BRPI0709549A2 - métodos para estabilizar composições instáveis oxidativamente - Google Patents

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BRPI0709549A2
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Shivkumar Mahadevan
Frank Molock
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Johnson & Johnson Vision Care
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Abstract

<B>MéTODOS PARA ESTABILIZAR COMPOSIçõES INSTáVEIS OXIDATIVAMENTE.<D> A presente invenção refere-se a composições oftálmicas e métodos de preparar tais composições.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOSPARA ESTABILIZAR COMPOSIÇÕES INSTÁVEIS OXIDATIVAMENTE".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presnete invenção refere-se a composições de ingredientesoftálmicos instáveis oxidativamente e métodos para preparação dessascomposições.
PEDIDO RELACIONADO
Este pedido reivindica a prioridade a partir do depósito não-provisional, pedido de patente U.S. Ne 60/783557 intitulado "Métodos paraestabilização de Composições Farmacêuticas Instáveis Oxidativamente",que foi depositado em, 17 de março de 2006.
ANTECEDENTES
Agentes terapêuticos para a administração tópica para os olhossão geralmente formulados tanto na forma de um líquido ou gel e devem ser mantidos estéreis até administração. Assim sendo, agentes terapêuticos of-tálmicos tanto são embalados assepticamente, em que são incomodativos edispendiosos ou são esterilizados a quente. Infelizmente, muitos agentesterapêuticos não são estáveis oxidativamente, especialmente em temperatu-ras elevadas.
EDTA, Dequest, e Desferal têm sido usados para melhorar aestabilidade de alguns agentes terapêuticos durante a autoclavagem. Noentanto, continua haver uma necessidade de outros compostos capazes deestabilizar agentes terapêuticos instáveis que são sensíveis à degradaçãooxidativa. Esta necessidade é satisfeita pela invenção seguinte.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Figura 1 Estudo de Estabilidade com Cetotifeno e PAA ou EDTA.Figura 2. Estudo de Estabilidade com Cetotifeno e PAA ou ED-TA.
Figura 3 Estudo de Estabilidade com Cetotifeno e PAA ou DTPA.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Esta invenção inclui um método de estabilização de uma com-posição oftálmica compreendendo um ingrediente farmacêutico instável oxi-dativamente em que o dito método compreende adição de uma quantidadeeficaz de um agente estabilizante para a composição oftálmica.
Como usado aqui "ingrediente farmacêutico instável oxidátiva-mente" refere-se aos compostos nutracêuticos ou farmacêuticos utilizadospara tratar doenças dos olhos, e tais compostos degradam na presença deoxigênio e de certos metais transição. Exemplos de compostos farmacêuti-cos incluem anti-histamínicos, antibióticos, agentes antibacterianos, agentesantivirais, antifúngicos, analgésicos, anestésicos, agentes antialergênicos,estabilizadores celulares de mastócitos, agentes antiinflamatórios esteróidese não-esteróides, inibidores da angiogênese; antimetabólitos, fibrinolíticos,drogas neuroprotetores, esteróides angioestáticos, midriáticos, midriáticosciclopégicos; mióticos; vasoconstritores; vasodilatadores, agentes anticoagu-lação; agentes anticancerígenos, agentes anti-sentido, agentes imunomodu-ladores, inibidores da anidrase carbônica, integrina antabonística; inibidoresda ciclooxigenase, antagonistas VEGF; agentes imunossupressores e simila-res. Particularmente, os exemplos de agentes farmacêuticos incluem, masnão estão limitados a, acrivastina, antazolina, astemizol, azatadina, azelasti-na, buclizina, bupivacaína, cetirizina, clemastina, ciclizina, ciproheptadina,ebastina, emedastina, efedrina, eucatropina, fexofenadina, homatropina, hi-droxizina, cetotifeno, levocabastina, levoceterizina, lomefloxacina, meclizina,mepivacaína, mequitazina, metdilazina, metapirilena, mianserina, nafiazolinanorastemizol, norebastina, ofloxacina, oximetazolina, feniramina, fenilefirina,fisostigmina, picumaste, prometazina, escopolamina, terfenadina, tetrahido-zolina, tietilperazina, timolol, trimeprazina, triprolidina, e sais e misturas des-tes farmaceuticamente aceitáveis. Compostos farmacêuticos preferidos in-cluem, acrivatina, antazolina, astemizol, azatadina, azelastina, clemastina,ciproheptadina, ebastina, emedastina, eucatropina, fexofenadina, homatropi-na, hidroxizina, cetotifa, levocabastina, levoceterizina, meclizina, mequitazi-na, metdialazina, metapirilena, norastemizol, norebastina, oximetazolina,fisootigmina, picumaste, prometazina, escopolamina, terfenadina, tetrahiero-zolina, fimilol, trimeprazina, triprolidina, e sais farmaceuticamente aceitáveisdos mesmos. Compostos farmacêuticos mais preferidos incluem, fenarimina,cetotifeno, fumarato de cetotifeno sem cetotifeno, olapatadina e misturas dosmesmos. Mais particularmente, os compostos farmacêuticos preferidos in-cluem cetotifeno, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e misturas dosmesmos.
Exemplos de compostos nutracêuticos incluem vitaminas e su-plementos como vitaminas A, D, E, luteína, zeaxantina, ácido lipóico, flavo-nóides, ácidos graxos compatíveis oftalmologicamente, tal como, ácidos gra-xos ômega 3 e ômega 6, combinações destes, combinações com compostosfarmacêuticos e similares. Compostos nutracêuticos ou farmacêuticos prefe-ridos são aqueles que degradam quando soluções destes compostos e cata-lisadores oxidativos (tais como, metais e sais metálicos) são misturados atemperaturas ambiente ou elevadas, em comparação com soluções destescompostos sem catalisadores oxidativos em temperaturas ambiente ou ele-vadas. Compostos nutracêuticos ou farmacêuticos preferidos são aqueles que degradam mais do que cerca de 10% quando aquecido a cerca de120QC por 20 minutos com catalisadores oxidativos. A concentração de in-gredientes farmacêuticos instáveis oxidativamente em composições oftálmi-cas da invenção estão na escala de cerca de 2 pg/mL a cerca de 0,5 g/ml_,especialmente preferido, cerca de 0,1 pg/mL a cerca de 10000 pg/mL.
O termo "composição oftálmica" refere-se a líquidos, aerossóisou géis que podem ser administrados topicamente ao olho. O termo "agenteestabilizador" refere-se a composições quelantes que inibem a degradaçãooxidativa catalisada por metal do ingrediente farmacêutico instável oxidati-vamente. Exemplos de agentes de estabilização incluem, mas não são Iimi- tados a, sílica, derivados de quitina, tal como, quitosana, poliamidas, tal co-mo, ácido ácido (poli aspártico-co-co-amino (Vide CAN:129:54671, Shibata,Minako et ai. Graduate Schooi Environmentai Earth Science, Hokkaido Uni-versity, Sapporo, Japan Macromolecular Symposia (1998), 130, 229-244). eamidas poliméricas tal como, poli[iminocarbonil(2,5-dihidróxi-1,4- fenileno)carbonilimino-1,4-fenilenometileno-1,4-fenileno], CAS Ne 87912-00-3, Iactamas poliméricas, tal como polivinilpirrolidona, ácidos carboxílicos po-liamino, tal como, ácido dietilenotriaminapentaacético e ácido trietilenotriami-4
napentaacético, aminas poliméricas como polialilamina, éteres coroa, talcomo, 18-coroa-6, 21-coroa-7 e 24-coroa-8, celulose e seus derivados e N,Ν, N ', N11 N ",N" hexa-(2-piridil) -1,3,5-tris(aminometil) benzeno, e certos Ii-gandos macrocíclicos, tal como éteres coroa , ligando contendo nódulos e5 catenandes. (Vide, David A. Leigh et al Angew. Chem Int. Ed., 2001, 40, No.8, pgs. 1538-1542 e Jean-Claude Chambron et al. Pure & Appi Chem.,1990, Vol. 62, No. 6, pgs. 1027-1034). Os agentes estalizantes preferidossão ácidos carboxílicos poliamino, tal como, ácido dietilenotriaminapentaacé-tico e ácido trietilenotriaminapentaacético. Os agentes estabilizantes particu-Iarmente preferidos são ácido dietilenotriaminapentaacético ("DTPA"), ousais de DTPA, tal como, CaNa3DTPA, ZnNa3DTPA e Ca2DTPA. O termo"quantidade eficaz" refere-se à quantidade de agente estabilizante necessá-ria para inibir a degradação oxidativa do ingrediente farmacêutico. Na maio-ria das circunstâncias, é preferível que exista uma razão em mol de 1:1 demetais presentes na composição oftálmica por quelante, é mais preferívelcerca de 1 de metal para maior do que cerca de 1 de composições quelan-tes, mais preferível cerca de 1 de metal para maior ou igual a cerca de 2 decomposições quelantes. No que se refere à concentração limite, é preferívelque os agentes estabilizantes tenham uma concentração na composiçãooftálmica de cerca de 2,5 pmols/litro a cerca de 5000 pmols/litro, mais prefe-rível de cerca de 20 pinols/litro a cerca de 1000 pmols/litro, mais preferívelainda de cerca de 100 Mmols/litro a cerca de 1000 pmols/litro, mais preferi-velmente cerca de 100 pmols/litro a cerca de 500 pmols/litro.
Além de ingredientes farmacêuticos instáveis oxidativamente eagente estabilizante, a composição oftálmica contém veículos oftálmicos a-propriados. Veículos apropriados incluem antioxidantes (seqüestrantes deradical), demulcentes, agentes antibacterianos, solubilizadores, tensoativos,agentes tampões, agente de ajuste de tonicidade, agentes quelantes, con-servantes, agentes umectantes, espessantes, água, solução salina, óleo mi-neral, vaselinas, solventes solúveis em água, tais como, alcoóis C15-20, ami-das C15-20, alcoóis substituídos com zwiteríons C15-20, óleos vegetais ou ó-Ieos minerais compreendendo de 0,5 a 5% em peso de hidroxietilcelulose,oleato de etila, carboximetilcelulose, polivinil-pirrolidona e outros polímerossolúveis em agua não-tóxicos para usos oftálmicos, tal como, por exemploderivados de celulose, tais como, metilcelulose, sais metais alcalinos de car-boximetilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, metilhidroxipropil- celulose, hidroxipropilcelulose, quitosana e escleroglucano, acrilatos ou me-tacrilatos, tais como sais de poli(ácido acrílico) ou acrilato de etila, poliacri-lamidas, produtos naturais, tais como, gelatina, alginatos, pectinas, tragacan-to, a goma karaya, goma xantana, carragenina, ágar e acácia, derivados deamido, tais como, acetato de amido e amido de hidroxipropil e também ou-tros produtos sintéticos, tais como poloxameros, por exemplo, PoloxameroF127, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, éter de metil polivinila, oxido depolietileno, de preferência poli(ácido acrílico)reticulado, tais como, Carbopolneutro ou misturas desses polímeros. Veículos preferidos são água, deriva-dos de celulose, tal como, metilcelulose, sais de metais alcalinos de carbo- ximetilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, metilhidroxipropilce-Iulose e hidroxipropilcelulose, Carbopol neutro ou suas misturas. A concen-tração do veículo é, por exemplo, de 0,1 a 100.000 vezes a concentraçãodas combinações de ingrediente ativo das mesmas e similares. Quando acomposição oftálmica é um colírio, veículos preferidos incluem água, soluçãosalina em pH tamponado, misturas dos mesmos, e similares. O veículo pre-ferido é uma solução salina aquosa contendo sais, incluindo, sem limitação,cloreto de sódio, borato de sódio, fosfato de sódio, hidrogenofosfato de só-dio, dihidrogenofosfato de sódio ou os sais de potássio correspondentes dosmesmos. Estes ingredientes são geralmente combinados para formar solu- ções tamponadas que incluem um ácido e sua base conjugada, de modoque a adição de ácidos e bases cause apenas uma variação relativamentepequena no pH. As soluções tampão podem adicionalmente incluir ácido 2-(N-morfolino) etanossulfônico (MES), hidróxido de sódio, 2,2-bis(hidroximetil)-2,2-bis(hidroximetil)-2,2,2"-nitrilotrietanol, ácido n- Tris(hidroximetil)metil-2-aminoetanossulfônico, ácido cítrico, citrato de sódio,carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, ácido acético, acetato de sódio,ácido etilenodiamina tetraacético e similares e combinações dos mesmos.Mais preferivelmente, o veículo é uma solução salina tamponada em fosfatoou tamponada em borato.
Também a invenção inclui uma composição oftálmica compre-endendo um ingrediente farmacêutico instável oxidativamente e uma quanti-dade eficaz de um agente estabilizante. Os termos ingrediente farmacêuticoinstável oxidativamente, quantidade eficaz, agentes estabilizantes, todos têmos seus significados e faixas preferidas mencionados acima.
Além disso, a invenção inclui um método de estabilização deuma composição oftálmica compreendendo um excipiente instável oxidati-vãmente em que o dito método compreende adição de uma quantidade efi-caz de um agente estabilizante para a composição oftálmica.
Como usado aqui "excipiente instável oxidativamente" se referea um componente de composições oftálmicas que degrada, na presença deoxigênio e de certos metais de transição. Exemplos de excipientes instáveisincluem, mas não estão limitados a, adstringentes, demulcentes, emolientes,agentes de hipertonicidade, oleaginoso, agentes, agentes de tonicidade, a-gentes mucomiméticos e similares. Exemplos particulares de excipientesinstáveis incluem, mas não estão limitados a, derivados de celulose, carbo-ximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, ácido hialurônico,metilcelulose, dextrano, gelatina, polióis, glicerina, polietilenoglicol, polissor-bato, propilenoglixol, álcool polivinílico, povidona lanolina, óleo mineral, para-fina, petrolato, pomada branca, petrolato branco, cera branca e cera amare-la. Os termos "agente estabilizante" e "quantidade eficaz" têm seus signifi-cados acima mencionados e faixas preferidas.
A invenção ainda inclui uma composição oftálmica compreen-dendo excipiente instável oxidativamente e uma quantidade eficaz de umagente estabilizante. Os termos "excipiente instável oxidativamente", "agenteestabilizante," e "quantidade eficaz" têm seus significados acima menciona-dos e faixas preferidas.
A invenção também inclui um método de estabilização de umacomposição oftálmica compreendendo um ingrediente farmacêutico instáveloxidativamente em que o dito método compreende(a) funcionalizando o dito agente estabilizante com um grupopolimerizável,
(b) polimerizando uma quantidade eficaz do produto da etapa (a)com pelo menos um tipo de monômero polimerizável, e
(c) contactando a composição oftálmica compreendendo um in-grediente farmacêutico instável oxidativamente com o polímero da etapa (b).
Os termos ingrediente farmacêutico instável oxidativamente,quantidade eficaz e agentes estabilizantes, todos têm os seus significadosacima mencionados e faixas preferidas. O termo funcionalizando significaligar quimicamente um grupo polimerizável ao dito agente estabilizante. E-xemplos de um grupo polimerizável incluem, mas não estão limitados a, me-tacrilato, acrilato, acrilamida, e estireno. O termo monômero polimerizávelinclui compostos contendo porções olefínicas capazes de adicionar a espé-cies de radical, tais como, propileno, etileno e similares. O produto de poli- merização da etapa (b) pode ser solúvel ou insolúvel na composição oftálmi-ca. É preferível que o produto de polimerização da etapa (b) não seja solúvelem composições oftálmicas e, como tal, o produto de polimerização da etapa(b) pode ser, sob qualquer forma, tais como, bastões, discos, recipientes,membranas e similares.
A invenção ainda inclui um método de estabilização de umacomposição oftálmica compreendendo um excipiente instável oxidativamenteem que o dito método compreende
(a) funcionalizando o dito agente estabilizante com um grupopolimerizável,
(b) polimerizando uma quantidade eficaz do produto da etapa (a)com pelo menos um tipo de monômero polimerizável, e
(c) contactando a composição oftálmica compreendendo um ex-cipiente instável oxidativamente com o polímero da etapa (bj.
Os termos excipiente instável oxidativamente, quantidade eficaz, agentes estabilizantes, grupo polimerizável, e monômeros polimerizáveis,todos têm os seus significados acima mencionados e faixas preferidas.
A invenção também inclui um recipiente para uma composiçãooftálmica compreendendo um ingrediente farmacêutico instável oxidativa-mente, em que o dito recipiente compreende o produto de polimerização deuma quantidade eficaz de um agente estabilizante funcionalizado com umgrupo polimerizável e, pelo menos, um tipo de monômero polimerizável. Os termos ingrediente farmacêutico instável oxidativamente, quantidade eficaz,agentes estabilizantes, grupo polimerizável, e monômeros polimerizáveis,todos têm os seus significados acima mencionados e faixas preferidas.
Ainda, a invenção também inclui um recipiente para uma com-posição oftálmica compreendendo um excipiente instável oxidativamente em que o dito recipiente compreende o produto de polimerização de uma quan-tidade eficaz de um agente estabilizante funcionalizado com um grupo poli-merizável e, pelo menos um tipo de monômero polimerizável. Os termos ex-cipiente instável oxidativamente, quantidade eficaz, agentes estabilizantes,grupo polimerizável e monômeros polimerizáveis, todos têm os seus signifi- cados acima mencionados e faixas preferidas.
As vantagens das composições e os métodos desta invençãosão numerosas. Primeiro cetotifeno é conhecido como um ingrediente far-macêutico instável oxidativamente. Composições contendo fumarato de ce-totifeno são conhecidas. Estas composições contêm EDTA e o pH dessas composições é de cerca de 5,5. Estas soluções de EDTA estabilizam o fu-marato de cetotifeno contra a degradação oxidativa, o pH destas soluções éinferior ao limite para sensibilização ocular e é provável que alguns pacien-tes que utilizam esta solução estarão desconfortáveis devido ao baixo valordo pH da solução.. Vide Tang, I., Wong, D.M., Yee1 D.J. e Harris, M.G. 1996 The pH of multi-purpose soft contact Iens solutions. Optom. Vis. Sei. 73:746-749. Adler, F.H. 1959 Physiology of the Eye. Third edition. p.40. Brawner,L.W. e Jessop, D.G. 1962. A review of contact Iens solutions. Contacto 6:49-51. Foi descoberto que agentes estabilizantes da invenção irão reduzir a de-gradação de fumarato de cetotifeno em pH de valores mais elevados do que aqueles de soluções de fumarato de cetotifeno contendo EDTA. O pH dascomposições oftálmicas da invenção é de preferência cerca de pH entre 6,6e cerca de pH 7,2, mais preferivelmente cerca de pH entre 6,8 e cerca de pH7,0.
Segundo, tem sido demonstrado que a vida útil de soluções defumarato de cetotifeno contendo DTPA é superior à vida útil de soluções defumarato de cetotifeno contendo EDTA ou PAA. Terceiro, sabe-se que a a-plicação de calor aumenta a taxa de degradação de muitos ingredientes far-macêuticos. Foi demonstrado que os agentes estabilizantes desta invençãosão úteis na redução da degradação associada com temperatura mais ele-vada, tais como, temperaturas de esterilização.
A fim de ilustrar a invenção os seguintes exemplos estão incluí-dos. Estes exemplos não limitam a invenção. Eles são significados apenaspara sugerir um método de praticar a invenção. Aqueles versados em lentesde contato, bem como outras especialidades podem encontrar outros méto-dos de praticar a invenção. No entanto, esses métodos estão consideradosno escopo desta invenção.
EXEMPLOS
As seguintes abreviações são usadas abaixo
PAA
Ácido poliacrílico, sal de sódio tendo um peso molecular médiode 200.000.
EDTA
Ácido etilenodiamina tetraacético.
Solução A
Água deionizada contendo os seguintes ingredientes, em peso:NaCI (0,83%), ácido bórico (0,91%), tetraborato de sódio decahidratado(0,1%).
Testaqem inicial para determinar a adequação dos ingredientes
Sabe-se que quantidades excessivas de certos metais de transi-ção e seus sais irão degradar fumarato de cetotifeno. A quantidade de me-tais e sais contidos dentro de ingredientes comercialmente disponíveis varia,tal que as bateladas de teste da Solução A foram avaliadas como se segue.200 g da Solução A foram misturados à temperatura ambiente e fumarato decetotifeno (5 mg ± 2 mg) foi adicionado e misturado até tornar-se homogê-neo. Seis frascos de vidro foram preenchidos com 3ml_ desta solução. Osfrascos foram interrompidos com poli-tetrafluoroetileno ("PTFE") e três dosfrascos foram aquecidos por dezoito minutos a 124QC. As amostras de cadafrasco tratado (1,0-1,5 ml_) foram analisadas por HPLC e comparadas a con- troles não tratados. Se a quantidade de cetotifeno nos frascos tratados redu-ziu em igual ou inferior a cinco por cento (<5%) os ingredientes foram deter-minados a serem adequados para novos estudos e grandes bateladas deSolução A foram preparadas a partir desses ingredientes.
Exemplo 1
Preparação de Soluções de Fumarato de Cetotifeno com PAA, EDTA
PAA (2000 pg/mL) foi adicionado à Solução A, e 50 pg/mL defumarato de cetotifeno (aproximadamente 36 Mg/mL de cetotifeno) foramdissolvidos no sistema. EDTA (100 pg/ml) foi adicionado à outra batelada deSolução A e 50 pg/mL de fumarato de cetotifeno foram dissolvidos no siste-ma. Um negativo e doze negativos (-1,0 e 12,0) dióptrico etafilcon de lentesde contato A foram adicionados aos frascos contendo 3 mL de cada umadas soluções acima. Os frascos foram fechados com PTFE revestidos comrolhas de borracha, esterilizados a 124QC por 18 minutos, e armazenados àtemperatura ambiente por um ano. Amostras foram colhidas ao longo do anoe analisadas para a presença de cetotifeno por HPLC. Os resultados sãoapresentados nas Figuras 1 e 2. Esses resultados mostraram que existeuma degradação substancial do cetotifeno ao longo do tempo com PAA ecom EDTA.
Exemplo 2
Preparação de Soluções de Fumarato de Cetotifeno com PAA. DTPA
Para bateladas separadas da solução A, CaaDTPA (100 pg/ml e300 pg/ml, 213 e 640 pmols/L, respectivamente) e 2000 pg/mL (0,2%, apro-ximadamente 18,51 mmols/L de conteúdo de metacrilato) de PAA foram adi-cionados, e aproximadamente 25 pg/mL de fumarato de cetotifeno (aproxi- madamente 18 pg/mL de cetotifeno) foram dissolvidos em cada um dos sis-temas. Três amostras de mL de cada solução foram adicionadas a frascosindividuais contendo lentes de contato. Cada conjunto de frascos foi fechadocom rolhas PTFE, esterilizado a 124eC por 18 minutos, e armazenado a80QC, por um período de duas semanas. As amostras foram colhidas emdiferentes intervalos e analisadas para a presença de cetotifeno por HPLC.Os resultados são apresentados na Figura 3. Esses resultados mostraram que existe uma degradação substancial de cetotifeno ao longo do tempocom o PAA1 mas não com o sal de cálcio de DTPA.
Exemplo 3
Soluções de Fumarato de Cetotifeno com catalisadores de oxidação
Fumarato de cetotifeno (50 pg/mL, aproximadamente 36 pg/mL de cetotifeno) foi dissolvido em uma solução A contendo aproximadamente500 pg/mL de qualquer DTPA (aproximadamente 1272 pmols/L de DTPA) ouo sal sódico de EDTA (Na2Ci0H14O8N2 · 2 H2O, 1344 pmols/L de EDTA).
Cerca de 50 pg/mL dos sais listados na Tabela 1 foram dissolvidos em cadauma das soluções e cerca de 3 ml_ de cada solução foram dosados em vá- rios frascos. Os frascos foram fechados com rolhas de borracha revestidaPTFE e foram submetidos a zero, um, dois ou três ciclos de esterilização, talcomo indicado na Tabela 1. Um ciclo de esterilização é de dezoito minutosde aquecimento a 1249C. As amostras foram analisadas por HPLC para aconcentração de cetotifeno em intervalos indicados na Tabela 2. Estes da- dos mostraram que, na presença de catalisadores oxidativos, DTPA reduz aquantidade de degradação oxidativa em comparação com o EDTA.
Tabela 1
<table>table see original document page 12</column></row><table>Tabela 2
<table>table see original document page 13</column></row><table>

Claims (67)

1. Método de estabilizar uma composição oftálmica compreen-dendo um ingrediente farmacêutico instável oxidativamente em que o ditométodo compreende adição de uma quantidade eficaz de um agente estabi-Iizante à composição oftálmica.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o agenteestabilizante é selecionado do grupo consistindo em sílica, derivados de qui-tina, tais como, quitosana, celulose seus derivados e N,N,N',N,,N",N"-hexa-(2-piridil)-1,3,5-tris(aminometil)benzeno, ácido dietilenotriaminapentaacético,e sais de dietilenotriaminapentaacético.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o agenteestabilizante é selecionado do grupo consistindo em ácido dietilenotriamina-pentaacético, e sais de ácido dietilenotriaminapentaacético.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a quantida-de eficaz do agente estabilizante é de cerca de 2,5 pmols/litro a cerca de-5.000 pmols/litro.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a quantida-de eficaz do agente estabilizante é de cerca de 20 pmols/litro a cerca de-1.000 Mmols/litro.
6. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a quantida-de eficaz do agente estabilizante é de cerca de 100 pmols/litro a cerca de-600 pmols/litro.
7. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o agenteestabilizante é o ácido dietilenotriaminapentaacético.
8. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o agenteestabilizante é ácido dietilenotriaminapentaacético ou sais dos mesmos e aquantidade eficaz do dito agente estabilizante é de cerca de 100 pmols/litroa cerca de 1.000 Mmols/litro.
9. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o ingredien-te farmacêutico instável oxidativamente é selecionado do grupo consistindoem acrivastina, antazolina, astemizol, azatadina, azelastina, buclizina, bupi-vacaína, cetirizina, clemastina, ciclizina, ciproheptadina, ebastina, emedasti-na, eucatropina, fexofenadina, homatropina, hidroxizina, cetotifeno, Ievoca-bastina, levoceterizina, lomefloxacina, meclizina, mepivacaína, mequitazina,metdilazina, metapirileno, mianserina, norastemizol, norebastina, ofloxacina,oximetazolina, feniramina, fisostigmina, picumaste, prometazina, escopola- mina, terfenadina, tetrahidozolina, tietilperazina, timolol, trimeprazina, tripro-lidina, e sais farmaceuticamente aceitáveis e misturas dos mesmos.
10. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o ingredi-ente farmacêutico instável oxidativamente é selecionado do grupo consistin-do em acrivatina, antazolina, astemizol, azatadina, azelastina, clemastina,ciproheptadina, ebastina, emedastina, eucatropina, fexofenadina, homatropi-na, hidroxizina, cetotifeno, levocabastina, levoceterizina, meclizina, mequita-zina, metdialazina, metapirileno, norastemizol, norebastina, oximetazolina,fisootigmina, picumaste, prometazina, escopolamina, terfenadina, tetrahiero-zolina, fimilol, trimeprazina, triprolidina, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
11. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o ingredi-ente farmacêutico instável oxidativamente é selecionado do grupo consistin-do em fenarimina, cetotifeno, fumarato de cetotifeno, fumarato de cetotifenosem olopatadina e misturas dos mesmos.
12. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o ingredi-ente farmacêutico instável oxidativamente é selecionado do grupo consistin-do em cetotifeno, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e misturas dosmesmos.
13. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o ingredi- ente farmacêutico instável oxidativamente é selecionado do grupo consistin-do em vitaminas A, D, E, luteína, zeaxantina, ácido lipóico, flavonóides, áci-dos graxos compatíveis oftalmicamente, tais como ácidos graxos ômega 3 eômega 6 e combinações dos mesmos.
14. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o agente estabilizante é ácido dietilenotriaminapentaacético ou sais deste, a quantida-de eficaz do dito agente estabilizante é de cerca de 100 pmols/litro a cercade 1.000 pmols/litro, e o ingrediente farmacêutico instável oxidativamente éselecionado do grupo consistindo em cetotifeno, seus sais farmaceuticamen-te aceitáveis, e misturas dos mesmos.
15. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o agenteestabilizante é sal de cálcio do ácido dietilenotriaminapentaacético, a quanti- dade eficaz do dito agente estabilizante é de cerca de 100 pmols/litro a cer-ca de 1.000 Mmols/litro, e o ingrediente farmacêutico instável oxidativamenteé selecionado do grupo consistindo em cetotifeno, sais farmaceuticamenteaceitáveis de cetotifeno e misturas dos mesmos.
16. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a composi-ção oftálmica tem um pH de cerca de 6,6 a cerca de 7,2.
17. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a composi-ção oftálmica tem um pH de cerca de 6,8 a cerca de 7,2.
18. Composição oftálmica compreendendo um ingrediente far-macêutico instável oxidativamente e uma quantidade eficaz de um agente estabilizante.
19. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 18, emque o agente estabilizante é selecionado do grupo consistindo em sílica, deriva-dos de quitina, tais como, quitosana, celulose seus derivados, e N,N,N',N',N",N"-hexa-(2-piridil)-1,3,5-tris(aminometil)benzeno, ácido dietilenotriaminapentaacéti- co, e sais do ácido dietilenotriaminapentaacético, e ácido.
20. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 18, emque o agente estabilizante é selecionado do grupo consistindo em ácido die-tilenotriaminapentaacético e sais do ácido dietilenotriaminapentaacético.
21. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 18, em que a quantidade eficaz do agente estabilizante é de cerca de 2,5 pmols/litroa cerca de 5.000 pmols/litro.
22. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 18, emque a quantidade eficaz do agente estabilizante é de cerca de 100pmols/litro a cerca de 1000 pn-iols/litro.
23. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 18, emque a quantidade eficaz do agente estabilizante é de cerca de 100pmols/litro a cerca de 600 pmols/litro.
24. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 18, emque o agente estabilizante é ácido dietilenotriaminapentaacético.
25. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 18, emque o agente estabilizante é ácido dietilenotriaminapentaacético ou sais des-te e a quantidade eficaz do dito agente estabilizante é de cerca de 100pmols/litro a cerca de 1.000 pmols/litro.
26. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 18, emque o ingrediente farmacêutico instável oxidativamente é selecionado dogrupo consistindo em acrivastina, antazolina, astemizol, azatadina, azelasti-na, buclizina, bupivacaína, cetirizina, clemastina, ciclizina, ciproheptadina,ebastina, emedastina, eucatropina, fexofenadina, homatropina, hidroxizina,cetotifeno, levocabastina, levoceterizina, lomefloxacina, meclizina, mepivaca-ína, mequitazina, metdilazina, metaprileno, mianserina, norastemizol, nore-bastina, ofloxacina, oximetazolina, feniramina, fisostigmina, picumaste, pro-metazina, escopolamina, terfenadina, tetrahidozolina, tietilperazina, timolol,trimeprazina, triprolidina, e sais farmaceuticamente aceitáveis e misturas dosmesmos.
27. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 18, emque o ingrediente farmacêutico instável oxidativamente é selecionado dogrupo consistindo em acrivatina, antazolina, astemizol, azatadina, azelastina,clemastina, ciproheptadina, ebastina, emedastina, eucatropina, fexofenadi-na, homatropina, hidroxizina, cetotifeno, levocabastina, levoceterizina, mecli-zina, mequitazina, metdialazina, metapirilena, norastemizol, norebastina,oximetazolina, fisootigmina, picumaste, prometazina, escopolamina, terfena-dina, tetrahierozolina, fimilol, trimeprazina, triprolidina e sais farmaceutica-mente aceitáveis dos mesmos.
28. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 18, emque o ingrediente farmacêutico instável oxidativamente é selecionado dogrupo consistindo em fenarimina, cetotifeno, fumarato de cetotifeno nem fu-marato de cetotifeno, olopatadina e misturas dos mesmos.
29. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 18, emque o ingrediente farmacêutico instável oxidativamente é selecionado dogrupo consistindo em cetotifeno, seus sais aceitáveis farmaceuticamente, emisturas dos mesmos.
30. Composição oftáimica de acordo com a reivindicação 18, emque o ingrediente farmacêutico instável oxidativamente é selecionado do grupo consistindo em vitaminas A, D, E, luteína, zeaxantina, ácido lipóico,flavonóides, ácidos graxos compatíveis oftalmicamente, tais como ácidosgraxos ômega 3 e ômega 6 e combinações dos mesmos.
31. Composição oftáimica de acordo com a reivindicação 18, emque o agente estabilizante é ácido dietilenotriaminapentaacético ou sais des-te, a quantidade eficaz do dito agente estabilizante é de cerca de 200pmols/litro a cerca de 1.000 pmols/litro, e o ingrediente farmacêutico instáveloxidativamente é selecionado do grupo consistindo em cetotifeno, seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, e misturas dos mesmos.
32. Composição oftáimica de acordo com a reivindicação 18, em que o agente estabilizante é sal de cálcio do ácido dietilenotriaminapentaa-cético, a quantidade eficaz do dito agente estabilizante é de cerca de 100pmols/litro a cerca de 1.000 pmols/litro, e o ingrediente farmacêutico instáveloxidativamente é selecionado do grupo consistindo em cetotifeno, sais far-maceuticamente aceitáveis de cetotifeno e misturas dos mesmos.
33. Composição oftáimica de acordo com a reivindicação 18, emque o pH é de cerca de 6,6 a cerca de 7,2.
34. Composição oftáimica em que o pH é de cerca de 6,8 paracerca de 7,2.
35. Método de estabilização de uma composição oftáimica com-preendendo um excipiente instável oxidativamente em que o dito métodocompreende adição de uma quantidade eficaz de um agente estabilizante àcomposição oftáimica.
36. Método de acordo com a reivindicação 35, em que o excipi-ente instável oxidativamente é selecionado do grupo consistindo em deriva-dos de celulose, carboximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulo-se, ácido hialurônico, metilcelulose, dextrano, gelatina, polióis, glicerina, po-lietilenoglicol, polissorbato, propilenoglixol, álcool polivinílico, povidona lano-Iina1 óleo mineral, parafina, petrolato, pomada branca, petrolato branco,branco, cera é cera amarela.
37. Método de acordo com a reivindicação 35, em que o agenteestabilizante é selecionado do grupo consistindo em sílica, derivados de qui-tina, tais como, quitosana, celulose seus derivados, e N,N,N',N',N",N"-hexa-(2-piridil)-1,3,5-tris(aminometil)benzeno, ácido dietilenotriaminapentaacético,e sais de ácido dietilenotriaminapentaacético.
38. Método de acordo com a reivindicação 35, em que o agenteestabilizante é selecionado do grupo consistindo em ácido dietilenotriamina- pentaacético, e sais do ácido dietilenotriaminapentaacético.
39. Método de acordo com a reivindicação 35, em que a quanti-dade eficaz do agente estabilizante é de cerca de 20 pmols/litro a cerca de1.000 pmols/litro.
40. Método de acordo com a reivindicação 35, em quê a quanti- dade eficaz do agente estabilizante é de cerca de 100 pinols/litro a cerca de600 Mmols/litro.
41. Método de acordo com a reivindicação 35, em que o agenteestabilizante é ácido dietilenotriaminapentaacético.
42. Método de acordo com a reivindicação 35, em que o agenteestabilizante é ácido dietilenotriaminapentaacético ou sais deste e a quanti-dade eficaz do dito agente estabilizante é de cerca de 100 pmols/litro a cer-ca de 1.000 pmols/litro.
43. Método de acordo com a reivindicação 35, em que o agenteestabilizante é o sal de cálcio do ácido dietilenotriaminapentaacético, a quan-tidade eficaz do dito agente estabilizante é de cerca de 100 pmols/litro a cer-ca de 1000 pmols/litro, e o excipiente instável oxidativamente é selecionadodo grupo consistindo em carboximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipro-pilcelulose, ácido hialurônico, metilcelulose, dextrano, gelatina, polióis, glice-rina, polietilenoglicol, polissorbato, propilenoglixol, álcool polivinílico, e mistu- ras dos mesmos.
44. Método de acordo com a reivindicação 35, em que a compo-sição oftálmica tem um pH de cerca de 6,6 a cerca de 7,2.
45. Método de acordo com a reivindicação 35, em que a compo-sição oftálmica tem um pH de cerca de 6,8 para cerca de 7,2.
46. Composição oftálmica compreendendo um excipiente instá-vel oxidativamente e uma quantidade eficaz de um agente estabilizante.
47. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 46,em que o agente estabilizante é selecionado do grupo consistindo em sílica,derivados de quitina, tais corno quitosana, celulose seus derivados, eN,N,N',N,,N",N"-hexa(2-piridil)-1,3,5-tris(aminometil)benzeno, ácido dietileno-triaminapentaacético, e sais de ácido dietilenotriaminapentaacético, e ácido.
48. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 46, emque o agente estabilizante é selecionado do grupo consistindo em ácido die-tilenotriaminapentaacético, e sais de ácido dietilenotriaminapentaacético.
49. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 46, emque a quantidade eficaz do agente estabilizante é de cerca de 20 pmols/litroa cerca de 1.000 pmols/litro.
50. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 46, emque a quantidade eficaz do agente estabilizante é de cerca de 100pmols/litro a cerca de 600 μιτιοΙε/ΙΚΓΟ.
51. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 46, emque o agente estabilizante é ácido dietilenotriaminapentaacético.
52. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 46, emque o agente estabilizante é ácido dietilenotriaminapentaacético ou sais des-te e a quantidade eficaz do dito agente estabilizante é de cerca de 100pmols/litro a cerca de 1.000 pmols/litro.
53. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 46, emque o agente estabilizante é o sal de cálcio do ácido dietilenotriaminapenta-acético, a quantidade eficaz do dito agente estabilizante é de cerca de 100Mmols/litro a cerca de 1.000 Mmols/litro, e o excipiente instável oxidativamen-te é selecionado do grupo consistindo em carboximetilcelulose, hidroxietilce-lulose, hidroxipropilcelulose, ácido hialurônico, metilcelulose, dextrano, gela-tina, polióis, glicerina, polietilenoglicol, polissorbato, propilenoglixol, álcoolpolivinílico, e misturas dos mesmos.
54. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 46, emque o pH é cerca de 6,6 a cerca de 7,2.
55. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 46, emque o pH é cerca de 6,8 a cerca de 7,2.
56. Método de estabilizar uma composição oftálmica compreen-dendo um ingrediente farmacêutico instável oxidativamente em que o ditométodo compreende(a) funcionalizando o dito agente estabilizante com um grupopolimerizável,(b) polimerizando uma quantidade eficaz do produto da etapa (a)com pelo menos um tipo de monômero polimerizável, e(c) contactando a composição oftálmica compreendendo um in-grediente farmacêutico instável oxidativamente com o polímero da etapa (b).
57. Método de acordo com a reivindicação 56, em que o agenteestabilizante é selecionado do grupo consistindo em sílica, derivados de qui-tina, tais como, quitosana, celulose seus derivados, e Ν,Ν,Ν1,N',N",N"-hexa(2-piridil)-1,3,5-tris(aminometil)benzeno, ácido dietilenotriaminapentaa-cético, e sais do ácido dietilenotriaminapentaacético, e ácido.
58. Método de acordo com a reivindicação 56, em que o agenteestabilizante é selecionado do grupo consistindo em ácido dietilenotriamina-pentaacético, e sais de ácido dietilenotriaminapentaacético.
59. Método de estabilizar uma composição oftálmica compreen-dendo um excipiente instável oxidativamente em que o dito método compre-ende(a) funcionalizando o dito agente estabilizante com um grupopolimerizável,(b) polimerizando uma quantidade eficaz do produto da etapa (a)com pelo menos um tipo de monômero polimerizável, e(c) contactando a composição oftálmica compreendendo um ex-cipiente instável oxidativamente com o polímero da etapa (b).
60. Método de acordo com a reivindicação 59, em que o agenteestabilizante é selecionado do grupo consistindo em sílica, derivados de qui-tina, tais como, quitosana, celulose seus derivados, e N,N,N',N',N",N"-hexa(2-piridil)-1,3,5-tris(aminometil)benzeno, ácido dietilenotriaminapentaa-cético e sais do ácido dietilenotriaminapentaacético, e ácido.
61. Método de acordo com a reivindicação 59, em que o agente estabilizante é selecionado do grupo consistindo em ácido dietilenotriamina-pentaacético, e sais do ácido dietilenotriaminapentaacético.
62. Recipiente para uma composição oftálmica compreendendoum excipiente instável oxidativamente em que o dito recipiente compreendeo produto da polimerização de uma quantidade eficaz de um agente estabili- zante funcionalizado com um grupo polimerizável e pelo menos um tipo demonômero polimerizável.
63. Recipiente de acordo com a reivindicação 62, em que o a-gente estabilizante é selecionado do grupo consistindo em sílica, derivadosde quitina, tais como, quitosana, celulose seus derivados, e N,N,N',N',N",N"- hexa(2-piridil)-1,3,5-tris(aminometil)benzeno, ácido dietilenotriaminapentaa-cético, e sais do ácido dietilenotriaminapentaacético, e ácido.
64. Recipiente de acordo com a reivindicação 62, em que o a-gente estabilizante é selecionado do grupo consistindo em ácido dietilenotri-aminapentaacético, e sais do ácido dietilenotriaminapentaacético.
65. Recipiente para uma composição oftálmica compreendendoum excipiente instável oxidativamente em que o dito recipiente compreendeo produto de polimerização de uma quantidade eficaz de um agente estabili-zante funcionalizado com um grupo polimerizável e pelo menos um tipo demonômero polimerizável.
66. Recipiente de acordo com a reivindicação 65, em que o a-gente estabilizante é selecionado do grupo consistindo em sílica, derivadosde quitina, tais como, quitosana, celulose seus derivados, e N,N,N',N',N",N"-hexa(2-piridil)-1,3,5-tris(aminometil)benzeno, ácido dietilenotriaminapentaa-cético, e sais do ácido dietilenotriaminapentaacético, e ácido.
67. Recipiente da reivindicação 65, em que o agente estabilizan-te é selecionado do grupo consistindo em ácido dietilenotriaminapentaacéti-co, e sais do ácido dietilenotriaminapentaacético.
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