ES2224651T3 - Metodo para estabilizar composiciones farmaceuticas por medio del uso especial de un antioxidante. - Google Patents
Metodo para estabilizar composiciones farmaceuticas por medio del uso especial de un antioxidante.Info
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Abstract
Método para la estabilización de una composición farmacéutica que requeriría la adición de un antioxidante para ser substancialmente tan estable como de acuerdo con dicho método, caracterizado por poner en contacto dicha composición que carece de antioxidante con un material polimérico que es insoluble en dicha composición farmacéutica y comprende un antioxidante que se ha incorporado en dicho material polimérico durante el proceso de fabricación del material, donde dicho material polimérico está en forma de un objeto seleccionado entre un tubo, un recipiente y un frasco.
Description
Método para estabilizar composiciones
farmacéuticas por medio del uso especial de un antioxidante.
La presente invención se refiere a un método para
la estabilización de una composición farmacéutica poniendo en
contacto dicha composición con un material polimérico que comprende
un antioxidante, al uso correspondiente de dicho antioxidante, a una
composición farmacéutica obtenida mediante dicho método y a un
objeto preparado a partir de un material polimérico que comprende un
antioxidante.
El documento JP 08 165 240 A describe una
preparación que contiene ketotifeno que se incorpora en un parche
que consta de un polímero (soluble en grasa) y un antioxidante.
El documento
EP-A-0 827 741 se refiere a una
composición que comprende un fármaco no esteroideo disperso en el
interior de adhesivos basados en un polímero no polar, donde la
descomposición oxidativa del polímero se evita añadiendo
antioxidantes.
El documento
US-A-3 966 905 proporciona una
combinación de catecolamina con un polímero de polivinilpirrolidona
y un antioxidante.
El documento
US-A-4 959 208 se refiere a un
dispositivo de administración de fármacos basado en poliolefina
microporosa (polietileno, polipropileno) que incluye un antioxidante
(Irganox®).
Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de
estabilizar composiciones farmacéuticas, en particular composiciones
farmacéuticas acuosas y en particular gotas oftálmicas acuosas, de
tal forma que sean estables contra la descomposición provocada por
calor, luz y/o exposición a oxígeno.
El problema se ha resuelto de acuerdo con la
reivindicación principal, es decir en particular por el uso de un
frasco de plástico donde está comprendido el antioxidante. La
ventaja de esta estabilización consiste en la posibilidad de omitir
un antioxidante adicional y/o un estabilizante que de otra manera
serían necesarios en dichas composiciones farmacéuticas. Por lo
tanto, dichas composiciones farmacéuticas normalmente presentan una
mejor tolerancia que las composiciones estabilizadas normalmente, ya
que el antioxidante no se administra al organismo en necesidad de
dicha composición farmacéutica.
Por consiguiente, un primer objeto de la presente
invención es un método para la estabilización de una composición
farmacéutica que requeriría la adición de un antioxidante para ser
substancialmente tan estable como para estar de acuerdo con dicho
método, caracterizado por poner en contacto dicha composición que
carece de antioxidante con un material polimérico que es insoluble
en dicha composición farmacéutica y que comprende un antioxidante
que se ha incorporado en dicho material polimérico durante el
proceso de fabricación del material, donde dicho material polimérico
está en la forma de un objeto seleccionado entre un tubo, un
recipiente y un frasco.
Otro objeto de la presente invención es el uso de
un antioxidante que se ha incorporado en un material polimérico
durante el proceso de fabricación de dicho material para la
estabilización de una composición farmacéutica seleccionada entre
una solución, una suspensión, un gel, una pomada, una emulsión y una
mezcla de las mismas que requeriría la adición de un antioxidante
para ser substancialmente tan estable como si se hubiera usado el
antioxidante pero sin tenerlo.
Otro objeto más de la invención es una
composición farmacéutica obtenida por el método mencionado
anteriormente.
En otro aspecto, la invención se refiere a un
objeto, seleccionado entre un tubo, un recipiente y un frasco y
preparado a partir de un material polimérico que comprende un
antioxidante que se ha incorporado en dicho material polimérico
durante el proceso de fabricación de dicho material, conteniendo
dicho objeto una composición farmacéutica que requeriría la adición
de un antioxidante para ser substancialmente tan estable como es,
pero que carece del mismo.
En la presente invención, la estabilización se
refiere a la estabilidad de la composición farmacéutica en general y
en particular a la estabilidad del propio ingrediente activo cuando
se expone al almacenamiento, oxígeno y/o aire (radicales de
oxígeno), luz (UV) y/o calor (por ejemplo, etapa de esterilización a
121ºC). Esterilización térmica hará referencia igualmente a la
esterilización en autoclave.
El término material polimérico se refiere a un
polímero que es preferiblemente insoluble en la composición
farmacéutica líquida de la presente invención y dicho material
polimérico puede estar adicionalmente en forma de un patrón
aleatorio. Son ejemplos de patrones, en particular, una bolita, una
perla, una vara, una barra, una lámina, un tubo o un recipiente, y
más preferiblemente un frasco. Un material polimérico preferido
comprende o consta de polietileno (PE), polipropileno (PP) y/o
mezclas de los mismos.
Por consiguiente, la expresión frasco de plástico
se refiere, en particular, a un frasco de polietileno (PE) y/o de
polipropileno (PP). Pueden contener opcionalmente auxiliares
adicionales tales como un material de absorción de luz, por ejemplo,
dióxido de titanio, un pigmento coloreado, un agente absorbedor de
UV y/o similares.
Se entiende que un antioxidante en los términos
de la presente invención es un compuesto seleccionado entre el grupo
compuesto por
2,2',2'',6,6',6''-hexa-(1,1-dimetiletil)-4,4',4''-[(2,4,6-trimetil-1,3,5-bencenotriil)-trismetilen]-trifenol
(Irganox®1330),
1,3,5-tris[3,5-di(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibencil]-1H,3H,5H-1,3,5-triazina-2,4,6-triona,
tetraquis[3-[3,5-di(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-propionato]
de pentaeritritilo,
octadecil-3-[3,5-di(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-propionato,
tris[2,4-di(1,1-dimetiletil)-fenil]-fosfito,
2,2'-di(octa-deciloxi)-5,5'-espirobi(1,3,2-dioxafosforinano),
disulfuro de dioctadecilo,
didodecil-3,3'-tiodipropionato,
dioctadecil-3,3'-tiodipropionato,
butilhidroxitolueno,
bis[3,3-di[3-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]butirato]
de etileno y mezclas de los mismos. Un antioxidante preferido es
Irganox®1330.
La cantidad de antioxidante comprendida en el
material polimérico está típicamente en el intervalo de las
recomendaciones de la Farmacopea Europea y es típicamente del 0,05 -
1,0% en peso, más preferiblemente del 0,1 - 0,7% en peso e incluso
más preferiblemente del 0,12 - 0,55% en peso.
También pueden estar presentes otros
antioxidantes tales como ácido ascórbico, acetilcisteína, cisteína,
hidrógeno sulfito sódico,
butil-hidroxi-anisol y acetato de
alfa-tocoferol.
Una ventaja de un antioxidante comprendido en un
material polimérico de acuerdo con la presente invención es que
típicamente sólo hay una liberación mínima o substancialmente no hay
liberación de dicho antioxidante en el producto farmacéutico y en
particular en una composición oftálmica acuosa, cuando dicha
composición está en contacto con dicho material polimérico.
Típicamente, esto puede dar como resultado una exclusión substancial
de dicho antioxidante de dicha composición farmacéutica.
Durante el proceso de fabricación de un material
polimérico típicamente se usa un antioxidante para evitar la
descomposición y/o la oxidación. Por consiguiente, dicho polímero se
incluye en particular en los términos de la presente invención, es
decir, un material polimérico que comprende un antioxidante.
Un ingrediente farmacéutico activo se selecciona,
por ejemplo, entre el grupo compuesto por cloruro de acetilcolina,
aciclovir, adrenalina, ametocaína, ácido aminocaproico, fosfato de
antazolina, ácido araquidónico, atropina, betaxolol, bupivacaína,
carbacol, carteolol, cloranfenicol, clortetraciclina, quimatripsina,
clonidina, cocacína, corinantina, cromolina, ciclopentolato,
demecario, dexametasona, dibutolina, diclorfenamida, diclofenaco,
dipivefrina, ecotiofato, efedrina, eritromicina, etambutol,
etidocaína, eucatropina, fluorometalona, fluorometolona,
gentamicina, gramicidina, H-timidina, homatropina,
ácido hialurónico, hidrocortisona, idoxuridina, indometacina,
isoflurofato, isosorbida, ketorolaco, ketotifeno, lachesina,
levobunolol, levocabastina, lidocaína, lignocaína, medrisona,
mepivacaína, metacolina, metazolamida, nafazolina, natamicina,
neomicina, neostigmina, noradrenalina, ofloxacina, oxibuprocaína,
oximetazolina, oxifenonio, feniramina, fenilefrina, fisostigmina,
pilocarpina, polimixina B, prednisolona, proparacaína,
proximetacaína, pirilamina, ácido retinoico, retinol, acetato de
retinol, palmitato de retinol, escopolamina, sorbinilo,
sulfacetamida, tamoxifeno, tetracaína, tetraciclina,
tetrahidrozolina, timolol, trifluridina, tropicamida, vidarabina y
sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos.
Los compuestos farmacéuticamente activos
preferidos se seleccionan entre el grupo compuesto por betaxolol,
cloranfenicol, diclofenaco, dipivefrina, efedrina, eritromicina,
gentamicina, indometacina, ketotifeno, levobunolol, levocabastina,
ofloxacina, pilocarpina, polimixina B, prednisolona, ácido
retinoico, retinol, acetato de retinol, palmitato de retinol,
tetraciclina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos farmacéuticamente activos más
preferidos se seleccionan entre el grupo compuesto por betaxolol,
cloranfenicol, diclofenaco, ketotifeno, levobunolol, levocabastina,
pilocarpina, ácido retinoico, retinol, acetato de retinol, palmitato
de retinol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los más preferidos son el ketotifeno, ácido
retinoico, retinol, acetato de retinol, palmitato de retinol y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Es preferido muy particularmente el ketotifeno y
las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En la presente invención, una composición
farmacéutica se caracteriza por el vehículo en el que dicho
compuesto farmacéuticamente activo está mezclado, suspendido,
disuelto y/o parcialmente disuelto y se selecciona entre el grupo
compuesto por agua, mezclas de agua y disolventes miscibles con
agua, tales como alcanoles con 1 a 7 átomos de carbono, aceites
vegetales o minerales que comprenden de un 0,5 a un 5% en peso de
hidroxietilcelulosa, oleato de etilo,
carboximetil-celulosa,
polivinil-pirrolidona y otros polímeros no tóxicos
solubles en agua, en particular para usos oftálmicos, tales como por
ejemplo, derivados de celulosa tales como metilcelulosa, sales de
metales alcalinos de carboxi-metilcelulosa,
hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
metilhidroxipropil-celulosa e hidroxipropilcelulosa,
acrilatos o metacrilatos tales como sales de ácido poliacrílico o
acrilato de etilo, poliacrilamidas, productos naturales tales como
gelatina, alginatos, pectinas, tragacanto, goma karaya, goma
xantana, carragenina, agar y goma arábiga, derivados de almidón
tales como acetato de almidón e hidroxipropil almidón, y también
otros productos sintéticos tales como alcohol polivinílico,
polivinilpirrolidona, polivinil metil éter, óxido de polietileno,
preferiblemente ácido poliacrílico reticulado, tal como Carbopol
neutro, o mezclas de estos polímeros. Son vehículos preferidos agua,
derivados de celulosa tales como metilcelulosa, sales de metales
alcalinos de carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, metilhidroxipropilcelulosa e
hidroxipropilcelulosa, Carbopol neutro o mezclas de los mismos. Un
vehículo muy preferido es agua. La concentración del vehículo es,
típicamente, de 1 a 100000 veces la concentración del ingrediente
activo. El término acuoso típicamente denota una composición acuosa
en la que el vehículo constituye más del 50%, más preferiblemente
más del 75% y en particular más del 90% en peso de agua.
Dentro de los términos de la presente invención,
el término composición se refiere en particular a una solución, una
suspensión, un gel, una pomada, una emulsión y/o una mezcla de las
mismas.
Se da más preferencia a composiciones
farmacéuticas que son adecuadas para la administración ocular. Por
lo tanto, tal composición farmacéutica comprende preferiblemente
ingredientes adicionales para satisfacer los
pre-requisitos de tolerancia ocular. Por lo tanto,
en un aspecto particular la presente invención se refiere a la
estabilización de una composición oftálmica y en particular a una
composición oftálmica acuosa.
Estos ingredientes adicionales pueden incluir
potenciadores de la tonicidad, conservantes y agentes de ajuste del
pH.
Para el ajuste del pH, preferiblemente a un pH
fisiológico, pueden ser especialmente útiles los tampones. Son
ejemplos de substancias tampón los tampones acetato, ascorbato,
borato, hidrógeno carbonato/carbonato, citrato, gluconato, lactato,
fosfato, propionato y TRIS (trometamina). Son tampones preferidos la
trometamina y el tampón borato. La cantidad de substancia tampón
añadida es, típicamente, la necesaria para asegurar y mantener un
intervalo de pH fisiológicamente tolerable. El intervalo de pH está
generalmente en el intervalo de 4 a 9, preferiblemente de 4,5 a 8,5
y más preferiblemente de 5,0 a 8,2.
Si es necesario, la tonicidad se ajusta
típicamente mediante agentes potenciadores de la tonicidad. Estos
agentes pueden ser, por ejemplo, de tipo iónico y/o no iónico. Son
ejemplos de potenciadores de la tonicidad iónicos, por ejemplo,
haluros de metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como, por
ejemplo, CaCl_{2}, KBr, KCl, LiCl, NaI, NaBr o NaCl,
Na_{2}SO_{4} o ácido bórico. Son agentes potenciadores de la
tonicidad no iónicos, por ejemplo, urea, glicerol, sorbitol,
manitol, propilenglicol o dextrosa. Típicamente, puede añadirse una
cantidad suficiente de agente potenciador de la tonicidad para
conferir a la composición oftálmica anterior una osmolalidad de
aproximadamente 50 a 1000 mOsmol, preferiblemente de 100 a 400
mOsmol, más preferiblemente de 200 a 400 mOsmol e incluso más
preferiblemente de 250 a 350 mOsmol.
El conservante típicamente puede seleccionarse
entre un compuesto de amonio cuaternario tal como cloruro de
benzalconio, cloruro de benzoxonio o similares. El cloruro de
benzalconio se describe mejor como: cloruro de
N-bencil-N-(alquil con 8 a 18 átomos
de carbono)-N,N-dimetilamonio. Son
ejemplos de conservantes diferentes de sales de amonio cuaternario
sales de alquil-mercurio de ácido tiosalicílico,
tales como, por ejemplo, tiomersal, nitrato fenilmercúrico, acetato
fenilmercúrico o borato fenilmercúrico, parabenos tales como, por
ejemplo, metilparabeno o propilparabeno, alcoholes tales como, por
ejemplo, clorobutanol, alcohol bencílico o fenil etanol, derivados
de guanidina tales como, por ejemplo, clorohexidina o
polihexametilenbiguanida, perborato sódico, Germal® II o ácido
sórbico. Son conservantes preferidos compuestos de amonio
cuaternario, en particular cloruro de benzalconio, sales de
alquilmercurio y parabenos. Cuando sea apropiado, se añade una
cantidad suficiente de conservante a la composición oftálmica para
asegurar la protección contra contaminaciones secundarias provocadas
por bacterias y hongos durante el uso.
Una composición farmacéutica puede requerir
adicionalmente la presencia de un solubilizante, en particular si
los ingredientes activos o inactivos tienden a formar una suspensión
o emulsión. Un solubilizante adecuado para una composición como la
que se acaba de mencionar se selecciona, por ejemplo, entre el grupo
compuesto por tiloxapol, ésteres de polietilenglicol de glicerol de
ácidos grasos, ésteres de polietilenglicol de ácidos grasos,
polietilenglicoles, éteres de glicerol, una ciclodextrina (por
ejemplo, \alpha-, \beta- o
\gamma-ciclodextrina, por ejemplo, derivados
alquilados, hidroxialquilados, carboxialquilados o
alquiloxicarbonil-alquilados, o mono- o
diglicosil-\alpha-, \beta- o
\gamma-ciclodextrina, mono- o
dimaltosil-\alpha-, \beta- o
\gamma-ciclodextrina o
panosil-ciclodextrina), polisorbato 20, polisorbato
80 o mezclas de esos compuestos. Un ejemplo específico de un
solubilizante especialmente preferido es un producto de reacción de
aceite de ricino y óxido de etileno, por ejemplo, los productos
comerciales Cremophor EL® o Cremophor RH 40®. Se ha demostrado que
los productos de reacción de aceite de ricino y óxido de etileno son
solubilizantes particularmente buenos que se toleran extremadamente
bien por el ojo. Otro solubilizante preferido se selecciona entre
tiloxapol y una ciclodextrina. La concentración usada depende
especialmente de la concentración del ingrediente activo. La
cantidad añadida típicamente es suficiente para solubilizar el
ingrediente activo. Por ejemplo, la concentración del solubilizante
es de 0,1 a 5000 veces la concentración del ingrediente activo.
La composición farmacéutica anterior puede
comprender excipientes no tóxicos adicionales, tales como, por
ejemplo, emulsionantes, agentes humectantes o cargas, tales como,
por ejemplo, los polietilenglicoles denominados 200, 300, 400 y 600,
o Carbowax denominado 1000, 1500, 4000, 6000 y 10000. A continuación
se indican otros excipientes que pueden usarse si se desea aunque no
pretenden limitar de ninguna manera el alcance de los posibles
excipientes. La cantidad y tipo de excipiente añadido está de
acuerdo con las necesidades particulares y generalmente está en el
intervalo de aproximadamente un 0,0001 a aproximadamente un 90% en
peso.
Las realizaciones preferidas del método para la
estabilización de una composición farmacéutica de acuerdo con la
presente invención y como se ha descrito anteriormente incluyen:
- dicho método, donde dicha composición
farmacéutica es una composición acuosa,
- dicho método, donde dicha composición
farmacéutica es una composición oftálmica,
- dicho método, donde dicha composición es una
solución, suspensión o gel, y preferiblemente una solución,
- dicho método, donde dicho material polimérico
se selecciona entre polietileno, polipropileno y una mezcla
de
los mismos, y preferiblemente es polipropileno,
los mismos, y preferiblemente es polipropileno,
- dicho método, donde el material polimérico está
en forma de un frasco,
- dicho método, donde dicho antioxidante se
selecciona entre el grupo compuesto por
2,2',2'',6,6',6''-hexa-(1,1-dimetiletil)-4,4',4''-[(2,4,6-trimetil-1,3,5-bencenotriil)-trismetilen]-trifenol
(Irganox®1330),
1,3,5-tris[3,5-di(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibencil]-1H,3H,5H-1,3,5-triazina-2,4,6-triona,
tetraquis[3-[3,5-di(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-propionato]
de pentaeritritilo,
octadecil-3-[3,5-di(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-propionato,
tris[2,4-di(1,1-dimetiletil)-fenil]-fosfito,
2,2'-di(octa-deciloxi)-5,5'-espirobi(1,3,2-dioxafosforinano),
disulfuro de dioctadecilo,
didodecil-3,3'-tiodipropionato,
dioctadecil-3,3'-tiodipropionato,
butilhidroxitolueno,
bis[3,3-di[3-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]butirato]
de etileno y mezclas de los mismos, especialmente si el material
polimérico se selecciona entre polipropileno y polietileno y dicho
antioxidante se selecciona entre el grupo compuesto por
2,2',2'',6,6',6''-hexa-(1,1-dimetiletil)-4,4',4''-[(2,4,6-trimetil-1,3,5-bencenotriil)-trismetilen]-trifenol
(Irganox®1330),
1,3,5-tris[3,5-di(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibencil]-1H,3H,5H-1,3,5-triazina-2,4,6-triona,
tetraquis[3-[3,5-di(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-propionato]
de pentaeritritilo,
octadecil-3-[3,5-di(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-propionato
y
tris[2,4-di(1,1-dimetiletil)-fenil]-fosfito,
2,2'-di(octa-deciloxi)-5,5'-espirobi(1,3,2-dioxafosforinano),
en particular si dicho material polimérico es polipropileno y dicho
antioxidante se selecciona entre butilhidroxitolueno y
preferiblemente entre
2,2',2'',6,6',6''-hexa-(1,1-dimetiletil)-4,4',4''-[(2,4,6-trimetil-1,3,5-bencenotriil)-trismetilen]-trifenol
(Irganox®1330), más preferiblemente si dicho material polimérico es
polipropileno y dicho antioxidante se selecciona entre
2,2',2'',6,6',6''-hexa-(1,1-dimetiletil)-4,4',4''-[(2,4,6-trimetil-1,3,5-bencenotriil)-trismetilen]-trifenol
(Irganox®1330) y preferiblemente entre
butilhidroxitolueno y la composición es una composición oftálmica,
butilhidroxitolueno y la composición es una composición oftálmica,
- dicho método, en el que la composición
oftálmica comprende además un ingrediente farmacéuticamente activo
seleccionado entre el grupo compuesto por ketotifeno, ácido
retinoico, retinol, acetato de retinol, palmitato de retinol y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, y preferiblemente
comprende también un tampón, un potenciador de la tonicidad y en
particular un conservante.
Se prefiere particularmente el uso del
antioxidante para la estabilización de una composición farmacéutica
de acuerdo con la presente invención, si dicha composición comprende
un ingrediente farmacéuticamente activo seleccionado entre el grupo
compuesto por ketotifeno, ácido retinoico, retinol, acetato de
retinol, palmitato de retinol y sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
Otra realización preferida de la presente
invención es una composición oftálmica acuosa que comprende
ketotifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
dicho antioxidante se ha incorporado en un material polimérico
seleccionado entre el grupo compuesto por polietileno, polipropileno
y una mezcla de los mismos, en particular si el antioxidante se
selecciona entre el grupo compuesto por
2,2',2'',6,6',6''-hexa-(1,1-dimetiletil)-4,4',4''-[(2,4,6-trimetil-1,3,5-bencenotriil)-trismetilen]-trifenol
(Irganox®1330),
1,3,5-tris[3,5-di(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibencil]-1H,3H,5H-1,3,5-triazina-2,4,6-triona,
tetraquis[3-[3,5-di(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-propionato]
de pentaeritritilo,
octadecil-3-[3,5-di(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-propionato,
tris[2,4-di(1,1-dimetiletil)-fenil]-fosfito,
2,2'-di(octa-deciloxi)-5,5'-espirobi(1,3,2-dioxafosforinano),
disulfuro de dioctadecilo,
didodecil-3,3'-tiodipropionato,
dioctadecil-3,3'-tiodipropionato,
butilhidroxitolueno,
bis[3,3-di[3-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]butirato]
de etileno y mezclas de los mismos, y preferiblemente donde dicho
antioxidante es Irganox®1330.
Las realizaciones preferidas del objeto de
acuerdo con la invención preparado a partir de un material
polimérico que comprende un antioxidante que se ha incorporado en
dicho material polimérico durante el proceso de fabricación de dicho
material incluyen aquellas en las que la composición farmacéutica es
una composición oftálmica y aquellas en las que el material
polimérico se selecciona entre polietileno, polipropileno y una
mezcla de los mismos, preferiblemente polipropileno.
Otro objeto de la presente invención es el uso de
un frasco de plástico de acuerdo con los ejemplos para estabilizar
una composición del tipo descrito en este documento.
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Claims (20)
1. Método para la estabilización de una
composición farmacéutica que requeriría la adición de un
antioxidante para ser substancialmente tan estable como de acuerdo
con dicho método, caracterizado por poner en contacto dicha
composición que carece de antioxidante con un material polimérico
que es insoluble en dicha composición farmacéutica y comprende un
antioxidante que se ha incorporado en dicho material polimérico
durante el proceso de fabricación del material, donde dicho material
polimérico está en forma de un objeto seleccionado entre un tubo, un
recipiente y un frasco.
2. Método de la reivindicación 1, en el que dicha
composición farmacéutica es una composición acuosa.
3. Método de la reivindicación 1 o 2, en el que
dicha composición farmacéutica es una composición oftálmica.
4. Método de cualquiera de las reivindicaciones 1
a 3, en el que dicha composición es una solución, suspensión o gel,
y preferiblemente una solución.
5. Método de cualquiera de las reivindicaciones 1
a 4, en el que dicho material polimérico se selecciona entre
polietileno, polipropileno y una mezcla de los mismos, y
preferiblemente polipropileno.
6. Método de la reivindicación 5, en el que dicho
objeto es un frasco.
7. Método de la reivindicación 1, en el que dicho
antioxidante se selecciona entre el grupo compuesto por
2,2',2'',
6,6',6''-hexa-(1,1-dimetiletil)-4,4',4''-[(2,4,6-trimetil-1,3,5-bencenotriil)-trismetilen]-trifenol (Irganox® 1330), 1,3,5-tris[3,5-di(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibencil]-1H,3H,5H-1,3,5-triazina-2,4,6-triona, tetraquis[3-[3,5-di(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-propionato] de pentaeritritilo, octadecil-3-[3,5-di(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-propionato, tris[2,4-di(1,1-dimetiletil)-fenil]-fosfito, 2,2'-di(octa-deciloxi)-5,5'-espirobi(1,3,2-dioxafosforinano), disulfuro de dioctadecilo, didodecil-3,3'-tiodipropionato, dioctadecil-3,3'-tiodipropionato, butilhidroxitolueno, bis[3,3-di[3-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]butirato) de etileno y mezclas de los mismos.
6,6',6''-hexa-(1,1-dimetiletil)-4,4',4''-[(2,4,6-trimetil-1,3,5-bencenotriil)-trismetilen]-trifenol (Irganox® 1330), 1,3,5-tris[3,5-di(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibencil]-1H,3H,5H-1,3,5-triazina-2,4,6-triona, tetraquis[3-[3,5-di(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-propionato] de pentaeritritilo, octadecil-3-[3,5-di(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-propionato, tris[2,4-di(1,1-dimetiletil)-fenil]-fosfito, 2,2'-di(octa-deciloxi)-5,5'-espirobi(1,3,2-dioxafosforinano), disulfuro de dioctadecilo, didodecil-3,3'-tiodipropionato, dioctadecil-3,3'-tiodipropionato, butilhidroxitolueno, bis[3,3-di[3-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]butirato) de etileno y mezclas de los mismos.
8. Método de la reivindicación 1 o de la
reivindicación 6, en el que dicho material polimérico se selecciona
entre polipropileno y polietileno y dicho antioxidante se selecciona
entre el grupo compuesto por
2,2',2'',6,6',6''-hexa-(1,1-dimetiletil)-4,4',4''-[(2,4,6-trimetil-1,3,5-bencenotriil)-trismetilen]-trifenol
(Irganox®1330),
1,3,5-tris[3,5-di(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibencil]-1H,3H,5H-1,3,5-triazina-2,4,6-triona,
tetraquis[3-[3,5-di(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-propionato]
de pentaeritritilo,
octadecil-3-[3,5-di(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-propionato
y
tris[2,4-di(1,1-dimetiletil)-fenil]-fosfito,
2,2'-di(octa-deciloxi)-5,5'-espirobi(1,3,2-dioxafosforinano).
9. Método de la reivindicación 1 o 6, en el que
dicho material polimérico es polipropileno y dicho antioxidante se
selecciona entre butilhidroxitolueno y preferiblemente entre
2,2',2'',6,6',6''-hexa-(1,1-dimetiletil)-4,4',4''-[(2,4,6-trimetil-1,3,5-bencenotriil)-trismetilen]-trifenol
(Irganox®1330).
10. Método de la reivindicación 1, en el que
dicha composición es una composición oftálmica, dicho material
polimérico es polipropileno y dicho antioxidante se selecciona entre
2,2',2'',6,6',6''-hexa-(1,1-dimetiletil)-4,4',4''-[(2,4,6-trimetil-1,3,5-bencenotriil)-trismetilen]-trifenol
(Irganox®1330) y preferiblemente entre butilhidroxitolueno.
11. Método de la reivindicación 10, en el que
dicha composición oftálmica comprende además un ingrediente
farmacéuticamente activo seleccionado entre el grupo compuesto por
ketotifeno, ácido retinoico, retinol, acetato de retinol, palmitato
de retinol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
12. Método de la reivindicación 10, en el que
dicha composición comprende también un tampón, un potenciador de la
tonicidad y en particular un conservante.
13. Uso de un antioxidante que se ha incorporado
en un material polimérico durante el proceso de fabricación de dicho
material para la estabilización de una composición farmacéutica
seleccionada entre una solución, una suspensión, un gel, una pomada,
una emulsión y una mezcla de las mismas que requeriría la adición de
un antioxidante para ser substancialmente tan estable como si
contuviera dicho antioxidante pero sin tenerlo.
14. Uso de la reivindicación 13, en el que dicha
composición comprende un ingrediente farmacéuticamente activo
seleccionado entre el grupo compuesto por ketotifeno, ácido
retinoico, retinol, acetato de retinol, palmitato de retinol y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
15. Una composición farmacéutica obtenida por el
método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
16. Una composición oftálmica acuosa de acuerdo
con la reivindicación 15, que comprende ketotifeno o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dicho antioxidante se
ha incorporado en un material polimérico seleccionado entre el grupo
compuesto por polietileno, polipropileno y una mezcla de los
mismos.
17. Composición de la reivindicación 16, en la
que dicho antioxidante se selecciona entre el grupo compuesto por
2,2',2'',6,6',6''-hexa-(1,1-dimetiletil)-4,4',4''-[(2,4,6-trimetil-1,3,5-bencenotriil)-trismetilen]-trifenol
(Irganox®1330),
1,3,5-tris[3,5-di(1,1-dimetiletil)-4-hidroxibencil]-1H,3H,5H-1,3,5-triazina-2,4,6-triona,
tetraquis[3-[3,5-di(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-propionato]
de pentaeritritilo,
octadecil-3-[3,5-di(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-propionato,
tris[2,4-di(1,1-dimetiletil)-fenil]-fosfito, 2,2'-di(octa-deciloxi)-5,5'-espirobi(1,3,2-dioxafosforinano), disulfuro de
dioctadecilo, didodecil-3,3'-tiodipropionato, dioctadecil-3,3'-tiodipropionato, butilhidroxitolueno, bis[3,3-di[3-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]butirato] de etileno y mezclas de los mismos, y preferiblemente donde dicho antioxidante es Irganox®1330.
tris[2,4-di(1,1-dimetiletil)-fenil]-fosfito, 2,2'-di(octa-deciloxi)-5,5'-espirobi(1,3,2-dioxafosforinano), disulfuro de
dioctadecilo, didodecil-3,3'-tiodipropionato, dioctadecil-3,3'-tiodipropionato, butilhidroxitolueno, bis[3,3-di[3-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]butirato] de etileno y mezclas de los mismos, y preferiblemente donde dicho antioxidante es Irganox®1330.
18. Un objeto, seleccionado entre un tubo, un
recipiente y un frasco y preparado a partir de un material
polimérico que comprende un antioxidante que se ha incorporado a
dicho material polimérico durante el proceso de fabricación de dicho
material, donde dicho objeto contiene una composición farmacéutica
que requeriría la adición de un antioxidante para ser
substancialmente tan estable como es pero carece del mismo.
19. Un objeto de acuerdo con la reivindicación
18, en el que la composición farmacéutica es una composición
oftálmica.
20. Un objeto de acuerdo con la reivindicación 18
o 19 en el que el material polimérico se selecciona entre
polietileno, polipropileno y una mezcla de los mismos,
preferiblemente polipropileno.
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