que implican cambios en la motilidad y secreción), hemicrania paroxística crónica y cefalea (asociada con trastornos vasculares).
Los inhibidores de la recaptación de serotonina (5-HT), preferiblemente la sertralina, presentan actividad positiva frente a la depresión; dependencia de drogas, trastornos de ansiedad incluyendo trastorno de pánico, trastorno de ansiedad generalizada, agorafobia, fobias simples, fobias sociales, y trastorno de estrés postraumático, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de evitación de la personalidad y eyaculación precoz en mamíferos, incluyendo seres humanos, en parte debido a su capacidad para bloquear la absorción sinaptosómica de serotonina.
La patente de Estados Unidos 4.536.518 describe la síntesis, composición farmacéutica y uso de sertralina para la depresión.
La actividad de la combinación activa como antidepresivos y propiedades farmacológicas relacionadas se puede determinar por los siguientes procedimientos (1)-(4), que son descritos por Koe, B., y col., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 226 (3), 686-700 (1983). Específicamente, la actividad se puede determinan estudiando (1) su capacidad para afectar a los esfuerzos de los ratones para escapar de un tanque de agua (ensayo de "comportamiento de desesperación" del ratón de Porsolt), (2) su capacidad para potenciar los síntomas de comportamiento inducido por 5-hidroxitriptófano en ratones in vivo, (3) su capacidad para antagonizar la actividad de reducción de serotonina del hidrocloruro de p-cloroanfetamina en cerebro de rata in vivo, y (4) su capacidad para bloquear la absorción de serotonina, norepinefrina y dopamina por células sinaptosómicas de cerebro de rata in vitro. La capacidad de la combinación activa para contrarrestar la hipotermia por reserpina en ratones in vivo, se puede determinar de acuerdo con los procedimientos descritos en la patente de EE.UU. nº 4.029.731.
Las composiciones de la presente invención se pueden formular de una forma convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, los compuestos de la invención se pueden formular para administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal, o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación.
Para administración por vía oral, las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma, por ejemplo, de comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil-metilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato cálcico); lubricantes (por ejemplo, estearato magnésico, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o almidón-glicolato sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril-sulfato sódico). Los comprimidos se puede revestir por procedimientos conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tener forma, por ejemplo, de soluciones, jarabes, o suspensiones, o se pueden presentar en forma de un producto seco para constituir con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Dichas preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metil-celulosa o grasas hidrogenadas comestibles); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres aceitosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico).
Para administración bucal, la composición puede tener forma de comprimidos o pastillas formuladas de forma convencional.
Los compuestos activos de la invención se pueden formular para administración parenteral por inyección, incluyendo el uso de técnicas de cateterización o infusión convencionales. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o envases de multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tener formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituir con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógenos, antes de usar.
Los compuestos activos de la invención también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases para supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se suministran convenientemente en forma de una solución o suspensión de un envase de pulverizador con bomba que es apretado o bombeado por el paciente o una presentación de pulverizador de aerosol de un envase presurizado o un nebulizador, usando un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. El envase presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (hechas, por ejemplo, de gelatina) para usar en un inhalador o insuflador se pueden formular para contener una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón.
Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para administración por vía oral, parenteral o bucal a un ser humano adulto medio para tratar los estados a los que se ha hecho referencia antes (por ejemplo, depresión) es 0,1 a 200 mg/kg del ingrediente activo por dosis unitaria que se puede administrar, por ejemplo, 1 a 4 veces por día.
Las formulaciones de aerosol para tratar los estados a los que se ha hecho referencia antes (por ejemplo, migraña) en el ser humano adulto medio, se disponen preferiblemente de modo que cada dosis medida o "soplo" de aerosol contenga 20 \mug a 1000 \mug del compuesto de la invención. La dosis diaria global con un aerosol estará en el intervalo de 100 \mug a 10 mg. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4, u 8 veces, dando por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
En relación con el uso de un compuesto activo de esta invención con un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, para tratar a sujetos que tienen uno de los estados anteriores, hay que indicar que estos compuestos se pueden administrar solos o combinados con vehículos farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías previamente indicadas, y que dicha administración se puede llevar a cabo tanto en una sola como en múltiples dosificaciones. Más particularmente, la combinación activa se puede administrar en una amplia variedad de formas de dosificación diferentes, es decir, se puede combinar con diferentes vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizadores, suspensión acuosa, soluciones inyectables, elixires, jarabes, y similares. Entre dichos vehículos se incluyen diluyentes o cargas sólidos, medios acuososo estériles y diferentes disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, dichas formulaciones farmacéuticas orales se pueden edulcorar o aromatizar adecuadamente mediante diferentes agentes del tipo usado normalmente para dichos propósitos. En general, los compuestos de fórmula I están presentes en dichas formas de dosificación en niveles de concentración en el intervalo de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 90% en peso de la composición total, es decir, en cantidades que son suficientes para proporcionar la dosificación unitaria deseada, y un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, está presente en dichas formas de dosificación en niveles de concentración en el intervalo de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 90% en peso de la composición total, es decir, en cantidades que son suficientes para proporcionar la dosificación unitaria deseada.
Una dosis diaria propuesta de un compuesto activo de esta invención en la formulación combinada (una formulación que contiene un compuesto activo de esta invención y un inhibidor de la recaptación de 5-HT) para administración por vía oral, parenteral, rectal o bucal al ser humano adulto medio, para tratar los estados a los que se ha hecho referencia antes, es de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 200 mg del ingrediente activo de fórmula I por dosis unitaria, que se podría administrar, por ejemplo, 1 a 4 veces por día.
Una dosis diaria propuesta de un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, en la formulación combinada para administración por vía oral, parenteral o bucal al ser humano adulto medio para tratar los estados a los que se ha hecho referencia antes, es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg del inhibidor de la recaptación de 5-HT por dosis unitaria que se podría administrar, por ejemplo, 1 a 4 veces por día.
Una relación de dosis preferida de sertralina a un compuesto activo de esta invención en la formulación combinada para administración por vía oral, parenteral o bucal al ser humano adulto medio para tratar los estados a los que se ha hecho referencia antes, es de aproximadamente 0,00005 a aproximadamente 20.000, preferiblemente de aproximadamente 0,25 a 2.000.
Las formulaciones de combinación de aerosol para tratar los estados a los que se ha hecho referencia antes en el ser humano adulto medio, se disponen preferiblemente de forma que cada dosis medida o "soplo" de aerosol contenga de aproximadamente 0,01 \mug a aproximadamente 100 mg del compuesto activo de esta invención, preferiblemente de aproximadamente 1 \mug a aproximadamente 10 mg de dicho compuesto. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Las formulaciones de aerosol para tratar los estados a los que se ha hecho referencia antes en el ser humano adulto medio, se disponen preferiblemente de forma que cada dosis medida o "soplo" de aerosol contiene de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 2000 mg de inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg de sertralina. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Como se ha indicado previamente, un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, combinado con los compuestos de fórmula I, se adaptan fácilmente al uso terapéutico como agentes antidepresivos. En general, estas composiciones antidepresivas que contienen un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, y un compuesto de fórmula I, normalmente se administran con dosificaciones que están en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día de un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por día de sertralina; con aproximadamente de 0,001 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día de un compuesto de fórmula I, preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por día de un compuesto de fórmula I, aunque se producirán necesariamente variaciones dependiendo del estado del sujeto que se va a tratar y la vía de administración particular elegida.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión no están corregidos. Los datos de RMN se dan en partes por millón (\delta) y se dan con referencia a la señal del deuterio del disolvente de la muestra (deuterocloroformo salvo que se especifique lo contrario). Las rotaciones específicas se midieron a temperatura ambiente usando la línea D del sodio (589 nm). Los reactivos comerciales se usaron sin purificación adicional. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere a N,N-dimetilformamida. Cromatografía se refiere a cromatografía en columna llevada a cabo usando gel de sílice de 32-63 \mum y realizada en condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). La temperatura ambiente se refiere a 20-25ºC. Todas las reacciones no acuosas se llevaron a cabo en atmósfera de nitrógeno por conveniencia y para maximizar los rendimientos. Concentración a presión reducida significa que se usó un rotavapor.
Preparación 1
2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-etilamina
Una mezcla de 2-(4-metilpiperazin-1-il)benzaldehído (5 gramos, 24,5 mmoles, preparado de acuerdo con el procedimiento de D. Reinhoudt y col., Synthesis, 1987, 641), hidrocloruro de dimetilamina (4 gramos, 49 mmoles), fluoruro potásico (0,213 gramos, 3,7 mmoles), y nitrometano (100 ml) en tolueno anhidro (100 ml), se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno usando una trampa Dean Stark para recoger el agua del azeótropo. Después de 2 horas, se determinó que la reacción se había completado por cromatografía en capa fina usando trietilamina:metanol:acetato de etilo (5:10:85). Los disolventes se separaron a vacío, y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y solución acuosa saturada de carbonato sódico. Después, la capa orgánica se lavó con solución saturada de cloruro sódico, se secó y se concentró hasta un aceite rojo, 5,69 gramos. La cromatografía usando gel de sílice en una columna de 10,16 x 4,445 cm, eluyendo con acetato de etilo al 100% seguido de porcentajes crecientes de metanol, produjo 4,03 gramos de 1-metil-4-[2-(2-nitrovinil)-fenil]-piperazina en forma de un sólido naranja claro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,35 (1H, d, J = 13,9 Hz), 7,66 (1H, d, J = 13,7 Hz), 7,46 (2H, m), 7,10 (2H, m), 2,99 (4H, m), 2,63 (4H, m), 2,38 (3H, s).
Una suspensión de borohidruro sódico (0,395 gramos, 10,43 mmoles) en 30 ml de tetrahidrofurano y 30 ml de metanol, se enfrió a 0ºC, se trató con 2,57 gramos (10,43 mmoles) del compuesto precedente, y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 60 horas. Los disolventes se separaron a vacío, el residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua, la capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó y concentró a una espuma marrón, 2,06 gramos. La cromatografía ultrarrápida en 4,3 gramos de gel de sílice, eluyendo con 300 ml de metanol:acetato de etilo (1:99) seguido de 400 ml de trietilamina:metanol:acetato de etilo (1:3:96) produjo 0,355 gramos de 1-metil-4-[2-(2-nitroetil)-fenil]-piperazina en forma de un aceite amarillo que solidificó lentamente. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,07-7,27 (4H, m), 4,67 (2H, t), 3,34 (2H, t), 2,90 (4H, m), 2,57 (4H, m), 2,35 (3H, s). Espectro de masas: 250 (m^{+1}).
Se calentó a reflujo una mezcla del producto intermedio de nitroetilo anterior (0,200 gramos, 0,803 mmoles) y virutas de hierro (0,900 gramos, 16 mmoles) en 5,0 ml de ácido acético, durante 1,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó a vacío, y el residuo se repartió entre cloruro de metileno e hidróxido sódico 1 N. La capa orgánica se separó y se lavó varias veces con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó y se concentró a vacío para producir la 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-etilamina en forma de un aceite marrón, 0,108 gramos. Espectro de masas: 220 (m^{+1}).
Preparación 2
2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-etilamina
En un matraz de 200 ml en atmósfera de nitrógeno, se añadió en pociones hidruro de litio y aluminio (1,6 g, 42,2 mmoles) a 60 ml de éter dietílico anhidro. A éste se añadió una solución de 1-metil-4-[2-(nitrovinil)-fenil]-piperazina (3,7 gramos, 15 mmoles), preparada de acuerdo con la Preparación 1, en 40 ml de tetrahidrofurano (THF) en un periodo de 30 minutos para poder controlar la evolución vigorosa de hidrógeno gaseoso. La suspensión marrón claro resultante se agitó durante 36 horas a temperatura ambiente. La reacción se trató cuidadosamente añadiendo 2 ml de agua; 4 ml de hidróxido sódico acuoso al 15%, 6 ml de agua y se agitó durante 1 hora adicional. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró para dar el producto del título en forma de un aceite de color ámbar oscuro, 3,01 gramos. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz) d 7,20-6,97 (m, 4H), 2,82-2,77 (m, 7H), 2,72-2,67 (m, 2H), 2,47 (m ancho, 5H), 2,23 (s, 3H). RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 300 MHz) 151,6, 135,3, 129,7, 126,7, 123,6, 119,9, 55,3, 52,3, 45,9, 42,8, 34,8 ppm. Espectro de masas: 220 (m^{+1}, 75%), 203 (m^{+1}-NH3, 100%).
Ejemplo 1 Monohidrato del hidrocloruro de la 3,4-dicloro-N-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-etil)-benzamida
Una mezcla de 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-etilamina (0,107 gramos, 0,49 mmoles) y trietilamina (TEA, 88 ml, 0,64 mmoles) en 6 ml de tetrahidrofurano anhidro (THF) se trató con cloruro de 3,4-diclorobenzoilo (0,113 gramos, 0,53 mmoles) y se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La cromatografía en capa fina (tlc; gel de sílice) eluida con trietilamina:metanol:acetato de etilo (5:10:85) indicó un nuevo producto formado con Rf de aproximadamente 0,5. Se separó el disolvente a vacío en un rotavapor, y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y solución acuosa saturada de carbonato sódico, la capa orgánica se lavó con solución saturada de cloruro sódico , se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a vacío hasta una espuma marrón, 0,175 gramos. La espuma se absorbió sobre gel de sílice y se trató por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo:hexanos (50:50) seguido de porcentajes crecientes de acetato de etilo y trietilamina para obtener el producto bruto en forma de una espuma marrón, 0,94 mg. Ésta se convirtió en la sal de hidrocloruro usando ácido clorhídrico 4,0 molar en 1,4-dioxano. La recristalización en isopropanol produjo un sólido marrón claro, p.f. 110-120ºC. RMN ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,45 (1H, s ancho), 8,94 (1H, t, J = 5 Hz), 8,07 (1H, t, J = 2 Hz), 7,83 (1H, t, J = 2 Hz), 7,81 (1H, t, J 0 2 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,1 Hz), 3,53-3,40 (2H, m), 3,19-3,00 (4H, m), 2,90-2,80 (5H, m). Espectro de masas (APCI): 392 (m^{+1}). Análisis elemental calculado para C_{20}H_{23}N_{3}OCl_{2}.HCl.H_{2}O: C, 53,76; H, 5,87; N, 9,40. Encontrado: C, 54,05; H, 5,62; N, 9,26.
Los compuestos del título de los ejemplos 2-4 se prepararon por procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 2 Hidrato del hidrocloruro de la (2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-etil)-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico
Punto de fusión: 236-238ºC. Espectro de masas (APCI^{+}): 330 (m^{+1}, 100%). Análisis elemental calculado para C_{18}H_{23}N_{3}OS.HCl.0,25 H_{2}O: C, 58,36; H, 6,67; N, 11,34. Encontrado: C, 58,57; H, 6,72; N, 11,24.
Ejemplo 3 4-Metoxi-N-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-etil)-benzamida
Espectro de masas (APCI+): 338 (m^{+1}).
Ejemplo 4 2,6-Difluoro-N-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-etil)-benzamida
Espectro de masas (APCI+): 360 (m^{+1}).

Claims (24)

1. Un compuesto de fórmula
18
o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
R^{1} es un grupo de las fórmulas G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4}, G^{5} o G^{6} representadas a continuación:
19
20
en las que la línea discontinua indica un doble enlace opcional;
a es cero a ocho;
m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
p es 1, 2 ó 3;
D es oxígeno, azufre, SO, SO_{2}, o NR^{7};
E es oxígeno, azufre, SO o SO_{2};
X es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, ciano, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), -S(O)_{t}-alquilo (C_{1}-C_{6}) en el que t es 0, 1 ó 2, -CO_{2}R^{10} o -CONR^{11}R^{12}.
R^{2} es -(CH_{2})_{t}B, en el que t es 0, 1, 2 ó 3, y B es hidrógeno, fenilo, naftilo, o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene entre uno y cuatro heteroátomos en el anillo, y en el que cada uno de los grupos fenilo, naftilo y heteroarilo anteriores puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6})-, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, -COOH y -SO_{n}-alquilo (C_{1}-C_{6}) en el que n es 0, 1 ó 2;
R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o -(CH_{2})_{q}-J en el que q es 0, 1, 2 ó 3, y J es fenilo o naftilo, en el que dicho fenilo o naftilo puede estar opcionalmente sustituido con entre uno y tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, ciano y -S(O)_{k}-alquilo (C_{1}-C_{6}) en el que k es 0, 1 ó 2;
R^{5} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3});
R^{6} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1}-C_{6}) o uno a tres átomos de flúor, o [alquil(C_{1}-C_{4})]-arilo en el que el resto de arilo es fenilo, naftilo, o heteroaril-(CH_{2})_{q}-, en el que el resto heteroarilo se selecciona del grupo constituido por piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo y bencisotiazolilo y q es cero, uno, dos, tres o cuatro, y en el que dichos restos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, ciano, y -SO_{g}-alquilo (C_{1}-C_{6}), en el que g es cero, uno o dos;
R^{7} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil(C_{1}-C_{4})]-arilo en el que el resto arilo es fenilo, naftilo o heteroaril-(CH_{2})_{r}-, en el que el resto heteroarilo se selecciona del grupo constituido por piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo y bencisotiazolilo y r es cero, uno, dos, tres o cuatro, y en el que dichos restos de arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, -C(=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), ciano, -SO_{j}-alquilo (C_{1}-C_{6}), en el que j es cero, uno o dos;
o R^{6} y R^{7} considerados juntos forman una cadena de 2 a 4 carbonos;
R^{8} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3});
R^{9} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
o R^{6} y R^{9}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heteroalquilo de 5 a 7 miembros, que puede contener entre cero y cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno;
cada uno de R^{10}, R^{11} y R^{12} se selecciona, independientemente de los radicales expuestos en la definición de R^{3}; o R^{11} y R^{12}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heteroalquilo de 5 a 7 miembros, que puede contener entre cero y cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno; y
cada R^{13} es, independientemente, alquilo (C_{1}-C_{4}) o un puente de metileno (C_{1}-C_{4}) de uno de los carbonos del anillo de piperazina o piperidina de G^{1} o G^{2}, respectivamente, al mismo u otro carbono del anillo o un nitrógeno del anillo de piperazina o piperidina de G^{1} o G^{2}, respectivamente, que tiene un sitio de enlace disponible, o a un carbono del anillo de R^{6} que tiene un sitio de enlace disponible;
con la condición de que cuando B es hidrógeno , t no sea cero; y
con la condición de que cuando la línea discontinua en la fórmula G^{2} es un doble enlace, R^{8} esté ausente.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es
21
R^{6} es alquilo (C_{1}-C_{6}) y R^{3} es hidrógeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} es fenilo o bencilo, opcionalmente sustituido por cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo (C_{1}-C_{6}), o trifluorometilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{4} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}).
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es
22
R^{6} es alquilo (C_{1}-C_{6}) y R^{3} es hidrógeno; R^{2} es fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo (C_{1}-C_{6}) o trifluorometilo; y R^{4} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}).
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo constituido por:
3,4-Dicloro-N-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
4-Fluoro-N-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
N-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(1-metil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(1-metil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-propil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-metil-N-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
N-bencil-N-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
N-(4-Clorobencil)-N-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(2-(2-[metil-(1-metilpirrolidin-1-ilmetil)-amino]fenil)-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(2-[2-(1-metil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-6-il)-fenil]-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(2-[2-(hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)-fenil]-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(2-[2-(1-metilpiperidin-4-il)-fenil]-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(2-[2-(2-dimetilaminoetoxi)-fenil]-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(2-[2-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-fenil]-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(2-[2-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-fenil]-etil)-benzamida;
4-Cloro-N-(2-[2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
4-Cloro-N-(2-[2-(metil-(2-morfoiln-4-il-etil)-amino]-fenil]-etil)-benzamida;
2-(4-Clorofenil)-N-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-acetamida;
N-(2-[2-(4-Metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-N-fenilacetamida;
N-(2-[2-(4-Metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-isonicotinamida;
N-(2-[2-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-4-il)-fenil]-etil)-N-metilbenzamida;
N-(2-[2-(1,4-Dimetilpiperidin-4-il)-fenil]-etil)-4-fluorobenzamida;
4-Fluoro-N-(2-[2-(9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-fenil]-etil)-benzamida;
N-(2-[2-(1,4-Diazabiciclo[3.3.1]non-4-il)-fenil]-etil)-N-metilbenzamida;
N-(1-Metil-2-[2-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-fenil]-etil)-benzamida;
2,4-Dicloro-N-metil-N-(1-metil-2-[2-(3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-fenil]-etil)-benzamida;
N-(2-[2-(4-Metil-octahidroquinoxalin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
N-(2-[2-(1-Etilpirrolidin-2-ilmetoxi)-fenil]-etil)-benzamida;
(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-amida del ácido 5-feniloxazol-2-carboxílico;
(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-amida del ácido 5-feniltiofeno-2-carboxílico;
(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-amida del ácido 5-metiltiofeno-2-carboxílico;
(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-amida del ácido 4-fluoronaftaleno-1-carboxílico;
(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-amida del ácido 5-fluoro-1H-indol-2-carboxílico;
4-Cloro-N-(2-[2-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(2-[2-(2,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida; y
3,4-Dicloro-N-(2-[2-(2,4,6-trimetilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida.
7. Una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o estado seleccionado de hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, síndrome de estrés postraumático, trastorno de personalidad de evitación, eyaculación precoz, trastornos de alimentación, obesidad, dependencia de drogas, grupos de cefaleas, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de la memoria, enfermedades de Parkinson, trastornos endocrinos, vasoespasmo, ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroxística crónica y cefalea en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I que es eficaz en el tratamiento o prevención de dicho trastorno o estado y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o estado que se puede tratar o prevenir potenciando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1, que es eficaz para tratar o prevenir dicho trastorno o estado y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1, para preparar un medicamento para tratar o prevenir un trastorno o estado seleccionado de hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, síndrome de estrés postraumático, trastorno de personalidad de evitación, eyaculación precoz, trastornos de alimentación, obesidad, dependencia de drogas, grupos de cefaleas, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de la memoria, enfermedades de Parkinson, trastornos endocrinos, vasoespasmo, ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroxística crónica y cefalea en un mamífero.
10. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratar o prevenir un trastorno o estado que se puede tratar o prevenir potenciando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero.
11. Una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o estado seleccionado de hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, síndrome de estrés postraumático, trastorno de personalidad de evitación, eyaculación precoz, trastornos de alimentación, obesidad, dependencia de drogas, grupos de cefaleas, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de la memoria, enfermedades de Parkinson, trastornos endocrinos, vasoespasmo, ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroxística crónica y cefalea en un mamífero, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 antagonista o agonista del receptor de serotonina, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o estado que se puede tratar o prevenir potenciando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, que comprende una cantidad eficaz de antagonista o agonista del receptor de serotonina de un compuesto según la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 antagonista o agonista del receptor de serotonina, para preparar un medicamento para tratar o prevenir un trastorno o estado seleccionado de hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, síndrome de estrés postraumático, trastorno de personalidad de evitación, eyaculación precoz, trastornos de alimentación, obesidad, dependencia de drogas, grupos de cefaleas, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de la memoria, enfermedades de Parkinson, trastornos endocrinos, vasoespasmo, ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroxística crónica y cefalea en un mamífero.
14. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 antagonista o agonista del receptor de serotonina, para preparar un medicamento para tratar o prevenir un trastorno o estado que se puede tratar o prevenir potenciando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero.
15. Una composición farmacéutica para tratar o prevenir un estado o trastorno que se puede tratar o prevenir potenciando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, que comprende;
a) un vehículo farmacéuticamente aceptable;
b) un compuesto según la reivindicación 1; y
c) un inhibidor de la recaptación de 5-HT, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
en la que la cantidad de los compuestos activos es tal que la combinación es eficaz para tratar o prevenir dicho estado o trastorno.
16. El uso de
a) un compuesto según la reivindicación 1; y
b) un inhibidor de la recaptación de 5-HT, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
para preparar un medicamento para tratar o prevenir un trastorno o estado que se puede tratar o prevenir potenciando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, en el que las cantidades de los compuestos activos son tales que la combinación es eficaz para tratar o prevenir dicho estado.
17. Una composición farmacéutica según la reivindicación 15, en la que el inhibidor de la recaptación de 5-HT es sertralina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
18. El uso según la reivindicación 16 o la reivindicación 19, en el que el inhibidor de la recaptación de 5-HT es sertralina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
19. El uso de
a) un compuesto según la reivindicación 1; y
b) un inhibidor de la recaptación de 5-HT, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
para preparar un medicamento para tratar o prevenir un trastorno o estado seleccionado de hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, síndrome de estrés postraumático, trastorno de personalidad de evitación, disfunción sexual, trastornos de alimentación, obesidad, dependencia de drogas, grupos de cefaleas, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de la memoria, enfermedades de Parkinson, trastornos endocrinos, vasoespasmo, ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroxística crónica y cefalea en un mamífero, en el que las cantidades de los compuestos activos son tales que la combinación es eficaz para tratar o prevenir dicho estado.
20. El uso de
a) un antagonista de 5-HT_{1A} o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; y
b) un antagonista de 5-HT_{1B} de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
para preparar un medicamento para tratar o prevenir un trastorno o estado que se puede tratar o prevenir potenciando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, en el que las cantidad de los compuestos activos son tales que la combinación es eficaz para tratar o prevenir dicho estado.
21. El uso de
a) un antagonista de 5-HT_{1A} o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; y
b) un antagonista de 5-HT_{1B} de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
para preparar un medicamento para tratar o prevenir un trastorno o estado seleccionado de hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, síndrome de estrés postraumático, trastorno de personalidad de evitación, disfunción sexual, trastornos de alimentación, obesidad, dependencia de drogas, grupos de cefaleas, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de la memoria, enfermedades de Parkinson, trastornos endocrinos, vasoespasmo, ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroxística crónica y cefalea en un mamífero, en el que las cantidades de los compuestos activos son tales que la combinación es eficaz para tratar o prevenir dicho estado.
22. Una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o estado que se puede tratar o prevenir potenciando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, que comprende
a) un antagonista de 5-HT_{1A} o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; y
b) un antagonista de 5-HT_{1D} de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
en la que las cantidades de los compuestos activos son tales que la combinación es eficaz para tratar o prevenir dicho trastorno o estado.
23. Una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o estado seleccionado de hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, síndrome de estrés postraumático, trastorno de personalidad de evitación, disfunción sexual, trastornos de alimentación, obesidad, dependencia de drogas, grupos de cefaleas, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de la memoria, enfermedades de Parkinson, trastornos endocrinos, vasoespasmo, ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroxística crónica y cefalea en un mamífero, que comprende:
a) un antagonista de 5-HT_{1A} o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; y
b) un antagonista de 5-HT_{1D} de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
en la que las cantidades de los compuestos activos son tales que la combinación es eficaz para tratar o prevenir dicho trastorno o estado.
24. Un compuesto de fórmula
23
en la que la línea quebrada representa un doble enlace opcional;
R^{1} es un grupo de las fórmulas G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4}, G^{5} o G^{6} representadas a continuación:
24
25
en las que la línea discontinua indica un doble enlace opcional;
a es cero a ocho;
m es 0, 1, 2, 3, ó 4;
p es 1, 2, ó 3;
D es oxígeno, azufre, SO, SO_{2}, o NR^{7};
E es oxígeno azufre, SO o SO_{2};
X es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, ciano, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), -S(O)_{t}-alquilo (C_{1}-C_{6}) en el que t es 0, 1 ó 2, -CO_{2}R^{10} o -CONR^{11}R^{12};
R^{4} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o -(CH_{2})_{q}-J en el que q es 0, 1, 2 ó 3, y J es fenilo o naftilo, en el que dicho fenilo o naftilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionado del grupo constituido por cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, ciano, -S(O)_{k}-alquilo (C_{1}-C_{6}) en el que k es 0, 1 ó 2;
R^{5} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3});
R^{6} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1}-C_{6}) o uno a tres átomos de flúor, o [alquil(C_{1}-C_{4})]-arilo en el que el resto arilo es fenilo, naftilo, o heteroaril-(CH_{2})_{q}-, en el que el resto heteroarilo se selecciona del grupo constituido por piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo y bencisotiazolilo y q es cero, uno, dos, tres o cuatro, y en el que dichos restos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, ciano, y -SO_{g}-alquilo (C_{1}-C_{6}), en el que g es cero, uno o dos;
R^{7} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil(C_{1}-C_{4})]-arilo en el que el resto arilo es fenilo, naftilo o heteroaril-(CH_{2})_{r}-, en el que el resto heteroarilo se selecciona del grupo constituido por piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo y bencisotiazolilo y r es cero, uno, dos, tres o cuatro, y en el que dichos restos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, -C(=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), ciano, -SO_{j}-alquilo (C_{1}-C_{6}), en el que j es cero, uno o dos;
o R^{6} y R^{7} considerados juntos forman una cadena de 2 a 4 carbonos;
R^{8} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3});
R^{9} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
o R^{6} y R^{9}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heteroalquilo de 5 a 7 miembros, que puede contener entre cero y cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno;
cada uno de R^{10}, R^{11} y R^{12} se selecciona, independientemente de los radicales expuestos en la definición de R^{3}; o R^{11} y R^{12}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heteroalquilo de 5 a 7 miembros, que puede contener entre cero y cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno; y
cada R^{13} es, independientemente, alquilo (C_{1}-C_{4}) o un puente de metileno (C_{1}-C_{4}) de uno de los carbonos del anillo de piperazina o piperidina de G^{1} o G^{2}, respectivamente, al mismo u otro carbono del anillo o un nitrógeno del anillo de piperazina o piperidina de G^{1} o G^{2}, respectivamente, que tiene un sitio de enlace disponible, o a un carbono del anillo de R^{6} que tiene un sitio de enlace disponible;
R^{14} es amino o nitro;
con la condición de que cuando R^{14} es amino, la línea quebrada no represente un doble enlace; y
con la condición de que cuando la línea discontinua en la fórmula G^{2} es un doble enlace, R^{8} esté ausente.
ES99302284T 1998-04-16 1999-03-25 N-acil y n-aroil-aralquilamidas. Expired - Lifetime ES2226284T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8197098P 1998-04-16 1998-04-16
US81970P 1998-04-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2226284T3 true ES2226284T3 (es) 2005-03-16

Family

ID=22167560

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES99302284T Expired - Lifetime ES2226284T3 (es) 1998-04-16 1999-03-25 N-acil y n-aroil-aralquilamidas.

Country Status (10)

Country Link
US (3) US6323229B1 (es)
EP (1) EP0952154B1 (es)
JP (1) JP3308225B2 (es)
AT (1) ATE273970T1 (es)
BR (1) BR9901058A (es)
CA (1) CA2269049A1 (es)
DE (1) DE69919436T2 (es)
DK (1) DK0952154T3 (es)
ES (1) ES2226284T3 (es)
PT (1) PT952154E (es)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10217006A1 (de) 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
CA2504272A1 (en) 2002-10-23 2004-05-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Phenylpiperidines and phenylpyrrolidines as histamine h3 receptor modulators
ES2321509T3 (es) * 2002-11-26 2009-06-08 Pfizer Products Inc. Compuestos de piperidina sustituidos con fenilo para usar como activadores de ppar.
US20050171095A1 (en) * 2004-01-06 2005-08-04 Pfizer Inc Combination of CRF antagonists and 5-HT1B receptor antagonists
CA2553291A1 (en) * 2004-01-29 2005-09-09 Pfizer Products Inc. Combination of .gamma.-aminobutyric acid modulators and 5-ht1b receptor antagonists
BRPI0510942A (pt) * 2004-05-11 2007-07-17 Pfizer Prod Inc combinação de antipsicóticos atìpicos e antagonistas do receptor 5-ht1b
WO2006048727A1 (en) * 2004-11-02 2006-05-11 Pfizer Products Inc. Piperazinylphenalkyl lactam/amine ligands for the 5ht1b receptor
US7687517B2 (en) 2006-02-10 2010-03-30 Neurosearch A/S 3,9-Diazabicyclo [3.3.1] nonane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
CA2641678A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Neurosearch A/S 3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
US7687523B2 (en) 2006-02-10 2010-03-30 Neurosearch A/S 3-heteroaryl-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives as nicotinic acetylcholine receptor agonists
PL2616460T3 (pl) 2010-09-13 2016-03-31 Otsuka Pharma Co Ltd Związki heterocykliczne do leczenia albo zapobiegania zaburzeń powodowanych przez zredukowaną neurotransmisję serotoniny, norepinefryny albo dopaminy
JP6415982B2 (ja) * 2012-03-12 2018-10-31 大塚製薬株式会社 複素環化合物
EP3610890A1 (en) 2012-11-14 2020-02-19 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
UY35772A (es) 2013-10-14 2015-05-29 Bayer Cropscience Ag Nuevos compuestos plaguicidas
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer
WO2021127391A1 (en) * 2019-12-20 2021-06-24 The Jackson Laboratory Molecular targets for addiction

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9410512D0 (en) * 1994-05-25 1994-07-13 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
SE9601110D0 (sv) * 1996-03-22 1996-03-22 Astra Ab Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives
DK0810220T3 (da) * 1996-05-28 2002-03-18 Pfizer Arylacrylamidderivater som 5-HT1-agonister eller -antagonister
UA56185C2 (uk) * 1996-09-30 2003-05-15 Пфайзер Інк. Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування
FR2768443B1 (fr) 1997-09-15 1999-10-15 Arjo Wiggins Papiers Couches Papier couche comportant une marque ressemblant a un filigrane et procede de fabrication

Also Published As

Publication number Publication date
US6451803B1 (en) 2002-09-17
EP0952154A3 (en) 2000-01-05
EP0952154A2 (en) 1999-10-27
ATE273970T1 (de) 2004-09-15
DK0952154T3 (da) 2004-12-13
JP3308225B2 (ja) 2002-07-29
DE69919436T2 (de) 2005-09-15
US6197773B1 (en) 2001-03-06
BR9901058A (pt) 2000-05-09
EP0952154B1 (en) 2004-08-18
JP2000026385A (ja) 2000-01-25
DE69919436D1 (de) 2004-09-23
CA2269049A1 (en) 1999-10-16
US6323229B1 (en) 2001-11-27
PT952154E (pt) 2004-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2226284T3 (es) N-acil y n-aroil-aralquilamidas.
ES2246058T3 (es) Derivados bencil(iden)-lactama, su preparacion y su uso como (ant)agonistas selectivos de receptores 5-ht1a y/o 5-ht1d.
ES2202634T3 (es) Lactamas e imidas arilalquil y arilalquiliden heterociclicas.
CA2268870C (en) Heterocyclic carboxamides
ES2305776T3 (es) Derivados de n-pirrolidin-3-il-amida como inhibidores de la re-captacion de serotonina y noradrenalina.
US6258953B1 (en) Arylacrylamide derivatives
ES2204154T3 (es) Ligandos del receptor 5-ht-1 azabiciclicos.
ES2214892T3 (es) Antagonistas de receptor 5ht1 para terapia antidepresiva.
ES2225031T3 (es) Compuestos de 3-((2-piperazinil-fenil)metil)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-2-pirrolidinona opticamente activos como antagonistas selectivos del receptor de 5-ht1d.
CA2612268A1 (en) Metabolites of 1-[6-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-pyridin-3-yl]-3-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-one as seratonin receptor antagonists
ES2226715T3 (es) Procedimiento para preparar tioamidas ciclicas.
MXPA97003899A (es) Derivado de arilacrilamida