JP3495708B2 - ５−ｈｔ１ｄ受容体選択的アンタゴニストとしての光学活性３−［（２−ピペラジニルフェニル）メチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピロリジノン化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性３−
［（２−ピペラジニルフェニル）メチル］−１−［４−
（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピロリジノン
類及びその製薬学的に許容しうる塩、それらの製造方
法、同位体標識したその類似体、それらを含む薬剤組成
物、及びそれらの医学的使用に関する。特に、化合物
（−）−３−［［２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）フェニル］メチル］−１−［４−（トリフルオロメ
チル）フェニル］−２−ピロリジノンは、５−ＨＴ_1D受
容体の選択的アンタゴニストである。本発明の化合物
は、抑うつ、強迫障害（ＯＣＤ）、及び５−ＨＴ_1D受容
体選択的アンタゴニストが治療的に適応される疾患、障
害又は状態を処置するのに有用である。

【０００２】

【従来の技術】１９９１年６月２６日公開の欧州特許公
開第４３４，５６１号に、７−アルキル、アルコキシ、
及びヒドロキシ置換−１−（４−置換−１−ピペラジニ
ル）−ナフタレン類が引用されている。該化合物は、片
頭痛、抑うつ、不安、***病、ストレス及び疼痛の処置
に有用な５−ＨＴ₁アゴニスト類及びアンタゴニスト類
と言われている。１９８９年１１月２３日公開の欧州特
許公開第３４３，０５０号に、５−ＨＴ_1Aリガンド治療
薬として有用な７−置換、ハロゲン化、及びメトキシ置
換−１−（４−置換−１−ピペラジニル）−ナフタレン
類が引用されている。

【０００３】Ｇｌｅｎｎｏｎらは“５−ＨＴ_1Dセロトニ
ン受容体”，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，２２：２５
−３６（１９９１）に、５−ＨＴ₁リガンドとして有用
な７−メトキシ−１−（１１−ピペラジニル）−ナフタ
レンを引用している。Ｇｌｅｎｎｏｎの別の論文“セロ
トニン受容体：臨床的意味”，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃ
ｅ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，
１４：３５−４７（１９９０）には、セロトニン受容体
に付随する薬理学的効果、例えば食欲抑制、温度調節、
心臓血管／高血圧作用、睡眠、精神病、不安、抑うつ、
悪心、嘔吐、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハ
ンチントン病が引用されている。

【０００４】５−ＨＴ₁受容体に対して高親和性を有す
るリガンドは、セロトニンの平衡異常によって生ずるヒ
トの状態の処置に治療的価値を有するとして良く認識さ
れている。１９９５年１１月３０日公開の国際特許出願
ＷＯ９５／３１９８８には、５−ＨＴ_1Dアンタゴニスト
を５−ＨＴ_1Aアンタゴニストと組み合わせて、ＣＮＳ疾
患、障害又は状態、例えば抑うつ、全般的不安、パニッ
ク障害、広所恐怖、社会恐怖、強迫障害、外傷後ストレ
ス障害、記憶障害、神経性食欲不振及び神経性多食、パ
ーキンソン病、晩発性運動異常症、内分泌障害、例えば
過プロラクチン血症、血管けいれん（特に脳血管系）及
び高血圧、運動及び分布の変化が関与する胃腸管障害、
並びに性的障害の処置に使用することが述べられてい
る。

【０００５】１９９７年１０月７日公開のＷＯ９７／３
６８６７は、ベンジル（ベンジリデン）ラクタム誘導体
類、及びそれらの５−ＨＴ_1A及び／又は５−ＨＴ_1D受容
体の選択的アゴニスト（アンタゴニスト）としての使用
を引用し、特にラセミの３−［［２−（４−メチル−１
−ピペラジニル）フェニル］メチル］−１−［４−（ト
リフルオロメチル）フェニル］−２−ピロリジノンを引
用している。にもかかわらず、本発明の光学活性化合物
は５−ＨＴ_1D受容体の選択的アンタゴニストとして非常
に高レベルの活性を示す。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、式I：

【０００７】

【化９】

【０００８】の化合物の（−）−エナンチオマー及びそ
の製薬学的に許容しうる塩に関する。式中、ＲはＨ又は
ＣＨ₃である。ＲがＣＨ₃の式Ｉの化合物の（−）−エナ
ンチオマーが好適である。

【０００９】本発明はまた、式II：

【００１０】

【化１０】

【００１１】の化合物及びその製薬学的に許容しうる塩
にも関する。式中、Ｒは前述の定義の通りである。式II
の化合物は３−位の絶対立体化学が（Ｓ）である式Iの
化合物である。

【００１２】本発明の特に好適な実施の形態は、（−）
−３（Ｓ）−［［２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）フェニル］メチル］−１−［４−（トリフルオロメ
チル）フェニル］−２−ピロリジノン及びその製薬学的
に許容しうる塩である。

【００１３】さらに、本発明は（−）−３（Ｓ）−
［［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］
メチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］−２−ピロリジノンとその（＋）−（Ｒ）鏡像異性
体(antipode)との混合物にも関する。（−）−（Ｓ）−
の（＋）−（Ｒ）−エナンチオマーに対する比率は２：
１を上回る。更に好ましくは（−）−（Ｓ）−の（＋）
−（Ｒ）−エナンチオマーに対する比率が５：１を上回
る混合物である。最も好ましくは（−）−（Ｓ）−の
（＋）−（Ｒ）−エナンチオマーに対する比率は９９：
１以上の混合物である。

【００１４】さらに、本発明は式IIの化合物の製造法に
も関し、前記方法は、 （i）式I：

【００１５】

【化１１】

【００１６】のラセミ化合物を（＋）−ジ−ｐ−トルオ
イル−Ｄ−酒石酸の存在下で適当な溶媒に溶解し； （ii）式III：

【００１７】

【化１２】

【００１８】の塩を含む固体沈殿物を回収し；そして （iii）前記沈殿物を塩基で処理する；工程を含む。本
発明の好適な方法はＲがＣＨ₃である。

【００１９】本発明の別の好適な方法は、工程（i）の
溶媒が２−ブタノン、アセトン、３−ペンタノン、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール、及び酢酸エチ
ルで、最も好ましくは２−ブタノンである。別の好適な
方法は、工程（iii）の塩基が、水酸化ナトリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化リチウム、及
び水酸化アンモニウムからなる群から選ばれる無機塩基
水溶液である。当業者であれば、この特定工程を実施す
るのに適切な塩基がわかるであろう。ここで特に好適な
のは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。本発
明はまた、前述の方法で中間体として形成される式III
の化合物の酸付加塩にも関する。

【００２０】本発明はまた、式Iの化合物の（−）−エ
ナンチオマーの製薬学的に許容しうる酸付加塩にも関す
る。本発明の前述の塩基性化合物の製薬学的に許容しう
る酸付加塩を製造するのに使用される酸は、非毒性の酸
付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含む
塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝
酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、
酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸
塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスル
ホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩［すなわち
１，１−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフ
トエート）］の各塩を形成する酸である。

【００２１】本発明はまた、式（I）に示した化合物と
同一（化合物中の１個以上の原子を天然に通常見られる
原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有
する原子によって置き換えたという事実を除いて）であ
る同位体標識した化合物、及びその製薬学的に許容しう
る塩にも関する。本発明の化合物に組み込むことができ
る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ
素、及び塩素の同位体、例えばそれぞれ²Ｈ、³Ｈ、
¹¹Ｃ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｏ、¹⁷Ｏ、及び¹⁸Ｆのよう
な同位体を含む。前述の同位体及び／又は他の原子の他
の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッ
グ、及び前記化合物又は前記プロドラッグの製薬学的に
許容しうる塩は本発明の範囲内に含まれる。

【００２２】本発明のある種の同位体標識化合物、例え
ば¹¹Ｃ、³Ｈ及び¹⁸Ｆのような放射性同位体が組み込ま
れた化合物は、例えば薬物及び／又は基質の組織分布ア
ッセイにおいて、特に、セロトニン受容体である５−Ｈ
Ｔ_1D受容体サブタイプを確認し所在を突き止める(local
ize)ための診断薬として有用である。トリチウム化（す
なわち³Ｈ）、炭素−１１（すなわち¹¹Ｃ）、及び¹⁸Ｆ
の同位体は、製造と検出が容易であることから特に好適
である。この点において、そのような化合物は、中枢神
経系の各領域内における前記受容体の密度、並びに所定
濃度の化合物を用いて達成された受容体占有率を査定す
るのにも有用である。そのような情報はこれらの化合物
の用量又は用量範囲を確立するのに役立つであろう。さ
らに、これらの同位体標識化合物は、この点においてこ
れまで診断が未確定の疾患の特徴を調べるのにも使用で
きる。

【００２３】さらに、ジュウテリウム、すなわち²Ｈの
ような重い同位体による置換は、増大した代謝安定性に
起因するある種の治療的利点をもたらすことができる。
例えばインビボにおける半減期の延長又は用量要件の低
減がもたらされるため、状況によっては好適であり得
る。本発明の式（I）の同位体標識化合物及びそのプロ
ドラッグは、以下に示す手順を、非同位体標識試薬の代
わりに容易に入手できる同位体標識試薬を用いて実施す
ることにより、一般的に製造できる。

【００２４】本発明の特に好適な同位体標識化合物は、
Ｒが−Ｃ³Ｈ₃の式（I）：

【００２５】

【化１３】

【００２６】の（Ｓ）−（−）エナンチオマーである。
本発明の別の好適な同位体標識化合物は、少なくとも１
個のフッ素原子が¹⁸Ｆのものである。本発明はさらに、
式（I）の化合物の（−）−エナンチオマーの組織試料
中の分布を測定する方法を含み、前記方法は、１個以上
の水素原子が³Ｈ；又は１個以上のフッ素原子が¹⁸Ｆ；
又は１個以上の炭素原子が¹¹Ｃ；又はそのいずれかの組
合せである式（I）の化合物をインキュベートする工程
を含む。

【００２７】本発明はまた、式Iの化合物の（−）−エ
ナンチオマー、又はその製薬学的に許容しうる塩を含む
薬剤組成物にも関する。本発明はまた、哺乳動物、好ま
しくはヒトにおける、抑うつ、全般的不安障害、恐怖
（例えば広所恐怖、社会恐怖及び単純恐怖）、外傷後ス
トレス症候群、回避的人格障害、早期***、摂食障害
（例えば神経性食欲不振及び神経性多食）、肥満、化学
物質依存症（例えばアルコール、コカイン、ヘロイン、
フェノバルビタール、ニコチン及びベンゾジアゼピン類
依存）、アルツハイマー病、強迫障害、パニック障害、
記憶障害（例えば痴呆、健忘障害、及び加齢関連の記憶
障害）、パーキンソン病（例えばパーキンソン病におけ
る痴呆、神経遮断薬誘発性パーキンソン症、及び晩発性
運動異常症）、内分泌障害（例えば過プロラクチン血
症）、及び運動及び分泌の変化が関与する胃腸管障害か
ら選ばれる疾患、障害又は状態を処置するための薬剤組
成物にも関し、前記薬剤組成物は、そのような疾患、障
害又は状態の処置に有効な量の式Iの化合物の（−）−
エナンチオマー又はその製薬学的に許容しうる塩及び製
薬学的に許容しうる担体を含む。

【００２８】本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒト
においてセロトニン神経伝達を増強することによって処
置できる疾患、障害又は状態を処置するための薬剤組成
物にも関し、前記薬剤組成物は、そのような疾患、障害
又は状態の処置に有効な量の式Iの化合物の（−）−エ
ナンチオマー又はその製薬学的に許容しうる塩及び製薬
学的に許容しうる担体を含む。そのような疾患、障害及
び状態の例は前段に列挙したものである。

【００２９】本発明はさらに、疾患、障害又は状態につ
いて哺乳動物を処置する方法にも関し、前記方法は、前
記疾患、障害又は状態の処置に有効な量の式Ｉの化合物
の（−）−エナンチオマー又はその製薬学的に許容しう
る塩もしくは水和塩を投与することを含む。好ましくは
前記疾患、障害又は状態は、抑うつ、ＯＣＤ、及び中枢
神経系の疾患、障害又は状態からなる群から選ばれる。

【００３０】本発明の最も好適な方法は、哺乳動物、好
ましくはヒトにおける、抑うつ、全般的不安障害、恐怖
（例えば広所恐怖、社会恐怖及び単純恐怖）、外傷後ス
トレス症候群、回避的人格障害、早期***、摂食障害
（例えば神経性食欲不振及び神経性多食）、肥満、化学
物質依存症（例えばアルコール、コカイン、ヘロイン、
フェノバルビタール、ニコチン及びベンゾジアゼピン類
依存）、アルツハイマー病、強迫障害、パニック障害、
記憶障害（例えば痴呆、健忘障害、及び加齢関連の記憶
障害）、パーキンソン病（例えばパーキンソン病におけ
る痴呆、神経遮断薬誘発性パーキンソン症、及び晩発性
運動異常症）、内分泌障害（例えば過プロラクチン血
症）、及び運動及び分泌の変化が関与する胃腸管障害か
ら選ばれる疾患、障害又は状態を処置するための方法に
関し、前記方法は、そのような処置を必要とする哺乳動
物に、そのような障害又は状態の処置に有効な量の式Ｉ
の化合物の（−）−エナンチオマー又はその製薬学的に
許容しうる塩を投与することを含む。

【００３１】本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒト
においてセロトニン神経伝達を増強することによって処
置できる疾患、障害又は状態の処置法にも関し、前記方
法は、そのような処置を必要とする哺乳動物に、そのよ
うな疾患、障害又は状態の処置に有効な量の式Ｉの化合
物の（−）−エナンチオマー又はその製薬学的に許容し
うる塩を投与することを含む。

【００３２】本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにお
いてセロトニン神経伝達を増強することによって処置で
きる疾患、障害又は状態を処置するための薬剤組成物に
関し、前記薬剤組成物は、 ａ）製薬学的に許容しうる担体； ｂ）式Ｉの化合物の（−）−エナンチオマー又はその製
薬学的に許容しうる塩；及び ｃ）５−ＨＴ再取込み阻害薬、好ましくはセルトラリ
ン、又はその製薬学的に許容しうる塩を含み、活性化合
物（すなわち、式Ｉの化合物の（−）−エナンチオマー
及び５−ＨＴ再取込み阻害薬）の量は該組合せがそのよ
うな疾患、障害又は状態の処置に有効であるような量で
ある。

【００３３】本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒト
においてセロトニン神経伝達を増強することによって処
置できる疾患、障害又は状態を処置するための方法に関
し、前記方法は、そのような処置を必要とする哺乳動物
に、 ａ）上に定義した式Ｉの化合物の（−）−エナンチオマ
ー又はその製薬学的に許容しうる塩；及び ｂ）５−ＨＴ再取込み阻害薬、好ましくはセルトラリ
ン、又はその製薬学的に許容しうる塩 を投与することを含み、活性化合物（すなわち、式Ｉの
化合物の（−）−エナンチオマー及び５−ＨＴ再取込み
阻害薬）の量は該組合せがそのような疾患、障害又は状
態の処置に有効であるような量である。

【００３４】本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒト
においてセロトニン神経伝達を増強することによって処
置できる疾患、障害又は状態を処置するための方法に関
し、前記方法は、そのような処置を必要とする哺乳動物
に、 ａ）５−ＨＴ_1Aアンタゴニスト又はその製薬学的に許容
しうる塩；及び ｂ）上に定義した式Ｉの化合物の（−）−エナンチオマ
ー又はその製薬学的に許容しうる塩を投与することを含
み、各活性化合物（すなわち、５−ＨＴ_1Aアンタゴニス
ト及び式Ｉの化合物の（−）−エナンチオマー）の量は
該組合せがそのような疾患、障害又は状態の処置に有効
であるような量である。

【００３５】本明細書中で使用している用語“製薬学的
に許容しうる塩”とは、製薬学的に許容しうる酸付加塩
又はその水和物のことである。“処置する”という用語
は、疾患、障害又は状態、もしくはそれらの一つ以上の
症状を逆転、緩和、進行の抑制、又は予防することを意
味し（含み）、“処置”及び“治療的に”という用語は
上に定義したような処置行為のことである。

【００３６】本明細書中で使用している“増強されたセ
ロトニン神経伝達”とは、セロトニンが興奮によりシナ
プス前細胞によって放出され、シナプスを横断してシナ
プス後細胞を刺激又は抑制するニューロンプロセスを増
大又は改良することである。

【００３７】本明細書中で使用している“化学物質依存
症”とは、薬物に対する異常な欲求もしくは欲望、又は
嗜癖を意味する。そのような薬物は一般に患者個人に任
意の多様な投与手段、例えば経口投与、非経口投与、鼻
投与又は吸入によって投与される。本発明の方法によっ
て処置可能な化学物質依存症の例は、アルコール、ニコ
チン、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、及び
ベンゾジアゼピン類（例えばＶａｌｉｕｍ（登録商
標））に対する依存症である。本明細書中で使用してい
る“化学物質依存症を処置する”とは、そのような依存
症を軽減又は緩和することである。

【００３８】本明細書中で使用しているセルトラリン、
（１Ｓ）−シス−４−（３，４−ジクロロフェニル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフ
タレンアミンは、Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＮＣｌ₂の化学式と式IV：

【００３９】

【化１４】

【００４０】の構造式を有する。セルトラリンの合成は
米国特許第４，５３６，５１８号に記載されている。セ
ルトラリンは抗うつ薬及び食欲低下薬として有用であ
り、また化学物質依存症、不安、強迫障害、抑うつ、恐
怖、パニック障害、外傷後ストレス障害、及び早期***
の処置にも有用である。

【００４１】

【発明の実施の形態】本発明の化合物は以下に示す反応
スキーム及び解説に従って製造できる。別途記載のない
限り、置換基Ｒは前述の定義の通りである。式Ｉの化合
物の（−）−エナンチオマーはピロリジノン環の３−位
で（Ｓ）−立体化学を有しており、以下に記載の様式で
エナンチオマーを分離することによって製造できる。

【００４２】ＲがＣＨ₃である式Ｉのラセミ化合物はス
キーム１の工程に従って製造できる。ＲがＨである式Ｉ
の化合物は類似の方式で形成できる。

【００４３】

【化１５】

【００４４】スキーム１の第一の工程で、式VIIの化合
物はアルドール縮合によって製造される。すなわち、式
Ｖのベンズアルデヒドを式VIの化合物とアルドール縮合
反応に好適な任意の条件下で反応させることを含む。こ
の特定の縮合反応は、例えば多様な塩基｛例えばＮａ₂
ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、ＮａＨ、ナトリウムビス（トリメチ
ルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）
アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ピ
ロリジン又はピペリジン、好ましくはＮａＨであるが、
これらに限定されない｝のいずれか一つを用いて多様な
溶媒｛例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）、メタノール又はエタノール、好ましく
はＤＭＦであるが、これらに限定されない｝のいずれか
一つの中で実施できる。縮合反応は約−２５℃〜約８０
℃、好ましくは２０〜４５℃の範囲の温度で実施でき
る。

【００４５】本手順の第一の工程で使用される式Ｖの出
発物質は、Ｗ．Ｎｉｊｈｕｉｓら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ，ｐｐ．６４１−６４５（１９８７）又はＪ．Ｗａｔ
ｔｈｅｙら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａ
ｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６，１１１６−１１２２
（１９８３）の手順を用いて製造できる。式VIの出発物
質は市販されており、又はＷ．Ｃ．Ｓｈａｋｅｓｐｅａ
ｒｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９
９９，４０，ｐｐ．２０３５−２０３８もしくはＴ．Ｙ
ａｍａｍｏｔｏ及びＹ．Ｋｕｒａｔａ，Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，１９８２，ｐｐ．７
３７−７３８の手順に従って製造できる。

【００４６】式Ｖ及びVIの化合物を反応させてVIIを得
る工程中、式IX：

【００４７】

【化１６】

【００４８】の中間体化合物が形成される。これは薄層
クロマトグラフィー（ｔｌｃ）及び質量分析（ＭＳ）を
含む一つ以上の分析技術を用いて同定できる。場合によ
っては式IXの中間体を単離するのが望ましいこともあ
る。この式IXの中間体のアルコールは、次に水分子を除
去して式VIIの化合物を生成させる条件下に置くことが
できる。式IXの化合物の脱水は、例えば式IXの化合物を
ベンゼン、キシレンなどの適切な不活性溶媒に溶解し、
該溶液を触媒量のベンゼン−又はトルエン−スルホン酸
の存在下で溶媒の還流温度に加熱することにより実施で
き、発生する水の物理的又は化学的除去のための何らか
の対策を講じる。このような水除去技術は、例えば分子
ふるい又はＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて水−
溶媒共沸混合物として生成した水を単離することが含ま
れ得る。アルドール縮合反応工程の詳細な記述は、Ｈｅ
ｒｂｅｒｔ Ｏ．Ｈｏｕｓｅ，ＭｏｄｅｒｎＳｙｎｔｈ
ｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第２版，ｐｐ．６２９
−６８２（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，カリフォルニア
州メンローパーク，１９７２）に見ることができる。

【００４９】式VIIの化合物の式VIIIの化合物への転化
は、α−ベンジリデニル炭素−炭素二重結合の還元が関
与する。これは当業者が利用できるいくつかの方法のう
ちの任意の一つを用いて達成できる。例えば、VIIの炭
素−炭素二重結合の還元は、例えばＰｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ｂ
ａ₂ＳＯ₄、Ｐｔ／Ｃ、トリス−（トリフェニルホスフィ
ン）ロジウムクロリド（ウィルキンソン触媒）のような
触媒の存在下、例えばメタノール、エタノール、ＴＨ
Ｆ、ジオキサン又は酢酸エチルのような溶媒中で、１〜
５気圧の圧力と約１０℃〜約６０℃の温度で、水素ガス
（Ｈ₂）を用いる水素化反応を通して実行できる。この
ような水素化技術は当業者にはよく知られており、Ｐａ
ｕｌ Ｒｙｌａｎｄｅｒ，Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｈｙｄ
ｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ，ｐｐ．３１−６３（Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，サンジエゴ、１９７９）に記載
されている。この水素化の好適な条件は、Ｐｄ担持炭
素、メタノール中、２５℃及び５０ｐｓｉのＨ₂圧であ
る。当該方法は、手順の中で¹Ｈ₂を²Ｈ₂又は³Ｈ₂で置換
することにより水素同位体（すなわちジュウテリウム及
びトリチウム）を導入する手段をも提供する。

【００５０】あるいは、式VIIの化合物の炭素−炭素二
重結合を還元して式VIIIの化合物を製造する方法は、ギ
酸アンモニウム及びメタノール中Ｐｄ／Ｃのような試薬
を不活性雰囲気下（例えば窒素又はアルゴン）還流温度
で使用するという別の手順経由でも実施できる。二重結
合を還元する別の方法は、式VIIの化合物をメタノール
又はエタノール中で室温でヨウ化サマリウム（Ｓｍ
Ｉ₂）と反応させることを含む。これは、Ｒ．Ｙａｎａ
ｄａらによるＳｙｎｌｅｔｔ，１９９５，４４３−４４
４に記載されている。

【００５１】式VIIの化合物は使用したアルドール縮合
条件によって２種類の幾何異性体、Ｅ−(entgegen)形又
はＺ−(zusammen)形のうちの一つの形態で生じ得る。そ
して、そのような幾何異性体として式VIIの化合物は単
一の異性体又は二つの形態の混合物として単離されう
る。にもかかわらず、その後のいずれかの形態又はそれ
らの混合物の炭素−炭素二重結合の還元によって式VIII
の化合物が生成することになる。キラル炭素を含有する
式VIIIの化合物は、（Ｒ）−又は（Ｓ）−エナンチオマ
ー形のいずれか、又は二つの形態の混合物もしくはラセ
ミ化合物として存在しうる。これらのエナンチオマーは
当業者が利用できる一つ以上の技術を用いて分離可能で
ある。これらの技術とは、例えばキラル固定相（例えば
市販のシクロデキストリン類の一つ）を用いるラセミ化
合物のクロマトグラフィー分離；エナンチオマーと共有
結合を生ずるキラル試薬を用いた誘導体化、次いでこう
して生成したジアステレオマーの分離及び誘導体化部分
の除去による個々のエナンチオマー（単数又は複数種
類）の再生成；及びエナンチオマー的に純粋な分割剤を
用いる化学分割により一対のジアステレオマー塩の形
成、それらの異なる物理的性質を利用しての分離（例え
ば選択的再結晶化により）、次いで該塩から精製エナン
チオマーの単離といった技術を包含する。

【００５２】本発明の方法において、式VIIIの化合物す
なわち３−［［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）
フェニル］メチル］−１−［４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］−２−ピロリジノンは、（＋）−ジ−ｐ
−トルオイル−Ｄ−酒石酸又は（−）−ジ−ｐ−トルオ
イル−Ｌ−酒石酸のいずれかの使用による選択的結晶化
によって分割される。式VIIIの化合物はジ−ｐ−トルオ
イル−酒石酸と適切な溶媒中で反応する。適切な溶媒と
は、２−ブタノン、アセトン、３−ペンタノン、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、及び酢酸エチ
ル、好ましくは２−ブタノンであるが、これらに限定さ
れない。どちらの酒石酸を使用するかによって、一つの
ジアステレオマーのジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩のみが
沈殿する。すなわち、ラセミ化合物の（＋）−ジ−ｐ−
トルオイル−Ｄ−酒石酸塩が形成された場合、３−
（Ｒ）−エナンチオマー酒石酸塩は溶液中に残り、３−
（Ｓ）−エナンチオマーの酒石酸塩が沈殿する。すなわ
ち式IIIの化合物である。また（−）−ジ−ｐ−トルオ
イル−Ｌ−酒石酸塩が形成された場合、３−（Ｓ）−エ
ナンチオマー酒石酸塩は溶液中に残り、３−（Ｒ）−エ
ナンチオマーの酒石酸塩が沈殿する。所望のエナンチオ
マーの酒石酸塩が溶液中に残る場合、溶媒の蒸発によっ
て回収できる。

【００５３】本発明の方法の好適な実施の形態におい
て、３−［［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）フ
ェニル］メチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）
フェニル］−２−ピロリジノンは、（＋）−ジ−ｐ−ト
ルオイル−Ｄ−酒石酸を用いて分割される。（＋）−ジ
−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸は、３−［［２−（４−
メチル−１−ピペラジニル）フェニル］メチル］−１−
［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピロリ
ジノンの（−）−エナンチオマーの鏡像異性体過剰率最
低８０％の塩を生成し、塩基での処理後、光学純度最低
９６％のエナンチオマーを生ずる。鏡像異性体過剰率は
当該技術分野で公知の方法、例えばＪ．Ｊａｃｑｕｅｓ
ら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａ
ｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
＆ Ｓｏｎｓ，ニューヨーク，１９８１）に開示の方
法を用いて評価される。

【００５４】３−［［２−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）フェニル］メチル］−１−［４−（トリフルオロ
メチル）フェニル］−２−ピロリジノンを分割して
（−）−エナンチオマーを得る方法をスキーム２に図示
する。ＲがＨである式Ｉの化合物の分割も同様に実施で
きる。

【００５５】

【化１７】

【００５６】スキーム２の工程１は式VIIIのラセミ化合
物の分割である。式VIIIのラセミ化合物を、２−ブタノ
ン、アセトン、３−ペンタノン、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、及び酢酸エチル、好ましくは２
−ブタノンのような溶媒に溶解し、室温〜８０℃、好ま
しくは約５０℃の温度で、０．５〜１．２５当量の
（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、好ましくは
約１当量で処理し、室温に冷却して５〜４８時間、好ま
しくは約１５時間攪拌する。これによって式XIの沈殿塩
が得られるのでろ過によって溶媒から回収する。式Ｘの
塩は母液中に残存する。

【００５７】スキーム２の工程２は、式XIの塩の遊離塩
基への転化である。式XIの塩をｐＨが８を超えるように
無機塩基水溶液、例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素カリウム、水酸化リチウム、水酸化アン
モニウム、好ましくは水酸化ナトリウム又はカリウムで
処理する。これは、ジクロロメタン、トルエン、ジイソ
プロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、
好ましくはジクロロメタンのような溶媒中で実施され
る。有機層を濃縮して式XIIの化合物を得る。

【００５８】

【化１８】

【００５９】スキーム３の工程３は、式XIIIの塩から遊
離塩基XIVの生成である。これは、一般的に本発明の方
法によって得られる塩、例えば（＋）−ジ−ｐ−トルオ
イル−Ｄ−酒石酸と式VIIIのラセミ化合物との反応後溶
液中に残存する式Ｘの塩に適用可能である。式XIIIの塩
を、ジクロロメタン、トルエン、ジイソプロピルエーテ
ル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、好ましくはジク
ロロメタンのような溶媒中で、ｐＨが８を超えるように
無機塩基水溶液で処理する。有機層を濃縮して式XIVの
（＋）−エナンチオマーを得る。

【００６０】スキーム３の工程４は、式XIVの（＋）−
エナンチオマーのラセミ化である。式XIVの化合物を触
媒量又はそれ以上の量、好ましくは０．２当量の塩基、
例えばカリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシ
ド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウ
ムイソプロポキシドで、５０℃を超える温度、好ましく
は約６５℃で、３〜２４時間、好ましくは１２時間処理
し、ラセミ化合物である式VIIIの化合物を得る。

【００６１】別途記載のない限り、前述の各反応が実施
される圧力は重要でない。一般的に反応は約１〜約３気
圧、好ましくは周囲圧（約１気圧）で実施されることに
なろう。

【００６２】本発明の化合物は本質的に塩基性であり、
各種の無機及び有機酸と多様に異なる塩を形成すること
ができる。このような塩は動物への投与用として製薬学
的に許容されうるものに違いないが、実際的にはまず式
Ｉの化合物の（−）−エナンチオマーを反応混合物から
製薬学的に非許容の塩として単離し、次いでそれをアル
カリ試薬で処理することにより遊離塩基化合物に単純に
転化し、その後該遊離塩基を製薬学的に許容しうる酸付
加塩に転化することがしばしば望ましい。本発明の塩基
性化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体中又はメタノール
もしくはエタノールのような適切な有機溶媒中で、塩基
性化合物を実質的に等量の選択された鉱酸又は有機酸で
処理することによって容易に製造できる。溶媒を注意深
く蒸発させると所望の固体塩が得られる。

【００６３】本発明の塩基性化合物の製薬学的に許容し
うる酸付加塩を製造するのに使用される酸は、非毒性の
酸付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含
む塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、
硝酸塩、硫酸塩又は硫酸水素塩、リン酸塩又は酸性リン
酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸性クエン酸
塩、酒石酸塩又は酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン
酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸
塩、メタンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわち１，
１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフト
エート）］の各塩を形成する酸である。

【００６４】式Ｉの化合物の（−）−エナンチオマー及
びそれらの製薬学的に許容しうる塩（以後まとめて“活
性化合物”とも呼ぶ）は、精神治療薬として有用であ
り、セロトニン１Ｄ（５−ＨＴ_1D）受容体の効力ある選
択的アンタゴニストである。該活性化合物は、抑うつ、
全般的不安障害、恐怖（例えば広所恐怖、社会恐怖及び
単純恐怖）、外傷後ストレス症候群、回避的人格障害、
性的障害（例えば早期***）、摂食障害（例えば神経性
食欲不振及び神経性多食）、肥満、化学物質依存症（例
えばアルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタ
ール、ニコチン及びベンゾジアゼピン類依存）、アルツ
ハイマー病、強迫障害、パニック障害、記憶障害（例え
ば痴呆、健忘障害、及び加齢関連の記憶障害）、パーキ
ンソン病（例えばパーキンソン病における痴呆、神経遮
断薬誘発性パーキンソン症、及び晩発性運動異常症）、
内分泌障害（例えば過プロラクチン血症）、及び運動及
び分泌の変化が関与する胃腸管障害の処置に有用であ
る。これらの化合物は血管拡張薬としても有用である。

【００６５】さらに、式XIIの化合物は本発明の別の化
合物である式XV：

【００６６】

【化１９】

【００６７】に代謝されることが観察されている。この
化合物も効力ある選択的５−ＨＴ_1D受容体アンタゴニス
ト活性を有しており、上に示した方法に従って製造でき
る。本発明の化合物の各種セロトニン−１受容体に対す
る親和性は、文献に記載されているような標準の放射性
リガンド結合アッセイを用いて測定できる。５−ＨＴ_1A
親和性はＨｏｙｅｒら（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，３７
６，ｐ．８５（１９８６））の手順を用いて測定でき
る。５−ＨＴ_1D親和性はＨｅｕｒｉｎｇ及びＰｅｒｏｕ
ｔｋａ（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，７，８９４（１９８
７））の手順を用いて測定できる。

【００６８】本発明の化合物の５−ＨＴ_1D結合部位にお
けるインビトロ活性は以下の手順に従って測定できる。
ウシ尾状組織をｐＨ７．７の５０ｍＭトリス−塩酸塩
（トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン塩酸塩）を
含有する２０体積の緩衝液中でホモジナイズし懸濁させ
る。次にホモジネートを４５，０００Ｇで１０分間遠心
分離にかける。次いで上清を廃棄し、得られたペレット
を約２０体積のｐＨ７．７の５０ｍＭトリス−塩酸塩
（ＨＣｌ）緩衝液中に再懸濁させる。次にこの懸濁液を
３７℃で１５分間プレインキュベートし、その後懸濁液
を再度４５，０００Ｇで１０分間遠心分離にかけて上清
を廃棄する。得られたペレット（約１グラム）を、最終
ｐＨ７．７を有する０．０１パーセントのアスコルビン
酸と、１０μＭのパルギリン及び４ｍＭの塩化カルシウ
ム（ＣａＣｌ₂）も含有する１５ｍＭのトリス−塩酸塩
（ＨＣｌ）緩衝液１５０ｍｌ中に再懸濁させる。該懸濁
液は最低３０分間氷上に保持してから使用する。

【００６９】次に、阻害薬、対照又はビヒクルを以下の
手順に従ってインキュベートする。５０μｌの２０％ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）／８０％蒸留水の溶液
に、ｐＨ７．７の０．０１％アスコルビン酸と１０μＭ
のパルギリン及び４μＭの塩化カルシウム、これに加え
て１００ｎＭの８−ヒドロキシ−ＤＰＡＴ（ジプロピル
アミノテトラリン）及び１００ｎＭのメスレルギンを含
有する５０ｍＭのトリス−塩酸塩緩衝液中トリチウム化
５−ヒドロキシトリプタミン（２ｎＭ）２００μｌを加
える。この混合物に７６０μｌのウシ尾状組織を加え、
得られた懸濁液を渦動させて確実に均一な懸濁液とす
る。次に該懸濁液を振盪水浴中で２５℃で３０分間イン
キュベートする。インキュベーション完了後、懸濁液を
ガラス繊維フィルタ（例えばＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂ
−フィルタ（登録商標））を用いてろ過する。次にペレ
ットをｐＨ７．７の５０ｍＭトリス−塩酸塩緩衝液４ｍ
ｌを用いて３回洗浄する。次にペレットを５ｍｌのシン
チレーション液（Ａｑｕａｓｏｌ ２（登録商標））入
りのシンチレーションバイアルに入れ、一晩放置する。
パーセント阻害が化合物の各用量について計算できる。
次にＩＣ₅₀値がパーセント阻害値から算出できる。

【００７０】本発明の化合物の５−ＨＴ_1A結合能活性は
以下の手順に従って測定できる。ラットの脳皮質組織を
ホモジナイズし、１グラムロットの試料に分割し、１０
体積の０．３２Ｍショ糖溶液で希釈する。次に該懸濁液
を９００Ｇで１０分間遠心分離し、上清を分離して７
０，０００Ｇで１５分間再度遠心分離する。上清を廃棄
し、ペレットを１０体積のｐＨ７．５の１５ｍＭトリス
−塩酸塩中に再懸濁させる。該懸濁液を３７℃で１５分
間インキュベートさせる。プレインキュベーション完了
後、懸濁液を７０，０００Ｇで１５分間遠心分離し、上
清を廃棄する。得られた組織ペレットを、４ｍＭの塩化
カルシウムと０．０１％のアスコルビン酸を含有するｐ
Ｈ７．７の５０ｍＭトリス−塩酸塩緩衝液中に再懸濁さ
せる。該組織は実験の準備が整うまで−７０℃で保存す
る。該組織は使用直前に解凍し、１０μＭのパルギリン
で希釈し、氷上に保持する。

【００７１】組織を次に以下の手順に従ってインキュベ
ートする。５０μｌの対照、阻害薬、又はビヒクル（１
％ＤＭＳＯ最終濃度）を各用量で用意する。この溶液
に、４ｍＭの塩化カルシウム、０．０１％のアスコルビ
ン酸及びパルギリンを含有するｐＨ７．７の５０ｍＭト
リス−塩酸塩緩衝液中濃度１．５ｎＭのトリチウム化８
−ヒドロキシ−２−ジプロピルアミノテトラリン（ＤＰ
ＡＴ）２００μｌを加える。次にこの溶液に７５０μｌ
の組織を加え、得られた懸濁液を渦動して確実に均一に
する。次に該懸濁液を振盪水浴中で３７℃で３０分間イ
ンキュベートする。次に溶液をろ過し、１５４ｍＭの塩
化ナトリウムを含有するｐＨ７．５の１０ｍＭトリス−
塩酸塩緩衝液４ｍｌを用いて２回洗浄する。パーセント
阻害が化合物、対照又はビヒクルの各用量について計算
される。次にＩＣ₅₀値がパーセント阻害値から算出され
る。

【００７２】本発明の化合物を前述の手順を用いて５−
ＨＴ_1D及び５−ＨＴ_1A親和性について検定した。特に式
XIIの化合物は、実験的不確実性内で、５−ＨＴ_1D親和
性について１０．０ｎＭ未満のＩＣ₅₀と５−ＨＴ_1A親和
性について４００ｎＭ未満のＩＣ₅₀を示した。

【００７３】本発明の化合物の５−ＨＴ_1A及び５−ＨＴ
_1D受容体におけるアゴニスト及びアンタゴニスト活性
は、以下の手順に従って単一飽和濃度を用いて測定でき
る。雄のＨａｒｔｌｅｙモルモットを断頭し、５−ＨＴ
_1A受容体を海馬から切離する。５−ＨＴ_1D受容体は、Ｍ
ｃＩｌｗａｉｎ組織チョッパー上で３５０ｍＭでスライ
スし、適当な切片の黒質を切離することによって得る。
個々の組織を１ｍＭのＥＧＴＡ（ｐＨ７．５）を含有す
る５ｍＭのヘペス緩衝液中で手持ち式のガラス−テフロ
ン（登録商標）ホモジナイザを用いてホモジナイズし、
４℃、３５，０００×ｇで１０分間遠心分離する。ペレ
ットを１ｍＭのＥＧＴＡ（ｐＨ７．５）を含有する１０
０ｍＭのヘペス緩衝液中に再懸濁し、各管当たり最終タ
ンパク質濃度を２０ｍｇ（海馬）又は５ｍｇ（黒質）の
タンパク質とする。以下の薬剤を加えて、各管中の反応
混合物が、２．０ｍＭのＭｇＣｌ₂、０．５ｍＭのＡＴ
Ｐ、１．０ｍＭのｃＡＭＰ、０．５ｍＭのＩＢＭＸ、１
０ｍＭのホスホクレアチン、０．３１ｍｇ／ｍＬのクレ
アチンホスホキナーゼ、１００μＭのＧＴＰ及び０．５
−１マイクロキュリーのａ［³²Ｐ］−ＡＴＰ（３０Ｃｉ
／ｍｍｏｌ：ＮＥＧ−００３ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ
Ｎｕｃｌｅａｒ）を含有するようにする。インキュベ
ーションは組織をシリコーン処理したマイクロフュージ
管（三組）に加えることによって３０℃で１５分間開始
される。各管に２０μＬの組織、１０μＬの薬物又は緩
衝液（１０×最終濃度）、１０μＬの３２ｎＭアゴニス
ト又は緩衝液（１０×最終濃度）、２０μＬのフォルス
コリン（３μＭ最終濃度）及び４０μＬの先程の反応混
合物を加える。インキュベーションは、１００μＬの２
％ＳＤＳ、１．３ｍＭのｃＡＭＰ、４０，０００ｄｐｍ
［³Ｈ］−ｃＡＭＰ（３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ：ＮＥＴ−２
７５ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）を含
有する４５ｍＭのＡＴＰ溶液を加えて終了させ、カラム
からのｃＡＭＰの回収をモニタする。［³²Ｐ］−ＡＴＰ
と［³²Ｐ］−ｃＡＭＰの分離は、Ｓａｌｏｍｏｎら、Ａ
ｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５
８，ｐｐ．５４１−５４８（１９７４）の方法を用いて
達成される。放射能は液体シンチレーション計数によっ
て定量化される。最大阻害は、５−ＨＴ_1A受容体につい
ては１０μＭの（Ｒ）−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、５−ＨＴ
_1D受容体については３２０ｎＭの５−ＨＴ_1Dによって定
義される。試験化合物によるパーセント阻害は、５−Ｈ
Ｔ _1A受容体に対する（Ｒ）−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、又は
５−ＨＴ_1D受容体に対する５−ＨＴの阻害効果との関係
で算出される。フォルスコリン刺激によるアデニル酸シ
クラーゼ活性のアゴニスト誘発阻害の逆転は、３２ｎＭ
のアゴニスト効果との関係で算出される。

【００７４】本発明の化合物は、以下の手順に従って、
モルモットにおける５−ＨＴ_1Dアゴニスト誘発低体温の
拮抗作用に関するインビボ活性について検定できる。Ｃ
ｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒの雄のＨａｒｔｌｅｙモルモ
ット（到着時体重２５０〜２７５グラム、試験時体重３
００〜６００グラム）を実験における被験動物とする。
モルモットは、実験前最低７日間、午前７時から午後７
時までの照明スケジュールでの標準実験室条件下で飼育
する。食餌と水は試験時まで任意に与える。

【００７５】本発明の化合物は溶液として１ｍｌ／ｋｇ
の体積で投与できる。使用するビヒクルは化合物の溶解
度によって異なる。試験化合物は、通常、５−ＨＴ_1Dア
ゴニストの［３−（１−メチルピロリジン−２−イルメ
チル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（３−ニトロ
ピリジン−２−イル）−アミンの６０分前に経口投与
（ｐ．ｏ．）するか、又は０分前に皮下投与（ｓ．
ｃ．）する。５−ＨＴ_1Dアゴニストは５．６ｍｇ／ｋｇ
の用量で皮下投与する。最初の体温読み取りを行う前
に、各モルモットを木材チップと金属格子の床を含む透
明プラスチックの靴箱に入れ、３０分間環境に順応させ
る。次に動物は各体温読み取り後同じ靴箱に戻される。
各温度測定の前に、各動物を片手できつく３０秒間保持
する。小動物プローブを有するデジタル温度計を用いて
体温測定をする。プローブはエポキシチップを有する半
可撓性のナイロン製である。温度プローブを直腸に６ｃ
ｍ挿入し、安定な記録が得られるまで又は３０秒間保持
する。次に温度を記録する。

【００７６】経口スクリーニング実験では、“プレドラ
ッグ”のベースライン温度の読みを−９０分に実施し、
試験化合物を−６０分に投与し、さらに−３０分に読み
取る。次に５−ＨＴ_1Dアゴニストを０分に投与し、３
０、６０、１２０及び２４０分後に温度を取る。

【００７７】皮下スクリーニング実験では、プレドラッ
グのベースライン温度の読みを−３０分に実施する。試
験化合物と５−ＨＴ_1Dアゴニストを同時に投与し、３
０、６０、１２０及び２４０分後に温度を取る。データ
は、Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ事後分析において反復測
定した変量の二元分析で分析する。

【００７８】前述のとおり、本発明の放射性標識化合
物、特に分子が¹¹Ｃ、¹⁴Ｃ、³Ｈ又は^{1 8}Ｆのような放射
性同位体を含有するものは、セロトニン受容体の５−Ｈ
Ｔ_1D受容体サブタイプを確認し所在を突き止めるための
診断薬として有用である。本発明の放射性標識化合物
は、中枢神経系の各領域内における前記受容体の密度、
並びに所定濃度の化合物を用いて達成された受容体占有
率を査定するのにも有用であり得る。これらの標識化合
物の、特にポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）のよう
な技術における診断的使用は、Ｇｉｎｏｖａｒｔら、Ｓ
ｙｎａｐｓｅ，３５：１９２−２００（２０００）；Ｓ
ｈｉｕｅら、Ｓｙｎａｐｓｅ，２５：１４７−１５４
（１９９７）；Ｄｒｅｖｅｔｓら、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃ
ｈｉａｔｒｙ，４６：１３７５−１３８７（１９９
９）；Ｈａｌｌら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７
４５：９６−１０８（１９９７）；Ｐｉｋｅら、Ｅｕ
ｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ，３０１：Ｒ５−Ｒ７（１９９
６）；及びＫｏｅｐｐら、Ｎａｔｕｒｅ，３９３：２６
６−２６８に説明されているのと同様に実施できる。放
射性標識化合物アッセイから得られる情報は、治療薬と
しての化合物の用量又は用量範囲を確立するのに有用で
ある。さらに、これらの放射性標識化合物は、この点に
おいてこれまで診断未確定の疾患の特徴を調べるのにも
使用できる。

【００７９】放射性標識化合物と組み合わせて使用した
ウシ膜の５−ＨＴ_1D受容体との結合の測定は以下のよう
に実施できる。ウシ脳の線条体を切離し、ｐＨ７．７で
組織１グラム当たり４０体積の５０ｍＭトリスＨＣｌ
［トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩］を
用いてＫｉｎｅｍａｔｉｃａ組織ホモジナイザ（Ｋｉｎ
ｅｍａｔｉｃａ Ｉｎｃ．，オハイオ州シンシナティ）
でホモジナイズする。該ホモジネートを４０，０００×
Ｇで１０分間遠心分離し、得られたペレットを新鮮な緩
衝液中に再懸濁させて３７℃で２０分間インキュベート
する。このホモジネートを再度４０，０００×Ｇで遠心
分離する。最終のペレット（１グラム）を、１ｍｇ／ｍ
ｌのアスコルビン酸、４ｍＭのＣａＣｌ₂及び１０μＭ
のパルギリンを含有するｐＨ７．７のトリスＨＣｌ １
０ｍｌ中に再懸濁させる。結合は０．７５ｍｌの９６穴
滴板で行われる。各穴は５０μｌの試験化合物又は溶
媒、４００μｌの［³Ｈ］で標識した実施例９の化合物
（２ｎＭ最終濃度）及び５０μｌの膜を含む。非特異的
結合を１０μＭの５−ＨＴの存在下で測定する。管を３
７℃で３０分間インキュベートし、ＧＦ／Ｂフィルタ上
にＢｒａｎｄｅｌセルハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ，
８５６１ Ａｔｌａｓ Ｄｒｉｖｅ、Ｇａｉｔｈｅｒｓ
ｂｕｒｇ，メリーランド州２０８７７）を用いてろ過
し、ｐＨ７．７の５０ｍＭトリスＨＣｌ ３×０．５ｍ
ｌで洗浄する。フィルタはＷａｌｌａｃ Ｂｅｔａｐｌ
ａｔｅ（登録商標）液体シンチレーションカウンター
（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ，Ｗａｌｌａｃ Ｉｎｃ．，９２３８Ｇａｉｔｈｅｒ
Ｒｄ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、メリーランド州
２０８７７）を用いてカウントする。全特異的結合のパ
ーセント阻害を算出し、各阻害薬濃度についてプロット
してＩＣ₅₀をこのデータから計算する。

【００８０】本発明の化合物は一つ以上の他の治療薬、
例えば異なる抗うつ薬、例えば三環系抗うつ薬（例えば
アミトリプチリン(amitriptyline)、ドチエピン(dothie
pin)、ドキセピン(doxepin)、トリミプラミン(trimipra
mine)、ブトリピリン(butripyline)、クロミプラミン(c
lomipramine)、デジプラミン(desipramine)、イミプラ
ミン(imipramine)、イプリンドール(iprindole)、ロフ
ェプラミン(lofepramine)、ノルトリプチリン(nortript
yline)又はプロトリプチリン(protriptyline)）、モノ
アミンオキシダーゼ阻害薬（例えば、イソカルボキサジ
ド(isocarboxazid)、フェネルジン(phenelzine)又はト
ラニルシクロプラミン(tranylcyclopramine)）又は５−
ＨＴ再取込み阻害薬（例えば、フルボキサミン(fluvoxa
mine)、セルトラリン(sertraline)、フルオキセチン(fl
uoxetine)又はパロキセチン(paroxetine)）と合わせ
て、及び／又は抗パーキンソン薬、例えばドパミン作動
性抗パーキンソン薬（例えばレボドーパ(levodopa)、好
ましくは末梢デカルボキシラーゼ阻害薬、例えばベンセ
ラジド(benserazide)又はカルビドーパ(carbidopa)と組
み合わせて、又はドパミンアゴニスト、例えばブロモク
リプチン(bromocriptine)、リスリド(lysuride)又はペ
ルゴリド(pergolide)と組み合わせて）と合わせて使用
するのが好都合であろう。本発明には一般式Ｉの化合物
又はその生理学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を一
つ以上の他の治療薬と組み合わせて使用することも含ま
れることは理解されるべきである。

【００８１】式Ｉの化合物の（−）−エナンチオマー、
又はその製薬学的に許容しうる塩は、５−ＨＴ再取込み
阻害薬（例えば、フルボキサミン、セルトラリン、フル
オキセチン又はパロキセチン）、好ましくはセルトラリ
ン、又はその製薬学的に許容しうる塩もしくは多形と組
み合わせて（式Iの化合物の（−）−エナンチオマーと
５−ＨＴ再取込み阻害薬との組合せを本明細書では“活
性組合せ”と呼ぶ）、精神治療薬として有用であり、そ
の処置が増強されたセロトニン神経伝達によって促進さ
れる疾患、障害又は状態の処置に使用できる。例えば、
抑うつ、全般的不安障害、恐怖、外傷後ストレス症候
群、回避的人格障害、性的障害、摂食障害、肥満、化学
物質依存症、アルツハイマー病、強迫障害、パニック障
害、記憶障害（例えば痴呆、健忘障害、及び加齢関連の
記憶障害）、パーキンソン病（例えばパーキンソン病に
おける痴呆、神経遮断薬誘発性パーキンソン症、及び晩
発性運動異常症）、内分泌障害（例えば過プロラクチン
血症）、及び運動及び分泌の変化が関与する胃腸管障害
などである。

【００８２】セロトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害薬、
好ましくはセルトラリンは、一つにはセロトニンのシナ
プトソーム取込みを遮断する能力により、ヒトを含む哺
乳動物における抑うつ；化学物質依存症；パニック障
害、全般的不安障害、広所恐怖、単純恐怖、社会恐怖、
及び外傷後ストレス障害を含む不安障害；強迫障害；回
避的人格障害及び早期***に対して陽性の活性を示す。

【００８３】米国特許第４，５３６，５１８号に抑うつ
に用いるセルトラリンの合成、薬剤組成物及び使用が記
載されており、その全内容を本願に引用して援用する。
抗うつ薬としての活性組合せの活性及び関連する薬理学
的性質は、以下の（１）〜（４）の方法によって測定で
きる。これは、Ｋｏｅ，Ｂら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．，２２６（３），ｐｐ．６
８６−７００（１９８３）に記載されているものであ
る。特に活性については、（１）マウスが水槽から逃げ
ようとする努力（Ｐｏｒｓｏｌｔマウス“水中もがき”
試験）に影響を与える能力、（２）インビボのマウスに
おける５−ヒドロキシトリプトファン誘発性の行動症状
を増強させる能力、（３）インビボのラットの脳におけ
るｐ−クロロアンフェタミンヒドロクロリドのセロトニ
ン枯渇活性に拮抗する能力、及び（４）インビトロのシ
ナプトソームラット脳細胞によるセロトニン、ノルエピ
ネフリン及びドパミンの取込みを遮断する能力を調べる
ことによって測定できる。活性組合せの、インビボのマ
ウスにおけるレセルピン低体温に対抗する能力は、米国
特許第４，０２９，７３１号に記載の方法に従って測定
できる。

【００８４】本発明の組成物は一つ以上の製薬学的に許
容しうる担体(carrier)を用いて従来の様式で製剤でき
る。従って、本発明の活性化合物は、経口、頬内、鼻腔
内、非経口（例えば静脈内、筋肉内又は皮下）、又は直
腸投与用に、あるいは吸入又は吹入による投与に適切な
形態に製剤できる。

【００８５】経口投与については、薬剤組成物は、例え
ば、製薬学的に許容しうる賦形剤、例えば結合剤（例え
ばプレゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピ
ロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；
充填剤（例えばラクトース、微結晶性セルロース又はリ
ン酸カルシウム）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネ
シウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えばジャガイ
モデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム）；又
は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）と共に従来
手段によって製造される錠剤又はカプセルの形態をとる
ことができる。錠剤は当該技術分野で周知の方法によっ
て被覆されてもよい。経口投与用の液体製剤は、例えば
溶液、シロップ又は懸濁液の形態をとるか、又は使用前
に水もしくは他の適切なビヒクルで構成する乾燥製品と
して提供されてもよい。このような液体製剤は、製薬学
的に許容しうる添加剤、例えば懸濁剤（例えばソルビト
ールシロップ、メチルセルロース又は水素化食用脂肪
類）；乳化剤（例えばレシチン又はアラビアゴム）；非
水性ビヒクル（例えばアーモンド油、油性エステル又は
エチルアルコール）；及び保存剤（例えばメチルもしく
はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート類又はソルビン
酸）と共に従来手段によって製造できる。

【００８６】頬内投与については、組成物は従来様式で
製剤された錠剤又はロゼンジの形態をとることができ
る。本発明の活性化合物は、従来のカテーテル技術又は
注入を用いることを含む注射による非経口投与用に製剤
されてもよい。注射用製剤は、保存剤を加えた単位用量
形態、例えばアンプルに入れて、又は多用量コンテナに
入れて提供できる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中
の懸濁液、溶液又はエマルジョンの形態をとり、懸濁
剤、安定剤及び／又は分散剤のような製剤用薬剤を含む
ことができる。あるいは、活性成分は適切なビヒクル、
例えば無菌の病原体除去水で再構成して使用する粉末の
形態をとることもできる。

【００８７】本発明の活性化合物は、ココアバター又は
他のグリセリド類のような従来の坐剤基剤を含む坐剤又
は保持浣腸剤のような直腸組成物に製剤することもでき
る。鼻腔内投与又は吸入による投与については、本発明
の活性化合物は、患者が圧搾又はポンプで押し出すポン
プスプレーコンテナから溶液又は懸濁液の形態で、又は
加圧コンテナもしくはネブライザから適切な推進剤、例
えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメ
タン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又
は他の適切なガスを使用してエアゾールスプレーとして
都合よく送達される。加圧エアゾールの場合、用量単位
は計測した量を送達するためのバルブを備えることによ
って決定されてよい。加圧コンテナ又はネブライザは活
性化合物の溶液又は懸濁液を含むことができる。吸入剤
又は吹入剤に使用するカプセル及びカートリッジ（例え
ばゼラチン製）は、本発明の化合物とラクトース又はデ
ンプンのような適切な粉末基剤との粉末ミックスを含有
して製剤できる。

【００８８】本発明の活性化合物を、前述の状態（例え
ば抑うつ）の処置のために平均的成人に経口、非経口又
は頬内投与するための提案用量は、単位用量当たり活性
成分０．１〜２００ｍｇで、これを例えば１日に１〜４
回投与することになろう。

【００８９】平均的成人における前述の状態（例えば抑
うつ）を処置するためのエアゾール製剤は、好ましくは
エアゾールの各計測用量又は“パフ”に２０μｇ〜１０
００μｇの本発明の化合物が含まれるように調整され
る。エアゾールを用いた総日用量は１００μｇ〜１０ｍ
ｇの範囲内であろう。投与は一日に数回、例えば２、
３、４又は８回で、各回に例えば１、２又は３用量を投
与する。

【００９０】本発明の活性化合物を５−ＨＴ再取込み阻
害薬、好ましくはセルトラリンと共に前述の任意の状態
を有する患者の処置に使用することに関して、これらの
化合物は単独又は製薬学的に許容しうる担体と組み合わ
せて前述の任意の経路によって投与できる。このような
投与は１回量又は複数回量の両方で実施できる。特に、
活性組合せは多様に異なる投与形態で投与できる。すな
わち、様々な製薬学的に許容しうる不活性担体と組み合
わせて、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬質キ
ャンディー、粉末、スプレー、水性懸濁液、注入用溶
液、エリキシル、シロップなどの形態で投与できる。こ
のような担体には、固体希釈剤又は充填剤、無菌水性媒
体及び様々な非毒性有機溶媒などが含まれる。さらに、
このような経口用薬剤は適切に甘味及び／又は香味を付
けることができるが、その手段は、そのような目的のた
めに通常使用されている種類の様々な薬剤による。一般
的に、本発明の活性化合物は、そのような投与形態中に
全組成物の約０．５％〜約９０重量％の範囲の濃度、す
なわち所望の単位用量を提供するに足る量で存在し、５
−ＨＴ再取込み阻害薬、好ましくはセルトラリンは、そ
のような投与形態中に全組成物の約０．５％〜約９０重
量％の範囲の濃度、すなわち所望の単位用量を提供する
に足る量で存在する。

【００９１】前述の状態の処置のために平均的成人に経
口、非経口、直腸又は頬内投与するための組合せ製剤
（本発明の活性化合物と５−ＨＴ再取込み阻害薬を含有
する製剤）中の本発明の活性化合物の提案日用量は、単
位用量当たり本発明の活性化合物約０．０１ｍｇ〜約２
０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇ
で、これを例えば１日１〜４回投与することになろう。

【００９２】前述の状態の処置のために平均的成人に経
口、非経口、又は頬内投与するための組合せ製剤中の５
−ＨＴ再取込み阻害薬の提案日用量は、単位用量当たり
５−ＨＴ再取込み阻害薬約０．１ｍｇ〜約２０００ｍ
ｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約２００ｍｇで、これを例え
ば１日１〜４回投与することになろう。

【００９３】前述の状態の処置のために平均的成人に経
口、非経口、又は頬内投与するための組合せ製剤中のセ
ルトラリンの、本発明の化合物に対する好適な用量比は
約０．００００５〜約２０，０００、好ましくは約０．
２５〜約２，０００である。

【００９４】平均的成人における前述の状態の処置のた
めのエアゾール組合せ製剤は、好ましくはエアゾールの
各計測用量又は“パフ”に本発明の活性化合物が約０．
０１μｇ〜約１０００μｇ、好ましくは約１μｇ〜約１
０ｍｇ含まれるように調整される。投与は１日数回、例
えば２、３、４又は８回で、各回に例えば１、２又は３
用量を投与しうる。

【００９５】平均的成人における前述の状態の処置のた
めのエアゾール製剤は、好ましくはエアゾールの各計測
用量又は“パフ”に５−ＨＴ再取込み阻害薬、好ましく
はセルトラリンが約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好
ましくは約１ｍｇ〜約２００ｍｇ含まれるように調整さ
れる。投与は１日数回、例えば２、３、４又は８回で、
各回に例えば１、２又は３用量を投与しうる。

【００９６】前に指摘したように、式Ｉの化合物の
（−）−エナンチオマーと組み合わせた５−ＨＴ再取込
み阻害薬、好ましくはセルトラリンは、抗うつ薬として
容易に治療的用途に適応される。一般に、５−ＨＴ再取
込み阻害薬、好ましくはセルトラリンと式Ｉの化合物の
（−）−エナンチオマーを含有するこれらの抗うつ薬組
成物は、通常、体重１ｋｇ当たり１日５−ＨＴ再取込み
阻害薬、好ましくはセルトラリン約０．０１ｍｇ〜約１
００ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり１日セルトラリ
ン約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ；体重１ｋｇ当たり１日式
Ｉの化合物の（−）−エナンチオマー約０．００１ｍｇ
〜約１００ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり１日前記
（−）−エナンチオマー約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇの
用量範囲で投与する。しかしながら、処置を受ける患者
の状態及び選択した特定の投与経路により変動は必然的
に発生するであろう。

【００９７】以下の実施例に本発明の化合物の製造法を
示す。融点は未補正である。ＮＭＲデータはｐｐｍ
（δ）で報告し、試料溶媒（別途記載のない限りジュウ
テロクロロホルム）からのジュウテリウムロック信号に
参照させてある。比旋光度は室温でナトリウムＤ線（５
８９ｎｍ）を用いて測定した。市販の試薬はそれ以上精
製せずに使用した。ＴＨＦはテトラヒドロフランであ
る。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。室
温又は周囲温度は２０〜２５℃である。すべての非水性
反応は便宜上及び収率を最大にするために窒素雰囲気下
で行った。減圧での濃縮は回転蒸発器を使用したことを
意味する。

【００９８】

【実施例】実施例１ ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ベンズアルデ
ヒド 当該化合物は、Ｗ．Ｎｉｊｈｕｉｓら、Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ，１９８７，６４１−６４５、又はＪ．Ｗａｔｔｈ
ｅｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２６，ｐｐ．１１１
６−１１２２（１９８３）の方法に従って製造する。

【００９９】実施例２ １−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピ
ロリジノン 当該化合物は、Ｗ．Ｃ．Ｓｈａｋｅｓｐｅａｒｅ，Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，４０，２０３５−
２０３８（１９９９）、又はＴ．Ｙａｍａｍｏｔｏ及び
Ｙ．Ｋｕｒａｔａ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｉｎ
ｄｕｓｔｒｙ，１９８１，ｐｐ．７３７−７３８の方法
によって製造する。

【０１００】実施例３ ３−［［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニ
ル］メチレン］−１−［４−（トリフルオロメチル）フ
ェニル］−２−ピロリジノン 窒素雰囲気下、磁気攪拌器及び還流冷却器を備えた火炎
乾燥丸底フラスコで、２．８ｇの水素化ナトリウム（７
０ｍｍｏｌの鉱油中６０％分散物）をヘキサンで３回洗
浄し油分を除去した。無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）を加え、
攪拌を開始して、２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−ベンズアルデヒド（９．６ｇ、４７ｍｍｏｌ）と
１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピ
ロリジノン（１１．８５ｇ、５１．７ｍｍｏｌ，Ａｃｒ
ｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、ペンシルバニア州ピッツバー
グ、カタログ番号２７１３６−００１０）の２００ｍＬ
のＴＨＦ中混合物を１０分かけて滴下添加した。次に該
混合物を１．５時間還流し、一晩攪拌しながら室温に冷
却させた。水（２５ｍＬ）を加え、溶媒を真空下で除去
してゴム状固形物を得た。これをジクロロメタンと飽和
ＮＨ₄Ｃｌ水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ₃の間で分配させ
た。水性層をさらにジクロロメタンで抽出し、有機相を
合わせてＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、ろ過し真空下で濃縮
して固体を得た。該固体を最少のジクロロメタンで希釈
し、シリカ上フラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢
酸エチル（１００％）、次いで９８：１：１の酢酸エチ
ル：メタノール：ジエチルアミンで溶離した。生成物を
含有する画分（薄層クロマトグラフィーにより分析）を
合わせて濃縮し、１６．１ｇの淡黄色固体を得た。再結
晶により純粋な標記生成物を得る。融点１８６〜１８９
℃。質量スペクトル：４１６（Ｍ⁺¹）。

【０１０１】

【数１】

【０１０２】実施例４ ３−［［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニ
ル］メチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−２−ピロリジノン 方法Ａ：３−［［２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）フェニル］メチレン］−１−［４−（トリフルオロ
メチル）フェニル］−２−ピロリジノン（２００ｍｇ、
０．４８２ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（６００ｍ
ｇ、９．６ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム担持炭素
（６０ｍｇ）の１７ｍＬの無水メタノール及び１０ｍＬ
の酢酸エチル中混合物を、Ｎ₂下で１６時間還流した。
冷却後、触媒を珪藻土（ｄ．ｅ．）を通してろ過除去
し、溶媒を真空下で除去して残渣を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液及びジクロロメタンで処理した。有機層を取
り出し、追加のジクロロメタンによる水性層の第二の抽
出と合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄して乾燥させ
た。溶媒を真空下で再度除去し、粗生成物を白色固体
（１３５ｍｇ）として得た。この固体を熱酢酸エチルに
溶解し、ヘキサンを数滴加えて結晶化させた。標記生成
物（７１ｍｇ）の融点は１１０〜１１１℃である。質量
スペクトル：４１８（Ｍ⁺¹）。酢酸エチル中の上記遊離
塩基をジエチルエーテル中１．０Ｍ ＨＣｌ、次いでヘ
キサンで処理することにより、白色結晶の塩酸塩６７ｍ
ｇを得た。融点１８１〜１８３℃。

【０１０３】

【数２】

【０１０４】方法Ｂ：３−［［２−（４−メチル−１−
ピペラジニル）フェニル］メチレン］−１−［４−（ト
リフルオロメチル）フェニル］−２−ピロリジノン（４
００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の２５ｍＬのメタノール
及び２５ｍＬのテトラヒドロフラン中溶液を１７０ｍｇ
の１０％パラジウム担持炭素と合わせ、Ｐａｒｒ Ｓｈ
ａｋｅｒ装置（Ｐａｒｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃ
ｏ．，イリノイ州Ｍｏｌｉｎｅ）で５０ｐｓｉで合計２
４時間水素化した。次に触媒をｄ．ｅ．を通してろ過除
去し、溶媒を真空下で除去して黄色のゴム状残渣４７３
ｍｇを得た。クロマトグラフィー（シリカゲル）で５％
メタノール：９５％酢酸エチルで溶離し、清浄な生成物
３１０ｍｇを黄色結晶として得た。シリカゲルプレート
上薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）（８５：１０：５
の酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミンで溶離）
によれば、当該物質は方法Ａで得られたものとＲ_fにお
いて同一であることがわかった。質量スペクトル：４１
８（Ｍ⁺¹）。

【０１０５】方法Ｃ：室温でＮ₂下、２５ｍＬの無水メ
タノール中３００ｍｇ（０．７２３ｍｍｏｌ）の３−
［［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］
メチレン］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］−２−ピロリジノンのスラリーに、１６５ｍＬ
（１．８ｍｍｏｌ）のヨウ化サマリウム（II）（ＴＨＦ
中０．１ＭのＳｍＩ₂、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ Ｃｏ．，ウィスコンシン州ミルウォーキー）を加
えた。０．５時間後、別にＴＨＦ中ＳｍＩ₂を１５ｍＬ
加え、さらに０．５時間後追加のＴＨＦ中ＳｍＩ₂を５
ｍＬ加えた。該混合物を室温で一晩攪拌後、そのアリコ
ートの質量スペクトルから還元された標記生成物に完全
転化していることがわかった。溶媒を真空下で除去し、
残渣を水とジクロロメタンの間で分配させ、珪藻土
（ｄ．ｅ．）を通してろ過した。有機物をＮａ₂ＳＯ₄上
で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカ
ゲル上フラッシュクロマトグラフィーにかけ、９８：
１：１のジクロロメタン：メタノール：ジエチルアミン
で溶離して淡褐色固体１．７８ｇを得た。融点９４〜１
０５℃。質量スペクトル：４１８（Ｍ⁺¹）。遊離塩基の
¹Ｈ−ｎｍｒは、方法Ａを用いて得た化合物と一致し
た。

【０１０６】実施例５ （＋）−及び（−）−３−［［２−（４−メチル−１−
ピペラジニル）フェニル］メチル］−１−［４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−２−ピロリジノンのクロ
マトグラフィーによる分離 前述の実施例（方法Ｂ）に従って製造した粗ラセミ混合
物（６．６７ｇ）を以下の高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）法を用いて分離した。固体を１２ｍＬのメ
タノール：ジクロロメタン（１：１）に溶解し、３等分
してＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＪカラム（１０ｃｍ×５０ｃ
ｍ、２０μパッキング、ペンシルバニア州Ｅｘｔｏｎ、
Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．社
製）に注入した。このカラムを、Ｓｙｓｔｅｍ Ｃｏｎ
ｔｒｏｌｌｅｒ及びＷａｔｅｒｓ４８６ Ｔｕｎａｂｌ
ｅ Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えた
Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ２０００（Ｗａｔｅｒｓ
Ｃｏｒｐ．，マサチューセッツ州ミルフォード）に取
り付け、ＵＶを最大２５０ｎｍに設定し、８５：１５：
０．０２５のヘキサン：イソプロパノール：ジエチルア
ミンの移動相で流速２５０ｍＬ／分で溶離した。〜３０
分で溶離するエナンチオマー１を濃縮して３．０５ｇの
白色固体を得た。〜４５分で溶離するエナンチオマー２
を濃縮して２．９８ｇの白色固体を得た。

【０１０７】エナンチオマー１を５０ｍＬの酢酸エチル
に溶解し、７．２ｍＬのジエチルエーテル（Ａｌｄｒｉ
ｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）中１Ｎ ＨＣｌで処
理し、室温で一晩穏やかに攪拌して２．３７ｇの白色固
体を得た。融点１６０〜１６５℃。［α］²⁰ _D＝＋４
３．６゜（ｃ＝１３，メタノール）。Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｆ₃Ｎ₃Ｏ
・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏの分析理論値：Ｃ，５８．５３、Ｈ，
６．１９、Ｎ，８．９０。実測値：Ｃ，５８．２０、
Ｈ，６．２１、Ｎ，８．８７。

【０１０８】エナンチオマー２を５０ｍＬの酢酸エチル
に溶解し、７．０ｍＬのジエチルエーテル（Ａｌｄｒｉ
ｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）中１Ｎ ＨＣｌで処
理し、室温で一晩穏やかに攪拌して２．４３ｇの白色固
体を得た。融点１６５〜１６９℃。［α］²⁰ _D＝−４
３．９゜（ｃ＝１１，メタノール）。Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｆ₃Ｎ₃Ｏ
・ＨＣｌ・１．５Ｈ₂Ｏの分析理論値：Ｃ，５７．４
４、Ｈ，６．２９、Ｎ，８．７４。実測値：Ｃ，５７．
５７、Ｈ，６．３１、Ｎ，８．７６。

【０１０９】実施例６ ３（Ｓ）−［［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）
フェニル］メチル］−１−［４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］−２−ピロリジノン ３−［［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニ
ル］メチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−２−ピロリジノン（３．８２ｇ、９．２０ｍｍ
ｏｌ）の２−ブタノン（４０ｍＬ）中溶液（５０℃）
に、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（３．５５ｇ、
９．２０ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温に冷却し、
一晩攪拌した。白色固体をろ過して３（Ｓ）−［［２−
（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］メチル］
−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−
ピロリジノンのジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩
（３．３１ｇ、収率４５％、理論値９０％）を、キラル
ＨＰＬＣにより９２：８の比率のエナンチオマーとして
得た。融点１４２〜１４４℃。

【０１１０】

【数３】

【０１１１】上記塩をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）中に溶解
し、該溶液を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ
で２回）、水（１０ｍＬ）、及び塩水(brine)（１０ｍ
Ｌ）で洗浄した。有機層を濃縮して標記化合物を固体と
して得た。

【０１１２】実施例７ ３（Ｒ）−［［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）
フェニル］メチル］−１−［４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］−２−ピロリジノンのラセミ化 ３（Ｒ）−［［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）
フェニル］メチル］−１−［４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］−２−ピロリジノンのジ−ｐ−トルオイ
ル−Ｄ−酒石酸塩に富むジクロロメタン溶液（１５ｍＬ
中２．４０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を、１Ｎの水酸化ナ
トリウム水溶液（１０ｍＬで２回）、水（１０ｍＬ）、
及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して式
XIVの化合物を固体として得た（１．２５ｇ）。

【０１１３】前述の粗固体をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解
し、カリウムｔ−ブトキシド（７１ｍｇ、０．６３ｍｍ
ｏｌ）を加えた。該溶液を６５℃へ１２時間加熱した。
反応混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）とＣＨ₂Ｃｌ₂（１
５ｍＬ）の間で分配させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃
（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して
式VIIIの化合物（キラルＨＰＬＣによる測定でラセミ混
合物）を得た。

【０１１４】実施例８ ３−（Ｓ）−（−）−［［２−（１−ピペラジニル）フ
ェニル］メチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）
フェニル］−２−ピロリジノンの製造 ３−（Ｓ）−（−）−［［２−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）フェニル］メチル］−１−［４−（トリフル
オロメチル）フェニル］−２−ピロリジノン（０．２２
ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、実施例５で製造されたエナンチ
オマー２）と１−クロロエチルクロロホルメート（０．
０６８ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエ
タン６ｍＬ中混合物を還流温度で合計３２時間加熱し
た。今回のｔｌｃ（ＣＨＣｌ₃：ＣＨ₃ＯＨ：ＴＥＡ、９
０：１０：２）は、出発物質よりも極性の低い１個の新
しいスポットを示した。溶媒を真空下で除去し、残渣を
１０ｍＬのメタノールに溶解して１時間還流した。溶媒
を真空下で除去して残渣をシリカゲル上フラッシュクロ
マトグラフィーにかけ、酢酸エチル：メタノール：ＴＥ
Ａ、９６：２：２を用いて溶離して生成物画分を得た。
溶媒の除去により７３ｍｇの無色油状物が残った。これ
を３ｍＬの酢酸エチルに再溶解してジエチルエーテル中
１ＮのＨＣｌ ０．２ｍＬで処理した。室温で攪拌後、
沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させて白色固体４
７ｍｇを得た。融点２６９〜２７１℃。Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｆ₃Ｎ₃
Ｏ・ＨＣｌ・０．７５Ｈ₂Ｏの分析理論値：Ｃ，５８．
２８、Ｈ，５．８９、Ｎ，９．２７。実測値：Ｃ，５
８．２８、Ｈ，５．８８、Ｎ，９．２３。

【０１１５】実施例９ ３−（Ｓ）−（−）−［［２−（４−（³Ｈ₃−メチル）
−１−ピペラジニル）フェニル］メチル］−１−［４−
（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピロリジノン ３−（Ｓ）−（−）−［［２−（１−ピペラジニル）フ
ェニル］メチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）
フェニル］−２−ピロリジノン（９ｍｇ、０．０２ｍｍ
ｏｌ）を、４０ｍｇの無水炭酸カリウムを含有する無水
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３ｍＬに溶解した。
無担体³Ｈ−ヨードメタン（Ｃ³Ｈ₃Ｉ、０．０２ｍｍｏ
ｌ）を加え、反応を室温で１時間攪拌した。不安定なト
リチウムを３杯のエタノールの蒸発により除去すると、
１６６０ｍＣｉを含有する粗物質が残った。この物質の
逆相ｔｌｃ（ＣＨ₃ＣＮ：１％ＴＥＡＡ、１：１、ｐＨ
４）によれば、非トリチウム化生成物と共移動した単一
の放射性成分しか示さなかった。この物質を、Ｚｏｒｂ
ａｘ Ｒｘ−Ｃ１８カラムを用い、ＣＨ₃ＣＮ：１％Ｔ
ＥＡＡ、１：１、ｐＨ４で流速１ｍＬ／分で溶離し、２
８０ｎｍでのＵＶ検出で分画した。この化合物を精製画
分にＨＣｌ（１当量）を添加することによりＨＣｌ塩に
転化した。³Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤ₃ＯＤ）：３．２０ｐｐｍ
で８５％、２．７５ｐｐｍで１５％。ＭＳ：（ＦＡ
Ｂ）：８３．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 1/14 Ａ６１Ｐ 1/14 3/04 3/04 5/00 5/00 15/00 15/00 25/00 25/00 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ステファン・キャロン アメリカ合衆国コネチカット州06340, グロトン，イースタン・ポイント・ロー ド，ファイザー・グローバル・リサー チ・アンド・ディベロプメント (72)発明者 ハリー・ラルフ・ハワード，ジュニアー アメリカ合衆国コネチカット州06340, グロトン，イースタン・ポイント・ロー ド，ファイザー・グローバル・リサー チ・アンド・ディベロプメント (56)参考文献 特開 平８−92186（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−223236（ＪＰ，Ａ) 特表 平11−506472（ＪＰ，Ａ) 特表 平10−503752（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 207/27 A61K 31/135 A61K 31/496 A61K 45/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (23)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式II： 【化２】 ［式中、３−位の絶対立体化学が（Ｓ）であり、ＲはＣ
   Ｈ_３である］である化合物及びその製薬学的に許容しう
   る塩。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物及び（＋）−３
   （Ｒ）−［［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）フ
   ェニル］メチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）
   フェニル］−２−ピロリジノン又はその製薬学的に許容
   しうる塩のエナンチオマー混合物であって、請求項１に
   記載の化合物の（Ｒ）−エナンチオマーに対する比率は
   ２：１を上回る混合物。
3. 【請求項３】 比率が５：１を上回る、請求項２に記載
   の混合物。
4. 【請求項４】 比率が９９：１以上である、請求項２に
   記載の混合物。
5. 【請求項５】 請求項１に記載の化合物と製薬学的に許
   容しうる担体を含む薬剤組成物。
6. 【請求項６】 哺乳動物における、抑うつ、全般的不安
   障害、恐怖、外傷後ストレス症候群、回避的人格障害、
   早期***、摂食障害、肥満、化学物質依存症、アルツハ
   イマー病、強迫障害、パニック障害、記憶障害、パーキ
   ンソン病、内分泌障害、並びに運動及び分泌の変化が関
   与する胃腸管障害から選ばれる疾患、障害又は状態を処
   置するための薬剤組成物であって、そのような障害又は
   状態の処置に有効な量の請求項１に記載の化合物を含む
   薬剤組成物。
7. 【請求項７】 哺乳動物においてセロトニン神経伝達を
   増強することによって処置できる疾患、障害又は状態を
   処置するための薬剤組成物であって、そのような疾患、
   障害又は状態の処置に有効な量の請求項１に記載の化合
   物を含む薬剤組成物。
8. 【請求項８】 請求項１に記載の化合物の量がセロトニ
   ン受容体拮抗有効量である、 請求項６に記載の薬剤組成物。
9. 【請求項９】 請求項１に記載の化合物の量がセロトニ
   ン受容体拮抗有効量である、 請求項７に記載の薬剤組成物。
10. 【請求項１０】 哺乳動物においてセロトニン神経伝達
    を増強することによって処置できる疾患、障害又は状態
    を処置するための薬剤組成物であって、 ａ）製薬学的に許容しうる担体； ｂ）請求項1に記載の化合物；及び ｃ）５−ＨＴ再取込み阻害薬又はその製薬学的に許容し
    うる塩を含み、活性化合物の量は該組合せがそのような
    疾患、障害又は状態の処置に有効であるような量である
    薬剤組成物。
11. 【請求項１１】 哺乳動物においてセロトニン神経伝達
    を増強することによって処置できる疾患、障害又は状態
    を処置するための薬剤組成物であって、 ａ）請求項1に記載の化合物；及び ｂ）５−ＨＴ再取込み阻害薬又はその製薬学的に許容し
    うる塩 を含み、活性化合物の量は該組合せがそのような疾患、
    障害又は状態の処置に有効であるような量である薬剤組
    成物。
12. 【請求項１２】 哺乳動物においてセロトニン神経伝達
    を増強することによって処置できる疾患、障害又は状態
    を処置するための薬剤組成物であって、 ａ）５−ＨＴ_１Ａアンタゴニスト又はその製薬学的に許
    容しうる塩；及び ｂ）請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容し
    うる塩 を含み、活性化合物の量は該組合せがそのような疾患、
    障害又は状態の処置に有効であるような量である薬剤組
    成物。
13. 【請求項１３】 ５−ＨＴ再取込み阻害薬がセルトラリ
    ン又はその製薬学的に許容しうる塩である、請求項１０
    に記載の薬剤組成物。
14. 【請求項１４】 ５−ＨＴ再取込み阻害薬がセルトラリ
    ン又はその製薬学的に許容しうる塩である、請求項１１
    に記載の薬剤組成物。
15. 【請求項１５】 哺乳動物における、抑うつ、一般的不
    安障害、恐怖、外傷後ストレス症候群、回避的人格障
    害、性的障害、摂食障害、肥満、化学物質依存性、アル
    ツハイマー病、強迫障害、パニック障害、記憶障害、パ
    ーキンソン病、内分泌障害、並びに運動及び分泌の変化
    が関与する胃腸管障害から選ばれる疾患、障害又は状態
    を処置するための薬剤組成物であって、 ａ）請求項1に記載の化合物；及び ｂ）５−ＨＴ再取込み阻害薬又はその製薬学的に許容し
    うる塩 を含み、活性化合物の量は該組合せがそのような疾患、
    障害又は状態の処置に有効であるような量である薬剤組
    成物。
16. 【請求項１６】 哺乳動物における、抑うつ、全般的不
    安障害、恐怖、外傷後ストレス症候群、回避的人格障
    害、性的障害、摂食障害、肥満、化学物質依存症、アル
    ツハイマー病、強迫障害、パニック障害、記憶障害、パ
    ーキンソン病、内分泌障害、並びに運動及び分泌の変化
    が関与する胃腸管障害から選ばれる障害又は状態を処置
    するための薬剤組成物であって、 ａ）５−ＨＴ_１Ａアンタゴニスト又はその製薬学的に許
    容しうる塩；及び ｂ）請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容し
    うる塩 を含み、活性化合物の量は該組合せがそのような疾患、
    障害又は状態の処置に有効であるような量である薬剤組
    成物。
17. 【請求項１７】 任意の炭素原子が^１１Ｃ又は^１４Ｃ、
    任意の水素原子が^３Ｈ、又は任意のフッ素原子が^１８Ｆ
    である、請求項１に記載の化合物。
18. 【請求項１８】 式III： 【化５】 ［式中、ＲはＣＨ_３である］の化合物。
19. 【請求項１９】 １個以上の水素原子が^３Ｈである、請
    求項１に記載の化合物。
20. 【請求項２０】 Ｒが−Ｃ^３Ｈ_３である、請求項１に記
    載の化合物。
21. 【請求項２１】 １個以上のフッ素原子が^１８Ｆであ
    る、請求項１に記載の化合物。
22. 【請求項２２】 １個以上の炭素原子が^１１Ｃ又は^１４
    Ｃである、請求項１に記載の化合物。
23. 【請求項２３】 １個以上の水素原子が^３Ｈ；又は１個
    以上のフッ素原子が^１８Ｆ；又は１個以上の炭素原子が
    ^１１Ｃ又は^１４Ｃ；又はその任意の組合せである、請求
    項１に記載の化合物。