ES2218119T3 - Medicamentos cuyos principios activos son derivados de acido fosforico. - Google Patents

Medicamentos cuyos principios activos son derivados de acido fosforico.

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Abstract

Derivados del ácido fosfórico de **fórmula** donde R1 es (1) alquilo C1-20, (2) alquilo C1-20 en el que un átomo de carbono se reemplaza por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, - S(O)- o S(O)2- (con la condición que, un átomo de carbono que se une con E no se reemplaza por estos grupos), (3) alquenilo C2-20, (4) alquinilo C2-20, (5) Cyc1 (donde Cyc1 es un anillo mono-, bi- o tricarbocíclico de C5-15 miembros ó un hetero anillo mono-, bi- o tricíclico de 5-15 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o un átomo de azufre), (6) alquilo C1-20, alquenilo C2-20 o alquinilo C2-20 sustituido con Cyc1 (donde todos los símbolos tienen los mismos significados que se definieron anteriormente), Cyc1 puede sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados entre los siguientes (a) - (r): (a) alquilo C1-8, (b) alcoxi C1-8, (c) nitro, (d) átomo de halógeno, (e) trifluormetilo, (f) trifluormetiloxi, (g) hidroxi, (h) ciano, (i) NR10R11 (donde R10 y R11 cada uno, independientemente, es un átomo de hidrógeno, alquilo C1- 8, hidroxialquilo C1-8, acilo C2-5 o alquilsulfonilo C1- 8), (j) COOR20 (donde R20 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4), (k) CONR30R31 (donde R30 y R31 cada uno, independientemente, es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4).

Description

Medicamentos cuyos principios activos son derivados de ácido fosfórico.
Campo técnico
Esta invención se refiere a derivados del ácido fosfórico. Más particularmente, esta invención se refiere a
1) derivados del ácido fosfórico de fórmula (I)
1
donde todos los símbolos tienen los mismos significados que se definen después y las sales no tóxicas de los mismos,
2) procedimientos para la preparación de los mismos, y
3) composiciones farmacéuticas que los contienen como ingrediente activo.
Antecedentes
El factor \alpha de necrosis tumoral (TNF\alpha) fue hallado como un factor que induce necrosis hemorrágica tumoral. El TNF\alpha es producido por los macrófagos así como por otras diversas células, incluyendo los linfocitos (células T CD4+, células T CD8+, células B), neutrófilos, astrocitos, células endoteliales y células de la musculatura lisa. El TNF\alpha muestra diversas actividades fisiológicas que afectan a diversas células. Se cree que el TNF\alpha juega un papel importante especialmente en las reacciones inflamatorias como respuesta biofiláctica. Los macrófagos y neutrófilos están profundamente implicados en el desarrollo y progreso de la reacción inflamatoria. El TNF\alpha estimula las actividades vulnerarias de los macrófagos y aumenta la liberación de las citoquinas, incluyendo el TNF\alpha, interleuquina-1 (IL-1), interleuquina-6 (IL-6) e interleuquina-8 (IL-8) etc. También, el TNF\alpha está asociado con la activación de los neutrófilos tal como fagocitosis, desgranulación, quimiotaxis y expresión de las moléculas de adhesión y mejora la producción del factor de activación de las plaquetas y el oxígeno activo por los neutrófilos. El TNF\alpha estimula el crecimiento, inducción del receptor de interleuquina-2 (IL-2) y producción de interferón \gamma y factor estimulante de colonias en células T, que juega un papel importante en la respuesta inmune. Junto con el TNF\alpha proporciona ayuda a los linfocitos B para la producción de anticuerpos y la división celular.
Se indica seguidamente que el TNF\alpha está involucrado en una diversidad de enfermedades.
(1) Puede ser una causa de hepatitis fulminante que los niveles de TNF\alpha en suero de los pacientes con hepatitis fulminante fueran mas altos que los de los pacientes con la forma más grave de hepatitis aguda [H. Iwai et. al., Crit. Care. Med., 26, 873 (1998)].
(2) Los contenidos de TNF\alpha en la mucosa intestinal procedente de la enfermedad intestinal inflamatoria estaban marcadamente incrementados [Z. Kmiec, Arch. Immunol. Ther. Exp., 46, 143 (1998)].
(3) En pacientes con la enfermedad de Crohn, el anticuerpo anti TNF\alpha fue efectivo endoscópicamente [D. W. Hommes et. al., Haemostasis, 27, 269 (1997)].
(4) Se comprobó que había una correlación entre el TNF\alpha y el nivel de glucosa en suero de los pacientes con diabetes insulino-dependientes [M. Muc-Wierzgon et. al., Pol. Arch. Med. Wewn., 97, 426 (1998)].
(5) En los pacientes con neumonía intersticial, la capacidad para producir TNF\alpha por los macrófagos alveolares es mejor que en los controles [J. Ancochea et. al., Arch. Bronconeumol., 33, 335 (1997)].
(6) El anticuerpo anti-TNF\alpha fue efectivo sobre la uveitis autoinmune experimental en ratones [G. Sartani et. al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 37, 2211 (1996)].
(7) La talidomida, que es un inhibidor de la producción del TNF\alpha, redujo la alodinia mecánica y la hiperalgesia térmica en el modelo de Bennet y mejora las lesiones vasculares patológicas [C. Sommer et. al., Pain, 74, 83 (1998)].
(8) La talidomida fue eficaz para la diarrea y la pérdida de peso en pacientes de HIV [D. Sharpstone et. al., Gastroenterol, 112, 1823 (1997)].
(9) El anticuerpo anti-TNF\alpha redujo el volumen del infarto en el modelo de isquemia-reperfusión de arteria cerebral media [G. Yang et. al., Neuroreport, 9, 2131 (1998)].
Por lo tanto, los inhibidores de la producción del TNF\alpha pueden considerarse útiles preventivos o remedios de diversas enfermedades inducidas por citoquinas inflamatorias incluyendo el TNF\alpha. En vista de la actividad fisiológica y las implicaciones del TNF\alpha con las enfermedades, estos inhibidores pueden ser útiles para la artritis reumatoide, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, hepatitis, sepsis, shock hemorrágico, esclerosis múltiple, infarto cerebral, diabetes, neumonía intersticial, uveitis, dolor, glomerulonefritis, enfermedades asociadas con HIV, caquexia, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca crónica, afta oral, enfermedad de Hansen, infección, etc.
Técnicas relacionadas
Por ejemplo, se describe en JP kokai 55-118494 que el compuesto tipo fosforilcolina de fórmula (A)
2
donde R^{1A} y R^{2A} son iguales o diferentes representan átomo de hidrógeno, opcionalmente sustituido por alquilo, alquenilo, aralquilo, arilo, acilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilo, alcoxicarbonilaminoalquilo, carbamoilo, tiocarbamoilo, o anillo heterocíclico, R^{3A} y R^{5A} son iguales o diferentes representan átomo de hidrógeno, carboxilo, opcionalmente sustituido por alquilo, alquenilo, aralquilo, arilo, alcoxicarbonilo, o anillo heterocíclico, R^{4A} representa átomo de hidrógeno, alquilo, alquenilo, aralquilo, o arilo etc., A^{A} representa átomo de oxígeno, átomo de azufre, o -NR^{8A}- (donde R^{8A} representa átomo de hidrógeno, etc.), R^{6A} es igual o diferente representa átomo de hidrógeno, u opcionalmente sustituido por alquilo, aralquilo, R^{7A} representa alquilo, aralquilo, X^{1A} y X^{2A} representan átomo de oxígeno o átomo de azufre, l^{A} y m^{A} cada uno, es 0, 1 ó 2, y n^{A} es 2 ó 3
es útil como agente antitumoral.
Se describe en WO 96/22966 que el compuesto de fórmula (B)
3
donde X^{B} representa -COOH, -PO_{3}H, -SO_{2}R^{5B}, -SO_{3}H, -OPO_{3}H, -COOR^{4B} o -CON(R)_{2}, Y^{B} representa -CO-, -SO_{2}-, o -PO_{2}-, R^{1B} representa alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo etc., R^{2B} representa átomo de hidrógeno, arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo etc., R^{3B} representa alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o heterociclilo etc., o R^{2B} y R^{3B}, tomados junto con el átomo al que están unidos, representan heterociclilo, R^{4B} representa arilo, alquilo, o cicloalquilo etc., y n^{B} es 0, 1 ó 2
es útil como un inhibidor de la adhesión celular.
Objeto de la invención
Se han llevado a cabo intensas investigaciones para encontrar nuevos compuestos que tengan actividad inhibidora de la producción de TNF\alpha. Como resultado, los presentes inventores han encontrado que estas pretensiones pueden conseguirse mediante los derivados de ácido fosfórico de la fórmula (I).
Los derivados del ácido fosfórico de fórmula (I) no han sido conocidos como inhibidores de la producción de TNF\alpha en absoluto.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a
1) Derivados del ácido fosfórico de fórmula (I)
4
donde R^{1} es
(1) alquilo C1-20,
(2) alquilo C1-20 en el que un átomo de carbono se reemplaza por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, 
\hbox{-S(O)-}
o S(O)_{2}- (con la condición que, un átomo de carbono que se une con E no se reemplaza por estos gru-
pos),
(3) alquenilo C2-20,
(4) alquinilo C2-20,
(5) Cyc^{1} (donde Cyc^{1} es un anillo mono-, bi- o tricarbocíclico de C5-15 miembros o un hetero anillo mono-, bi- o tricarbocíclico de 5-15 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o un átomo de azufre),
(6) alquilo C1-20, alquenilo C2-20 o alquinilo C2-20 sustituido con Cyc^{1}
(donde todos los símbolos tienen los mismos significados que se definieron anteriormente), Cyc^{1} puede sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados entre los siguientes (a)-(r):
(a) alquilo C1-8,
(b) alcoxi C1-8,
(c) nitro,
(d) átomo de halógeno,
(e) trifluormetilo,
(f) trifluormetiloxi,
(g) hidroxi,
(h) ciano,
(i) NR^{10}R^{11} (donde R^{10} y R^{11} cada uno, independientemente, es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, acilo C2-5 o alquilsulfonilo C1-8),
(j) COOR^{20} (donde R^{20} es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4),
(k) CONR^{30}R^{31} (donde R^{30} y R^{31} cada uno, independientemente, es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4),
(I) -S(O)_{m}-R^{32} (donde m es 0, 1 ó 2, R^{32} es alquilo 1-8 o alquilo C1-8 sustituido con alcoxi C1-8, COOR^{20} (donde R^{20} tiene el mismo significado que se definió anteriormente) o CONR^{30}R^{31} (donde R^{30} y R^{31} cada uno, independientemente, es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4)),
(m) -O-Cyc^{2} (donde Cyc^{2} es cicloalquilo C3-8 o fenilo),
(n) -S-Cyc^{2} (donde Cyc^{2} tiene el mismo significado que se definió anteriormente),
(o) alquilo C1-8 sustituido por un sustituyente seleccionado entre alcoxi C1-8, COOR^{20} (donde R^{20} tiene el mismo significado que se definió anteriormente), CONR^{30}R^{31} (donde R^{30} y R^{31} tienen los mismos significados que se definieron anteriormente), fenilo o hidroxi,
(p) alcoxi C1-8 sustituido por un sustituyente seleccionado entre alcoxi C1-8, COOR^{20} (donde R^{20} tiene el mismo significado que se definió anteriormente), CONR^{30}R^{31} (donde R^{30} y R^{31} tienen los mismos significados que se definieron anteriormente), fenilo o hidroxi,
(q) anillo mono-, bi- o tricarbocíclico de C3-15 miembros,
(r) un hetero anillo mono-, bi- o tricarbocíclico de 5-15 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o un átomo de azufre,
E es
(a) -NR^{7}CO-,
(b) -NR^{7}SO_{2}-,
(c) -NR^{7}CONR^{8}-,
(d) -NR^{7}COO-,
(e) -CONR^{7}-,
(f) -NR^{7}CS-,
(g) -NR^{7}CSNR^{8}-,
(h) -NR^{7}CS-O-,
(i) -CSNR^{7}- o
(j) -NR^{7}- (donde R^{7} y R^{8} cada uno, independientemente, es un hidrógeno o alquilo C1-4),
el anillo A es un anillo mono-, bi- o tricarbocíclico de C3-15 miembros ó un hetero anillo mono-, bi- o tricíclico de 5-15 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o un átomo de azufre,
R^{2} tiene el mismo significado que se definió anteriormente para los sustituyentes (a)-(r), en R^{1}, R^{3} y R^{4}
i) cada uno, independientemente, es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, hidroxialquilo C1-8 o fenilo, o
ii) tomados juntos representan alquileno C2-6, o
iii) uno de R^{3} o R^{4}, tomado junto con R^{2}, representan alquileno C1-5, y el otro es un átomo de hidrógeno, o alquilo C1-8, alcoxi C1-8,
n es un entero 0, 1 o más,
R^{5} y R^{6} cada uno, independientemente, es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-8, fenilo, alquilo C1-4 sustituido con fenilo, alquilo C1-4 sustituido con ciano o alquilo C1-4 sustituido con trihalometilo,
Y y Z cada uno, independientemente, es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, con la condición que,
(1) cuando n es un entero 2 o superior, entonces los R^{2} son iguales o diferentes,
(2) cuando R^{1} y R^{2} contienen un átomo de azufre, entonces Y es un átomo de oxígeno, y R^{1} y R^{2} no contienen un átomo de azufre al mismo tiempo o una sal no tóxica de los mismos,
2) procedimientos para la preparación de los mismos, y
3) composición farmacéutica que los contienen como ingrediente activo.
En la presente memoria, alquilo C1-4 significa metilo, etilo, propilo, butilo e isómeros de los mismos.
En la presente memoria, alquilo C1-8 significa metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo e isómeros de los mismos.
En la presente memoria, alquilo C1-20 significa metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo, eicosilo e isómeros de los mismos.
En la presente memoria, alquenilo C2-20 significa vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, undecenilo, dodecenilo, tridecenilo, tetradecenilo, pentadecenilo, hexadecenilo, heptadecenilo, octadecenilo, nonadecenilo, icosenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, heptadienilo, octadienilo, nonadienilo, decadienilo, undecadienilo, dodecadienilo, tridecadienilo, tetradecadienilo, pentadecadienilo, hexadecadienilo, heptadecadienilo, octadecadienilo, nonadecadienilo, icosadienilo, hexatrienilo, heptatrienilo, octatrienilo, nonatrienilo, decatrienilo, undecatrienilo, dodecatrienilo, tridecatrienilo, tetradecatrienilo, pentadecatrienilo, hexadecatrienilo, heptadecatrienilo, octadecatrienilo, nonadecatrienilo, icosatrienilo e isómeros de los mismos.
En la presente memoria, alquinilo C2-20 significa etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo, undecinilo, dodecinilo, tridecinilo, tetradecinilo, pentadecinilo, hexadecinilo, heptadecinilo, octadecinilo, nonadecinilo, icosinilo, butadiinilo, pentadiinilo, hexadiinilo, heptadiinilo, octadiinilo, nonadiinilo, decadiinilo, undecadiinilo, dodecadiinilo, tridecadiinilo, tetradecadiinilo, pentadecadiinilo, hexadecadiinilo, heptadecadiinilo, octadecadiinilo, nonadecadiinilo, icosadiinilo, hexatriinilo, heptatriinilo, octatriinilo, nonatriinilo, decatriinilo, undecatriinilo, dodecatriinilo, tridecatriinilo, tetradecatriinilo, pentadecatriinilo, hexadecatriinilo, heptadecatriinilo, octadecatriinilo, nonadecatriinilo, icosatriinilo e isómeros de los mismos.
En la presente memoria, alcoxi C1-8 significa metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi e isómeros de los mismos.
En la presente memoria, alquileno C1-5 significa metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno e isómeros de los mismos.
En la presente memoria, alquileno C2-6 significa etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno e isómeros de los mismos.
En la presente memoria, acilo C2-5 significa acetilo, propionilo, butirilo, valerilo e isómeros de los mismos.
En la presente memoria, un átomo de halógeno es cloro, bromo, flúor o yodo.
En la presente memoria, cicloalquilo C3-8 significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
En la presente memoria, hidroxialquilo C1-8 significa hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxipentilo, hidroxihexilo, hidroxiheptilo, hidroxioctilo e isómeros de los mismos.
En la presente memoria, alquilo C1-4 sustituido con fenilo significa fenilmetilo, feniletilo, fenilpropilo y fenilbutilo.
En la presente memoria, alquilo C1-4 sustituido con ciano significa cianometilo, cianoetilo, cianopropilo y cianobutilo.
En la presente memoria, alquilo C1-4 sustituido con trihalometilo significa metilo, etilo, propilo o butilo sustituidos con trifluormetilo, triclorometilo, tribromometilo o triyodometilo.
En la presente memoria, anillo mono-, bi- o tricarbocíclico de C3-15 miembros incluye un arilo mono-, bi- o tricarbocíclico de C3-15 miembros, parcialmente o totalmente saturado; por ejemplo,
ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, benceno, pentaleno, indeno, naftaleno, azuleno, fluoreno, fenantreno, antraceno, acenaftileno, bifenileno, perhidropentaleno, perhidroindeno, perhidronaftaleno, perhidroazuleno, perhidrofluoreno, perhidrofenantreno, perhidroantraceno, perhidroacenaftileno, perhidrobifenileno, adamantano etc.
En la presente memoria, anillo heterocíclico mono-, bi- o tricíclico de 5-15 miembros que contiene 1-4 nitrógenos, 1-2 oxígenos y/o 1 azufre incluye arilo heterocíclico mono-, bi- o tricíclico de 5-15 miembros, parcialmente o totalmente saturado que contiene 1-4 nitrógenos, 1-2 oxígenos y/o 1 azufre.
Arilo heterocíclico mono-, bi- o tricíclico de 5-15 miembros que contiene 1-4 nitrógenos, 1-2 oxígenos y/o 1 azufre antes mencionado representa pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, oxazepina, tiofeno, tiina (tiopirano), tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, indol, isoindol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, indazol, quinolina, isoquinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, carbazol, acridina,
etc.
El anillo heterocíclico mono-, bi- o tricíclico de 5-15 miembros antes mencionado que está parcial o totalmente saturado, que contiene 1-4 nitrógenos, 1-2 oxígenos y/o 1 azufre representa
pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, tetrahidropirimidina, tetrahidropiridazina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiina (dihidrotiopirano), tetrahidrotiina (tetrahidrotiopirano), dihidrooxazol, tetrahidrooxazol, dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol, dihidrotiazol, tetrahidrotiazol, dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol, morfolina, tiomorfolina, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, perhidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, perhidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, perhidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, perhidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, perhidroindazol, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinolina, tetrahidrocinolina, perhidrocinolina, dihidrobenzoxazol, perhidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, perhidrobenzotiazol, dihidrobencimidazol, perhidrobencimidazol, benzoxazepina, benzoxadiazepina, benzotiazepina, benzotiadiazepina, benzazepina, benzodiazepina, indoloxazepina, indoltetrahidrooxazepina, indoloxadiazepina, indoltetrahidrooxadiazepina, indoltiazepina, indoltetrahidrotiazepina, indoltiadiazepina, indoltetrahidrotiadiazepina, indolazepina, indoltetrahidroazepina, indoldiazepina, indoltetrahidrodiazepina, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, alcanfor, imidazotiazol, dihidrocarbazol, tetrahidrocarbazol, perhidrocarbazol, dihidroacridina, tetrahidroacridina, perhidroacridina, dioxolano, dioxano, dioxazina, etc.
En la presente invención, como puede fácilmente entenderse por los expertos en la materia, el símbolo:
\rotatebox{150}{\lefttriangleblack}
indica que el sustituyente unido a él está delate de la hoja (posición \beta), a menos que se especifique otra cosa, el símbolo:
\rotatebox{150}{\lefttriangleline}
indica que el sustituyente unido a él está detrás de la hoja (posición \alpha), a menos que se especifique otra cosa, el símbolo:
\rotatebox{150}{\pulse}
indica que el sustituyente unido a él está en posición \beta o posición \alpha (aunque es un solo isómero que está unido o bien en posición \beta o bien en posición \alpha, la estructura no está determinada), el símbolo:
\linedown
indica la mezcla de los compuestos que el sustituyente unido a él está en posición \beta y en posición \alpha.
En la fórmula (I), el anillo A preferiblemente es un anillo mono-, bi- otricarbocíclico de C3-15 miembros, más preferiblemente un anillo monocarbocíclico de C3-7 miembros, incluso más preferiblemente benceno, ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano, siendo el más preferido benceno.
En la fórmula (I), R^{3} y R^{4} son preferiblemente cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo C1-8, más preferiblemente alquilo C1-4, y siendo lo más preferido que cada uno, independientemente, sea un átomo de hidrógeno y metilo.
En la fórmula (I), cuando uno de R^{3} y R^{4} es un átomo de hidrógeno y el otro no es un átomo de hidrógeno, entonces el primero preferiblemente se une a la posición \alpha (detrás de la hoja), y el último preferiblemente se une a la posición \beta (delante de la hoja).
En la fórmula (I), E preferiblemente es -NR^{7}CO-, -NR^{7}SO_{2}-, -NR^{7}CONR^{8}-, o -NR^{7}COO-, más preferiblemente -NR^{7}CO- o -NR^{7}COO- (donde todos los símbolos tienen los mismos significados que se definieron anteriormente), y siendo el más preferido -NHCO- o -NHCOO-.
En la fórmula (I), E puede unirse en posición \alpha o posición \beta,preferiblemente en posición \beta (delante de la hoja).
En la fórmula (I), R^{1} preferiblemente es alquilo C1-20, más preferiblemente alquilo C5-10, y siendo el más preferido heptilo.
\newpage
En la fórmula (I), R^{2} es preferiblemente alquilo C1-8, alcoxi C1-8, alquiltio C1-8 o COOR^{20} (R^{20} tiene el mismo significado que se definió anteriormente), más preferiblemente alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, COOR^{200} (R^{200} es alquilo C1-4), y siendo el más preferido metoxi, isopropiloxi, metiltio o metoxicarbonilo.
En la fórmula (I), cuando el anillo de benceno está sustituido con R^{2}, entonces la posición de sustitución preferiblemente es la posición 3.
En la fórmula (I), n preferiblemente es 0-5, y más preferiblemente 0-2.
Concretamente, los compuestos que se describen aquí más adelante en los ejemplos y los compuestos de las siguientes tablas 1-89 son preferidos. Además, en las siguientes tablas, los números descritos antes de cada grupo representan la posición de sustitución, Me es grupo metilo, Et es grupo etilo, Ph es grupo fenilo y Py es grupo piridilo.
TABLA 1
5
TABLA 2
6
TABLA 3
7
TABLA 4
8
TABLA 5
9
TABLA 6
10
TABLA 7
11
TABLA 8
12
TABLA 9
13
TABLA 10
14
TABLA 11
15
TABLA 12
16
TABLA 13
17
TABLA 14
18
TABLA 15
19
TABLA 16
20
TABLA 17
21
TABLA 18
22
TABLA 19
23
TABLA 20
24
TABLA 21
25
TABLA 22
26
TABLA 23
27
TABLA 24
28
TABLA 25
29
TABLA 26
30
TABLA 27
31
TABLA 28
32
TABLA 29
33
TABLA 30
34
TABLA 31
35
TABLA 32
36
TABLA 33
37
TABLA 34
38
TABLA 35
39
TABLA 36
40
TABLA 37
41
TABLA 38
42
TABLA 39
43
TABLA 40
44
TABLA 41
45
TABLA 42
46
TABLA 43
47
TABLA 44
48
TABLA 45
49
TABLA 46
50
TABLA 47
51
TABLA 48
52
TABLA 49
53
TABLA 50
54
TABLA 51
55
TABLA 52
56
TABLA 53
57
TABLA 54
58
TABLA 55
59
TABLA 56
60
TABLA 57
61
TABLA 58
62
TABLA 59
63
TABLA 60
64
TABLA 61
65
TABLA 62
66
TABLA 63
67
TABLA 64
68
TABLA 65
69
TABLA 66
70
TABLA 67
71
TABLA 68
72
TABLA 69
73
TABLA 70
74
TABLA 71
75
TABLA 72
76
TABLA 73
77
TABLA 74
78
TABLA 75
79
TABLA 76
80
TABLA 77
81
TABLA 78
82
TABLA 79
83
TABLA 80
84
TABLA 81
85
TABLA 82
86
TABLA 83
87
TABLA 84
88
TABLA 85
89
TABLA 86
90
TABLA 87
91
TABLA 88
92
TABLA 89
93
A menos que se especifique de otro modo, todos los isómeros están incluidos en la presente invención. Por ejemplo, alquilo, alcoxi, alquiltio, alquenilo, alquinilo y alquileno incluyen isómeros lineales y ramificados. Los isómeros en los dobles enlaces, anillos, anillos fusionados (isómeros E, Z, cis, trans), isómeros generados por la existencia átomo(s) de carbono asimétrico(s) (isómeros R,S, isómeros \alpha,\beta, enantiómeros, diastereómeros), isómeros ópticamente activos que tienen poder óptico rotatorio (isómeros D, L, d, l, isómeros +,-), isómeros polares separados por cromatografía (isómeros más polares, menos polares), compuestos en equilibrio, las relaciones arbitrarias de estos compuestos, las mezclas racémicas están todos ellos incluidos dentro de la presente invención. Los isómeros ópticamente activos de fórmula (I) de la presente invención pueden obtenerse por métodos generales de separación óptica (por ejemplo, separación por cromatografía de gases o cromatografía de líquidos de alta eficacia, separación por cristalización como sales diasteréomeras o clatratos, separación por cristalización previa, etc.) o pueden prepararse por métodos generales de síntesis asimétrica.
Sales de los compuestos de la presente invención
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden convertirse en las correspondientes sales por un método convencional. Se prefieren las sales no tóxicas y solubles en agua. Las sales adecuadas, incluyen, por ejemplo: sales de metales alcalinos (por ejemplo, potasio, sodio, etc.) sales de metales alcalino térreos (por ejemplo, calcio, magnesio, etc.), sales de amonio, sales de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, tetrametilamonio, trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil)aminometano, lisina, arginina, N-metil-D-glucamina, etc.). Son preferibles las sales de metales alcalinos.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención y sus sales pueden convertirse en los correspondientes hidratos por medios convencionales.
Procedimientos para la preparación del compuesto de la presente invención
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden prepararse por los siguientes métodos descritos en los ejemplos o conocidos.
(1) En los compuestos de fórmula (I), los compuestos en los que la totalidad de R^{1} y R^{2} no contienen carboxilo, hidroxi o amino, y la totalidad de R^{3} y R^{4} no contienen hidroxi, esto es los compuestos de fórmula (IA)
94
donde R^{1a} y R^{2a} tienen los mismos significados que R^{1} y R^{2} respectivamente, con la condición de que cuando al menos uno de R^{1} y R^{2} contienen carboxilo, hidroxi o amino, entonces cada carboxilo, hidroxi o amino está protegido por un grupo protector, R^{3a} y R^{4a} tienen los mismos significados que R^{3} y R^{4} respectivamente, con la condición de que, cuando al menos uno de R^{3} y R^{4} contienen hidroxi, entonces cada hidroxi está protegido por un grupo protector, y los demás símbolos tienen los mismos significados que se definieron aquí anteriormente, pueden prepararse por el siguiente método (1-1), (1-2) ó (1-3).
(1-1) En los compuestos de fórmula (IA), los compuestos en los cuales la totalidad de R^{5} y R^{6} no representa un átomo de hidrógeno, esto es los compuestos de la fórmula (IA-1)
95
donde R^{50} y R^{60} cada uno, independientemente, es alquilo C1-8, fenilo, alquilo C1-4 sustituido por fenilo, alquilo C1-4 sustituido por trihalometilo o alquilo C1-4 sustituido por ciano,
puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (X-1)
96
donde la totalidad de los símbolos tienen el mismo significado definido aquí anteriormente con el compuesto de fórmula (X-2).
(X-2)R^{50}O --- 
\melm{\delm{\para}{\hskip-5mmR ^{60} O}}{P}{\uelm{\dpara}{Z}}
--- X
donde X es un átomo de halógeno o hidroxi, y los demás símbolos tienen el mismo significado definido aquí anteriormente.
La reacción del compuesto de fórmula (X-1) con el compuesto de fórmula (X-2) es conocida per se, por ejemplo, cuando X es un átomo de halógeno, entonces la reacción puede llevarse a cabo en presencia de una amina terciaria (piridina, trietilamina, dimetilanilina o dimetilaminopiridina, etc.) en un disolvente orgánico (cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico o tetrahidrofurano, etc.), a una temperatura de entre 0ºC y 40ºC. Cuando X es hidroxi, entonces la reacción puede llevarse a cabo en presencia de un compuesto azo (azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina, 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida), etc.) y un compuesto fosfina (trifenilfosfina, tributilfosfina, trimetilfosfina, etc.) en un disolvente orgánicos inerte (cloruro de metileno, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetona, benceno, tolueno, etc.), a una temperatura de 0ºC a 60ºC.
En los compuestos de fórmula (IA-I), los compuestos en los cuales la totalidad de R^{1a} y R^{2a} no contiene -S- o
-S(O)-, esto es los compuestos de fórmula (IA-1-X)
\vskip1.000000\baselineskip
97
donde R^{1a-x} y R^{2a-x} tienen el mismo significado que R^{1a} y R^{2a}, con la condición de que, la totalidad de R^{1a} y R^{2a} no contengan -S- y -S(O)-, y los demás símbolos tienen el mismo significado definido aquí anteriormente
pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (X-1-X),
\vskip1.000000\baselineskip
98
donde la totalidad de los símbolos tienen el mismo significado definido aquí anteriormente que en el compuesto de fórmula (X-1), la totalidad de R^{1a} y R^{2a} no contienen -S- ni -S(O)- con el compuesto de fórmula (X-3)
(X-3)R^{50}O --- 
\delm{P}{\delm{\para}{\hskip-5mmR ^{60} O}}
--- NP^{12}R^{13}
donde R^{12} y R^{13} cada uno, independientemente, es alquilo C1-8 y los demás símbolos tienen los mismos significados definidos aquí anteriormente,
seguido por oxidación.
La reacción del compuesto de fórmula (X-1-X) con el compuesto de fórmula (X-3) puede llevarse a cabo en presencia de tetrazol en un disolvente orgánico inerte (acetonitrilo, tetrahidrofurano, éter dietílico, cloruro de metileno, cloroformo, etc.), a una temperatura de 0ºC a 40ºC.
La oxidación mencionada anteriormente puede llevarse a cabo en un disolvente (acetonitrilo, cloruro de metileno, agua, etc.) en presencia de un oxidante (ácido 3-cloroperoxibenzoico, yodo, peróxido de hidrógeno, hidroperóxido de t-butilo, 1,1-dióxido, 3H-1,2-benzotiol-3-ona etc.) a una temperatura de 0ºC a 40ºC.
(1-2) En los compuestos de fórmula (IA), en que R^{5} y R^{6} son un átomo de hidrógeno, esto es los compuestos de fórmula (IA-2)
99
donde todos los símbolos tienen el mismo significado definido aquí anteriormente pueden prepararse sometiendo a una reacción de desprotección del grupo protector por ácido fosfórico.
La reacción de desprotección del grupo protector por ácido fosfórico es conocida per se, por ejemplo,
(a) La eliminación del alquilo C1-2 puede llevarse a cabo en un disolvente orgánico (cloroformo, etc.) en presencia de haluro de trimetilsililo (cloruro de trimetilsililo, bromuro de trimetilsililo o yoduro de trimetilsililo, etc.) en presencia o ausencia de yoduro de metal alcalino (yoduro de sodio o yoduro de potasio, etc.) a una temperatura de 0ºC a 40ºC.
(b) La eliminación del fenilo puede llevarse a cabo bajo atmósfera de hidrógeno, en un disolvente orgánico (metanol, etanol o tetrahidrofurano, etc.) o sin disolvente en presencia de catalizador (dióxido de platino, etc.), y en presencia o ausencia de ácido orgánico (ácido acético, etc.) o ácido inorgánico (ácido clorhídrico, etc.) durante 24 horas a 3 días a una temperatura de 0ºC a 50ºC.
(c) La eliminación de bencilo puede llevarse a cabo bajo una atmósfera de hidrógeno, en un disolvente orgánico (metanol, etanol, tetrahidrofurano, piridina o ácido acético, etc.) en presencia de un catalizador (paladio-carbono, negro de paladio o hidróxido de paladio, etc.) a una temperatura de 0ºC a 50ºC.
(d) La eliminación de 2,2,2-tricloroetilo puede llevarse a cabo en un disolvente orgánico (metanol, etanol o tetrahidrofurano, etc.) o sin disolvente, utilizando polvo de cinc y un ácido orgánico (ácido acético, etc.) o un ácido inorgánico (ácido clorhídrico, etc.) a una temperatura de 0ºC a 50ºC.
Los compuestos en los que R^{1a} representa alquenilo o alquinilo pueden prepararse efectuando una reacción de desprotección según el método (a) o (d) mencionado anteriormente.
El compuesto en el que R^{1a} no contiene alquenilo o alquinilo puede prepararse por reacción de desprotección según los métodos (a) a (d) mencionados anteriormente. Con la condición de que, cuando Cyc1 y/o anillo A representado por R^{1} es arilo carbocíclico o arilo heterocíclico, entonces el compuesto puede prepararse efectuando una reacción de desprotección según los métodos mencionados anteriormente (a) o (c)\sim(d), y cuando R^{1} o R^{2} contienen un grupo nitro, entonces el compuesto puede prepararse efectuando una reacción de desprotección según el método (a) o (d) mencionado anteriormente.
(1-3) En los compuestos de fórmula (IA), los compuestos en uno de R^{5} o R^{6} es un átomo de hidrógeno y el otro no es un átomo de hidrógeno, esto es los compuestos de fórmula (IA-3)
100
donde uno de R^{51} o R^{61} es un átomo de hidrógeno y el otro es alquilo C1-8, fenilo, alquilo C1-4 sustituido por fenilo, alquilo C1-4 sustituido por trihalometilo o alquilo C1-4 sustituido por ciano, y los demás símbolos tienen el mismo significado que se ha definido aquí anteriormente
pueden prepararse por el siguiente método (1-3-a) o (1-3-b).
(1-3-a) El compuesto de fórmula (IA-3) puede prepararse efectuando una reacción de desprotección del grupo protector por ácido fosfórico del compuesto de fórmula (IA-1) descrita aquí anteriormente.
Esta reacción de desprotección del grupo protector por ácido fosfórico puede llevarse a cabo bajo las mismas condiciones descritas aquí más adelante, y depende del grupo protector, por ejemplo,
(1) en un disolvente orgánico (éter dietílico, metanol, tetrahidrofurano o dioxano, etc.), utilizando hidróxido de metal alcalino (hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, etc.) o una disolución acuosa del mismo o una mezcla del mismo a una temperatura desde 0ºC hasta 40ºC,
(2) en un disolvente orgánico (tetrahidrofurano o piridina, etc.) utilizando t-butilamina o hidróxido de tetrabutilamonio a una temperatura de desde 0ºC a 100ºC, o
(3) en un disolvente orgánico (2-etoxietanol o acetona, etc.), utilizando un haluro de litio (cloruro de litio o bromuro de litio, etc.) bajo condiciones de reflujo.
(1-3-b) En los compuestos de fórmula (IA-3), los compuestos en los que uno de R^{51} o R^{61} es un hidrógeno y el otro es fenilo, R^{1a} no contiene alquenilo o alquinilo, esto es los compuestos de fórmula (IA-3-B)
101
donde Ph es fenilo, R^{1a-b} tiene el mismo significado que R^{1a}, con la condición de que, R^{1a} no contiene alquenilo o alquinilo, y los demás símbolos tienen el mismo significado definido aquí anteriormente
pueden prepararse efectuando una reacción de desprotección del grupo protector por ácido fosfórico del compuesto de fórmula (IA-1-B)
102
donde todos los símbolos tienen el mismo significado definido aquí anteriormente.
La reacción de eliminación del grupo protector por ácido fosfórico puede llevarse a cabo bajo una atmósfera de hidrógeno, en un disolvente orgánico (metanol, etanol, tetrahidrofurano, etc.) o sin disolvente en presencia de catalizador (dióxido de platino, etc.), en presencia o ausencia de un ácido orgánico (ácido acético, etc.) o un ácido inorgánico (ácido clorhídrico, etc.) durante 1-3 horas a una temperatura desde 0ºC hasta 50ºC.
(I-4) En el compuesto de fórmula (IA), los compuestos en que uno de R^{1a} o R^{2a} contienen -S(O)- o -S(O)_{2}-, esto es los compuestos de fórmula (IA-4)
103
donde R^{1a-c} y R^{2a-c} tienen el mismo significado que R^{1a} y R^{2a}, respectivamente, con la condición de que, uno de R^{1a} o R^{2a} contienen -S(O)- o -S(O)_{2}-, y los demás símbolos tienen el mismo significado definido aquí anteriormente
pueden prepararse por oxidación entre el compuesto de fórmula (IA-1), (IA-2) o (IA-3) descritos aquí anteriormente, los compuestos en que uno de R^{1a} o R^{2a} contiene -S-, esto es los compuestos de fórmula (IA-5).
104
donde R^{1a-d} y R^{2a-d} tienen el mismo significado que R^{1a} y R^{2a}, respectivamente, con la condición de que, uno de R^{1a} o R^{2a} contienen -S-, y los demás símbolos tienen el mismo significado definido aquí anteriormente
La oxidación es conocida per se, y puede llevarse a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico adecuado (cloruro de metileno, cloroformo, benceno, hexano, alcohol t-butílico, etc.) en presencia de un oxidante (peróxido de hidrógeno, peryodato de sodio, nitritos de acilo, perborato de sodio un peróxido (por ejemplo, ácido 3-cloroperbenzoico o ácido peroxiacético, etc.), peroxomonosulfato de potasio, permanganato de potasio, ácido crómico, etc.) a una temperatura de 20 a 60ºC.
Los compuestos mencionados anteriormente de fórmula (X-1) pueden prepararse por el método descrito en el siguiente esquema de reacción 1.
En el esquema, todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha definido aquí anteriormente, y todas las reacciones pueden llevarse a cabo de acuerdo con los métodos descritos aquí más adelante en (1A-1-a), (1A-1-b), (1A-1-c), (1A-1-d-1), (1A-1-d-2), (1A-1-d-2), (1A-1-e) y (1A-1-f).
\newpage
Esquema de reacción 1
105
En los compuestos de fórmula (IA-1), los compuestos en los cuales E no es -CONR- o -CSNR-, esto es -NRCO-, -NRSO_{2}-, -NRCONR-, -NRCOO-, -NRCS-, -NRCSNR-, -NRCS-O- o -NR- pueden prepararse por el método descrito en los (1A-1-a), (1A-1-b), (1A-1-c), (1A-1-d-1), (1A-1-d-2), (1A-1-e) o (1A-1-f) siguientes.
(1A-1-a) En los compuestos de fórmula (IA-1), los compuestos en que E es -NR^{7}CO-, esto es los compuestos de fórmula (1A-1-A),
106
donde E^{1} es -NR^{7}CO-, los demás símbolos tienen el mismo significado definido aquí anteriormente,
pueden prepararse por amidación de los compuestos de fórmula (X-5)
107
donde todos los símbolos tienen el mismo significado definido aquí anteriormente
con el compuesto de fórmula (X-6A)
(X-6A)R^{1a}-COOH
donde todos los símbolos tienen el mismo significado definido aquí anteriormente.
La amidación es conocida per se y puede llevarse a cabo por métodos, por ejemplo:
1) utilizando un haluro de ácido,
2) utilizando un anhídrido de ácido mixto,
3) utilizando un agente condensante (EDC, DCC, etc.), etc.
A continuación se explican estos métodos.
1) El método utilizando un haluro de ácido puede llevarse a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar un ácido carboxílico con un haluro de ácido (cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, etc.) en un disolvente orgánico inerte (cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico o tetrahidrofurano, etc.) o sin disolvente a una temperatura comprendida entre -20ºC y la temperatura de reflujo del disolvente, y después haciendo reaccionar el haluro de ácido obtenido con la correspondiente amina en presencia de una amina terciaria (piridina, trietilamina, dimetilanilina o dimetilaminopiridina, etc.) en un disolvente orgánico inerte (cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico o tetrahidrofurano, etc.), a una temperatura de 0ºC a 40ºC.
Además, la reacción puede llevarse a cabo en un disolvente orgánico (dioxano, tetrahidrofurano, etc.) utilizando una disolución acuosa de hidróxido o carbonato de metal alcalino (una disolución acuosa de bicarbonato de sodio, una disolución acuosa de hidróxido de sodio, etc.), con haluro de ácido a una temperatura de 0ºC a 40ºC.
2) El método utilizando un anhídrido de ácido mixto puede llevarse a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar un ácido carboxílico y un haluro de ácido (cloruro de pivaloilo, cloruro de tosilo o cloruro de mesilo, etc.), o un derivado de ácido (cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo, etc.) en presencia de una amina terciaria (piridina, trietilamina, dimetilanilina o dimetilaminopiridina, etc.) en un disolvente orgánico inerte (cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico o tetrahidrofurano, etc.) o sin disolvente a una temperatura de 0ºC a 40ºC, y después hacer reaccionar la mezcla del anhídrido de ácido obtenido con la correspondiente amina en un disolvente orgánico inerte (cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico o tetrahidrofurano, etc.), a una temperatura de 0ºC a 40ºC.
3) El método utilizando un agente condensante puede llevarse a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar un ácido carboxílico con la correspondiente amina utilizando un agente condensante (1,3-diciclohexil carbodiimida (DCC), 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida (EDC), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) o yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio, etc.) en presencia o ausencia de una amina terciaria (piridina, trietilamina, dimetilanilina o dimetilaminopiridina, etc.) en un disolvente orgánico inerte (cloroformo, cloruro de metileno, dimetilformamida, éter dietílico o tetrahidrofurano, etc.) o sin disolvente, en presencia o ausencia de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) a una temperatura de 0ºC a 40ºC.
Estas reacciones 1), 2) y 3) descritas aquí anteriormente pueden llevarse a cabo preferiblemente en una atmósfera de gas inerte (argón o nitrógeno, etc.) bajo condiciones anhidras.
(1A-1-b) En los compuestos de fórmula (IA-1), los compuestos en que E es -NR^{7}COO-, esto es los compuestos de fórmula (IA-1-B)
108
donde E^{2} es -NR^{7}COO-, los demás símbolos tienen el significado definido aquí anteriormente,
pueden prepararse por reacción de formación de uretano de los compuestos de fórmula (X-5) con los compuestos de fórmula (X-6B)
(X-6B)R^{1a}-OCO-X^{1}
donde X^{1} es un átomo de halógeno, los demás símbolos tiene el mismo significado que se ha definido aquí anteriormente.
La reacción para la formación de un uretano de los compuestos de (X-5) con los compuestos de fórmula (X-6B) puede llevarse a cabo de acuerdo con los métodos mencionados anteriormente en 1) utilizando un haluro de ácido de amidación.
(1A-1-c) En los compuestos de fórmula (IA-1), los compuestos en que E es -NR^{7}SO_{2}-, esto es, los compuestos de fórmula (IA-1-C)
109
donde E^{3} es -NR^{7}SO_{2}-, los demás símbolos tienen el mismo significado definido aquí anteriormente,
pueden prepararse por sulfonamidación de los compuestos de fórmula (X-5) descritos aquí anteriormente con los compuestos de fórmula (X-6C)
(X-6C)R^{1a}-SO_{2}Cl
donde todos los símbolos tienen el mismo significado definido aquí anteriormente.
La sulfonamidación es conocida per se y puede llevarse a cabo, por ejemplo, utilizando un haluro de sulfonilo en presencia de una amina terciaria (piridina, trietilamina, dimetilanilina o dimetilaminopiridina, etc.) en un disolvente orgánico inerte (cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico o tetrahidrofurano, etc.) a una temperatura de 0ºC a 40ºC.
(1A-1-d-1) En los compuestos de fórmula (I), los compuestos en que E es -NR^{7}CONR^{8}- o -NR^{7}CSNR^{8}-, esto es, los compuestos de fórmula (IA-1-D-1):
110
donde E^{4} es -NR^{7}CONR^{8}- o -NR^{7}CSNR^{8}-, los demás símbolos tienen el mismo significado definido aquí anteriormente,
pueden prepararse haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (X-5) descritos aquí anteriormente con los compuestos de fórmula (X-6D-A)
(X-6D-A)R^{1a}-NHR^{8}
donde todos los símbolos tienen definido aquí anteriormente y el compuesto de fórmula (X-6D-B)
111
donde T es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
La reacción utilizando los compuestos de fórmulas (X-5), (X-6D-A) y (X-6D-B) puede llevarse a cabo por un método conocido, por ejemplo, en un disolvente orgánico (N,N-dimetilformamida, cloruro de metileno o tetrahidrofurano, etc.) en presencia o ausencia de una amina (trietilamina, piridina, dimetilanilina o dimetilaminopiridina, etc.) a una temperatura de 0ºC a 80ºC.
(1A-1-d-2) En los compuestos de fórmula (I), los compuestos en que E es -NR^{7}CONR^{8}, esto es, los compuestos de fórmula (IA-1-D-2)
112
donde E^{44} es -NR^{7}CONR^{8}-, los demás símbolos tienen el mismo significado definido aquí anteriormente,
pueden prepararse haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (X-5) descritos aquí anteriormente con los compuestos de fórmula (X-6D-C)
(X-6D-C)R^{1a}-N=C=O
donde todos los símbolos tienen el mismo significado definido aquí anteriormente
o los compuestos de fórmula (X-6D-D)
113
donde X^{2} es un átomo de halógeno, los demás símbolos tienen el mismo significado definido aquí anteriormente,
La reacción de los compuestos de fórmula (X-5) y (X-6D-C), o la reacción de los compuestos de fórmula (X-5) y (X-6D-D) son conocidos per se, y puede llevarse a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico (acetona, cloroformo, cloruro de metileno, benceno o tetrahidrofurano, etc.) en presencia o ausencia de una amina terciaria (trietilamina, piridina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, etc.) a una temperatura de 0ºC a 80ºC, o de acuerdo con los métodos que se mencionaron anteriormente en 1) utilizando un haluro de ácido de amidación.
(1A-1-e) En los compuestos de fórmula (I), los compuestos en que E es -NR^{7}-, esto es los compuestos de fórmula (IA-1-E)
114
donde E^{5} es -NR^{7}-, los demás símbolos tienen el mismo significado definido aquí anteriormente,
pueden prepararse haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (X-5) descritos aquí anteriormente con los compuestos de fórmula (X-6E)
(X-6E)X^{3}-R^{1a}
donde X^{3} es un átomo de halógeno o hidroxi, los demás símbolos tienen el mismo significado que se ha definido aquí anteriormente.
La reacción de los compuestos de fórmula (X-5) con los compuestos de fórmula (X-6E) es la N-alquilación o una correspondiente. Por ejemplo, cuando X^{3} es un átomo de halógeno, la reacción puede llevarse a cabo en un disolvente orgánico (N,N-dimetilformida o tetrahidrofurano, etc.) en presencia de una base (hidruro de sodio, butil litio, diisopropilamiduro de litio, etc.) a una temperatura de 0ºC a 80ºC. Y cuando X^{3} es hidroxi, entonces la reacción puede llevarse a cabo en un disolvente orgánico (cloruro de metileno, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetona, benceno, tolueno, etc.) en presencia de un compuesto azo (azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina, 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida), etc.) y un compuesto de fosfina (trifenilfosfina, tributilfosfina, trimetilfosfina, etc.) a una temperatura de 0ºC a 60ºC.
(1A-1-f) En los compuestos de fórmula (I), los compuestos en que E es -NR^{7}CS-, -NR^{7}CS-O- o -NR^{7}CSNR^{8}-, esto es, los compuestos de fórmula (IA-1-F)
115
donde E^{6} es -NR^{7}CS-, -NR^{7}CS-O- o -NR^{7}CSNR^{8}-, los demás símbolos tienen el significado definido aquí anteriormente, pueden prepararse haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (IA-1-A), (IA-1-B) o (IA-1-D-2) descritos aquí anteriormente, esto es, los compuestos de fórmula (IA-1-FF)
116 
\newpage
donde E^{66} es -NR^{7}CO-, -NR^{7}COO- o -NR^{7}CONR^{8}-, los demás símbolos tienen el mismo significado definido aquí anteriormente
con el reactivo de Lawesson de fórmula (X-6F)
117
La reacción utilizando el reactivo de Lawesson es conocida per se, y puede llevarse a cabo en un disolvente orgánico (dioxano, benceno, tolueno o xileno, etc.), utilizando el reactivo de Lawesson a una temperatura de entre 20ºC y 150ºC. Esta reacción puede llevarse a cabo preferiblemente en una atmósfera de una gas inerte (argón o nitrógeno, etc.) bajo condiciones anhidras.
(2) En los compuestos de fórmula (I), los compuestos en que al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} o R^{4} contiene carboxilo, hidroxi o amino, esto es el compuesto de fórmula (IB)
118
donde R^{1b}, R^{2b}, R^{3b} o R^{4b} tienen los mismos significados que R^{1}, R^{2}, R^{3} o R^{4}, respectivamente, con la condición que, al menos uno de ellos es un grupo que contiene carboxilo, hidroxi o amino
pueden prepararse por el método descrito en los siguientes (2-1), (2-2) o (2-3).
(2-1) En los compuestos de fórmula (IB), los compuestos en que todos o R^{5} y R^{6} son un átomo de hidrógeno, esto es los compuestos de fórmula (IB-1)
119
donde todos los símbolos tienen el mismo significado definido aquí anteriormente,
pueden prepararse sometiendo a reacción de desprotección un compuesto, entre el compuesto de fórmula (IA-1), que contiene al menos un amino, hidroxi o carboxilo protegido, esto es, el compuesto de fórmula (IA-1-Y)
120
donde R^{1a-y}, R^{2a-y}, R^{3a-y} o R^{4a-y} tienen los mismos significados que R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} o R^{4a}, respectivamente, con la condición que, al menos uno de ellos es un grupo que contiene carboxilo, hidroxi o amino protegido, los otros símbolos tienen el mismo significado definido aquí anteriormente.
Cada reacción de desprotección del grupo protector por ácido fosfórico,carboxilo, hidroxi o amino es bien conocida y se refiere a una reacción de desprotección general comúnmente utilizada por los expertos en el campo, por ejemplo, hidrólisis con álcalis, reacción de desprotección bajo condiciones ácidas, reacción de desprotección por hidrogenación o reacción de desprotección de un grupo que contiene sililo. Los compuestos deseados de la presente invención pueden prepararse fácilmente mediante las siguientes reacciones.
Se explica cada reacción de desprotección del grupo protector por ácido fosfórico, carboxilo, hidroxi o amino.
Como será fácilmente comprendido por los expertos en el campo, por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo y bencilo se incluyen entre los grupos protectores para carboxilo, pero también pueden utilizarse en su lugar otros grupos que puedan ser fácilmente y selectivamente eliminados. Por ejemplo, pueden utilizarse los grupos descritos en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991.
Por ejemplo, entre los grupos protectores para hidroxi se incluyen metoximetilo, tetrahidropiranilo, t-butildimetilsililo, acetilo y bencilo se incluyen en los grupos protectores para hidroxi, pero en su lugar pueden utilizarse también otros grupos que puedan ser fácilmente y selectivamente eliminados. Por ejemplo, pueden utilizarse los grupos descritos en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991.
Por ejemplo, entre los grupos protectores para amino se incluyen benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo y trifluoracetilo se incluyen en los grupos protectores para hidroxi, pero en su lugar pueden utilizarse también otros grupos que puedan ser fácilmente y selectivamente eliminados. Por ejemplo, pueden utilizarse los grupos descritos en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991.
La reacción de desprotección mediante hidrólisis con álcali es conocida, por ejemplo, se lleva a cabo en un disolvente orgánico (metanol, tetrahidrofurano, dioxano, etc.) utilizando un hidróxido de metal alcalino (hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, etc.), hidróxido de metal alcalinotérreo (hidróxido de bario, hidróxido de calcio, etc.) o carbonato (carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.) o una disolución acuosa de los mismos, o una mezcla de los mismos a una temperatura de 0ºC a 40ºC.
La reacción de desprotección bajo condiciones ácidas es conocida, por ejemplo, se lleva a cabo en un disolvente orgánico (cloruro de metileno, cloroformo, dioxano, acetato de etilo, anisol, etc.) en ácido orgánico (ácido acético, ácido trifluoracético, ácido metanosulfónico, yoduro de trimetilsililo, etc.) o un ácido inorgánico (ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, etc.) o una mezcla de los mismos (ácido bromhídrico-ácido acético, etc.) a una temperatura de 0ºC a 100ºC.
La reacción de desprotección por hidrogenación es conocida, por ejemplo, se lleva a cabo en un disolvente inerte [éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, éter dietílico, etc.), alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, etc.), benceno (por ejemplo, benceno, tolueno, etc.), cetona (por ejemplo, acetona, metiletilcetona, etc.), nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo, etc.), amida (por ejemplo, dimetilformamida, etc. ), agua, acetato de etilo, ácido acético o una mezcla de dos o más de ellos], en presencia de un catalizador de hidrogenación (por ejemplo, paladio-carbón, negro de paladio, hidróxido de paladio, dióxido de platino, níquel-Raney, etc.) bajo atmósfera normal o atmósfera exenta de hidrógeno o en presencia de formiato de amonio, a una temperatura de 0ºC a 200ºC.
La reacción de desprotección del grupo sililo es conocida, por ejemplo, se lleva a cabo en un disolvente orgánico soluble en agua (tetrahidrofurano, acetonitrilo, etc.), utilizando fluoruro de tetrabutilamonio a una temperatura de 0ºC a 40ºC.
(2-2) En los compuestos de fórmula (IB), los compuestos en que la totalidad de R^{5} y R^{6} son átomos de hidrógeno, esto es, los compuestos de fórmula (IB-2)
121
donde todos los símbolos tienen el mismo significado definido aquí anteriormente,
pueden prepararse sometiendo a una reacción de desprotección un compuesto, entre los compuestos de fórmula (IA-2) descritos aquí anteriormente, que contienen al menos un amino, hidroxi o carboxilo protegido, esto es, el compuesto de fórmula (IA-2-Y)
122
todos los símbolos tienen el mismo significado definido aquí anteriormente.
La reacción de desprotección se lleva a cabo por los mismos métodos descritos aquí anteriormente.
(2-3) En los compuestos de fórmula (IB), los compuestos en que R^{5} y R^{6} es un átomo de hidrógeno, y el otro no es un átomo de hidrógeno, esto es, los compuestos de fórmula (IB-3)
123
donde todos los símbolos tienen el mismo significado definido aquí anteriormente,
pueden prepararse sometiendo a una reacción de desprotección un compuesto, entre el compuesto de fórmula (IA-3) descrito aquí anteriormente, que contiene al menos un grupo amino, hidroxi o carboxilo protegido, esto es, el compuesto de fórmula (IA-3-Y)
124
todos los símbolos tienen el mismo significado que se definió aquí anteriormente.
La reacción de desprotección se lleva a cabo de acuerdo con el mismo método que se describió aquí anteriormente.
Los compuestos de fórmula (X-5) pueden prepararse por el método descrito en el siguiente esquema de 
\hbox{reacción 2.}
En el esquema, X^{4} es un átomo de halógeno o hidroxi, Q es un grupo protector para amino, y los demás símbolos tienen el mismo significado definido aquí anteriormente.
Esquema de reacción 2
125
En el esquema de reacción 2, los compuestos en que R^{2a} no contiene -S- o -S(O)-, entre los compuestos de fórmula (X-10), están los compuestos de fórmula (X-10-A)
126
donde R^{2a-a} tiene el mismo significado que R^{2a}, con la condición de que no contiene -S- o -S(O)-, los demás símbolos tienen el mismo significado que se ha definido aquí anteriormente.
Esquema de reacción 3
127
En cada reacción descrita en la presente memoria, los productos de reacción pueden purificarse por técnicas convencionales. Por ejemplo, la purificación puede llevarse a cabo por destilación a presión atmosférica o reducida, mediante cromatografía de líquidos de alta eficacia, mediante cromatografía de capa fina o cromatografía de columna utilizando gel de sílice o silicato de magnesio, mediante lavado o por recristalización, etc. La purificación puede llevarse a cabo después de cada reacción, o después de una serie de reacciones.
Los productos de partida y reactivos de la presente invención son conocidos per se (comercialmente asequibles), o pueden prepararse por un método convencional.
Por ejemplo, en el compuesto de fórmula (X-8), 2l 2-amino-2-feniletanol ((R)-(-)-2-fenil glicinol, (S)-(+)-2-fenil glicinol) es conocido como CAS No. 56613-80-0 (forma R) y 20989-17-7 (forma S), y el (1R,2S)-(+)-cis-1-amino-2-indanol y (1S,2R)-(-)-cis-1-amino-2-indanol son conocidos como CAS No. 136030-00-7 y 126456-43-7, respectivamente.
Además, el 2-amino-2-fenil-1,1-propanoetanol puede prepararse de acuerdo con el método descrito por ejemplo por (Larry R. Kpepski et al., SYNTHESIS, 301,(1986)) a partir de ciclobutanona como producto de partida.
El (1S,2R)-1-metil-2-feniletanol, (1R,2S)-1-metil-2-feniletanol, (1R,2R)-1-metil-2-feniletanol, y (1S,2S)-1-metil-2-feniletanol pueden prepararse de acuerdo con el método descrito por ejemplo por (K. Barry Sharpless et al., Tetrahedron Lett. 37(19), 3219(1996), von Vladimir Prelog et. al., Helvetica Chimca Acta 66(7), 2274 (1983), Christian R. Noe et. al., Monatsh Chem., 122(4), 283(1991)).
Actividades farmacológicas
Debido a que tienen un efecto inhibidor de la producción de TNF \alpha, los compuestos representados por la fórmula general (I) son útiles para prevenir y/o remediar diversas enfermedades inducidas por citoquinas inflamatorias incluyendo TNF \alpha (por ejemplo, artritis reumatoide, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, hepatitis, sepsis, shock hemorrágico, esclerosis múltiple, infarto cerebral, diabetes, neumonía intersticial, uveítis, dolor, glomerulonefritis, enfermedades asociadas con el HIV, caquexia, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca crónica, afta oral, enfermedad de Hansen, infección, etc.). Se ha confirmado que los compuestos de la presente invención de fórmula (I) poseen un efecto inhibidor de la producción de TNF \alpha mediante los siguientes resultados experimentales.
(i) Medida de la actividad inhibidora de la producción de TNF \alpha
La medida de la actividad inhibidora de la producción de TNF \alpha se preparó de acuerdo con procedimientos descritos con anterioridad (Kazuo Ohuchi, SEIBUTSUKAGAKUJIKKENKOZA, 12, 707 (1994) Hirokawa, Tokyo). Se inyectaron ratones hembra (BALB/c, 7 semanas) con los compuestos de ensayo mediante administración intravenosa y con LPS (100 \mug/ratón) (Bacto W. E. coli 055:B5; DIFCO Lab.) vía administración intraperitoneal. A los 90 minutos de la agresión con LPS, se obtuvo sangre con heparina procedente de la aorta abdominal, y se almacenó el suero a -80ºC. Se determinó el nivel en suero de TNF \alpha mediante un kit ELISA de citoquina de ratón (Genzyme). Se calcularon la inhibición y la dosis eficaz 50% (DE_{50}) de los compuestos de ensayo como el 100% de la diferencia del nivel en suero de TNF \alpha entre el grupo de control y el grupo tratado con LPS. La DE_{50} de alguno de los compuestos producidos en los siguientes ejemplos estaba comprendida entre 0,01 y 100 mg/kg. Por ejemplo, la DE_{50} del fosfato de (2R)-2-fenil-2-(N-octanoilamino)etilo.2Na (compuesto del ejemplo 8) fue de 2,6 mg/kg.
Toxicidad
La toxicidad de los compuestos de la presente invención es muy baja y por lo tanto los compuestos pueden considerarse seguros para uso farmacéutico.
Aplicación para productos farmacéuticos
Debido a que tienen un efecto inhibidor de la producción de TNF \alpha, los compuestos representados por la fórmula general (I) son útiles para prevenir y/o remediar artritis reumatoide, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, hepatitis, sepsis, shock hemorrágico, esclerosis múltiple, infarto cerebral, diabetes, neumonía intersticial, uveítis, dolor, glomerulonefritis, enfermedades asociadas con el HIV, caquexia, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca crónica, afta oral, enfermedad de Hansen, infección, etc.
Para los fines descritos anteriormente, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención y las sales no tóxicas de los mismos, sales de adición de ácido de los mismos e hidratos de los mismos pueden normalmente administrarse sistémicamente o localmente, habitualmente mediante administración oral o parenteral.
Las dosis a administrar se determinan dependiendo de la edad, peso corporal, síntomas, efecto terapéutico deseado, vía de administración y duración del tratamiento, etc. En humanos adultos, la dosis por persona por dosis están generalmente entre 1 mg y 1000 mg, para la administración oral, hasta varias veces al día, y entre 0,1 mg y 100 mg, para la administración parenteral (preferida en vena) hasta varias veces al día, o administración continua entre 1 y 24 horas al día en vena.
Como se mencionó anteriormente, las dosis a utilizar dependen de diversos factores. Por lo tanto, hay casos en los que pueden utilizarse dosis inferiores o superiores a las de los rangos especificados anteriormente.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse como composiciones sólidas inertes o composiciones líquidas inertes para administración oral o como inyecciones, linimentos o supositorios, etc. para administración parenteral.
Las composiciones sólidas inertes para administración oral incluyen tabletas comprimidas, píldoras, cápsulas, polvos dispersables y gránulos, etc. Las cápsulas contienen cápsulas duras y cápsulas blandas.
En dichas composiciones sólidas inertes, se mezclan uno o mas de los compuestos activos con al menos un diluyente inerte (lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina, almidón, etc.), agentes aglutinantes (hidroxipropil celulosa, polivinilpirrolidona, metasilicato aluminato de magnesio, etc.), agentes desintegrantes (glicolato de calcio celulosa, etc.), agentes lubricantes (estearato de magnesio, etc.), agentes estabilizantes, agentes adyuvantes de la disolución (ácido glutámico, ácido asparagínico, etc.), etc. para preparar productos farmacéuticos por métodos conocidos. Los productos farmacéuticos pueden, si se desea, recubrirse con materiales tales como azúcar, gelatina, hidroxipropil celulosa o ftalato de hidroxipropil celulosa, etc., o recubrirse con dos o más películas. Y además, el recubrimiento puede incluir cápsulas de materiales absorbibles tales como gelatina.
Las composiciones líquidas inertes para administración oral incluyen agentes solubles en agua farmacéuticamente aceptables, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires, etc. En dichas composiciones líquidas, uno o más de los compuestos activos están comprendidos en los diluyentes inertes comúnmente utilizados en el campo (agua purificada, etanol o una mezcla de los mismos, etc.). Además de los diluyentes inertes, dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes suspensores, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes perfumantes, agentes conservantes y agentes tamponantes, etc.
Las inyecciones para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones e inyecciones sólidas que se disuelven o suspenden en el disolvente en el momento de su uso. Cuando se utilizan dichas composiciones, se disuelven, suspenden o emulsionan uno o más compuestos activos en un disolvente. Las soluciones o suspensiones acuosas incluyen agua destilada para inyección y disolución salina fisiológica, aceite vegetal, propilén glicol, polietilén glicol y alcohol tal como etanol, etc. y mezclas de los mismos. Dichas composiciones pueden comprender diluyentes adicionales tales como agentes estabilizantes, agentes adyuvantes para la disolución (ácido glutámico, ácido asparagínico, Polysorbato 80 (marca registrada, etc.), agentes de suspensión, agentes emulsionantes, agentes dispersantes, agentes tamponantes, agentes conservantes, etc. Pueden esterilizarse, por ejemplo mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, mediante incorporación de agentes esterilizantes en las composiciones o por irradiación. También pueden fabricarse en forma de composiciones sólidas estériles y que pueden ser disueltas en agua estéril o en algún otro diluyente estéril para inyección inmediatamente antes de su uso.
Otras composiciones para administración parenteral incluyen líquidos para uso externo, ungüentos, linimentos endérmicos, aerosoles, composiciones en spray, supositorios y óvulos para administración vaginal, etc. que comprenden uno o mas de los compuestos activos y pueden prepararse por métodos conocidos.
Las composiciones en spray pueden comprender sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes: por ejemplo, agentes estabilizantes tales como hidrógeno sulfato de sodio, agentes estabilizantes para dar isotonicidad, tampones isotónicos tales como cloruro de sodio, citrato de sodio, ácido cítrico. Para la preparación de dichas composiciones en spray, puede utilizarse, por ejemplo, el método descrito en la Patente estadounidense No. 2.868.691 o 3.095.355.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
Ejemplo de Referencia y Ejemplo
Los siguientes ejemplos y ejemplos de referencia ilustran la presente invención, pero no limitan la presente invención.
Los disolventes entre paréntesis muestran los disolventes de desarrollo o elución y las relaciones de disolventes utilizadas están en volumen en las separaciones cromatográficas o TLC.
Ejemplo de referencia 1
(2R)-2-t-Butoxicarbonilamino-2-feniletanol
128
A una disolución de (2R)-2-amino-2-feniletanol (5,0 g) en cloroformo (50 ml) se adicionó dicarbonato de di-t-butilo (9,55 g), la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y el sólido obtenido se lavó con una mezcla de hexano-éter dietílico para dar el compuesto del título (8,43 g) que tenía los siguientes datos físicos.
TLC : Rf 0,35 (Acetato de etilo : Hexano = 1 : 1).
Ejemplo 1 Fosfato de (2R)-2-t-butoxicarbonilamino-2-feniletilo y de difenilo
129
Se adicionó gota a gota a una disolución del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 1 (3,04 g) en piridina (20 ml) una disolución de cloruro de difenilfosforilo (4,12 g) en piridina (20 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 0ºC. La mezcla de reacción se vertió sobre ácido clorhídrico 1 N bajo enfriamiento con hielo y entonces se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica sucesivamente con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El sólido obtenido se lavó con una mezcla de hexano-acetato de etilo (hexano : acetato de etilo = 3 : 1) para dar el compuesto (4,47 g) de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos.
TLC : Rf 0,70 (Hexano : Acetato de etilo = 1 : 1);
RMN (CDCl_{3}) : \delta 7,40-7,05 (m, 15H), 5,40-5,15 (ancha, 1H), 5,08-4,85 (ancha, 1H), 4,54-4,32 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
Ejemplo de referencia 2
Trifluoracetato del fosfato de (2R)-2-amino-2-feniletilo y difenilo
130
Se adicionó a una disolución del compuesto preparado en el ejemplo 1 (1,1 g) en cloruro de metileno (10 ml) anisol (2 ml) y ácido trifluoracético (5 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se eliminó el exceso de ácido trifluoracético como azeótropo de tolueno y el residuo se secó a presión reducida para dar el producto bruto del compuesto del título. Se empleó el producto bruto obtenido en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Ejemplo 2 Fosfato de difenilo y de (2R)-2-N-octanoilamino-2-feniletilo
131
Se adicionó gota a gota a una disolución del producto bruto preparado en el ejemplo de referencia 2 en cloruro de metileno (5 ml) una disolución de cloruro de octanoilo (707 mg) en cloruro de metileno (5 ml) bajo enfriamiento con hielo. Se adicionó piridina (0,76 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 0ºC. Se adicionó metanol (2 ml) a la mezcla de reacción y entonces la mezcla se vertió sobre ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó, sucesivamente, con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar el producto bruto de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos. El producto bruto obtenido se empleó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
TLC : Rf 0,50 (Hexano : Acetato de etilo = 1 : 1).
Ejemplo 3 Fosfato de fenilo y de (2R)-2-octanoilamino-2-feniletilo
132
Se adicionó a una disolución del producto bruto preparado en el ejemplo 2 en ácido acético (10 ml) óxido de platino hidrato (1,26 g) en atmósfera de argón, y la atmósfera se reemplazó con hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y se concentró el filtrado. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo : metanol: agua = 10 : 1 : 0 \rightarrow 65 : 25 : 4) para dar el compuesto del título (129 mg) que tenía los siguientes datos físicos.
TLC : Rf 0,38 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,40-6,98 (m, 10H), 5,15 (t, J = 7 Hz, 1H), 4,23-3,95 (m, 2H), 2,21 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,68-1,45 (m, 2H), 1,27 (s, 8H), 0,88 (t, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 4 Fosfato de (2R)-2-octanoilamino-2-ciclohexiletilo
133
Se adicionó a una disolución del producto bruto preparado en el ejemplo 2 en ácido acético (5 ml) óxido de platino hidrato (250 mg) en atmósfera de argón, y la atmósfera se reemplazó con hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 2 días en atmósfera de hidrógeno. Se filtró el catalizador y las aguas madres se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo : metanol : agua = 65 : 35 : 8). Se adicionó ácido clorhídrico 1N al compuesto obtenido y entonces la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El aceite obtenido se solidificó con éter dietílico y se secó a presión reducida para dar el compuesto (35 mg) de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos.
TLC : Rf 0,47 (n-Butanol: Ácido acético : Agua = 4 : 1 : 1);
RMN (CDCl_{3}+CD_{3}OD) : \delta 4,04-3,94 (m, 2H), 3,90-3,78 (m, 1H), 2,21 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,83-1,43 (m, 8H), 1,38-0,95 (m) y 0,88 (t, J = 6,5 Hz) total 16H.
Ejemplo 5 Fosfato de bis(2,2,2-tricloroetilo) y de (2R)-2-t-butoxicarbonilamino-2-feniletilo
134
Se adicionó a una disolución del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 1 (3,64 g) en piridina (30 ml) una disolución de cloruro de bis(2,2,2-tricloroetil) fosforilo (6,99 g) en piridina (10 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 15 minutos a 0ºC. La mezcla se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N, agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1) para dar el compuesto (6,66 g) de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos.
TLC : Rf 0,85 (Acetato de etilo : Hexano = 1 : 1);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,40-7,25 (m, 5H), 5,06-4,94 (m, 1H), 4,68-4,56 (m, 4H), 4,48-4,26 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
Ejemplo 6 Fosfato de bis(2,2,2-tricloroetilo) y de (2R)-2-octanoilamino-2-feniletilo
135
El producto bruto de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos se obtuvo por el mismo procedimiento como una serie de reacciones del Ejemplo de referencia 2 \rightarrow Ejemplo 2 usando el compuesto preparado en el ejemplo 5. El producto bruto obtenido se empleó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
TLC : Rf 0,70 (Acetato de etilo : Hexano = 1 : 1).
Ejemplo 7 Fosfato de (2R)-2-octanoilamino-2-feniletilo
136
Se adicionó a una disolución del producto bruto preparado en el ejemplo 6 en ácido acético (5 ml) polvo de cinc (1,7 g) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción. El residuo se lavó con ácido acético y las aguas madres se combinaron con el filtrado antes mencionado. El disolvente se eliminó como azeótropo de tolueno. Se adicionó ácido clorhídrico 1 N y acetato de etilo al aceite obtenido, y entonces se extrajo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N, agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo : metanol : agua = 10 : 1 : 0 = 65 : 25 : 1 \rightarrow 65 : 25 : 2). Además se purificó el compuesto obtenido por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo : metanol : agua = 30 : 1 : 0 \rightarrow 10 : 1 : 0,1 \rightarrow 65 : 25 : 4). Se adicionó ácido clorhídrico 1N y acetato de etilo al polvo blanco obtenido y entonces se extrajo. La capa orgánica se lavó con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se liofilizó a partir de una mezcla de agua-dioxano para dar el compuesto (260 mg) de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos.
TLC : Rf 0,31 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,40-7,20 (m, 5H), 5,18 (dd, J = 7,4, 5,6 Hz, 1H), 4,20-4,05 (m, 2H), 2,26 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,80-1,50 (m, 2H), 1,40-1,10 (m, 8H), 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H).
Ejemplo 7(1)-Ejemplo 7(4)
Los compuestos de la presente invención que tenían los siguientes datos físicos se obtuvieron por el mismo procedimiento como una serie de reacciones del Ejemplo de referencia 1 \rightarrow Ejemplo 5 \rightarrow Ejemplo de referencia 2 \rightarrow Ejemplo 2 \rightarrow Ejemplo 7, usando el correspondiente derivado de aminoalcohol en vez del (2R)-2-amino-2-feniletanol.
Ejemplo 7(1) Fosfato de (2S)-2-Octanoilamino-2-feniletilo
137
TLC : Rf 0,33 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,40-7,20 (m, 5H), 5,19 (dd, J = 7,5, 5,7 Hz, 1H), 4,20-4,05 (m, 2H), 2,26 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,61 (quinto, J = 7,5 Hz, 2H), 1,40-1,20 (m, 8H), 0,89 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 7(2) Fosfato de 1-metil-2-nonanoilamino-2-feniletilo
138
TLC : Rf 0,38 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,40-7,20 (m, 5H), 5,40-4,98 (m, 1H), 4,72-4,62 (m, 1H), 2,26 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,66-1,54 (m, 2H), 1,38-1,20 (m) y 1,21 (d, J = 6,3 Hz) total 13H, 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 7(3) Fosfato de 1-metil-2-octanoilamino-2-feniletilo
139
TLC : Rf 0,42 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,40-7,20 (m, 5H), 5,03 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,80-4,50 (m, 1H), 2,27 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,70-1,50 (m, 2H), 1,40-1,18 (m) y 1,21 (d, J = 6,2 Hz) total 11H, 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 7(4) Fosfato de 2-octanoilamino-2-fenil-1,1-propanoetilo
140
TLC : Rf 0,44 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,45-7,38 (m, 2H), 7,35-7,20 (m, 3H), 5,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,88 (c, J = 12 Hz, 1H), 2,45 (c, J = 12 Hz, 1H), 2,32-2,14 (m) y 2,27 (t, J = 6 Hz) total 4H, 1,94-1,80 (m, 1H), 1,78-1,52 (m, 3H), 1,40-1,16 (m, 8H), 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 8 Sal disódica del fosfato de (2R)-2-octanoilamino-2-feniletilo
141
Se adicionó disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio a una disolución del compuesto preparado en el ejemplo 7 (784 mg) en etanol (50 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, y entonces se concentró. A la mezcla de reacción se adicionó etanol y entonces la mezcla se concentró (dos veces). El residuo se solidificó con éter dietílico para dar el compuesto (780 mg) de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos.
TLC : Rf 0,37 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,34 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,95-4,80 (m, 1H), 4,04-3,56 (m, 2H), 2,40-2,18 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 8H), 0,89 (t, J = 6,3 Hz, 3H).
Ejemplo 8(1)-Ejemplo 8(2)
Se obtuvieron por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 8, usando los compuestos preparados en el Ejemplo 7(3) o Ejemplo 7(1) los compuestos de la presente invención que tenían los siguientes datos físicos
Ejemplo 8(1) Sal disódica del fosfato de 1-metil-2-octanoilamino-2-feniletilo
142
TLC : Rf 0,43 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,45-7,40 (m, 2H), 7,25-7,10 (m, 3H), 4,63-4,58 (m, 2H), 2,34-2,18 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,38-1,10 (m, 8H), 1,03 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 8(2) Sal disódica del fosfato de (2S)-2-octanoilamino-2-feniletilo
143
TLC : Rf 0,40 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,36-7,31 (m, 2H), 7,30-7,24 (m, 2H), 7,22-7,13 (m, 1H), 4,93-4,80 (m, 1H), 4,05-3,85 (m, 2H), 2,38-2,18 (m, 2H), 1,66-1,52 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 8H), 0,89 (t ancho, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 9(1)-Ejemplo 9(4)
Los compuestos de la presente invención que tenían los siguientes datos físicos se obtuvieron por el mismo procedimiento como una serie de reacciones del Ejemplo de referencia 1 \rightarrow Ejemplo 5 \rightarrow Ejemplo de referencia 2 \rightarrow Ejemplo 2 \rightarrow Ejemplo 7 \rightarrow Ejemplo 8, usando el correspondiente derivado de aminoalcohol en vez del (2R)-2-feniletanol.
Ejemplo 9(1) Sal disódica del fosfato de (1S,2R)-1-metil-2-octanoilamino-2-feniletilo
144
TLC : Rf 0,20 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,44 (d ancho, J = 6,6 Hz, 2H), 7,26-7,10 (m, 3H), 4,60 (m, 2H), 2,35-2,18 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,25 (m, 8H), 1,04 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,84 (t, J = 6,3 Hz, 3H).
Ejemplo 9(2) Sal disódica del fosfato de (1R,2S)-1-metil-2-octanoilamino-2-feniletilo
145
TLC : Rf 0,23 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,44 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,28-7,12 (m, 3H), 4,61 (m, 2H), 2,35-2,18 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,25 (m, 8H), 1,04 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 6,3 Hz, 3H).
Ejemplo 9(3) Sal disódica del fosfato de (1R,2R)-1-metil-2-octanoilamino-2-feniletilo
146
TLC : Rf 0,24 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,35 (d ancho, J = 7,2 Hz, 2H), 7,26 (t ancho, J = 7,2 Hz, 2H), 7,18 (m, 1H), 4,40-4,24 (m, 2H), 2,38-2,10 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,35-1,10 (m, 8H), 1,05 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 9(4) Sal disódica del fosfato de (1S,2S)-1-metil-2-octanoilamino-2-feniletilo 
\vskip1.000000\baselineskip
147
TLC : Rf 0,43 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,40-7,30 (m, 2H), 7,30-7,15 (m, 3H), 4,41-4,25 (m, 2H), 2,38-2,15 (m, 2H), 1,63-1,45 (m, 2H), 1,38-1,12 (m, 8H), 1,06 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 10 Fosfato de dibencilo y de (1H,2R)-1-octanoilaminoindan-2-ilo
148
Se disolvieron en tetrahidrofurano (12 ml) (1R,2S)-1-(N-octanoilamino)indan-2-ol (1,10 g), que se obtuvo por el mismo procedimiento como en la serie de reacciones del ejemplo 2, usando (1R,2S)-1-aminoindan-2-ol, trifenilfosfina (1,26 g) y fosfato de dibencilo (1,33 g) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se adicionó gota a gota a la mezcla azodicarboxilato de dietilo (disolución al 40% en tolueno) y la mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 3 : 1 \rightarrow 2 : 1). Además el compuesto obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 5 : 1 \rightarrow 4 : 1) para dar el compuesto (260 mg) de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos.
TLC : Rf 0,55 (Cloruro de metileno : Metanol = 19 : 1);
RMN (CDCl_{3}) : \delta 7,40-7,15 (m, 14H), 5,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,53 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 1H), 5,10-5,01 (m, 4H), 4,92 (m, 1H), 3,22 (dd, J = 15,6, 6,9 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 15,6, 7,8 Hz, 1H), 2,17 (dd, J = 8,1, 7,2 Hz, 2H), 1,80-1,55 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 8H), 0,87 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 11 Fosfato de (1R,2R)-1-octanoilaminoindan-2-ilo
149
A una disolución del compuesto preparado en el ejemplo 10 (245 mg) se adicionó paladio-carbono al 10% (30 mg) y la mezcla se agitó durante 2 horas en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y entonces el filtrado se concentró. Los cristales obtenidos se lavaron con éter dietílico para dar el compuesto (133 mg) de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos.
TLC : Rf 0,29 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,30-7,10 (m, 4H), 5,39 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,40 (dd, J = 16,0, 7,0 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 16,0, 6,4 Hz, 1H), 2,26 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,75-1,55 (m, 2H), 1,50-1,20 (m, 8H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 12 Sal disódica del fosfato de (1R,2R)-1-octanoilaminoindan-2-ilo
150
El compuesto de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos se obtuvo por el mismo procedimiento del Ejemplo 8, usando el compuesto preparado en el ejemplo 11.
TLC : Rf 0,29 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,14 (m, 4H), 5,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,67 (ddd, J = 8,0, 7,6, 7,0 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 15,8, 7,0 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 15,8, 8,0 Hz, 1H), 2,25 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,45-1,20 (m, 8H), 0,89 (m, 3H).
Ejemplo 13 Sal disódica del fosfato de (1R,2S)-1-Octanoilaminoindan-2-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
151 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos se obtuvo por el mismo procedimiento como una serie de reacciones del Ejemplo 2 \rightarrow Ejemplo 5 \rightarrow Ejemplo 7 \rightarrow Ejemplo 8, usando (1R,2S)-1-aminoindan-2-ol en vez del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 2.
TLC : Rf 0,29 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,25-7,05 (m, 4H), 5,27 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,01 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,03 (dd, J = 16,4, 4,4 Hz, 1H), 2,50-2,25 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,50-1,20 (m, 8H), 0,90 (m, 3H).
Ejemplo de referencia 3
(2R)-2-(5-Fenilpentanoilamino)-2-feniletanol 
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152 
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Se adicionó a una disolución de ácido 5-fenilpentanoico (1,25 g) e hidroxibenzotriazol (1,18 g) en N,N'-dimetilformamida (25 ml) hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,74 g) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora. A la mezcla se adicionó (2R)-2-amino-2-feniletanol (960 mg) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobre agua (150 ml) y entonces se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 2N, disolución acuosa 2N de hidróxido de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Los cristales obtenidos se lavaron con éter dietílico para dar el compuesto del título (1,09 g) que tenía los siguientes datos físicos.
TLC : Rf 0,35 (Cloruro de metileno : Metanol = 19 : 1).
Ejemplo 14 Fosfato de dibencilo y de (2R)-2-(5-fenilpentanoilamino)-2-feniletilo
153
Se adicionó gota a gota n-butil litio (disolución 1,54M en hexano) (1,3 ml) a una disolución del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 3 (594 mg) en tetrahidrofurano (20 ml) a -78ºC, y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se adicionó a la mezcla clorofosfato de dibencilo (disolución 1M en tetrahidrofurano) (3 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas a -78ºC. Se adicionó a la mezcla de reacción una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y agua (10 ml), y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y entonces se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio, ácido clorhídrico 1 N y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1 : 1) para dar el compuesto (597 mg) de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos.
TLC : Rf 0,25 (Hexano : Acetato de etilo = 1 : 1);
RMN (CDCl_{3}) : \delta 7,40-7,10 (m, 20H), 6,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,90 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 2H), 4,18 (dd, J = 8,6, 5,0 Hz, 2H), 2,58 (t ancho, J = 7,0 Hz, 2H), 2,19 (t ancho, J = 7,0 Hz, 2H), 1,80-1,50 (m, 4H).
Ejemplo 15 Sal disódica del fosfato de (2R)-2-(5-fenilpentanoilamino)-2-feniletilo
154
El compuesto de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos se obtuvo por el mismo procedimiento como una serie de reacciones del Ejemplo 11 \rightarrow Ejemplo 8, usando el compuesto preparado en el ejemplo 14 en vez del compuesto preparado en el ejemplo 11.
TLC : Rf 0,21 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,25-7,10 (m, 8H), 4,85 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 2,59 (t ancho, J = 5,7 Hz, 2H), 2,38-2,25 (m, 2H), 1,62 (m, 4H).
Ejemplo 15(1)-Ejemplo 15(3)
Los compuestos de la presente invención que tenían los siguientes datos físicos se obtuvieron por el mismo procedimiento como una serie de reacciones del Ejemplo de referencia 3 \rightarrow Ejemplo 14 \rightarrow Ejemplo 11 \rightarrow Ejemplo 8, usando el correspondiente ácido carboxílico en vez del ácido 5-fenilpentanoico y el correspondiente aminoalcohol en vez del (2R)-2-amino-2-feniletanol.
Ejemplo 15(1) Sal disódica del fosfato de (2R)-2-nonanoilamino-2-feniletilo
155
TLC : Rf 0,24 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,36-7,13 (m, 5H), 4,80 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,40-1,15 (m, 10H), 0,88 (t ancho, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 15(2) Sal disódica del fosfato de (2R)-2-decanoilamino-2-feniletilo
156
TLC : Rf 0,25 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,36-7,13 (m, 5H), 4,80 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 12H), 0,88 (t ancho, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 15(3) Sal disódica del fosfato de (2R)-2-undecanoilamino-2-feniletilo
157
TLC : Rf 0,27 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,36-7,16 (m, 5H), 4,80 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,40-1,15 (m, 14H), 0,88 (t ancho, J = 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo 15(4) Sal disódica del fosfato de 2-heptilaminocarbonil-2-feniletilo
158
El compuesto de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos se obtuvo por el mismo procedimiento como una serie de reacciones del Ejemplo de referencia 3 \rightarrow Ejemplo 14 \rightarrow Ejemplo 11 \rightarrow Ejemplo 8, usando ácido 3-hidroxi-2-fenilpropionico en vez del ácido 5-fenilpentanoico y N-heptilamina en vez del (2R)-2-amino-2-feniletanol;
TLC : Rf 0,41 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,42-7,33 (m, 2H), 7,33-7,15 (m, 3H), 4,28 (ddd, J = 9,9, 9,9, 7,5 Hz, 1H), 4,03 (ddd, J = 9,9, 6,3, 5,1 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 9,9, 5,1 Hz, 1H), 3,24 (td, J = 13,4, 7,5 Hz, 1H), 3,10 (td, J = 13,4, 7,1 Hz, 1H), 1,60-1,40 (m, 2H), 1,40-1,15 (m, 8H), 0,87 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 16(1)-Ejemplo 16(16)
Los compuestos de la presente invención que tenían los siguientes datos físicos se obtuvieron por el mismo procedimiento como una serie de reacciones del Ejemplo 2 \rightarrow Ejemplo 14 \rightarrow Ejemplo 11 \rightarrow Ejemplo 8, usando (2R)-2-amino-2-feniletanol en vez del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 2 y el correspondiente compuesto en vez del cloruro de octanoilo.
Ejemplo 16(1) Sal disódica del fosfato de (2R)-2-propionilamino-2-feniletilo
159
TLC : Rf 0,10 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65: 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,40-7,15 (m, 5H), 4,85 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 2,30 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,11 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 16(2) Sal disódica del fosfato de (2R)-2-butirilamino-2-feniletilo
160
TLC : Rf 0,12 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,40-7,15 (m, 5H), 4,85 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,63 (ddc, J = 7,2, 7,2, 7,2 Hz, 2H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 16(3) Sal disódica del fosfato de (2R)-2-pentanoilamino-2-feniletilo
161
TLC : Rf 0,15 (Cloroformo: Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,40-7,15 (m, 5H), 4,90 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 16(4) Sal disódica del fosfato de (2R)-2-hexanoilamino-2-feniletilo
162
TLC : Rf 0,15 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,40-7,10 (m, 5H), 4,90 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 2,33 (ddd, J = 14,0, 7,2, 7,2 Hz, 1H), 2,23 (ddd, J = 14,0, 7,2, 7,2 Hz, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,31 (m, 4H), 0,89 (t ancho, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 16(5) Sal disódica del fosfato de (2R)-2-heptanoilamino-2-feniletilo
163
TLC : Rf 0,16 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,40-7,10 (m, 5H), 4,90 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 2,33 (ddd, J = 14,0, 7,2, 7,2 Hz, 1H), 2,23 (ddd, J = 14,0, 7,2, 7,2 Hz, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,31 (m, 6H), 0,88 (t ancho, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 16(6) Sal disódica del fosfato de (2R)-2-ciclopropilcarbonilamino-2-feniletilo
164
TLC : Rf 0,55 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 1,43 (m, 1H), 0,37 (m, 4H).
Ejemplo 16(7) Sal disódica del fosfato de (2R)-2-t-butilcarbonilamino-2-feniletilo
165
TLC : Rf 0,45 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,98 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,23 (s, 9H).
Ejemplo 16(8) Sal disódica del fosfato de (2R)-2-acetilamino-2-feniletilo
166
TLC : Rf 0,23 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,40-7,15 (m, 5H), 4,85 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 2,00 (s, 3H).
Ejemplo 16(9) Sal disódica del fosfato de (2R)-2-etoxicarbonilamino-2-feniletilo
167
TLC : Rf 0,26 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,36-7,15 (m, 5H), 4,72 (dd, J = 8,4, 3,6 Hz, 1H), 4,03-3,81 (m, 4H), 1,19 (t ancho, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 16(10) Sal disódica del fosfato de (2R)-2-(N-metil-N-octanoilamino)-2-feniletilo
168
TLC : Rf 0,23 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,34-7,20 (m, 5H), 5,94 (dd, J = 9,0, 6,0 Hz, 0,55 H), 5,32 (dd, J = 9,0, 5,1 Hz, 0,45 H), 4,41-4,1 3 (m, 2H), 2,93 (s, 1,65H), 2,88 (s, 1,35H), 2,60-2,35 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,45-1,20 (m, 8H), 0,89 (m, 3H).
Ejemplo 16(11) Sal disódica del fosfato de (2R)-2-hexiloxicarbonilamino-2-feniletilo
169
TLC : Rf 0,16 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,36-7,14 (m, 5H), 4,70 (m, 1H), 3,97-3,78 (m, 4H), 1,65-1,10 (m, 8H), 0,88 (m, 3H).
Ejemplo 16(12) Sal disódica del fosfato de (2R)-2-(2,2-dimetiloctanoilamino)-2-feniletilo
170
TLC : Rf 0,18 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,36-7,14 (m, 5H), 4,85 (m, 1H), 3,97 (t ancho, J = 6,2 Hz, 2H), 1,53-1,46 (m, 2H), 1,40-1,00 (m, 8H), 1,25 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 0,86 (t ancho, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 16(13) Sal disódica del fosfato de (2R)-2-(2,2-propanooctanoilamino)-2-feniletilo
171
TLC : Rf 0,18 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,38-7,16 (m, 5H), 4,90 (m, 1H), 3,97 (t ancho, J = 6,2 Hz, 2H), 2,60-2,30 (m, 2H), 2,05-1,65 (m, 6H), 1,35-1,00 (m, 8H), 0,86 (t ancho, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 16(14) Sal disódica del fosfato de (2R)-2-(2-metiloctanoilamino)-2-feniletilo (isómero menos polar)
172
Aunque la configuración absoluta de * no se ha determinado, es un isómero único (isómero menos polar). Así mismo, este compuesto se corresponde con un diastereómero del compuesto preparado en el ejemplo 16(15).
TLC : Rf 0,25 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,34 (d ancho, J = 6,9 Hz, 2H), 7,25 (t ancho, J = 7,2 Hz, 2H), 7,16 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,03-3,88 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,40-1,20 (m, 9H), 1,10 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,88 (t ancho, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 16(15) Sal disódica del fosfato de (2R)-2-(2-metiloctanoilamino)-2-feniletilo (isómero más polar)
173
Aunque la configuración absoluta de * no se ha determinado, es un isómero único (isómero más polar). Así mismo, este compuesto se corresponde con un diastereómero del compuesto preparado en el ejemplo 16(14).
TLC : Rf 0,20 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,36 (d ancho, J = 7,2 Hz, 2H), 7,25 (t ancho, J = 7,2 Hz, 2H), 7,17 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,00-3,90 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,40-1,15 (m, 9H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (t ancho, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 16(16) Sal disódica del fosfato de (2R)-2-benzoilamino-2-feniletilo
174
TLC : Rf 0,21 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 8,00 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 2H), 7,50-7,39 (m, 5H), 7,32-7,15 (m, 3H), 5,10 (t ancho, J = 8,4 Hz, 1H), 4,08 (m, 2H).
Ejemplo 16(17) Sal disódica del fosfato de (2R)-2-t-butoxicarbonilamino-2-feniletilo
175
El compuesto de la presente invención que tenía los siguientes datos mplo 14 \rightarrow Ejemplo 11 \rightarrow Ejemplo 8, usando el compuesto preparado en el ejemplo de referencia 1.
TLC : Rf 0,46 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,66 (ancha, 1H), 4,00-3,76 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
Ejemplo de referencia 4
(2R)-2-Octilsulfonilamino-2-feniletanol
176
Se adicionó trietilamina (2,0 ml) a una disolución de (2R)-2-amino-2-feniletanol (960 mg) en cloruro de metileno (30 ml) y la mezcla se enfrió a -78ºC. Se adicionó gota a gota a la mezcla clorotrimetilsilano (0,90 ml), la mezcla se agitó durante 3 horas a -78ºC y entonces se agitó durante 1 hora a 0ºC. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -78ºC. A la mezcla se adicionó gota a gota cloruro de 1-octanosulfonilo (1,4 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas a -78ºC y entonces se agitó durante 15 horas a 0ºC. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y entonces se lavó con ácido clorhídrico 1N, una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2 : 1 \rightarrow 3 : 2) para dar el compuesto del título (1,70 g) que tenía los siguientes datos físicos.
TLC : Rf 0,50 (Cloruro de metileno : Metanol = 19 : 1).
Ejemplo 17 Sal disódica del fosfato de (2R)-2-octilsulfonilamino-2-feniletilo
177
El compuesto de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos se obtuvo por el mismo procedimiento como una serie de reacciones del Ejemplo 14 \rightarrow Ejemplo 11 \rightarrow Ejemplo 8, usando el compuesto preparado en el ejemplo de referencia 4 en vez del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 3.
TLC : Rf 0,25 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,45-7,23 (m, 5H), 4,57 (dd, J = 7,4, 5,6 Hz, 1H), 3,92 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,40-1,10 (m, 10H), 0,88 (t ancho, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 5
(2R)-2-(N'-Hexilureido)-2-feniletanol
178
Se disolvió (2R)-2-amino-2-feniletanol (960 mg) en cloruro de metileno (20 ml) y se enfrió a 0ºC. A la mezcla se adicionó isocianato de hexilo (1,0 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 0ºC y entonces se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se lavó la disolución con ácido clorhídrico 1 N y con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, sucesivamente, se secó y se concentró a presión reducida. Los cristales obtenidos se lavaron con éter dietílico para dar el compuesto del título (930 mg) que tenía los siguientes datos físicos.
TLC : Rf 0,30 (Cloruro de metileno : Metanol = 19 : 1).
Ejemplo 18 Sal disódica del fosfato de (2R)-2-(N'-hexilureido)-2-feniletilo
179
El compuesto de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos se obtuvo por el mismo procedimiento como una serie de reacciones del Ejemplo 14 \rightarrow Ejemplo 11 \rightarrow Ejemplo 8, usando el compuesto preparado en el ejemplo de referencia 5.
TLC : Rf 0,23 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,37-7,11 (m, 5H), 4,73 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 4,03-3,80 (m, 2H), 3,05 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,50-1,20 (m, 8H), 0,88 (t ancho, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 19-Ejemplo 19(50)
Los compuestos de la presente invención que tenían los siguientes datos físicos se obtuvieron por el mismo procedimiento como una serie de reacciones del Ejemplo de referencia 3 \rightarrow Ejemplo 14 \rightarrow Ejemplo 11 \rightarrow Ejemplo 8, usando el correspondiente ácido carboxílico en vez del ácido 5-fenilpentanoico y (2R)-2-amino-2-feniletanol o el correspondiente aminoalcohol.
Ejemplo 19 Sal disódica del fosfato de (2R)-2-fenil-2-(4-propiloxibutanoil)aminoetilo
180
TLC : Rf 0,28 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,40-7,10 (m, 5H), 5,02-4,85 (m, 1H), 4,10-3,90 (m, 2H), 3,42 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,50-2,20 (m, 2H), 1,98-1,78 (m, 2H), 1,70-1,45 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 19(1) Sal disódica del fosfato de (2R)-2-(6-metoxihexanoil)amino-2-feniletilo
181
TLC : Rf 0,26 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,40-7,14 (m, 5H), 4,98-4,82 (m, 1H), 4,02-3,85 (m, 2H), 3,37 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,40-2,20 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 4H), 1,50-1,30 (m, 2H).
Ejemplo 19(2) Sal disódica del fosfato de (2R)-2-fenil-2-(2-propilvaleril)aminoetilo
182
TLC : Rf 0,31 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,40-7,10 (m, 5H), 5,00-4,78 (m, 1H), 4,05-3,90 (m, 2H), 2,50-2,30 (m, 1H), 1,70-1,10 (m, 8H), 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 19(3) Sal disódica del fosfato de (2R)-2-(2-pentiloxiacetil)amino-2-feniletilo
183
TLC : Rf 0,18 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,36 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,30-7,19 (m, 3H), 5,03 (dd, J = 8,1, 4,5 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,95 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,50 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,70-1,55 (m, 2H), 1,50-1,30 (m, 4H), 0,90 (t ancho, J = 6,0 Hz, 3H).
Ejemplo 19(4) Sal disódica del fosfato de (2R)-2-(5-etoxivaleril)amino-2-feniletilo
184
TLC : Rf 0,13 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,36 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,30-7,15 (m, 3H), 4,90 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,45 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,31 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 4H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 19(5) Sal disódica del fosfato de (1S,2R)-2-heptanoilamino-1-metil-2-feniletilo
185
TLC : Rf 0,44 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,43 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,28-7,13 (m, 3H), 4,63 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,26 (m, 6H), 1,04 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 6,0 Hz, 3H).
Ejemplo 19(6) Sal disódica del fosfato de (1S,2R)-1-metil-2-nonanoilamino-2-feniletilo
186
TLC : Rf 0,47 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,43 (d ancho, J = 6,9 Hz, 2H), 7,27-7,13 (m, 3H), 4,63 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,25 (m, 10H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 6,0 Hz, 3H).
Ejemplo 19(7) Sal disódica del fosfato de 2-(4-metoxifenil)-2-octanoilaminoetilo
187
TLC : Rf 0,28 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,92-4,80 (m, 1H), 4,00-3,85 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,38-2,18 (m, 2H), 1,68-1,50 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 8H), 0,89 (t, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 19(8) Sal disódica del fosfato de 2-(3-metoxifenil)-2-octanoilaminoetilo
188
TLC : Rf 0,28 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,18 (dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H), 6,95-6,88 (m, 2H), 6,78-6,72 (m, 1H), 4,95-4,80 (m, 1H), 4,02-3,85 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,40-2,20 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 8H), 0,89 (t, J = 6,3 Hz, 3H).
Ejemplo 19(9) Sal disódica del fosfato de 2-(2-metoxifenil)-2-octanoilaminoetilo
189
TLC : Rf 0,28 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,26 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 5,29 (dd, J = 7,8, 3,6 Hz, 1H), 4,08-3,95 (m, 1H), 3,95-3,80 (m, 4H), 2,40-2,20 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 8H), 0,89 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 19(10) Sal disódica del fosfato de 2-(2-metilfenil)-2-octanoilaminoetilo
190
TLC : Rf 0,33 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,33-7,28 (m, 1 H), 7,13-7,05 (m, 3H), 5,12 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,87 (similar a t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,36-2,17 (m, 2H), 1,64-1,52 (m, 2H), 1,33-1,22 (m, 8H), 0,88 (t ancho, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 19(11) Sal disódica del fosfato de 2-(3-metilfenil)-2-octanoilaminoetilo
191
TLC : Rf 0,33 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,17-7,10 (m, 3H), 7,04-6,90 (m, 1 H), 4,85 (dd, J = 6,3, 4,5 Hz, 1H), 4,00-3,86 (m, 2H), 2,38-2,18 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 1,68-1,52 (m, 2H), 1,38-1,20 (m, 8H), 0,88 (t ancho, J = 6,3 Hz, 3H).
Ejemplo 19(12) Sal disódica del fosfato de 2-(4-metilfenil)-2-octanoilaminoetilo
192
TLC : Rf 0,30 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,90-4,85 (m, 1H), 3,99-3,86 (m, 2H), 2,36-2,17 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,67-1,52 (m, 2H), 1,38-1,24 (m, 8H), 0,93-0,86 (m, 3H).
Ejemplo 19(13) Sal disódica del fosfato de 2-(naftalen-1-il)-2-octanoilaminoetilo
193
TLC : Rf 0,33 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88-7,76 (m, 2H), 7,59-7,41 (m, 4H), 5,95 (dd, J = 7,5 Hz, 4,5 Hz, 1H), 4,31-4,23 (m, 1H), 4,14-4,06 (m, 1H), 2,37-2,2 2 (m, 2H), 1,68-1,55 (m, 2H), 1,29-1,26 (m, 8H), 0,89-0,85 (m, 3H).
Ejemplo 19(14) Sal disódica del fosfato de 2-(naftalen-2-il)-2-octanoilaminoetilo
194
TLC : Rf 0,28 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,80-7,75 (m, 4H), 7,50 (dd, J = 6,9 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,45-7,37 (m, 2H), 5,06 (dd, J = 7,2 Hz, 3,6 Hz, 1H), 4,15-3,98 (m, 2H), 2,43-2,23 (m, 2H), 1,68-1,57 (m, 2H), 1,31-1,26 (m, 8H), 0,88-0,84 (m, 3H).
Ejemplo 19(15) Sal disódica del fosfato de 2-(1,3-dioxaindan-5-il)-2-octanoilaminoetilo
195
TLC : Rf 0,35 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 6,86 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 4,80 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 4,00-3,81 (m, 2H), 2,38-2,14 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 2H), 1,35-1,20 (m, 8H), 0,95-0,83 (m, 3H).
Ejemplo 19(16) Sal disódica del fosfato de 2-octanoilamino-2-(tiofen-2-il)etilo
196
TLC : Rf 0,33 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,20 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 1H), 7,03 (d ancho, J = 3,4 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 5,0, 3,4 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 1H), 4,15-3,97 (m, 2H), 2,38-2,13 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 8H), 0,93-0,82 (m, 3H).
Ejemplo 19(17) Sal disódica del fosfato de 2-octanoilamino-2-(4-trifluormetilfenil)etilo
197
TLC : Rf 0,48 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,12-5,09 (m, 1H), 4,13-4,04 (m, 2H), 2,30-2,25 (m, 2H), 1,66-1,53 (m, 2H), 1,38-1,21 (m, 8H), 0,92-0,85 (m, 3H).
Ejemplo 19(18) Sal disódica del fosfato de 2-octanoilamino-2-(2-trifluormetilfenil)etilo
198
TLC : Rf 0,50 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,67 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,58 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,41 (dd, J = 6,9, 3,6 Hz, 1H), 4,13-4,02 (m, 1H), 4,00-3,90 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 8H), 0,88 (t, J = 6,3 Hz, 3H).
Ejemplo 19(19) Sal disódica del fosfato de 2-(3,5-dimetoxifenil)-2-octanoilaminoetilo
199
TLC : Rf 0,50 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 6,51 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 6,30 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 4,83 (dd, J = 7,8, 4,2 Hz, 1H), 4,01-3,87 (m, 2H), 3,73 (s, 6H), 2,39-2,18 (m, 2H), 1,70-1,52 (m, 2H), 1,37-1,24 (m, 8H), 0,92-0,85 (m, 3H).
Ejemplo 19(20) Sal disódica del fosfato de 2-(3-fluorfenil)-2-octanoilaminoetilo
200
TLC : Rf 0,32 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,27 (dt, J = 5,7, 7,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11-7,07 (m, 1H), 6,94-6,87 (m, 1H), 4,91-4,87 (m, 1H), 4,05-3,88 (m, 2H), 2,38-2,20 (m, 2H), 1,68-1,53 (m, 2H), 1,34-1,24 (m, 8H), 0,92-0,85 (m, 3H).
Ejemplo 19(21) Sal disódica del fosfato de 2-(3-etoxifenil)-2-octanoilaminoetilo
201
TLC : Rf 0,22 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,15 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,72 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,05-3,87 (m, 4H), 2,38-2,18 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,30-1,20 (m, 8H), 0,88 (t ancho, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 19(22) Sal disódica del fosfato de 2-octanoilamino-2-(3-propiloxifenil)etilo
202
TLC : Rf 0,22 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,15 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,72 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,00-3,87 (m, 4H), 2,38-2,18 (m, 2H), 1,76 (tc, J = 7,5, 7,5 Hz, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,38-1,20 (m, 8H), 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,88 (t ancho, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 19(23) Sal disódica del fosfato de 2-(3-isopropiloxifenil)-2-octanoilaminoetilo
203
TLC : Rf 0,22 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,14 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,72 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,56 (cc, J = 6,0, 6,0 Hz, 1H), 4,00-3,87 (m, 2H), 2,38-2,18 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,38-1,20 (m, 8H), 1,28 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,88 (t ancho, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 19(24) Sal disódica del fosfato de 2-octanoilamino-2-(3-trifluormetilfenil)etilo
204
TLC : Rf 0,26 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,65-7,63 (m, 2H), 7,55-7,47 (m, 2H), 5,12 (dd, J = 6,6 Hz, 4,2 Hz, 1H), 4,13-3,98 (m, 2H), 2,35-2,20 (m, 2H), 1,68-1,55 (m, 2H), 1,31-1,23 (m, 8H), 0,90-0,86 (m, 3H).
Ejemplo 19(25) Sal disódica del fosfato de 2-(1,3-dioxaindan-4-il)-2-octanoilaminoetilo
205
TLC : Rf 0,31 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 6,81 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 6,73 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 5,93 (dd, J = 3,9, 1,2 Hz, 2H), 5,03 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,01 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 8H), 0,89 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 19(26) Sal disódica del fosfato de (2R)-2-(3-metoxifenil)-2-octanoilaminoetilo
206
TLC : Rf 0,51 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,18 (dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H), 6,95-6,88 (m, 2H), 6,78-6,72 (m, 1H), 4,95-4,80 (m, 1H), 4,02-3,85 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,40-2,20 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 8H), 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 19(27) Sal disódica del fosfato de 2-heptanoilamino-2-(3-metoxifenil)etilo
207
TLC : Rf 0,40 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,17 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92-6,89 (m, 2H), 6,75-6,72 (m, 1H), 4,86-4,84 (m, 1H), 4,01-3,87 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,38-2,18 (m, 2H), 1,63-1,58 (m, 2H), 1,34-1,29 (m, 6H), 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 19(28) Sal disódica del fosfato de 2-hexanoilamino-2-(3-metoxifenil)etilo
208
TLC : Rf 0,32 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,17 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92-6,90 (m, 2H), 6,76-6,72 (m, 1H), 4,88-4,84 (m, 1H), 4,02-3,88 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,30-2,19 (m, 2H), 1,65-1,56 (m, 2H), 1,66-1,29 (m, 4H), 0,89 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 19(29) Sal disódica del fosfato de 2-(3-metoxifenil)-2-valerilaminoetilo
209
TLC : Rf 0,21 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,16 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92-6,89 (m, 2H), 6,75-6,71 (m, 1H), 4,88-4,83 (m, 1H), 4,01-3,88 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,38-2,19 (m, 2H), 1,64-1:53 (m, 2H), 1,40-1,28 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 19(30) Sal disódica del fosfato de 2-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-2-octanoilaminoetilo
210
TLC : Rf 0,36 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,17 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,96-6,88 (m, 2H), 6,80-6,74 (m, 1H), 4,80-4,78 (m, 1H), 4,16-4,04 (m, 2H), 4,02-3,88 (m, 2H), 3,72 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,40-2,18 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 8H), 0,89 (t ancho, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 19(31) Sal disódica del fosfato de 2-(3-butoxifenil)-2-octanoilaminoetilo
211
TLC : Rf 0,35 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,15 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,72 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,00-3,87 (m, 4H), 2,40-2,18 (m, 2H), 1,77-1,40 (m; 6H), 1,40-1,20 (m, 8H), 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,88 (t ancho, J = 6,3 Hz, 3H).
Ejemplo 19(32) Sal disódica del fosfato de 2-octanoilamino-2-(3-pentiloxifenil)etilo
212
TLC: Rf 0,35 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,15 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,72 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,00-3,87 (m, 4H), 2,40-2,18 (m, 2H), 1,80-1,20 (m, 16H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,88 (t ancho, J = 6,3 Hz, 3H).
Ejemplo 19(33) Sal disódica del fosfato de 2-(3-hexiloxifenil)-2-octanoilaminoetilo
213
TLC : Rf 0,35 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,15 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,73 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,00-3,87 (m, 4H), 2,40-2,18 (m, 2H), 1,80-1,20 (m, 18H), 0,92 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,88 (t ancho, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 19(34) Sal disódica del fosfato de 2-(3-metoximetilfenil)-2-octanoilaminoetilo
214
TLC : Rf 0,41 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,32 (s ancho, 1H), 7,31-7,23 (m, 2H), 7,17 (d ancho, J = 6,6 Hz, 1H), 4,92-4,87 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,02-3,88 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,38-2,19 (m, 2H), 1,66-1,53 (m, 2H), 1,35-1,24 (m, 8H), 0,92-0,85 (m, 3H).
Ejemplo 19(35) Sal disódica del fosfato de 2-(3-ciclopentiloxifenil)-2-octanoilaminoetilo
215
TLC : Rf 0,26 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,87 (m, 2H), 6,69 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,00-3,87 (m, 2H), 2,40-2,18 (m, 2H), 1,95-1,50 (m, 10H), 1,40-1,20 (m, 8H), 0,88 (t ancho, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 19(36) Sal disódica del fosfato de 2-(3-(2-metilpropiloxi)fenil)-2-octanoilaminoetilo
216
TLC : Rf 0,26 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,73 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,00-3,88 (m, 2H), 3,75-3,65 (m, 2H), 2,39-2,18 (m, 2H), 2,09-1,95 (m, 1H), 1,70-1,50 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 8H), 1,01 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 0,88 (t ancho, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 19(37) Sal disódica del fosfato de 2-acetilamino-2-(3-metoxifenil)etilo
217
TLC : Rf 0,13 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,17 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92-6,89 (m, 2H), 6,76-6,72 (m, 1H), 4,86-4,82 (m, 1H), 4,02-3,88 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,00 (s, 3H).
Ejemplo 19(38) Sal disódica del fosfato de 2-octanoilamino-2-(3-trifluormetiloxifenil)etilo
218
TLC : Rf 0,37 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,37 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,11-7,07 (m, 1H), 4,90 (dd, J = 8,1 Hz, 3,9 Hz, 1H), 4,06-3,89 (m, 2H), 2,39-2,19 (m, 2H), 1,63-1,53 (m, 2H), 1,35-1,26 (m, 8H), 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 19(39) Sal disódica del fosfato de 2-(3-dimetilaminocarbonilmetiloxifenil)-2-octanoilaminoetilo
219
TLC : Rf 0,30 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,18 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98-6,96 (m, 2H), 6,83-6,80 (m, 1H), 4,88-4,84 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,99-3,91 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,38-2,18 (m, 2H), 1,66-1,53 (m, 2H), 1,30-1,28 (m, 8H), 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 19(40) Sal disódica del fosfato de (2S)-2-(3-metoxifenil)-2-octanoilaminoetilo
220
TLC : Rf 0,26 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92-6,89 (m, 2H), 6,76-6,71 (m, 1H), 4,89-4,83 (m, 1H), 3,98-3,90 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,42-2,17 (m, 2H), 1,67-1,55 (m, 2H), 1,29-1,25 (m, 8H), 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 19(41) Sal disódica del fosfato de 2-(3-ciclobutiloxifenil)-2-octanoilaminoetilo
221
TLC : Rf 0,21 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,89 (d ancho, J = 7,8 Hz, 1H), 6,79 (t ancho, J = 1,8 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,98-3,86 (m, 2H), 2,50-2,00 (m, 6H), 1,85-1,50 (m, 4H), 1,40-1,20 (m, 8H), 0,88 (t ancho, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 19(42) Sal disódica del fosfato de 2-(3-(1-etilpropiloxi)fenil)-2-octanoilaminoetilo
222
TLC : Rf 0,23 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,14 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,72 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,00-3,87 (m, 2H), 2,40-2,18 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 6H), 1,40-1,20 (m, 8H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,88 (t ancho, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 19(43) Sal disódica del fosfato de 2-(3-metoximetoxifenil)-2-octanoilaminoetilo
223
TLC : Rf 0,28 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,18 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,01 (s ancho, 1H), 6,98 (d ancho, J = 7,8 Hz, 1H), 6,86 (ddd, J = 7,8, 2,1, 0,9 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,88-4,82 (m, 1H), 4,01-3,87 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,38-2,18 (m, 2H), 1,69-1,53 (m, 2H), 1,36-1,24 (m, 8H), 0,91-0,86 (m, 3H).
Ejemplo 19(44) Sal disódica del fosfato de (1S,2R)-2-(3-metoxifenil)-1-metil-2-octanoilaminoetilo
224
TLC : Rf 0,28 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,14 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01-6,99 (m, 2H), 6,74 (ddd, J = 8,4, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 4,65-4,53 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,35-2,19 (m, 2H), 1,61-1,49 (m, 2H), 1,30-1,20 (m, 8H), 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,88-0,84 (m, 3H).
Ejemplo 19(45) Sal disódica del fosfato de (1S,2R)-2-(3-isopropiloxifenil)-1-metil-2-octanoilaminoetilo
225
TLC : Rf 0,33 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,99 (d ancho, J = 7,8 Hz, 1H), 6,96 (s ancho, 1H), 6,73-6,69 (m, 1H), 4,64-4,54 (m, 3H), 2,35-2,19 (m, 2H), 1,61-1,49 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,30-1,20 (m, 8H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,89-0,84 (m, 3H).
Ejemplo 19(46) Sal disódica del fosfato de (1R,2R)-2-(3-metoxifenil)-1-metil-2-octanoilaminoetilo
226
TLC : Rf 0,28 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,16 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,74 (ddd, J = 8,0, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 4,35-4,29 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,38-2,12 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,30-1,20 (m, 8H), 1,05 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,86 (t ancho, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 19(47) Sal disódica del fosfato de (1R,2S)-2-(3-metoxifenil)-1-metil-2-octanoilaminoetilo
227
TLC : Rf 0,20 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,13 (dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H), 7,01-6,99 (m, 2H), 6,73 (ddd, J = 8,1, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 4,63-4,57 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,36-2,18 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,35-1,20 (m, 8H), 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,86 (t ancho, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 19(48) Sal disódica del fosfato de (1S,2S)-2-(3-metoxifenil)-1-metil-2-octanoilaminoetilo
228
TLC : Rf 0,22 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,16 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,74 (ddd, J = 8,0, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 4,35-4,29 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,38-2,12 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,30-1,20 (m, 8H), 1,05 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,86 (t ancho, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 19(49) Sal disódica del fosfato de 2-octanoilamino-2-(piridin-2-il)etilo
229
TLC : Rf 0,12 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 8,42 (d ancho, J = 5,1 Hz, 1H), 7,73 (ddd, J = 7,5, 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,47 (d ancho, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (ddd, J = 7,5, 5,1, 1,2 Hz, 1H), 4,94 (dd, J = 6,3, 3,6 Hz, 1H), 4,17 (ddd, J = 10,8, 6,6, 3,6 Hz, 1H), 4,08 (ddd, J = 10,8, 7,2, 6,3 Hz, 1H), 2,40-2,24 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 8H), 0,89 (t ancho, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 19(50) Sal disódica del fosfato de 2-octanoilamino-2-(piridin-3-il)etilo
230
TLC : Rf 0,11 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 8,54 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 5,0, 1,6 Hz, 1H), 7,88 (d ancho, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,2, 5,0 Hz, 1H), 4,93 (dd, J = 6,4, 3,8 Hz, 1H), 4,18-3,89 (m, 2H), 2,33-2,24 (m, 2H), 2,40-2,24 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 2H), 1,40-1,15 (m, 8H), 0,87 (t ancho, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 6
2-Pentiltioacetilamino-2-feniletanol
231
El compuesto de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos se obtuvo por el mismo procedimiento del Ejemplo de referencia 3, usando ácido pentiltioacético en vez del ácido fenilpentanoico.
TLC : Rf 0,12 (Hexano : Acetato de etilo = 1 : 1);
RMN (CDCl_{3}) : \delta 7,56 (d ancho, J = 6,9 Hz, 1H), 7,40-7,30 (m, 5H), 5,09 (ddd, J = 7,8, 4,8, 4,8 Hz, 1H), 3,90 (d ancho, J = 4,8 Hz, 2H), 3,30 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,53 (t ancho, J = 6,9 Hz, 2H), 1,65-1,50 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 4H), 0,87 (t ancho, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 20 Fosfato de di-t-butilo y de (2R)-2-pentiltioacetilamino-2-feniletilo
232
Se adicionó hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral)(80 mg) a una disolución del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 6 (281 mg) en benceno (2 ml) y la mezcla se refluyó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se adicionó a la mezcla una disolución de bromofosfato de di-t-butilo (272 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 30ºC. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, sucesivamente, se secó y se concentró para dar el compuesto (400 mg) de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos.
TLC : Rf 0,16 (Hexano : Acetato de etilo = 1 : 1).
Ejemplo 21 Fosfato de (2R)-2-pentiltioacetilamino-2-feniletilo
233
Se adicionó ácido trifluoracético (1 ml) a una disolución del compuesto preparado en el ejemplo 20 (400 mg) en benceno (5 ml) y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción. Al residuo se le adicionaron cloruro de metileno (5 ml) y disolución acuosa 2N de hidróxido de sodio (5 ml) y entonces se extrajo. Se lavó la capa acuosa extraída con cloruro de metileno (tres veces). Se adicionó ácido clorhídrico 2N (10 ml) a la capa acuosa y entonces se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar el compuesto (284 mg) de la presente invención que tenía los siguientes datos
físicos.
TLC : Rf 0,35 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8).
Ejemplo 22 Sal disódica del fosfato de (2R)-2-pentiltioacetilamino-2-feniletilo
234
El compuesto de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos se obtuvo por el mismo procedimiento del Ejemplo 8, usando el compuesto preparado en el ejemplo 21.
TLC : Rf 0,35 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,37 (d ancho, J = 7,5 Hz, 2H), 7,26 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H), 7,18 (m, 1H), 4,92 (dd, J = 8,1, 4,5 Hz, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,36 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,13 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 2,52 (t ancho, J = 7,2 Hz, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,30 (m, 4H), 0,87 (t ancho, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 22(1)-Ejemplo 22(7)
Los compuestos de la presente invención que tenían los siguientes datos físicos se obtuvieron por el mismo procedimiento como una serie de reacciones del Ejemplo de referencia 3 \rightarrow Ejemplo 20 \rightarrow Ejemplo 21 \rightarrow Ejemplo 22, usando el correspondiente ácido carboxílico en vez del ácido 5-fenilpentanoico y el correspondiente aminoalcohol en vez del (2R)-2-amino-2-feniletanol.
Ejemplo 22(1) Sal disódica del fosfato de 2-(4-clorofenil)-2-octanoilaminoetilo
235
TLC : Rf 0,39 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,36-7,33 (m, 2H), 7,31-7,27 (m, 2H), 5,05-5,01 (m, 1H), 4,08-3,93 (m, 2H), 2,28-2,23 (m, 2H), 1,64-1,57 (m, 2H), 1,30-1,27 (m, 8H), 0,91-0,86 (m, 3H).
Ejemplo 22(2) Sal disódica del fosfato de (1S,2R)-1-metil-2-(2-pentiltioacetil)amino-2-feniletilo
236
TLC : Rf 0,25 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,45 (d ancho, J = 7,2 Hz, 2H), 7,26-7,15 (m, 3H), 4,65 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,33 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 2,48 (t ancho, J = 7,2 Hz, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,30-1,20 (m, 4H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,85 (t ancho, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 22(3) Sal disódica del fosfato de 2-(3-clorofenil)-2-octanoilaminoetilo
237
TLC : Rf 0,33 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,37 (s, 1H), 7,30-7,20 (m, 3H), 5,02 (dd, J = 6,9, 4,2 Hz, 1H), 4,10-3,90 (m, 2H), 2,35-2,13 (m, 2H), 1,70-1,55 (m, 2H), 1,40-1,10 (m, 8H), 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 22(4) Sal disódica del fosfato de 2-(2-clorofenil)-2-octanoilaminoetilo
238
TLC : Rf 0,26 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,46-7,42 (m, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,29-7,20 (m, 2H), 5,44 (dd, J =7,0 Hz, 4,0 Hz, 1H), 4,15-3,90 (m, 2H), 2,32-2,24 (m, 2H), 1,65-1,54 (m, 2H), 1,36-1,22 (m, 8H), 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 22(5) Sal disódica del fosfato de 2-(3-metiltiofenil)-2-octanoilaminoetilo
239
TLC : Rf 0,37 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,25 (m, 1H), 7,18 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,14-7,07 (m, 2H), 4,89-4,83 (m, 1H), 4,04-3,85 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,42-2,16 (m, 2H), 1,68-1,52 (m, 2H), 1,35-1,24 (m, 8H), 0,92-0,84 (m, 3H).
Ejemplo 22(6) Sal disódica del fosfato de 2-(3-metilsulfonilfenil)-2-octanoilaminoetilo
240
TLC : Rf 0,31 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,95 (s ancho, 1H), 7,80 (d ancho, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (d ancho, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,00-4,95 (m, 1H), 4,14-3,89 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,43-2,18 (m, 2H), 1,68-1,52 (m, 2H), 1,36-1,22 (m, 8H), 0,93-0,84 (m, 3H).
Ejemplo 22(7) Sal disódica del fosfato de 2-(3-isopropiltiofenil)-2-octanoilaminoetilo
241
TLC : Rf 0,27 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,36 (s ancho, 1H), 7,22 (m, 3H), 4,84 (m, 1H), 4,00-3,90 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 2,41-2,17 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 8H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,88 (t ancho, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 7
bis(2-Cianoetoxi)(diisopropilamino)fosfina
242
Se adicionó a una disolución de 2-cianoetil-N,N,N',N'-tetraisopropil fosforodiamida (5,0 g) en cloruro de metileno (80 ml) una disolución de la sal de diisopropilamina de tetrazol (1,42 g) y etilén cianhidrina (1,30 g) en cloruro de metileno (10 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 90 minutos. La mezcla de reacción se vertió sobre una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 3 : 1) para dar el compuesto del título (2,30 g) que tenía los siguientes datos físicos.
TLC : Rf 0,73 (Hexano : Acetato de etilo = 1 : 1);
RMN (CDCl_{3}) : \delta 4,00-3,75 (m, 4H), 3,75-3,50 (m, 2H), 2,66 (td, J = 6,4, 0,7 Hz, 4H), 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 12H).
Ejemplo de referencia 8
(2R)-2-Octanoilamino-2-feniletoxibis(2-cianoetoxi)fosfina
243
Se adicionó tetrazol (420 mg) y el compuesto preparado en el ejemplo de referencia 7 (1,14 g) a una disolución de (2R)-2-octanoilamino-2-feniletanol (789 mg) en acetonitrilo (8 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobre una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y entonces se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 1 : 1) para dar el compuesto del título (1,20 g) que tenía los siguientes datos físicos.
TLC : Rf 0,22 (Hexano : Acetato de etilo = 1 : 1);
RMN (CDCl_{3}) : \delta 7,45-7,20 (m, 5H), 6,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,28 (td, J = 8,4, 4,8 Hz, 1H), 4,20-4,05 (m, 2H), 4,05-3,80 (m, 4H), 2,57 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 2,25 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,75-1,50 (m, 2H), 1,40-1,15 (m, 8H), 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 23 Tiofosfato de (2R)-bis(2-cianoetil)-2-octanoilamino-2-feniletilo
244
Se adicionó 1,1-dióxido de 3H-1,2-benzoditiol-3-ona (590 mg) a una disolución del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 8 (1,16 g) en acetonitrilo (11 ml), la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1 : 1) para dar el compuesto (797 mg) de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos.
TLC : Rf 0,24 (Hexano : Acetato de etilo = 1 : 1);
RMN (CDCl_{3}) : \delta 7,50-7,22 (m, 5H), 6,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,40 -5,30 (m, 1H), 4,40-4,26 (m, 2H), 4,26-4,00 (m, 4H), 2,75-2,60 (m, 4H), 2,26 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,78-1,50 (m, 2H), 1,50-1,18 (m, 8H), 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 24 Ácido (2R)-2-octanoilamino-2-feniletiltiofosfórico
245
Se adicionó disolución acuosa al 50% de dimetilamina (10 ml) a una disolución del compuesto preparado en el ejemplo 23 (736 mg) en etanol (10 ml). La mezcla se agitó durante 12 horas a 50ºC. Se concentró la mezcla de reacción. Se adicionó al residuo ácido clorhídrico 1 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se adicionó disolución acuosa 2N de hidróxido de sodio a la capa orgánica y la capa acuosa se lavó con cloruro de metileno. Se aciduló la capa acuosa por adición de ácido clorhídrico 2N y entonces se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se solidificó por adición de hexano para dar el compuesto (473 mg) de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos.
TLC : Rf 0,35 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,40-7,22 (m, 5H), 5,19 (dd, J = 7,7, 5,0 Hz, 1H), 4,25-4,05 (m, 2H), 2,27 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,70-1,55 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 8H), 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 25 Sal disódica del ácido (2R)-2-octanoilamino-2-feniletiltiofosfórico
246
El compuesto de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos se obtuvo por el mismo procedimiento del Ejemplo 8, usando el compuesto (458 mg) preparado en el ejemplo 23.
TLC : Rf 0,35 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,35 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,27 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,92 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 7,8, 6,3 Hz, 2H), 2,40-2,20 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 8H), 0,89 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 9
Fosfito de bis(2-cianoetilo) (1S,2R)-1,2-difenil-2-octanoilaminoetilo
247
El compuesto del título que tenía los siguientes datos físicos se obtuvo por el mismo procedimiento como una serie de reacciones del Ejemplo de referencia 3 \rightarrow Ejemplo de referencia 8, usando (1S,2R)-2-amino-1,2-difeniletanol en vez del (2R)-2-amino-2-feniletanol.
TLC : Rf 0,43 (Hexano : Acetato de etilo = 1 : 1).
Ejemplo 26 Fosfato de bis(2-cianoetilo) y de (1S,2R)-[1,2-difenil-2-octanoilaminoetilo
248
A una disolución del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 9 (1,15 g) en cloruro de metileno (30 ml) se adicionó ácido 3-cloroperbenzoico (57% de pureza aproximadamente; 685 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 0ºC. A la mezcla de reacción se adicionó una disolución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de pasar la capa orgánica a través de una columna de alúmina, se lavó el eluyente con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y entonces se concentró para dar el compuesto del título (1,0 g) que tenía los siguientes datos físicos.
TLC : Rf 0,20 (Cloruro de metileno : Acetato de etilo = 1 : 1).
Ejemplo 27 Sal disódica del fosfato de (1S,2R)-2-octanoilamino-1,2-difeniletilo
249
El compuesto de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos se obtuvo por el mismo procedimiento como una serie de reacciones del Ejemplo 24 \rightarrow Ejemplo 8, usando el compuesto preparado en el ejemplo 26.
TLC : Rf 0,41 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,20-7,05 (m) y 7,00 (m) total 10H, 5,68 (dd, J = 10,2, 2,4 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,40-2,30 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 8H), 0,88 (t, J = 6,3 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 10
Fosfito de bis(2-cianoetilo) y de 2-octanoilamino-2-(3-benciloxifenil)etilo
250
El compuesto del título que tenía los siguientes datos físicos se obtuvo por el mismo procedimiento como una serie de reacciones del Ejemplo de referencia 3 \rightarrow Ejemplo de referencia 8, usando 2-(3 -benciloxifenil)aminoetanol en vez del (1S,2R)-2-amino-1,2-difeniletanol.
TLC : Rf 0,75 (Hexano : Acetato de etilo = 1 : 3).
Ejemplo 28 Sal disódica del fosfato de 2-octanoilamino-2-(3-benciloxifenil)etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
251
El compuesto de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos se obtuvo por el mismo procedimiento como una serie de reacciones del Ejemplo 26 \rightarrow Ejemplo 24 \rightarrow Ejemplo 8, usando el compuesto preparado en el ejemplo de referencia 10.
TLC : Rf 0,44 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,46-7,26 (m, 5H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,94 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,82 (m, 1H), 5,08 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,95-4,80 (m, 1H), 4,03-3,88 (m, 2H), 2,40-2,18 (m, 2H), 1,65-1,48 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 8H), 0,86 (t ancho, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 11
(2R)-2-t-Butoxicarbonilamino-2-fenil-1-yodoetano 
\vskip1.000000\baselineskip
252
A una disolución del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 1 (3,0 g) en una mezcla de éter dietílico (60 ml) y acetonitrilo (20 ml) se le adicionaron imidazol (1,2 g) y yodo (4,16 g) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 4 horas a 0ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de tiosulfato de sodio, agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 5 : 1) para dar el compuesto del título (3,4 g) que tenía los siguientes datos físicos.
TLC : Rf 0,65 (Hexano : Acetato de etilo = 3 : 1);
RMN (CDCl_{3}) : \delta 7,40-7,23 (m, 5H), 5,04 (ancha, 1H), 4,86-4,50 (m, 1H), 3,60-3,43 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
\newpage
Ejemplo de referencia 12
Tioacetato de (2R)-S-(2-t-butoxicarbonilamino-2-fenil)-1-etilo
253
A una disolución del compuesto preparado en Referencia ejemplo 11 (3,40 g) en acetona (50 ml) se adicionó tioacetato de potasio (1,68 g) y la mezcla se refluyó durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y entonces se concentró para dar el compuesto del título (2,86 g) que tenía los siguientes datos físicos.
TLC : Rf 0,45 (Hexano : Acetato de etilo = 3 : 1 );
RMN (CDCl_{3}) : \delta 7,40-7,23 (m, 5H), 5,07 (ancha, 1H), 4,83 (ancha, 1H), 3,34-3,14 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,41 
\hbox{(s, 9H).}
Ejemplo de referencia 13
(2R)-2-t-Butoxicarbonilamino-2-feniletanotiol
254
A una disolución del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 12 (1,05 g) en una mezcla de metanol (25 ml) y dioxano (15 ml) se adicionó carbonato de potasio (983 mg) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (900 mg) que tenía los siguientes datos físicos.
TLC : Rf 0,80 (Hexano : Acetato de etilo = 3 : 1);
RMN (CDCl_{3}) : \delta 7,40-7,23 (m, 5H), 5,20 (ancha, 1H), 4,90 (ancha, 1H), 3,05-2,83 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,17 (t, J = 8,1 Hz, 1H).
Ejemplo 29 Tiofosfato de dietilo y de (2R)-S-(2-t-butoxicarbonilamino-2-fenil)etilo
255
A una disolución del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 13 (900 mg) en piridina (15 ml) se le adicionaron dimetilaminopiridina (869 mg) y clorofosfato de dietilo (924 mg) y la mezcla se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobre ácido clorhídrico 1 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 3 : 1) para dar el compuesto (300 mg) de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos.
TLC : Rf 0,55 (Hexano : Acetato de etilo = 3 : 1);
RMN (CDCl_{3}) : \delta 7,40-7,23 (m, 5H), 5,83 (ancha, 1H), 4,83 (ancha, 1H), 4,30-4,03 (m, 4H), 3,18 (dd, J=15, 7,5 Hz, 2H), 1,40 (s) y 1,35 (m) total 15H.
Ejemplo 30 Tiofosfato de (2R)-S-(2-octanoilamino-2-feniletilo) y de O,O'-dietilo
256
El compuesto de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos se obtuvo por el mismo procedimiento como una serie de reacciones del Ejemplo de referencia 2 \rightarrow Ejemplo 2, usando el compuesto preparado en el ejemplo 29 en vez del compuesto preparado en el ejemplo 1.
TLC : Rf 0,43 (Hexano : Acetato de etilo = 1 : 1).
Ejemplo 31 Tiofosfato de (2R)-S-(2-octanoilamino-2-feniletilo)
257
Se adicionó bromotrimetilsilano (0,35 ml) a una disolución del compuesto preparado en el ejemplo 30 (280 mg) en cloroformo (2 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró. Se adicionó al residuo disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se aciduló por adición de ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar el compuesto (157 mg) de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos.
TLC : Rf 0,23 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,40-7,20 (m, 5H), 5,12 (dd, J=9,2, 5,6 Hz, 1H), 3,24-3,00 (m, 2H), 2,56 (t, J=7,4 Hz, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,44-1,20 (m, 8H), 0,89 (m, 3H).
Ejemplo 32 Sal disódica del tiofosfato de (2R)-S-(2-octanoilamino-2-feniletilo)
258
El compuesto de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos se obtuvo por el mismo procedimiento del Ejemplo 8, usando el compuesto preparado en el ejemplo 31 en vez del compuesto preparado en el ejemplo 7.
TLC : Rf 0,23 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,38-7,10 (m, 5H), 4,90-4,70 (m, 1H), 3,20-2,98 (m, 2H), 2,50-2,10 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,40-1,10 (m, 8H), 0,89 (t, J = 6,3 Hz, 3H).
Ejemplo 33 Sal disódica del fosfato de 2-(3-hidroxifenil)-2-octanoilaminoetilo
259
A una disolución de el compuesto sal libre preparado en el ejemplo 19(43) (460 mg) en metanol (10 ml) se adicionó ácido clorhídrico 6N para ajustar el pH 1 y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y entonces se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se adicionó disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (1,61 ml) a una disolución del residuo en etanol (10 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y entonces se concentró. Se adicionó etanol al residuo y entonces la mezcla se concentró para dar el compuesto (325 mg) de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos.
TLC : Rf 0,22 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,04 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,78 (s ancho, 1H), 6,74 (d ancho, J = 7,8 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 7,8, 2,4 Hz, 1H), 4,82 (dd, J = 8,1, 3,9 Hz, 1H), 4,00-3,86 (m, 2H), 2,36-2,18 (m, 2H), 1,68-1,53 (m, 2H), 1,35-1,24 (m, 8H), 0,91-0,86 (m, 3H).
Ejemplo 34 Sal disódica del fosfato de 2-(3-hidroximetilfenil)-2-octanoilaminoetilo 
\vskip1.000000\baselineskip
260
El compuesto de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos se obtuvo por el mismo procedimiento como una serie de reacciones del Ejemplo de referencia 3 \rightarrow Ejemplo de referencia 8 \rightarrow Ejemplo 26 \rightarrow Ejemplo
24 \rightarrow Ejemplo 33, usando 2-amino-2-(3-metoximetoximetilfenil)etanol en vez del (2R)-2-amino-2-feniletanol.
TLC : Rf 0,30 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,34 (s ancho, 1H), 7,25-7,18 (m, 3H), 4,90-4,87 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,03-3,88 (m, 2H), 2,37-2,19 (m, 2H), 1,65-1,53 (m, 2H), 1,34-1,25 (m, 8H), 0,91-0,86 (m, 3H).
Ejemplo 34(1) Sal disódica del fosfato de (1S,2R)-2-(3-hidroximetilfenil)-1-metil-2-octanoilaminoetilo 
\vskip1.000000\baselineskip
261
El compuesto de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos se obtuvo por el mismo procedimiento del Ejemplo 34, usando (1S,2R)-2-amino-1-metil-2-(3-metoximetoximetilfenil)etanol en vez del (2R)-2-amino-2-(3-metoximetoximetilfenil)etanol.
TLC : Rf 0,26 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,45 (s ancho, 1H), 7,31 (dt, J = 7,2, 1,5 Hz, 1H), 7,24-7,16 (m, 2H), 4,62-4,53 (m, 4H), 2,29-2,23 (m, 2H), 1,60-1,48 (m, 2H), 1,32-1,22 (m, 8H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,89-0,84 (m, 3H).
\newpage
Ejemplo de referencia 14
Bis(benciloxi)-2-(3-etoxicarbonilmetoxifenil)-2-octanoilaminoetoxifosfina
262
El compuesto del título que tenía los siguientes datos físicos se obtuvo por el mismo procedimiento del Ejemplo de referencia 8, usando 2-octanoilamino-2-(3-etoxicarbonilmetoxifenil)etanol en vez del (2R)-2-octanoilamino-2-feniletanol y dibenciloxidiisopropilaminofosfina en vez del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 7.
TLC : Rf 0,65 (Hexano : Acetato de etilo = 1 : 1).
Ejemplo 35 Fosfato de 2-(3-etoxicarbonilmetoxifenil)-2-octanoilaminoetilo
263
El compuesto de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos se obtuvo por el mismo procedimiento como una serie de reacciones del Ejemplo 26 \rightarrow Ejemplo 11, usando el compuesto preparado en el ejemplo de referencia 14.
TLC : Rf 0,50 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8).
Ejemplo 36 Sal disódica del fosfato de 2-(3-etoxicarbonilmetoxifenil)-2-octanoilaminoetilo
264
El compuesto de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos se obtuvo por el mismo procedimiento como una serie de reacciones del Ejemplo 8, usando el compuesto preparado en el ejemplo 35 (390 mg) y disolución acuosa 1 M de bicarbonato de sodio (1,74 ml) en vez del disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio.
TLC : Rf 0,50 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,76 (m, 1H), 4,85-4,83 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,24 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,04-3,86 (m, 2H), 2,40-2,18 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,40-1,20 (m) y 1,28 (t, J = 7,2 Hz) total 11H, 0,89 (t ancho, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 36(1)-Ejemplo 36(6)
Los compuestos de la presente invención que tenían los siguientes datos físicos se obtuvieron por el mismo procedimiento como una serie de reacciones del Ejemplo de referencia 3 \rightarrow Ejemplo de referencia 14 \rightarrow Ejemplo
35 \rightarrow Ejemplo 36, usando el correspondiente aminoalcohol en vez del (2R)-2-amino-2-feniletanol y el correspondiente ácido carboxílico en vez del ácido 5-fenilpentanoico.
Ejemplo 36(1) Sal disódica del fosfato de (1S,2R)-2-(3-metoxicarbonilfenil)-1-metil-2-octanoilaminoetilo
265
TLC : Rf 0,30 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 8,03 (s ancho, 1H), 7,86 (d ancho, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (d ancho, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,69-4,60 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,35-2,19 (m, 2H), 1,60-1,48 (m, 2H), 1,32-1,16 (m, 8H), 1,04 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,88-0,83 (m, 3H).
Ejemplo 36(2) Sal disódica del fosfato de 2-(3-metoxicarbonilmetilfenil)-2-octanoilaminoetilo
266
TLC : Rf 0,42 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,25-7,19 (m, 3H), 7,13-7,10 (m, 1H), 4,90-4,85 (m, 1H), 4,02-3,87 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 2,37-2,18 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 2H), 1,37-1,25 (m, 8H), 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 36(3) Sal disódica del fosfato de 2-(3-metoxifenil)-1,1-dimetil-2-octanoilaminoetilo
267
TLC : Rf 0,31 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,09-7,05 (m, 2H), 6,73 -6,69 (m, 1H), 4,49 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,27 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,62-1,53 (m, 2H), 1,32-1,23 (m, 8H), 1,16 (s, 3H), 0,86 (t, J = 6,3 Hz, 3H).
Ejemplo 36(4) Sal trisódica del fosfato de 2-(3-metilsulfonilaminofenil)-2-octanoilaminoetilo
268
TLC : Rf 0,29 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,08 (s ancho, 1H), 7,05 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,93 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H), 6,79 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H), 4,84-4,81 (m, 1H), 4,00-3,87 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,36-2,18 (m, 2H), 1,66-1,54 (m, 2H), 1,35-1,25 (m, 8H), 0,91-0,86 (m, 3H).
Ejemplo 36(5) Sal disódica del fosfato de (1S,2R)-2-(3-metoxicarbonilmetilfenil)-1-metil-2-octanoilaminoetilo
269
TLC : Rf 0,50 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,37-7,32 (m, 2H), 7,20 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1H), 7,11 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H), 4,63-4,54 (m, 2H), 3,68 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,60 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,34-2,18 (m, 2H), 1,60-1,49 (m, 2H), 1,34-1,20 (m, 8H), 1,04 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,89-0,84 (m, 3H).
Ejemplo 36(6) Sal disódica del fosfato de 2-(3-metoxicarbonilfenil)-2-octanoilaminoetilo
270
TLC : Rf 0,34 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 8,01 (s ancho, 1H), 7,86 (d ancho, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (d ancho, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,94 (dd, J = 8,1, 3,9 Hz, 1H), 4,06-3,93 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,39-2,20 (m, 2H), 1,66-1,53 (m, 2H), 1,34-1,22 (m, 8H), 0,91-0,84 (m, 3H).
Ejemplo de referencia 15
(1S,2R)-2-Hexiloxicarbonilamino-1-metil-2-(3-hidroxifenil)etanol
271
Se adicionó una disolución acuosa 0,5M de bicarbonato de sodio (500 ml) a una disolución de (1R,2S)-2-hidroxi-1-(3-hidroxifenil)propilamina (17,2 g) en tetrahidrofurano (500 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC. Se adicionó una disolución de cloroformiato de hexilo (14 g) en dioxano (20 ml) a la mezcla y se agitó la mezcla durante 30 minutos a 0ºC. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y entonces se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1 \rightarrow 2 : 1 \rightarrow 3 : 2) para dar el compuesto del título (24,2 g) que tenía los siguientes datos físicos.
TLC : Rf 0,22 (Hexano : Acetato de etilo = 1 : 1);
RMN (CDCl_{3}) : \delta 7,16 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 6,78-6,72 (m, 3H), 5,70 (d ancho, J = 7,4 Hz, 1H), 4,56 (s ancho, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,00 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,70-1,40 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 6H), 1,07 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,87 (t ancho, J = 6,8 Hz, 3H).
\newpage
Ejemplo de referencia 16
(1S,2R)-2-Hexiloxicarbonilamino-1-metil-2-(3-metoxifenil)etanol
272
A una disolución del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 15 (5,90 g) en N,N'-dimetilformamida (50 ml) se le adicionaron carbonato de potasio (6,91 g) y yoduro de metilo (2,0 ml) y la mezcla se agitó durante 13 horas a 45ºC. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Se lavó la disolución con agua y con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 7 : 1 \rightarrow 5 : 1 \rightarrow 3 : 1) para dar el compuesto del título (4,11 g) que tenía los siguientes datos físicos.
TLC : Rf 0,33 (Hexano : Acetato de etilo = 1 : 1);
RMN (CDCl_{3}) : \delta 7,26 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 6,89-6,82 (m, 3H), 5,53 (d ancho, J = 7,4 Hz, 1H), 4,60 (s ancho, 1H), 4,20-3,95 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 1,90-1,70 (m, 3H), 1,40-1,20 (m, 6H), 1,10 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,87 (t ancho, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 37 Sal disódica del fosfato de (1S,2R)-2-hexiloxicarbonilamino-1-metil-2-(3-metoxifenil)etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
273
El compuesto de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos se obtuvo por el mismo procedimiento como una serie de reacciones del Ejemplo de referencia 14 \rightarrow Ejemplo 26 \rightarrow Ejemplo 11 \rightarrow Ejemplo 8, usando el compuesto preparado en el ejemplo de referencia 16 en vez del 2-octanoilamino-2-(3-etoxicarbonilmetoxifenil)
etanol.
TLC : Rf 0,42 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,16 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,04-6,94 (m, 2H), 6,78-6,72 (m, 1H), 4,68-4,54 (m, 1H), 4,52 (s ancho) y 4,40 (s ancho) total 1H, 3,94 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,64-1,50 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 6H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,88 (m, 3H).
Ejemplo 37(1) Sal disódica del fosfato de (1S,2R)-2-hexiloxicarbonilamino-1-metil-2-feniletilo
274
El compuesto de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos se obtuvo por el mismo procedimiento del Ejemplo 37, usando (1S,2R)-2-hexiloxicarbonilamino-1-metil-2-feniletanol en vez del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 16.
TLC : Rf 0,44 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,43 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,30-7,15 (m, 3H), 4,62 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,93 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,43-1,15 (m, 6H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 37(2) Sal disódica del fosfato de (1S,2R)-2-hexiloxicarbonilamino-1-metil-2-(3-isopropiloxifenil)etilo
275
El compuesto de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos se obtuvo por el mismo procedimiento del Ejemplo 37, usando (1S,2R)-2-hexiloxicarbonilamino-1-metil-2-(3-isopropiloxifenil)etanol en vez del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 16.
TLC : Rf 0,50 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,14 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,01-6,96 (m, 2H), 6,72 (dd, J = 7,2 Hz, 1,8 Hz, 1H), 4,64-4,58 (m, 2H), 4,50-4,37 (m, 1H), 3,96-3,78 (m, 2H), 1,61-1,51 (m, 2H), 1,40-1,25 (m, 12H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,90-0,86 (m, 3H).
Ejemplo 37(3) Sal disódica del fosfato de (1S,2R)-2-hexiloxicarbonilamino-2-(3-metoxicarbonilfenil)-1-metiletilo
276
El compuesto de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos se obtuvo por el mismo procedimiento como una serie de reacciones del Ejemplo de referencia 14 \rightarrow Ejemplo 26 \rightarrow Ejemplo 11 \rightarrow Ejemplo 36, usando (1S,2R)-2-hexiloxicarbonilamino-1-metil-2-(3-metoxicarbonil)feniletanol en vez del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 16.
TLC : Rf 0,43 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 8,03-7,96 (m, 1H), 7,87 (d ancho, J = 7,8 Hz, 1H), 7,76 (d ancho, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,70-4,59 (m, 1H), 4,56-4,47 (m, 1H), 3,94-3,70 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,60-1,49 (m, 2H), 1,37-1,22 (m, 6H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,91-0,78 (m, 3H).
Ejemplo 38 Sal disódica del fosfato de (1S,2R)-1-metil-2-(3-metiltiofenil)-2-octanoilaminoetilo
277
El compuesto de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos se obtuvo por el mismo procedimiento como una serie de reacciones del Ejemplo de referencia 3 \rightarrow Ejemplo 5 \rightarrow Ejemplo 7 \rightarrow Ejemplo 8, usando (1S,2R)-2-amino-1-metil-2-(3-metiltiofenil)etanol en vez del (2R)-2-amino-2-feniletanol.
TLC : Rf 0,40 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,31 (s ancho, 1H), 7,24 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 7,10 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H), 4,60 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,35-2,18 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,30-1,20 (m, 8H), 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,86 (t ancho, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 39 Sal disódica del fosfato de (1S,2R)-2-hexiloxicarbonilamino-1-metil-2-(3-metiltiofenil)etilo
278
El compuesto de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos se obtuvo por el mismo procedimiento como una serie de reacciones del Ejemplo de referencia 15 \rightarrow Ejemplo 5 \rightarrow Ejemplo 7 \rightarrow Ejemplo 8, usando (1S,2R)-2-amino-1-metil-2-(3-metiltiofenil)etanol en vez del (1R,2S)-2-hidroxi-1-(3-hidroxifenil)propilamina.
TLC : Rf 0,62 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,31-7,16 (m, 3H), 7,10 (dt, J = 7,5 Hz, 1,8 Hz, 1H), 4,66-4,56 (m, 1H), 4,47-4,37 (m, 1H), 3,95-3,78 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,61-1,51 (m, 2H), 1,39-1,23 (m, 6H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
\newpage
Ejemplo de referencia 17
(2R,3R)-3-Octanoilamino-3-fenilpropan-1,2-diol
279
El compuesto del título que tenía los siguientes datos físicos se obtuvo por el mismo procedimiento del Ejemplo de referencia 3, usando (2R,3R)-3-amino-3-fenilpropan-1,2-diol en vez del (2R)-2-amino-2-feniletanol.
TLC : Rf 0,60 (Acetato de etilo).
Ejemplo de referencia 18
(2R,3R)-2-Hidroxi-3-octanoilamino-3-fenilpropil t-butildifenilsilil éter
280
A una disolución del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 17 (1,27 g) en dimetilformamida (20 ml) se le adicionaron imidazol (589 mg) y t-butildifenilclorosilano (1,43 g) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y entonces se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y entonces se concentró para dar el compuesto del título (2,3 g) que tenía los siguientes datos físicos.
TLC : Rf 0,35 (Hexano : Acetato de etilo = 2 : 1);
RMN (CDCl_{3}) : \delta 7,73 (m, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,45-7,30 (m, 6H), 7,28-7,20 (m, 5H), 6,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 8,1, 4,2 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 9,6, 4,2 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 10,8, 4,2 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 10,8, 5,7 Hz, 1H), 2,18 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,38-1,15 (m, 8H), 1,09 (s, 9H), 0,87 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
\newpage
Ejemplo de referencia 19
Fosfato de (1R,2R)-1-t-butildifenilsililoximetil-2-octanoilamino-2-feniletilo
281
El compuesto del título que tenía los siguientes datos físicos se obtuvo por el mismo procedimiento como una serie de reacciones del Ejemplo de referencia 14 \rightarrow Ejemplo 26 \rightarrow Ejemplo 11, usando el compuesto preparado en el ejemplo de referencia 18 en vez del 2-octanoilamino-2-(3-etoxicarbonilmetoxifenil)etanol.
TLC : Rf 0,50 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4).
Ejemplo 40 Fosfato de (1R,2R)-1-hidroximetil-2-octanoilamino-2-feniletilo
282
Se adicionó a una disolución del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 19 (1,83 g) en tetrahidrofurano (20 ml) fluoruro de tetrabutilamonio 1M en tetrahidrofurano (7,5 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se adicionó agua y disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 12, y la mezcla se extrajo con éter dietílico. A la capa acuosa se adicionó ácido clorhídrico 2N para ajustar el pH a 1, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y entonces se concentró para dar el compuesto (700 mg) de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos.
TLC : Rf 0,23 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,42-7,20 (m, 5H), 5,28 (d, J = 5 Hz, 1H), 4,60-4,43 (m, 1H), 3,60-3,40 (m, 2H), 2,28 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 8H), 0,88 (m, 3H).
Ejemplo 41 Sal disódica del fosfato de (1R,2R)-1-hidroximetil-2-octanoilamino-2-feniletilo
283
El compuesto de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos se obtuvo por el mismo procedimiento del Ejemplo 8, usando el compuesto preparado en el ejemplo 40.
TLC : Rf 0,23 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,44 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,26-7,14 (m, 3H), 4,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,38-3,25 (m, 2H), 2,36-2,18 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,38-1,18 (m, 8H), 0,86 (t, J = 6,3 Hz, 3H).
Ejemplo 42 Sal trisódica del fosfato de 2-(3-carboxifenil)-2-octanoilaminoetilo
284
A una disolución del compuesto preparado en el ejemplo 36(6) (775 mg) en una mezcla de etanol (5,0 ml) y tetrahidrofurano (5,0 ml) se adicionó una disolución acuosa 2N de hidróxido de sodio (0,96 ml) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se adicionó a la mezcla ácido clorhídrico 2N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N, agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y entonces se concentró. Se le adicionaron etanol y disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio al residuo y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y entonces se concentró. Se adicionó etanol a la mezcla de reacción y entonces se concentró para dar el compuesto (750 mg) de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos.
TLC : Rf 0,20 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,96 (s ancho, 1H), 7,80 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,42 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,98-4,94 (m, 1H), 4,04-3,90 (m, 2H), 2,38-2,20 (m, 2H), 1,65-1,54 (m, 2H), 1,34-1,22 (m, 8H), 0,90-0,86 (m, 3H).
Ejemplo 42(1) Sal trisódica del fosfato de 2-(3-carboximetilfenil)-2-octanoilaminoetilo
285
El compuesto de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos se obtuvo por el mismo procedimiento del Ejemplo 42, usando el compuesto preparado en el ejemplo 36(2) en vez del compuesto preparado en el ejemplo 
\hbox{36(6).}
TLC : Rf 0,28 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,26 (s ancho, 1H), 7,18 (s ancho, 3H), 4,92-4,88 (m, 1H), 4,02-3,88 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,34-2,18 (m, 2H), 1,66-1,54 (m, 2H), 1,36-1,24 (m, 8H), 0,90-0,86 (m, 3H).
Ejemplo 43 Fosfato de (2R)-2-(2-pentilsulfonilacetil)amino-2-feniletilo
286
A una disolución del compuesto preparado en el ejemplo 21 (166 mg) en metanol (2,5 ml) se adicionó una disolución de peroxomonosulfato de potasio (marca registrada: oxona) (311 mg) en agua (2,5 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó 3 horas a 0ºC y entonces se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción y el filtrado se concentró. El residuo se lavó con metanol y entonces se concentró. Se adicionó acetato de etilo al residuo. La mezcla se lavó con ácido clorhídrico 1 N, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y entonces se concentró para dar el compuesto (132 mg) de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos.
TLC : Rf 0,16 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4).
Ejemplo 44 Sal disódica del fosfato de (2R)-2-(2-pentilsulfonilacetil)amino-2-feniletilo
287
El compuesto de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos se obtuvo por el mismo procedimiento del Ejemplo 8, usando el compuesto preparado en el ejemplo 43 en vez del compuesto preparado en el ejemplo 7.
TLC : Rf 0,16 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 25 : 4);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,40 (d ancho, J = 7,2 Hz, 2H), 7,30-7,15 (m, 3H), 4,91 (dd, J = 8,1, 3,9 Hz, 1H), 4,05-3,90 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,45-1,30 (m, 4H), 0,89 (t ancho, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 45 Sal disódica del fosfato de (2R)-2-(4-hidroxifenil)-2-octanoilaminoetilo
288
El compuesto de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos se obtuvo por el mismo procedimiento como una serie de reacciones del Ejemplo de referencia 3 \rightarrow Ejemplo de referencia 14 \rightarrow Ejemplo 26 \rightarrow Ejemplo
11 \rightarrow Ejemplo 8, usando (2R)-2-amino-2-(4-benciloxifenil)etanol en vez del (2R)-2-amino-2-feniletanol.
TLC : Rf 0,26 (Cloroformo : Metanol : Agua = 65 : 35 : 8);
RMN (CD_{3}OD) : \delta 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,82 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 3,95-3,86 (m, 2H), 2,35-2,16 (m, 2H), 1,66-1,52 (m, 2H), 1,35-1,25 (m, 8H), 0,91-0,86 (m, 3H).
Ejemplo 46 Fosfato de difenilo y de (1S,2R)-2-metoxifenil-1-metil-2-octanoilaminoetilo
289
El compuesto de la presente invención que tenía los siguientes datos físicos se obtuvo por el mismo procedimiento del Ejemplo 1, usando (1S,2R)-2-(3-metoxifenil)-1-metil-2-octanoilaminoetanol en vez del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 1.
TLC : Rf 0,47 (n-Hexano : Acetato de etilo = 1 : 1 );
RMN (CDCl_{3}) : \delta 7,34 (m, 4H), 7,24-7,15 (m, 7H), 6,88-6,74 (m, 3H), 6,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,10-4,98 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,60-1,46 (m, 2H), 1,34-1,14 (m) y 1,24 (d, J = 6,3 Hz) total 11H, 0,85 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo de formulación
Ejemplo de formulación 1
Se mezclaron por un método convencional los siguientes componentes y se troquelaron 100 tabletas que cada una contenía 5 mg del ingrediente activo.
\bullet Sal disódica del fosfato de (R)-2-(N-octanoilamino)-2-feniletilo (el compuesto
preparado en el ejemplo 8) 500 mg
\bullet Carboximetil celulosa cálcica 200 mg
\bullet Estearato de magnesio 100 mg
\bullet Celulosa microcristalina 9,2 g

Claims (15)

1. Derivados del ácido fosfórico de fórmula (I)
290
donde R^{1} es
(1) alquilo C1-20,
(2) alquilo C1-20 en el que un átomo de carbono se reemplaza por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre,
-S(O)- o S(O)_{2}- (con la condición que, un átomo de carbono que se une con E no se reemplaza por estos grupos),
(3) alquenilo C2-20,
(4) alquinilo C2-20,
(5) Cyc^{1} (donde Cyc^{1} es un anillo mono-, bi- o tricarbocíclico de C5-15 miembros ó un hetero anillo mono-, bi- o tricíclico de 5-15 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o un átomo de azufre),
(6) alquilo C1-20, alquenilo C2-20 o alquinilo C2-20 sustituido con Cyc^{1}
(donde todos los símbolos tienen los mismos significados que se definieron anteriormente), Cyc^{1} puede sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados entre los siguientes (a)-(r):
(a) alquilo C1-8,
(b) alcoxi C1-8,
(c) nitro,
(d) átomo de halógeno,
(e) trifluormetilo,
(f) trifluormetiloxi,
(g) hidroxi,
(h) ciano,
(i) NR^{10}R^{11} (donde R^{10} y R^{11} cada uno, independientemente, es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, acilo C2-5 o alquilsulfonilo C1-8),
(j) COOR^{20} (donde R^{20} es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4),
(k) CONR^{30}R^{31} (donde R^{30} y R^{31} cada uno, independientemente, es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4),
(I) -S(O)_{m}-R^{32} (donde m es 0, 1 ó 2, R^{32} es alquilo 1-8 o alquilo C1-8 sustituido con alcoxi C1-8, COOR^{20} (donde R^{20} tiene el mismo significado que se definió anteriormente) o CONR^{30}R^{31} (donde R^{30} y R^{31} cada uno, independientemente, es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4)),
(m) -O-Cyc^{2} (donde Cyc^{2} es cicloalquilo C3-8 o fenilo),
(n) -S-Cyc^{2} (donde Cyc^{2} tiene el mismo significado que se definió anteriormente),
(o) alquilo C1-8 sustituido por un sustituyente seleccionado entre alcoxi C1-8, COOR^{20} (donde R^{20} tiene el mismo significado que se definió anteriormente), CONR^{30}R^{31} (donde R^{30} y R^{31} tienen los mismos significados que se definieron anteriormente), fenilo o hidroxi,
(p) alcoxi C1-8 sustituido por un sustituyente seleccionado entre alcoxi C1-8, COOR^{20} (donde R^{20} tiene el mismo significado que se definió anteriormente), CONR^{30}R^{31} (donde R^{30} y R^{31} tienen los mismos significados que se definieron anteriormente), fenilo o hidroxi,
(q) un anillo mono-, bi- o tricarbocíclico de C3-15 miembros,
(r) un hetero anillo mono-, bi- o tricarbocíclico de 5-15 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o un átomo de azufre,
E es
(a) -NR^{7}CO-,
(b) -NR^{7}SO_{2}-,
(c) -NR^{7}CONR^{8}-,
(d) -NR^{7}COO-,
(e) -CONR^{7}-,
(f) -NR^{7}CS-,
(g) -NR^{7}CSNR^{8}-,
(h) -NR^{7}CS-O-,
(i) -CSNR^{7}- o
(j) -NR^{7}- (donde R^{7} y R^{8} cada uno, independientemente, es un hidrógeno o alquilo C1-4),
el anillo A es un anillo mono-, bi- o tricarbocíclico de C3-15 miembros ó un hetero anillo mono-, bi- o tricíclico de 5-15 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o un átomo de azufre,
R^{2} tiene el mismo significado que se definió anteriormente para los sustituyentes (a)-(r) en R^{1}, R^{3} y R^{4}
i) cada uno, independientemente, es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, hidroxialquilo C1-8 o fenilo, o
ii) tomados juntos representan alquileno C2-6, o
iii) uno de R^{3} o R^{4}, tomado junto con R^{2}, representan alquileno C1-5, y el otro es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-8, o alcoxi C1-8
n es un entero 0, 1 o más,
R^{5} y R^{6} cada uno, independientemente, es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-8, fenilo, alquilo C1-4 sustituido con fenilo, alquilo C1-4 sustituido con ciano o alquilo C1-4 sustituido con trihalometilo,
Y y Z cada uno, independientemente, es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
con la condición que,
(1) cuando n es un entero 2 o superior, entonces los R^{2} son iguales o diferentes,
(2) cuando R^{1} y R^{2} contienen un átomo de azufre, entonces Y es un átomo de oxígeno, y R^{1} y R^{2} no contienen un átomo de azufre al mismo tiempo o una sal no tóxica de los mismos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el anillo A es un anillo mono-, bi- o tricarbocíclico de C3-15 miembros.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el anillo A es un hetero anillo monocíclico de 3-4 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o un átomo de azufre.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el anillo A es un hetero anillo monocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o un átomo de azufre.
\newpage
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el anillo A es un hetero anillo monocíclico de 8-15 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o un átomo de azufre.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el anillo A es un hetero anillo bi- o tricíclico de 8-15 miembros.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde ambos R^{5} y R^{6} son hidrógeno.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^{5} y R^{6} cada uno, independientemente, es alquilo C1-8, fenilo, alquilo C1-4 sustituido con fenilo, alquilo C1-4 sustituido con ciano o alquilo C1-4 sustituido con trihalometilo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde uno de R^{5} o R^{6} es un hidrógeno, y el otro es alquilo C1-8, fenilo, alquilo C1-4 sustituido con fenilo, alquilo C1-4 sustituido con ciano o alquilo C1-4 sustituido con trihalometilo.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es
(1) Fosfato de difenilo y de (2R)-2-t-butoxicarbonilamino-2-feniletilo,
(2) Fosfato de difenilo y de (2R)-2-N-octanoilamino-2-feniletilo,
(3) Fosfato de fenilo y de (2R)-2-octanoilamino-2-feniletilo,
(4) Fosfato de (2R)-2-octanoilamino-2-ciclohexiletilo,
(5) Fosfato de bis(2,2,2-tricloroetil) y de (2R)-2-t-butoxicarbonilamino-2-feniletilo,
(6) Fosfato de bis(2,2,2-tricloroetil) y de (2R)-2-octanoilamino-2-feniletilo,
(7) Fosfato de (2R)-2-octanoilamino-2-feniletilo,
(8) Fosfato de (2S)-2-octanoilamino-2-feniletilo,
(9) Fosfato de 1-metil-2-nonanoilamino-2-feniletilo,
(10) Fosfato de 1-metil-2-octanoilamino-2-feniletilo,
(11) Fosfato de 2-octanoilamino-2-fenil-1,1-propanoetilo,
(12) Fosfato de (1S,2R)-1-metil-2-octanoilamino-2-feniletilo,
(13) Fosfato de (1R,2S)-1-metil-2-octanoilamino-2-feniletilo,
(14) Fosfato de (1R,2R)-1-metil-2-octanoilamino-2-feniletilo,
(15) Fosfato de (1S,2S)-1-metil-2-octanoilamino-2-feniletilo,
(16) Fosfato de dibencilo y de (1R,2R)-1-octanoilaminoindan-2-ilo,
(17) Fosfato de (1R,2R)-1-octanoilaminoindan-2-ilo,
(18) Fosfato de (1R,2R)-1-octanoilaminoindan-2-ilo,
(19) Fosfato de (1R,2S)-1-octanoilaminoindan-2-ilo,
(20) Fosfato de dibencilo y de (2R)-2-(5-fenilpentanoilamino)-2-feniletilo,
(21) Fosfato de (2R)-2-(5-fenilpentanoilamino)-2-feniletilo,
(22) Fosfato de (2R)-2-nonanoilamino-2-feniletilo,
(23) Fosfato de (2R)-2-decanoilamino-2-feniletilo,
(24) Fosfato de (2R)-2-undecanoilamino-2-feniletilo,
(25) Fosfato de 2-heptilaminocarbonil-2-feniletilo,
(26) Fosfato de (2R)-2-propionilamino-2-feniletilo,
(27) Fosfato de (2R)-2-butirilamino-2-feniletilo,
(28) Fosfato de (2R)-2-pentanoilamino-2-feniletilo,
(29) Fosfato de (2R)-2-hexanoilamino-2-feniletilo,
(30) Fosfato de (2R)-2-heptanoilamino-2-feniletilo,
(31) Fosfato de (2R)-2-ciclopropilcarbonilamino-2-feniletilo,
(32) Fosfato de (2R)-2-t-butilcarbonilamino-2-feniletilo,
(33) Fosfato de (2R)-2-acetilamino-2-feniletilo,
(34) Fosfato de (2R)-2-etoxicarbonilamino-2-feniletilo,
(35) Fosfato de (2R)-2-(N-metil-N-octanoilamino)-2-feniletilo,
(36) Fosfato de (2R)-2-hexiloxicarbonilamino-2-feniletilo,
(37) Fosfato de (2R)-2-(2,2-dimetiloctanoilamino)-2-feniletilo,
(38) Fosfato de (2R)-2-(2,2-propanooctanoilamino)-2-feniletilo,
(39) Fosfato de (2R)-2-(2-metiloctanoilamino)-2-feniletilo,
(40) Fosfato de (2R)-2-benzoilamino-2-feniletilo,
(41) Fosfato de (2R)-2-t-butoxicarbonilamino-2-feniletilo,
(42) Fosfato de (2R)-2-octilsulfonilamino-2-feniletilo,
(43) Fosfato de (2R)-2-(N'-hexilureido)-2-feniletilo,
(44) Fosfato de (2R)-2-fenil-2-(4-propiloxibutanoil)aminoetilo,
(45) Fosfato de (2R)-2-(6-metoxihexanoil)amino-2-feniletilo,
(46) Fosfato de (2R)-2-fenil-2-(2-propilvaleril)aminoetilo,
(47) Fosfato de (2R)-2-(2-pentiloxiacetil)amino-2-feniletilo,
(48) Fosfato de (2R)-2-(5-etoxivaleril)amino-2-feniletilo,
(49) Fosfato de (1S,2R)-2-heptanoilamino-1-metil-2-feniletilo,
(50) Fosfato de (1S,2R)-1-metil-2-nonanoilamino-2-feniletilo,
(51) Fosfato de 2-(4-metoxifenil)-2-octanoilaminoetilo,
(52) Fosfato de 2-(3-metoxifenil)-2-octanoilaminoetilo,
(53) Fosfato de 2-(2-metoxifenil)-2-octanoilaminoetilo,
(54) Fosfato de 2-(2-metilfenil)-2-octanoilaminoetilo,
(55) Fosfato de 2-(3-metilfenil)-2-octanoilaminoetilo,
(56) Fosfato de 2-(4-metilfenil)-2-octanoilaminoetilo,
(57) Fosfato de 2-(naftalen-1-il)-2-octanoilaminoetilo,
(58) Fosfato de 2-(naftalen-2-il)-2-octanoilaminoetilo,
(59) Fosfato de 2-octanoilamino-2-(4-trifluormetilfenil)etilo,
(60) Fosfato de 2-octanoilamino-2-(2-trifluormetilfenil)etilo,
(61) Fosfato de 2-(3,5-dimetoxifenil)-2-octanoilaminoetilo,
(62) Fosfato de 2-(3-fluorfenil)-2-octanoilaminoetilo,
(63) Fosfato de 2-(3-etoxifenil)-2-octanoilaminoetilo,
(64) Fosfato de 2-octanoilamino-2-(3-propiloxifenil)etilo,
(65) Fosfato de 2-(3-isopropiloxifenil)-2-octanoilaminoetilo,
(66) Fosfato de 2-octanoilamino-2-(3-trifluormetilfenil)etilo,
(67) Fosfato de (2R)-2-(3-metoxifenil)-2-octanoilaminoetilo,
(68) Fosfato de 2-heptanoilamino-2-(3-metoxifenil)etilo,
(69) Fosfato de 2-hexanoilamino-2-(3-metoxifenil)etilo,
(70) Fosfato de 2-(3-metoxifenil)-2-valerilaminoetilo,
(71) Fosfato de 2-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-2-octanoilaminoetilo,
(72) Fosfato de 2-(3-butoxifenil)-2-octanoilaminoetilo,
(73) Fosfato de 2-octanoilamino-2-(3-pentiloxifenil)etilo,
(74) Fosfato de 2-(3-hexiloxifenil)-2-octanoilaminoetilo,
(75) Fosfato de 2-(3-metoximetilfenil)-2-octanoilaminoetilo,
(76) Fosfato de 2-(3-ciclopentiloxifenil)-2-octanoilaminoetilo,
(77) Fosfato de 2-(3-(2-metilpropiloxi)fenil)-2-octanoilaminoetilo,
(78) Fosfato de 2-acetilamino-2-(3-metoxifenil)etilo,
(79) Fosfato de 2-octanoilamino-2-(3-trifluormetiloxifenil)etilo,
(80) Fosfato de 2-(3-dimetilaminocarbonilmetiloxifenil)-2-octanoilaminoetilo,
(81) Fosfato de (2S)-2-(3-metoxifenil)-2-octanoilaminoetilo,
(82) Fosfato de 2-(3-ciclobutiloxifenil)-2-octanoilaminoetilo,
(83) Fosfato de 2-(3-(1-etilpropiloxi)fenil)-2-octanoilaminoetilo,
(84) Fosfato de 2-(3-metoximetoxifenil)-2-octanoilaminoetilo,
(85) Fosfato de (1S,2R)-2-(3-metoxifenil)-1-metil-2-octanoilaminoetilo,
(86) Fosfato de (1S,2R)-2-(3-isopropiloxifenil)-1-metil-2-octanoilaminoetilo,
(87) Fosfato de (1R,2R)-2-(3-metoxifenil)-1-metil-2-octanoilaminoetilo,
(88) Fosfato de (1R,2S)-2-(3-metoxifenil)-1-metil-2-octanoilaminoetilo,
(89) Fosfato de (1S,2S)-2-(3-metoxifenil)-1-metil-2-octanoilaminoetilo,
(90) Fosfato de di-t-butilo y de (2R)-2-pentiltioacetilamino-2-feniletilo,
(91) Fosfato de (2R)-2-pentiltioacetilamino-2-feniletilo,
(92) Fosfato de (2R)-2-pentiltioacetilamino-2-feniletilo,
(93) Fosfato de 2-(4-clorofenil)-2-octanoilaminoetilo,
(94) Fosfato de (1S,2R)-1-metil-2-(2-pentiltioacetil)amino-2-feniletilo,
(95) Fosfato de 2-(3-clorofenil)-2-octanoilaminoetilo,
(96) Fosfato de 2-(2-clorofenil)-2-octanoilaminoetilo,
(97) Fosfato de 2-(3-metiltiofenil)-2-octanoilaminoetilo,
(98) Fosfato de 2-(3-metilsulfonilfenil)-2-octanoilaminoetilo,
(99) Fosfato de 2-(3-isopropiltiofenil)-2-octanoilaminoetilo,
(100) Tiofosfato de (2R)-bis(2-cianoetil)-2-octanoilamino-2-feniletilo,
(101) Ácido (2R)-2-octanoilamino-2-feniletiltiofosfórico,
(102) Fosfato de (1S,2R)-[bis(2-cianoetil)]-1,2-difenil-2-octanoilaminoetilo,
(103) Fosfato de (1S,2R)-2-octanoilamino-1,2-difeniletilo,
(104) Fosfato de 2-octanoilamino-2-(3-benciloxifenil)etilo,
(105) Tiofosfato de dietilo y de (2R)-S-(2-t-butoxicarbonilamino-2-fenil)etilo,
(106) Tiofosfato de (2R)-S-(2-octanoilamino-2-feniletilo) y de O,O'-dietilo,
(107) Tiofosfato de (2R)-S-(2-octanoilamino-2-feniletilo),
(108) Fosfato de 2-(3-hidroxifenil)-2-octanoilaminoetilo,
(109) Fosfato de 2-(3-hidroximetilfenil)-2-octanoilaminoetilo,
(110) Fosfato de (1S,2R)-2-(3-hidroximetilfenil)-1-metil-2-octanoilaminoetilo,
(111) Fosfato de 2-(3-etoxicarbonilmetoxifenil)-2-octanoilaminoetilo,
(112) Fosfato de (1S,2R)-2-(3-metoxicarbonilfenil)-1-metil-2-octanoilaminoetilo,
(113) Fosfato de 2-(3-metoxicarbonilmetilfenil)-2-octanoilaminoetilo,
(114) Fosfato de 2-(3-metoxifenil)-1,1-dimetil-2-octanoilaminoetilo,
(115) Fosfato de 2-(3-metilsulfonilaminofenil)-2-octanoilaminoetilo,
(116) Fosfato de (1S,2R)-2-(3-metoxicarbonilmetilfenil)-1-metil-2-octanoilaminoetilo,
(117) Fosfato de 2-(3-metoxicarbonilfenil)-2-octanoilaminoetilo,
(118) Fosfato de (1S,2R)-2-hexiloxicarbonilamino-1-metil-2-(3-metoxifenil)etilo,
(119) Fosfato de (1S,2R)-2-hexiloxicarbonilamino-1-metil-2-feniletilo,
(120) Fosfato de (1S,2R)-2-hexiloxicarbonilamino-1-metil-2-(3-isopropiloxifenil)etilo,
(121) Fosfato de (1S,2R)-2-hexiloxicarbonilamino-2-(3-metoxicarbonilfenil)-1-metiletilo,
(122) Fosfato de (1S,2R)-1-metil-2-(3-metiltiofenil)-2-octanoilaminoetilo,
(123) Fosfato de (1S,2R)-2-hexiloxicarbonilamino-1-metil-2-(3-metiltiofenil)etilo,
(124) Fosfato de (1R,2R)-1-hidroximetil-2-octanoilamino-2-feniletilo,
(125) Fosfato de 2-(3-carboxifenil)-2-octanoilaminoetilo,
(126) Fosfato de 2-(3-carboximetilfenil)-2-octanoilaminoetilo,
(127) Fosfato de (2R)-2-(2-pentilsulfonilacetil)amino-2-feniletilo,
(128) Fosfato de (2R)-2-(4-hidroxifenil)-2-octanoilaminoetilo o
(129) Fosfato de difenilo y de (1S,2R)-2-(3-metoxifenil)-1-metil-2-octanoilaminoetilo, o una sal no tóxica de los mismos.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, que es
(1) Fosfato de 2-(1,3-dioxaindan-5-il)-2-octanoilaminoetilo o
(2) Fosfato de 2-(1,3-dioxaindan-4-il)-2-octanoilaminoetilo, o una sal no tóxica de los mismos.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, que es
(1) Fosfato de 2-octanoilamino-2-(tiofen-2-il)etilo,
(2) Fosfato de 2-octanoilamino-2-(piridin-2-il)etilo o
(3) Fosfato de 2-octanoilamino-2-(piridin-3-il)etilo, o una sal no tóxica de los mismos.
13. Un inhibidor de la producción de TNF\alpha, que comprende un derivado de ácido fosfórico de fórmula (I) como se describe en la reivindicación 1 o sal no tóxica del mismo.
14. Un agente para la prevención y/o el tratamiento de la artritis reumatoide, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, hepatitis, sepsis, shock hemorrágico, esclerosis múltiple, infarto cerebral, diabetes, neumonía intersticial, uveitis, dolor, glomerulonefritis, enfermedades asociadas con HIV, caquexia, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca crónica, afta oral, enfermedad de Hansen, infección, que comprende un derivado de ácido fosfórico de fórmula (I) como se describe en la reivindicación 1 o sal no tóxica del mismo.
15. Una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un derivado de ácido fosfórico de fórmula (I) como se describe en la reivindicación 1 o una sal no tóxica de los mismos.
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