ES2216337T3 - Nuevos compuestos antiarritmicos de bispidina. - Google Patents
Nuevos compuestos antiarritmicos de bispidina.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula I **(fórmula)** en la cual R1 y R2 representan independientemente H, C1-4 alquilo o forman juntos -O-(CH2)2-O-, -(CH2)4- o (-(CH2)5-;R9 representa C1-12 alquilo, fenilo, naftilo, C1-3 alquilfenilo (cuyos cuatro grupos están todos ellos sustituidos o terminados opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, , halo, ciano, nitro, C C1-4 4 alquilo o C1-4 alcoxi) o -(CH2)qCy1; R10 representa H o -OH; R11 representa H o C1-4 alquilo; R12 representa uno o más sustituyentes seleccionados de OH, ciano, halo, amino, nitro, C1-6 alquilo, C1-6 6 alcoxi, -N(H)S(O)2R16, -OS(O)2R16a, -N(H)C(O)N(H)R17 o -C(O)N(H)R18; A representa -(CH2)nN(R20)-, (CH2), S(O)P7 (CH2)nO- en cuyos tres últimos grupos, el grupo -(CH2)n- está unido al átomo de carbono que lleva R10 y R11), -C(O)N(R20)- (en cuyo último grupo, el grupo -C(O)- está unido al átomo de carbono que lleva R10 y R11), -N(R20)C(O)O(CH2)n-, -N(R20)(CH2)n- (en cuyos dos últimos grupos, el grupo N(R20) está unido alátomo de carbono que lleva R10 y R11) o -(CH2)mC(H)(OH) (CH2)n- (en cuyo último grupo, el grupo-(CH2)m- está unido al átomo de carbono que lleva R10 y R11); B representa un enlace simple, C1-6 alquileno, N(R23)(CH2)-0 O(CH2)r- (en cuyos dos últimos grupos, el grupo -(CH2)r- está unido al átomo de nitrógeno de la bispidina); m representa 1, 2 ó 3; n y r representan independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4; p representa 0, 1 ó 2; q representa 0, 1, 2 ó 3; X representa O o S; Cy1 representa un anillo de piperidina o piperazina, anillo que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de C(O)R21 o C(O)OR22; R16, R16a, R20 y R23 representan independientemente H o C1~4 alquilo; y R17, R18, R21 y R22 representan independientemente H o C1-6 alquilo; o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma.
Description
Nuevos compuestos antiarrítmicos de
bispidina.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos
farmacéuticamente útiles, en particular compuestos que son útiles en
el tratamiento de las arritmias cardiacas.
Las arritmias cardiacas pueden definirse como
anormalidades en el ritmo, la regularidad, o el sitio de origen del
impulso cardiaco o como perturbaciones en la conducción que causan
una secuencia de activación anormal. Las arritmias pueden
clasificarse clínicamente por medio del sitio de origen sospechado
(es decir como arritmias supraventriculares, con inclusión de las
arritmias atriales y atrioventriculares, y las arritmias
ventriculares) y/o por medio del ritmo (es decir bradiarritmias
(lentas) y taquiarritmias (rápidas)).
En el tratamiento de las arritmias cardiacas, el
resultado negativo en las pruebas clínicas (véase, por ejemplo, el
resultado de la Prueba de Supresión de la Arritmia Cardiaca (CAST)
consignado en New England Journal of Medicine, 321, 406
(1989)) con fármacos antiarrítmicos "tradicionales", que actúan
fundamentalmente por ralentización de la velocidad de conducción
(fármacos antiarrítmicos de clase I), ha impulsado el desarrollo de
fármacos hacia compuestos que retardan selectivamente la
repolarización cardiaca, prolongando así el intervalo QT. Los
fármacos antiarrítmicos de clase III pueden definirse como fármacos
que prolongan la duración del potencial de acción
trans-membrana (que puede estar causado por un
bloqueo de las corrientes de salida K^{+} o por un aumento de las
corrientes iónicas de entrada) y la refractariedad, sin afectar a la
conducción cardiaca.
Una de las desventajas fundamentales de los
fármacos conocidos hasta ahora que actúan por retardo de la
repolarización (de clase III u otros) es que se sabe que todos ellos
exhiben una forma única de proarritmia conocida como torsades de
pointes (vueltas de puntas), que pueden ser fatales en
ocasiones. Desde el punto de vista de la seguridad, la minimización
de este fenómeno (que se ha demostrado es exhibido también como
resultado de la administración de fármacos no cardiacos tales como
fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, antihistaminas y
antibióticos) es un problema fundamental a resolver en la provisión
de fármacos antiarrítmicos eficaces.
La mayoría de los fármacos antiarrítmicos (con
inclusión de los fármacos antiarrítmicos de clase III) tienen una
duración de acción comprendida entre 3 y 12 horas. Por ejemplo, el
fármaco antiarrítmico ibutilida selectivo de clase III recientemente
registrado (aprobado, en diciembre de 1997, en los EE.UU., Suecia,
el Reino Unido, Dinamarca, Bélgica, Holanda, Finlandia, Italia y
Austria) (Pharmacia Upjohn) tiene una semi-vida de
eliminación que, como promedio, es aproximadamente 6 horas cuando el
fármaco se administra por vía intravenosa a un paciente humano.
En la minimización de los efectos secundarios
(con inclusión de las torsades de pointes) asociados con los
fármacos antiarrítmicos, es de esperar que sean beneficiosos los
compuestos que son eficaces, si bien de acción breve, cuando se
administran por vía intravenosa. De acuerdo con ello, los compuestos
que tienen una duración de acción que es relativamente corta (a los
que se hace referencia en lo sucesivo como "compuestos de acción
breve") puede esperarse que presenten ventajas clínicas cuando se
utilizan en la conversión aguda de las arritmias, con inclusión de
un tiempo reducido de monitorización y hospitalización. Por
"acción breve" en este contexto, se da a entender una
semi-vida (t_{1/2}), como se mide en el ensayo
descrito más adelante, comprendida entre 1 y 120 minutos,
preferiblemente entre 1 y 60 minutos, más preferiblemente entre 1 y
30 minutos y especialmente entre 1 y 15 minutos.
Los fármacos antiarrítmicos basados en bispidinas
(3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonanos), se
conocen por, inter alia, la solicitud de patente
internacional WO 91/07405, las solicitudes de patente europea 306
871, 308 843 y 655 228 y las patentes U.S. 3.962.449, 4.556.662,
4.550.112, 4.459.301 y 5.468.858, así como por artículos de
revistas que incluyen, inter alia, J. Med. Chem. 39,
2559, (1996), Pharmacol. Res., 24, 149 (1991), Circulation,
90, 2032 (1994) y Anal. Sci. 9, 429, (1993).
Compuestos antiarrítmicos conocidos basados en bispidinas incluyen
bisaramil
(3-metil-7-etil-9\alpha,4'-(Cl-benzoiloxi)-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano),
tedisamil
(3',7'-bis(ciclopropilmetil)-espiro-(ciclopentano-1,9'-3,7]diazabiciclo-[3.3.1]nonano),
SAZ-VII-22
(3-(4-clorobenzoil)-7-isopropil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano),
SAZ-VII-23
(3-benzoil-7-isopropil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano),
GLG-V-13
(3-[4-(1H-imidazol-1-il)benzoil]-7-isopropil-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano),
KMC-IV-84
(7-[4'-(1H-imidazolo-1-il)bencenosulfonil]-3-isopropil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
dihidro-perclorato y ambasilida
(3-(4-aminobenzoil)-7-bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano).
El documento EP 308 843 describe fármacos
antiarrítmicos basados en bispidinas con un sustituyente amido en
uno de los nitrógenos de la bispidina.
Se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que un
nuevo grupo de compuestos basados en bispidina exhiben actividad
electrofisiológica, preferiblemente actividad electrofisiológica de
clase III, y en particular actividad electrofisiológica de clase III
de acción breve, y se espera por consiguiente que sean útiles en el
tratamiento de las arritmias cardiacas.
De acuerdo con la invención, se proporciona un
compuesto de fórmula I,
en la
cual
R^{1} y R^{2} representan independientemente
H, C_{1-4} alquilo o forman juntos
-O-(CH_{2})_{2}-O-,
-(CH_{2})_{4}- o -(CH_{2})_{5}-;
R^{9} representa C_{1-12}
alquilo, fenilo, naftilo, C_{1-3} alquilfenilo
(cuyos cuatro grupos están todos ellos sustituidos o terminados
opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH,
halo, ciano, nitro, C_{1-4} alquilo o
C_{1-4} alcoxi) o
-(CH_{2})_{q}Cy^{1};
R^{10} representa H o -OH;
R^{11} representa H o C_{1-4}
alquilo;
R^{12} representa uno o más sustituyentes
seleccionados de OH, ciano, halo, amino, nitro,
C_{1-6} alquilo, C_{1-6} alcoxi,
-N(H)S(O)_{2}R^{16},
-OS(O)_{2}R^{16a},
-N(H)C(O)N(H)R^{17} o
-C(O)N(H)R^{18};
A representa
-(CH_{2})_{n}N(R^{20})-,
-(CH_{2})_{n}S(O)_{p}-,
-(CH_{2})_{n}O- (en cuyos tres últimos grupos, el grupo
-(CH_{2})_{n}- está unido al átomo de carbono que lleva
R^{10} y R^{11}), -C(O)N(R^{20})- (en
cuyo último grupo, el grupo -C(O)- está unido al átomo de
carbono que lleva R^{10} y R^{11}),
-N(R^{20})C(O)O(CH_{2})_{n}-,
-N(R^{20})(CH_{2})_{n}- (en cuyos dos últimos
grupos, el grupo
N(R^{20}) está unido al átomo de carbono que lleva R^{10} y R^{11}) o -(CH_{2})_{m}C(H)(OH)(CH_{2})_{n}- (en cuyo último grupo, el grupo -(CH_{2})_{m}- está unido al átomo de carbono que lleva R^{10} y R^{11});
N(R^{20}) está unido al átomo de carbono que lleva R^{10} y R^{11}) o -(CH_{2})_{m}C(H)(OH)(CH_{2})_{n}- (en cuyo último grupo, el grupo -(CH_{2})_{m}- está unido al átomo de carbono que lleva R^{10} y R^{11});
B representa un enlace simple,
C_{1-6} alquileno,
-N(R^{23})(CH_{2})_{r}- o
-O(CH_{2})_{r}- (en cuyos dos últimos grupos, el
grupo -(CH_{2})_{r}- está unido al átomo de nitrógeno de
la bispidina);
m representa 1, 2 ó 3;
n y r representan independientemente 0, 1, 2, 3 ó
4;
p representa 0, 1 ó 2;
q representa 0, 1, 2 ó 3;
X representa O o S;
Cy^{1} representa un anillo de piperidina o
piperazina, anillo que está sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados de C(O)R^{21} o
C(O)OR^{22};
R^{16}, R^{16a}, R^{20} y R^{23}
representan independientemente H o C_{1-4}
alquilo; y
R^{17}, R^{18}, R^{21} y R^{22}
representan independientemente H o C_{1-6}
alquilo;
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la
misma;
en donde los grupos alquilo que pueden
representar R^{1},R^{2}, R^{9}, R^{11}, R^{12}, R^{16},
R^{16a}, R^{17}, R^{18}, R^{20}, R^{21}, R^{22} y
R^{23}, y con los cuales puede estar sustituido R^{9}, pueden
ser lineales o ramificados, pueden ser saturados o insaturados,
pueden ser cíclicos, acíclicos o parcialmente cíclicos/acíclicos, y
pueden estar interrumpidos por oxígeno y/o sustituidos con uno o más
grupos fluoro o hidroxi; los grupos alquileno que puede representar
B, y las cadenas -(CH_{2})_{m}-,
-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{q}- y
-(CH_{2})_{r}- que pueden incluir A, B y R^{9} (en
caso apropiado), pueden ser lineales o ramificadas, pueden ser
saturadas o insaturadas, pueden ser cíclicas o acíclicas y pueden
estar interrumpidas por oxígeno; los grupos alcoxi que puede
representar R^{12}, y con los cuales puede estar sustituido
R^{9}, pueden ser lineales o ramificados, pueden ser saturados o
insaturados y pueden ser cíclicos o acíclicos; y los grupos
alquilfenilo que puede representar R^{9} pueden ser lineales o
ramificados y pueden ser saturados o insaturados.
Derivados farmacéuticamente aceptables incluyen
sales y solvatos. Las sales que pueden mencionarse incluyen sales de
adición de ácido. Los derivados farmacéuticamente aceptables
incluyen también, en los nitrógenos de la bispidina, sales de
C_{1-4} alquil-amonio cuaternario
y N-óxidos, con la condición de que, cuando un N-óxido está presente
en un nitrógeno de la bispidina, X no representa S y/o p no
representa 0 cuando A representa
-(CH_{2})_{n}S(O)_{p}-.
Los compuestos de la invención pueden exhibir
tautomería. Todas las formas tautómeras y mezclas de las mismas se
incluyen dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de la invención pueden contener
también uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden exhibir por
tanto isomería óptica y/o diastereoisomería.
Los diastereoisómeros se pueden separar
utilizando técnicas convencionales, v.g. cromatografía o
cristalización fraccionada. Los diversos estereoisómeros pueden
aislarse por separación de una mezcla racémica o de otro tipo de los
compuestos utilizando técnicas convencionales, v.g. cristalización
fraccionada o HPLC. Alternativamente, los isómeros ópticos deseados
pueden obtenerse por reacción de los materiales de partida
ópticamente activos apropiados en condiciones que no causen
racemización o epimerización, o por derivatización, por ejemplo con
un ácido homoquiral seguido por separación de los ésteres
diastereoisómeros por medios convencionales (v.g. HPLC,
cromatografía sobre sílice). Todos los estereoisómeros se incluyen
dentro del alcance de la invención.
Los grupos halo que puede representar R^{12} y
con los cuales puede estar sustituido R^{9}, incluyen flúor,
cloro, bromo y yodo.
Las abreviaturas se enumeran al final de esta
memoria descriptiva.
Compuestos preferidos de la invención incluyen
aquéllos en los cuales:
R^{1} representa H, C_{1-4}
alquilo o, junto con R^{2}, representa
-O(CH_{2})_{2}O- o -(CH_{2})_{4}-;
R^{2} representa H o junto con R^{1}
representa -O(CH_{2})_{2}O- o
-(CH_{2})_{4}-;
R^{9} representa fenilo opcionalmente
sustituido, C_{1-3} alquilfenilo opcionalmente
sustituido, C_{1-12} alquilo opcionalmente
sustituido, opcionalmente insaturado, lineal, ramificado o cíclico
(cuyo último grupo puede estar interrumpido también por un átomo O),
o -(CH_{2})_{q}Cy^{1};
R^{11} representa H, CH_{3} o CH_{2}OH;
R^{12} representa uno o más sustituyentes
seleccionados de ciano, OH, nitro,
N(H)S(O)_{2}R^{16},
N(H)C(O)N(H)R^{17}
C(O)N(H)R^{18}, OS(O)_{2}R^{16a}, amino y C_{1-6} alquilo;
C(O)N(H)R^{18}, OS(O)_{2}R^{16a}, amino y C_{1-6} alquilo;
X representa O;
A representa O, -CH_{2}O-,
-(CH_{2})_{2}O-, -CH_{2}S-,
-CH_{2}N(R^{20})-,
-C(O)N(R^{20})-,
-N(R^{20})C(O)O(CH_{2})_{n}-,
-CH_{2}CH(OH)- o
N(R^{20})(CH_{2})_{n}-;
B representa C_{1-4} alquileno
opcionalmente insaturado, lineal o ramificado (grupo que está
también interrumpido opcionalmente por O);
cuando el nitrógeno de bispidina que lleva B
lleva opcionalmente un grupo C_{1-4} alquilo,
formando así una sal de amonio cuaternario, el grupo alquilo es un
grupo metilo.
Cuando R^{12} representa un sustituyente en la
posición para (v.g. cuando está presente un solo sustituyente
en esta posición), sustituyentes preferidos incluyen ciano, nitro y
N(H)S(O)_{2}R^{16} (en cuyo último
grupo R^{16} representa C_{1-3} alquilo,
especialmente metilo, etilo o n-propilo).
Sistemas de anillos preferidos que pueden estar
representados por Cy^{1} incluyen piperidina y piperazina (v.g.
piperidin-4-ilo y
piperazin-1-ilo). Sustituyentes
opcionales preferidos en el anillo incluyen aquéllos en los cuales
R^{21} y R^{22} representan independientemente
C_{1-4} alquilo, preferiblemente sustituido en la
posición 4 con relación al punto de unión a
-(CH_{2})_{q}-.
Compuestos más preferidos de la invención
incluyen los compuestos de los ejemplos que se describen más
adelante en esta memoria.
Compuestos particularmente preferidos de la
invención incluyen aquéllos en los cuales:
R^{1} representa H;
R^{2} representa H;
R^{9} representa C_{2-7}
alquilo lineal o ramificado, particularmente
C_{3-6} alquilo lineal y especialmente
C_{3-6} alquilo ramificado (v.g.
iso-propilo, iso-butilo o terc-butilo);
R^{10} representa -OH;
R^{11} representa H;
R^{12} representa ciano, particularmente en la
posición para con relación a A;
A representa -CH_{2}O-;
B representa -CH_{2}- o
-(CH_{2})_{2}-.
Preparación
De acuerdo con la invención, se proporciona
también un proceso para la preparación de compuestos de fórmula I
que comprende:
(a) reacción de un compuesto de fórmula II,
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{10}, R^{11},
R^{12}, A y B son como se define anteriormente en esta memoria
con un compuesto de fórmula
III,
IIIR^{9}XC(O)L^{1}
en la cual L^{1} representa un grupo lábil, tal
como Hal, imidazolilo o -OC(O)XR^{9}, Hal representa
Cl, Br o I, y R^{9} y X son como se define anteriormente en esta
memoria, por ejemplo a o por encima de la temperatura ambiente en
presencia de una base adecuada (v.g. NaOH acuosa, K_{2}CO_{3} o
TEA) y un disolvente orgánico apropiado (v.g. DCM, THF,
acetonitrilo, tolueno, o mezcla de tales
disolventes);
(b) para compuestos de fórmula I en la cual B
representa CH_{2} y R^{10} representa OH, reacción de un
compuesto de fórmula IV,
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{9} y X son como
se define anteriormente en esta memoria, con un compuesto de fórmula
V,
en la cual R^{11}, R^{12} y A son como se
define anteriormente en esta memoria, por ejemplo a temperatura
elevada (v.g. 60ºC hasta reflujo) en presencia de un disolvente
adecuado (v.g. un alcohol alquílico inferior (v.g. IPA),
acetonitrilo, o una mezcla de un alcohol alquílico inferior y
agua);
(c) reacción de un compuesto de fórmula IV, como
se define anteriormente en esta memoria, con un compuesto de fórmula
VI,
en la cual L^{2} representa un grupo lábil
(v.g. mesilato, tosilato o Hal, donde Hal es como se define
anteriormente en esta memoria) y R^{10}, R^{11}, R^{12}, A y B
son como se define anteriormente en esta memoria, por ejemplo a
temperatura elevada (v.g. entre 35ºC y la temperatura de reflujo) en
presencia de una base adecuada (v.g. TEA o K_{2}CO_{3}) y un
disolvente orgánico apropiado (v.g. acetonitrilo o
DMSO);
(d) para los compuestos de fórmula I en la cual
R^{11} representa H, reducción de un compuesto de fórmula
VIII,
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{9}, R^{12},
A, B y X son como se define anteriormente en esta memoria, en
presencia de un agente reductor adecuado y en condiciones de
reacción apropiadas; por ejemplo, para la formación de compuestos
de fórmula I en la cual R^{10} representa OH, la reducción puede
efectuarse en condiciones de reacción suaves en presencia de v.g.
borohidruro de sodio y un disolvente orgánico apropiado (v.g. THF);
y para la formación de compuestos de fórmula I en la cual R^{10}
representa H, la reducción puede efectuarse por activación del grupo
C=O utilizando un agente apropiado (tal como tosilhidrazina) en
presencia de un agente reductor adecuado (v.g. borohidruro de sodio
o cianoborohidruro de sodio) y un disolvente orgánico apropiado
(v.g. un alcohol alquílico
inferior);
(e) para los compuestos de fórmula I en la cual
R^{1} y R^{2} representan ambos H, reducción de un compuesto
correspondiente de fórmula IX,
en la cual R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12},
X, A y B son como se define anteriormente en esta memoria, y en la
cual el grupo C=O puede estar activado utilizando un agente
apropiado, tal como tosilhidrazina, en presencia de un agente
reductor adecuado (v.g. borohidruro de sodio o cianoborohidruro de
sodio) y un disolvente orgánico apropiado (v.g. un alcohol
alquílico inferior); cuando el grupo C=O está activado, el paso de
activación puede llevarse a cabo entre la temperatura de ambiente y
la temperatura de reflujo en presencia de un disolvente orgánico
apropiado (v.g. un alcohol alquílico inferior tal como metanol,
etanol o IPA), después de lo cual el agente reductor puede añadirse
a la mezcla de reacción y la reducción se puede llevar a cabo entre
60ºC y la temperatura de reflujo, ventajosamente en presencia de un
ácido orgánico adecuado (v.g. ácido
acético);
(f) para los compuestos de fórmula I en la cual
R^{1} y R^{2} representan juntos
-O(CH_{2})_{2}O-, reacción de un compuesto
correspondiente de fórmula IX como se define anteriormente en esta
memoria con etano-1,2-diol en
condiciones de reacción apropiadas, por ejemplo, con la condición de
que R^{9} no representa terc-butilo, por calentamiento de
reflujo en presencia de pTSA y un disolvente orgánico
apropiado (v.g. tolueno), o, cuando R^{9} represente
terc-butilo, en condiciones suaves y/o no ácidas tales como
las que son conocidas por los expertos en la técnica;
(g) para los compuestos de fórmula I que son
derivados N-óxido en el nitrógeno de la bispidina, oxidación del
nitrógeno de bispidina correspondiente de un compuesto
correspondiente de fórmula I, en presencia de un agente oxidante
adecuado (v.g. m-CPBA), por ejemplo a 0ºC en presencia de un
disolvente orgánico adecuado (v.g. DCM);
(h) para los compuestos de fórmula I que son
derivados de sales de C_{1-4}
alquil-amonio cuaternario, en los cuales el grupo
alquilo está unido a un nitrógeno de la bispidina, reacción, en el
nitrógeno de la bispidina, de un compuesto correspondiente de
fórmula I con un compuesto de fórmula XI,
XIR^{b}Hal
en la cual R^{b} representa
C_{1-4} alquilo y Hal es como se define
anteriormente en esta memoria, por ejemplo a la temperatura
ambiente en presencia de un disolvente orgánico apropiado (v.g.
DMF), seguido por purificación (utilizando v.g. HPLC) en presencia
de un suministrador adecuado de iones de carga opuesta (v.g.
NH_{4}OAc);
(i) para los compuestos de fórmula I en la cual
R^{10} y R^{11} representan H, B representa
C_{1-6} alquileno y A representa
-N(R^{20})(CH_{2})_{n}-, reacción de un
compuesto de fórmula XII
en la cual B^{a} representa
C_{1-6} alquileno y R^{1}, R^{2}, R^{9},
R^{20} y X son como se define anteriormente en esta memoria con
un compuesto de fórmula
XIII,
en donde R^{12}, n y Hal son como se define
anteriormente en esta memoria, por ejemplo a 40ºC en presencia de un
disolvente orgánico adecuado (v.g.
acetonitrilo);
(j) reacción de un compuesto de fórmula II, como
se define anteriormente en esta memoria, con un compuesto de fórmula
XIV,
XIVR^{9}XH
en la cual R^{9} y X son como se define
anteriormente en esta memoria, en presencia de
1,1'-carbonildiimidazol, por ejemplo por
calentamiento a reflujo en presencia de un disolvente orgánico
adecuado (v.g. THF);
o
(k) conversión de un sustituyente R^{12} en
otro utilizando métodos bien conocidos por los expertos en la
técnica.
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar
por reacción de un compuesto de fórmula XV,
en la cual R^{1} y R^{2} son como se define
anteriormente en esta memoria, con un compuesto de fórmula VI como
se define anteriormente en esta memoria, por ejemplo como se
describe anteriormente en esta memoria para la síntesis de
compuestos de fórmula I (paso de proceso (c)), o, en el caso de
compuestos de fórmula II en la cual B representa CH_{2} y R^{10}
representa OH, con un compuesto de fórmula V como se define
anteriormente en esta memoria, por ejemplo como se describe
anteriormente en esta memoria para la síntesis de compuestos de la
fórmula I (paso de proceso
(b)).
Los compuestos de fórmula II en la cual R^{1} y
R^{2} representan ambos H se pueden preparar por reducción de un
compuesto de fórmula XVI,
en la cual R^{10}, R^{11}, R^{12}, A y B
son como se define anteriormente en esta memoria, y en la cual el
grupo C=O puede estar activado utilizando un agente apropiado, tal
como tosilhidrazina, por ejemplo como se describe anteriormente en
esta memoria para la síntesis de compuestos de fórmula I (paso de
proceso
(e)).
Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar
por reacción de un compuesto de fórmula XV, como se define
anteriormente en esta memoria, con un compuesto de fórmula III como
se define anteriormente en esta memoria, por ejemplo como describe
anteriormente en esta memoria para la síntesis de compuestos de
fórmula I (paso de proceso (a)).
Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar
alternativamente por reacción de un compuesto de fórmula XV, como se
define anteriormente en esta memoria, con un compuesto de fórmula
XIV, como se define anteriormente en esta memoria, en presencia de
1,1'-carbonildiimidazol, por ejemplo como se
describe anteriormente en esta memoria para la síntesis de
compuestos de fórmula I (paso de proceso (j)).
Los compuestos de fórmula IV en la cual R^{1} y
R^{2} representan H, pueden prepararse alternativamente por
reducción de un compuesto correspondiente de fórmula XVIII,
en la cual R^{9} y X son como se define
anteriormente en esta memoria, y en la cual el grupo C=O puede estar
activado utilizando un agente apropiado, tal como tosilhidrazina,
por ejemplo como se describe anteriormente en esta memoria para la
producción de compuestos de fórmula I (paso de proceso
(e)).
Los compuestos de fórmula V se pueden preparar de
acuerdo con métodos que son bien conocidos por los expertos en la
técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula V en la cual:
(1) A representa -CH_{2}O- se pueden preparar
por reacción de un compuesto de fórmula XIX,
en la cual R^{12} es como se define
anteriormente en esta memoria, con un compuesto de fórmula
XX,
en la cual R^{11} es como se define
anteriormente en esta memoria, por ejemplo a temperatura elevada
(entre 60ºC y la temperatura de reflujo) en presencia de una base
adecuada (v.g. K_{2}CO_{3} o NaOH) y un disolvente orgánico
apropiado (v.g. acetonitrilo o tolueno-agua), o como
se describe de otro modo en la técnica
anterior;
(2) A representa -CH_{2}O- se pueden preparar
por reacción de un compuesto de fórmula XIX, como se define
anteriormente en esta memoria, con un compuesto de fórmula XXI,
en la cual R^{11} es como se define
anteriormente en esta memoria, por ejemplo entre la temperatura
ambiente y temperatura elevada (v.g. 40ºC) en presencia de una base
adecuada (v.g. K_{2}CO_{3} o etóxido de potasio) y un disolvente
orgánico apropiado (v.g. acetonitrilo o
DMF);
(3) A representa
-(CH_{2})_{n}N(R^{20})-,
-(CH_{2})_{n}S(O)_{2}- o
-(CH_{2})_{n}O- (en cuyos tres últimos grupos n
representa 1, 2, 3 ó 4) o
-(CH_{2})_{m}C(H)(OH)(CH_{2})_{n}-, se
pueden preparar por oxidación de un compuesto de fórmula XXIII,
en la cual A^{a} representa
-(CH_{2})_{n-1}N(R^{20})-,
-(CH_{2})_{n-1}S(O)_{2}-
o -(CH_{2})_{n-1}O- (en cuyos tres
últimos grupos n representa 1, 2, 3 ó 4) o
-(CH_{2})_{m-1}C(H)(OH)(CH_{2})_{n}-
(en cuyo último grupo n es como se define anteriormente en esta
memoria) y R^{20} y m son como se define anteriormente en esta
memoria, en presencia de un agente oxidante adecuado (v.g.
mCPBA), por ejemplo por calentamiento a reflujo en presencia
de un disolvente orgánico adecuado (v.g.
DCM).
Los compuestos de fórmula VI se pueden preparar
por técnicas estándar. Por ejemplo, los compuestos de fórmula VI en
la cual:
(1) A representa -(CH_{2})_{n}O-, se
pueden preparar por acoplamiento de un compuesto de fórmula XIX,
como se define anteriormente en esta memoria, con un compuesto de
fórmula XXIV,
(XXIV)L^{4}-(CH_{2})_{n}-C(R^{10})(R^{11})-B-L^{2}
en la cual L^{4} representa un grupo lábil
adecuado (v.g. Hal) y Hal, n, R^{10}, R^{11}, B y L^{2} son
como se define anteriormente en esta
memoria;
(2) A representa
-C(O)N(R^{20})-, se pueden preparar por
acoplamiento de un compuesto de fórmula XXV,
en la cual R^{12} y R^{20} son como se define
anteriormente en esta memoria, con un compuesto de fórmula
XXVI,
(XXVI)L^{4}-C(O)-C(R^{10})(R^{11})-B-L^{2}
en la cual L^{4}, R^{10}, R^{11}, B y
L^{2} son como se define anteriormente en esta memoria;
o
(3) R^{10} representa -OH y R^{11} representa
metilo sustituido con hidroxi, oxidación de un compuesto de fórmula
XXVIA,
en la cual R^{12}, A, B y L^{2} son como se
define anteriormente en esta
memoria,
en los tres casos, en condiciones que son bien
conocidas por los expertos en la técnica (v.g. como se describe más
adelante en esta memoria).
Los compuestos de fórmula V y VI en la cual A
representa -(CH_{2})_{n}S(O)- o
-(CH_{2})_{n}S(O)_{2}- se pueden
preparar por oxidación de un compuesto correspondiente de fórmula I
en la cual A representa -(CH_{2})_{n}S-, en la cual n es
como se define anteriormente en esta memoria, en presencia de una
cantidad apropiada de un agente oxidante adecuado (v.g.
mCPBA) y un disolvente orgánico apropiado.
Los compuestos de fórmula VIII se pueden preparar
de una manera similar a los compuestos de fórmula I (véase, por
ejemplo, los pasos de proceso (a) o (c)).
Alternativamente, los compuestos de fórmula VIII
en la cual B representa C_{2} alquileno se pueden preparar por
reacción de un compuesto de fórmula IV, como se define anteriormente
en esta memoria, con un compuesto de fórmula XXVII,
en la cual A y R^{12} son como se define
anteriormente en esta memoria, por ejemplo a la temperatura ambiente
en presencia de un disolvente orgánico adecuado (v.g.
etanol).
Los compuestos de fórmula XII se pueden preparar
por eliminación de una unidad benciloxicarbonilo opcionalmente
sustituida de un compuesto correspondiente de fórmula I en la cual
R^{10} y R^{11} representan ambos H y A representa
-N(R^{20})C(O)O(CH_{2})-, B
representa B^{a} y B^{a} es como se define anteriormente en
esta memoria en condiciones que son bien conocidas por los expertos
en la técnica.
Los compuestos de fórmula XV son conocidos en la
bibliografía o están disponibles fácilmente utilizando técnicas
conocidas. Por ejemplo, los compuestos de fórmula XV en la cual
R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de carbono al cual están
unidos, representan -O-(CH_{2})_{2}-O-,
-(CH_{2})_{4}- o -(CH_{2})_{5}-, se pueden
preparar por reducción de un compuesto de fórmula XXVIII,
en la cual R^{1a} y R^{2a}, junto con el
átomo de carbono al cual están unidos, representan
-O-(CH_{2})_{2}-O-,
-(CH_{2})_{4}- o
\hbox{-(CH _{2} ) _{5} -,} en presencia de un
agente reductor adecuado (v.g. LiAlH_{4}) en condiciones que son
bien conocidas por los expertos en la
técnica.
Los compuestos de fórmula IX se pueden preparar
de modo análogo a los compuestos de fórmula I. Por ejemplo, los
compuestos de fórmula IX se pueden preparar por reacción de un
compuesto de fórmula XVI, como se define anteriormente en esta
memoria, y un compuesto de fórmula III, como se define anteriormente
en esta memoria, por ejemplo como se describe anteriormente en esta
memoria para la síntesis de compuestos de fórmula I (paso de
\hbox{proceso (a)).}
Los compuestos de fórmulas IX, XVI, y XVIII se
pueden preparar, ventajosamente, por reacción de (en caso apropiado)
o bien (i) un compuesto de fórmula XXIX,
en la cual R^{9} y X son como se define
anteriormente en esta memoria, o (ii) 4-piperidona
(o un derivado protegido de la misma), con (en caso apropiado) o
bien (1) un compuesto de fórmula
XXXI,
en la cual R^{10}, R^{11}, R^{12}, A y B
son como se define anteriormente en esta memoria, o (2) NH_{3} (o
un derivado protegido (v.g. con bencilo) del mismo), en todos los
casos en presencia de formaldehído (es decir una fuente apropiada de
formaldehído, tal como paraformaldehído o solución de formalina). La
formación de compuestos de fórmulas IX, XVI y XVIII se puede llevar
a cabo de este modo por ejemplo a temperatura comprendida entre la
del ambiente y la de reflujo (dependiendo de la concentración de las
sustancias reaccionantes) en presencia de un disolvente apropiado
(v.g. etanol o metanol) y, preferiblemente, en presencia de un ácido
orgánico (v.g. un ácido carboxílico C_{1-6},
especialmente ácido acético). Los autores de la presente invención
han encontrado ventajosamente que este proceso se puede utilizar
para preparar derivados de bispidina que incorporan un grupo
carbamato (-NC(O)XR^{9}, donde N es uno de los
nitrógenos de la bispidina) directamente a partir de materias primas
fácilmente disponibles, evitando así la necesidad de síntesis
prolijas y multietápicas, que implican el acoplamiento de un grupo
-C(O)XR^{9} a una unidad de bispidina, después de la
formación de la última (así como la evitación de cualesquiera pasos
ulteriores de protección/desprotección que son necesarios). Se
apreciará también por los expertos en la técnica que por este método
pueden prepararse también compuestos de fórmula XV en la cual
R^{1} y R^{2} representan ambos H (es decir por reacción de un
compuesto de 4-piperidona (o un derivado protegido
de la misma) con NH_{3} (o un derivado protegido del mismo) en
presencia de formaldehído), con tal que el compuesto intermedio así
formado se reduzca subsiguientemente en condiciones de reacción
apropiadas.
Los compuestos de fórmula XXVIII se pueden
preparar de acuerdo con métodos que son bien conocidos por los
expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula
XXVIII en la cual R^{1a} y R^{2a} representan juntos
\hbox{-(CH _{2} ) _{4} -} o
-(CH_{2})_{5}- se pueden preparar por reacción de un
compuesto de fórmula XXXII
en la cual R^{1a'} y R^{2a'} representan
juntos -(CH_{2})_{4}- o -(CH_{2})_{5}-, con
una mezcla de ácido fosfórico y ácido sulfúrico, por ejemplo a
120ºC.
Los compuestos de fórmula XXXI son bien conocidos
en la bibliografía o están disponibles fácilmente utilizando
técnicas conocidas. Por ejemplo, los compuestos de fórmula XXXI, en
la cual R^{10} representa OH, R^{11} representa H y B representa
CH_{2} se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula
V en la cual R^{11} representa H con hidróxido de amonio en
condiciones que son bien conocidas por los expertos en la
técnica.
Los compuestos de fórmulas III, XI, XIII, XIV,
XIX, XX, XXI, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVIA, XXVII, XXIX y XXXII, y
sus derivados, están, o bien disponibles comercialmente, son
conocidos en la bibliografía, o se pueden obtener sea por analogía
con los procesos descritos en esta memoria, o por procedimientos
convencionales de síntesis, de acuerdo con técnicas estándar, a
partir de materias primas fácilmente disponibles utilizando
reactivos y condiciones de reacción apropiados(as).
Los sustituyentes en el o los grupos arilo (v.g.
fenilo), y (en caso apropiado) heterocíclicos, en los compuestos de
fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VIII, IX, XII, XIII, XIV, XVI,
XVIII, XIX, XXIII, XXV, XXVIA, XXVII, XXIX y XXXI se pueden
convertir en otros sustituyentes reivindicados utilizando métodos
bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el
nitrobenceno puede reducirse a aminobenceno, hidroxi puede
convertirse en alcoxi, y alcoxi puede hidrolizarse a hidroxi,
etc.
Los compuestos de la invención se pueden aislar a
partir de sus mezclas de reacción utilizando técnicas
convencionales.
Se apreciará por los expertos en la técnica que,
en el proceso arriba descrito, los grupos funcionales de compuestos
intermedios pueden protegerse, o pueden necesitar ser protegidos por
grupos protectores.
Los grupos funcionales que se desea proteger
incluyen hidroxi, amino y ácido carboxílico. Grupos protectores
adecuados para hidroxi incluyen grupos trialquilsililo y
diarilalquilsililo (v.g. terc-butildimetilsililo,
terc-butildifenilsililo o trimetilsililo), grupos
tetrahidropiranilo y alquilcarboniloxi (v.g. grupos metil- y
etilcarboniloxi). Grupos protectores adecuados para amino incluyen
bencilo, terc-butiloxicarbonilo,
9-fluorenil-metoxicarbonilo o
benciloxicarbonilo. Grupos protectores adecuados para ácido
carboxílico incluyen C_{1-6} alquil- o
bencil-ésteres.
La protección y desprotección de grupos
funcionales pueden tener lugar antes o después de cualquiera de los
pasos de reacción descritos anteriormente en esta memoria.
Los grupos protectores pueden eliminarse de
acuerdo con métodos que son bien conocidos por los expertos en la
técnica y como se describe más adelante en esta memoria.
Muchos derivados protegidos de los compuestos
intermedios descritos anteriormente en esta memoria están
disponibles comercialmente.
El uso de grupos protectores se describe con todo
detalle en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado
por JWF McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in
Organic Synthesis", 2ª edición, TW Greene & PGM Wutz,
Wiley-Interscience (1991).
Las personas expertas en la técnica apreciarán
que, con objeto de obtener los compuestos de la invención de una
manera alternativa, y, en algunas ocasiones, más conveniente, los
pasos individuales de proceso mencionados en esta memoria pueden
realizarse en un orden diferente, y/o las reacciones individuales
pueden realizarse en una etapa diferente a lo largo de la ruta
global (es decir, los sustituyentes se pueden añadir a y/o las
transformaciones químicas pueden realizarse sobre, compuestos
intermedios diferentes a los asociados anteriormente en esta memoria
con una reacción particular). Esto dependerá inter alia de
factores tales como la naturaleza de otros grupos funcionales
presentes en un sustrato particular, la disponibilidad de compuestos
intermedios clave y la estrategia de grupos de protección (en su
caso) que se adopte. Evidentemente, el tipo de química implicado
influirá en la elección del reactivo que se utilice en dichos pasos
de síntesis, la necesidad, y el tipo, de grupos protectores que se
empleen, y la secuencia para realización de la síntesis.
Será apreciado también por los expertos en la
técnica que, aunque ciertos derivados protegidos de los compuestos
de fórmula I, que pueden prepararse antes de una etapa de
desprotección final, pueden no poseer actividad farmacológica como
tales, los mismos se pueden administrar por vía parenteral u oral y
metabolizarse después de ello en el cuerpo para formar compuestos de
la invención que son farmacológicamente activos. Tales derivados
pueden describirse por consiguiente como "profármacos". Además,
los autores de la presente invención han encontrado que ciertos
compuestos de fórmula I pueden actuar como profármacos de otros
compuestos de fórmula I.
Todos los profármacos de compuestos de fórmula I
están incluidos dentro del alcance de la invención.
Algunos de los compuestos intermedios a que se ha
hecho referencia anteriormente en esta memoria son nuevos. De
acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona por
tanto: (a) un compuesto nuevo de fórmula IV como se define
anteriormente en esta memoria o un derivado protegido del mismo; (b)
un compuesto nuevo de fórmula IX como se define anteriormente en
esta memoria o un derivado protegido del mismo; (c) un compuesto
nuevo de fórmula XVI como se define anteriormente en esta memoria o
un derivado protegido del mismo; y (d) un compuesto nuevo de fórmula
XVIII como se define anteriormente en esta memoria o un derivado
protegido del
mismo.
mismo.
Los compuestos de la invención son útiles debido
a que poseen actividad farmacológica. Dichos compuestos están
indicados por tanto como productos farmacéuticos.
Así, de acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporcionan los compuestos de la invención para uso
como productos farmacéuticos.
En particular, los compuestos de la invención
exhiben actividad electrofisiológica sobre el miocardio, por ejemplo
como se demuestra en el ensayo descrito a continuación.
Los compuestos de la invención se espera, por
tanto, que sean útiles tanto en la profilaxis como en el tratamiento
de las arritmias, y en particular las arritmias atriales y
ventriculares.
Los compuestos de la invención están indicados
por tanto en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades
cardiacas, o en indicaciones relacionadas con enfermedades
cardiacas, en las cuales se cree que las arritmias juegan un papel
importante, con inclusión de la enfermedad cardiaca isquémica, el
ataque cardiaco súbito, el infarto de miocardio, la insuficiencia
cardiaca, la cirugía cardiaca y los sucesos tromboembólicos.
En el tratamiento de las arritmias, se ha
encontrado que los compuestos de la invención retardan
selectivamente la repolarización cardiaca, prolongando así el
intervalo QT, y que, en particular, exhiben actividad de clase III.
Aunque se ha encontrado que los compuestos de la invención exhiben
actividad de clase III en particular, en el tratamiento de las
arritmias, su(s) modo(s) de actividad no se
limita(n) necesariamente a esta clase.
Se ha encontrado también que los compuestos de la
invención son potentes, pero poseen una duración de acción que es
relativamente corta (v.g. 1 a 120, preferiblemente 1 a 60, más
preferiblemente 1 a 30 y particularmente 1 a 15 minutos, tal como se
mide en el ensayo descrito más adelante) cuando se comparan con
compuestos conocidos de la técnica anterior. Por consiguiente, se
espera que los compuestos de la invención posean las ventajas
mencionadas anteriormente en esta memoria para los compuestos de
acción breve.
Los compuestos de la invención se administrarán
normalmente por vía subcutánea, intravenosa, intraarterial,
transdérmica, intranasal, por inhalación, o por cualquier otra vía
parenteral, en la forma de preparaciones farmacéuticas que
comprenden el ingrediente activo sea como una base libre, como un
cambiador de iones farmacéuticamente aceptable o como una sal de
adición de ácido no tóxica orgánica o inorgánica, en una forma de
dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno
y del paciente a tratar, así como de la vía de administración, las
composiciones se pueden administrar en dosis variables.
Los compuestos de la invención pueden combinarse
también con cualesquiera otros fármacos útiles en el tratamiento de
las arritmias y/o de otros trastornos cardiovasculares.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona así una formulación farmacéutica que
incluye un compuesto de la invención en mezcla con un adyuvante,
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de
la invención en el tratamiento terapéutico de humanos son
aproximadamente 0,05 a 5,0 mg/kg de peso corporal para
administración parenteral.
Los compuestos de la invención tienen la ventaja
de que son eficaces contra las arritmias cardiacas.
Se ha encontrado también que los compuestos de la
invención poseen una reacción de acción más corta que los compuestos
conocidos de la técnica anterior, y se espera por consiguiente que
sean particularmente útiles cuando se utilizan en la conversión
aguda de las arritmias como se ha mencionado anteriormente en esta
memoria.
Los compuestos de la invención pueden presentar
también la ventaja de que pueden ser más eficaces que, ser menos
tóxicos que, tener un intervalo de actividad más amplio (con
inclusión de la exhibición de cualquier combinación de actividad de
clase I, clase II, clase III y/o clase IV (especialmente actividad
de clase I, clase II, y/o clase IV además de actividad de la clase
III)) que, ser más potentes que, producir menos efectos secundarios
(con inclusión de una menor incidencia de proarritmias tales como
las torsades de pointes) que, ser absorbidos más fácilmente
que, o que pueden tener otras propiedades farmacológicas útiles
sobre los compuestos conocidos de la técnica anterior.
\newpage
Ensayo
A
Se utilizaron cobayos que pesaban entre 660 y
1100 g. Los animales se alojaron durante al menos una semana antes
del experimento y tenían acceso libre a comida y agua corriente
durante dicho periodo.
Se indujo la anestesia por una inyección
intraperitoneal de pentobarbital (40 a 50 mg/kg) y se introdujeron
catéteres en una arteria carótida (para registro de la presión
sanguínea y toma de muestras de sangre) y en una vena yugular (para
las infusiones de fármaco). Se pusieron electrodos de aguja en las
extremidades para registro de los ECGs (rama II). Se insertó un
termistor en el recto y el animal se colocó sobre una almohadilla
calefactora, ajustada a una temperatura rectal comprendida entre
37,5 y 38,5ºC.
Se practicó una traqueotomía y el animal se
ventiló artificialmente con aire ambiente mediante el uso de un
pequeño ventilador para animales, ajustado para mantener los gases
de la sangre dentro del intervalo normal para la especie. Con objeto
de reducir las influencias autonómicas, se cortaron ambos vagos en
el cuello, y se administraron por vía intravenosa 0,5 mg/kg de
propranolol, 15 minutos antes del comienzo del experimento.
El epicardio ventricular izquierdo se expuso por
una toracotomía lateral izquierda, y se aplicó a la pared libre del
ventrículo izquierdo un electrodo de aspiración diseñado a la medida
para registro del potencial de acción monofásico (MAP). El electrodo
se mantuvo en posición durante tanto tiempo como pudo registrarse
una señal aceptable, y en caso contrario se desplazó a una posición
nueva. Se pinzó en la aurícula izquierda un electrodo bipolar para
la marcación del paso ("pacing"). La marcación del paso
(duración 2 ms, dos veces el umbral diastólico) se realizó con un
estimulador de corriente constante fabricado a la medida. El corazón
se ajustó a una marcación de paso a una frecuencia inmediatamente
superior al ritmo sinusal normal durante 1 minuto cada quinto minuto
durante todo el estudio.
La presión sanguínea, la señal MAP y el ECG de la
derivación II se registraron en un registrador Mingograph de chorro
de tinta (Siemens-Elema, Suecia). Se recogieron
todas las señales (frecuencia de toma de muestras 1000 Hz) en un PC
durante los últimos 10 segundos de cada secuencia de marcación del
paso y los últimos 10 segundos del minuto siguiente de ritmo
sinusal. Las señales se procesaron utilizando un programa elaborado
a la medida, desarrollado para adquisición y análisis de señales
fisiológicas medidas en animales experimentales (véase Axenborg y
Hirsch, Comput. Methods Programs Biomed. 41, 55 (1993)).
El procedimiento de ensayo consistió en tomar dos
registros de control basales, distanciados 5 minutos, tanto durante
la marcación del paso como durante el ritmo sinusal. Después del
segundo registro de control, se aplicó por infusión la primera dosis
de la sustancia de ensayo en un volumen de 0,2 ml en el catéter de
la vena yugular durante 30 segundos. Tres minutos después, se inició
la marcación del paso y se efectuó un nuevo registro. Cinco minutos
después de la dosis anterior, se administró la dosis siguiente de la
sustancia de ensayo. Se aplicaron 6 a 10 dosis consecutivas durante
cada experimento.
De las numerosas variables medidas en este
análisis, se seleccionaron tres como las más importantes para
comparación y selección de los compuestos activos. Las tres
variables seleccionadas fueron la duración de MAP para 75 por ciento
de repolarización durante la marcación del paso, el tiempo de
conducción atrio-ventricular (AV) (definido como el
intervalo entre el pulso de marcación del paso atrial y el comienzo
del MAP ventricular) durante la estimulación, y el ritmo cardiaco
(definido como el intervalo RR durante el ritmo sinusal). Se
midieron la presión sanguínea sistólica y diastólica a fin de juzgar
el estado hemodinámico del animal anestesiado. Adicionalmente, se
comprobó el ECG respecto a arritmias y/o cambios morfológicos.
El valor medio de los dos registros de control se
ajustó a cero y los efectos registrados después de dosis
consecutivas de la sustancia de ensayo se expresaron como cambios
porcentuales de este valor. Representando estos valores porcentuales
contra la dosis acumulada administrada antes de cada registro, fue
posible construir curvas dosis-respuesta. De este
modo, cada experimento generó tres curvas
dosis-respuesta, una para la duración del MAP, una
para el tiempo de conducción AV y una para la frecuencia sinusal
(intervalo RR). Se calculó una curva media de todos los experimentos
realizados con una sustancia de ensayo, y se derivaron los valores
de potencia de la curva media. Todas las curvas
dosis-respuesta de estos experimentos se
construyeron por conexión lineal de los puntos de datos obtenidos.
La dosis acumulada que prolongaba la duración del MAP en un 10% con
respecto a la línea base se utilizó como índice para evaluar la
potencia electrofisiológica de clase III del agente objeto de
investigación (D_{10}).
Ensayo
B
Se preparó un examen in vitro para
determinar la estabilidad metabólica de los compuestos de la
invención.
Se utilizó la fracción hepática
S-9 de perro, hombre, conejo y rata con NADPH como
cofactor. Las condiciones de ensayo fueron como sigue:
S-9 (3 mg/ml), NADPH (0,83 mM), tampón
Tris-HCl (50 mM) a pH 7,4 y 10 \muM del compuesto
de ensayo.
La reacción se inició por adición del compuesto
de ensayo y se terminó después de 0, 1, 5, 15 y 30 minutos por
aumento del pH en la muestra hasta por encima de 10 (NaOH; 1 mM).
Después de extracción con disolvente, se midió la concentración del
compuesto de ensayo contra un patrón interno por LC
(fluorescencia/detección UV).
El porcentaje de compuesto de ensayo remanente
después de 30 minutos (y por consiguiente t_{1/2}) se calculó y se
utilizó como medida de la estabilidad metabólica.
La invención se ilustra por medio de los ejemplos
siguientes.
Se registraron los espectros de masas en un
espectrómetro de masas cuadrupolo triple Finnigan MAT TSQ 700,
equipado con una interfaz de electropulverización
(FAB-MS) y un espectrómetro de masas VG Platform II
equipado con una interfaz de electropulverización
(LC-MS), un cromatógrafo de gases Hewlett Packard
modelo 6890 conectado a un espectrómetro de masas
Hewlett-Packard modelo 5973A por una columna GC
Hewlett Packard HP-5-MS, o un
GC/espectrómetro de masas Shimadzu QP-5000 (CI,
metano). Las medidas de ^{1}H NMR y ^{13}C NMR se realizaron en
espectrómetros BRUKER ACP 300 y Varian UNITY plus 400 y 500,
operando a frecuencias ^{1}H de 300, 400 y 500 MHz
respectivamente, y a frecuencias ^{13}C de 75,5, 100,6 y 125,7 MHz
respectivamente. Como alternativa, las medidas ^{13}C NMR se
realizaron en un espectrómetro BRUKER ACE 200 a una frecuencia de
50,3 MHz.
Los rotámeros pueden denotarse o no en los
espectros dependiendo de la facilidad de interpretación de los
espectros. A no ser que se indique otra cosa, los desplazamientos
químicos se dan en ppm con el disolvente como patrón interno.
Se añadieron epiclorhidrina (800 ml) y
K_{2}CO_{3} (414 g) a una solución agitada de
p-cianofenol (238 g) en 2,0 l de MeCN y la mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La solución caliente se
filtró y el filtrado se concentró dando un aceite claro que se
cristalizó en di-iso-propil-éter para dar el producto con
rendimiento de 75%.
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 44,4, 49,7,
69,0, 104,5, 115,3, 118,9, 134,0, 161,6.
Se añadió cloruro de
m-nitrobencenosulfonilo (12,6 g; 57 mmol) a una solución
fría (-20ºC) de (R)-(+)-glicidol (5,5 g; 74
mmol) y TEA (10,3 ml; 74 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
-20ºC durante 96 h. Se filtró la solución y el filtrado se lavó con
ácido tartárico (10% p/p), salmuera y H_{2}O, y se concentró para
dar el compuesto del título con un rendimiento de 97%.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 2,62 (dd, 1H),
2,84 (dd, 1H), 3,22 (m, 1H), 4,07 (dd, 1H), 4,49 (dd, 1H), 7,80 (t,
1H), 8,25 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,78 (m, 1H).
El compuesto del título se preparó con un
rendimiento de 90% de acuerdo con el procedimiento descrito en el
Ejemplo A anterior a partir de
(R)-(-)-epiclorhidrina.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito en el Ejemplo A anterior a partir de
(S)-(-)-epiclorhidrina.
[\alpha]_{D}^{20} = -14,1º (c
= 1,0; acetona)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 2,79 (1H, m);
2,98 (1H, m); 3,39 (1H, m); 3,98 (1H, m); 4,37 (1H, m); 6,99 (2H,
d); 7,60 (2H, d).
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo
con el método descrito en J. Org. Chem. 41, 1593, (1976)
excepto que se utilizó
3,7-dibencil-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonan-9-ona
(preparada también de acuerdo con el método descrito en J. Org.
Chem. 41, 1593 (1976)) en lugar de
N-bencil-N-metilbispidona.
Se disolvió
3,7-dibencil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-nonano
(1,97 g; 6,4 mmol; del paso (a) anterior) en EtOH (95%) y se
hidrogenó sobre 5% Pd/C a 1 atm hasta que la tlc indicó que la
reacción se había completado. Se separó el catalizador por
filtración a través de un pequeño bloque de celita y el residuo se
concentró a presión reducida para dar el compuesto del título con
un rendimiento cuantitativo.
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 30,1, 33,4,
36,0, 52,5, 59,6, 64,3, 126,9, 128,3, 128,7, 138,8.
Se añadió paraformaldehído (4,00 g; 127 mmol) a
una solución de bencilamina (13,7 g; 126 mmol) en etanol (190 ml).
La solución se calentó a 60ºC y se añadió una solución de ácido
acético (15,2 g; 252 mmol) en etanol (160 ml) durante 2 horas.
Después de agitación adicional durante 1 hora, la solución se enfrió
a ta. Se añadió esta solución (durante 2 horas) a una mezcla de
1-terc-butoxicarbonil-4-piperidona
(25,5 g; 127 mmol) y paraformaldehído (4,80 g; 152 mmol) en etanol
(270 ml) que se había calentado a 60ºC. Después de mantener a
reflujo durante una noche, la solución se enfrió a ta. El etanol se
separó por evaporación. El tratamiento extractivo se realizó en
tolueno:agua y el material se filtró a través de sílice en un
sistema tolueno:acetato de etilo. La evaporación del material eluido
dio un material sólido (37,4 g). La pureza fue de 90% en área (HPLC)
y el rendimiento fue 60%. Por realización de una cristalización en
iso-propanol, se obtuvo un compuesto con una pureza de 98% en
área (HPLC) y un rendimiento de 70%.
MS (EI; 70 eV): m/z 91 (100%), m/z 57 (42%), m/z
273 (32%), m/z 330 (5%).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 28,72, 47,71,
49,91, 50,60, 58,83, 59,16, 61,96, 80,18, 127,37, 128,45, 128,89,
137,57, 154,89, 213,66 ppm, utilizando TMS como referencia.
Se añadieron bencilamina (6,51 g; 60,2 mmol),
ácido acético (72,3 g; 1200 mmol), paraformaldehído (3,71 g; 120
mmol) y
1-terc-butoxicarbonil-4-piperidona
(12,0 g; 60,2 mmol) a etanol (300 ml). La solución se calentó a 65ºC
y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. Se realizó el mismo
procedimiento de tratamiento descrito en el paso (a) anterior,
obteniéndose 15,78 g de un material que tenía una pureza de 92% en
área (HPLC) y un rendimiento de 70%. La recristalización en
iso-propanol proporcionó un compuesto con una pureza de 94%
en área (HPLC) con un rendimiento de 54%.
Una mezcla de
4-toluenosulfonahidrazida (12,4 mmol; 2,30 g) y
7-bencil-9-oxi-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (10,1 mmol; 4,00 g; 83,3%; del paso (a)
anterior) se disolvió en isopropanol (30 ml) y se calentó a reflujo
durante 2 horas. Se añadieron ácido acético (2,5 mmol; 0,15 g) y
cianoborohidruro de sodio (12,1 mmol, 0,76 g) y la mezcla se calentó
de nuevo a reflujo durante 2 horas. La suspensión se enfrió a ta. y
se filtró. El filtrado se concentró y se realizó un tratamiento
extractivo en tolueno:agua. La solución toluénica se concentró para
dar 0,95 g del compuesto del subtítulo, con una pureza de 90% en
área (GC) y con un rendimiento de 60%.
MS (EI; 70 eV): m/z 259 (100%), m/z 91 (95%), m/z
169 (45%), m/z 57 (35%), m/z 316 (25%).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 28,67, 28,95,
31,11, 47,55, 48,38, 58,70, 58,96, 63,46, 78,71, 126,57, 128,00,
128,53, 138,94, 155,20 ppm utilizando TMS como referencia.
Se desbenciló
7-bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (del paso (c) anterior) de acuerdo con el
método descrito en el Ejemplo E(b) anterior para dar el
compuesto del título con rendimiento cuantitativo.
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 28,05, 28,29,
31,33, 48,35, 49,11, 51,53, 79,34, 155,16.
Se añadió EtOAc saturado con HCl (600 ml) a una
solución de
7-[3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (62 g; véase el Ejemplo 2 siguiente) en EtOAc
(600 ml) y la mezcla se agitó a ta. durante 4 h. El disolvente se
separó a presión reducida, se disolvió el residuo en MeCN (1,3 l) y
se añadió K_{2}CO_{3} (100 g). La suspensión se agitó durante
12 h y se filtró. La concentración del filtrado dio el compuesto
del título con un rendimiento de 90%.
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 28,9, 29,2,
32,3, 50,9, 57,7, 60,8, 62,1, 66,0, 71,2, 104,0, 115,3, 119,1,
133,9, 162,1.
(El compuesto del título se convirtió también
fácilmente en la sal hidrocloruro (utilizada también como compuesto
intermedio en los ejemplos que siguen) utilizando técnicas
estándar.)
Se añadieron NaOH (6,0 ml; 10 M), H_{2}O (10
ml) y cloroformiato de iso-propilo (55 mmol) a una solución
de
3-bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
(10,8 g; 50 mmol; véase el Ejemplo E anterior) en DCM (50 ml). La
mezcla de reacción se agitó durante 3 horas y se separaron luego las
fases. La fase orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó y
se concentró para dar el compuesto del subtítulo con un rendimiento
de 95%.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el método descrito en el Ejemplo E(b) anterior a partir de
7-bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de iso-propilo (del paso (a) anterior).
FAB-MS (M+1)^{+} 213
(m/z).
^{13}C NMR (CD_{3}CN): \delta 22,53, 29,34,
32,23, 49,46, 52,40, 68,67, 156,24.
Se añadieron
7-bencil-9-oxi-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (1,2 g; 3,17 mmol) y pasta de paladio sobre
carbón vegetal (0,10 g; 5% Pd/C; 63% de agua) a etanol (20 ml). La
hidrogenólisis se realizó por aplicación de una presión de 4 bares
de hidrógeno. Después que se hubo completado la reacción, se filtró
la suspensión, se concentró y se purificó por cromatografía súbita,
obteniéndose 0,20 g de un material con una pureza de 93% en área
(GC).
MS (EI; 70 eV): m/z 57 (100%), m/z 96 (80%); m/z
41 (40%); m/z 140 (35%); m/z 110 (30%); m/z 183 (30%), m/z 240
(15%).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 28,52, 49,36,
50,48, 55,48, 80,96, 154,87, 213,41 ppm utilizando TMS como
referencia.
Se añadió IPA (300 ml) a una suspensión agitada
de 4-(2-oxiranilmetoxi)benzonitrilo (100 g;
571 mmol; véase el Ejemplo A anterior) en NH_{3} (500 ml; conc.),
y la mezcla de reacción se agitó a ta. durante 3 días. El
precipitado se separó por filtración y el residuo se concentró y se
recristalizó en MeCN para dar el compuesto del subtítulo con un
rendimiento de 46%.
Una solución de AcOH (0,30 g; 5,0 mmol) en MeOH
(5 ml), seguido por paraformaldehído (0,33 g; 11,0 mmol) se añadió a
una suspensión agitada de
3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropilamina
(0,96 g; 5,0 mmol; del paso (a) anterior) en MeOH (5 ml) en
atmósfera inerte (N_{2}). La temperatura se elevó a 55ºC y se
añadió una solución de
1-etoxicarbonil-4-piperidona
(0,86 g; 5,0 mmol) en MeOH (5 ml), después de lo cual se agitó la
mezcla de reacción durante 6 h. Se separaron los sólidos por
filtración y se concentró la solución. El residuo sólido se
repartió entre agua y dietil-éter. Se recogió la fase acuosa y el
pH se ajustó a 10 (NaOH 4 M) y se extrajo con DCM. Las capas
orgánicas reunidas se concentraron y se purificaron utilizando
cromatografía en columna (DCM:MeOH; 19:1) para dar el compuesto del
subtítulo con un rendimiento de 30%.
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 14,5, 48,0,
50,6, 57,3, 61,2, 62,2, 65,4, 70,3, 104,2, 115,3, 119,0, 133,9,
157,9, 161,9, 211,7.
Se añadió cloroformiato de etilo (930 mg; 8,4
mmol) a una solución agitada de
4-[3-(3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-2-hidroxipropoxi]benzonitrilo
(2,3 g; 7,6 mmol; véase el Ejemplo G anterior) y NaOH (1,5 ml; 10
M) en DCM (60 ml). La solución se agitó a ta. durante 1 h, se lavó
con agua y la capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se concentró. La purificación utilizando cromatografía en columna
(DCM:MeOH; 19:1) dio el compuesto del título
\hbox{(1,4
g).}
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 14,7, 29,2,
32,7, 48,6, 56,7, 60,2, 61,3, 62,6, 65,0, 70,8, 104,0, 115,4,
129,8, 133,9, 157,6, 162,2.
Una mezcla de
3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (2,3 g; 10 mmol; véase el Ejemplo F anterior)
y 4-(2-oxiranilmetoxi)benzonitrilo (1,8 g; 10
mmol; véase el Ejemplo A anterior) en IPA (10 ml) y H_{2}O (1 ml)
se agitó a 60ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró a
presión reducida y el residuo se disolvió en DCM y se lavó con
salmuera, H_{2}O, se secó y se concentró. La purificación
utilizando cromatografía en columna (DCM:MeOH; 19:1) dio el
compuesto del título con un rendimiento de 81%.
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 28,44, 28,77,
29,33, 31,93, 47,53, 49,34, 56,87, 60,14, 61,60, 65,03, 70,70,
79,37, 103,85, 115,32, 119,13, 133,79, 155,91, 162,16.
Se añadió
4-[(2S)-oxiranilmetoxi]benzonitrilo
(5,19 g; 29,6 mmol; véase el Ejemplo C anterior) a una solución
agitada de
3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (6,7 g; 29,6 mmol; véase el Ejemplo F
anterior) en IPA (30 ml) y H_{2}O (3 ml). La mezcla de reacción se
agitó a 60ºC durante 12 h y luego a ta. durante 48 h. La mezcla de
reacción se concentró, se disolvió el residuo en DCM, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó utilizando
cromatografía en columna (hexano:EtOAc:MeOH; 50:45:5) para el
producto del título como una espuma blanca con un rendimiento de 56%
(6,65 g).
[\alpha]_{20}^{D} = 16 (c =
1,0; MeOH).
ESI-MS (M+1)^{+} 402
(m/z).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 28,44, 28,77,
29,33, 31,93, 47,53, 49,34, 56,87, 60,14, 61,60, 65,03, 70,70,
79,37, 103,85, 115,32, 119,13, 133,79, 155,91, 162,16.
El compuesto del título se preparó análogamente
al método descrito en el Ejemplo 3 anterior a partir de
4-[(2R)-oxiranilmetoxi]benzonitrilo
(0,98 g; 5,59 mmol; véase el Ejemplo D anterior) y
3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (1,26 g; 5,59 mmol; véase el Ejemplo F
anterior). Después que se hubo completado la reacción, el residuo
se disolvió en DCM y se lavó con salmuera, se separó, se secó
(Na_{2}SO_{4}), y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH
(10 ml) y se añadió 1 eq. de ácido tartárico. La liofilización dio
el producto como la sal de ácido tartárico correspondiente con un
rendimiento de 88% (2,7 g).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 28,44, 28,77,
29,33, 31,93, 47,53, 49,34, 56,87, 60,14, 61,60, 65,03, 70,70,
79,37, 103,85, 115,32, 119,13, 133,79, 155,91, 162,16.
Preparado de acuerdo con el método descrito en el
Ejemplo 1 anterior, a partir de cloroformiato de
iso-propilo.
ESI-MS (M+1)^{+} 388
(m/z).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 22,38, 29,22,
29,49, 32,82, 48,49, 49,43, 56,46, 60,09, 62,47, 64,85, 68,38,
70,83, 103,96, 115,33, 119,26, 133,90, 157,32, 162,20.
Se añadió dicarbonato de di-terc-pentilo
(6,1 ml; 25 mmol) a una solución agitada de
3-bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
(5,41 g; 25 mmol; véase el Ejemplo E anterior) en THF (50 ml). La
mezcla de reacción se agitó 12 h a ta. y se evaporó el
disolvente.
Se disolvió
7-bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-pentilo (8,67 g; procedente del paso (a) anterior)
en EtOH (45 ml) y se hidrogenó sobre 5% Pd/C a 1 atm durante 10 h.
Se separó el catalizador por filtración y el residuo se concentró
dando el compuesto del subtítulo.
Se disolvió
3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-pentilo (1,0 g; 4,16 mmol; del paso (b) anterior)
en IPA:H_{2}O (9:1; 4 ml) y se añadió
4-(2-oxiranilmetoxi)benzonitrilo (1,46 g;
8,32 mmol; véase el Ejemplo A anterior) a la solución resultante. La
mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 3 h, se concentró y el
residuo se sometió a cromatografía en columna (DCM:MeOH; gradiente
1:0 a 68:32) dando el compuesto del título (1,45 g).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 8,2, 25,8,
28,6, 31,8, 33,8, 47,4, 49,2, 56,6, 59,9, 61,3, 64,8, 70,6, 81,5,
103,6, 115,2, 119,0, 133,6, 155,7, 162,0.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el método descrito en el Ejemplo 3 anterior, utilizando
3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de iso-propilo (véase el Ejemplo H anterior). El rendimiento
fue 90%.
ESI-MS (M+1)^{+} 388
(m/z).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 22,13, 22,20,
29,06, 29,31, 32,59, 48,30, 49,23, 56,34, 59,90, 62,24, 64,74,
68,14, 70,72, 103,74, 115,20, 119,02, 133,68, 157,07, 162,07.
El compuesto del título se prepara de acuerdo con
el método descrito en el Ejemplo 47 siguiente, utilizando
cloroformiato de iso-butilo y 1,5 eq. de K_{2}CO_{3}
como base.
ESI-MS (M+1)^{+} 402
(m/z).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 19,09, 19,22,
27,84, 29,17, 29,34, 32,69, 48,33, 49,35, 56,48, 60,05, 62,36,
64,90, 70,85, 71,55, 103,71, 115,34, 119,16, 133,79, 157,67,
162,19.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el método descrito en el Ejemplo 1 anterior, utilizando
cloroformiato de ciclopentilo.
FAB-MS (M+1)^{+} 414
(m/z).
^{13}C NMR (CD_{3}OD; 55ºC): \delta 23,56,
23,70, 29,18, 29,46, 32,70, 32,95, 33,42, 48,28, 49,50, 56,35,
60,09, 62,38, 64,94, 70,84, 77,86, 103,92, 115,32, 119,32, 133,65,
157,44, 162,21.
Se añadió lentamente Br_{2} (52 g) a una
solución agitada de salicilato de metilo (50 g; 330 mmol) en 300 ml
de ácido acético. La mezcla de reacción se agitó a ta. durante 10 h,
se vertió en una mezcla de agua y hielo y el precipitado se
recristalizó en MeOH, dando el compuesto del subtítulo con 83% de
rendimiento.
Se calentaron a reflujo
5-bromo-2-hidroxibenzoato
de metilo (190,8 g; del paso (a) anterior) y CuCN (73,9 g) en DMF
(500 ml) durante 7 h. Se dejó que la temperatura descendiera a 80ºC
y se añadieron HCl (500 ml) y FeCl_{3} (165,0 g). La mezcla de
reacción se agitó durante 30 min, se concentró y se repartió entre
H_{2}O y DCM. Se secó la capa orgánica, se concentró, y se
recristalizó el residuo en metiletil-cetona dando el
compuesto del subtítulo con 61% de rendimiento.
Se añadieron ciclopropil-amina
(14,3 g) y Na (100 mg) a una solución de
5-ciano-2-hidroxibenzoato
de metilo (10,0 g; del paso (b) anterior) en DMSO (40 ml). La mezcla
de reacción se calentó a 80ºC en un recipiente de acero
herméticamente cerrado durante una noche, se diluyó con H_{2}O, se
acidificó y se extrajo con EtOAc, dando el compuesto del subtítulo
(11,0 g), después de concentración de la capa orgánica.
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo
con el método descrito en el Ejemplo A anterior a partir de
N^{1}-ciclopropil-5-ciano-2-hidroxibenzamida
(del paso (c) anterior).
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el método descrito en el Ejemplo 2 anterior a partir de
N^{1}-ciclopropil-5-ciano-2(2-oxiranilmetoxi)benzamida
(del paso (d) anterior).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 6,5, 23,0,
28,0, 31,5, 47,5, 49,0, 57,0, 61,5, 72,0, 79,5, 105,0, 113,0, 118,0,
123,0, 136,0, 156,5, 159,0, 164,0.
Se disolvieron
5-ciano-2-hidroxibenzoato
de metilo (8,85 g; 50 mmol; véase el Ejemplo 10(b) anterior)
y NaCN (250 mg; 5 mmol) en DMSO (10 ml) y MeOH (50 ml) y se añadió
iso-propil-amina (25 ml). La mezcla de
reacción se calentó (60ºC) en un recipiente de acero herméticamente
cerrado durante 10 h, se eliminó el MeOH a presión reducida y se
añadió H_{2}O (500 ml). La solución se acidificó con HCl (pH 1),
se filtró y se lavó el precipitado con H_{2}O dando el compuesto
del subtítulo con un rendimiento de 93%.
\newpage
Se preparó el compuesto del subtítulo de acuerdo
con el método descrito en el Ejemplo A anterior a partir de
N^{1}-iso-propil-5-ciano-2-hidroxibenzamida
(del paso (a) anterior).
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el método descrito en el Ejemplo 2 anterior a partir de
N^{1}-isopropil-5-ciano-2(2-oxiranilmetoxi)benzamida
(del paso (b) anterior).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 22,64, 28,65,
28,76, 29,30, 31,73, 41,86, 47,64, 49,37, 60,35, 61,24, 64,93,
71,81, 79,49, 104,94, 113,45, 118,40, 123,71, 135,91, 136,47,
155,15, 159,64, 162,12.
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo
con el método descrito en el Ejemplo A anterior a partir de
4-nitrofenol.
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo
con el método descrito en el Ejemplo 2 anterior a partir de
2-[(4-nitrofenoxi)metil]oxirano (del
paso (a) anterior).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 28,64, 28,75,
29,35, 31,98, 47,54, 49,42, 56,83, 60,15, 61,55, 65,00, 71,10,
79,43, 93,82, 114,57, 125,73, 141,43, 155,94, 163,92.
El compuesto del título se preparó
cuantitativamente a partir de
7-[2-hidroxi-3-(4-nitrofenoxi)propil]-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (véase el Ejemplo 12 anterior) utilizando
hidrogenación catalítica sobre 5% Pd/C en EtOH a 1 atm.
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 28,64, 28,82,
29,36, 30,97, 31,78, 47,61, 49,28, 58,19, 60,30, 62,07, 65,28,
71,15, 79,41, 115,71, 116,29, 140,02, 152,04, 155,15.
Se añadió MsCl (0,50 g; 4,40 mmol) a una solución
agitada de
7-[3-(4-aminofenoxi)-2-hidroxipropil]-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (1,68 g; 4,29 mmol; véase el Ejemplo 13
anterior) en piridina (20 ml). La mezcla de reacción se agitó
durante 2,5 h y se concentró subsiguientemente. El residuo se
repartió entre DCM y NaHCO_{3} (sat.), se separó la capa orgánica,
se secó y se concentró. La purificación utilizando cromatografía en
columna (gradiente 0 a 10% MeOH en DCM) dio el compuesto del título
con 87% de rendimiento.
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 28,70, 28,70,
28,84, 29,09, 29,42, 31,93, 38,77, 48,64, 49,42, 57,01, 60,29,
61,84, 65,20, 70,79, 79,50, 115,48, 116,32, 124,53, 129,40, 155,94,
157,28.
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo
con el método descrito en el Ejemplo 10(b) anterior a partir
de
2-metil-4-bromofenol.
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo
con el método descrito en el Ejemplo A anterior a partir de
2-metil-4-cianofenol
(del paso (a) anterior).
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el método descrito en el Ejemplo 2 anterior a partir de
3-metil-4-(2-oxiranilmetoxi)benzonitrilo
(del paso (b) anterior).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 22,84, 28,52,
28,70, 28,89, 32,06, 47,61, 49,51, 56,96, 60,28, 62,00, 65,14,
68,32, 70,65, 79,5, 103,53, 111,26, 119,44, 128,25, 131,85, 133,87,
156,01, 160,40.
Se calentaron a reflujo
4-ciano-2-nitrofenol
(0,80 g; 4,9 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,68 g; 4,9 mmol) en MeCN (40
ml) durante 1 h. Se separó el disolvente en un evaporador rotativo y
el residuo se disolvió en DMF (10 ml). Se añadió a la solución
resultante
2-{[(3-nitrofenil)sulfoniloxi]metil}oxirano
(1,2 g, 4,9 mmol; véase el Ejemplo B anterior). La solución se
agitó a 40ºC durante 12 h y se filtró. El precipitado se lavó con
H_{2}O para dar el compuesto del subtítulo con rendimiento de
65%.
Se añadió
3-nitro-4-(2-oxiranilmetoxi)benzonitrilo
(2,9 g; 13,2 mmol; del paso (a) anterior) a una solución agitada de
3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (3 g; 13,2 mmol; véase el Ejemplo F anterior)
en IPA:H_{2}O (12,5 ml; 9:1), y la mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 3 h. La concentración de la mezcla de reacción y
purificación por cromatografía en columna (DCM:MeOH; 15:1) dio el
compuesto del título con rendimiento de 54%.
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 28,4, 31,8,
47,4, 49,8, 56,7, 59,8, 60,5, 65,0, 71,9, 79,2, 103,7, 116,1, 116,7,
129,3, 137,3, 139,3, 155,4, 155,8.
El compuesto del título se preparó con
rendimiento de 98% de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo
13 anterior a partir de
7-[3-(4-ciano-2-nitrofenoxi)-2-hidroxipropil]-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (del paso (b) anterior).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 28,2, 31,7,
47,3, 49,2, 56,7, 59,9, 61,3, 65,4, 71,0, 79,2, 103,8, 111,5, 116,5,
119,6, 122,6, 137,4, 149,3, 155,7.
El compuesto del título se preparó con
rendimiento de 80% de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo
14 anterior a partir de
7-[3-(2-amino-4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (véase el Ejemplo 16 anterior).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 28,2, 28,5,
30,6, 39,4, 57,1, 59,4, 59,6, 64,9, 71,2, 77,4, 79,8, 104,3, 112,2,
118,4, 124,6, 129,5, 152,6, 155,7.
Se añadió isocianato de etilo (7,1 g; 100 mmol) a
una solución agitada de
2-amino-4-cianofenol
(13,4 g; 100 mmol) en MeCN (250 ml), y la solución resultante se
agitó durante 12 h. El precipitado se separó por filtración y se
secó (vacío) para dar el compuesto del subtítulo con rendimiento de
70%.
El compuesto del subtítulo se preparó con
rendimiento del 52% de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo
16(a) anterior a partir de
N-(5-ciano-2-hidroxifenil)-N'-etilurea
(del paso (a) anterior).
El compuesto del título se preparó con 40% de
rendimiento de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo
16(b) anterior a partir de
N-[5-ciano-2-(oxiranilmetoxi)fenil]-N'-etilurea
(del paso (b) anterior).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 15,28, 28,63,
31,66, 34,73, 47,60, 49,42, 57,23, 59,70, 60,24, 65,79, 72,54,
79,71, 105,00, 113,17, 119,58, 121,22, 125,75, 131,44, 149,84,
155,50.
Una suspensión agitada de
4-hidroxiftalonitrilo (3,5 g; 24,3 mmol),
K_{2}CO_{3} (4,03 g; 29,2 mmol) y
2-{[(3-nitrofenil)sulfoniloxi]metil}-oxirano
(6,50 g; 25,0 mmol; véase el Ejemplo B anterior) en MeCN (170 ml) se
calentó a reflujo durante 1,5 h. La mezcla de reacción enfriada se
filtró, se concentró el filtrado y el residuo sólido se recristalizó
en IPA para dar el compuesto del subtítulo.
El compuesto del título se preparó con 55% de
rendimiento de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 2
anterior (utilizando MeCN como disolvente) a partir de
4-(2-oxiranilmetoxi)ftalonitrilo (del paso
(a) anterior).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 28,8, 29,35,
31,96, 47,55, 49,45, 56,75, 60,12, 61,19, 65,14, 71,5, 79,47,
107,14, 115,19, 115,65, 117,15, 119,60, 120,06, 135,04, 155,98,
162,18.
Se añadió 1,3-dibromopropano
(1,02 l; 10 mol) a una suspensión agitada de p-cianofenol
(238 g; 2 mol), K_{2}CO_{3} (276,4 g; 2 mol) en MeCN (2,7 l). La
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h, se filtró y se
concentró. El residuo se recristalizó en iso-propil-éter para
dar el compuesto del subtítulo con 69% de rendimiento.
Una solución agitada de
4-(3-bromopropoxi)-benzonitrilo (1,2
g; 52 mmol; del paso (a) anterior), TEA (0,35 ml) y
3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (1,17 g; 52 mmol; véase el Ejemplo F anterior)
en DMSO (2 ml) se calentó a 60ºC durante 12 h. La mezcla de reacción
se repartió entre Na_{2}CO_{3} (acuoso) y DCM y la capa
orgánica se separó, se secó y se sometió a cromatografía en columna
(DCM:MeOH; 22:1) para dar el compuesto del título con 74% de
rendimiento.
FAB-MS (M+1)^{+} 386
(m/z).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 26,47, 28,52,
28,87, 31,31, 47,54, 48,72, 55,21, 58,29, 59,26, 66,56, 78,46,
103,42, 115,19, 119,21, 133,78, 154,98, 162,28.
Se añadió cloruro de
3-cloropropionilo (1,08 g; 8,5 mmol) a una solución
enfriada (10ºC) de 4-cianoanilina (1,0 g; 8,5 mmol)
y piridina (0,69 ml; 8,5 mmol) en DCM (40 ml), y la mezcla de
reacción se agitó a ta. durante 1 h. La mezcla de reacción se
extrajo con HCl (2 N), se lavó con agua, se secó y se concentró para
dar el compuesto del subtítulo con 81% de rendimiento.
El compuesto del título se preparó con 74% de
rendimiento de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo
21(b) anterior a partir de
N^{1}-(4-cianofenil)-3-cloropropanamida
(del paso (a) anterior).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 28,5, 30,5,
36,5, 48,1, 49,3, 55,1, 59,0, 79,5, 106,4, 119,1, 120,0, 133,1,
142,7, 156,3, 172,1.
Se añadió LiBH_{4} (300 mg; 13,6 mmol) a una
solución agitada de
7-{2-[(4-cianofenil)carbamoil]etil}-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (1,36 g; 3,41 mmol; véase el Ejemplo 22
anterior) en tolueno (10 ml) y THF (5 ml) y la mezcla de reacción se
agitó durante 45 min. Se separaron los disolventes y el residuo se
repartió entre DCM y NaHCO_{3} (acuoso). La capa orgánica se
concentró y se sometió a cromatografía en columna (DCM:MeOH; 9:1)
para dar el compuesto del título con rendimiento de 10%.
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 25,5, 28,6,
31,2, 41,1, 47,7, 48,8, 56,9, 59,0, 79,0, 97,4, 111,8, 120,7,
133,6, 151,7, 155,3.
Se añadió NaBH_{4} (1,6 g; 40 mmol) a una
solución agitada de bromuro de 4-cianofenacilo (8,8
g; 40 mmol) en THF (100 ml), y la mezcla de reacción se agitó hasta
que la tlc indicó que la reacción se había completado. Se evaporó el
disolvente y el residuo se repartió entre DCM y H_{2}O, y la capa
orgánica se separó, se secó y se concentró. El residuo se trató con
K_{2}CO_{3} (0,08 mol) en MeCN (85 ml) a ta. durante una noche.
El disolvente se separó en un evaporador rotativo y el residuo se
repartió entre CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O. La capa orgánica se lavó
con H_{2}O (2 x 100 ml), se separó y se secó para dar el compuesto
del subtítulo con un rendimiento global de 90%.
La mezcla de reacción bruta del paso (a) anterior
se condensó con
3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de iso-propilo (5,2 g; véase el Ejemplo H anterior) de
acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 7 anterior para dar el
compuesto del título con un rendimiento global de 73%.
FAB-MS (M+1)^{+} 358
(m/z).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 22,39, 29,18,
32,76, 48,50, 49,38, 56,17, 59,90, 68,06, 68,46, 110,84, 119,03,
126,58, 132,04, 148,37, 157,32.
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo
con el método descrito en el Ejemplo E(b) con un rendimiento
cuantitativo a partir de
7-(2-{[(benciloxi)carbonil]amino}etil)-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (véase el Ejemplo 26 anterior).
Se añadió bromuro de p-cianobencilo (0,765
g; 3,9 mmol) a una solución agitada de
7-[2-aminoetil]-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (1,04 g; 3,9 mmol; del paso (a) anterior) en
MeCN (15 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante 32 h.
Se evaporó el disolvente y el residuo se sometió a cromatografía en
columna (EtOAc) para dar el compuesto del título con un rendimiento
de 74%.
^{13}C NMR (CD_{3}OD): \delta 27,65, 29,17,
31,06, 51,92, 57,34, 58,41, 78,86, 110,41, 118,41, 129,23, 131,89,
145,74, 155,91.
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo
con el método descrito en J. Am. Chem. Soc., 110, 3601
(1988).
(1988).
Se añadió mCPBA (2,86 g; 70%) a una
solución agitada de
4-acetoxi-4-(p-cianofenil)-1-buteno
(2,5 g; 11,6 mmol; del paso (a) anterior) en DCM (20 ml), y la
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h y se enfrió
luego. Se separó el ácido m-clorobenzoico por filtración y
el filtrado se lavó con NaHCO_{3} (acuoso), a continuación con
agua, se separaron las fases, se secaron, se concentraron y se
purificaron por cromatografía en columna (DCM) para dar el
compuesto del subtítulo con 50% de rendimiento.
El compuesto del subtítulo se preparó con un
rendimiento de 82% de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 2
anterior utilizando acetato de
1-(4-cianofenil)-2-(2-oxiranil)etilo
(del paso (b) anterior).
FAB-MS (M+1)^{+} 458
(m/z).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 21,04, 28,57,
29,34, 31,81, 41,88, 47,58, 56,97, 60,51, 62,43, 65,46, 72,47,
79,41, 111,36, 118,59, 126,82, 132,22, 145,85, 155,99, 169,83.
El
7-[4-(4-cianofenil)-2-hidroxi-4-(metilcarboniloxi)butil]-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-
butilo (1,88 g; 4,12 mmol; del paso (c) anterior) se desprotegió como sigue: Se añadió una solución de NaOH (0,21 g; 5 mmol) en MeOH (2 ml) a una solución agitada del compuesto intermedio protegido en MeOH (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h, se repartió entre dietil-éter y agua, y la capa orgánica se separó, se secó, se concentró y se sometió a cromatografía en columna (DCM:MeOH; 49:1) para dar dos pares de diastereoisómeros separables con un rendimiento de 88%. El compuesto del título se aisló como los diastereoisómeros menos polares.
butilo (1,88 g; 4,12 mmol; del paso (c) anterior) se desprotegió como sigue: Se añadió una solución de NaOH (0,21 g; 5 mmol) en MeOH (2 ml) a una solución agitada del compuesto intermedio protegido en MeOH (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h, se repartió entre dietil-éter y agua, y la capa orgánica se separó, se secó, se concentró y se sometió a cromatografía en columna (DCM:MeOH; 49:1) para dar dos pares de diastereoisómeros separables con un rendimiento de 88%. El compuesto del título se aisló como los diastereoisómeros menos polares.
ESI-MS (M+1)^{+} 417
(m/z).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 28,25, 28,88,
30,69, 31,54, 43,18, 47,19, 48,31, 49,02, 56,29, 59,68, 64,65,
66,34, 72,97, 79,13, 110,09, 118,55, 126,20, 131,57, 149,93,
155,59.
El compuesto del título se aisló como los
diastereo-isómeros más polares a partir del Ejemplo
28 anterior.
ESI-MS (M+1)^{+} 416
(m/z).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 28,35, 29,00,
30,78, 31,62, 42,07, 47,24, 48,32, 49,13, 56,34, 59,86, 63,16,
64,27, 70,15, 79,23, 110,00, 118,73, 126,15, 131,68, 150,59,
155,68.
Se añadió imidazol (11,5; 170 mmol) a una
solución agitada de
1-(p-cianofenil)-3-buten-1-ol
(11,5 g; 87 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (12 g;
80 mmol) en DMF (50 ml), y la mezcla de reacción se agitó bajo
N_{2} (g) durante 10 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se
repartió entre agua y dietil-éter. La capa orgánica se separó, se
secó, se concentró y se sometió a cromatografía en columna (DCM)
para dar el compuesto del subtítulo con 86% de rendimiento.
Se añadió complejo borano-sulfuro
de metilo (13 ml; 2 M; 26 mmol) a una solución agitada y enfriada
(0ºC) de
4-(1-{[1-(terc-butil)-1,1-dimetilsilil]oxi}-3-butenil)benzonitrilo
(15,2 g; 53 mmol; del paso (a) anterior) en THF (100 ml). La
temperatura se elevó hasta ta. y se agitó hasta que la tlc indicó
el consumo completo del material de partida. La temperatura se
redujo a 0ºC y se añadió una solución de perborato de sodio
tetrahidratado (19 g; 123 mmol) en agua (55 ml) y la mezcla de
reacción resultante se agitó a ta. durante 12 h. Se añadieron
salmuera (100 ml) y dietil-éter (150 ml) y la capa orgánica se
separó, se secó, se concentró y se sometió a cromatografía en
columna (hexano:EtOAc; 1:1) para dar el compuesto del subtítulo con
85% de rendimiento.
Se preparó el compuesto del subtítulo con un
rendimiento de 98% de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo
25(a) anterior a partir de
4-(1-{[1-(terc-butil)-1,1-dimetilsilil]oxi}-4-hidroxibutil)benzonitrilo
(del paso (b)
anterior).
anterior).
El compuesto del subtítulo se preparó con 96% de
rendimiento de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo
25(b) anterior a partir de metanosulfonato de
4-{[-1-(terc-butil)-1,1-dimetilsilil]oxi}-4-(4-cianofenil)butilo
(del paso (c) anterior) y
3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
3-carboxilato de terc-butilo (véase el
Ejemplo F anterior).
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,95
mmol) a una solución agitada de
7-[4-(4-cianofenil)-4-{[-1-(terc-butil)-1,1-dimetilsilil]oxi}butil]-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (0,44 g; 0,85 mmol; del paso (d) anterior) en
THF (5 ml), y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 h.
Se evaporó el disolvente y el residuo se sometió a cromatografía en
columna (MeCN:MeOH; gradiente 0 a 10% de MeOH) para dar el compuesto
del título con un rendimiento de 70%.
ESI-MS (M+1)^{+} 400
(m/z).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 22,26, 28,37,
30,10, 37,26, 37,63, 47,68, 48,53, 57,73, 58,34, 59,12, 72,49,
78,95, 110,03, 119,05, 126,59, 131,71, 151,05, 155,58.
Se añadió EtOAc saturado con HCl (200 ml) a una
solución agitada de
7-[4-(4-cianofenil)-4-{[-1-(terc-butil)-1,1-dimetilsilil]oxi}butil]-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (4,60 g; véase el Ejemplo 30(d)
anterior) en EtOAc (50 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante
2 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se disolvió en EtOH y se
pasó a través de una resina de intercambio iónico (Amberlyst IRA
400), se concentró y se liofilizó para dar el compuesto del
subtítulo con un rendimiento cuantitativo.
El compuesto del título se preparó con un
rendimiento de 77% de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo
H(a) anterior a partir de
3-(4-cianofenil)-4-hidroxibutil]-3,7-diazabiciclo[3.3.1]propano
(del paso (a) anterior).
FAB-MS (M+1)^{+} 386
(m/z).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 22,33, 23,02,
28,57, 28,71, 30,78, 37,35, 48,21, 57,91, 58,50, 58,89, 59,46,
68,13, 72,54, 73,07, 110,17, 119,21, 126,61, 131,84, 151,26,
156,03.
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo
con el método descrito en el Ejemplo B anterior a partir de
R-(+)-2-metilglicidol.
Una suspensión de
3-nitro-1-bencenosulfonato
de
[(2S)-2-metiloxiran-2-il]metilo
(37,7 g; 138 mmol; del paso (a) anterior), K_{2}CO_{3} (28 g) y
p-cianofenol (23,8 g; 200 mmol) en MeCN (300 ml) se calentó a
reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado
se concentró a presión reducida, se disolvió en éter y se lavó con
NaOH 2 M y luego con salmuera. La capa orgánica se concentró y se
sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc; 3:1)
para dar el compuesto del subtítulo.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el método descrito en el Ejemplo 7 anterior a partir de
4-{[(2S)-metiloxiran-2-il]metoxi}benzonitrilo
(del paso (b) anterior).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 22,38, 22,80,
29,20, 29,56, 31,11, 48,09, 60,93, 61,78, 64,19, 68,83, 71,32,
72,24, 103,91, 115,42, 119,25, 134,01, 155,26, 161,94.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el método descrito en el Ejemplo 2 anterior a partir de
4-{[(2S)-metiloxiran-2-il]metoxi}benzonitrilo
(véase el Ejemplo 32(b) anterior).
ESI-MS (M+1)^{+} 416
(m/z).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 22,55, 28,57,
29,51, 30,92, 47,93, 48,62, 60,82, 62,04, 63,84, 71,41, 80,0,
104,01, 119,23, 134,09, 154,74, 161,92.
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo
con el método descrito en Zh. Org. Khim., 7, 1875 (1971).
Una solución de
3-bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-nonano
(23,8 g; 110 mmol; véase el Ejemplo E anterior) en tolueno (100 ml)
se añadió a una solución agitada de
2-(clorocarboniloxi)-2-metilpropanoato
de etilo (100 mmol) en tolueno (25 ml). La mezcla de reacción se
enfrió a 0ºC y se añadió TEA (25 ml; 180 mmol). Después de 2 h, se
separaron las sales por filtración y el residuo se concentró, se
disolvió en DCM y se lavó con NaHCO_{3} (acuoso). Se separó la
capa orgánica, se secó y se concentró para dar el compuesto del
subtítulo con un rendimiento de
90%.
90%.
Se añadió LiBH_{4} (0,6 g; 26,7 mmol) a una
solución agitada de
7-bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de
2-etoxi-1,1-dimetil-2-oximetilo
(5 g; 13,35 mmol; del paso (b) anterior) en THF (30 ml) y tolueno
(20 ml), y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 30 min.
Se añadieron agua (10 ml) y NaHCO_{3} (acuoso) y la solución se
extrajo con DCM. Se lavó la capa orgánica con agua (3 x 100 ml), se
separó, se secó, se concentró y se sometió a cromatografía en
columna (DCM:MeOH, saturado con NH_{3}; 35:1) para dar el
compuesto del subtítulo con un rendimiento del 20%.
Se desbenciló
7-bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de
2-hidroxi-1,1-dimetiletilo
(del paso (c) anterior) de acuerdo con el método descrito en el
Ejemplo E(b) anterior y se hizo reaccionar subsiguientemente
con 4-(2-oxiranilmetoxi)benzonitrilo (véase
el Ejemplo A anterior) de acuerdo con el método descrito en el
Ejemplo 2 anterior para dar el compuesto del título con un
rendimiento global de 88%.
ESI-MS (M+1)^{+} 418
(m/z).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 26,02, 26,66,
29,25, 29,47, 32,73, 48,91, 49,65, 56,52, 60,07, 62,27, 65,08,
69,85, 70,63, 72,86, 104,08, 115,33, 119,17, 133,90, 157,68,
162,12.
Una solución de
acetona-cianhidrina (5 g; 59 mmol) en piridina (5
ml) se añadió a una solución agitada de COCl_{2} (30 ml; 1,92 M;
59 mmol) a -15ºC. Se elevó la temperatura hasta ta. y la mezcla de
reacción se agitó durante 2 h. El precipitado se separó por
filtración y el filtrado se concentró y se utilizó directamente en
el paso siguiente sin purificación ulterior.
Se añadió cloroformiato de
1-ciano-1-metiletilo
(0,4 g; 1,65 mmol; del paso (a) anterior) a una solución agitada de
4-[3-(3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-2-hidroxipropoxi]benzonitrilo
(0,5 g; 1,65 mmol; véase el Ejemplo G anterior) y K_{2}CO_{3}
(0,7 g) en MeCN (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a 40ºC
durante 2 h. Se separaron las sales por filtración, se concentró el
filtrado y se sometió a cromatografía en columna (DCM:MeOH; 19:1)
para dar el compuesto del título con un rendimiento de 59%.
ESI-MS (M+1)^{+} 413
(m/z).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 27,29, 27,78,
28,60, 29,13, 31,31, 48,30, 49,22, 57,90, 60,29, 61,52, 65,66,
68,90, 70,67, 104,101, 115,46, 119,22, 120,29, 133,96, 153,58,
162,19.
Se añadió alcohol
3,4-dimetoxifenetílico (3,64 g; 20 mmol) a una
suspensión agitada de 1,1'-carbonildiimidazol (3,24
g; 20 mmol) en THF (20 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante
12 h. Se añadió una solución de
3-bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
(4,33 g; 20 mmol; véase el Ejemplo E anterior) en THF (20 ml) y la
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. Se separó
el disolvente y el residuo se disolvió en H_{2}SO_{4} (2 M; 25
ml) y se extrajo con dietil-éter. Se añadió NaOH (3,5 ml; 5 M) y la
fase acuosa se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó
y se sometió a cromatografía en columna (DCM:MeOH; gradiente 0 a 30%
MeOH) para dar el compuesto del subtítulo con un rendimiento de
29%.
El compuesto del subtítulo se preparó con un
rendimiento de 70% de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo
E(b) anterior a partir de
7-bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de 3,4-dimetoxifenetilo (del paso (a)
anterior).
El compuesto del título se preparó con un
rendimiento de 45% de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 2
anterior a partir de
3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de 3,4-dimetoxifenetilo (del paso (b) anterior).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 28,9, 32,3,
34,8, 48,3, 49,0, 55,5, 56,2, 59,5, 62,0, 64,6, 65,7, 70,6, 103,6,
111,0, 112,2, 115,0, 118,8, 120,7, 130,8, 133,5, 147,3, 148,5,
157,1, 161,8.
Se añadieron cloroformiato de fenilo (0,36 ml;
2,9 mmol) y NaOH (0,52 ml; 10 M, 5,2 mmol) a una solución agitada de
4-[3-(3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-2-hidroxi-propoxi]benzonitrilo
(0,796 g; 2,6 mmol; véase el Ejemplo G anterior) en tolueno (5 ml).
La mezcla de reacción se agitó a ta. durante 15 min. Se añadió DCM
y la capa orgánica se separó, se secó, se concentró y se
recristalizó en IPA para dar el compuesto del título con un
rendimiento de 86%.
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 28,8, 29,2,
32,0, 48,6, 49,6, 56,9, 60,0, 62,1, 65,1, 70,5, 103,7, 115,2, 119,0,
121,6, 124,9, 128,9, 133,6, 151,1, 154,9, 162,0.
Se preparó el compuesto del título con un
rendimiento cuantitativo de acuerdo con el método descrito en el
Ejemplo 1 anterior a partir de CBz-OSu, utilizando
TEA, en lugar de NaOH, como base.
ESI-MS (M+1)^{+} 436
(m/z).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 29,31, 32,70,
48,88, 49,55, 56,77, 60,21, 62,47, 65,13, 67,28, 70,86, 104,04,
115,40, 119,23, 127,93, 128,43, 133,94, 136,91, 157,39, 166,22.
Una solución de
3,7-dibencil-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano-9-ona
(10,0 g; 29,8 mmol; Bionet), etilenglicol (20 g) y p-TSA
(12,5 g; 65,7 mmol) en tolueno (200 ml) se calentó a reflujo en un
aparato Dean-Stark durante 12 h. Se añadió NaOH (200
ml, 2M) y la capa orgánica se separó, se secó y se concentró para
dar el compuesto del subtítulo con un rendimiento cuantitativo.
El compuesto del subtítulo se preparó con un
rendimiento de 92% de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo
20(c) anterior a partir de
3,7-dibencil-9-(1,2-etilenodioxi)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
(del paso (a) anterior).
El compuesto del subtítulo se preparó con
rendimiento cuantitativo de acuerdo con el método descrito en el
Ejemplo E(b) anterior a partir de
7-bencil-9-(1,2-etilenodioxi)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (del paso (b) anterior).
El compuesto del título se preparó con un
rendimiento de 44% de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3
anterior a partir de
9-(1,2-etilenodioxi)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (del paso (c) anterior).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 28,78, 37,71,
38,37, 46,00, 47,42, 53,83, 57,81, 60,81, 64,40, 65,45, 70,80,
79,81, 104,06, 106,95, 115,44, 119,24, 133,93, 156,24, 162,27.
Una mezcla de bencil-amina (150
ml; 1,4 mol) y cianoacetato de metilo (130 ml; 1,4 mol) se agitó a
100ºC durante 16 h con eliminación continua de MeOH. Se dejó que la
mezcla de reacción alcanzara ta. y el precipitado se separó por
filtración y se lavó con EtOH frío para dar el compuesto del
subtítulo con un rendimiento de 78%.
El compuesto del subtítulo se preparó con un
rendimiento de 69% análogamente al método descrito en Organic
Synthesis, 39, 25 (1959) a partir de ciclopentanona y
cianoacetato de etilo.
Se añadieron
N-(cianoacetil)-bencilamida (2,30 g; 13,2
mmol; del paso (a) anterior) y
(2-ciclopentilideno)cianoacetato de etilo
(2,36 g; 13,2 mmol; del paso (b) anterior) a una solución agitada
de etóxido de sodio (13 mmol) en EtOH (20 ml), y la mezcla de
reacción se agitó a ta. durante 96 h. Se añadieron agua (16 ml) y
HCl (5 ml, conc.) y el precipitado se separó por filtración, se lavó
con agua y se secó a vacío para dar el compuesto del subtítulo con
55% de rendimiento.
Se agitó
8-bencil-7,9-dioxo-8-azaspiro[4,5]decano-6,10-dicarbonitrilo
(4,0 g; 13 mmol; del paso (c) anterior) en H_{2}SO_{4} (20 ml,
conc.) y H_{3}PO_{4} (85%) durante 40 min a 120ºC. La mezcla de
reacción caliente se vertió en agua con hielo y el precipitado se
separó por filtración, se lavó con EtOH y se secó a vacío para dar
el compuesto del subtítulo con un rendimiento de 43%.
Se redujo
3-bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-2,4,6,8-tetraona
(del paso (d) anterior) con LiAlH_{4} en dioxano utilizando
procedimientos estándar para dar el compuesto del subtítulo con un
rendimiento cuantitativo.
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo
(0,92 g; 4,2 mmol) a una solución de
3-bencil-9,9-pentametileno-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
(1,15 g; 4,2 mmol; del paso (e) anterior) en THF (50 ml) y la
mezcla de reacción se agitó hasta que la tlc indicó que la reacción
se había completado. Se separó el disolvente en un evaporador
rotativo para dar el compuesto del subtítulo con un rendimiento de
79%.
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 23,80, 28,64,
30,26, 34,87, 35,21, 37,40, 42,43, 46,09, 46,68, 55,92, 56,46,
62,80, 78,58, 126,53, 128,00, 128,32, 139,53, 155,37.
El compuesto del título se preparó con un
rendimiento global de 53% de acuerdo con los métodos descritos en
los Ejemplos E(b) y 2 anteriores a partir de
7-bencil-9,9-pentametileno-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (del paso (f) anterior).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 23,83, 28,68,
35,13, 37,30, 42,77, 45,82, 46,84, 47,02, 54,26, 57,90, 61,04,
65,34, 70,77, 79,32, 104,03, 115,44, 119,17, 133,85, 156,00,
162,34.
Se añadió MeI (1,5 mmol) a una solución agitada
de
7-[3-(4-cianofenoxi)-3-hidroxipropil]-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (0,5 g; 1,24 mmol; véase el Ejemplo 2
anterior) en DMF (4 ml), y la mezcla de reacción se agitó a ta.
durante 48 h. Se añadió luego tolueno y los disolventes se
eliminaron a vacío. El residuo se purificó utilizando HPLC
(MeCN:H_{2}O; 70:30 isocrático; tampón de NH_{4}OAc; columna
C8). La sal resultante se obtuvo por liofilización de las
fracciones apropiadas.
FAB-MS (M+1)^{+} 416
(m/z).
^{13}C NMR (CD_{3}OD): \delta 25,88, 27,24,
27,66, 57,76, 64,42, 66,18, 70,48, 81,93, 104,18, 115,40, 118,52,
133,84, 156,04, 162,12.
Se añadió mCPBA (300 mg; 70%; 1,22 mmol) a
una solución agitada de
7-[3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (490 mg; 1,22 mmol; véase el Ejemplo 2
anterior) en DCM (10 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó
durante 1 h y se lavó luego con NaHCO_{3} (acuoso). Se separó la
capa orgánica, se secó, se concentró y se sometió a cromatografía
en columna (DCM:MeOH; 19:1) para dar el compuesto del título con un
rendimiento de 98%.
FAB-MS (M+1)^{+} 418
(m/z).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 27,63, 28,52,
46,16, 65,30, 68,45, 70,53, 72,03, 72,53, 78,98, 104,23, 115,28,
119,04, 133,96, 155,51, 161,68.
El compuesto del título se preparó con un
rendimiento de 70% de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo
42 anterior a partir de ácido
3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico,
7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-1,1-dimetiletiléster
(véase el Ejemplo 3 anterior).
FAB-MS (M+1)^{+} 417
(m/z).
El compuesto del título se preparó con un
rendimiento de 86% de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo
42 anterior a partir de
7-[3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de ciclopentilo (véase el Ejemplo 9 anterior).
FAB-MS (M+1)^{+} 430
(m/z).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 23,68, 27,41,
32,61, 45,80, 65,21, 68,29, 70,30, 72,17, 72,71, 77,60, 104,43,
115,10, 115,21, 118,95, 133,83, 134,11, 156,10, 161,45.
El compuesto del título se preparó con 80% de
rendimiento de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 42
anterior a partir de
7-(3-cianofenoxipropil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (véase el Ejemplo 21 anterior).
FAB-MS (M+1)^{+} 402
(m/z).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 22,40, 27,12,
27,31, 28,50, 46,00, 66,04, 69,46, 70,58, 79,41, 104,23, 115,15,
119,05, 134,03, 155,54, 161,68.
El compuesto del título se preparó con un
rendimiento de 6% de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo
42 anterior a partir de
7-[3-(4-cianoanilino)propil]-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (véase el Ejemplo 23 anterior).
FAB-MS (M+1)^{+} 401
(m/z).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 18,5, 22,3,
25,4, 27,3, 27,4, 28,6, 72,8, 79,2, 97,3, 112,1, 121,0, 133,6,
152,0, 155,5.
Se suspendió hidrocloruro de
4-[3-(3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il)-2-hidroxipropoxi]benzonitrilo
(1 g; 2,96
mmol; véase el Ejemplo G anterior) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y NaHCO_{3} saturado (40 ml). Se añadió cloroformiato de n-butilo (1,12 eq.; 3,33 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta. durante una noche (18 a 20 h) bajo N_{2}. El material bruto se cromatografió en una columna de gel de sílice de 3 cm x 18 cm, eluyendo con hexano:acetato de etilo (2:1). Todas las fracciones que contenían el material deseado se reunieron para dar 420 mg (1,20 mmol; 41% de rendimiento) del compuesto del título.
mmol; véase el Ejemplo G anterior) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y NaHCO_{3} saturado (40 ml). Se añadió cloroformiato de n-butilo (1,12 eq.; 3,33 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta. durante una noche (18 a 20 h) bajo N_{2}. El material bruto se cromatografió en una columna de gel de sílice de 3 cm x 18 cm, eluyendo con hexano:acetato de etilo (2:1). Todas las fracciones que contenían el material deseado se reunieron para dar 420 mg (1,20 mmol; 41% de rendimiento) del compuesto del título.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,58 (d, 2H),
6,95 (d, 2H), 4,40-3,90 (m, 8H),
3,30-2,85 (m, 4H), 2,60-1,20 (m,
12H), 0,95 (t, 3H).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 162,0, 157,5,
133,0, 119,0, 115,5, 104,0, 71,0, 70,5, 66,0, 65,5, 65,0, 62,5,
62,0, 61,0, 60,0, 58,0, 56,5, 49,5, 48,5, 33,0, 32,0, 31,0, 29,5,
29,0, 19,0, 13,5.
CI-MS (M+1)^{+} 402
(m/z).
Preparado de acuerdo con el método descrito en el
Ejemplo 47 anterior utilizando cloroformiato de
2-cloroetilo, obteniéndose 783 mg (2,03 mmol; 69% de
rendimiento) del compuesto del título.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,55 (d, 2H),
6,95 (d, 2H), 4,50-4,10 (m, 6H),
4,10-3,90 (m, 3H), 3,90-3,60 (m,
2H), 3,30-3,00 (m, 5H), 2,65-2,29
(m, 3H), 2,20-2,05 (m, 2H),
1,95-1,65 (m, 5H).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 162,0, 134,0,
119,0, 115,5, 71,0, 70,5, 66,2, 65,0, 62,5, 62,0, 61,0, 60,0, 58,0,
56,5, 49,5, 48,5, 48,4, 43,0, 42,5, 32,7, 32,0, 29,5, 29,0.
CI-MS (M+1)^{+} 408
(m/z).
pf: 104-105ºC
Preparado de acuerdo con el método descrito en el
Ejemplo 47 anterior utilizando cloroformiato de alilo, obteniéndose
828 mg (2,15 mmol; 73% de rendimiento) del compuesto del título.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta
7,52-7,40 (d, 2H), 6,95-6,80 (d,
2H), 5,90-5,75 (m, 1H), 5,25-5,05
(m, 2H), 4,75-4,40 (m, 2H),
4,40-3,80 (m, 6H), 3,20-2,80 (m,
4H), 2,60-1,50 (m, 8H).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 162,0, 134,0,
133,5, 119,0, 117,0, 115,0, 104,5, 71,0, 70,5, 66,0, 65,5, 62,5,
62,0, 60,0, 58,0, 57,0, 49,0, 48,0, 32,0, 31,5, 29,53.
CI-MS (M+1)^{+} 386
(m/z).
Preparado de acuerdo con el método descrito en el
Ejemplo 47 anterior utilizando cloroformiato n-propilo,
obteniéndose 780 mg (2,01 mmol; rendimiento 68%) del compuesto del
título.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta
7,65-7,55 (d, 2H), 7,05-6,95 (d,
2H), 4,45-3,90 (m, 9H), 3,30-2,85
(m, 4H), 2,60-2,00 (m, 4H),
1,95-1,60 (m, 5H), 1,00-0,90 (t,
3H).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 162,0, 134,0,
119,0, 117,0, 104,0, 71,5, 67,5, 65,5, 63,0, 61,5, 57,5, 49,5,
49,0, 33,0, 32,0, 29,5, 22,0, 11,0.
CI-MS (M+1)^{+} 388
(m/z).
Preparado de acuerdo con el método descrito en el
Ejemplo 47 anterior utilizando cloroformiato de
4-nitrobencilo, obteniéndose 958 mg (2,00 mmol;
rendimiento 68%) del compuesto del título como un sólido amarillo
cristalino.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta
8,25-8,15 (d, 2H), 7,65-7,45 (m,
4H), 7,05-6,90 (d, 2H), 5,40-5,10
(m, 2H), 4,48-4,15 (m, 3H),
4,05-3,85 (m, 3H), 3,34-2,90 (m,
5H), 2,63-2,30 (m, 4H), 2,00-1,69
(m, 4H).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 162,0, 144,5,
134,0, 128,0, 123,5, 119,0, 115,5, 71,5, 71,0, 66,1, 66,0, 65,0,
62,5, 62,0, 61,0, 60,05, 58,0, 56,5, 49,5, 49,0, 32,5, 31,8, 29,5,
29,00.
CI-MS (M+1)^{+} 481
(m/z).
pf: 165-166ºC
Preparado de acuerdo con el método descrito en el
Ejemplo 47 anterior utilizando cloroformiato de
4-fluorofenilo, obteniéndose 886 mg (2,02 mmol;
rendimiento 68%) del compuesto del título como un sólido blanco
cristalino.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta
7,60-7,50 (m, 2H), 7,15-6,88 (m,
6H), 4,51-4,25 (m, 2H), 4,20-3,90
(m, 6H), 3,45-3,00 (m, 4H),
2,65-2,15 (m, 4H), 2,00-1,70 (m,
4H), 1,55 (s, 2H).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 161,8, 147,5,
134,0, 123,5, 119,0, 116,0, 115,5, 71,0, 66,0, 65,5, 62,5, 61,8,
60,5, 58,5, 57,0, 50,0, 49,5, 49,0, 43,0, 32,5, 31,5, 29,5,
29,0.
CI-MS (M+1)^{+} 440
(m/z).
pf: 145-146ºC
Preparado de acuerdo con el método descrito en el
Ejemplo 47 anterior utilizando cloroformiato de p-tolilo,
obteniéndose 790 mg (1,81 mmol; rendimiento 61%) del compuesto del
título como un sólido blanco cristalino.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta
7,60-7,55 (m, 2H), 7,15-6,80 (m,
6H), 4,50-4,30 (m, 2H), 4,20-3,85
(m, 3H), 3,35-3,00 (m, 5H),
2,65-2,15 (m, 7H), 2,00-1,55 (m,
4H).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 162,3, 134,6,
133,9, 133,2, 129,6, 121,5, 119,2, 115,5, 104,0, 70,9, 66,2, 65,5,
62,5, 61,6, 60,3, 59,9, 58,6, 57,3, 49,8, 48,8, 48,7, 32,3, 31,6,
29,5, 29,1, 20,8.
CI-MS (M+1)^{+} 436
(m/z).
pf: 125-126ºC
Preparado de acuerdo con el método descrito en el
Ejemplo 47 anterior utilizando cloroformiato de
4-metoxifenilo, obteniéndose 655 mg (1,45 mmol;
rendimiento 49%) del compuesto del título como un sólido blanco
cristalino de grano fino.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta
7,60-7,45 (m, 2H), 7,10-6,70 (m,
6H), 4,55-4,20 (m, 3H), 4,20-3,85
(m, 4H), 3,75 (d, 3H), 3,60-3,00 (m, 4H),
2,75-1,60 (m, 7H).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 162,5, 162,3,
157,1, 155,8, 154,8, 145,2, 134,1, 133,5, 123,5, 122,9, 119,4,
115,7, 114,4, 104,3, 71,1, 66,4, 65,7, 62,7, 61,8, 60,5, 60,3,
58,7, 55,8, 50,0, 49,4, 49,1, 32,5, 31,7, 29,8, 29,4.
CI-MS (M+1)^{+} 452
(m/z).
pf: 110-111ºC
Preparado de acuerdo con el método descrito en el
Ejemplo 47 anterior utilizando (-)-cloroformiato de
mentilo, obteniéndose 270 mg (0,56 mmol; rendimiento 19%) del
compuesto del título como un sólido blanco cristalino.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta
7,65-7,50 (d, 2H), 7,05-6,90 (t,
2H), 4,70-3,90 (m, 8H), 3,50-2,85
(m, 5H), 2,60-1,20 (m, 18H),
1,20-0,60 (m, 1H).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 162,4, 157,4,
134,0, 119,3, 115,6, 104,1, 75,8, 74,9, 71,4, 71,1, 65,1, 64,9,
62,4, 60,3, 60,1, 56,7, 56,5, 49,7, 48,7, 48,4, 48,3, 47,6, 41,9,
41,5, 34,6, 32,9, 32,8, 31,4, 31,2, 29,7, 29,3, 26,4, 23,7, 23,3,
22,4, 22,2, 21,6, 21,1, 17,0, 16,7.
CI-MS (M+1)^{+} 484
(m/z).
pf: 111-112ºC
Preparado de acuerdo con el método descrito en el
Ejemplo 47 anterior utilizando cloroformiato de neo-pentilo,
obteniéndose 960 mg (2,31 mmol; rendimiento 78%) del compuesto del
título como un sólido blanco cristalino.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta
7,60-7,50 (d, 2H), 7,00-6,90 (d,
2H), 4,45-3,60 (m, 8H), 3,30-2,90
(m, 4H), 2,55-2,30 (m, 2H),
2,15-2,00 (m, 2H), 1,90-1,60 (m,
4H),1,10-0,90 (s, 9H).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 162,5, 158,1,
134,1, 119,4, 115,6, 104,3, 75,3, 71,1, 70,7, 66,8, 65,2, 62,9,
62,3, 60,9, 60,4, 58,5, 49,7, 49,0, 48,7, 33,1, 32,1, 31,7, 29,8,
29,6, 26,8.
CI-MS (M+1)^{+} 416
(m/z).
pf: 146-147ºC
Preparado de acuerdo con el método descrito en el
Ejemplo 47 anterior utilizando cloroformiato de
2-metoxietilo, obteniéndose 420 mg (1,04 mmol;
rendimiento 35%) del compuesto del título como un aceite amarillo
pálido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta
7,60-7,50 (d, 2H), 7,00-6,90 (d,
2H), 4,40-4,10 (m, 5H), 4,05-3,90
(m, 3H), 3,65-3,55 (m, 2H),
3,40-3,35 (s, 3H), 3,30-2,90 (m,
4H), 2,60-2,10 (m, 4H), 1,90-1,60
(m, 4H).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 162,4, 157,6,
134,1, 133,4, 119,3, 115,5, 104,3, 71,2, 71,0, 70,7, 66,4, 65,3,
64,6, 62,7, 62,1, 60,8, 60,3, 58,9, 58,2, 56,9, 49,7, 48,9, 32,8,
31,9, 29,8, 29,7, 29,5.
CI-MS (M+1)^{+} 404
(m/z).
Una mezcla de epiclorhidrina (15,3 g; 0,165 mol),
4-terc-butilfenol (5,0 g; 0,033 mol) y carbonato de potasio
(6,9 g; 0,050 mol) en acetonitrilo (50 ml) se calentó a reflujo
durante 5 h. La mezcla heterogénea resultante se enfrió hasta por
debajo de la temperatura de reflujo y se filtró a vacío a través de
vidrio sinterizado. Los componentes orgánicos se concentraron para
dar el producto bruto (7,9 g) como un líquido. La cromatografía
súbita sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}:EtOAc; 19:1) dio el
producto deseado (5,2 g; 76%) como un líquido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,33 (s, 9H),
2,78 (m, 1H), 2,92 (t, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,97 (dd, 1H), 4,21 (dd,
1H), 6,88 (d, 2H), 7,32 (d, 2H).
Una mezcla de
3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (2,2 g; 9,70 mmol; véase el Ejemplo F
anterior) y
4-terc-butil-1-(2-oxiranilmetoxi)-benceno
(2,0 g; 9,70 mmol; del paso (a) anterior) en
2-propanol (10 ml) y agua (1 ml) se agitó a 60ºC
durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró para dar un aceite
que se disolvió en hexano y se dejó en reposo hasta que se formaron
sólidos. Los sólidos se recogieron y se secaron para dar el producto
deseado (0,28 g; 7%) como un sólido blanco.
pf: 75-77ºC
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,32 (s, 9H),
1,47 (s, 9H), 1,62-1,78 (m, 2H),
1,79-1,96 (m, 2H), 2,13-2,38 (m,
2H), 2,42-2,57 (m, 2H), 2,87-3,25
(m, 4H), 3,82-4,30 (m, 5H), 6,86 (d, 2H), 7,31 (d,
2H).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 28,9, 29,1,
29,4, 29,7, 31,3, 31,7, 32,1, 34,3, 47,9, 48,1, 48,9, 49,6, 57,4,
58,1, 60,6, 61,9, 62,5, 65,5, 65,9, 70,7, 77,4, 79,7, 114,3,
126,4, 143,6, 155,8, 156,2, 156,8.
CI-MS (M+1)^{+} 433
(m/z).
Una mezcla de acetona (30,8 g; 0,530 mol),
cianoacetato de etilo (50,0 g; 0,442 mol), acetato de amonio (6,80
g; 88,4 mmol) y ácido acético glacial (21,2 g; 0,354 mol) en benceno
(100 ml) se calentó a reflujo durante 9 h con eliminación
azeotrópica del agua. La mezcla se lavó con agua (3 x 50 ml), y la
capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Los extractos
orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se
evaporaron para dar un aceite anaranjado que se destiló a vacío a
70-75ºC a 0,5 mm Hg para proporcionar el compuesto
del subtítulo (43,1 g; 64%) como un líquido incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 4,20 (q, J=7,9
Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,30 (t, J=7,9 Hz, 3H).
Se añadió sodio metálico (6,1 g; 0,264 mol) en
trozos a etanol absoluto (375 ml) a 25ºC bajo nitrógeno. Después que
se hubo disuelto todo el sodio, se añadieron secuencialmente
N-(cianoacetil)-bencilamida (46,9 g; 0,270
mol; véase el Ejemplo 40(a) anterior) y
(2,2'-dimetilideno)cianoacetato de etilo
(41,3 g; 0,270 mol; del paso (a) anterior). La mezcla de color
anaranjado oscuro se agitó durante 3 días a 25ºC, se vertió en agua
(300 ml), y se añadió luego ácido clorhídrico concentrado (100 ml),
después de lo cual precipitó un sólido. El sólido se recogió por
filtración en un embudo de vidrio sinterizado para proporcionar el
compuesto del subtítulo (39,5 g, 52%) como un sólido de color
canela.
pf: 140-145ºC
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 7,20-7,38 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 4,90 (s,
2H), 1,37 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).
Una mezcla de
1-bencil-3,5-diciano-4,4-dimetil-2,6-dioxopiperidona
(9,5 g; 43,5 mmol; del paso (b) anterior) en ácido fosfórico (50
ml) y ácido sulfúrico (50 ml) se calentó a 120ºC durante 1 h. La
mezcla se enfrió y se vertió en agua con hielo (100 ml). La mezcla
se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, y se evaporó para dar un residuo blanco que se
recristalizó en metanol para proporcionar el compuesto del subtítulo
(980 mg; 8%) como un sólido blanco.
pf: 243-245ºC
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta
7,22-7,37 (m, 3H), 7,10-7,18 (m,
2H), 4,82 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 1,12 (s, 3H), 1,08 (s, 3H).
Una solución de
3-bencil-9,9-dimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-2,4,6,8-tetraona
(980 mg; 3,26 mmol; del paso (c) anterior) en
1,4-dioxano (25 ml) se añadió gota a gota a una
suspensión de hidruro de litio y aluminio (990 mg; 26,1 mmol) en
1,4-dioxano (30 ml) a 0ºC. La mezcla se calentó a
reflujo durante una noche, y se enfrió a 0ºC, después de lo cual se
añadieron secuencialmente agua (1,0 ml), hidróxido de sodio acuoso
al 15% (1,0 ml), y más agua (3,0 ml). Después de agitar durante 1 h
a 0ºC, la mezcla se filtró a través de un pequeño bloque de Celita,
lavando la torta de Celita con acetato de etilo (100 ml). El
filtrado se evaporó para dar el compuesto del subtítulo (676 mg;
rendimiento bruto 85%) como un aceite incoloro que se utilizó
directamente en el paso siguiente sin purificación ulterior.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta
7,15-7,38 (m, 5H), 3,52-3,80 (m,
2H), 3,40 (s, 2H), 3,18-3,30 (m, 2H),
2,53-2,89 (m, 5H), 1,10-1,32 (m,
2H), 1,14 (s, 3H), 1,10 (s, 3H).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 138,8, 128,6,
128,3, 126,9, 77,4, 63,6, 55,0, 48,5, 39,5, 26,8, 26,1.
CI-MS (M+1)^{+} 245
(m/z).
Una mezcla de
3-bencil-9,9-dimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
(650 mg, 2,66 mmol; del paso (d) anterior) y dicarbonato de
di-terc-butilo (580 mg; 2,66 mmol) en THF (8,0 ml) se agita
durante 3 horas a 25ºC. La mezcla se evaporó para proporcionar el
compuesto del subtítulo (940 mg; 104% de rendimiento bruto) como un
aceite amarillo pálido que se utilizó directamente en el paso
siguiente sin purificación ulterior.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta
7,18-7,40 (m, 5H), 3,84-3,96 (m,
2H), 3,66-3,77 (m, 1H), 3,35-3,60
(m, 4H), 2,57-2,75 (m, 4H), 1,50 (s, 9H),
1,25-1,43 (m, 2H), 1,08 (s, 6H).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 173,8, 155,2,
139,4, 128,3, 128,1, 126,6, 78,7, 62,6, 55,4, 54,8, 46,5, 46,0,
38,5, 30,0, 28,7, 27,4, 25,6.
CI-MS (M+1)^{+} 345
(m/z).
Una mezcla de
7-bencil-9,9-dimetil-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (900 mg; 2,61 mmol; del paso (e) anterior) y
paladio al 10% sobre carbono (p/p; 90 mg) en etanol absoluto (12 ml)
se agitó durante una noche bajo 1 atmósfera de hidrógeno. El
catalizador se separó por filtración a través de un pequeño bloque
de Celita, lavando la Celita con acetato de etilo (50 ml). El
filtrado se concentró para dar un aceite que se cromatografió sobre
gel de sílice eluyendo con metanol:cloruro de metileno (1:10) para
proporcionar el compuesto del subtítulo (326 mg, 50%) como un aceite
amarillo pálido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta
3,68-3,83 (m, 2H), 3,37-3,48 (m,
2H), 3,15-3,29 (m, 2H), 2,80-2,90
(m, 2H), 2,56 (bs, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,18-1,30 (m,
2H), 1,14 (s, 3H), 1,04 (s, 3H).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 155,6, 79,7,
48,3, 37,8, 30,3, 28,5, 26,9, 25,7, 24,4.
CI-MS (M+1)^{+} 255
(m/z).
Una mezcla de
9,9-dimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (306 mg; 1,20 mmol; del paso (f) anterior) y
4-(2-oxiranilmetoxi)-benzonitrilo
(211 mg; 1,20 mmol; véase el Ejemplo A anterior) en
isopropanol:agua (2,0 ml; 9:1) se calentó a 60ºC durante 20 h. La
mezcla se concentró para dar un aceite que se repartió con agua (15
ml) y cloruro de metileno (2 x 20 ml). La capa orgánica se separó,
se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se evaporó para dar un aceite que
se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de
metileno:metanol (98:2). Las fracciones que contenían el producto
deseado se reunieron y se concentraron para proporcionar el
compuesto del título (220 mg; 43%) como un aceite incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,55 (d, J=9,7
Hz, 2H), 6,97 (d, J=9,7 Hz), 3,71-3,99 (m, 8H),
2,42-2,99 (m, 6H), 1,45-1,50 (m,
2H), 1,42 (s, 9H), 1,13 (s, 6H) 93.
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 162,0, 155,5,
133,7, 118,9, 115,3, 103,8, 79,1, 70,5, 65,2, 60,5, 60,0, 56,5,
53,8, 53,2, 46,3, 38,2, 38,0, 28,3, 25,8, 25,4.
CI-MS (M+1)^{+} 430
(m/z).
Se añadió mCPBA (56%; 33,75 g; 1,1 eq.) a
una solución de
3-metil-2-buten-1-ol
(8,6 g; 100 mmol; 10,2 ml) en cloroformo (500 ml) a 0ºC, y la
solución se agitó durante 10 min a 0ºC. La mezcla de reacción se
agitó luego a ta. durante 40 minutos, se extinguió con solución
saturada de K_{2}CO_{3} (200 g) y se agitó durante 2 h. La capa
orgánica se separó, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a
vacío para proporcionar un aceite claro y transparente (8,6 g, 84%).
El aceite se utilizó inmediatamente en el paso siguiente.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 3,87 (dd, 1H),
3,67 (dd, 1H), 3,00 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,32 (s, 3H).
Una solución de cloruro de tosilo (20,7 g; 110
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (300 ml) se añadió gota a gota a una
solución a 0ºC de
2,3-oxiranil-3-metil-1-butanol
(8,60 g; 84,3 mmol; del paso (a) anterior) y trietilamina (21 ml;
150 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (300 ml). La mezcla de reacción se
agitó a 0ºC durante 1 h y se guardó en un congelador a -10ºC
durante 36 h. Intermitentemente, el recipiente de reacción se
retiró del congelador, se agitó mediante sacudidas y se puso
nuevamente en el congelador.
La mezcla de reacción se lavó con salmuera (250
ml) y se separó la capa de CH_{2}Cl_{2}. La capa acuosa se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 75 ml). Las capas orgánicas
reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a
vacío para dar un residuo anaranjado. El residuo se sometió a
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un
gradiente de EtOAc en hexano (1:9 a 1:4). Las fracciones que
contenían el compuesto deseado se reunieron y se concentraron para
proporcionar 21,34 g (98%) de un aceite incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,82 (d, 2H),
7,37 (d, 2H), 4,13 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,31 (s,
3H), 1,23 (s, 3H).
Una solución de 4-cianofenol
(10,41 g; 87 mmol) en DMF seca (100 ml) se añadió gota a gota a una
suspensión de hidruro de sodio (2,08 g; 87 mmol) en DMF seca (200
ml). La solución se agitó durante 1 h a ta., seguido por la adición
de una solución de p-toluenosulfonato de
2,3-oxiranil-3-metil-1-butilo
(21,34 g; 83 mmol; del paso (b) anterior) en DMF seca (100 ml). La
mezcla de reacción se agitó a ta. durante una noche. La mezcla de
reacción se vertió cuidadosamente en H_{2}O enfriada con hielo
(400 ml), seguido por extracción con CHCl_{3} (1 x 500 ml, 3 x
100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para proporcionar un
sólido blanquecino. El producto deseado se aisló luego por
cristalización en isopropil-éter (8,88 g, 53%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,60 (d, 2H),
7,00 (d, 2H), 4,23 (dd, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,15 (m, 1H), 1,42 (s,
3H), 1,39 (s, 3H).
Una mezcla de
4-(3-metil-2,3-oxiranilbutoxi)benzonitrilo
(0,956 g; 4,70 mmol; del paso (c) anterior) y
3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (1,06 g; 4,70 mmol; véase el Ejemplo F) se
calentó a reflujo en iso-propanol:H_{2}O (10:1; 10 ml)
durante 5 días. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El
residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (150 ml), se lavó con agua
(50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró a vacío para proporcionar un aceite amarillo claro. La
purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice
eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH (80:1) dio 0,540 g (27%)
del compuesto del título.
R_{f} 0,43 (CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH
(25:1)).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,61 (d, 2H),
6,98 (d, 2H), 3,88-4,62 (m, 5H), 3,65 (br s,
1H),2,89-3,33 (m, 6H), 2,78 (m, 2H), 1,66 (br s,
1H), 1,48 (s, 9H), 1,26 (s, 3H), 1,17 (s, 3H).
CI-MS (M+1)^{+} 430
(m/z).
Se añadió NaH (0,20 g; 8,14 mmol) a una solución
a ta. de 3,4-dihidroxibenzonitrilo (1,00 g; 7,40
mmol) en DMF. Después de agitar durante 15 minutos, se añadió a la
mezcla
1-bromo-3-cloropropano
(1,3 g; 8,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 40 h a
ta., y se extinguió luego con agua, después de lo cual se extrajo
con EtOAc (100 ml). El extracto en EtOAc se lavó con salmuera (4 x
100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. El
producto bruto resultante se cromatografió en una columna de sílice
(5 cm x 18 cm) eluyendo con una mezcla de EtOAc y hexanos (1:4). Las
fracciones que contenían el producto deseado se reunieron y se
concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo
como un aceite (0,5 g; 32%).
CI-MS (M+1)^{+} 212
(m/z).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 2,34 (m, 2H),
3,78 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 6,37 (br s, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,17 (m,
2H).
Una solución de
4-(3-cloropropoxi)-3-hidroxi-benzonitrilo
(0,50 g; 2,36 mmol; del paso (a) anterior) y
3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (0,80 g; 3,54 mmol; véase el Ejemplo F
anterior) en acetonitrilo (20 ml) se agitó durante 20 h a 47ºC. La
mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se
cromatografió en una columna de sílice (4 cm x 24 cm) eluyendo con
una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y CH_{3}OH (98/2). Después de eluir
1 litro del eluyente anterior, la relación de CH_{2}Cl_{2} a
CH_{3}OH se cambió a 95:5. Las fracciones que contenían el
producto deseado se reunieron y se concentraron a vacío para
proporcionar 0,49 g de un semi-sólido. Este material
se suspendió con hexano para proporcionar el compuesto del título
como un sólido blanquecino (0,40 g;
42%).
42%).
pf 127-130ºC
CI-MS (M+1)^{+} 402
(m/z).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,42 (s, 9H),
1,65 (br s, 2H), 1,92 (m, 4H), 2,25 (m, 4H), 3,01 (m, 4H), 4,12 (m,
4H), 6,91 (d, 1H), 7,18 (m, 2H).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 26,2, 28,5,
31,2, 47,9, 49,2, 55,1, 58,2, 59,1, 67,5, 79,6, 104,2, 102,5,
118,2, 119,5, 125,3, 146,8, 150,5, 155,8.
Se calentó ZnCl_{2} (15,0 g; 110 mmol) con un
soplete a vacío hasta que fundió durante aproximadamente 20 min.
Después de enfriar a la temperatura ambiente, se añadieron virutas
de magnesio (2,7 g; 110 mmol) y se calentó nuevamente hasta que el
ZnCl_{2} se fundió de nuevo parcialmente (aprox. 5 min). La mezcla
se enfrió a la temperatura ambiente, se puso bajo N_{2} y se
añadió THF seco (100 ml). Se añadió luego
4-bromo-1-buteno
(11,0 ml; 110 mmol) y la mezcla se trató con ultrasonidos y se
calentó durante 2 h seguido por agitación a la temperatura ambiente
durante 1,5 días. Se añadió a esta mezcla
Pd(Ph_{3}P)_{4} (6,00 g; 5,19 mmol) en THF (60
ml), seguido por 4-bromobenzonitrilo (20,0 g; 110
mmol) en THF (100 ml). La mezcla se agitó durante 24 h a la
temperatura ambiente. La reacción se extinguió por adición de HCl 3N
(500 ml) y se extrajo con éter (2 x 400 ml). La capa orgánica se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar 20,1 g de una
mezcla aceite/sólido. El residuo se purificó en una columna de gel
de sílice compactada en húmedo (6,5 x 40 cm; 10% EtOAc/Hex) eluyendo
con 10% EtOAc/hexanos. Después de una fracción precursora de 500 ml,
se recogieron fracciones de 200 ml. Las fracciones
3-6 se reunieron y se evaporaron para dar 13,6 g
(79%) de un semi-sólido de color claro. El análisis
por ^{1}H NMR mostró el producto del subtítulo y
4-bromobenzonitrilo (en una relación 2,2/1
(aproximadamente)). Este material se utilizó directamente en el paso
siguiente.
Se añadió mCPBA (49,0 g; 288 mmol) a una
solución del producto del paso (a) anterior; 13,6 g; 57,7 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (550 ml). La solución se agitó a la temperatura
ambiente durante 2 días. Se añadió a esta solución CH_{2}Cl_{2}
(200 ml) y la capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado (500
ml), Na_{2}S_{2}O_{3} al 10% (2 x 400 ml), NaHCO_{3}
saturado (400 ml) y salmuera (200 ml). La capa orgánica se secó
luego sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar 13,9 g de un
semi-sólido. El análisis por ^{1}H NMR mostró la
presencia del producto del subtítulo y
4-bromobenzonitrilo. Este material se utilizó
directamente en el paso siguiente.
La mezcla de productos del paso (b) anterior (400
mg; 2,31 mmol) se calentó en presencia de
3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (374 mg; 1,65 mmol; véase el Ejemplo F
anterior) en 2-propanol (5 ml) a 60ºC durante 7 h.
La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 2 días. El
disolvente se evaporó y el residuo se cromatografió en una columna
de gel de sílice compactada en húmedo (3,5 x 24 cm, 1:1
EtOAc/hexano) eluyendo con EtOAc:hexano (1:1). Después de una
fracción precursora de 50 ml, se recogieron fracciones de 15 ml. Las
fracciones 66-70 se reunieron y evaporaron para dar
433 mg (66%) del producto del título como un sólido blanquecino.
pf: 88-93ºC
CI-MS (M+1)^{+} 400
(m/z).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,56 (d, J=8,2
Hz, 2H), 7,31 (d, J=8,2 Hz, 2H), 3,99-4,25 (m, 2H),
3,60-3,69 (m, 1H), 3,5 (br s, 1H),
2,69-3,15 (m, 6H), 2,47 (m, 1H),
1,75-2,4 (m, 6H), 1,54-1,72 (m, 3H),
1,47 (s, 9H).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 148,5, 132,3,
129,5, 119,3, 109,7, 79,6, 65,6, 65,2, 60,7, 57,7, 57,1, 49,5,
48,8, 47,8, 36,2, 32,2, 32,1, 31,4, 29,6, 29,0, 28,9.
Se añadió mCPBA (15,9 g; 65 mmol) a una
solución agitada de
4-(4'-cianofenoxi)but-1-eno
(7,5 g; 56 mmol; preparado de acuerdo con el método descrito en J.
Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 9 (1992) 1145-1148) en
CH_{2}Cl_{2} (175 ml) y la mezcla de reacción se agitó a la
temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se lavó con
NaHCO_{3} (aq.) y la capa orgánica se separó, se secó y se
concentró para dar el compuesto del subtítulo (7,23 g; 38 mmol).
Se añadió
4-(2-oxiraniletoxi)benzonitrilo (0,946 g; 5,0
mmol; del paso (a) anterior) a una solución agitada de
3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (1,13 g; 5,0 mmol; véase el Ejemplo F
anterior) en MeCN (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 75ºC
durante 72 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se
sometió a cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}:MeOH; 15:1)
para dar el compuesto del título con un rendimiento de 88% (1,84 g;
4,42 mmol).
FAB-MS (M+1)^{+} 416
(m/z).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 28,74, 29,53,
32,22, 34,31, 47,13, 49,44, 56,92, 60,45, 62,89, 65,38, 79,96,
104,01, 115,22, 119,36, 134,03, 156,06, 162,41.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito en el Ejemplo 64 anterior utilizando
(4-cianofenilsulfonilmetil)oxirano (preparado
de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo A anterior a partir
de p-cianotiofenol).
FAB-MS (M+1)^{+} 418
(m/z).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 29,79, 30,54,
33,10, 37,80, 48,70, 50,52, 58,05, 59,07, 61,32, 65,12, 66,36,
80,66, 109,24, 120,03, 128,08, 133,18, 146,14, 156,93.
Se añadió 1,4-diclorobuteno (750
g; 5 mol) a una suspensión agitada de 4-cianofenol
(119,12 g; 1 mol) y K_{2}CO_{3} (345 g; 2,5 mol) en MeCN (1000
ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. La
mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se disolvió
en di-iso-propil-éter (2000 ml) y, después de 24 h, el
precipitado se separó por filtración. El filtrado se concentró,
obteniéndose el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo que
solidificó al dejarlo en reposo (186 g; 0,89 mol).
Se añadió
3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (1,13 g; 5 mmol; véase el Ejemplo F anterior)
a una solución agitada de
4-(4-cianofenoxi)-1-cloro-2-buteno
(1,04 g; 5 mmol; del paso (a) anterior) en MeCN (25 ml) y la mezcla
de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche.
Se concentró la mezcla de reacción y se repartió entre dietil-éter
y KHSO_{4} (0,3 M). La capa aq. se trató con NaOH (2 M) y se
extrajo subsiguientemente con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se
lavó con agua, se secó, se concentró y se purificó utilizando
cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}:MeOH; 95:5) para dar el
compuesto del título (0,84 g; 2,1 mmol).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 28,75, 32,18,
47,90, 49,04, 58,19, 59,05, 60,76, 68,77, 78,49, 103,93, 115,65,
119,37, 125,66, 133,95, 155,39, 161,96.
Se preparó el compuesto del subtítulo de acuerdo
con el método descrito en J. Chem. Soc., (1942) 103, 114,
pero utilizando K_{2}CO_{3} como la base.
Se añadió etilenglicol (12 ml, 220 mmol) a una
suspensión de NaH (2,8 g; 66 mmol) en DMF (10 ml) y la mezcla de
reacción se agitó durante 10 minutos. Se añadió
4-(2-bromoetoxi)benzonitrilo (5 g; 22 mmol;
del paso (a) anterior) y la mezcla de reacción se agitó a 80ºC
durante 3 h y luego durante una noche a la temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se filtró y se sometió a cromatografía en columna
(hexano:EtOAc; 1:1) dando el compuesto del subtítulo con 50% de
rendimiento.
Se añadió cloruro de mesilo (2,9 g; 29 mmol) a
una solución agitada a -5ºC de
2-(4-cianofenoxi)etoxi]etanol (5,0 g;
24 mmol; del paso (b) anterior) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y la
mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h.
Se lavó la mezcla de reacción con H_{2}O y la capa orgánica se
separó, se secó y se concentró. Una parte del residuo aceitoso (2,0
g; 7 mmol) se disolvió en MeCN (50 ml) y se añadieron
K_{2}CO_{3} (1,5 g; 10,5 mmol) y
3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (1,6 g; 7,0 mmol; véase el Ejemplo F
anterior). La suspensión se calentó a reflujo durante una noche y
las sales se separaron por filtración. El filtrado se concentró y
se purificó utilizando cromatografía en columna (EtOAc), dando el
compuesto del título (1,0 g; 2,4 mmol).
ESI-MS (M+1)^{+} 417
(m/z).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 28,66, 29,13,
31,54, 47,74, 48,88, 58,15, 58,72, 59,54, 67,73, 69,07, 69,90,
78,51, 104,01, 115,35, 119,24, 133,93, 155,2.
Se añadió
3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (3,62 g; 16 mmol; véase el Ejemplo F
anterior) a una solución agitada de
4-(2-bromoetoxi)-benzonitrilo (3,62
g; 16 mmol; véase el Ejemplo 67 (a) anterior) y TEA (3,34 ml; 24
mmol) en MeCN (70 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 60ºC
durante una noche y se guardó luego a la temperatura ambiente
durante 48 h. Los sólidos se separaron por filtración, se lavaron
con IPA (2 x 100 ml) y se concentró el filtrado. El residuo se
repartió entre DCM y NaHCO_{3} (sat.), se separó la capa orgánica,
se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo aceitoso se sometió
a cromatografía en columna (DCM:MeOH; 25:1) para dar el compuesto
del título con rendimiento de 72%.
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 29,73, 30,25,
30,44, 32,73, 48,83, 50,00, 58,24, 59,71, 60,48, 68,04, 79,67,
104,48, 116,37, 120,65, 135,04, 156,35, 163,23.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el método descrito en el Ejemplo 1 anterior, partiendo de
cloroformiato de metilo.
Se añadió
N-(terc-butiloxicarbonil)-4-piperidinol
(470 mg; 2,3 mmol; véase Tetrahedron Lett.; 37; 36 (1996)
6439-6442) a una solución agitada de
carbonil-diimidazol (379 mg; 2,3 mmol) en MeCN, y
la mezcla de reacción se agitó durante 48 h. Se añadió
4-[3-(3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-2-hidroxipropoxilbenzonitri-lo
(692 mg; 2,3 mmol; véase el Ejemplo G anterior) en una sola porción
y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Se
eliminó el disolvente en un evaporador rotativo y el residuo se
repartió entre DCM y NaHCO_{3} (sat.). La capa orgánica se
recogió, se secó, se concentró y se purificó utilizando
cromatografía en columna (DCM:MeOH; 25:1) para dar el compuesto del
título con un rendimiento de 74%.
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 29,51, 30,23,
30,52, 32,05, 33,75, 49,66, 50,60, 54,53, 57,56, 59,45, 61,26,
61,84, 62,56, 63,47, 65,98, 67,27, 71,04, 71,51, 71,92, 80,59,
106,52, 116,42, 120,25, 134,98, 155,84, 157,74, 163,26.
FAB-MS (M+1)^{+} 529,1
(m/z).
Una solución enfriada de ciclopropanometanol (1,8
g; 25 mmol) en THF (7 ml) se añadió a una dispersión agitada a 0ºC
de CDI (4,05 g; 25 mmol) en THF (15 ml), y la mezcla de reacción se
agitó durante 30 minutos. Una fracción de esta solución (3,75 ml;
4,35 mmol) se añadió a una dispersión de
4-[3-(3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-2(S)-hidroxipropoxi)benzonitrilo
(2,25 g; 6,0 mmol; sal hidrocloruro; preparada a partir de ácido
3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico
y
7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-1,1-dimetiletil-éster,
análogamente al método descrito en el Ejemplo G anterior) y
K_{2}CO_{3} (2,0 g; 14,5 mmol) en THF (10 ml). La mezcla de
reacción se calentó (85ºC) durante 24 horas en un recipiente de
acero herméticamente cerrado, se concentró luego, y el residuo se
repartió entre DCM y agua. La capa orgánica se recogió, se secó, se
concentró y se sometió a cromatografía en columna (DCM:MeOH; 95:5)
para dar el compuesto del título con un rendimiento de 29%.
FAB-MS (M+1)^{+} 400,0
(m/z).
Se añadió anhídrido de ácido acético (5,1 g; 50
mmol) a una solución agitada de
N-(2-hidroxietil)piperazina (6,5 g; 50 mmol)
en DCM (5 ml). La mezcla de reacción se agitó hasta que la reacción
exotérmica fue completa. Se evaporó el disolvente y el residuo se
co-evaporó con tolueno. El compuesto bruto del
subtítulo se utilizó sin purificación ulterior.
Se añadió una solución de CDI (0,5 g; 3,1 mmol)
en DCM (20 ml) a una solución agitada de
1-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]etanona
(0,5 g; 2,9 mmol; del paso (a) anterior) en DCM (5 ml), y la mezcla
de reacción se agitó durante 1 hora. Se añadió agua y se recogió la
capa orgánica, se secó y se concentró para dar el imidazólido con un
rendimiento de 80%. Se añadió una solución de
4-[3-(3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-2-hidroxipropoxi]benzonitrilo
(375 mg; 1,25 mmol; véase el Ejemplo G anterior) en MeCN (25 ml) a
una porción del imidazólido (333 mg; 1,25 mmol) y K_{2}CO_{3}
(s) en MeCN (10 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 15
horas. Se eliminó el disolvente en un evaporador rotativo y el
residuo se repartió entre DCM y agua. Se recogió la capa orgánica,
se secó, se concentró y se sometió a cromatografía en columna
(DCM:MeOH; 95:5) para dar el compuesto del título con un rendimiento
de 35%.
FAB-MS (M+1)^{+} 499,4
(m/z).
Una solución de 4-cianofenol
(11,9 g; 0,1 mol) en 1,2-dimetoxietano (100 ml) se
añadió lentamente a una suspensión agitada y enfriada (0ºC) de NaH
(4,0 g; 0,1 mol; dispersión al 55%) en
1,2-dimetoxietano (250 ml). La mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 1 hora y se dejó enfriar luego a la
temperatura ambiente. Se añadió
3-cloro-2-clorometil-propeno
(20 g; 0,16 mol) en una sola porción y la mezcla de reacción se
agitó a 45ºC durante 40 horas. La mezcla de reacción se repartió
entre DCM y NaHCO_{3} (sat.) y la capa orgánica se recogió, se
secó, se concentró y se purificó utilizando cromatografía en columna
(DCM:MeOH; 50:1) para dar el compuesto del subtítulo con un
rendimiento de 66%.
Se añadieron N-óxido de
N-metil-morfolina (490 mg; 3,64
mmol) y tetróxido de osmio (80 \mul; solución al 4% en peso en
agua) a una solución agitada de
4-(2-clorometilaliloxi)benzonitrilo (630 mg;
3,0 mmol; del paso (a) anterior) en 10 ml de acetona húmeda (12%
H_{2}O). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente
durante 36 horas. Se añadió Na_{2}SO_{3} (1,0 g) y, después de
una hora, se separaron los sólidos por filtración. Se concentró el
filtrado y el residuo se sometió a cromatografía en columna
(DCM:MeOH; 50:1) para dar el compuesto del subtítulo con un
rendimiento de 50%.
Una mezcla de
4-(3-cloro-2-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi)benzonitrilo
(180 mg; 0,74 mmol; del paso (b) anterior),
3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (230 mg; 1,0 mmol; véase el Ejemplo F
anterior) y K_{2}CO_{3} (140 mg; 1,0 mmol) en MeCN (5 ml) se
calentó a reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtró
y se concentró el filtrado. El residuo se disolvió en dietil-éter y
la solución se acidificó con KHSO_{4} (aq.). La capa acuosa se
recogió y se añadió NaHCO_{3} (sat.), seguido por extracción con
éter. Se recogió la capa orgánica, se secó, se concentró y se
sometió a cromatografía en columna (DCM:MeOH; 20:1) para dar el
compuesto del título con un rendimiento de 31%.
^{13}C NMR en D_{2}O (MeOH como patrón
interno): \delta 28,49, 29,05, 30,46, 47,81, 48,55, 60,25, 60,94,
61,19, 65,15, 69,41, 70,08, 72,93, 79,78, 104,13, 115,31, 119,03,
133,91, 154,98, 161,72.
FAB-MS (M+1)^{+} 431,7
(m/z).
Los compuestos del título de los Ejemplos 1 a 74
anteriores se ensayaron conforme al ensayo A anterior y se encontró
que todos ellos exhibían un valor D_{10} mayor que 6,0.
| AcOH = | ácido acético |
| ADDP = | 1,1'-(azodicarbonil)piperidina |
| aq. = | acuoso |
| atm. = | atmósferas |
| CBz = | benciloxicarbonilo |
| CDI = | carbonil-diimidazol |
| Bu = | butilo |
| DCM = | diclorometano |
| DMF = | dimetilformamida |
| DMSO = | dimetilsulfóxido |
| Et = | etilo |
| EtOAc = | acetato de etilo |
| EtOH = | etanol |
| ESI = | interfaz de pulverización electrónica |
| eq. = | equivalentes |
| FAB = | bombardeo con átomos rápidos |
| h = | horas |
| IPA = | iso-propanol |
| i-PrOH = | iso-propanol |
| LC = | cromatografía líquida |
| HPLC = | cromatografía líquida de alta resolución |
| mCPBA = | ácido meta-cloroperbenzoico |
| Me = | metilo |
| MeCN = | acetonitrilo |
| MeOH = | metanol |
| mesil = | metanosulfonato |
| min. = | minutos |
| Ms = | mesilato |
| MS = | espectroscopia de masas |
| NADPH = | nicotinamida-adenina-dinucleótido-fosfato, forma reducida |
| NMR = | resonancia magnética nuclear |
| OSu = | O-succinilo |
| Pd/C = | paladio sobre carbono |
| pTSA = | ácido para-toluenosulfónico |
| ta. = | temperatura ambiente |
| sat. = | saturado |
| TEA = | trietilamina |
| THF = | tetrahidrofurano |
| tlc = | cromatografía en capa fina |
| TMS = | tetrametilsilano |
Los prefijos n, s, i y t tienen sus
significados usuales: normal, iso, secundario y terciario.
Claims (26)
1. Un compuesto de fórmula I,
en la
cual
R^{1} y R^{2} representan independientemente
H, C_{1-4} alquilo o forman juntos
-O-(CH_{2})_{2}-O-,
-(CH_{2})_{4}- o -(CH_{2})_{5}-;
R^{9} representa C_{1-12}
alquilo, fenilo, naftilo, C_{1-3} alquilfenilo
(cuyos cuatro grupos están todos ellos sustituidos o terminados
opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH,
halo, ciano, nitro, C_{1-4} alquilo o
C_{1-4} alcoxi) o
-(CH_{2})_{q}Cy^{1};
R^{10} representa H o -OH;
R^{11} representa H o C_{1-4}
alquilo;
R^{12} representa uno o más sustituyentes
seleccionados de OH, ciano, halo, amino, nitro,
C_{1-6} alquilo, C_{1-6} alcoxi,
-N(H)S(O)_{2}R^{16},
-OS(O)_{2}R^{16a},
-N(H)C(O)N(H)R^{17} o
-C(O)N(H)R^{18};
A representa
-(CH_{2})_{n}N(R^{20})-,
-(CH_{2})_{n}S(O)_{p}-,
-(CH_{2})_{n}O- (en cuyos tres últimos grupos, el grupo
-(CH_{2})_{n}- está unido al átomo de carbono que lleva
R^{10} y R^{11}), -C(O)N(R^{20})- (en
cuyo último grupo, el grupo -C(O)- está unido al átomo de
carbono que lleva R^{10} y R^{11}),
-N(R^{20})C(O)O(CH_{2})_{n}-,
-N(R^{20})(CH_{2})_{n}- (en cuyos dos últimos
grupos, el grupo N(R^{20}) está unido al átomo de carbono
que lleva R^{10} y R^{11}) o
-(CH_{2})_{m}C(H)(OH) (CH_{2})_{n}- (en
cuyo último grupo, el grupo -(CH_{2})_{m}- está unido al
átomo de carbono que lleva R^{10} y R^{11});
B representa un enlace simple,
C_{1-6} alquileno,
-N(R^{23})(CH_{2})_{r}- o
-O(CH_{2})_{r}- (en cuyos dos últimos grupos, el
grupo -(CH_{2})_{r}- está unido al átomo de nitrógeno de
la bispidina);
m representa 1, 2 ó 3;
n y r representan independientemente 0, 1, 2, 3 ó
4;
p representa 0, 1 ó 2;
q representa 0, 1, 2 ó 3;
X representa O o S;
Cy^{1} representa un anillo de piperidina o
piperazina, anillo que está sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados de C(O)R^{21} o
C(O)OR^{22};
R^{16}, R^{16a}, R^{20} y R^{23}
representan independientemente H o C_{1-4}
alquilo; y
R^{17}, R^{18}, R^{21} y R^{22}
representan independientemente H o C_{1-6}
alquilo;
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la
misma;
en donde los grupos alquilo que pueden
representar R^{1}, R^{2}, R^{9}, R^{11}, R^{12}, R^{16},
R^{16a}, R^{17}, R^{18}, R^{20}, R^{21}, R^{22} y
R^{23}, y con los cuales puede estar sustituido R^{9}, pueden
ser lineales o ramificados, pueden ser saturados o insaturados,
pueden ser cíclicos, acíclicos o parcialmente cíclicos/acíclicos, y
pueden estar interrumpidos por oxígeno y/o sustituidos con uno o más
grupos fluoro o hidroxi; los grupos alquileno que puede representar
B, y las cadenas -(CH_{2})_{m}-,
-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{q}- y
-(CH_{2})_{r}- que pueden incluir A, B y R^{9} (en caso
apropiado), pueden ser lineales o ramificadas, pueden ser saturadas
o insaturadas, pueden ser cíclicas o acíclicas y pueden estar
interrumpidas por oxígeno; los grupos alcoxi que puede representar
R^{12}, y con los cuales puede estar sustituido R^{9}, pueden
ser lineales o ramificados, pueden ser saturados o insaturados y
pueden ser cíclicos o acíclicos; y los grupos alquilfenilo que puede
representar R^{9} pueden ser lineales o ramificados y pueden ser
saturados o insaturados.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual R^{1} representa H, C_{1-4}
alquilo o, junto con R^{2}, representa
-O(CH_{2})_{2}O- o -(CH_{2})_{4}-.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o la reivindicación 2, en el cual R^{2} representa H o, junto
con R^{1}, representa -O(CH_{2})_{2}O- o
-(CH_{2})_{4}-.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el cual R^{9} representa
fenilo opcionalmente sustituido, C_{1-3}
alquilfenilo opcionalmente sustituido, C_{1-12}
alquilo opcionalmente sustituido, opcionalmente insaturado, lineal,
ramificado o cíclico (cuyo último grupo puede estar interrumpido
también por un átomo O), o -(CH_{2})_{q}Cy^{1}.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el cual R^{9} representa C_{2-7} alquilo
lineal o ramificado.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el cual R^{10} representa
-OH.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el cual R^{11} representa H,
CH_{3} o CH_{2}OH.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el cual R^{12} representa uno
o más sustituyentes seleccionados de ciano, OH, nitro,
N(H)SO_{2}R^{16},
N(H)C(O)N(H)R^{17},
C(O)N(H)R^{18},
OS(O)_{2}R^{16a}, amino y
C_{1-6} alquilo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, en el cual, cuando R^{12} se encuentra en la posición
para, representa ciano, nitro o
N(H)S(O)_{2}R^{16} (en cuya fórmula
R^{16} representa C_{1-3} alquilo).
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el cual X representa O.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el cual A representa O,
-CH_{2}O-, -(CH_{2})_{2}O-, -CH_{2}S-,
-CH_{2}N(R^{20})-,
-C(O)N(R^{20})-,
-N(R^{20})C(O)O(CH_{2})_{n}-,
-CH_{2}CH(OH)- o
N(R^{20})(CH_{2})_{n}-.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en el cual B representa
C_{1-4} alquileno opcionalmente insaturado, lineal
o ramificado (grupo que está interrumpido también opcionalmente
por
O).
O).
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el cual, cuando el nitrógeno de
bispidina que lleva B lleva también un grupo
C_{1-4} alquilo, formando así una sal de amonio
cuaternario, el grupo alquilo es metilo.
14. Una formulación farmacéutica que incluye un
compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 13, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
15. Una formulación farmacéutica para uso en la
profilaxis o el tratamiento de una arritmia, que comprende un
compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 13.
16. Un compuesto como se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para uso como un producto
farmacéutico.
17. Un compuesto como se define en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 13, para uso en la profilaxis o el
tratamiento de una arritmia.
18. El uso de un compuesto como se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 como ingrediente activo en
la fabricación de un medicamento para uso en la profilaxis o el
tratamiento de una arritmia.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18,
en el cual la arritmia es una arritmia atrial o una arritmia
ventricular.
20. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, que
comprende:
(a) reacción de un compuesto de fórmula II,
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{10}, R^{11},
R^{12}, A y B son como se define en la reivindicación 1, con un
compuesto de fórmula
III,
(III)R^{9}XC(O)L^{1}
en la cual L^{1} representa un grupo lábil y
R^{9} y X son como se define en la reivindicación
1;
(b) para compuestos de fórmula I en la cual B
representa CH_{2} y R^{10} representa OH, reacción de un
compuesto de fórmula IV,
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{9} y X son como
se define en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula
V,
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{11}, R^{12} y A son como se
define en la reivindicación
1;
(c) reacción de un compuesto de fórmula IV, como
se define arriba, con un compuesto de fórmula VI,
en la cual L^{2} representa un grupo lábil y
R^{10}, R^{11}, R^{12}, A y B son como se define en la
reivindicación
1;
(d) para compuestos de fórmula I en la cual
R^{11} representa H, reducción de un compuesto de fórmula VIII
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{9}, R^{12},
A, B y X son como se define en la reivindicación
1;
(e) para compuestos de fórmula I en la cual
R^{1} y R^{2} representan ambos H, reducción de un compuesto
correspondiente de fórmula IX,
en la cual R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12},
X, A y B son como se define en la reivindicación 1, y en la cual el
grupo C=O puede estar
activado;
(f) para compuestos de fórmula I en la cual
R^{1} y R^{2} representan juntos
-O(CH_{2})_{2}O-, reacción de un compuesto
correspondiente de fórmula IX, como se define arriba, con
etano-1,2-diol;
(g) para compuestos de fórmula I que son
derivados N-óxido en el nitrógeno de bispidina, oxidación del
nitrógeno de bispidina correspondiente de un compuesto
correspondiente de fórmula I;
(h) para compuestos de fórmula I que son
derivados de sales de C_{1-4} alquilamonio
cuaternario, en los cuales el grupo alquilo está unido a un
nitrógeno de bispidina, reacción, en el nitrógeno de bispidina, de
un compuesto correspondiente de fórmula I con un compuesto de
fórmula XI,
(XI)R^{b}Hal
en la cual R^{b} representa
C_{1-4} alquilo y Hal representa Cl, Br o
I;
(i) para compuestos de fórmula I en la cual
R^{10} y R^{11} representan H, B representa
C_{1-6} alquileno y A representa
-N(R^{20})(CH_{2})_{n}-, reacción de un compuesto de fórmula XII,
-N(R^{20})(CH_{2})_{n}-, reacción de un compuesto de fórmula XII,
en la cual B^{a} representa
C_{1-6} alquileno y R^{1}, R^{2}, R^{9},
R^{20} y X son como se define en la reivindicación 1, con un
compuesto de fórmula
XIII,
en la cual R^{12} y n son como se define en la
reivindicación 1 y Hal es como se define
arriba;
(j) reacción de un compuesto de fórmula II, como
se define arriba, con un compuesto de fórmula XIV,
XIVR^{9}XH
en la cual R^{9} y X son como se define en la
reivindicación 1, en presencia de
1,1'-carbonildiimidazol;
o
(k) conversión de un sustituyente R^{12} en
otro.
21. Un compuesto de fórmula IV, como se define en
la reivindicación 20, o un derivado protegido del mismo.
22. Un compuesto de fórmula IX, como se define
en la reivindicación 20, o un derivado protegido del mismo.
23. Un compuesto de fórmula XVIII,
en la cual R^{9} y X son como se define en la
reivindicación 1, o un derivado protegido del
mismo.
24. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula IX o XVIII, que comprende la reacción de un
compuesto de fórmula XXIX,
en la cual R^{9} y X son como se define en la
reivindicación 1 con (según sea apropiado) o
bien
(1) un compuesto de fórmula XXXI,
en la cual R^{10}, R^{11}, R^{12}, A y B
son como se define en la reivindicación 1;
o
(2) NH_{3},
en todos los casos en presencia de
formaldehído.
25. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
24, en el cual la reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido
orgánico.
26. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
25, en el cual el ácido orgánico es ácido acético.
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| CN102485725B (zh) * | 2010-12-02 | 2015-07-22 | 武汉药明康德新药开发有限公司 | 一种双氮杂环桥环类药物模板及其制备方法和应用 |
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| CN113683585B (zh) * | 2021-09-26 | 2023-07-11 | 齐鲁工业大学 | 一种含环氧基邻苯二甲腈单体的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2428792A1 (de) | 1974-06-14 | 1976-01-02 | Knoll Ag | Neue antiarrhythmika |
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| DE3234697A1 (de) | 1982-09-18 | 1984-03-22 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Neue diazabicyclo-(3,3,1)-nonane |
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| DE3732094A1 (de) * | 1987-09-24 | 1989-04-06 | Basf Ag | Bispidinderivate als klasse iii-antiarrhythmika |
| US5110933A (en) | 1989-11-13 | 1992-05-05 | Board Of Regents Of Oklahoma State University | Salts of 3-azabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents, and precursors thereof |
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