ES2218608T3 - Compuestos de discodermolida y composiciones farmaceuticas que los contienen para la teraia del cancer. - Google Patents
Compuestos de discodermolida y composiciones farmaceuticas que los contienen para la teraia del cancer.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE AL AISLAMIENTO DE NUEVOS COMPUESTOS DE LACTONA PROCEDENTES DE LA ESPONJA MARINA DISCODERMIA DISSOLUTA. SE HA DEMOSTRADO QUE DICHOS COMPUESTOS Y SUS ANALOGOS TIENEN ACTIVIDAD FRENTE A LAS CELULAS CANCEROSAS DE MAMIFEROS Y SE PUEDEN UTILIZAR PARA TRATAR PACIENTES HUMANOS QUE HOSPEDAN CELULAS CANCEROSAS, INCLUYENDO LEUCEMIA, MELANOMA Y TUMORES DE MAMA, COLON, SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y PULMON.
Description
Compuestos de discodermolida y composiciones
farmacéuticas que los contienen para la terapia del cáncer.
Esta invención se refiere a compuestos orgánicos
y a composiciones que tienen propiedades terapéuticas útiles. Más
particularmente, la invención se refiere a nuevos compuestos de
lactona que tienen actividades inmunomoduladora y antitumoral, a
composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, a
métodos para la preparación de los nuevos compuestos, y a
composiciones y al uso de un compuesto de discodermolida para la
fabricación de un medicamento para tratar a un ser humano que tiene
un cierto tipo de cáncer.
En el pasado, se ha dedicado una considerable
investigación y recursos a la oncología y a medidas antitumorales
incluyendo la quimioterapia. Aunque se han desarrollado ciertos
métodos y composiciones químicas que ayudan a inhibir, remitir o
controlar el crecimiento de tumores, se necesitan nuevos métodos y
composiciones químicas antitumorales.
Durante la investigación de nuevos compuestos
biológicamente activos, se ha descubierto que algunos productos
naturales y organismos son fuentes potenciales de moléculas químicas
que tienen una actividad biológica útil de gran diversidad. Por
ejemplo, el diterpeno conocido comúnmente como taxol, aislado a
partir de diversas especies de tejos, es un veneno del haz mitótico
que estabiliza a los microtúbulos e inhibe su despolimerización a la
tubulina libre (Fuchs, D.A., R.K. Jonson [1978] Cáncer Treat.
Rep. 62: 1219-1222; Schiff, P.B., J. Fant, S.B.
Horwitz [1979] Nature (Londres) 22:665-667).
También se sabe que el taxol tiene actividad antitumoral y se ha
sometido a numerosos ensayos clínicos que han demostrado que es
eficaz en el tratamiento de una amplia serie de cánceres (Rowinski,
E.K., R.C. Donehower [1995] N. Engl. Med.
332:1004-1014). Véanse también, por ejemplo, las
Patentes de Estados Unidos Nº 5.157.049; 4.960.790 y 4.206.221.
También se ha demostrado que las esponjas marinas
son una fuente de moléculas químicas biológicamente activas. Se han
expedido numerosas publicaciones que describen compuestos orgánicos
provenientes de esponjas marinas, incluyendo Scheuer, P.J. (ed.)
Marine Natural Products, Chemical and Biological
Perspectives, Academic Press, Nueva York,
1978-1983, Vol. I-V; Uemura, D., K.
Takahashi, T. Yamamoto, C. Katayama, J. Tanaka, Y. Okumura, Y.
Hirata (1985) J. Am. Chem. Soc. 107:
4796-4798; Minale, L. et al. (1976)
Fortschr. Chem. Org. Naturst. 33: 1-72;
Faulkner, D.J. (1987) Natural Products Reports 4:
539-576 y las referencias allí citadas.
La presente invención se ha añadido al conjunto
de compuestos antitumorales por el descubrimiento de nuevas clases
de compuestos orgánicos que poseen, entre otras, actividades útiles
de polimerización de tubulina y antitumorales. Estos compuestos se
pueden aislar a partir de extractos de la esponja marina,
Discodermia dissoluta. Véanse las Patentes de Estados Unidos
Nº 4.939.168 y 5.010.099. Además, estos compuestos se pueden
sintetizar mediante procedimientos conocidos de química orgánica que
los especialistas habituales en la técnica entienden fácilmente.
Nerenberg, J.B. et al. (1993) J. Amer. Chem. Soc. 115:
12621-12622.
Un objeto principal de esta invención es
proporcionar nuevas composiciones de compuestos de lactona
biológicamente activos que se puedan usar ventajosamente para tratar
el cáncer. Más específicamente, las nuevas composiciones y usos
pueden ser ventajosamente útiles en el tratamiento de un paciente
que tiene células cancerosas, por ejemplo, inhibiendo el crecimiento
de células tumorales en un hospedador mamífero. Más particularmente,
los compuestos de la presente invención, denominados discodermolidas
en este documento, y las composiciones que contienen las
discodermolidas se pueden usar para inhibir en un ser humano el
crecimiento de células tumorales, incluyendo células de mama, colon,
SNC, o tumores pulmonares, así como leucemia humana o células de
melanoma. Se entiende que los mecanismos para conseguir la actividad
contra el cáncer mostrada por los compuestos de la presente
invención conducirían a un especialista en la técnica a reconocer la
aplicabilidad de los compuestos, composiciones y usos de la presente
invención con respecto a tipos adicionales de cáncer como se ha
descrito en este documento.
De acuerdo con la invención, los métodos para
inhibir tumores en un hospedador comprenden poner en contacto
células tumorales con una cantidad eficaz de las nuevas
composiciones farmacéuticas de la invención. Las células tumorales
inhibidas por la invención son aquellas que son susceptibles a los
compuestos de la presente invención descritos en este documento o a
composiciones que comprenden esos compuestos.
Otros objetos de la invención son proporcionar
métodos para producir los nuevos compuestos y composiciones.
Otros objetos y el alcance adicional de
aplicabilidad de la presente invención se harán evidentes a partir
de las descripciones detalladas proporcionadas en este documento;
sin embargo, debe entenderse que aunque las descripciones detalladas
indican realizaciones preferidas de la invención, se proporcionan
sólo como ilustración, ya que a partir de tales descripciones se
harán evidentes diversos cambios y modificaciones dentro del
espíritu y alcance de la invención.
Las figuras 1A-1C muestran los
efectos antiproliferativos, medidos por GI_{50}, TGI y LC_{50},
de discodermolidas contra una pluralidad de líneas de células
tumorales humanas.
Las figuras 2A-2C muestran el
efecto de discodermolidas sobre células de mama humanas
GI-101A de acuerdo con la presente invención.
Las figuras 3A-3C muestran el
efecto de discodermolidas sobre células pulmonares humanas A549 de
acuerdo con la presente invención.
Las figuras 4A-4C muestran el
efecto de discodermolidas sobre células de leucemia humana
Jurkat.
La Figura 5 muestra el efecto de discodermolidas
(en comparación con taxol) sobre la polimerización de tubulina de
acuerdo con la presente invención.
La presente invención se refiere al uso de un
compuesto de discodermolida para la fabricación de un medicamento
para tratar a un paciente que tiene células cancerosas,
caracterizado porque el paciente es un ser humano y el cáncer se
selecciona entre cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer del SNC,
melanoma, cáncer de ovarios, cáncer renal, cáncer de próstata y
cáncer de mama.
En una realización, los objetos de la invención
se consiguen proporcionando compuestos biológicamente activos que
tienen una estructura de acuerdo con la fórmula (I), presentada a
continuación:
en la
que:
R = -H, -A, -CH_{2}-Q, -COA o
-COZ,
A = alquilo inferior,
Z = arilo monocíclico,
Q = fenilo, tolilo o xililo,
X = -H, -A, -Z o -CH_{2}-Z,
y
Y = -H, -A, -Z, -CH_{2}-Z,
-COA, -COZ y sales de adición de ácidos de los mismos.
También se han descubierto compuestos que son
variantes de la estructura (I) y pueden incluir los derivados
octahidro, tetrahidro y
23-24-dihidro de los compuestos de
acuerdo con la fórmula anterior. Los compuestos pueden ser un solo
isómero geométrico o mezclas de los mismos (isómero E o Z). Estos
compuestos variantes tienen menos dobles enlaces en la cadena
principal de carbonos. Se sabe bien que los dobles enlaces en la
cadena principal de carbonos de la estructura (I) se pueden saturar
selectivamente para dar, por ejemplo, compuestos tetrahidro o
dihidro de acuerdo con la presente invención. Algunas de estas
estructuras se muestran como las fórmulas (II) y (III), presentadas
a continuación.
en las
que:
R = -H, -A, -CH_{2}-Q, -COA o
-COZ,
A = alquilo inferior,
Z = arilo monocíclico,
Q = fenilo, tolilo o xililo,
X = -H, -A, -Z o -CH_{2}-Z,
y
Y = -H, -A, -Z, -CH_{2}-Z,
-COA, -COZ, y sales de adición de ácidos de los mismos.
Los especialistas en la técnica pueden sintetizar
diversos enantiómeros de las discodermolidas, como se han definido
anteriormente. Se ha descubierto que la discodermolida natural
aislada a partir de esponjas marinas es, fundamentalmente, el
enantiómero (+).
Los compuestos preferidos de la invención se
representan por la fórmula:
en la que R = -H, -COCH_{3} o -CH_{3}, y por
las
fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R = -H, -COCH_{3} o
-CH_{3}.
En las realizaciones preferidas de la invención,
los compuestos son prácticamente puros, es decir, contienen al menos
un 95% del compuesto según se determina mediante métodos analíticos
establecidos. Las realizaciones más preferidas de los compuestos
(IV), (V) y (VI) tienen R = H.
Los compuestos de lactona de la presente
invención y los métodos de preparación de estos compuestos o
composiciones que los comprenden, se describen en las Patentes de
Estados Unidos Nº 4.939.168 y 5.010.099, que se incorporan en este
documento como referencia.
Las discodermolidas se pueden aislar a partir de
la esponja marina Discodermia dissoluta, que se puede
encontrar por buceo en Lucay, Grand Bahama Island, a una profundidad
de 33 metros.
Discodermia dissoluta Schmidt, 1880
(Die spongien des Meerbusen von Mexico (und des Caraibischen
Meeres), III Abt Tetractinelliden, Monactinelliden, und Anhang. II.
Heft. G. Fischer, Jena, pág. 35-90) es una
esponja de amorfa a lobulada, de 4 cm de diámetro y hasta 7 cm de
espesor, de color marrón oscuro en la parte externa y de color crema
en la parte interna. La consistencia es firme pero comprimible. Las
otras muestras son especies nuevas sin nombrar. Discodermia
sp. IA es un grupo de tubos, de hasta 15 cm de altura y unidos por
la base. Las esponjas son de color blanco o
blanco-rosado, y son firmes pero ligeramente
comprimibles. Discodermia sp. IV es una copa poco profunda,
peciolada, irregular, de 5-10 cm de diámetro y
3-5 cm de altura. Las esponjas son de color crema a
amarillo, y la consistencia es firme y no comprimible. Como
descripciones completas de estas muestras, véase
Kelly-Borges, M., Robinson, EV., Gunasekera, S.P.,
Gunasekera, M., Gulavita, N.K. y Pomponi, S.A., 1994. Species
differentiation in the marine sponge genus Discodermia
(Demospongiae: Lithistida): the utility of ethanol extract
profiles as species-specific chemotaxonomic markers.
Biochemical Systematics and Ecology, 22(4):
353-365. Todas las muestras citadas en este
documento con número de catálogo HBOM están depositadas en el Museo
Oceanográfico Harbor Branch, Fort Pierce, Florida. Todas las
muestras están conservadas en etanol al 70% con una vida media
esperada de al menos 30 años y son accesibles a los especialistas en
la técnica para propósitos de identificación taxonómica.
En las realizaciones preferidas para producir los
nuevos compuestos por extracción a partir de esponjas marinas, etc.,
los sistemas adecuados de disolventes orgánicos para extracción se
pueden seleccionar entre metanol, acetato de etilo, tolueno,
heptano, hexano, isooctano, acetona, benceno, éter dietílico,
t-butil metil éter, etanol, isopropanol,
1,2-dicloroetano y, especialmente, cloroformo y
diclorometano. Son ventajosas las mezclas de dos o más de tales
disolventes en diversas proporciones y combinaciones.
Los compuestos de la invención se aislan por
diversas técnicas de fraccionamiento y cromatográficas a partir de
los extractos obtenidos como se ha descrito. Los procedimientos de
aislamiento preferidos incluyen diversas técnicas cromatográficas,
por ejemplo, cromatografía contracorriente con columnas adecuadas,
incluyendo columnas planetarias en espiral
multi-capa. Se dispone de diversos disolventes para
uso como eluyentes únicos o mixtos, tales como cloruro de metileno,
metanol, acetato de etilo, acetonitrilo, n-propanol,
n-butanol, agua y disolventes equivalentes. También
se pueden realizar purificaciones adicionales usando tales
procedimientos sobre las extracciones recuperadas. Las técnicas de
aislamiento preferidas para la purificación adicional incluyen
operaciones cromatográficas tales como cromatografía líquida de alta
presión con columnas adecuadas y con el disolvente adecuado,
particularmente mezclas cloruro de metileno/metanol o
metanol/agua.
Los especialistas en la técnica pueden preparar
fácilmente modificaciones del nuevo compuesto de discodermolida.
Con un conocimiento de los compuestos de la
presente invención, y sus estructuras, los químicos especialistas
pueden usar procedimientos conocidos para sintetizar estos
compuestos a partir de substratos disponibles. Por ejemplo, se
describen métodos de síntesis para producir algunos de estos
compuestos en Nerenberg et al., supra.
En métodos preferidos adicionales de la
invención, se preparan nuevas sales dentro del alcance de la
invención añadiendo ácidos minerales, por ejemplo, HCl,
H_{2}SO_{4}, etc., o ácidos orgánicos fuertes, por ejemplo,
ácido fórmico, oxálico, etc., en cantidades apropiadas para formar
la sal de adición de ácidos del compuesto precursor o su derivado.
También, se pueden usar reacciones de tipo síntesis de acuerdo con
procedimientos conocidos para añadir o modificar diversos grupos en
los compuestos preferidos para producir otros compuestos dentro del
alcance de la invención.
El alcance de la invención no está limitado por
los ejemplos específicos, ni por los procedimientos sugeridos ni por
los usos mencionados en este documento, ya que se pueden realizar
modificaciones dentro de tal alcance a partir de la información
proporcionada por esta memoria descriptiva a los especialistas en la
técnica.
Como se usa en esta solicitud, los términos
"análogos", "variantes" y "derivados" se refieren a
compuestos que son substancialmente iguales que otro compuesto pero
que se han modificado, por ejemplo, añadiendo aminoácidos o grupos
laterales adicionales. Los términos "análogos",
"variantes" y "derivados", como se usan en esta solicitud,
también se pueden referir a compuestos que son substancialmente
iguales que otro compuesto pero que tienen substituciones atómicas o
moleculares en ciertas localizaciones del compuesto.
Como se ha descrito, una realización preferida de
los compuestos de discodermolida comprende la estructura mostrada en
las estructuras (IV), (V) y (VI), donde R es H. Sin embargo, los
análogos son substancialmente iguales que otro compuesto pero tienen
substituciones atómicas o moleculares en ciertas localizaciones del
com-
puesto.
puesto.
Como se ha descrito, una realización preferida de
los compuestos de discodermolida comprende la estructura mostrada en
las estructuras (IV), (V) y (VI), donde R es H. Sin embargo, los
análogos o derivados de esta realización preferida se pueden
preparar fácilmente usando reacciones convencionales conocidas
habitualmente. Estas reacciones convencionales incluyen, pero sin
limitación, reacciones de hidrogenación, metilación, acetilación y
acidificación.
Un ejemplo de un análogo que se puede preparar de
acuerdo con la presente invención es octahidrodiscodermolida. Para
preparar este compuesto, se trató discodermolida (2,0 mg) en EtOH
(4,0 ml) con una cantidad catalítica de óxido de Pt(IV) y se
hidrogenó con presión de balón a temperatura ambiente durante 14
horas. El producto se filtró y se concentró a presión reducida en un
rotavapor mantenido a temperatura ambiente para dar una mezcla de
productos hidrogenados. La mezcla bruta se separó por HPLC
(SiO_{2}, 5 micrómetros, 250 x 10 mm, 3,5% MeOH/CH_{2}Cl_{2})
para producir octahidrodiscodermolida pura 20SG721 y su epímero
C_{14} 20SG724. El rendimiento de 20SG721 fue de 0,1 mg, mientas
que el rendimiento de 20SG724 fue de 0,7 mg.
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\vskip1.000000\baselineskip
Octahidrodiscodermolida (dos epímeros C_{14},
20SG721 y 20SG724): sólidos blancos, fórmula molecular
C_{33}H_{63}NO_{8}.
C_{33}H_{63}NO_{8}.
^{1}H RMN (CDCl_{3} y CD_{3}OD al 10%)
\delta 4,58 (1H, dt, J = 1,3, 8,8 Hz, H5), 4,54 (1H, dd, J = 8,5,
2,6 Hz, H19), 3,90 (1H, m, H7), 3,63 (1H, t, J = 3,5, H3), 3,21 (1H,
dd, J = 7,4, 3,8 Hz, H17), 3,09 (1H, dd, J = 8,6, 2,7 Hz, H11), 2,64
(1H, m, H20), 1,85-1,60 (grupos CH y CH_{2}), 1,26
(3H, d, J = 7,6 Hz, CH_{3}), 1,25-1,05 (grupos CH
y CH_{2}), 1,01 (3H, d, J = 6,8 Hz, CH_{3}), 0,92 (3H, d, J =
6,6 Hz, CH_{3}), 0,83 (3H, t, J = 7,3 Hz, H24), 0,83 (6H, d, J =
7,2 Hz, 2 X CH_{3}), 0,82 (3H, J = 7,0 Hz, CH_{3}), 0,81 (3H, d,
J = 7,2 Hz, CH_{3}), 0,76 (3H, d, J = 6,6 Hz, HC_{3});
^{13}C RMN \delta 174,8 (s), 157,8 (s), 79,8
(d), 79,3 (d), 77,5 (d), 77,4 (d), 73,0 (d), 67,5 (d), 43,1 (d),
40,9 (t), 40,7 (t), 36,9 (d), 35,9 (d), 35,5 (d), 35,4 (d), 34,6
(t), 31,7 (d), 31,6 (d), 31,5 (t), 29,6 (t), 29,1 (t), 28,5 (t),
27,3 (d), 22,8 (t), 20,6 (q), 16,0 (q), 15,7 (q), 15,6 (q), 14,0
(q), 13,1 (q), 12,6 (q), 11,4 (q), 9,1 (q).
Se ensayó la actividad biológica de los
compuestos de octahidrodiscodermolida y se obtuvieron los siguientes
resultados:
| 20SG721 | 20SG724 |
| P388 IC_{50} = 0,02 \mug/ml | P388 IC_{50} = 3,56 \mug/ml |
| A549 IC_{50} = 0,008 \mug/ml | A549 IC_{50} = > 5 \mug/ml |
Además, la presente invención se refiere a un
compuesto de fórmula II,
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en la que R = -H, -A,
-CH_{2}-Q, -COA o -COZ; A = alquilo inferior; Z =
arilo monocíclico; Q = fenilo, tolilo o xililo; X = -H, -A, -Z o
-CH_{2}-Z; y Y = -H, -A, -Z,
-CH_{2}-Z, -COA o -COZ; o una sal de adición de
ácidos del mismo; preferiblemente a dicho compuesto de fórmula II,
en la que R es H, COCH_{3} o CH_{3} y cada X e Y es H; y más
preferiblemente en la que R es H. Además, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de la fórmula
VII
Como se realiza y describe con detalle en este
documento, la invención comprende también el uso de los nuevos
compuestos y composiciones de la invención, por ejemplo, el uso de
tales compuestos y composiciones en la fabricación de un medicamento
para tratar a un paciente que tiene células cancerosas,
caracterizado porque el paciente es un ser humano y el cáncer se
selecciona entre cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer del SNC,
melanoma, cáncer de ovarios, cáncer renal, cáncer de próstata y
cáncer de mama. Más preferiblemente, las células cancerosas incluyen
células tumorales de mama, colon o pulmón o células de leucemia.
Además de los tipos de células cancerosas
enumerados anteriormente para los que las discodermolidas y
composiciones de la invención son particularmente útiles, también se
ha demostrado que los presentes compuestos son útiles por su
actividad antiproliferativa contra ciertas líneas celulares de
cáncer del SNC, líneas celulares de melanoma, líneas celulares de
cáncer de ovarios, líneas celulares de cáncer renal y líneas
celulares de cáncer de próstata. Sería de esperar, basándose en los
modos de acción antiproliferativos particulares identificados en
este documento, que otras líneas de células cancerosas adicionales
también se inhibieran por estos compuestos.
Se puede obtener una comprensión más completa de
la invención haciendo referencia a las realizaciones preferidas de
la invención que se ilustran mediante los siguientes ejemplos
específicos de compuestos, composiciones y métodos de la invención.
Los siguientes ejemplos ilustran procedimientos para poner en
práctica la invención. Todos los porcentajes son en peso y todas las
proporciones de mezcla de disolventes son en volumen a menos que se
indique otra cosa. Será evidente para los especialistas en la
técnica que los ejemplos implican el uso de materiales y reactivos
que están disponibles en el mercado a partir de fuentes conocidas,
por ejemplo, casas proveedoras de productos químicos, por lo que no
se dan detalles respecto a los mismos.
Se investigaron los efectos de discodermolida
sobre la inhibición de la proliferación constitutiva de varias
líneas celulares linfoides y no linfoides de origen murino o humano.
Los resultados se resumen en la tabla 1.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
La discodermolida inhibió la proliferación de
líneas celulares murinas linfoides y no linfoides con valores de
IC_{50} que variaban de 3 a 60 nM. La proliferación de células
humanas no linfoides (fibroblastos de prepucio) también se inhibió
por la discodermolida (IC_{50} = 15 nM), pero no se vio afectada
la recuperación de células viables (toxicidad) a concentraciones del
compuesto de hasta 3,0 \muM.
Se evaluaron adicionalmente los efectos
antiproliferativos de discodermolida utilizando el panel de líneas
de células tumorales in vitro del National Cancer Institute.
Los resultados de estos análisis se muestran en los gráficos medios
presentados como figuras 1A-1C. Los datos se
presentan usando medidas conocidas y aceptadas de "Inhibición del
Crecimiento - 50" (GI_{50}), donde se inhibe el crecimiento del
50% de las células; "Inhibición Total del Crecimiento" (TGI),
donde se inhibe el crecimiento de todas las células, es decir,
citostasis; y "Concentración Letal - 50" (LC_{50}), donde se
destruye el 50% de las células. De las aproximadamente 60 líneas
celulares ensayadas, la discodermolida demostró citotoxicidad
selectiva (como indican las barras de la derecha de la línea media)
en 32 líneas celulares para la GI_{50} y en 18 líneas celulares
para la TGI. De acuerdo con las medidas de LC_{50} para las líneas
celulares NCI, el compuesto de la presente invención ensayado fue
particularmente eficaz contra el cáncer macrocítico de pulmón humano
(NCI-H23), cánceres de colon humanos (COLO 205 y
HCC-2998), melanoma humano (M14), dos de seis líneas
celulares de cáncer del SNC (SF 295 y SF 539) y dos de ocho líneas
celulares de cáncer de mama
(MDA-MB-435 y
MDA-N). Un análisis estadístico de este patrón de
toxicidad selectiva (el algoritmo de COMPARACIÓN) indicó que el
patrón de citotoxicidad de discodermolida encajaba con el de varios
agentes interactivos con microtúbulos ensayados anteriormente,
incluyendo el patrón generado por taxol.
Se iniciaron estudios del ciclo celular para
determinar una fase específica del ciclo celular en la que la
discodermolida ejercía su efecto antiproliferativo. Se usaron
células de mama humanas GI-101A y células pulmonares
humanas A549 como dianas del ciclo celular para comparar los efectos
de la discodermolida y el taxol sobre la perturbación del ciclo
celular. Los análisis del ciclo celular se realizaron de la
siguiente manera: las células GI-101A y A549 se
incubaron a 37ºC en CO_{2} al 10% en aire en presencia o ausencia
de concentraciones variables de discodermolida o taxol (adquirido en
Molecular Probes, Eugene, OR) durante 48 horas. Las células se
recuperaron, se fijaron en etanol y se tiñeron con 0,5 mg/ml de
yoduro de propidio (P.I.) junto con 0,1 mg/ml de ARNasa A. Este
procedimiento permeabiliza las células vivas y permite la entrada de
P.I. para teñir el ADN. Las preparaciones teñidas se analizaron en
un Coulter EPICS ELITE con excitación a 488 nm excluyendo las
células muertas por medio de una segunda selección de preparaciones
de P.I. sin detergente en histogramas de dispersión lateral y
frontal. Se recogieron las medidas de fluorescencia y los
histogramas de ADN resultantes de al menos 5.000 células teñidas con
P.I. a una longitud de onda de emisión de 690 nm. Los datos de
partida del histograma se analizaron adicionalmente usando un
programa de análisis del ciclo celular (Multicycle, Phoenix Flow
Systems). Los resultados de estos experimentos se muestran en las
figuras 2A-2C y 3A-3C.
Los cultivos de control de células de mama
GI-101A demostraron un patrón característico del
ciclo celular. Aproximadamente el 56% de las células de control
están en la fase G_{1} del ciclo celular y el 30% están en la fase
S. Sólo aproximadamente el 14% de las células pueden estar en la
fase G_{2}/M en cultivos asíncronos en cualquier momento,
principalmente debido a su alta velocidad proliferativa (figura 2A).
Veinticuatro horas después del inicio del cultivo con 100 ng/ml de
discodermolida, el porcentaje de células en fase G_{1} disminuyó
al 22%. El porcentaje de células en fase S aumentó desde el 30% al
41%, mientras que el porcentaje de células en G_{2}/M aumentó
drásticamente del 14% en el control al 38% en las células tratadas
con discodermolida (figura 2B), indicando un bloqueo en la fase
G_{2}/M del ciclo celular. Las células GI-101A
tratadas con taxol durante 24 horas demostraron efectos casi
idénticos. El porcentaje de células en G_{1} disminuyó desde el
56% en el control al 27% en los cultivos tratados con taxol. El
porcentaje de células en fase S aumentó desde el 30% al 37%,
mientras que el porcentaje de células en fase G_{2}/M aumentó
desde el 14% en el control al 37% en los cultivos tratados con
taxol, indicando un bloqueo en G_{2}/M (figura 2C). Estos
resultados indicaron que tanto la discodermolida como el taxol
ejercieron efectos similares sobre la proliferación de células
GI-101A, es decir, el bloqueo de la proliferación
celular en la fase G_{2}/M del ciclo celular.
Se compararon los efectos de la discodermolida y
el taxol sobre la proliferación de células pulmonares humanas A549.
Los cultivos celulares se iniciaron de manera similar en presencia y
en ausencia de diversas concentraciones de discodermolida o taxol y
se incubaron a 37ºC en CO_{2} al 10% en aire durante 48 horas. Las
células se recuperaron, se tiñeron y se analizaron en el citómetro
de flujo como se ha descrito anteriormente. Los cultivos de control
de células A549 presentaron patrones de ciclación normales para esta
línea, con aproximadamente el 77% de las células en G_{1}, el 19%
en fase S y sólo el 4% presente en la fase G_{2}/M del ciclo
celular (figura 3A). El tratamiento de las células con 100 ng/ml de
discodermolida produjo una disminución del porcentaje de células en
G_{1} desde el 77% en el control al 18% en las células tratadas
con discodermolida y un aumento drástico del porcentaje de células
en G_{2}/M desde el 4% en el control al 67% en las células
tratadas con discodermolida (figura 3B). El tratamiento con taxol de
células A549 dio resultados casi idénticos, reduciéndose el
porcentaje de células en G_{1} desde el 77% en el control al 11%
en las células tratadas con taxol y aumentando el porcentaje de
células en G_{2}/M aumentando desde el 4% en el control al 77% en
las células tratadas con taxol (figura 3C). El porcentaje de células
en fase S en ambos grupos no cambió significativamente. Estos
resultados indican que la discodermolida y el taxol tienen efectos
similares de bloqueo de G_{2}/M en células pulmonares humanas
A549.
Se compararon los efectos de la discodermolida y
el taxol sobre la proliferación de células de leucemia humana
Jurkat. Los cultivos celulares se iniciaron de manera similar en
presencia y ausencia de diversas concentraciones de discodermolida o
taxol y se incubaron a 37ºC en CO_{2} al 10% en aire durante 48
horas. Las células se recuperaron, se tiñeron y se analizaron en un
citómetro de flujo usando procedimientos convencionales. Los
cultivos de control de células Jurkat presentaron patrones de
ciclación normales para esta línea, con aproximadamente el 68% de
las células en G_{1}, el 25% en fase S y el 7% presente en la fase
G_{2}/M del ciclo celular (figura 4A). El tratamiento de las
células con 100 ng/ml de discodermolida produjo una disminución del
porcentaje de células en G_{1} desde el 68% en el control al 35%
en las células tratadas con discodermolida y un aumento drástico del
porcentaje de células en G_{2}/M desde el 7% en el control al 27%
en las células tratadas con discodermolida (figura 4B). El
tratamiento con taxol de células Jurkat dio resultados casi
idénticos, reduciéndose el porcentaje de células en G_{1} desde el
68% en el control al 34% en las células tratadas con taxol y
aumentando el porcentaje de células en G_{2}/M desde el 7% en el
control al 28% en las células tratadas con taxol (figura 4C). El
porcentaje de células en fase S en ambos grupos aumentó desde el 25%
en el control al 38% en las células tratadas con discodermolida y
con taxol. Estos resultados indican que la discodermolida y el taxol
tienen efectos similares de bloqueo de G_{2}/M en células de
leucemia humanas Jurkat.
Se determinó el efecto de discodermolida sobre
dos líneas de células de carcinoma de mama humano, células
MCF-7 positivas para receptores de estrógenos y
células MDA-MB-231 negativas para
receptores de estrógenos. Los resultados se compararon con los
obtenidos por tratamiento con taxol. Se examinaron los efectos del
fármaco en ambas líneas sobre el crecimiento y mediante
inmunofluorescencia indirecta se examinaron los efectos sobre el
citoesqueleto de microtúbulos. Los resultados fueron similares para
ambas líneas. La IC_{50} para la discodermolida fue de 2,4 nM,
similar al valor de 2,1 nM obtenido con el taxol. Los patrones de
inmunofluorescencia de células tratadas con discodermolida revelaron
una notable redisposición de los microtúbulos celulares, indicando
la promoción del ensamblaje de microtúbulos y un efecto parecido al
del taxol. Estos patrones aparecieron a concentraciones tan bajas
como de 10 nM. Con el tratamiento con taxol ocurrieron cambios
similares aunque menos marcados, pero sólo a concentraciones mucho
mayores del fármaco (1 \muM).
Se analizaron las interacciones de discodermolida
con tubulina. La polimerización de tubulina se controló
turbidimétricamente a 350 nm con un controlador de temperatura
electrónico. Las mezclas de reacción contenían etanosulfonato de
4-morfolina 0,1 M (pH 6,9), una concentración 1,0
mg/ml (10 \muM) de tubulina cerebral bovina electroforéticamente
homogénea liberada de nucleótido no unido por exclusión molecular,
0,5 mg/ml de MAP tratados térmicamente, GTP 100 \muM y
dimetilsulfóxido al 4% (v/v). Se comparó una concentración de 10
\muM de discodermolida (curva 3) con la misma concentración de
taxol (curva 2) y sin fármaco (curva 1) como se muestra en la figura
5. Estos resultados demuestran que empezó una rápida polimerización
en cuanto se añadió la discodermolida a la mezcla de reacción que
contenía tubulina a 0ºC casi completándose la reacción. La mezcla
que contenía taxol no empezó a ensamblarse hasta que la temperatura
alcanzó los 10ºC, mientras que el control (sin fármaco) empezó a
ensamblarse a 37ºC. Tras el retorno de la mezcla a 0ºC, la mezcla de
control se desensambló según lo esperado y hubo una moderada
disminución del ensamblaje de la mezcla de taxol, aunque la mezcla
de discodermolida permaneció estable. En otros estudios se observó
también que la discodermolida inducía el ensamblaje de tubulina sin
MAP o GTP y estas reacciones fueron más drásticas en comparación con
las observadas con taxol, especialmente a bajas temperaturas. En
otros estudios se descubrió que el valor de EC_{50} para la
polimerización de tubulina por discodermolida fue de 2,7 \muM, en
comparación con 23 \muM para el taxol.
Los micrografías electrónicas de los polímeros de
tubulina formados en presencia de discodermolida, taxol y el control
mostraron características, presencia de polímeros, microtúbulos y
láminas muy similares; sin embargo, los polímeros inducidos por
taxol eran de alguna manera mayores que los inducidos con
discodermolida, y los polímeros de control eran incluso mayores que
las preparaciones inducidas con discodermolida o taxol.
Los resultados de este estudio sugieren que el
mecanismo de acción de la discodermolida es superior al del taxol
con respecto a la estabilización de microtúbulos.
Los compuestos de la invención son útiles para
diversos propósitos terapéuticos y no terapéuticos. Según los
ensayos, es evidente que los compuestos de la invención son eficaces
para inhibir el crecimiento celular. Debido a las propiedades
antiproliferativas de los compuestos, son útiles para prevenir el
crecimiento celular no deseado en una amplia diversidad de entornos,
incluyendo usos in vitro. También son útiles como patrones y
para demostraciones de contenido. Se pueden usar también como
tamices ultravioletas en la industria del plástico, ya que absorben
eficazmente los rayos UV. Como se describe en este documento,
también son útiles profiláctica y terapéuticamente para tratar
células cancerosas en animales y seres humanos.
Se puede contemplar que la aplicación terapéutica
de los nuevos compuestos y de las composiciones que los contienen se
puede conseguir por cualquier método terapéutico y técnica adecuada
conocida por los especialistas en la técnica actualmente o en el
futuro. Además, los compuestos de la invención se usan como
materiales de partida o intermedios para preparar otros compuestos y
composiciones útiles.
La administración de dosificación a un hospedador
en las indicaciones anteriores dependerá de la identidad de las
células cancerosas, del tipo de hospedador implicado, de su edad,
peso, salud, clase de tratamiento actual, si lo hubiera, de la
frecuencia de tratamiento y de la proporción terapéutica.
Los compuestos de la presente invención se pueden
formular de acuerdo con métodos conocidos para preparar
composiciones farmacéuticamente útiles. Las formulaciones se
describen con detalle en varias fuentes que son bien conocidas y
están fácilmente disponibles para los especialistas en la técnica.
Por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Science de E.W.
Martin describe formulaciones que se pueden usar en relación con la
presente invención. En general, las composiciones de la presente
invención se formularán de manera que una cantidad eficaz del
compuesto o de los compuestos bioactivos se combine con un vehículo
adecuado para facilitar la administración eficaz de la
composición.
composición.
De acuerdo con la invención, las composiciones
farmacéuticas comprenden, como ingrediente activo, una cantidad
eficaz de uno o más de los nuevos compuestos y uno o más vehículos o
diluyentes farmacéuticamente aceptables y no tóxicos. Los ejemplos
de tales vehículos para uso en la invención incluyen etanol,
dimetilsulfóxido, glicerol, sílice, alúmina, almidón y vehículos y
diluyentes equivalentes.
Para proporcionar la administración de tales
dosificaciones para el tratamiento terapéutico deseado, las nuevas
composición farmacéuticas de la invención comprenderán
ventajosamente entre aproximadamente un 0,1% y un 45% y
especialmente entre un 1 y un 15% en peso del total de uno o más de
los nuevos compuestos con respecto al peso de la composición total,
incluyendo un vehículo o diluyente. A modo de ilustración, los
niveles de dosificación de los ingredientes activos administrados
puede ser: por vía intravenosa, de 0,01 a aproximadamente 20 mg/kg;
por vía intraperitoneal, de 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg; por
vía subcutánea, de 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg; por vía
intramuscular, de 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg; por vía oral, de
0,01 a aproximadamente 200 mg/kg y preferiblemente de
aproximadamente 1 a 100 mg/kg; por instilación intranasal, de 0,01 a
aproximadamente 20 mg/kg; y mediante aerosol, de 0,01 a
aproximadamente 20 mg/kg de peso (corporal) del animal.
Claims (11)
1. Uso de un compuesto de discodermolida para la
fabricación de un medicamento para tratar a un paciente que tiene
células cancerosas, caracterizado porque el paciente es un
ser humano y el cáncer se selecciona entre cáncer de pulmón, cáncer
de colon, cáncer del SNC, melanoma, cáncer de ovarios, cáncer renal,
cáncer de próstata y cáncer de mama.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que el compuesto de discodermolida se selecciona entre los de las
fórmulas I, II y III
en las
que
R = -H, -A, -CH_{2}-Q, -COA o
-COZ,
A = alquilo inferior,
Z = arilo monocíclico,
Q = fenilo, tolilo o xililo,
X = -H, -A, -Z o -CH_{2}-Z;
y
Y = -H, -A, -Z, -CH_{2}-Z, -COA
o -COZ;
o una sal de adición de ácidos de los mismos.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el
que R es H, COCH_{3} o CH_{3} y cada X e Y es H.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el
que el compuesto de discodermolida es de fórmula I, y cada R, X e Y
R es H.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que el compuesto de discodermolida es octahidrodiscodermolida.
6. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el cáncer se selecciona entre
cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer del SNC, melanoma y cáncer
de mama.
7. Un compuesto de fórmula II como se ha definido
en la reivindicación 2.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
7, en el que R es H, COCH_{3} o CH_{3} y cada X e Y es H.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, en el que R es H.
10. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9 y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula VII.
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