ES2216912T3 - Compuestos de bispidina utiles en el tratamiento de las arritmias cardiacas. - Google Patents
Compuestos de bispidina utiles en el tratamiento de las arritmias cardiacas.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula I I en donde R1 representa alquilo C1-12, X representa O; R5a y R5b representan independientemente H o alquilo C1-3; R2 y R3 representan independientemente H, alquilo C1-4 (sustituido y/o terminado opcionalmente con uno o más grupos nitro o ciano), OR7, N(R7a)R7b, OC(O)R8 o forman juntos -O-(CH2)2-O-, -(CH2)3-, -(CH2)4- o -(CH2)5-; R7 y R8 representan independientemente H, alquilo C1-6 o -(CH2)b-fenilo (cuyos dos últimos grupos están sustituidos y/o terminados opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, alquilo C1-4 y/o alcoxi C1-4); R7a y R7b representan independientemente H o alquilo C1-6; b representa 0, 1, 2, 3 ó 4; R4 representa H o alquilo C1-6; D representa H, alquilo C1-4, -OH, o -(CH2)cN(R10)-(R11); c representa 0, 1, 2, 3 ó 4; R10 representa H, alquilo C1-6, -(CH2)d-fenilo, -C(NH)NH2, -S(O)2R13, -[C(O)]eN(R14)(R15), -C(O)R16 o -C(O)OR17; e representa 1 ó 2; R11 representa H, alquilo C1-6, -C(O)R18 o -C(CH2)f-fenilo (estando dicho último grupo sustituido y/o terminado opcionalmente (según sea apropiado) con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, ciano, halo, amino, nitro, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6); R14, R15, R16, R17 y R18 representan independientemente H, alquilo C1-6, Het2 o -(CH2)g-arilo (cuyos tres últimos grupos están sustituidos y/o terminados opcionalmente (según sea apropiado) con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, ciano, halo, amino, nitro, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6); R13 representa alquilo C1-6, arilo o -(CH2)h-fenilo (todos los cuales están sustituidos y/o terminados opcionalmente (según sea apropiado) con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, nitro, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6).
Description
Compuestos de bispidina útiles en el tratamiento
de las arritmias cardiacas.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos
farmacéuticamente útiles, en particular compuestos que son útiles
en el tratamiento de las arritmias cardíacas.
Las arritmias cardíacas pueden definirse como
anormalidades en el ritmo, la regularidad, o el sitio de origen del
impulso cardíaco o como perturbaciones en la conducción que causa
una secuencia de activación anormal. Las arritmias pueden
clasificarse clínicamente por medio del sitio de origen supuesto (es
decir, como arritmias supraventriculares, con inclusión de las
arritmias atriales y atrioventriculares, y arritmias ventriculares)
y/o por medio del ritmo (es decir bradiarritmias (lentas) y
taquiarritmias (rápidas)).
En el tratamiento de las arritmias cardíacas, el
resultado negativo en pruebas clínicas (véase, por ejemplo, el
resultado de la Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST)
publicado en New England Journal of Medicine, 321, 406
(1989)) con fármacos antiarrítmicos "tradicionales", que actúan
fundamentalmente por ralentización de la velocidad de conducción
(fármacos antiarrítmicos de clase I), ha impulsado el desarrollo de
fármacos hacia compuestos que retardan selectivamente la
repolarización cardíaca, prolongando así el intervalo QT. Los
fármacos antiarrítmicos de clase III pueden definirse como fármacos
que prolongan la duración del potencial de acción
trans-membrana (que puede estar causado por un
bloqueo de las corrientes K^{+} de salida o por un aumento de las
corrientes iónicas de entrada) y la refractariedad, sin afectar a
la conducción cardíaca.
Una de las desventajas fundamentales de los
fármacos conocidos hasta ahora que actúan por retardo de la
repolarización (de clase III o cualesquiera otros) es que se sabe
que todos ellos exhiben una forma singular de
pro-arritmia conocida como torsades de
pointes ("giros de puntas"), que pueden ser fatales en
ocasiones. Desde el punto de vista de la seguridad, la minimización
de este fenómeno (que se ha demostrado es exhibido también como
resultado de la administración de fármacos no cardiacos tales como
fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, antihistaminas y
antibióticos) es un problema fundamental a resolver en la provisión
de fármacos antiarrítmicos eficaces.
Fármacos antiarrítmicos basados en bispidinas
(3,7- diazabiciclo[3.3.1]nonanos) se conocen, inter
alia, por la solicitud de Patente Internacional WO 91/07405,
las solicitudes de Patente Europea 306 871, 308 843 y 655 228 y las
Patentes U.S. 3.962.449, 4.556.662, 4.550.112, 4.459.301 y
5.468.858, así como por artículos de revistas, que incluyen,
inter alia, J. Med. Chem. 39, 2559, (1996),
Pharmacol. Res., 24, 149 (1991), Circulation 90, 2032
(1994) y Anal. Sci. 9, 429, (1993). Compuestos
antiarrítmicos conocidos basados en bispidina incluyen
bis-aramil
(3-metil-7-etil-9\alpha,4'-(CI-benzoiloxi)-3,7-diazabi-ciclo[3.3.1]nonano),
tedisamil(3',7'-bis(ciclopropil-metil)espiro-(ciclopentano-1,9')-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano),
SAZ-VII-22
(3-(4-clorobenzoil)-7-iso-propil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano),
SAZ-VII-23
(3-benzoil-7-iso-propil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano),
GLG-V-13
(3-[4-(1H-imidazol-1-il)benzoil]-7-iso-propil-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano),
KMC-IV-84 (dihidroperclorato de
7-[4'-(1H-imidazol-1-il)-bencenosulfonil]-3-iso-propil-3,7-di-aza-biciclo[3.3.1]nonano),
y ambasilida
(3-(4-amino-benzoil)-7-bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano).
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que un
nuevo grupo de compuestos basados en bispidina exhiben actividad
electrofisiológica, preferiblemente actividad electrofisiológica de
clase III, y se espera por consiguiente que sean útiles en el
tratamiento de las arritmias cardíacas.
De acuerdo con la invención, se proporcionan
compuestos de fórmula I,
en
donde
R^{1} representa alquilo
C_{1-12},
X representa O;
R^{5a} y R^{5b} representan
independientemente H o alquilo C_{1-3};
R^{2} y R^{3} representan independientemente
H, alquilo C_{1-4} (sustituido y/o terminado
opcionalmente con uno o más grupos nitro o ciano), OR^{7},
N(R^{7a})R^{7b}, OC(O)R^{8} o
forman juntos -O-(CH_{2})_{2}-O-,
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}- o
-(CH_{2})_{5}-;
R^{7} y R^{8} representan independientemente
H, alquilo C_{1-6} o
-(CH_{2})_{b}-fenilo (cuyos dos últimos
grupos están sustituidos y/o terminados opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, alquilo
C_{1-4} y/o alcoxi C_{1-4});
R^{7a} y R^{7b} representan
independientemente H o alquilo C_{1-6};
b representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
R^{4} representa H o alquilo
C_{1-6};
D representa H, alquilo
C_{1-4}, -OH, o
-(CH_{2})_{c}N(R^{10}) -(R^{11});
c representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
R^{10} representa H, alquilo
C_{1-6},
-(CH_{2})_{d}-fenilo,
-C(NH)NH_{2}, -S(O)_{2}R^{13},
-[C(O)]_{e}N(R^{14})(R^{15}),
-C(O)R^{16} o -C(O)OR^{17};
e representa 1 ó 2;
R^{11} representa H, alquilo
C_{1-6}, -C(O)R^{18} o
-C(CH_{2})_{f}-fenilo (estando
dicho último grupo sustituido y/o terminado opcionalmente (según
sea apropiado) con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH,
ciano, halo, amino, nitro, alquilo C_{1-6} y/o
alcoxi C_{1-6});
R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17} y R^{18}
representan independientemente H, alquilo
C_{1-6}, Het^{2} o
-(CH_{2})_{g}-arilo (cuyos tres últimos
grupos están sustituidos y/o terminados opcionalmente (según sea
apropiado) con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, ciano,
halo, amino, nitro, alquilo C_{1-6} y/o alcoxi
C_{1-6});
R^{13} representa alquilo
C_{1-6}, arilo o
-(CH_{2})_{h}-fenilo (todos los cuales
están sustituidos y/o terminados opcionalmente (según sea apropiado)
con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, nitro, alquilo
C_{1-6} y/o alcoxi
C_{1-6});
d, f, g, y h representan independientemente 0, 1,
2, 3 ó 4;
Het^{2} representa un anillo heterocíclico de
cinco a diez miembros, que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, y que incluye
también opcionalmente uno o más sustituyentes =O;
R^{6} representa uno o más sustituyentes
opcionales seleccionados de -OH, ciano, halo, amino, nitro, alquilo
C_{1-6} (terminado opcionalmente por
-N(H)C(O)-OR^{18a}), alcoxi
C_{1-6},
-C(O)N(H)R^{19},
-NHC(O)N(H)R^{20},
-N(H)S(O)_{2}R^{21} y/o
-OS(O)_{2}R^{22};
R^{19} y R^{20} representan
independientemente H o alquilo C_{1-6};
R^{18a}, R^{21} y R^{22} representan
independientemente alquilo C_{1-6};
A representa un enlace simple, alquileno
C_{1-6},
-N(R^{23})(CH_{2})_{j}-,
-O(CH_{2})_{j}- o
-(CH_{2})_{j}C(H)(OR^{23})(CH_{2})_{k}-
(en cuyos tres últimos grupos, el grupo -(CH_{2})_{j}-
está unido al átomo de nitrógeno de la bispidina, y cuyos cuatro
últimos grupos están sustituidos todos ellos opcionalmente con uno
o más grupos OH);
B representa un enlace simple, alquileno
C_{1-4},
-(CH_{2})_{m}N(R^{24})-,
-(CH_{2})_{m}S(O)_{n}-,
-(CH_{2})_{m}O- (en cuyos tres últimos grupos, el grupo
-(CH_{2})_{m}- está unido al átomo de carbono que lleva D
y R^{4}), -C(O)N(R^{24})- (en cuyo último
grupo, el grupo -C(O)- está unido al átomo de carbono que
lleva D y R^{4}),
-N(R^{24})C(O)O(CH_{2})_{m}-
o -N(R^{24})(CH_{2})_{m}- (en cuyos dos últimos
grupos, el grupo N(R^{24}) está unido al átomo de carbono
que lleva D y R^{4});
j, k y m representan independientemente 0, 1, 2,
3 ó 4;
n representa 0, 1 ó 2;
R^{23} representa H, alquilo
C_{1-6} o C(O)R^{25};
R^{24} representa H o alquilo
C_{1-6};
R^{25} representa H, alquilo
C_{1-6}, Het^{3} o
-(CH_{2})_{p}-fenilo (cuyos dos últimos
grupos están sustituidos y/o terminados opcionalmente (según sea
apropiado) con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, ciano,
halo, amino, nitro, alquilo C_{1-6} y/o alcoxi
C_{1-6});
Het^{3} representa un anillo heterocíclico de
cinco a diez miembros que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, y que incluye
también opcionalmente uno o más sustituyentes =O;
p representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la
misma;
con la condición de que:
- (a)
- cuando D representa H u -OH, y R^{5a} y R^{5b} representan ambos H, entonces al menos uno de R^{2} y R^{3} representa OR^{7}, OC(O)R^{8} o alquilo C_{1-4}, cuyo grupo alquilo está sustituido y/o terminado con uno o más grupos nitro o ciano; y
- (b)
- cuando D representa -OH o -(CH_{2})_{c}N(R^{10})R^{11} en cuya fórmula c representa 0, entonces:
- (i)
- A no representa -N(R^{23})(CH_{2})_{j}-, -O(CH_{2})_{j}- o -(CH_{2})_{j}C(H)(OR^{23})(CH_{2})_{k}- (en cuya fórmula k es 0); y/o
- (ii)
- m no representa 0 cuando B representa -(CH_{2})_{m}N(R^{24})-, -(CH_{2})_{m}S(O)_{n}- o -(CH_{2})_{m}O-;
compuestos a los que se hace referencia en lo
sucesivo en esta memoria como "los compuestos de la
invención".
Grupos arilo que se pueden mencionar incluyen
grupos arilo C_{6-10}, tales como fenilo. Cuando
están sustituidos, los grupos arilo están sustituidos
preferiblemente con un número de sustituyentes comprendido entre uno
y tres.
Grupos Het^{1}, Het^{2} y Het^{3} que se
pueden mencionar incluyen aquéllos que contienen uno a cuatro
heteroátomos (seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y/o
azufre) y en los cuales el número total de átomos en el sistema de
anillos está comprendido entre cinco y diez. Los grupos Het
(Het^{1}, Het^{2} y Het^{3}) pueden ser de carácter
total/parcialmente aromático y pueden ser bicíclicos. Grupos
heterocíclicos que se pueden mencionar incluyen morfolinilo,
tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, cinnolinilo, quinazolinilo,
ftalazinilo, purinilo, bencimidazolilo, pirimidinilo, piperazinilo,
pirazinilo, piperidinilo, piridinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo,
pirrolidinonilo, triazolilo, imidazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, dioxanilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo,
benzodioxepanilo, benzomorfolinilo, indolilo, pirazolilo,
pirrolilo, benzotiofenilo, tiofenilo, cromanilo, tiocromanilo,
benzofuranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo,
furanilo y análogos. Valores de Het^{2} que se pueden mencionar
incluyen pirrolidinonilo (v.g.
2-pirrolidinon-5-ilo).
Los sustituyentes en los grupos Het (Het^{1}, Het^{2} y
Het^{3}) pueden, en caso apropiado, estar localizados en
cualquier átomo del sistema de anillos con inclusión de un
heteroátomo. El punto de unión de los grupos Het (Het^{1},
Het^{2} y Het^{3}) puede ser por la vía de cualquier átomo en
el sistema de anillos con inclusión (en caso apropiado) de un
heteroátomo. Los grupos Het (Het^{1}, Het^{2} y Het^{3})
pueden encontrarse también opcionalmente en la forma oxidada en N o
S.
Derivados farmacéuticamente aceptables incluyen
sales y solvatos. Sales que se pueden mencionar incluyen sales de
adición de ácido. Derivados farmacéuticamente aceptables incluyen
también sales cuaternarias de alquil-amonio
C_{1-4} y N-óxidos, con la condición de que,
cuando está presente un N-óxido:
(a) ningún grupo Het (Het^{1}, Het^{2} y
Het^{3}) contiene un átomo S sin oxidar;
(b) X no representa S; y/o
(c) n no representa 0, cuando B representa
-(CH_{2})_{m}S(O)_{n}-.
Los compuestos de la invención pueden exhibir
tautomería. Todas las formas tautómeras y mezclas de las mismas se
incluyen dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de la invención pueden contener
también uno o más átomos de carbono asimétricos, y pueden exhibir
por consiguiente isomería óptica y/o diastereoisomería.
Los diastereoisómeros se pueden separar
utilizando técnicas convencionales, v.g. cromatografía o
cristalización fraccionada. Los diversos estereoisómeros pueden
aislarse por separación de una mezcla racémica o de otro tipo de
los compuestos utilizando técnicas convencionales, v.g.
cristalización fraccionada o HPLC. Alternativamente, los isómeros
ópticos deseados se pueden producir por reacción de los materiales
de partida ópticamente activos apropiados en condiciones que no
causen racemización o epimerización, o por derivatización, por
ejemplo con un ácido homoquiral seguida por separación de los
ésteres diastereoisómeros por medios convencionales (v.g. HPLC,
cromatografía sobre sílice). Todos los estereoisómeros están
incluidos dentro del alcance de la invención.
Los grupos alquilo que pueden representar
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5a}, R^{5b}, R^{6},
R^{7}, R^{7a}, R^{7b}, R^{8}, R^{10}, R^{11}, R^{13},
R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{18a},
R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24},
R^{25} y D, y con los cuales pueden estar sustituidos R^{1},
R^{7}, R^{8}, R^{11}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16},
R^{17}, R^{18} y R^{25}; y los grupos alcoxi que puede
representar R^{6}, y con los cuales pueden estar sustituidos
R^{1}, R^{7}, R^{8}, R^{11}, R^{13}, R^{14}, R^{15},
R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{25}, pueden ser lineales o,
cuando existe un número suficiente (es decir tres) de átomos de
carbono, pueden ser ramificados y/o cíclicos. Ulteriormente, cuando
existe un número suficiente (es decir cuatro) de átomos de carbono,
tales grupos alquilo y alcoxi pueden ser también parcialmente
cíclicos/acíclicos. Tales grupos alquilo y alcoxi pueden ser también
saturados o, cuando existe un número suficiente (es decir dos) de
átomos de carbono, ser insaturados y/o estar interrumpidos por
oxígeno y/o sustituidos con uno o más grupos fluoro.
Los grupos alquileno que pueden representar A y
B, y grupos que contienen -(CH_{2})- que pueden incluir R^{1},
R^{2} y R^{3} (juntos), R^{7}, R^{8}, R^{10}, R^{11},
R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18},
R^{25}, A, B y D, pueden ser lineales o, cuando existe un número
suficiente (es decir dos) de átomos de carbono, ser ramificados.
Tales grupos alquileno y cadenas que contienen
-(CH_{2})- pueden ser también saturados o, cuando existe un número suficiente (es decir dos) de átomos de carbono, ser insaturados y/o estar interrumpidos por oxígeno.
-(CH_{2})- pueden ser también saturados o, cuando existe un número suficiente (es decir dos) de átomos de carbono, ser insaturados y/o estar interrumpidos por oxígeno.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término
"halo" incluye fluoro, cloro, bromo o yodo.
Las abreviaturas se enumeran al final de esta
memoria descriptiva.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporcionan compuestos seleccionados del grupo
constituido por:
7-[3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-hidroxi-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de etilo;
7-[3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-hidroxi-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo;
7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-hidroxi-9-metil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo;
7-[3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-benzoiloxi-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo;
7-[3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-propioniloxi-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo;
7-[3-(4-cianoanilino)propil]-9-hidroxi-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo;
7-[2-amino-2-(4-cianofenil)etil]-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de iso-propilo;
7-[2-carbamoilamino-2-(4-cianofenil)etil]-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de iso-propilo;
7-[2-carbamoilcarboxamido-2-(4-cianofenil)etil]-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de iso-propilo;
7-[2-(4-cianofenil)-2-formamidoetil]-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de iso-propilo;
7-[2-amino-3-(4-cianofenoxi)propil]-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo;
7-[2-amino-3-(4-cianofenoxi)propil]-9-hidroxi-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo; y
7-[3-(4-cianoanilino)propil]-9-hidroxi-1,5-dimetil-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Compuestos preferidos de la invención incluyen
aquéllos en los cuales:
R^{2} representa H, OR^{7},
-CH_{2}NO_{2}, -OC(O)R^{8}, o junto con R^{3}
representa -O-(CH_{2})_{2}-O-;
R^{3} representa H, OR^{7}, alquilo
C_{1-4} o junto con R^{2} representa
-O-(CH_{2})_{2}-O-;
R^{4} representa H o alquilo
C_{1-2};
R^{5a} y R^{5b} representan ambos H o
representan ambos metilo;
R^{6} representa uno o más sustituyentes
seleccionados de alquilo C_{1-6}, ciano, nitro,
amino o C(O)N(H)R^{19} o
-N(H)S(O)_{2}R^{21};
X representa O;
A representa un enlace simple o alquileno
C_{1-4} lineal o ramificado (grupo que está
interrumpido también opcionalmente por O);
B representa un enlace simple, alquileno
C_{1-4}, -(CH_{2})_{m}O- o
-(CH_{2})_{m}N(R^{24})- (en cuyos dos últimos
casos m es 1, 2 ó 3).
Cuando D representa
-(CH_{2})_{c}N(R^{10})(R^{11}), compuestos
preferidos de la invención incluyen aquéllos en los cuales:
c representa 0, 1 ó 2;
R^{11} representa H.
Compuestos preferidos de la invención incluyen
los compuestos de los ejemplos descritos más adelante en esta
memoria.
De acuerdo con la invención, se proporciona
también un proceso para la preparación de compuestos de fórmula I
que comprende:
(a) reacción de un compuesto de fórmula II:
en la cual R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5a},
R^{5b}, R^{6}, A, B y D son como se define anteriormente en
esta memoria con un compuesto de fórmula
III,
IIIR^{1}XC (O)
L^{1}
en la cual L^{1} representa un grupo lábil, tal
como Hal, imidazolilo o -OC(O)XR^{1}, Hal
representa Cl, Br o I, y R^{1} y X son como se define
anteriormente en esta memoria, por ejemplo a o por encima de la
temperatura ambiente en presencia de una base adecuada (v.g. NaOH,
K_{2}CO_{3} o trietilamina acuosas) y un disolvente orgánico
apropiado (v.g. CH_{2}Cl_{2}, THF, acetonitrilo, tolueno, o
mezclas de tales
disolventes);
(b) para compuestos de fórmula I en la cual A
representa CH_{2} y D representa -OH o N(H)R^{10},
reacción de un compuesto de fórmula IV,
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5a},
R^{5b} y X son como se define anteriormente en esta memoria, con
un compuesto de fórmula
V,
R^{2} representa H, OR^{7},
-CH_{2}NO_{2}, -OC(O)R^{8}, o junto con R^{3}
representa -O-(CH_{2})_{2}-O-;
R^{3} representa H, OR^{7}, alquilo
C_{1-4} o junto con R^{2} representa
-O-(CH_{2})_{2}-O-;
R^{4} representa H o alquilo
C_{1-2};
R^{5a} y R^{5b}, o bien representan ambos H,
o representan ambos metilo;
R^{6} representa uno o más sustituyentes
seleccionados de alquilo C_{1-6}, ciano, nitro,
amino o C(O)N(H)R^{19} o
-N(H)-S(O)_{2}R^{21};
A representa un enlace simple o alquileno
C_{1-4} lineal o ramificado (grupo que está
interrumpido también opcionalmente por O);
B representa un enlace simple, alquileno
C_{1-4},-(CH_{2})_{m}O- o
-(CH_{2})_{m}N(R^{24})- (en cuyos dos últimos
casos m es 1, 2 ó 3).
Cuando D representa
-(CH_{2})_{c}N(R^{10})(R^{11}), compuestos
preferidos de la invención incluyen aquéllos en los cuales:
c representa 0, 1 ó 2;
R^{11} representa H;
(d) para compuestos de fórmula I en la cual D
representa H u OH y R^{4} representa H, reducción de un compuesto
de fórmula VII,
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5a},
R^{5b}, R^{6}, A, B y X son como se define anteriormente en
esta memoria, en presencia de un agente reductor adecuado y en
condiciones de reacción apropiadas; por ejemplo, para la formación
de compuestos de fórmula I en la cual D representa -OH, la reducción
puede realizarse en condiciones de reacción suaves en presencia de
v.g., borohidruro de sodio y un disolvente orgánico apropiado (v.g.
THF); y para la formación de compuestos de fórmula I en la cual D
representa H, la reducción puede efectuarse por activación del
grupo C=O pertinente utilizando un agente apropiado (tal como
tosilhidrazina) en presencia de un agente reductor adecuado (v.g.
borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio) y un disolvente
orgánico apropiado (v.g. un alcohol alquílico
inferior);
(e) para compuestos de fórmula I en la cual
R^{2} y R^{3} representan ambos H, reducción del compuesto
correspondiente de fórmula VIII,
en la cual R^{1}, R^{4}, R^{5a}, R^{5b},
R^{6}, A, B, D, y X son como se define anteriormente en esta
memoria, y en la cual el grupo cabeza de puente C=O puede estar
activado utilizando un agente apropiado, tal como
tosil-hidrazina, en presencia de un agente reductor
adecuado (v.g. borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio) y
un disolvente orgánico apropiado (v.g. un alcohol alquílico
inferior), o en condiciones estándar de
Wolff-Kischner conocidas por los expertos en la
técnica; cuando el grupo C=O está activado, el paso de activación
puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre la del
ambiente y la de reflujo en presencia de un disolvente orgánico
apropiado (v.g. un alcohol alquílico inferior tal como metanol,
etanol o IPA), después de lo cual el agente reductor puede añadirse
a la mezcla de reacción y la reducción puede llevarse a cabo a una
temperatura comprendida entre 60ºC y la de reflujo, ventajosamente
en presencia de un ácido orgánico adecuado (v.g. ácido
acético);
(f) para los compuestos de fórmula I en la cual
R^{2} y/o R^{3} representan OC(O)R^{8} y
R^{8} es como se define anteriormente en esta memoria,
acoplamiento de un compuesto correspondiente de fórmula I en la cual
R^{2} y/o R^{3} (según sea apropiado) representan OH y un
compuesto de fórmula VIIIA,
VIIIAR^{8}CO_{2}H
en la cual R^{8} es como se define
anteriormente en esta memoria, por ejemplo a la temperatura
ambiente (v.g. 25ºC) en presencia de un agente de acoplamiento
adecuado (v.g.
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida),
un catalizador apropiado (v.g.
4-di-metilaminopiridina) y un
disolvente orgánico inerte en la reacción (v.g.
THF);
(g) para compuestos de fórmula I en la cual D
representa -(CH_{2})_{c}NH_{2}, reducción de un
compuesto correspondiente de fórmula IX,
en la cual c, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5a}, R^{5b}, R^{6}, A, B y X son como se define
anteriormente en esta memoria, por ejemplo por hidrogenación a una
presión adecuada en presencia de un catalizador adecuado (v.g.
paladio sobre carbono) y un disolvente apropiado (v.g. una mezcla
agua-etanol);
(h) para compuestos de fórmula I en la cual D
representa -N(H)[C(O)]_{2}NH_{2}, reacción de un
compuesto correspondiente de fórmula I en la cual D representa
-NH_{2} con diamida del ácido oxálico, por ejemplo a una
temperatura comprendida entre -10 y 25ºC en presencia de un agente
de acoplamiento adecuado (v.g.
1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida),
un agente de activación apropiado (v.g.
1-hidroxibenzotriazol), una base adecuada (v.g.
trietilamina), y un disolvente orgánico inerte en la reacción (v.g.
DMF);
(i) para compuestos de fórmula I que son
derivados N-óxido en el nitrógeno de la bispidina, oxidación del
nitrógeno de bispidina correspondiente de un compuesto
correspondiente de fórmula I, en presencia de un agente oxidante
adecuado (v.g. ácido m-cloro-perbenzoico),
por ejemplo a 0ºC en presencia de un disolvente orgánico adecuado
(v.g. DCM);
(j) para compuestos de fórmula I en la cual D y
R^{4} representan ambos H, A representa alquileno
C_{1-6}, B representa
-N(R^{24})(CH_{2})_{m}- y m y R^{24} son como
se define anteriormente en esta memoria, reacción de un compuesto
de fórmula XIII,
en la cual A^{a} representa alquileno
C_{1-6} y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5a},
R^{5b}, R^{24} y X son como se define anteriormente en esta
memoria con un compuesto de fórmula
XIV,
en la cual R^{6}, m y Hal son como se define
anteriormente en esta memoria, por ejemplo a 40ºC en presencia de
un disolvente orgánico adecuado (v.g. acetonitrilo);
o
(k) reacción de un compuesto de fórmula II, como
se define anteriormente en esta memoria, con un compuesto de
fórmula XV,
XVR^{1}XH
en donde R^{1} y X son como se define
anteriormente en esta memoria, en presencia de
1,1'-carbonildiimidazol, por ejemplo por
calentamiento a reflujo en presencia de un disolvente orgánico
adecuado (v.g.
THF).
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar
por reacción de un compuesto de fórmula XVI,
en donde R^{2}, R^{3}, R^{5a} y R^{5b}
son como se define anteriormente en esta memoria, con un compuesto
de fórmula VI como se define anteriormente en esta memoria, por
ejemplo como se describe anteriormente en esta memoria para la
síntesis de compuestos de fórmula I (paso de proceso (c)), o, en el
caso de compuestos de fórmula II en donde A representa CH_{2} y D
representa OH o N(R^{10})H, con un compuesto de
fórmula V, por ejemplo como se describe anteriormente en esta
memoria para la síntesis de compuestos de fórmula I (paso de proceso
(b)).
Los compuestos de fórmula II en la cual R^{2} y
R^{3} representan ambos H, se pueden preparar por reducción de un
compuesto de fórmula XVII,
en donde R^{4}, R^{5a}, R^{5b}, R^{6}, A,
B y D son como se define anteriormente en esta memoria, y en la
cual el grupo C=O puede activarse utilizando un agente apropiado,
tal como tosilhidrazina, por ejemplo como se describe anteriormente
en esta memoria para la síntesis de compuestos de fórmula I (paso
de proceso
(e)).
Los compuestos de fórmula II en la cual R^{2}
representa OH y R^{3} representa alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido, se pueden
preparar por reacción de un compuesto de fórmula XVII, o un
derivado protegido del mismo, con un compuesto de fórmula XVIIA
XVIIAR^{3a}MgHal
en donde R^{3a} representa alquilo
C_{1-4} (sustituido y/o terminado opcionalmente
con uno o más grupos ciano) y Hal es como se define anteriormente
en esta memoria, por ejemplo a temperatura comprendida entre -25ºC y
la temperatura ambiente en presencia de un disolvente adecuado
(v.g.
dietil-éter).
Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar
por reacción de un compuesto de fórmula XVI, como se define
anteriormente en esta memoria, con un compuesto de fórmula III como
se define anteriormente en esta memoria, por ejemplo como se
describe anteriormente en esta memoria para la síntesis de
compuestos de fórmula I (paso de proceso (a)).
Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar
alternativamente por reacción de un compuesto de fórmula XVI, como
se define anteriormente en esta memoria, con un compuesto de
fórmula XV, como se define anteriormente en esta memoria, en
presencia de 1,1'-carbonildiimidazol, por ejemplo
como se describe anteriormente en esta memoria para la síntesis de
compuestos de fórmula I (paso de proceso (p)).
Los compuestos de fórmula IV en la cual R^{2} y
R^{3} representan H, pueden prepararse alternativamente por
reducción de un compuesto correspondiente de fórmula XVIII,
en donde R^{1}, R^{5a}, R^{5b} y X son como
se define anteriormente en esta memoria, y en la cual el grupo
cabeza de puente C=O puede estar activado utilizando un agente
apropiado, tal como tosilhidrazina, por ejemplo como se describe
anteriormente en esta memoria para compuestos de fórmula I (paso de
proceso
(e)).
Los compuestos de fórmula V se pueden preparar de
acuerdo con métodos que son bien conocidos por los expertos en la
técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula V en la cual:
(1) B representa -CH_{2}O- e Y representa O se
pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula XIX,
en donde R^{6} es como se define anteriormente
en esta memoria, con un compuesto de fórmula
XX,
en donde R^{4} es como se define anteriormente
en esta memoria, por ejemplo a temperatura elevada (v.g. entre 60ºC
y la temperatura de reflujo) en presencia de una base adecuada
(v.g. K_{2}CO_{3} o NaOH) y un disolvente orgánico apropiado
(v.g. acetonitrilo o tolueno/agua), o como se describe de cualquier
otro modo en la técnica
anterior;
(2) B representa -CH_{2}O- e Y representa O, se
pueden preparar alternativamente por reacción de un compuesto de
fórmula XIX, como se define anteriormente en esta memoria, con un
compuesto de fórmula XXI,
en donde R^{4} es como se define anteriormente
en esta memoria, por ejemplo entre la temperatura ambiente y
temperatura elevada (v.g. 40ºC) en presencia de una base adecuada
(v.g. K_{2}CO_{3} o etóxido de potasio) y un disolvente
orgánico apropiado (v.g. acetonitrilo o
DMF);
(3) B representa un enlace simple, Y representa O
y R^{4} representa H, se pueden preparar por reducción de un
compuesto de fórmula XXII,
en donde R^{6} es como se define anteriormente
en esta memoria, por ejemplo a temperatura comprendida entre -15ºC y
la temperatura ambiente en presencia de un agente reductor adecuado
(v.g. NaBH_{4}) y un disolvente orgánico apropiado (v.g. THF),
seguido por una reacción interna de desplazamiento del compuesto
intermedio resultante, por ejemplo a la temperatura ambiente en
presencia de una base adecuada (v.g. K_{2}CO_{3}) y un
disolvente orgánico apropiado (v.g.
acetonitrilo);
(4) B representa alquileno
C_{1-4},
-(CH_{2})_{m}N(R^{24})-,
-(CH_{2})_{m}S(O)_{2}- o
-(CH_{2})_{m}O- (en cuyos tres últimos grupos m
representa 1, 2, 3 ó 4) e Y representa O, se pueden preparar por
oxidación de un compuestos de fórmula XXIII,
en la cual B^{a} representa un enlace simple,
alquileno C_{1-3},
-(CH_{2})_{m-1}N(R^{24})-,
-(CH_{2})_{m-1}S(O)_{2}-
o -(CH_{2})_{m-1}O- (en cuyos tres
últimos grupos m representa 1, 2, 3 ó 4) y R^{24} y R^{6} son
como se define anteriormente en esta memoria, en presencia de un
agente oxidante adecuado (v.g. ácido m-cloroperbenzoico),
por ejemplo por calentamiento a reflujo en presencia de un
disolvente orgánico adecuado (v.g. diclorometano);
o
(5) B representa -(CH_{2})_{m}O-, Y
representa N(R^{10}) y R^{10} representa
-S(O)_{2}R^{13} o -C(O)OR^{17} se
pueden preparar por ciclación de un compuesto de fórmula
XXIIIA,
en donde R^{10a} representa
-S(O)_{2}R^{13} o -C(O)OR^{17} y
m, R^{4}, R^{6}, R^{13}, R^{17}, y L^{2} son como se
define anteriormente en esta memoria, por ejemplo a temperatura
comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo en presencia de
una base adecuada (v.g. hidróxido de sodio), un disolvente
apropiado (v.g. diclorometano, agua, o una mezcla de los mismos) y,
en caso necesario, un catalizador de transferencia de fase (tal como
hidrogenosulfato de
tetrabutilamonio).
Los compuestos de fórmula VI se pueden preparar
por técnicas estándar. Por ejemplo, los compuestos de fórmula VI en
la cual:
- (1)
- B representa -(CH_{2})_{m}O-, se pueden preparar por acoplamiento de un compuesto de fórmula XIX, como se define anteriormente en esta memoria, con un compuesto de fórmula XXIV,
XXIVL^{4}-(CH_{2})_{m}-C(D)
\
(R^{4})-A-L^{2}
- en donde L^{4} representa un grupo lábil adecuado (v.g. Hal) y Hal, m, R^{4}, A, D y L^{2} son como se define anteriormente en esta memoria;
- (2)
- B representa -C(O)N(R^{24})-, se pueden preparar por acoplamiento de un compuesto de fórmula XXV,
- en donde R^{6} y R^{24} son como se define anteriormente en esta memoria, con un compuesto de fórmula XXVI,
XXVIL^{4}-C(O)-C(D)
\
(R^{4})-A-L^{2}
- en donde L^{4}, R^{4}, A, D y L^{2} son como se define anteriormente en esta memoria;
- en ambos casos, en condiciones que son bien conocidas por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmulas V y VI en las cuales B
representa -(CH_{2})_{m}S(O)- o
-(CH_{2})_{m}S(O)_{2}- se pueden preparar
por oxidación de los compuestos correspondientes de fórmulas V y VI
(respectivamente) en donde B representa -(CH_{2})_{m}S-,
en donde m es como se define anteriormente en esta memoria, en
presencia de una cantidad apropiada de un agente oxidante adecuado
(v.g. ácido m-cloro-perbenzoico) y un
disolvente orgánico apropiado.
Los compuestos de fórmula VII se pueden preparar
de una manera similar a los compuestos de fórmula I (véanse, por
ejemplo, los pasos de proceso (a), (b) o (c)).
Alternativamente, los compuestos de fórmula VII
en la cual A representa alquileno C_{2} se pueden preparar por
reacción de un compuesto correspondiente de fórmula IV, como se
define anteriormente en esta memoria, con un compuesto de fórmula
XXVII,
en donde R^{6} y B son como se define
anteriormente en esta memoria, por ejemplo a la temperatura
ambiente en presencia de un disolvente orgánico adecuado (v.g.
etanol).
Los compuestos de fórmula IX se pueden preparar
por reacción de un compuesto correspondiente de fórmula XXVIIA,
en donde c, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5a}, R^{5b}, R^{6}, X, A y B son como se define
anteriormente en esta memoria, con un compuesto de fórmula
XXVIIB,
XXVIIBR^{y}S(O)
_{2}Cl
en donde R^{y} es alquilo
C_{1-4} o arilo (cuyos dos grupos están
sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
de alquilo C_{1-4} o halo), por ejemplo a
temperatura comprendida entre -10 y 25ºC en presencia de un
disolvente adecuado (v.g. diclorometano), seguido por reacción con
una fuente adecuada del ion azida (v.g. azida de sodio) por ejemplo
a temperatura comprendida entre la del ambiente y la temperatura de
reflujo en presencia de un disolvente apropiado (v.g. DMF) y una
base adecuada (v.g.
NaHCO_{3}).
Los compuestos de fórmula IX se pueden preparar
alternativamente por reacción de un compuesto de fórmula IV como se
define anteriormente en esta memoria con un compuesto de fórmula
XXVIIC,
en donde L^{2}, R^{4}, R^{6}, A, B y C son
como se define anteriormente en esta memoria, por ejemplo en
condiciones análogas a las descritas anteriormente en esta memoria
para preparación de compuestos de fórmula I (paso de proceso
(c)).
Los compuestos de fórmula XIII se pueden preparar
por eliminación de una unidad benciloxicarbonilo opcionalmente
sustituida (es decir desprotección) de un compuesto correspondiente
de fórmula I en la cual D y R^{4} representan ambos H y B
representa
-N(R^{24})C(O)O(CH_{2})-, A
representa A^{a} y A^{a} es como se define anteriormente en
esta memoria en condiciones que son bien conocidas por los expertos
en la técnica.
Los compuestos de fórmula XVA se pueden preparar
por reacción de un compuesto correspondiente de fórmula VIII con
hidroxilamina, por ejemplo a temperatura elevada (v.g. a reflujo)
en presencia de un disolvente orgánico adecuado (v.g. metanol).
Los compuestos de fórmula XVI en la cual R^{2}
y R^{3} representan ambos H, se pueden preparar por reducción de
un compuesto de fórmula XXVIII,
en donde R^{5a} y R^{5b} son como se define
anteriormente en esta memoria, en condiciones apropiadas (por
ejemplo condiciones tales como las descritas con respecto a la
preparación de compuestos de fórmula I (paso de proceso
(e))).
Los compuestos de fórmula XVI en la cual R^{2}
representa OH y R^{3} representa R^{3a} se pueden preparar por
reacción de un compuesto correspondiente de fórmula XXVIII como se
define anteriormente en esta memoria, con un compuesto de fórmula
XXVIIA como se define anteriormente en esta memoria, en condiciones
apropiadas (por ejemplo, condiciones tales como las descritas para
la producción de compuestos de fórmula II en la cual R^{2}
representa OH y R^{3} representa R^{3a}).
Los compuestos de fórmula XVI en la cual R^{2}
y R^{3} representan juntos
-O-(CH_{2})_{2}-O-,
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}- o
-(CH_{2})_{5}-, se pueden preparar por reducción de un compuesto de fórmula XXVIIIA
-(CH_{2})_{5}-, se pueden preparar por reducción de un compuesto de fórmula XXVIIIA
donde R^{2a} y R^{3a} representan juntos
-O-(CH_{2})_{2}-O-,
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}- o
-(CH_{2})_{5}- y R^{5a} y R^{5b} son como se define
anteriormente en esta memoria en presencia de un agente reductor
adecuado (v.g. LiAlH_{4}) en condiciones que son bien conocidas
por los expertos en la
técnica.
Los compuestos de fórmula XXVIIA se pueden
preparar de manera análoga a compuestos correspondientes de fórmula
I.
Los compuestos de fórmula XXVIIC se pueden
preparar de manera análoga a un compuesto de fórmula IX (es decir, a
partir del alcohol correspondiente que incluye un grupo
-(CH_{2})_{c}OH).
Los compuestos de fórmulas VIII, XVII, XVIII y
XXVIII se pueden preparar, ventajosamente, por reacción de un
compuesto de fórmula XXIX,
en donde R^{z} representa H o
-C(O)XR^{1} y R^{1}, R^{5a}, R^{5b} y X son
como se define anteriormente en esta memoria con (según sea
apropiado) (1) un compuesto de fórmula
XXX,
o un derivado protegido del mismo, en donde
R^{4}, R^{6}, A, B y D son como se define anteriormente en esta
memoria, o (2) NH_{3} (o un derivado protegido (v.g. con bencilo)
del mismo), en todos los casos en presencia de formaldehído (es
decir, una fuente apropiada de formaldehído, tal como
paraformaldehído o solución de
formalina).
La formación de compuestos de fórmulas VIII,
XVII, XVIII y XXVIII puede llevarse a cabo de esta manera, por
ejemplo a temperatura comprendida entre la del ambiente y la de
reflujo (dependiendo de la concentración de las sustancias
reaccionantes) en presencia de un disolvente apropiado (v.g. etanol
o metanol) y, preferiblemente, en presencia de un ácido orgánico
(v.g. un ácido carboxílico C_{1-6}, especialmente
ácido acético).
Los compuestos de fórmula XXVIIIA se pueden
preparar de acuerdo con métodos que son bien conocidos por los
expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula
XXVIIIA en la cual R^{2a} y R^{3a} representan juntos
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}- o
-(CH_{2})_{5}- y R^{5a} y R^{5b} representan H, se
pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula XXXI,
en donde R^{2a'} y R^{3a'} representan juntos
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}- o
-(CH_{2})_{5}-, y X y R^{1} son como se define
anteriormente en esta memoria, con una mezcla de ácido fosfórico y
ácido sulfúrico, por ejemplo a
120ºC.
Los compuestos de fórmula XXX son bien conocidos
en la bibliografía o están disponibles fácilmente utilizando
técnicas conocidas. Por ejemplo, los compuestos de fórmula XXX en
donde D representa -OH, R^{4} representa H y A representa
CH_{2} se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula
V en la cual R^{4} representa H con hidróxido de amonio en
condiciones que son bien conocidas por los expertos en la
técnica.
Los compuestos de fórmulas III, VIIIA, X, XI,
XIA, XII, XIV, XV, XVB, XVIIA, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIIIA,
XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIIB, XXIX y XXXI, y sus derivados, o bien
están disponibles comercialmente, o son conocidos en la
bibliografía, o se pueden obtener sea por analogía con los procesos
descritos en esta memoria, o por procedimientos convencionales de
síntesis, de acuerdo con técnicas estándar, a partir de materias
primas fácilmente disponibles utilizando reactivos y condiciones de
reacción apropiados.
Los sustituyentes en el grupo o grupos arilo
(v.g. fenilo), y (en caso apropiado) heterocíclico en los
compuestos definidos en esta memoria se pueden convertir en otros
sustituyentes utilizando métodos bien conocidos por los expertos en
la técnica. Por ejemplo, nitrobenceno puede reducirse a
aminobenceno, hidroxi puede convertirse en alcoxi, alcoxi puede
hidrolizarse a hidroxi, etc.
Los compuestos de la invención pueden aislarse a
partir de mezclas de reacción utilizando técnicas
convencionales.
Será apreciado por los expertos en la técnica
que, en los procesos descritos anteriormente, los grupos
funcionales de compuestos intermedios pueden estar protegidos, o
pueden necesitar ser protegidos por medio de grupos
protectores.
Grupos funcionales que es deseable proteger
incluyen hidroxi, amino y ácido carboxílico. Grupos protectores
adecuados para hidroxi incluyen grupos trialquilsililo y
diarilalquilsililo (v.g. terc-butildimetilsililo,
terc-butildifenilsililo o trimetilsililo), grupos
tetrahidropiranilo y alquilcarboniloxi (v.g. grupos metil- y
etilcarboniloxi). Grupos protectores adecuados para amino incluyen
bencilo, terc-butiloxicarbonilo,
9-fluorenil-metoxicarbonilo o
benciloxicarbonilo. Grupos protectores adecuados para ácido
carboxílico incluyen alquil C_{1-6}- o
bencil-ésteres.
La protección y desprotección de grupos
funcionales puede tener lugar antes o después de cualquiera de los
pasos de reacción descritos anteriormente en esta memoria.
Los grupos protectores se pueden eliminar de
acuerdo con métodos que son bien conocidos por los expertos en la
técnica y como se describe más adelante en esta memoria.
El uso de grupos protectores se describe
detalladamente en "Protective Groups in Organic Chemistry",
recopilado por JWF McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective
Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, TW Greene & PGM
Wutz, Wiley-Interscience (1991).
Las personas expertas en la técnica apreciarán
que, a fin de obtener los compuestos de la invención de una manera
alternativa y, en algunas ocasiones, más conveniente, los pasos de
proceso individuales mencionados en esta memoria pueden realizarse
en un orden diferente, y/o las reacciones individuales pueden
realizarse en una etapa distinta de la ruta global (es decir, pueden
añadirse sustituyentes a y/o realizarse transformaciones químicas
sobre, compuestos intermedios diferentes a los asociados
anteriormente en esta memoria con una reacción particular). Esto
dependerá, inter alia, de factores tales como la naturaleza
de otros grupos funcionales presentes en un sustrato particular, la
disponibilidad de compuestos intermedios clave y la estrategia de
grupos protectores a adoptar (en su caso). Claramente, el tipo de
química involucrado influirá en la elección del reactivo que se
utilice en dichos pasos de síntesis, la necesidad, y el tipo, de
grupos protectores que se empleen, y la secuencia para realización
de la síntesis.
Se apreciará también por los expertos en la
técnica que, aunque ciertos derivados protegidos de los compuestos
de fórmula I, que pueden prepararse antes de una etapa final de
desprotección, pueden no poseer actividad farmacológica como tales,
los mismos se pueden administrar por vías parenteral u oral y
metabolizarse después de ello en el cuerpo para formar compuestos de
la invención que son farmacológicamente activos. Tales derivados
pueden describirse por consiguiente como "profármacos".
Además, ciertos compuestos de fórmula I pueden actuar como
profármacos de otros compuestos de fórmula I.
Todos los profármacos de los compuestos de
fórmula I se incluyen dentro del alcance de la invención.
Algunos de los compuestos intermedios a los que
se hace referencia anteriormente en esta memoria son nuevos. De
acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporcionan
por consiguiente compuestos de fórmulas II, VIII y XVII como se
define anteriormente en esta memoria, o derivados protegidos de
todos estos compuestos, con la condición de que, en todos los casos,
cuando R^{5a} y R^{5b} representan ambos H, entonces D no
representa H u OH. Se proporciona adicionalmente un compuesto de
fórmula IV como se define anteriormente en esta memoria, o un
derivado protegido del mismo, con la condición de que cuando
R^{5a} y R^{5b} representan ambos H, entonces al menos uno de
R^{2} y R^{3} representa OR^{7}, OC(O)R^{8} o
alquilo C_{1-4}, estando sustituido y/o terminado
dicho grupo alquilo con uno o más grupos nitro o ciano.
Los compuestos de la invención son útiles debido
a que poseen la actividad farmacológica. Por consiguiente, los
mismos están indicados como productos farmacéuticos.
Así, de acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporcionan los compuestos de la invención para uso
como productos farmacéuticos.
En particular, los compuestos de la invención
exhiben actividad electrofisiológica miocárdica, por ejemplo como
se demuestra en el ensayo descrito a continuación.
Así, se espera que los compuestos de la invención
sean útiles tanto en la profilaxis como en el tratamiento de las
arritmias, y en particular las arritmias atriales y
ventriculares.
Los compuestos de la invención están indicados
por consiguiente en el tratamiento o la profilaxis de las
enfermedades cardiacas, o en indicaciones relacionadas con
enfermedades cardiacas, en las cuales se cree que las arritmias
juegan un papel fundamental, con inclusión de enfermedad cardiaca
isquémica, ataque cardiaco súbito, infarto de miocardio,
insuficiencia cardiaca, cirugía cardiaca y sucesos
tromboembólicos.
En el tratamiento de las arritmias, se ha
encontrado que los compuestos de la invención retardan
selectivamente la repolarización cardiaca, prolongando con ello el
intervalo QT y, en particular, exhiben actividad de clase III.
Aunque se ha encontrado que los compuestos de la invención exhiben
actividad de clase III en particular, en el tratamiento de las
arritmias, dicho o dichos modelos de actividad no está/están
restringidos necesariamente a esta clase.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un método de tratamiento de una arritmia,
comprendiendo dicho método la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención a una
persona que padece, o es propensa a padecer, una condición de este
tipo.
Los compuestos de la invención se administrarán
normalmente por vías oral, subcutánea, intravenosa, intraarterial,
transdérmica, intranasal, por inhalación, o por cualquier otra vía
parenteral, en la forma de preparaciones farmacéuticas que
comprenden el ingrediente activo sea como base libre, como un
cambiador de iones farmacéuticamente aceptable o una sal no tóxica
de adición de ácido orgánico o inorgánico, en una forma de
dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno
y del paciente a tratar, así como de la vía de administración, las
composiciones pueden administrarse en dosis variables.
Los compuestos de la invención se pueden combinar
también con cualesquiera otros fármacos útiles en el tratamiento de
las arritmias y/u otros trastornos cardiovasculares.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona, así pues, una formulación farmacéutica
que incluye un compuesto de la invención en mezcla con un
adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Dosis diarias adecuadas de los compuestos de la
invención en el tratamiento terapéutico de humanos son
aproximadamente 0,05 a 5,0 mg/kg de peso corporal en el caso de
administración parenteral.
Los compuestos de la invención tienen la ventaja
de que son eficaces contra las arritmias cardiacas.
Los compuestos de la invención pueden tener
también la ventaja de que pueden ser más eficaces que, ser menos
tóxicos que, tener un campo de actividad más amplio (que incluye la
exhibición de cualquier combinación de actividad de clase I, clase
II, clase III y/o clase IV (especialmente actividad de clase I,
clase II y/o clase IV además de actividad de clase III)) que, ser
más potentes que, producir menos efectos secundarios (con inclusión
de una menor incidencia de proarritmias tales como torsades de
pointes) que, absorberse más fácilmente que, o tener otras
propiedades farmacológicas útiles en comparación con los compuestos
conocidos de la técnica anterior.
Ensayo
A
Se utilizaron cobayos que pesaban entre 660 y
1100 g. Los animales se alojaron durante al menos una semana antes
del experimento y dispusieron de acceso libre a comida y agua
corriente durante dicho periodo.
Se indujo la anestesia por una inyección
intraperitoneal de pentobarbital (40 a 50 mg/kg) y se introdujeron
catéteres en una arteria carótida (para registro de la presión
sanguínea y toma de muestras de sangre) y en una vena yugular (para
las infusiones de fármaco). Se colocaron electrodos de aguja en las
extremidades para registro de los ECG (derivación II). Se colocó un
termistor en el recto y se colocó el animal sobre una almohadilla de
calentamiento, ajustada a una temperatura rectal comprendida entre
37,5 y 38,5ºC.
Se practicó una traqueotomía y el animal se
ventiló artificialmente con aire ambiente mediante el uso de un
pequeño ventilador para animales, ajustado para mantener los gases
de la sangre dentro del intervalo normal para la especie. Con
objeto de reducir las influencias autónomas, se cortaron ambos
vagos en el cuello, y se administraron por vía intravesona 0,5 mg/kg
de propranolol 15 minutos antes del comienzo del experimento.
El epicardio ventricular izquierdo se expuso por
una toracotomía lateral izquierda, y se aplicó a la pared libre del
ventrículo izquierdo un electrodo de aspiración diseñado a la
medida para registro del potencial de acción monofásico (MAP). El
electrodo se mantuvo en posición mientras pudo registrarse una señal
aceptable, y en caso contrario se desplazó a una nueva posición. Se
pinzó en la aurícula izquierda un electrodo bipolar para la
marcación del paso ("pacing"). La marcación del paso (duración
2 ms, dos veces el umbral diastólico) se realizó con un estimulador
de corriente constante fabricado a la medida. El corazón se ajustó a
una marcación de paso a una frecuencia inmediatamente superior al
ritmo sinusal normal durante 1 minuto cada quinto minuto durante
todo el estudio.
La presión sanguínea, la señal MAP y el ECG de la
derivación II se registraron en un registrador Mingograph de chorro
de tinta (Siemens-Elema, Suecia). Se recogieron
todas las señales (frecuencia de toma de muestras 1000 Hz) en un PC
durante los últimos 10 segundos de cada secuencia de marcación del
paso y los últimos 10 segundos del minuto siguiente de ritmo
sinusal. Las señales se procesaron utilizando un programa elaborado
a la medida, desarrollado para adquisición y análisis de señales
fisiológicas medidas en animales experimentales (véase Axenborg y
Hirsch, Comput. Methods Programs Biomed. 41, 55 (1993)).
El procedimiento de ensayo consistió en tomar dos
registros de control basales, distanciados 5 minutos, tanto durante
la marcación del paso como durante el ritmo sinusal. Después del
segundo registro de control, se aplicó por infusión la primera dosis
de la sustancia de ensayo en un volumen de 0,2 ml en el catéter de
la vena yugular durante 30 segundos. Tres minutos después, se
inició la marcación del paso y se efectuó un nuevo registro. Cinco
minutos después de la dosis anterior, se administró la dosis
siguiente de la sustancia de ensayo. Se aplicaron 6 a 10 dosis
consecutivas durante cada experimento.
De las numerosas variables medidas en este
análisis, se seleccionaron tres como las más importantes para
comparación y selección de los compuestos activos. Las tres
variables seleccionadas fueron la duración de MAP para 75 por ciento
de repolarización durante la marcación del paso, el tiempo de
conducción atrio-ventricular (AV) (definido como el
intervalo entre el pulso de marcación del paso atrial y el comienzo
del MAP ventricular) durante la marcación del paso, y el ritmo
cardiaco (definido como el intervalo RR durante el ritmo sinusal).
Se midieron la presión sanguínea sistólica y diastólica a fin de
juzgar el estado hemodinámico del animal anestesiado.
Adicionalmente, se comprobó el ECG respecto a arritmias y/o cambios
morfológicos.
El valor medio de los dos registros de control se
ajustó a cero y los efectos registrados después de dosis
consecutivas de la sustancia de ensayo se expresaron como cambios
porcentuales de este valor. Representando estos valores
porcentuales contra la dosis acumulada administrada antes de cada
registro, fue posible construir curvas
dosis-respuesta. De este modo, cada experimento
generó tres curvas dosis-respuesta, una para la
duración del MAP, una para el tiempo de conducción AV y una para la
frecuencia sinusal (intervalo RR). Se calculó una curva media de
todos los experimentos realizados con una sustancia de ensayo, y se
derivaron los valores de potencia de la curva media. Todas las
curvas dosis-respuesta de estos experimentos se
construyeron por conexión lineal de los puntos de datos obtenidos.
La dosis acumulada que prolongaba la duración del MAP en un 10% con
respecto a la línea base se utilizó como índice para evaluar la
potencia electrofisiológica de clase III del agente objeto de
investigación (D_{10}).
La invención se ilustra por medio de los ejemplos
siguientes.
Se registraron los espectros de masas en un
espectrómetro de masas cuadrupolo triple Finnigan MAT TSQ 700,
equipado con una interfaz de electropulverización
(FAB-MS) y un espectrómetro de masas VG Platform II
equipado con una interfaz de electropulverización
(LC-MS), un cromatógrafo de gases Hewlett Packard
modelo 6890 conectado a un espectrómetro de masas
Hewlett-Packard modelo 5973A por una columna GC
Hewlett Packard HP-5-MS, o un
GC/espectrómetro de masas Shimadzu QP-5000 (CI,
metano). Las medidas de ^{1}H NMR y ^{13}C NMR se realizaron en
espectrómetros BRUKER ACP 300 y Varian UNITY plus 400 y 500,
operando a frecuencias ^{1}H de 300, 400 y 500 MHz
respectivamente, y a frecuencias ^{13}C de 75,5, 100,6 y 125,7 MHz
respectivamente. Como alternativa, las medidas ^{13}C NMR se
realizaron en un espectrómetro BRUKER ACE 200 a una frecuencia de
50,3 MHz.
Los rotámeros pueden denotarse o no en los
espectros dependiendo de la facilidad de interpretación de los
espectros. A no ser que se indique otra cosa, los desplazamientos
químicos se dan en ppm con el disolvente como patrón interno.
Se añadieron epiclorhidrina (800 ml) y
K_{2}CO_{3} (414 g) a una solución agitada de
p-cianofenol (238 g) en 2,0 l de acetonitrilo. La mezcla de
reacción se calentó a reflujo en atmósfera inerte durante 2 h antes
de filtrarla mientras estaba todavía caliente. El filtrado
resultante se concentró para dar un aceite claro. Éste se
cristalizó en di-iso-propil-éter para dar el compuesto del
subtítulo con rendimiento de 75%.
Se añadió IPA (300 ml) a una suspensión agitada
de 4-(2-oxiranilmetoxi)benzonitrilo (del
paso (i) anterior; 100 g; 571 mmol) en NH_{3} (500 ml; conc.), y
la mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 días. El precipitado
se separó por filtración y el residuo se concentró y se
recristalizó en MeCN para dar el compuesto del subtítulo con un
rendimiento de 46%.
Se añadió ácido acético glacial (0,30 g; 5,0
mmol) en metanol (5 ml), y luego paraformaldehído (0,33 g; 11,0
mmol) a una suspensión metanólica agitada (5 ml) de
3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropilamina
(del paso (ii) anterior; 0,96 g; 5,0 mmol) en atmósfera inerte
(N_{2}). La temperatura se elevó a 55ºC y se añadió una solución
de
1-etoxicarbonil-4-piperidona
(0,86 g; 5,0 mmol) en MeOH (5 ml), después de lo cual se agitó la
mezcla de reacción durante 6 h. Se separaron los sólidos por
filtración y se concentró la solución. El residuo sólido se
repartió entre agua y dietil-éter. Se recogió la fase acuosa y el pH
se ajustó a 10 (NaOH 4 M) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las
capas orgánicas reunidas se concentraron y se purificaron
utilizando cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}:MeOH; 19:1)
para dar el compuesto del subtítulo con un rendimiento de 30%.
^{13}C NMR en CDCl_{3}: \delta 14,5, 48,0,
50,6, 57,3, 61,2, 62,2, 65,4, 70,3, 104,2 115,3, 119,0, 133,9,
157,9, 161,9, 211,7.
Se añadió borohidruro de sodio (100 mg; 2,6 mmol)
a una solución enfriada (0ºC) y agitada de
7-[3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxi-3,
7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de etilo (del paso (iii) anterior; 354 mg; 0,91 mmol) en MeOH (3
ml). La mezcla de reacción se agitó luego a ta durante 1 h. El
disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre
CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} (aq.). Se separó la capa orgánica, se
secó, se concentró y se sometió a cromatografía en columna
(hexano:EtOAc:MeOH; 35:60:5) para dar dos pares de
diastereoisómeros separables. El compuesto del título se refiere al
diastereoisómero menos polar y se aisló con rendimiento de 58%.
^{13}C NMR en CDCl_{3}: \delta 15,0, 37,0,
48,9, 54,2, 61,5, 63,3, 66,1, 69,2, 72,1, 84,0, 104,5, 116,4, 119,6,
134,7, 161,9, 163,4.
El compuesto del título se aisló con rendimiento
de 24% como el diastereoisómero más polar del Ejemplo 1
anterior.
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) anterior
utilizando
1-terc-butoxicarbonil-4-piperidona
en lugar de
1-etoxicarbonil-4-piperidona.
CI-MS: (metano): m/z = 416
(MH^{+}).
Se preparó el compuesto del subtítulo de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iv) anterior,
utilizando
7-[3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxi-3,7-diazabiciclo[3.3.1]
nonano-3-carboxilato de
terc-butilo (del paso (i) anterior) en lugar de
7-[3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxi-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]
nonano-3-carboxilato de etilo. Los
datos espectrales estaban de acuerdo con datos obtenidos a partir
del diastereoisómero 2 (descrito en el Ejemplo 4). El compuesto
hace referencia al diastereoisómero menos polar.
El compuesto del título se aisló como el
diastereoisómero más polar del Ejemplo 3 anterior.
^{13}C NMR en CDCl_{3}: \delta 28,6, 35,5,
47,4, 53,5, 61,4, 65,1, 69,2, 70,7, 79,9, 103,9, 115,3, 119,2,
133,9, 156,0, 162,2.
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en J. Org. Chem.,
41(9), 1976, pp. 1593-1597.
Una solución de
3,7-dibencil-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano-9-ona
(del paso (i) anterior; 2,05 g; 6,4 mmol) en dietil-éter (15 ml) se
añadió a una solución agitada de cloruro de
metil-magnesio (12,8 mmol) en dietil-éter (8 ml)
durante 80 minutos. La mezcla de reacción se agitó subsiguientemente
durante 20 minutos y se extinguió luego con HCl (1 M). La capa
acuosa se separó, se concentró y se repartió entre EtOAc y NaOH (2
M). Se separó la capa orgánica y se trató subsiguientemente con
resina cambiadora de iones (Amberlyst IRA 400), se eliminó el
disolvente y el residuo se sometió a cromatografía en columna
(hexano:EtOAc; 1:1 con MeOH saturado con NH_{3}; gradiente
0-32%) para dar el compuesto del subtítulo como una mezcla de diastereoisómeros con rendimiento de 60%.
0-32%) para dar el compuesto del subtítulo como una mezcla de diastereoisómeros con rendimiento de 60%.
Una solución de
3,7-dibencil-9-hidroxi-9-metil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
(del paso (ii) anterior, 1,0 g, 4,0 mmol) y dicarbonato de
di-terc-butilo (0,98 g, 4,25 mmol) en EtOH (50 ml) se
hidrogenó sobre Pd/C durante 20 minutos, se filtró a través de un
pequeño bloque de Celite® y se concentró. La purificación por
cromatografía en columna dio el compuesto del subtítulo con 40% de
rendimiento.
Una solución de
7-bencil-9-hidroxi-9-metil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]
nonano-3-carboxilato de
terc-butilo (del paso (iii) anterior; 450 mg, 1,3 mmol) en
etanol acuoso (50 ml de 95%) se hidrogenó sobre Pd/C al 5% a 1 atm
hasta que la tlc indicó que la reacción se había completado. El
catalizador se separó por filtración a través de un pequeño bloque
de Celite®, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar
el compuesto del subtítulo con rendimiento cuantitativo.
El compuesto del subtítulo se preparó con
rendimiento de 90% de acuerdo con el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1(i) anterior, pero utilizando
(R)-(-)-epiclor-hidrina.
^{13}C NMR en CDCl_{3}: \delta 44,4, 49,7,
69,0, 104,6, 115,3, 119,3, 134,0, 161,6.
Se añadió
4-[(2S)-oxiranilmetoxi]benzonitrilo (del paso
(v) anterior, 247 mg, 1,4 mmol) a una solución agitada de
9-hidroxi-9-metil-3,
7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (del paso (iv) anterior, 328 mg, 1,28 mmol) en
acetonitrilo:agua (4:1). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC
durante 12 h, después de lo cual se continuó la agitación a ta
durante 48 h adicionales. Se concentró la mezcla de reacción, se
disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se secó (MgSO_{4}) y se concentró
luego nuevamente. El residuo se purificó utilizando cromatografía en
columna para dar el compuesto del título con rendimiento de
44%.
^{13}C NMR en CDCl_{3}: \delta 14,10,
21,21, 21,79, 22,81, 25,95, 26,05, 28,44, 28,86, 31,75, 39,62,
39,99, 40,13, 40,31, 43,99, 46,45, 47,65, 52,21, 54,09, 55,71,
57,82, 60,02, 60,32, 60,55, 65,24, 67,95, 68,42, 68,65, 70,54,
79,43, 79,74, 103,82, 108,03, 115,30, 119,11, 126,22, 129,47,
133,81, 133,92, 139,48, 143,11, 156,05, 156,12, 156,19, 156,33,
162,09.
Una mezcla de terc-butildimetilclorosilano
(5,39 g, 35,7
mmol),7-[3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxi-3,7-diazabiciclo[3.3.1]
nonano-3-carboxilato de
terc-butilo (del Ejemplo 3(i) anterior; 13,5 g; 32,5
mmol) e imidazol (4,86 g; 71,4 mmol) en DMF se agitó durante 20 h a
ta. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (200 ml), y se lavó
luego con agua (2 x 100 ml) y salmuera saturada (2 x 100 ml). Se
separó la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró
luego para dar un aceite amarillo. Se purificó éste por
cromatografía en columna (EtOAc) para dar el compuesto del subtítulo
con rendimiento de 77%.
Se añadió borohidruro de sodio (2,66 g; 70,2
mmol) en porciones a una solución agitada y enfriada (0ºC) de
7-[3-(4-cianofenoxi)-2-(terc-butildimetilsililoxipropil)]-9-oxi-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (del paso (i) anterior; 13,3 g; 25,1 mmol) en
metanol (75 ml). La mezcla se agitó durante 3 hasta antes de
evaporar el disolvente a presión reducida. El residuo aceitoso se
diluyó con 100 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado, y se extrajo luego
con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron luego para dar una
espuma blanca. Ésta se purificó por cromatografía en columna
(EtAc:hexano; 1:1) para dar el compuesto del subtítulo con
rendimiento de 50%.
CI-MS: (metano): m/z = 532
(MH^{+}).
^{13}C NMR en CDCl_{3}: \delta -4,7, -4,5,
25,7, 28,6, 35,4, 35,6, 41,7, 42,6, 47,7, 48,6, 53,0, 53,8, 60,3,
61,5, 61,9, 68,9, 69,9, 71,5, 78,9, 79,5, 103,6, 103,9, 115,6,
119,3, 133,9, 155,2, 162,3.
Se añadieron ácido benzoico (517 mg; 4,23 mmol),
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbo-diimida
(811 mg; 4,23 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (35
mg; 0,282 mmol) a
7-[3-(4-cianofenoxi)-2-(terc-butildimetilsililo-
xipropil)]-9-hidroxi-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano-3-carboxilato de terc-butilo (del paso (ii) anterior; 1,5 g; 2,82 mmol) en 15 ml de THF. La mezcla se agitó durante 24 h antes de diluirla con acetato de etilo. La solución resultante se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml). Se separó luego la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró luego para dar un aceite. Se purificó éste por cromatografía en columna (EtOAc:hexano; 1:5) para dar el compuesto del subtítulo como una mezcla de diastereoisómeros separables con un rendimiento total de 44%.
xipropil)]-9-hidroxi-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano-3-carboxilato de terc-butilo (del paso (ii) anterior; 1,5 g; 2,82 mmol) en 15 ml de THF. La mezcla se agitó durante 24 h antes de diluirla con acetato de etilo. La solución resultante se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml). Se separó luego la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró luego para dar un aceite. Se purificó éste por cromatografía en columna (EtOAc:hexano; 1:5) para dar el compuesto del subtítulo como una mezcla de diastereoisómeros separables con un rendimiento total de 44%.
(a) Diastereoisómero 1 (el compuesto menos
polar)
^{13}C NMR en CDCl_{3}: \delta -4,8, -4,6,
18,0, 25,7, 28,6, 33,1, 42,4, 43,3, 58,3, 58,8, 59,5, 59,9, 61,2,
61,5, 69,3, 69,8, 71,1, 71,5, 72,0, 79,1, 103,6, 115,6, 119,2,
128,4, 129,9, 133,1, 133,8, 154,9, 162,4, 165,4.
CI-MS: (metano): m/z = 636
(MH^{+}).
(b) Diastereoisómero 2 (el compuesto más
polar)
CI-MS: (metano): m/z = 636,6
(MH^{+}).
^{13}C NMR en CDCl_{3}: \delta -4,7, -4,5,
18,0, 25,7, 28,5, 33,5, 47,6, 48,6, 53,2, 54,0, 54,5, 55,0, 62,4,
69,3, 69,7, 71,3, 71,6, 79,2, 103,6, 115,6, 119,2, 128,4, 129,5,
130,2, 133,1, 133,9, 154,7, 162,4, 165,4.
El diastereoisómero 1 procedente del paso (iii)
anterior (200 mg; 0,315 mmol) se mezcló con fluoruro de
tetrabutilamonio (0,47 ml; 0,47 mmol; 1,0 M en THF) en THF (2,0
ml), y se agitó durante 2 h a ta. La mezcla se repartió con acetato
de etilo (3 x 20 ml) y agua (20 ml), se separó la capa orgánica, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró luego. El aceite
resultante se purificó utilizando cromatografía en columna
(hexano:EtOAc; 1:1) para dar el compuesto del subtítulo con
rendimiento de 79%.
CI-MS: (metano): m/z = 522
(MH^{+}).
^{13}C NMR en CDCl_{3}: \delta 28,6, 32,9,
33,3, 42,3, 43,5, 55,8, 59,3, 60,2, 60,7, 65,5, 70,5, 72,3, 79,9,
104,0, 115,3, 119,0, 128,4, 129,5, 129,9, 133,2, 133,8, 156,0,
162,0, 165,4.
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo
con el procedimiento del paso (iv) anterior, utilizando el
diastereoisómero 2 del paso (iii) anterior, con rendimiento de
75%.
CI-MS: (metano): m/z =
522(MH^{+}).
^{13}C NMR en CDCl_{3}: \delta 28,6, 33,1,
33,6, 47,3, 48,4, 49,0, 50,7, 54,4, 61,6, 65,1, 65,9, 70,7, 72,2,
80,0, 104,0, 115,3, 119,0, 128,4, 129,4, 130,0, 133,1, 133,8,
155,9, 162,1, 165,3.
El compuesto del subtítulo se preparó con
rendimiento de 69% de acuerdo con el procedimiento descrito en el
ejemplo 6(iii) anterior, utilizando ácido propiónico en
lugar de ácido benzoico.
CI-MS: (metano): m/z = 588
(MH^{+}).
El compuesto del título se preparó con
rendimiento de 64% de acuerdo con el procedimiento del ejemplo
6(iv) anterior, utilizando
7-[3-(4-cianofenoxi)-2-(terc-butildimetilsililoxipropil)]-9-propionil-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (del paso (i) anterior).
CI-MS: (metano): m/z = 474
(MH^{+}).
Se añadió paraformaldehído (4,00 g; 127 mmol) a
una solución de bencilamina (13,7 g; 126 mmol) en etanol (190 ml).
La solución se calentó a 60ºC y se añadió una solución de ácido
acético (15,2 g; 252 mmol) en etanol (160 ml) durante 2 horas.
Después de agitación adicional durante 1 hora, se enfrió la
solución a la temperatura ambiente. Esta solución se añadió (durante
2 horas) a una mezcla de
1-terc-butoxicarbonil-4-piperidona
(25,5 g; 127 mmol) y paraformaldehído (4,80 g; 152 mmol) en etanol
(270 ml) que se había calentado a 60ºC. Después de mantener a
reflujo durante una noche, la solución se enfrió a la temperatura
ambiente. Se separó el etanol por evaporación. El acabado por
extracción se realizó en tolueno:agua y el material se filtró a
través de sílice en un sistema tolueno:acetato de etilo. La
evaporación del eluyente dio un material sólido (37,4 g). La pureza
era 90% en área (HPLC) y el rendimiento fue 60%. Por realización de
una cristalización en IPA, se obtuvo un compuesto con una pureza de
98% en área (HPLC) y un rendimiento de 70%.
EI-MS: m/z = 330 (MH^{+}).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 28,72, 47,71,
49,91, 50,60, 58,83, 59,16, 61,96, 80,18, 127,37, 128,45, 128,89,
137,57, 154,89, 213,66.
Se añadió borohidruro de sodio (2,77 g; 73,2
mmol) a una solución enfriada (0ºC) y agitada de
7-bencil-9-oxi-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (del paso (i) anterior; 8,01 g, 24,4 mmol) en
metanol (125 ml). Una vez completada la adición, la mezcla de
reacción se agitó a ta durante una noche. Se evaporó luego el
disolvente y el residuo se redisolvió en tolueno. Esta solución se
lavó con agua y salmuera, y la capa orgánica resultante se separó
luego, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar el
compuesto del subtítulo con rendimiento cuantitativo.
El compuesto del subtítulo se preparó con
rendimiento cuantitativo de acuerdo con el procedimiento del
ejemplo 5(iv) anterior, utilizando
7-bencil-9-hidroxi-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo en lugar de
7-bencil-9-hidroxi-9-metil-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo.
Una mezcla de
4-fluorobenzonitrilo (1,0 g, 8,26 mmol) y
3-aminopropanol (4,54 g, 58,7 mmol) se calentó a
reflujo en una atmósfera inerte (N_{2}) durante 15 h. Se
añadieron luego agua (500 ml) y dietil-éter (500 ml), y la capa
orgánica resultante se separó, se secó, (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna
(heptano:EtOAc; 1:3) para dar el compuesto del subtítulo con un
rendimiento de 84%.
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,33 g, 2,9
mmol) a una solución enfriada (0ºC) y agitada de
(4-cianoanilino)propan-3-ol
(del paso (iv) anterior; 0,48 g, 2,76 mmol) y trietilamina (0,56 g,
5,54 mmol) en diclorometano (35 ml). Una vez completada la adición,
se continuó la agitación a ta hasta que se hubo consumido la
totalidad del material de partida (como se indicaba por tlc). Se
añadió solución de NaHCO_{3}, y la capa orgánica resultante se
separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar el
compuesto del subtítulo con un rendimiento cuantitativo.
Se añadió
9-hidroxi-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (del paso (iii) anterior; 0,84 g; 3,48 mmol)
a una suspensión agitada de carbonato de potasio anhidro (0,67 g,
4,8 mmol) y
(4-cianoanilino)propil-3-metanosulfonato
(del paso (v) anterior; 0,89 g, 3,48 mmol) en MeCN (5 ml) en
atmósfera inerte (N_{2}). La mezcla de reacción se agitó durante
10 h a ta, antes de eliminar el disolvente a presión reducida. El
residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} (aq.), y a
continuación se separó la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4})
y se concentró. La purificación por cromatografía en columna dio el
compuesto del título con rendimiento de 41%.
FAB-MS: m/z = 401,08
(MH^{+}).
^{13}C NMR en CDCl_{3}: \delta 25,9, 28,5,
35,5, 41,2, 47,6, 48,6, 51,8, 52,8, 56,1, 70,0, 79,5, 97,8, 111,9,
120,6, 133,7, 151,4, 155,3.
Se preparó el compuesto del subtítulo de acuerdo
con el procedimiento descrito en J. Org. Chem., 41
(1976), 1593-1597, utilizando
3,7-dibencil-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano-9-ona
(Ejemplo 5(i) anterior) en lugar de
N-bencil-N'-metilbispidona.
El compuesto del subtítulo se preparó con
rendimiento cuantitativo de acuerdo con el procedimiento del
Ejemplo 5(iv) anterior, utilizando
3,7-dibencil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
(del paso (i) anterior) en lugar de
7-bencil-9-hidroxi-9-metil-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo.
^{13}C NMR en CDCl_{3}: \delta 30,1, 33,4,
36,0, 52,5, 59,6, 64,3, 126,9, 128,3, 128,7, 138,8.
Se añadieron cloroformiato de iso-propilo
(55 mmol) y NaOH concentrado (6,0 ml, 10 M), junto con 10 ml de
agua, a una solución de 3-bencil-3,
7-diazabiciclo[3.3.1]nonano (del paso
(ii) anterior; 10,8 g; 50 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La
mezcla de reacción se agitó durante 3 h y se separaron las fases.
La fase orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó y se
concentró para dar el compuesto del subtítulo con un rendimiento de
95%.
El compuesto del subtítulo se preparó con
rendimiento cuantitativo de acuerdo con el procedimiento del
Ejemplo 5(iv) anterior, utilizando
3-bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de iso-propilo (del paso (iii) anterior) en lugar de
7-bencil-9-hidroxi-9-metil-3,
7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo.
FAB-MS: m/z = 213,2
(MH^{+}).
^{13}C NMR en CD_{3}CN: \delta 22,53,
29,34, 32,23, 49,46, 52,40, 68,67, 156,24.
Se añadió bromuro de
4-cianofenacilo (225 mg; 1 mmol) a una solución
agitada de
3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de iso-propilo (del paso (iv) anterior; 212 mg; 1 mmol) en
MeCN (2 ml). Después de agitar durante 15 min a 0ºC, se añadió
NaBH_{4} (40 mg; 1 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar
a ta durante 45 minutos. La mezcla de reacción se concentró, se
disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} (aq.) y
salmuera. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró para
dar un aceite que se purificó utilizando cromatografía en columna
(hexano:EtOAc:IPA; 50:49:1) para dar el compuesto del subtítulo con
rendimiento de 35%.
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,15 ml; 27
mmol) a una solución enfriada (-10ºC) y agitada de
7-[2-(4-cianofenil)-2-hidroxietil]-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-nonano-3-carboxilato
de iso-propilo (del paso (v) anterior; 7,35 g; 21 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (30 ml). Después de la adición, la mezcla de
reacción se agitó a ta durante 3 h. Se evaporó el disolvente para
dar el compuesto del subtítulo con un rendimiento cuantitativo.
Se añadió azida de sodio (6,5 g; 100 mmol) a una
solución de
7-[2-(4-cianofenil)-2-cloroetil]-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
(del paso (vi) anterior: 7,73 g; 21 mmol) en DMF (75 ml). La
suspensión resultante se agitó durante 12 h a ta. La mezcla de
reacción se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} (aq.), se
separó la capa orgánica, se secó y se concentró luego para dar el
compuesto del subtítulo con un rendimiento de 95%.
Una solución de
7-[2-azido-2-(4-cianofenil)etil]-3,
7-diaza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de iso-propilo (del paso (vii) anterior; 7,51 g; 19,5 mmol)
en etanol acuoso (85%) se hidrogenó sobre Pd/C al 5% a 1 atm hasta
que la tlc indicó que la reacción se había completado. Se separó el
catalizador por filtración a través de un pequeño bloque de
Celite®, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el
compuesto del título con 98% de rendimiento.
FAB-MS m/z = 357,0 (MH^{+})
^{13}C NMR en CDCl_{3}: \delta 22,63,
30,05, 30,30, 32,50, 48,88, 49,26, 52,70, 57,53, 61,32, 68,54,
68,67, 110,97, 119,87, 128,68, 132,90, 152,56, 156,43.
Una solución de isocianato de
tetrahidro-2-piranilo (382 mg, 3,0
mmol) en benceno (10 ml) se añadió a una solución agitada de
7-[2-amino-2-(4-cianofenil)etil]-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de iso-propilo (véase el Ejemplo 9 anterior; 1,07 g; 3,0
mmol) en benceno (35 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2
h a ta, después de lo cual se evaporó el disolvente y el residuo se
redisolvió en una mezcla de MeOH (27 ml) y HCl diluido (4,5 ml; 0,1
M). La solución resultante se calentó a reflujo durante 3 h, antes
de neutralizar el ácido (NaHCO_{3}) y el MeOH se eliminó por
evaporación para dar un precipitado que se recogió y recristalizó en
IPA para dar el compuesto del título con rendimiento de 67%.
FAB-MS: m/z = 399,7
(MH^{+})
^{13}C NMR en CDCl_{3}: \delta 22,35,
22,69, 28,67, 29,12, 32,42, 48,11, 49,15, 51,76, 55,83, 59,13,
63,54, 68,88, 110,49, 119,11, 126,62, 132,29, 149,14, 156,62,
159,76.
Se añadieron
7-[2-amino-2-(4-cianofenil)etil]-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de iso-propilo (véase Ejemplo 9 anterior; 0,36 g; 1,0 mmol)
y 1-hidroxibenzotriazol hidratado (0,28 g; 2 mmol) a
una solución agitada de diamida del ácido oxálico (0,1 g; 1,1 mmol)
en DMF (8 ml). Se añadió trietilamina hasta que el pH alcanzó
7-8, después de lo cual la mezcla de reacción se
enfrió a 0ºC mientras se añadía hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,23 g; 1,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó luego a ta
durante 10 h, después de lo cual se añadió agua (15 ml) y se
evaporó la DMF. El residuo se repartió entre dietil-éter y
NaHCO_{3} (aq.), se separó la capa orgánica, se lavó con agua, se
secó y se concentró luego. El residuo resultante se recristalizó en
MeOH y di-iso-propil-éter para dar el compuesto del título
con rendimiento de 45%.
ESI-MS: m/z = 428,3
(MH^{+})
^{13}C NMR en CDCl_{3}: \delta 22,34,
28,62, 29,58, 29,89, 48,04, 51,10, 52,03, 58,67, 59,48, 59,66,
63,65, 68,03, 111,38, 118,53, 127,25, 132,41, 145,77, 155,71,
159,24, 161,43.
Se añadió formiato de etilo (0,5 ml) a una
solución agitada de
7-[2-amino-2-(4-cianofenil)etil]-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de iso-propilo (del Ejemplo 9 (viii) anterior; 0,71 g; 2,0
mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h. Se
evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre dietil-éter y
NaOH (2M). La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó y
se concentró. El residuo resultante se recristalizó en MeOH y
diiso-propil-éter para dar el compuesto del título con
rendimiento de 40%.
FAB-MS: m/z = 384,9
(MH^{+})
^{13}C NMR en CDCl_{3}: \delta 22,44,
22,78, 28,68, 29,13, 32,39, 48,13, 49,17, 50,54, 56,00, 59,16,
63,07, 68,39, 110,97, 118,81, 126,68, 132,43, 147,02, 156,76,
163,01.
Se disolvieron
4-(3-amino-2-hidroxipropoxi)benzonitrilo
(véase Ejemplo 1(ii) anterior; 30,0 g; 0,156 mol) y
trietilamina (23,7 g, 0,234 mol) en 150 ml de CHCl_{3}, y se
enfriaron a 0ºC. Se añadió gota a gota
N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (42,9 g; 0,172 mol,
disuelta en 150 ml de CHCl_{3}. La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el disolvente,
se disolvió el residuo de DCM y se lavó con H_{2}O (2 x 250 ml) y
salmuera (250 ml), se secó, y se evaporó para dar 51 g (100%) del
compuesto del subtítulo.
Se mezclaron
3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil-carbamato
de bencilo (2 g; 6,1 mmol; del paso (i) anterior) y una cantidad
catalítica (10% molar) de DMAP en 6 ml de piridina seca. La mezcla
se enfrió a 0ºC y se añadió luego gota a gota cloruro de
metanosulfonilo (0,52 ml; 1,1 eq.) a 0ºC. Se dejó que la mezcla
alcanzara la temperatura ambiente durante 3 h. Se evaporó la
piridina. Se añadió acetato de etilo, se lavó la solución con agua,
y la capa orgánica se separó, se secó y se evaporó para dar 2,3 g
(93%) del compuesto del subtítulo.
Se mezclaron
2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-1-[(4-cianofenoxi)metil]etil]metanosulfonato
(47,7 mg; 0,12 mol; del paso (ii) anterior), hidrogenosulfato de
tetrabutilamonio (4,81 g; 0,014 mol) y 290 ml de DCM, y se
enfriaron a 0ºC. Se añadieron 97 ml de NaOH al 50% y la mezcla se
agitó enérgicamente durante 50 minutos. Se añadieron luego 500 ml de
agua y 500 ml de éter. Se separó la fase orgánica, se lavó con
agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. La purificación por
cromatografía sobre sílice (DCM) dio 33,13 g (89%) del compuesto
del subtítulo.
Se añadió lentamente dicarbonato de
di-terc-butilo a una solución de
3-bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
(véase el Ejemplo 9 (ii) anterior; 60 g; 277 mmol) en THF (600 ml).
La mezcla de reacción se agitó a ta hasta que se hubo consumido la
totalidad del material de partida (como se indicaba por tlc). Se
eliminó luego el disolvente a presión reducida para dar un
rendimiento cuantitativo del compuesto del subtítulo.
El compuesto del subtítulo se preparó con
rendimiento cuantitativo de acuerdo con el procedimiento del
Ejemplo 5 (iv) anterior, utilizando
7-bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (del paso (iv) anterior) en lugar de
7-bencil-9-hidroxi-9-metil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo.
^{13}C NMR en CDCl_{3}: \lambda 28,05,
28,29, 31,33, 48,35, 49,11, 51,53, 79,34, 155,16.
Se mezcló
2-[(4-cianofenoxi)metil]-1-aziridina-carboxilato
de bencilo (1,0 g; 3,2 mmol; del paso (iii) anterior) con
3,7-diazabiciclo[3.3.1]
nonano-3-carboxilato de
terc-butilo (del paso (v) anterior: 0,73 g, 3,2 mmol) y 30
ml de iso-propanol, se agitó a 60ºC durante 5 h, y luego a ta
durante una noche. Se evaporó el disolvente y el material bruto se
purificó sobre sílice (DCM: MeOH al 5%), obteniéndose 1,3 g (76%)
del compuesto del subtítulo.
Se disolvió
7-[2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-(4-cianofenoxi)propil]-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (del paso (vi) anterior; 3 g, 5,6 mmol) en
etanol (95%) y se hidrogenó sobre Pd/C al 5% a 1 atm durante 2
horas. Se separó el catalizador por filtración a través de un
pequeño bloque de Celite®. El residuo se evaporó, y se purificó por
cromatografía (acetato de etilo: 10% MeOH). Rendimiento: 2 g
(91%).
^{13}C NMR en MeOD: \Lambda 29,01, 30,43,
31,86, 59,57, 59,96, 61,63, 61,87, 62,71, 72,34, 80,93, 105,03,
116,85, 119,98, 135,25, 156,88, 163,85.
(Los isómeros (R) y (S) se
prepararon a partir de
4-(2-oxiranilmetoxi)benzonitrilo quiral:
4-(2(R)-oxiranilmetoxi)benzonitrilo
proporcionó la forma S de
7-[2-amino-3-(4-cianofenoxi)propil]-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo, y
4-(2-(S)-oxiranilmetoxi)benzonitrilo
proporcionó la forma R.)
Se mezcló
9-hidroxi-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (3,85 g; 15,9 mmol; véase Ejemplo 8 (iii)
anterior) con
2-[(4-cianofenoxi)metil]-1-aziridinacarboxilato
de bencilo (4,44 g, 14,4 mmol; véase el Ejemplo 13 (iii) anterior)
en 100 ml de iso-propanol: H_{2}O (8:2). La mezcla se
agitó a 60ºC durante 24 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se
purificó por cromatografía sobre sílice tolueno:acetato de
etilo:isopropanol; 8:1:1). Rendimiento 6,21 g
(78%).
(78%).
Se disolvió
7-[2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-(4-cianofenoxi)propil]
-9-hidroxi-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (del paso (i) anterior; 6,17 g; 11,2 mmol) en
etanol (56 ml; 85%) y se hidrogenó sobre Pd/C (5%). La mezcla
resultante se filtró, se evaporó el disolvente y el producto bruto
se purificó por cromatografía sobre sílice (tolueno:acetato de
etilo:iso-propanol 8:1:1) que dieron 2,99 g (64%) del
compuesto del título.
FAB-MS: m/z = 417,4
(MH^{+})
^{13}C NMR en MeOD: \lambda 27,82, 35,77,
51,40, 51,94, 53,55, 53,91, 61,60, 68,11, 71,23, 79,81, 103,76,
115,55, 118,85, 133,98, 155,41, 162,59
Se preparó el compuesto del subtítulo de acuerdo
con el procedimiento descrito en Chem. Heterocycl. Compd.,
30 (1994) 353-357.
Una solución de
3,7-dibencil-1,5-dimetil-9-hidroxi-3,
7-diazabiciclo[3.3.1]nonano (del paso
(i) anterior; 2,71 g, 7,74 mmol) en etanol acuoso (20 ml; 95%) se
hidrogenó sobre Pd/C al 5% a 1 atm hasta que la tlc indicó que la
reacción se había completado. Se separó el catalizador por
filtración a través de un pequeño bloque de Celite®, y el filtrado
se concentró para dar el compuesto del subtítulo con un rendimiento
cuantitativo.
Se añadió lentamente dicarbonato de
di-terc-butilo a una solución de
3-bencil-1,5-dimetil-9-hidroxi-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
(del paso (ii) anterior; 0,68 g; 2,61 mmol) en THF (5 ml). La
mezcla de reacción se agitó a ta hasta que se hubo consumido la
totalidad del material de partida (como se indicó por tlc). El
disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del
subtítulo con un rendimiento de 89%.
El compuesto del subtítulo se preparó con
rendimiento cuantitativo de acuerdo con el procedimiento descrito
en el paso (ii) anterior, utilizando
7-bencil-1,5-dimetil-9-hidroxi-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (del paso (iii) anterior) en lugar de
3,7-dibencil-1,5-dimetil-9-hidroxi-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano.
Se disolvió
1,5-dimetil-9-hidroxi-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo (del paso (iv) anterior; 1,05 g, 3,89 mmol)
en 10 ml de MeCN. Se añadieron trietilamina (0,39 g, 3,89 mmol) y
(4-cianoanilino)-propil-3-metanosulfonato
(véase Ejemplo 8 (v) anterior; 0,99 g, 3,89 mmol). La mezcla de
reacción se agitó durante 72 h a 60ºC, antes de eliminar el
disolvente a presión reducida. El residuo se repartió entre
CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} (aq.), y a continuación se separó la
capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La
purificación por cromatografía en columna dio el compuesto del
título con un rendimiento de 4%.
FAB-MS: m/z = 429,0
(MH^{+})
^{1}H NMR en CDCl_{3}: \delta 0,99 (s, 6H),
1,45 (s, 9H), 2,00-2,18 (m, 2H),
2,49-3,60 (m, 12H), 3,61-3,88 (m,
2H), 3,90-4,08 (m, 1H), 6,54-6,66
(d, 2H), 7,38-7,46 (d, 2H).
Los compuestos de los Ejemplos 1 a 15 anteriores
se ensayaron conforme al Ensayo A anterior, y se encontró que todos
ellos exhibían valores D_{10} superiores a 6,0.
| AcOH = | ácido acético |
| aq. = | acuoso |
| atm. | atmósferas |
| Bu = | butil |
| DCM = | Diclorometano |
| DMAP = | 4-dimetilaminopiridina |
| DMF = | Dimetilformamida |
| EI = | ionización de electrones |
| Et = | Etil |
| EtOAc = | acetato de etilo |
| EtOH = | Etanol |
| ESI = | interfaz de pulverización electrónica |
| FAB = | bombardeo con átomos rápidos |
| h = | Horas |
| IPA = | iso-propanol |
| LC = | cromatografía líquida |
| HPLC = | cromatografía líquida de alta resolución |
| Me = | Metil |
| MeCN = | Acetonitrilo |
| MeOH = | Metanol |
| min. = | Minutos |
| MS = | espectroscopia de masas |
| NADPH = | nicotinamida-adenina-dinucleótido-fosfato, forma reducida |
| NMR = | resonancia magnética nuclear |
| Pd/C = | paladio sobre carbono |
| ta = | temperatura ambiente |
| sat. = | saturado |
| THF = | tetrahidrofurano |
| tlc = | cromatografía en capa fina |
Los prefijos n, i, s y t tienen sus
significados usuales: normal, iso, secundario y terciario.
Claims (21)
1. Un compuesto de fórmula I
en
donde
R^{1} representa alquilo
C_{1-12},
X representa O;
R^{5a} y R^{5b} representan
independientemente H o alquilo C_{1-3};
R^{2} y R^{3} representan independientemente
H, alquilo C_{1-4} (sustituido y/o terminado
opcionalmente con uno o más grupos nitro o ciano), OR^{7},
N(R^{7a})R^{7b}, OC(O)R^{8} o
forman juntos -O-(CH_{2})_{2}-O-,
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}- o
-(CH_{2})_{5}-;
R^{7} y R^{8} representan independientemente
H, alquilo C_{1-6} o
-(CH_{2})_{b}-fenilo (cuyos dos últimos
grupos están sustituidos y/o terminados opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, alquilo
C_{1-4} y/o alcoxi C_{1-4});
R^{7a} y R^{7b} representan
independientemente H o alquilo C_{1-6};
b representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
R^{4} representa H o alquilo
C_{1-6};
D representa H, alquilo
C_{1-4}, -OH, o
-(CH_{2})_{c}N(R^{10})-(R^{11});
c representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
R^{10} representa H, alquilo
C_{1-6},
-(CH_{2})_{d}-fenilo,
-C(NH)NH_{2}, -S(O)_{2}R^{13},
-[C(O)]_{e}N(R^{14})(R^{15}),
-C(O)R^{16} o -C(O)OR^{17};
e representa 1 ó 2;
R^{11} representa H, alquilo
C_{1-6}, -C(O)R^{18} o
-C(CH_{2})_{f}-fenilo (estando
dicho último grupo sustituido y/o terminado opcionalmente (según
sea apropiado) con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH,
ciano, halo, amino, nitro, alquilo C_{1-6} y/o
alcoxi C_{1-6});
R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17} y R^{18}
representan independientemente H, alquilo
C_{1-6}, Het^{2} o
-(CH_{2})_{g}-arilo (cuyos tres últimos
grupos están sustituidos y/o terminados opcionalmente (según sea
apropiado) con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, ciano,
halo, amino, nitro, alquilo C_{1-6} y/o alcoxi
C_{1-6});
R^{13} representa alquilo
C_{1-6}, arilo o
-(CH_{2})_{h}-fenilo (todos los cuales
están sustituidos y/o terminados opcionalmente (según sea apropiado)
con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, nitro, alquilo
C_{1-6} y/o alcoxi
C_{1-6});
d, f, g, y h representan independientemente 0, 1,
2, 3 ó 4;
Het^{2} representa un anillo heterocíclico de
cinco a diez miembros, que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, y que incluye
también opcionalmente uno o más sustituyentes =O;
R^{6} representa uno o más sustituyentes
opcionales seleccionados de -OH, ciano, halo, amino, nitro, alquilo
C_{1-6} (terminado opcionalmente por
-N(H)C(O)-OR^{18a}), alcoxi
C_{1-6},
-C(O)N(H)R^{19},
-NHC(O)N(H)R^{20},
-N(H)S(O)_{2}R^{21} y/o
-OS(O)_{2}R^{22};
R^{19} y R^{20} representan
independientemente H o alquilo C_{1-6};
R^{18a}, R^{21} y R^{22} representan
independientemente alquilo C_{1-6};
A representa un enlace simple, alquileno
C_{1-6},
-N(R^{23})(CH_{2})_{j}-,
-O(CH_{2})_{j}- o
-(CH_{2})_{j}C(H)(OR^{23})(CH_{2})_{k}-
(en cuyos tres últimos grupos, el grupo -(CH_{2})_{j}-
está unido al átomo de nitrógeno de la bispidina, y cuyos cuatro
últimos grupos están sustituidos todos ellos opcionalmente con uno
o más grupos OH);
B representa un enlace simple, alquileno
C_{1-4},
-(CH_{2})_{m}N(R^{24})-,
-(CH_{2})_{m}S(O)_{n}-,
-(CH_{2})_{m}O- (en cuyos tres últimos grupos, el grupo
-(CH_{2})_{m}- está unido al átomo de carbono que lleva D
y R^{4}), -C(O)N(R^{24})- (en cuyo último
grupo, el grupo -C(O)- está unido al átomo de carbono que
lleva D y R^{4}),
-N(R^{24})C(O)O(CH_{2})_{m}-
o -N(R^{24})(CH_{2})_{m}- (en cuyos dos últimos
grupos, el grupo N(R^{24}) está unido al átomo de carbono
que lleva D y R^{4});
j, k y m representan independientemente 0, 1, 2,
3 ó 4;
n representa 0, 1 ó 2;
R^{23} representa H, alquilo
C_{1-6} o C(O)R^{25};
R^{24} representa H o alquilo
C_{1-6};
R^{25} representa H, alquilo
C_{1-6}, Het^{3} o
-(CH_{2})_{p}-fenilo (cuyos dos últimos
grupos están sustituidos y/o terminados opcionalmente (según sea
apropiado) con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, ciano,
halo, amino, nitro, alquilo C_{1-6} y/o alcoxi
C_{1-6});
Het^{3} representa un anillo heterocíclico de
cinco a diez miembros que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, y que incluye
también opcionalmente uno o más sustituyentes =O;
p representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la
misma,
con la condición de que:
(a) cuando D representa H u -OH, y R^{5a} y
R^{5b} representan ambos H, entonces al menos uno de R^{2} y
R^{3} representa OR^{7}, OC(O)R^{8} o alquilo
C_{1-4}, cuyo grupo alquilo está sustituido y/o
terminado con uno o más grupos nitro o ciano; y
(b) cuando D representa -OH o
-(CH_{2})_{c}N(R^{10})R^{11} en cuya
fórmula c representa 0, entonces:
- (i)
- A no representa -N(R^{23})(CH_{2})_{j}-, -O(CH_{2})_{j}- o -(CH_{2})_{j}C(H)(OR^{23})(CH_{2})_{k}- (en cuya fórmula k es 0); y/o
- (ii)
- m no representa 0 cuando B representa -(CH_{2})_{m}N(R^{24})-, -(CH_{2})_{m}S(O)_{n}- o -(CH_{2})_{m}O-.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual R^{2} representa H, OR^{7}, -CH_{2}NO_{2} o
-OC(O)R^{8}, o junto con R^{3} representa
-O-(CH_{2})_{2}-O-.
3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el cual R^{3} representa H,
OR^{7}, alquilo C_{1-4} o, junto con R^{2},
representa -O-(CH_{2})_{2}-O-.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el cual R^{4} representa H o
alquilo C_{1-2}.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el cual R^{5a} y R^{5b}
representan ambos H o representan ambos metilo.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el cual R^{6} representa uno o
más sustituyentes seleccionados de alquilo
C_{1-6}, ciano, nitro, amino o
C(O)N(H)R^{19} o
N(H)S(O)_{2}R^{21}.
\newpage
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el cual A representa un enlace
simple o alquileno C_{1-4} lineal o ramificado
(grupo que está también interrumpido opcionalmente por O).
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el cual B representa un enlace
simple, alquileno C_{1-4},
-(CH_{2})_{m}O- o
-(CH_{2})_{m}N(R^{24})- (en cuyos dos últimos
casos m es 1, 2 ó 3).
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el cual cuando D representa
-(CH_{2})_{c}N(R^{10})(R^{11}), c representa
0, 1 ó 2.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el cual cuando D representa
-(CH_{2})_{c}N(R^{10})(R^{11}), R^{11}
representa H.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, que se selecciona de un grupo
constituido por
7-[3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-hidroxi-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de etilo;
7-[3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-hidroxi-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo;
7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-hidroxi-9-metil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo;
7-[3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-benzoiloxi-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo;
7-[3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-propioniloxi-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo;
7-[3-(4-cianoanilino)propil]-9-hidroxi-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo;
7-[2-amino-2-(4-cianofenil)etil]-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de iso-propilo;
7-[2-carbamoilamino-2-(4-cianofenil)etil]-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de iso-propilo;
7-[2-carbamoilcarboxamido-2-(4-cianofenil)etil]-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de iso-propilo;
7-[2-(4-cianofenil)-2-formamidoetil]-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de iso-propilo;
7-[2-amino-3-(4-cianofenoxi)propil]-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo;
7-[2-amino-3-(4-cianofenoxi)propil]-9-hidroxi-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo; y
7-[3-(4-cianoanilino)propil]-9-hidroxi-1,5-dimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
de terc-butilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
12. Una formulación farmacéutica que incluye un
compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 11 en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto como se define en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 11, para uso como producto
farmacéutico.
14. Un compuesto como se define en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 11, para uso en la profilaxis o el
tratamiento de una arritmia.
15. El uso de un compuesto como se define en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 como ingrediente activo
en la fabricación de un medicamento para uso en la profilaxis o el
tratamiento de una arritmia.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15,
en el cual la arritmia es una arritmia atrial o ventricular.
17. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, que
comprende:
(a) reacción de un compuesto de fórmula II,
en la cual R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5a},
R^{5b}, R^{6}, A, B y D son como se define en la reivindicación
1 con un compuesto de fórmula
III,
IIIR^{1}XC(O)L^{1}
en donde L^{1} representa un grupo lábil y
R^{1} y X son como se define en la reivindicación
1;
(b) para compuestos de fórmula I en la cual A
representa CH_{2} y D representa -OH o N(R^{10})H,
reacción de un compuesto de fórmula IV,
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5a},
R^{5b} y X son como se define en la reivindicación 1, con un
compuesto de fórmula
V
en donde Y representa O o N(R^{10}) y
R^{4}, R^{6}, R^{10} y B son como se define en la
reivindicación
1;
(c) reacción de un compuesto de fórmula IV, como
se define arriba, con un compuesto de fórmula VI
en donde L^{2} representa un grupo lábil y
R^{4}, R^{6}, A, B y D son como se define en la reivindicación
1;
(d) para compuestos de fórmula I en la cual D
representa H u OH y R^{4} representa H, reducción de un compuesto
de fórmula VII,
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5a},
R^{5b}, R^{6}, A, B y X son como se define en la reivindicación
1;
(e) para compuestos de fórmula I en la cual uno
de R^{2} y R^{3} representa H u OH y el otro representa H,
reducción de un compuesto correspondiente de fórmula VIII
en donde R^{1}, R^{4}, R^{5a}, R^{5b},
R^{6}, A, B, D y X son como se define en la reivindicación
1;
(f) para compuestos de fórmula I en la cual
R^{2} y/o R^{3} representa OC(O)R^{8} y R^{8}
es como se define en la reivindicación 1, acoplamiento de un
compuesto correspondiente de fórmula I en la cual R^{2} y/o
R^{3} (según sea apropiado) representa OH y un compuesto de
fórmula VIIIA
VIIIAR^{8}CO_{2}H
en donde R^{8} es como se define en la
reivindicación
1;
(g) para compuestos de fórmula I en la cual D
representa -(CH_{2})_{c}NH_{2}, reducción de un
compuesto correspondiente de fórmula IX,
en la cual c, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5a}, R^{5b}, R^{6}, A, B y X son como se define en la
reivindicación
1;
(h) para compuestos de fórmula I en la cual D
representa -N(H)[C(O)]_{2}NH_{2}, reacción de un
compuesto correspondiente de fórmula I en la cual D representa
-NH_{2} con diamida del ácido oxálico;
(i) para compuestos de fórmula I que son
derivados N-óxido en el nitrógeno de la bispidina, oxidación del
nitrógeno de bispidina correspondiente de un compuesto
correspondiente de fórmula I;
(j) para compuestos de fórmula I en la cual D y
R^{4} representan ambos H, A representa alquileno
C_{1-6}, B representa
-N(R^{24})(CH_{2})_{m}- y m y R^{24} son como
se define en la reivindicación 1, reacción de un compuesto de
fórmula XIII,
en donde A^{a} representa alquileno
C_{1-6} y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5a},
R^{5b}, R^{24} y X son como se define en la reivindicación 1,
con un compuesto de fórmula
XIV,
en donde R^{6} y m son como se define en la
reivindicación 1 y Hal es como se define
anteriormente;
(k) reacción de un compuesto de fórmula II, como
se define anteriormente en esta memoria, con un compuesto de fórmula
XV,
XVR^{1}XH
en la cual R^{1} y X son como se define en la
reivindicación 1, en presencia de
1,1'-carbonildiimidazol.
18. Un compuesto de fórmula II como se define en
la reivindicación 17, o un derivado protegido de la misma, con la
condición de que cuando R^{5a} y R^{5b} representan ambos H,
entonces
D no representa H u OH.
19. Un compuesto de fórmula IV como se define en
la reivindicación 17, o un derivado protegido de la misma, con la
condición de que cuando R^{5a} y R^{5b} representan ambos H,
entonces al menos uno de los grupos R^{2} y R^{3} representa
OR^{7} u OC(O)R^{8}.
20. Un compuesto de fórmula VIII como se define
en la reivindicación 17, o un derivado protegido de la misma, con
la condición de que cuando R^{5a} y R^{5b} representan ambos H,
entonces D no representa H u OH.
21. Un compuesto de fórmula XVII,
en donde R^{4}, R^{5a}, R^{5b}, R^{6}, A,
B y D son como se define en la reivindicación 1, o un derivado
protegido de la misma, con la condición de que cuando R^{5a} y
R^{5b} representan ambos H, entonces D no representa H u OH.
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