ES2215683T3 - Inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio. - Google Patents
Inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio.Info
- Publication number
- ES2215683T3 ES2215683T3 ES00943840T ES00943840T ES2215683T3 ES 2215683 T3 ES2215683 T3 ES 2215683T3 ES 00943840 T ES00943840 T ES 00943840T ES 00943840 T ES00943840 T ES 00943840T ES 2215683 T3 ES2215683 T3 ES 2215683T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- methyl
- hydrogen
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula **(fórmula)** un N-óxido, una sal de adición, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isómera de la misma en la cual -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de fórmula **(fórmula)** en las cuales cada átomo de hidrógeno en los radicales (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5) puede estar reemplazado opcionalmente por halo, C1~6alquilo, nitro, amino, hidroxi, C1~6alquiloxi, polihalo-C1~6alquilo, carboxilo, aminoC1~6alquilo, mono- o o ddi(C1-4alquil)-aminoC1~6alquilo, C1~6alquiloxicarbonilo, hidroxiC1~6alquilo, o un radical de fórmula **(fórmula)** en donde =Z es =O, =CH-C(=O)-NR5aR5b, =CH2, =CH-C1~6alquilo, =N-OH o =N-O-C1~6alquilo; Q es un radical de fórmula **(fórmula)** en las cuales Alk es C1~6alcanodiílo; Y1 es un radical bivalente de fórmula NR2-0CH(NR X1 es NR4, S, S(=O), S(=O)2, O, CH2, C(=O), C(=CH2), CH(OH), CH(CH3), CH(OCH3), CH(SCH3), CH (NR5aR5b), CH2~NR4 o NR4-CH2.
Description
Inhibidores de la replicación del virus sincitial
respiratorio.
La presente invención concierne a bencimidazoles
e imidazopiridinas que tienen actividad antivírica, teniendo en
particular una actividad inhibidora de la replicación del virus
sincitial respiratorio. Aquélla concierne adicionalmente a su
preparación y composiciones que comprenden los mismos, y a su uso
como medicamento.
El RSV humano o Virus Sincitial Respiratorio es
un virus de RNA de gran tamaño, miembro de la familia de los
Paramyxoviridae, subfamilia pneumoviridae, junto con el virus RSV
bovino. El RSV humano es responsable de un espectro de enfermedades
del tracto respiratorio en personas de todas las edades en todo el
mundo. Dicho virus es la causa principal de enfermedades del tracto
respiratorio inferior durante la infancia y la niñez. Más de la
mitad de todos los niños enfrentan al RSV en su primer año de vida,
y casi todos dentro de sus dos primeros años. La infección en los
niños de corta edad puede causar deterioro pulmonar que persiste
durante años y puede contribuir a enfermedad pulmonar crónica en su
vida posterior (respiración sibilante crónica, asma). Los niños de
mayor edad y los adultos sufren en muchos casos un resfriado común
(fuerte) después de la infección con RSV. En la edad avanzada, la
susceptibilidad aumenta de nuevo, y el RSV ha sido involucrado en
numerosos brotes de neumonía en los ancianos, dando como resultado
una mortalidad importante.
La infección con un virus procedente de un
subgrupo dado no protege contra una infección subsiguiente con un
material aislado de RSV del mismo subgrupo en la estación de
invierno siguiente. La reinfección con RSV es por tanto común, a
pesar de la existencia de solamente dos subtipos, A y B.
EN la actualidad se han aprobado solamente tres
fármacos para el uso contra la infección por RSV. La ribavirina, un
análogo de nucleósido, proporciona un tratamiento en aerosol para la
infección grave por RSV en los niños hospitalizados. La vía de
administración por aerosol, la toxicidad (riesgo de teratogenia), el
coste y la eficacia sumamente variable limitan su uso. Los otros dos
fármacos, RespiGam® y palivizumab, inmunoestimulantes de anticuerpos
policlonales y monoclonales, tienen por objeto ser utilizados de
modo preventivo.
Todos los restantes intentos de desarrollar una
vacuna segura y eficaz contra el RSV han fracasado hasta ahora. Las
vacunas desactivadas no han logrado proporcionar protección contra
la enfermedad, y de hecho en algunos casos han agudizado la
enfermedad durante la infección subsiguiente. Se han ensayado con
éxito limitado vacunas vivas atenuadas. Evidentemente, existe
necesidad de un fármaco eficaz, no tóxico y fácil de administrar,
contra la replicación del RSV.
Los documentos
EP-A-0.005.183,
EP-A-0.099.139;
EP-A-0.145.037,
EP-A-0.144.101,
EP-A-0.151.826,
EP-A-0.151.824,
EP-A-0.232.937,
EP-A-0.295.742,
EP-A-0.297.661,
EP-A-0.307.014, WO 92/01697
describen derivados de piperidina y piperazina sustituidos con
bencimidazol e imidazopirina como antihistamínicos, antialérgicos o
antagonistas de la serotonina.
El documento WO 98/10764 describe el uso de ácido
2-[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoxi-acético
para el tratamiento de enfermedades inducidas por el virus sincitial
respiratorio.
J. Med. Chem., 1983, 26, 294-298
se refiere a amidinas aromáticas y su capacidad para bloquear la
fusión celular inducida por el virus sincitial respiratorio.
Biol. Pharm. Bull., 1995, 18(8),
1081-1083 se refiere a piridobenzazoles y su efecto
inhibidor sobre la replicación de virus in vitro.
Los documentos WO 98/55120,
EP-A-0.747.363 y WO 98/31363 se
refieren a derivados de bencimidazol e imidazopiridina como
compuestos antivíricos.
La presente invención concierne a los compuestos
de fórmula (I)
sus N-óxidos, sales de adición, aminas
cuaternarias, y formas estereoquímicamente isómeras en los
cuales
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}-
representa un radical bivalente de fórmula
| -CH=CH-CH=CH- | (a-1); |
| -N=CH-CH=CH- | (a-2); |
| -CH=N-CH=CH- | (a-3); |
| -CH=CH-N=CH- | (a-4); \; o |
| -CH=CH-CH=N- | (a-5); |
en las cuales cada átomo de hidrógeno en los
radicales (a-1), (a-2),
(a-3), (a-4) y (a-5)
puede estar reemplazado opcionalmente por halo,
C_{1-6}alquilo, nitro, amino, hidroxi,
C_{1-6}alquiloxi,
polihaloC_{1-6}alquilo, carboxilo,
aminoC_{1-6}alquilo, mono- o
di(C_{1-4}alquil)-amino-
C_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxicarbonilo,
hidroxiC_{1-6}alquilo, o un radical de
fórmula
en donde =Z es =O,
=CH-C(=O)-NR^{5a}R^{5b},
=CH_{2}, =CH-C_{1-6}alquilo,
=N-OH o
=N-O-C_{1-6}alquilo;
Q es un radical de fórmula
en donde Alk es
C_{1-6}alcanodiílo;
Y^{1} es un radical bivalente de fórmula
-NR^{2-} o
-CH(NR^{2}R^{4})-;
X^{1} es NR^{4}, S, S(=O),
S(=O)_{2}, O, CH_{2}, C(=O), C(=CH_{2}),
CH(OH), CH(CH_{3}), CH(OCH_{3}),
CH(SCH_{3}), CH(NR^{5a}R^{5b}),
CH_{2-}NR^{4} o NR^{4-}CH_{2};
X^{2} es un enlace directo, CH_{2}, C(=O),
NR^{4}, C_{1-4}alquil-NR^{4},
NR^{4-}C_{1-4}alquilo;
t es 2, 3, 4 ó 5;
u es 1, 2, 3, 4 ó 5;
v es 2 ó 3; y
en donde cada átomo de hidrógeno en Alk y los
carbociclos y los heterociclos definidos en los radicales
(b-3), (b-4), (b-5),
(b-6), (b-7) y (b-8)
pueden estar reemplazados opcionalmente por R^{3}; con la salvedad
de que cuando R^{3} es hidroxi o
C_{1-6}alquiloxi, entonces R^{3} no puede
reemplazar un átomo de hidrógeno en la posición á con relación a un
átomo de
nitrógeno;
G es C_{1-10}alcanodiílo
sustituido con 1 o más grupos hidroxi,
C_{1-6}alquiloxi,
arilC_{1-6}alquiloxi,
C_{1-6}alquiltio,
arilC_{1-6}alquiltio,
HO(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}-,
C_{1-6}alquiloxi-(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}-
o
arilC_{1-6}alquiloxi(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}-;
R^{1} es un heterociclo monocíclico o arilo;
seleccionándose dicho heterociclo de piperidinilo, piperazinilo,
piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo,
tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo,
imidazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo; y
cada heterociclo puede estar sustituido opcionalmente con 1 o en
caso de ser posible más, tal como 2, 3 ó 4, sustituyentes
seleccionados de halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi,
C_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxi,
C_{1-6}alquiltio,
C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
arilo, aril-C_{1-6}alquilo,
arilC_{1-6}alquiloxi,
hidroxiC_{1-6}alquilo, mono- o
di(C_{1-6}alquil)amino,
mono- o
di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo,
polihaloC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquilcarbonilamino,
C_{1-6}alquil-SO_{2-}NR^{5c}-,
aril-SO_{2-}NR^{5c}-,
C_{1-6}alquiloxicarbonilo,
-C(=O)-NR^{5c}R^{5d},
HO(-CH_{2-}
CH_{2-}O)_{n}-, halo(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}-, C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}-, arilC_{1-6}alquiloxi(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}- y mono- o di(C_{1-6}alquil)amino(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}-;
CH_{2-}O)_{n}-, halo(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}-, C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}-, arilC_{1-6}alquiloxi(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}- y mono- o di(C_{1-6}alquil)amino(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}-;
cada n es independientemente 1, 2, 3 ó 4;
R^{2} es hidrógeno, formilo,
C_{1-6}alquilcarbonilo, Hetcarbonilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo,
C_{3-7}cicloalquilo sustituido con
N(R^{6})_{2}, o C_{1-10}alquilo
sustituido con N(R^{6})_{2} y opcionalmente con un
segundo, tercer o cuarto sustituyente seleccionado de amino,
hidroxi, C_{3-7}cicloalquilo,
C_{2-5}alcanodiílo, piperidinilo, mono-
o di(C_{1-6}alquil)amino,
C_{1-6}alquiloxicarbonilamino, arilo y
ariloxi;
R^{3} es hidrógeno, hidroxi,
C_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxi,
arilC_{1-6}alquilo o
arilC_{1-6}alquiloxi;
R^{4} es hidrógeno,
C_{1-6}alquilo o
arilC_{1-6}alquilo;
R^{5a}, R^{5b}, R^{5c} y R^{5d} son cada
uno independientemente hidrógeno o C_{1-6}alquilo;
o
R^{5a} y R^{5b}, o R^{5c} y R^{5d},
considerados juntos, forman un radical bivalente de fórmula
-(CH_{2})_{s}-,
en donde s es 4 ó 5;
R^{6} es hidrógeno,
C_{1-4}alquilo, formilo,
hidroxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquilcarbonilo o
C_{1-6}alquiloxicarbonilo;
arilo es fenilo o fenilo sustituido con 1 o más,
tal como 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi,
C_{1-6}alquilo,
hidroxiC_{1-6}alquilo,
polihaloC_{1-6}alquilo, y
C_{1-6}alquiloxi;
Het es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o
piridazinilo.
Tal como se utiliza en esta memoria,
C_{1-3}alquilo como grupo o parte de un grupo
define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o
ramificada que tienen de 1 a 3 átomos de carbono tales como metilo,
etilo, propilo, 1-metiletilo y análogos;
C_{1-4}alquilo como grupo o parte de un grupo
define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o
ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como el grupo
definido para C_{1-3}alquilo y butilo y análogos;
C_{2-4}alquilo como grupo o parte de un grupo
define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o
ramificada que tienen de 2 a 4 átomos de carbono tales como etilo,
propilo, 1-metiletilo, butilo y análogos;
C_{1-6}alquilo como grupo o parte de un grupo
define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o
ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como los
grupos definidos para C_{1-4}alquilo y pentilo,
hexilo, 2-metilbutilo y análogos;
C_{1-9}alquilo como grupo o parte de un grupo
define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o
ramificada que tienen de 1 a 9 átomos de carbono tales como los
grupos definidos para C_{1-6}alquilo y heptilo,
octilo, nonilo, 2-metilhexilo,
2-metilheptilo y análogos;
C_{1-10}alquilo como grupo o parte de un grupo
define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o
ramificada que tienen de 1 a 10 átomos de carbono tales como los
grupos definidos para C_{1-9}alquilo y decilo,
2-metilnonilo y análogos.
C_{3-7}cicloalquilo es genérico para ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo;
C_{2-5}alcanodiílo define radicales
hidrocarbonados saturados bivalentes de cadena lineal y ramificada
que tienen de 2 a 5 átomos de carbono tales como, por ejemplo,
1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo,
1,4-butanodiílo, 1,2-propanodiílo,
2,3-butanodiílo, 1,5-pentanodiílo y
análogos; C_{2-5}alcanodiílo está sustituido en
C_{1-10}alquilo de acuerdo con lo estipulado en la
definición de R^{2}, debiendo entenderse que está sustituido en un
átomo de carbono formando así un resto espiro;
C_{1-4}alcanodiílo define radicales
hidrocarbonados saturados bivalentes de cadena lineal y ramificada
que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo,
metileno, 1,2-etanodiílo,
1,3-propanodiílo, 1,4-butanodiílo y
análogos; C_{1-6}alcanodiílo tiene por objeto
incluir C_{1-4}alcanodiílo y sus homólogos
superiores que tienen de 5 a 6 átomos de carbono tales como, por
ejemplo, 1,5-pentanodiílo,
1,6-hexanodiílo y análogos;
C_{1-10}alcanodiílo tiene por objeto incluir
C_{1-6} alcanodiílo y sus homólogos superiores que
tienen de 7 a 10 átomos de carbono tales como, por ejemplo,
1,7-heptanodiílo, 1,8-octanodiílo,
1,9-nonanodiílo, 1,10-decanodiílo y
análogos.
Tal como se utiliza anteriormente en esta
memoria, el término (=O) forma un resto carbonilo cuando está unido
a un átomo de carbono, un resto sulfóxido cuando está unido a un
átomo de azufre y un resto sulfonilo cuando dos de dichos términos
están unidos a un átomo de azufre. El término
(=N-OH) forma un resto hidroxilimino cuando está
unido a un átomo de carbono.
El término halo es genérico para fluoro, cloro,
bromo y yodo. Tal como se utiliza anteriormente y en lo sucesivo,
polihaloC_{1-6}alquilo como grupo o parte de un
grupo se define como C_{1-6}alquilo
mono- o polisustituido con halógeno, en particular metilo
con 1 o más átomos de flúor, por ejemplo difluorometilo o
trifluorometilo. En el caso en que está unido más de un átomo de
halógeno a un grupo alquilo dentro de la definición de
polihaloC_{1-4}alquilo, aquéllos pueden ser
iguales o diferentes.
Cuando cualquier variable (v.g. arilo, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5a}, R^{5b} etc.) existe más de una vez en
cualquier constituyente, cada definición es independiente.
Se apreciará que algunos de los compuestos de
fórmula (I) y sus profármacos, N-óxidos, sales de adición,
aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas
estereoquímicamente isómeras pueden contener 1 o más centros de
quiralidad y existir como formas estereoquímicamente isómeras.
La expresión "formas estereoquímicamente
isómeras", tal como se utiliza anteriormente en esta memoria,
define todas las formas estereoisómeras posibles que pueden poseer
los compuestos de fórmula (I), y sus profármacos, N-óxidos,
sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos o
derivados fisiológicamente funcionales. A no ser que se mencione o
indique otra cosa, la designación química de los compuestos denota
la mezcla de todas formas estereoquímicamente isómeras posibles,
conteniendo dichas mezclas todos los diastereoisómeros y
enantiómeros de la estructura molecular básica, así como cada una de
las formas isómeras individuales de fórmula (I) y sus profármacos,
N-óxidos, sales, solvatos o aminas cuaternarias
sustancialmente exentas, es decir asociadas con menos de 10%,
preferiblemente menos de 5%, en particular menos de 2% y muy
preferiblemente menos de 1% de los otros isómeros. Las formas
estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I) deben
considerarse obviamente abarcadas dentro del alcance de esta
invención. Tal como se utilizan anteriormente en esta memoria, los
términos R o S son bien conocidos por las personas expertas en la
técnica.
Para algunos de los compuestos de fórmula (I),
sus profármacos, N-óxidos, sales, solvatos, aminas
cuaternarias, o complejos metálicos y los compuestos intermedios
útiles en la preparación de los mismos, no se ha determinado
experimentalmente la configuración estereoquímica absoluta. En estos
casos, la forma estereoisómera que se aisló primeramente se designa
como "A" y la segunda como "B", sin referencia adicional
alguna a la configuración estereoquímica real. Sin embargo, dichas
formas estereo-isómeras "A" y "B" pueden
caracterizarse inequívocamente mediante, por ejemplo, su rotación
óptica en el caso de que "A" y "B" tengan una relación
enantiomérica. Una persona experta en la técnica es capaz de
determinar la configuración absoluta de tales compuestos utilizando
métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, difracción
de rayos X. En el caso de que "A" y "B" sean mezclas
estereoisómeras, las mismas se pueden separar ulteriormente, en cuyo
caso las primeras fracciones respectivas aisladas se designan como
"A1" y "B1", y las segundas "A2" y "B2", sin
referencia adicional a la configuración estereoquímica real.
Para uso terapéutico, sales de los compuestos de
la fórmula (I) son aquéllas en las cuales el ion de carga opuesta es
farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, sales de ácidos y bases
que no son farmacéuticamente aceptables pueden encontrar también
aplicación, por ejemplo, en la preparación o purificación de un
compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, sean
farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas dentro del ámbito
de la presente invención.
Debe entenderse que las sales de adición de ácido
y base farmacéuticamente aceptables que se han mencionado
anteriormente en esta memoria comprenden las formas de sal de
adición de ácido y base terapéuticamente activas y no tóxicas que
pueden formar los compuestos de fórmula (I). Las sales de adición de
ácido farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente
por tratamiento de la forma de base con un ácido apropiado de este
tipo. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos
tales como hidrácidos halogenados, v.g. ácido clorhídrico o
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y los
ácidos análogos; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo,
acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es
decir etanodioico) malónico, succínico (es decir ácido
butanodioico), maleico, fumárico, málico (es decir ácido
hidroxibutanodioico), tartárico, cítrico, metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico,
p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico,
p-aminosalicílico, pamoico y los ácidos
análogos.
Inversamente, dichas formas de sal se pueden
convertir por tratamiento con una base apropiada en la forma de base
libre.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen un
protón ácido pueden convertirse también en sus formas de sal de
adición de metales o aminas no tóxicas por tratamiento con bases
orgánicas e inorgánicas apropiadas. Formas de sales apropiadas con
bases comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de
metal alcalino y alcalinotérreo, v.g. las sales de litio, sodio,
potasio, magnesio, calcio y análogas; sales con bases orgánicas,
v.g. sales con benzatina,
N-metil-D-glucamina
o hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo,
arginina, lisina y
análogas.
análogas.
El término sal de adición, tal como se utiliza
anteriormente en esta memoria, comprende también los solvatos que
pueden formar los compuestos de fórmula (I) así como sus sales.
Tales solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y análogos.
La expresión "amina cuaternaria", tal como
se utiliza anteriormente en esta memoria, define las sales de amonio
cuaternario que pueden formar los compuestos de fórmula (I) por
reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) y
un agente de cuaternización apropiado, tal como, por ejemplo, un
haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo
opcionalmente sustituido, v.g. yoduro de metilo o yoduro de bencilo.
Pueden utilizarse también otras sustancias reaccionantes con grupos
lábiles satisfactorios, tales como trifluorometanosulfonatos de
alquilo, metanosulfonatos de alquilo, y
p-toluenosulfonatos de alquilo. Una amina
cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Iones de carga
opuesta farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo,
trifluoroacetato y acetato. El ion de carga opuesta de elección
puede introducirse utilizando resinas cambiadoras de iones.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden
existir también en su forma tautómera. Aunque no se indica
explícitamente en la fórmula anterior, debe entenderse que tales
formas están incluidas dentro del alcance de la presente
invención.
Un grupo especial de compuestos son aquellos
compuestos de fórmula (I) en la cual son aplicables una o más de las
restricciones siguientes:
-Q es un radical de fórmula
(b-1), (b-3), (b-4),
(b-5), (b-6), (b-7)
o (b-8);
-X^{2} es un enlace directo, CH_{2} o
C(=O);
-R^{2} es hidrógeno, pirrolidinilo,
piperidinilo, homopiperidinilo,
C_{3-7}cicloalquilo sustituido con NHR^{6}, o
C_{1-10}alquilo sustituido con NHR^{6} y
opcionalmente con un segundo, tercero o cuarto sustituyente
seleccionado de amino, hidroxi,
C_{3-7}cicloalquilo,
C_{2-5}alcanodiílo, piperidinilo, mono-
o di(C_{1-6}alquil)amino,
C_{1-6}alquiloxicarbonil-amino,
arilo y ariloxi;
-R^{3} es hidrógeno, hidroxi,
C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi
o arilC_{1-6}alquilo;
-R^{6} es hidrógeno,
C_{1-4}alquilo, formilo,
C_{1-6}alquilcarbonilo o
C_{1-6}alquiloxicarbonilo.
Asimismo, un grupo interesante de compuestos son
aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual son aplicables una o
más de las restricciones siguientes:
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}-
es un radical de fórmula (a-1) o
(a-2);
R^{1} es fenilo sustituido opcionalmente con
halo, C_{1-6}alquilo o
C_{1-4}alquiloxi; o piridilo sustituido
opcionalmente con 1 o más sustituyentes seleccionados de
arilC_{1-6}alquiloxi,
C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
arilo, mono- o
di(C_{1-6}alquil)amino,
C(=O)-NR^{5c}R^{5d}, halo o
C_{1-6}alquilo;
G es C_{1-4}alcanodiílo
sustituido con hidroxi, C_{1-6}alquiloxi,
HO(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}-,
C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}-
o
arilC_{1-6}alquiloxi(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}-;
Q es un radical de fórmula (b-5),
en donde v es 2, e Y^{1} es N-R^{2};
X^{1} es NH o CH_{2};
R^{2} es hidrógeno o
C_{1-10}alquilo sustituido con NHR^{6}, en donde
R^{6} es hidrógeno o
C_{1-6}alquiloxicarbonilo.
Compuestos particulares son aquellos compuestos
de fórmula (I) en la cual R^{2} es
C_{1-10}alquilo sustituido con NH_{2}.
Otros compuestos particulares son aquellos
compuestos de fórmula (I) en la cual G es metileno o
1,2-etanodiílo, sustituidos ambos con hidroxi,
C_{1-6}alquiloxi,
HO(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}-,
C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}-
o
arilC_{1-6}alquiloxi
(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}-.
(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}-.
Son también compuestos particulares aquellos
compuestos de fórmula (I) en la cual R^{1} es piridilo,
preferiblemente 2-piridilo, sustituido con 1 ó 2
sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi,
C_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxi,
C_{1-6}alquiltio,
C_{1-6}alquiloxi-C_{1-6}alquilo,
arilo, arilC_{1-6}alquilo,
arilC_{1-6}alquiloxi,
hidroxiC_{1-6}alquilo, mono- o
di(C_{1-6}alquil)amino,
mono- o
di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo,
polihaloC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}al-quilcarbonilamino,
C_{1-6}alquil-SO_{2-}NR^{5c}-,
aril-SO_{2-}NR^{5c}-,
C_{1-6}alquiloxicarbonilo,
-C(=O)-NR^{5c}R^{5d},
HO(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}-,
halo(-CH_{2-}
CH_{2-}O)_{n}-, C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}-, arilC_{1-6}al-quiloxi(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}- y mono- o di(C_{1-6}alquil)amino(-CH_{2-}
CH_{2-}O)_{n}-; seleccionado preferiblemente de arilC_{1-6}alquil-oxi, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, arilo, mono- o di(C_{1-6}al-quil)amino, C(=O)-NR^{5a}R^{5b}, halo o C_{1-6}alquilo.
CH_{2-}O)_{n}-, C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}-, arilC_{1-6}al-quiloxi(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}- y mono- o di(C_{1-6}alquil)amino(-CH_{2-}
CH_{2-}O)_{n}-; seleccionado preferiblemente de arilC_{1-6}alquil-oxi, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, arilo, mono- o di(C_{1-6}al-quil)amino, C(=O)-NR^{5a}R^{5b}, halo o C_{1-6}alquilo.
Compuestos preferidos son aquellos compuestos de
fórmula (I) en la cual R^{1} es un resto
2-piridilo opcionalmente sustituido, en particular,
un resto 2-piridilo, un resto
2-piridilo sustituido en posición 6 o un resto
2-piridinilo disustituido en las posiciones 3,
6.
Compuestos preferidos son:
[(A),(S)]-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(6-bromo-2-piridinil)-etoximetil]-1H-bencimidazol-2-amina
(compuesto 69);
[(A),(S)]-N-[1-(2-aminopropil)-4-piperidinil]-1-[etoxi-(6-metil-2-piridinil)metil]-1H-bencimidazol-2-amina
(compuesto 75);
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(2-metoxietoxi)(6-metil-2-piridinil)metil]-1H-bencimidazol-2-amina
(compuesto 86);
N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-6-cloro-1-[(2-metoxietoxi)(6-metil-2-piridinil)metil]-4-metil-1H-bencimidazol-2-amina,
trihidrocloruro trihidratado (compuesto 88);
[(A),(R)]-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[etoxi(6-metil-2-piridinil)metil]-1H-bencimidazol-2-amina
monohidratada (compuesto 68);
(\pm)-N-[1-(2-aminopropil)-4-piperidinil]-1-[etoxi(6-metil-2-piridinil)metil]-1H-bencimidazol-2-amina
(compuesto 12);
[(A),(S)]-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[etoxi(6-metil-2-piridinil)metil]-1H-bencimidazol-2-amina
monohidratada (compuesto 67);
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[etoxi-(6-metil-2-piridinil)-metil]-1H-bencimidazol-2-amina
(compuesto 83);
[(A),(R)]-N-[1-(2-aminopropil)-4-piperidinil]-1-[etoxi(6-metil-2-piridinil)metil]-1H-bencimidazol-2-amina
monohidratada (compuesto 74);
(\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(6-bromo-2-piridinil)-etoximetil]-2-bencimidazol-2-amina
(compuesto 9);
(\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2-etoxietoxi)-(6-metil-2-piridinil)metil]-1H-bencimidazol-2-amina
(compuesto 64);
[(B),(S)]-N-[1-(2-aminopropil)-4-piperidinil]-1-[etoxi(6-metil-2-piperidinil)metil]-1H-bencimidazol-2-amina
monohidratada (compuesto 76);
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-3-[(2-metoxietoxi)(6-metil-2-piridinil)metil]-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
(compuesto 89);
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(2-etoxietoxi)(6-fenil-2-piridinil)metil]-1H-bencimidazol-2-amina
(compuesto 85);
(\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2-metoxi-etoxi)(6-metil-2-piridinil)metil]-1H-bencimidazol-2-amina
(compuesto 82);
y sus profármacos, N-óxidos, sales de
adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas
estereoquímicamente isómeras.
Son muy preferidos
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(6-bromo-2-piridinil)etoximetil]-4-metil-1H-bencimidazol-2-amina
monohidratada (compuesto 87);
[(A),(R)]-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(6-bromo-2-piridinil)etoximetil]-1H-bencimidazol-2-amina
(compuesto 70);
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(6-bromo-2-piridinil)etoximetil]-1H-bencimidazol-2-amina
(compuesto 10);
y sus profármacos, N-óxidos, sales de
adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas
estereoquímicamente isómeras.
En general, los compuestos de fórmula (I) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(II-a) o (II-b), en donde P
representa un grupo protector tal como, por ejemplo,
C_{1-4}alquiloxicarbonilo, o los grupos
protectores mencionados en el Capítulo 7 de "Protective Groups in
Organic Synthesis" por T Greene y P Wuyts (John Wiley & Sons
Inc., 1991), con un compuesto intermedio de fórmula (III), en donde
W_{1} es un grupo lábil adecuado, tal como un átomo de halógeno,
v.g. cloro, bromo, en presencia de una base adecuada, tal como, v.g.
hidruro de sodio. Dicha reacción puede llevarse a cabo en un
disolvente inerte en la reacción, tal como
N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (I) en la cual, en la
definición de Q, R^{2} o al menos un sustituyente R^{6} es
hidrógeno, representándose dicho Q por H-Q_{1}, y
representándose dichos compuestos por la fórmula
(I-a), se pueden preparar por desprotección de un
compuesto intermedio de fórmula (IV) en la cual P representa un
grupo protector, por ejemplo
C_{1-4}alquiloxicarbonilo, bencilo, o aquellos
grupos protectores mencionados en el capítulo 7 de "Protective
Groups in Organic Synthesis" por T Greene y P Wuyts (John Wiley
& Sons Inc; 1991).
Cuando P representa, por ejemplo,
C_{1-4}alquiloxicarbonilo, dicha reacción de
desprotección puede efectuarse, por ejemplo, por hidrólisis ácida en
presencia de un ácido adecuado, tal como ácido bromhídrico,
clorhídrico, sulfúrico, acético, o trifluoroacético, o una mezcla de
dichos ácidos, o por hidrólisis alcalina en presencia de una base
adecuada, tal como, por ejemplo, hidróxido de potasio, en un
disolvente adecuado tal como agua, alcohol, una mezcla de agua y
alcohol, o cloruro de metileno. Alcoholes adecuados son metanol,
etanol, 2-propanol, 1-butanol y
análogos. Con objeto de aumentar la velocidad de la reacción, es
ventajoso calentar la mezcla de reacción, en particular hasta la
temperatura de reflujo. Alternativamente, cuando P representa, por
ejemplo, bencilo, la reacción de desprotección puede llevarse a cabo
por hidrogenación catalítica en presencia de hidrógeno y un
catalizador apropiado en un disolvente inerte en la reacción. Un
catalizador adecuado en la reacción anterior es, por ejemplo,
platino sobre carbón vegetal, paladio sobre carbón vegetal, y
análogos. Un disolvente inerte en la reacción apropiado para dicha
reacción es, por ejemplo, un alcohol, v.g. metanol, etanol,
2-propanol y análogos, un éster, v.g. acetato de
etilo y análogos, un ácido, v.g. ácido acético y análogos.
La reacción de hidrogenación catalítica descrita
arriba puede utilizarse también para preparar un compuesto de
fórmula (I-a) por desprotección y reducción de un
compuesto intermedio de fórmula (IV) en la cual Q_{1} comprende un
enlace insaturado, representándose dicho Q_{1} por
Q_{1a}(CH=CH), y representándose dicho compuesto intermedio
por la fórmula (IV-a).
Los compuestos de fórmula (I) en la cual, en la
definición de Q, ambos sustituyentes R^{6} son hidrógeno o R^{2}
y R^{4} son ambos hidrógeno, representándose dicho Q por
H_{2}N-Q_{2}, y representándose dichos
compuestos por la fórmula (I-a-1),
se pueden preparar también por desprotección de un compuesto
intermedio de fórmula (V):
Dicha reacción de desprotección puede llevarse a
cabo en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo,
hidrazina, o en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido
clorhídrico y análogos, en un disolvente adecuado, tal como un
alcohol, ácido acético y análogos.
Los compuestos de fórmula
(I-a-1) se pueden preparar también
por desprotección de un compuesto intermedio de fórmula (VI) de
acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación de
compuestos de fórmula (I-a).
Los compuestos de fórmula (I-a) o
(I-a-1), donde Q_{1} o Q_{2}
comprenden un sustituyente hidroxi, representándose dichos Q_{1} o
Q_{2} por Q_{1}\cdot(OH) o Q_{2}\cdot(OH),
y representándose dichos compuestos por la fórmula
(I-a-2) o
(I-a-1-1), se pueden
preparar por desprotección de un compuesto intermedio de fórmula
(VII) o (VIII) como se describe anteriormente en esta memoria para
la preparación de compuestos de fórmula (I-a).
Los compuestos de fórmula (I) en la cual, en la
definición de Q, ambos sustituyentes R^{6} son hidrógeno o R^{2}
y R^{4} son ambos hidrógeno, y el carbono adyacente al nitrógeno
que lleva los sustituyentes R^{6}, o R^{2} y R^{4} contiene al
menos un hidrógeno, representándose dicho Q por
H_{2}N-Q_{3}H, y representándose dichos
compuestos por lafórmula
(I-a-1-2) se pueden
obtener también por aminación reductora de compuestos intermedios de
fórmula (IX) en presencia de un agente de aminación adecuado, tal
como, por ejemplo, amoniaco, hidroxilamina, o bencilamina, y en
presencia de un agente reductor adecuado, v.g. hidrógeno, y un
catalizador apropiado. Un catalizador apropiado en la reacción
anterior es, por ejemplo, platino sobre carbón vegetal, paladio
sobre carbón vegetal, rodio sobre Al_{2}O_{3}, y análogos,
opcionalmente en presencia de un veneno del catalizador, tal como
una solución de tiofeno. Un disolvente inerte en la reacción
adecuado para la reacción anterior es, por ejemplo, un alcohol, v.g.
metanol, etanol, 2-propanol y análogos.
Los compuestos de fórmula (I), en la cual Q
comprende un resto-CH_{2}NH_{2}, representándose
dicho Q por H_{2}N-CH_{2-}Q_{4}, y
representándose dichos compuestos por la fórmula
(I-a-1-3) se pueden
preparar por reducción de un compuesto intermedio de fórmula
(X).
Dicha reducción puede efectuarse con un agente
reductor adecuado, tal como hidruro de litio y aluminio o hidrógeno,
opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado, tal como
Níquel Raney. Un disolvente adecuado para la reacción anterior es,
por ejemplo, tetrahidrofurano, o una solución de amoniaco en un
alcohol. Alcoholes adecuados son metanol, etanol,
2-propanol y análogos. Dicha reacción de reducción
realizada en una solución de amoniaco en un alcohol puede utilizarse
también para preparar los compuestos de fórmula
(I-a-1-3), en la
cual R^{1} está sustituido con
C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
representándose dicho R^{1} por
R^{1'}-C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
y representándose dichos compuestos por la fórmula
(I-a-1-3-1)
a partir de un compuesto intermedio de fórmula
(X-a).
Los compuestos de fórmula (I), en la cual Q
comprende un resto
-CH_{2-}CHOH-CH_{2-}NH_{2},
representándose dicho Q por
H_{2}N-CH_{2-}CHOH-CH_{2-}Q_{4'},
y representándose dichos compuestos por la fórmula
(I-a-1-3-2),
se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de
fórmula (XI) con amoniaco en presencia de un disolvente adecuado
inerte en la reacción, tal como un alcohol, v.g. metanol.
Los compuestos de fórmula (I), en la cual, en la
definición de Q, R^{2} o un sustituyente R^{6} es formilo,
representándose dicho Q por
H-C(=O)-Q_{1}, y representándose
dichos compuestos por la fórmula (I-b), se pueden
preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XII)
con ácido fórmico, formamida y amoniaco.
Los compuestos de fórmula (I), en la cual, en la
definición de Q, R^{2} es distinto de hidrógeno, representándose
dicho R^{2} por R^{2a}, R^{4} es hidrógeno, y el átomo de
carbono adyacente al átomo de nitrógeno que lleva los sustituyentes
R^{2} y R^{4}, lleva también al menos un átomo de hidrógeno,
representándose dicho Q por
R^{2a}-NH-HQ_{5}, y
representándose dichos compuestos por la fórmula
(I-c), se pueden preparar por aminación reductora de
un compuesto intermedio de fórmula (XIII) con un compuesto
intermedio de fórmula (XIV) en presencia de un agente reductor
adecuado, tal como hidrógeno, y un catalizador adecuado, tal como
paladio sobre carbón vegetal, platino sobre carbón vegetal, y
análogos. Un disolvente inerte en la reacción adecuado para la
reacción anterior es, por ejemplo, un alcohol, v.g. metanol, etanol,
2-propanol y análogos.
Los compuestos de fórmula (I-c),
en la cual R^{2a} representa C_{1-10}alquilo
sustituido con N(R^{6})_{2} y con hidroxi, y el
átomo de carbono que lleva el hidroxi lleva también dos átomos de
hidrógeno, representándose dicho R^{2a} por
[(C_{1-9}alquil)CH_{2}OH]-N(R^{6})_{2},
y representándose dichos compuestos por la fórmula
(I-c-1), se pueden preparar por
reducción de un compuesto intermedio de fórmula (XV) en presencia de
un agente reductor adecuado, tal como hidruro de litio y aluminio,
en un disolvente inerte en la reacción adecuado, tal como
tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (I) en la cual, en la
definición de Q, R^{2} o un sustituyente R^{6} es hidrógeno,
representándose dicho Q por H-Q_{1}, y en donde
R^{1} es arilo o un heterociclo monocíclico sustituido con 1 o más
sustituyentes seleccionados de hidroxi,
hidroxiC_{1-6}alquilo, o
HO(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}-, representándose dichos
sustituyentes por la fórmula A-OH, representándose
dicho R^{1} por R^{1a}-(A-OH)_{w},
siendo w la cantidad de sustituyentes en R^{1a} que va desde 1 a
4, y representándose dichos compuestos por la fórmula
(I-d), se pueden preparar por desprotección de un
compuesto intermedio de fórmula (XVI) con un ácido adecuado, tal
como ácido clorhídrico y análogos, opcionalmente en presencia de un
disolvente adecuado, tal como un alcohol. Alcoholes adecuados son
metanol, etanol, 2-propanol y análogos.
Alternativamente, un grupo protector puede
proteger también más de un sustituyente de R^{1a}, representándose
dicho grupo protector por P_{1}, tal como se representa por la
fórmula (XVI-a). Las dos vías de protección de los
sustituyentes de R^{1a}, es decir con un grupo protector separado,
como en la fórmula (XVI), o uno combinado, como en la fórmula
(XVI-a), se pueden combinar también en el mismo
compuesto intermedio, como se representa por la fórmula
(XVI-b).
(XVI-b).
Los compuestos de fórmula (I), en la cual Q es un
radical de fórmula (b-2), representándose dichos
compuestos por la fórmula (I-e), se pueden preparar
por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XVII) con un
compuesto intermedio de fórmula (XVIII) en presencia de cianuro de
sodio y un disolvente inerte en la reacción adecuado, tal como un
alcohol, v.g. metanol y análogos.
Los compuestos de fórmula (I) en la cual, en la
definición de Q, X^{2} es
C_{2-4}alquil-NR^{4},
representándose dicho Q por
Q_{6}N-CH_{2-}C_{1-3}alquil-NR^{4},
y representándose dichos compuestos por la fórmula
(I-p), se pueden preparar por reacción de un
compuesto intermedio de fórmula (XIX) con un compuesto intermedio de
fórmula (XX) en presencia de titanato de isopropilo (IV) y un agente
reductor adecuado, tal como NaBH_{3}CN, y en presencia de un
disolvente inerte en la reacción adecuado, tal como cloruro de
metileno y un alcohol, v.g. etanol.
Los compuestos de fórmula (I-p),
en donde R^{2} es C_{1-6}alquilcarbonilo, y Q es
un radical de fórmula (b-6), en donde Y^{1} es
NR^{2}, representándose dichos compuestos por la fórmula
(I-p-1), se pueden preparar por
reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XIX) con un
compuesto intermedio de fórmula (XX-a) de acuerdo
con el procedimiento descrito para la preparación de un compuesto de
fórmula (I-p).
Los compuestos de fórmula (I), en la cual G está
sustituido con hidroxi o HO(-CH_{2}CH_{2}O)_{n}-,
representándose dicho G por G_{1-}OH, y representándose dichos
compuestos por la fórmula (I-q), se pueden preparar
por desprotección de un compuesto intermedio de fórmula (XXI), en
donde P representa un grupo protector adecuado, por ejemplo,
bencilo. Dicha reacción de desprotección se puede efectuar por
hidrogenación catalítica en presencia de hidrógeno y un catalizador
apropiado en un disolvente inerte en la reacción. Un catalizador
adecuado en la reacción anterior es, por ejemplo, platino sobre
carbón vegetal, paladio sobre carbón vegetal, y análogos. Un
disolvente inerte en la reacción apropiado para dicha reacción es,
por ejemplo, un alcohol, v.g. metanol, etanol,
2-propanol y análogos, un éster, v.g. acetato de
etilo y análogos, un ácido, v.g. ácido acético y análogos.
Los compuestos de la fórmula (I), en la cual G
está sustituido con hidroxi y el átomo de carbono que lleva el
sustituyente hidroxi lleva también al menos un hidrógeno,
representándose dicho G por H-G_{2-}OH, y
representándose dichos compuestos por la fórmula
(I-q-1), se pueden preparar también
por reducción de un compuesto intermedio de fórmula (XXII).
Dicha reacción de reducción se puede efectuar en
presencia de un agente reductor adecuado, tal como, por ejemplo,
borohidruro de sodio, en un disolvente inerte en la reacción, tal
como un alcohol o tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos.
Alcoholes adecuados son metanol, etanol, 2-propanol
y análogos.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir
unos en otros siguiendo reacciones de transformación de grupos
funcionales conocidas en la técnica, que comprenden las descritas
más adelante en esta memoria.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir
en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo
procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno
trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de
oxidación en N puede llevarse a cabo generalmente por reacción del
material de partida de fórmula (I) con un per-óxido orgánico o
inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden,
por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o de
metal alcalinotérreo, v.g. peróxido de sodio, peróxido de potasio;
peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxi-ácidos tales
como, por ejemplo, ácido bencenocarboper-oxoico o
ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halógeno, v.g. ácido
3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos
peroxoalcanoicos, v.g. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de
alquilo, v.g. hidroperóxido de t.butilo. Disolventes adecuados son,
por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, v.g. etanol y análogos,
hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g.
2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g.
diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Los compuestos de fórmula (I), en la cual R^{1}
es un heterociclo monocíclico sustituido con
C_{1-6}alquiloxi-carbonilo,
representándose dicho R^{1} por
R^{1'}-C(=O)O-C_{1-6}alquilo,
y representándose dichos compuestos por la fórmula
(I-f), se pueden preparar por esterificación de un
compuesto de fórmula (I-g) en presencia de un
alcohol adecuado, v.g. metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol,
hexanol y análogos, y en presencia de un ácido adecuado, tal como
ácido clorhídrico y análogos.
Los compuestos de fórmula (I-a)
se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) en la cual, en la
definición de Q, R^{2} o al menos un sustituyente R^{6} es
distinto de hidrógeno, representándose dichos R^{2} o R^{6} por
Z_{1}, representándose dicho Q por Z_{1-}Q_{1}, y
representándose dichos compuestos por la fórmula
(I-h), por reacción con un reactivo de fórmula
(XXIII), en donde W_{2} es un grupo lábil adecuado, tal como un
átomo de halógeno, v.g. bromo, o
4-metilbencenosulfonato, en presencia de una base
adecuada tal como, por ejemplo, carbonato disódico, carbonato
dipotásico, hidróxido de sodio y análogas, en un disolvente inerte
en la reacción, v.g.
3-metil-2-butanona,
acetonitrilo, y N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (I-h)
en la cual, en la definición de Z_{1}, R^{2} es
CH_{2-}C_{1-9}alquilo sustituido con
N(R^{6})_{2}, representándose dichos compuestos
por la fórmula (I-h-1), pueden
prepararse también por reacción de un compuesto de fórmula
(1-a) en la cual, en la definición de
H-Q_{1}, R^{2} es hidrógeno, representándose
dicho H-Q_{1} por H-Q_{1b}, y
representándose dichos compuestos por la fórmula
(I-a-3), con un compuesto intermedio
de fórmula (XXIV), en presencia de un agente reductor adecuado, tal
como cianoborohidruro de sodio, en un disolvente inerte en la
reacción, tal como un alcohol.
Los compuestos de fórmula (I-h),
en la cual Z_{1} comprende formilo,
C_{1-6}alquilcarbonilo, Hetcarbonilo o
C_{1-6}al-quiloxicarbonilo,
representándose dicho Z_{1} por Z_{1a}, y representándose dichos
compuestos por la fórmula (I-h-2),
se pueden convertir en compuestos de fórmula (I-a),
por hidrólisis ácida en presencia de un ácido adecuado, tal como
ácido bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, acético, o
trifluoroacético o una mezcla de dichos ácidos, o por hidrólisis
alcalina en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo
hidróxido de potasio, y un disolvente adecuado tal como agua,
alcohol, una mezcla de agua-alcohol, y cloruro de
metileno. Alcoholes adecuados son metanol, etanol,
2-propanol, 1-butanol, sec.butanol y
análogos. Con objeto de aumentar la velocidad de la reacción, es
ventajoso trabajar a temperaturas elevadas.
Los compuestos de fórmula (I-b)
se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula
(I-a) con ácido fórmico.
Los compuestos de fórmula (I) en la cual R^{1}
es un heterociclo monocíclico o arilo sustituido con hidroxi,
representándose dicho R^{1} por HO-R^{1'}, y
representándose dichos compuestos por la fórmula
(I-i), se pueden preparar por desprotección de un
compuesto de fórmula (I-j), en donde R^{1} es un
heterociclo monocíclico o arilo sustituido con
C_{1-6}alquiloxi o
arilC_{1-6}alquiloxi, representándose dichos
C_{1-6}alquilo o
arilC_{1-6}alquilo por Z_{2}, y representándose
dicho R^{1} por Z_{2-}O-R^{1'}. Dicha
desprotección puede realizarse en un disolvente inerte en la
reacción, tal como por ejemplo cloruro de metileno, en presencia de
un agente de desprotección adecuado, v.g. tribromoborano.
Los compuestos de fórmula (I) en la cual R^{1}
es un heterociclo monocíclico sustituido con
halo(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}, representándose dichos
compuestos por la fórmula (I-k), se pueden convertir
en compuestos de fórmula (I-1-1) o
(I-1-2) por reacción con una amina
apropiada de fórmula (XXV) o (XXVI) en un disolvente inerte en la
reacción adecuado, v.g. tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (I) en la cual R^{1}
es heterociclo monocíclico o arilo sustituido con halo,
representándose dichos compuestos por la fórmula
(I-m), se pueden convertir en compuestos de fórmula
(I) por reacción con 1-butanotiol en presencia de
paladio sobre carbón vegetal y CaO en un disolvente inerte en la
reacción adecuado, tal como tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (I) en la cual un átomo
de hidrógeno en los radicales de fórmula (a-1),
(a-2), (a-3), (a-4)
o (a-5) está reemplazado por nitro, compuestos que
se representan por la fórmula (I-n), se pueden
reducir a un compuesto de fórmula (I-o) en presencia
de un agente reductor adecuado, tal como hidrógeno, opcionalmente en
presencia de un catalizador adecuado, tal como platino sobre carbón
vegetal, y opcionalmente en presencia de un veneno adecuado del
catalizador, v.g. una solución de tiofeno. La reacción puede
efectuarse en un disolvente inerte en la reacción adecuado, tal como
un alcohol.
En los párrafos que siguen, se describen varios
métodos de preparación de los compuestos intermedios en las
preparaciones que anteceden. Cierto número de compuestos intermedios
y materiales de partida están disponibles comercialmente o son
compuestos conocidos que se pueden preparar de acuerdo con
procedimientos de reacción convencionales conocidos generalmente en
la técnica o análogos a los procedimientos descritos en los
documentos EP-A-0005318,
EP-A-0099139,
EP-A-0151824,
EP-A-0151826,
EP-A-0232937,
EP-A-0295742,
EP-A-0297661,
EP-A-0539420,
EP-A-0539421, US 4.634.704 y US
4.695.569.
En lo que antecede y en las preparaciones que
siguen, la mezcla de reacción se trata siguiendo métodos conocidos
en la técnica y el producto de reacción se aísla y, en caso
necesario, se purifica ulteriormente.
Los compuestos intermedios de fórmula (III) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(XXVII) con un agente de introducción de un grupo lábil adecuado, a
saber W_{1}, v.g.
1-halo-2,5-pirrolidina-diona
en presencia de peróxido de dibenzoílo, en un disolvente inerte en
la reacción, v.g. tetraclorometano.
Los compuestos intermedios de fórmula (XXVII), en
la cual R^{1} es un heterociclo monocíclico o arilo sustituido con
cloro, representándose dicho R^{1} por
Cl-R^{1'} y representándose dichos compuestos
intermedios por la fórmula (XXVII-a), se pueden
preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(XXVIII), en la cual (O=)R^{1b}H se define como un derivado de
carbonilo de R^{1'}, en el cual un carbono o nitrógeno, adyacente
al carbonilo, lleva al menos un hidrógeno, con oxicloruro de
fósforo. Los compuestos intermedios de fórmula (XXVIII) pueden
reaccionar también como sus formas tautómeras enólicas.
Los compuestos intermedios de fórmula (III) en la
cual W_{1} es cloro, que está unido a un átomo de carbono que
lleva al menos un hidrógeno, representándose dicho G por G_{3}H,
y representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula
(III-a), se pueden preparar también por reacción de
un compuesto intermedio de fórmula (XXIX) con cloruro de tionilo en
un disolvente inerte en la reacción, v.g. cloruro de metileno.
Los compuestos intermedios de fórmula (XXIX) se
pueden preparar por reducción de un compuesto intermedio de fórmula
(XXX) en un disolvente inerte en la reacción, v.g. un alcohol, en
presencia de un agente reductor adecuado, v.g. borohidruro de
sodio.
Alternativamente, los compuestos intermedios de
fórmula (XXIX) se pueden preparar también por desprotección de un
compuesto intermedio de fórmula (XXXI), en la cual P es un grupo
protector adecuado, v.g.
C_{1-4}alquil-carbonilo, en un
disolvente inerte en la reacción, tal como un alcohol, en presencia
de una base adecuada, v.g. hidróxido de sodio.
Los compuestos intermedios de fórmula (XXX), en
la cual G_{3}(=O) es CH(=O), representándose dichos compuestos
intermedios por la fórmula (XXX-a), se pueden
preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XXXII),
en la cual W_{3} es un grupo lábil adecuado, tal como un átomo de
halógeno, v.g. bromo, con
N,N-dimetilformamida en presencia de
butil-litio en un disolvente inerte en la reacción,
v.g. tetrahidrofurano, di-etil-éter o una mezcla de
los mismos.
Los compuestos intermedios de fórmula (IV) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(XXXIII-a) o (XXXIII-b), en la cual
P representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo,
C_{1-4}alquiloxicarbonilo, con un compuesto
intermedio de fórmula (III) de acuerdo con la reacción descrita para
la preparación general de compuestos de fórmula (I).
Los compuestos intermedios de fórmula (IV) se
pueden preparar también por reacción de un compuesto intermedio de
fórmula (XXXIII-a) con un compuesto intermedio de
fórmula (XXXIV) que ha reaccionado con cloruro de metanosulfonilo,
en presencia de una base adecuada, tal como hidruro de sodio, y en
presencia de un disolvente inerte en la reacción adecuado, v.g.
N,N-dimetilformamida.
Los compuestos intermedios de fórmula (IV) se
pueden preparar también por una reacción de ciclación de un
compuesto intermedio de fórmula (XXXV) en un disolvente inerte en la
reacción, v.g. un alcohol o
N,N-dimetil-formamida, en
presencia de óxido de mercurio y azufre.
Los compuestos intermedios de fórmula (IV) en la
cual Q_{1} comprende un enlace insaturado, representándose dicho
Q_{1} por Q_{1a}(CH=CH), y dichos compuestos intermedios
por la fórmula (IV-a), se pueden preparar por
reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XXXVI) con un
compuesto intermedio de fórmula (III) en presencia de una base
adecuada, tal como carbonato dipotásico.
Los compuestos intermedios de fórmula (IV) en la
cual, en la definición de Q_{1}, los restos X^{1} o X^{2} en
los radicales de fórmula (b-1) a
(b-8) representan NH, representándose dicho Q_{1}
por Q_{1c}-NH, y dichos compuestos intermedios por
la fórmula (IV-b) se pueden preparar también por
reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XXXVII) con un
compuesto intermedio de fórmula (XXXVIII).
Los compuestos intermedios de fórmula (IV) en la
cual R^{1} es un heterociclo monocíclico sustituido con amino o
mono- o
di(C_{1-6}alquil)amino,
representándose dicho R^{1} por
R^{5a}R^{5b}N-R^{1'}, en donde R^{5a} y
R^{5b} se definen como se ha descrito arriba, y representándose
dichos compuestos intermedios por la fórmula (IV-c),
se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de
fórmula (XXXIX) con una amina apropiada, representada por la fórmula
(XL), en presencia de un catalizador apropiado, v.g. paladio, y
(R)-(+)-2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo,
en un disolvente inerte en la reacción adecuado, v.g.
tetrahidrofurano.
Los compuestos intermedios de fórmula (IV) en la
cual R^{1} es un heterociclo monocíclico sustituido con
C(=O)-NR^{5a}R^{5b}, en donde R^{5a} y
R^{5b} se definen como se ha descrito arriba, representándose
dicho R^{1} por
R^{5a}R^{5b}N-C(=O)-R^{1'}, y
representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula
(IV-d), se pueden preparar por reacción de un
compuesto intermedio de fórmula (XXXIX) con una amina apropiada,
representada por la fórmula (XL), en atmósfera de monóxido de
carbono, en presencia de un catalizador adecuado, v.g. acetato de
paladio(II), y
1,3-bis(difenil-fosfino)propano,
en un disolvente inerte en la reacción adecuado, v.g.
tetrahidrofurano.
Los compuestos intermedios de fórmula (IV) en la
cual P-Q_{1} comprende
C_{1-10}alquilo o
C_{3-7}cicloalquilo sustituido con NR^{6-}P,
representándose dicho C_{1-10}alquilo o
C_{3-7}ciclo-alquilo por Z_{3},
representándose dicho P-Q_{1} por
P-NR^{6}-Z_{3-}Q_{1b}, y
representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula
(IV-e), se pueden preparar por reacción de un
compuesto de fórmula (I-a-3) con un
compuesto intermedio de la fórmula (XLI), en la cual W_{4}
representa un grupo lábil adecuado, tal como
p-toluenosulfonato. Dicha reacción se puede efectuar
en un disolvente inerte en la reacción, v.g. acetonitrilo, en
presencia de una base adecuada, v.g. carbonato dipotásico.
Los compuestos intermedios de fórmula
(IV-e), en la cual R^{6} es
hidroxiC_{1-6}alquilo, representándose dichos
compuestos intermedios por la fórmula
(IV-e-1), se pueden preparar por
reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XLII) con un
compuesto intermedio de fórmula (XLIII) en presencia de una base
adecuada, v.g. carbonato dipotásico, y un disolvente adecuado, v.g.
acetonitrilo.
Los compuestos intermedios de fórmula
(XXXIII-a) o (XXXIII-b) se pueden
preparar por protección de un compuesto intermedio de fórmula (XLIV)
con un grupo protector adecuado tal como, por ejemplo,
C_{1-4}alquiloxi-carbonilo, en un
disolvente inerte en la reacción, tal como cloruro de metileno o un
alcohol, v.g. metanol, etanol, 2-propanol y
análogos, en presencia de un reactivo adecuado, v.g. dicarbonato de
di-C_{1-4}alquilo y opcionalmente
en presencia de una base adecuada, v.g. acetato de potasio.
Alternativamente, los compuestos intermedios de
fórmula (XXXIII-a) o (XXXIII-b) se
pueden convertir en un compuesto intermedio de fórmula (XLIV) por
reacción con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico o ácido
bromhídrico y análogos o mezclas de los mismos, en presencia de un
disolvente adecuado, v.g. agua.
Los compuestos intermedios de fórmula
(XXXIII-a) o (XXXIII-b), en los
cuales en la definición de Q_{1}, los restos X^{1} o X^{2} en
los radicales de fórmula (b-1) a
(b-8) representan NH, representándose dicho Q_{1}
por Q_{1c}-NH, y dichos compuestos intermedios por
la fórmula (XXXIII-a-1) o
(XXXIII-b-1), se pueden preparar por
reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(XLV-a) o (XLV-b), en las cuales
W_{5} representa un grupo lábil adecuado, tal como por ejemplo un
átomo de halógeno, v.g. cloro, con un compuesto intermedio de
fórmula (XLVI).
Los compuestos intermedios de fórmula
(XLV-a) o (XLV-b) se pueden preparar
por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(XLVII-a) o (XLVII-b) con
H_{2}P(=O)(W_{5})_{3} en presencia de un ácido
adecuado, v.g. ácido clorhídrico.
Los compuestos intermedios de fórmula
(XLVII-a) o (XLVII-b) se pueden
preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(XLVIII-a) o (XLVIII-b) con un
compuesto intermedio de fórmula (IL).
Los compuestos intermedios de fórmula
(XXXIII-a) se pueden preparar también por reacción
de un compuesto intermedio de fórmula (XLVIII-a) con
P-Q_{1-}C(=NH)-O-CH_{2-}CH_{3}
en un disolvente inerte en la reacción, tal como un alcohol.
Los compuestos intermedios de fórmula (XXXV) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(L) con un compuesto intermedio de fórmula
P-Q_{1}=C=S, que se sintetiza de acuerdo con los
procedimientos descritos en el documento EP 0005318, en un
disolvente inerte en la reacción, tal como un alcohol, v.g. etanol.
Para aumentar la velocidad de reacción, la reacción puede efectuarse
a temperaturas elevadas.
Los compuestos intermedios de fórmula (L) se
pueden obtener por reducción de un compuesto intermedio de fórmula
(LI) en un disolvente inerte en la reacción, v.g. un alcohol, en
presencia de un agente reductor adecuado, v.g. hidrógeno, y un
catalizador apropiado, v.g. Níquel Raney.
Los compuestos intermedios de fórmula (LI) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(LII) con un compuesto intermedio de fórmula (LIII), en la cual
W_{6} representa un grupo lábil adecuado, tal como un átomo de
halógeno, v.g. cloro. Esta reacción se puede efectuar en un
disolvente inerte en la reacción, v.g. acetonitrilo, en presencia de
una base adecuada, v.g. carbonato dipotásico.
Los compuestos intermedios de fórmula (LII) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(LIV) con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico, en
presencia de un disolvente adecuado, v.g. un alcohol, (v.g.
etanol).
Los compuestos intermedios de fórmula (LIV) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(III) con NaN[C(=O)H]_{2}.
Los compuestos intermedios de fórmula (LI) se
pueden preparar también por reacción de un compuesto intermedio de
fórmula (LIII) con un compuesto intermedio de fórmula (LV) (J. Org.
Chem., 25, p. 1138, 1960) en un disolvente inerte en la reacción,
v.g. N,N-dimetilformamida, en
presencia de una base apropiada, v.g. hidruro de sodio.
Los compuestos intermedios de fórmula (XXXVI) se
pueden preparar por deshidratación de un compuesto intermedio de
fórmula (LVI) con un ácido adecuado, tal como ácido sulfúrico.
Los compuestos intermedios de fórmula (LVI) en la
cual, en la definición de Q_{1a}, los restos X^{1} o X^{2}
son CH_{2}, representándose dicho Q_{1a} por Q_{1a'}, y
representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula
(LVI-a), se pueden preparar por reacción de un resto
carbonilo de fórmula (LVII) con un compuesto intermedio de fórmula
(LVIII) en presencia de N,N-diisopropilamina
y butil-litio, en un disolvente adecuado inerte en
la reacción, v.g. tetrahidrofurano.
Los compuestos intermedios de fórmula (IV), en la
cual G es C_{1-10}alcanodiílo sustituido con
C_{1-6}alquiloxi,
arilC_{1-6}alquiloxi,
HO(-CH_{2}CH_{2}O)_{n}-,
C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}CH_{2}O)_{n}-,
o
arilC_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}CH_{2}O)_{n}-,
representándose dicho grupo de sustituyentes por
O-Z_{4}, representándose dicho G por
Z_{4-}O-G_{1}, y representándose dichos
compuestos intermedios por la fórmula (IV-f), se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(XXXIII-a), con un compuesto intermedio de fórmula
(LIX), opcionalmente en presencia de un ácido adecuado, tal como
ácido p-toluenosulfónico y análogos, y opcionalmente
en presencia de un disolvente adecuado, tal como
N,N-dimetilacetamida. Para aumentar la
velocidad de reacción, la reacción puede llevarse a cabo a
temperaturas elevadas.
Los compuestos intermedios de fórmula (LIX) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(LX) con un reactivo de fórmula (LXI) o (LXII) en un disolvente
inerte en la reacción, tal como un alcohol, o tolueno, en presencia
de un ácido, v.g. ácido 4-metilbencenosulfónico.
Los compuestos intermedios de fórmula (LX) se
pueden preparar por oxidación de un compuesto intermedio de fórmula
(LXIII) con un agente oxidante adecuado, v.g. MnO_{2}, en un
disolvente inerte en la reacción, tal como cloruro de metileno.
Los compuestos intermedios de fórmula
(IV-f) se pueden preparar también por reacción de un
compuesto intermedio de fórmula (IV) en la cual G es
C_{1-10}alcanodiílo sustituido con hidroxi,
representándose dicho G por G_{1-}OH, y representándose dichos
compuestos intermedios por la fórmula (IV-g), con un
compuesto intermedio de fórmula (LXIV), en la cual W_{7} es un
grupo lábil adecuado, tal como un átomo de halógeno, v.g. yodo, en
presencia de una base adecuada, v.g. hidruro de sodio, en un
disolvente inerte en la reacción, v.g. tetrahidrofurano.
Los compuestos intermedios de fórmula
(IV-g), en la cual el átomo de carbono de G_{1}
que lleva el hidroxi lleva también un átomo de hidrógeno,
representándose dicho G_{1-}OH por H-G_{2-}OH, y
representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula
(IV-g-1), se pueden preparar por
reducción de un compuesto intermedio de fórmula (LXV) en presencia
de un agente reductor adecuado, v.g. borohidruro de sodio, en un
disolvente inerte en la reacción, tal como un alcohol,
tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos. Los compuestos
intermedios de fórmula (LXV) se pueden desproteger también
primeramente, v.g. en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido
clorhídrico y análogos, dando como resultado compuestos intermedios
de fórmula (LXVI), seguido por reducción, dando como resultado un
compuesto de fórmula (I-q-1) en la
cual Q representa H-Q_{1}, representándose dichos
compuestos por la fórmula
(I-q-1-1).
(I-q-1-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos intermedios de fórmula (IV), en la
cual G es etilo sustituido con hidroxi, representándose dichos
compuestos intermedios por la fórmula
(IV-g-2) se pueden preparar también
por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(XXXIII-a) con un compuesto intermedio de fórmula
(LXVII) en presencia de una base adecuada, tal como hidruro de
sodio, en un disolvente inerte en la reacción, tal como
N,N-dimetilformamida.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un subgrupo de compuestos intermedios de fórmula
(IV-g-2), representado por la
fórmula (IV-g-2-1),
se puede preparar también por reacción de un compuesto intermedio de
fórmula (LXVIII) con un compuesto intermedio de fórmula (LXIX) en
presencia de 1,3-diciclohexilcarbodiimida, en un
disolvente inerte en la reacción, v.g. tolueno.
Los compuestos intermedios de fórmula (LXV) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(XXXIII-a) con un compuesto intermedio de fórmula
(LXX), en la cual W_{8} es un grupo lábil adecuado, tal como un
átomo de halógeno, v.g. bromo, en presencia de una base adecuada,
v.g. hidruro de sodio, en un disolvente inerte en la reacción, v.g.
N,N-dimetilformamida.
Los compuestos intermedios de fórmula (V) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(LXXI) con
1H-isoindol-1,3(2H)-diona
en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo.
Los compuestos intermedios de fórmula (V) se
pueden preparar también por reacción de un compuesto intermedio de
fórmula (LXXII) con
1H-isoindol-1,3(2H)-diona
en presencia de una base adecuada, tal como hidruro de sodio, y un
disolvente adecuado, tal como
N,N-dimetilformamida.
Los compuestos intermedios de fórmula (LXXII) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(LXXI) con un compuesto intermedio de fórmula (LXXIII), en la cual
W_{9} representa un grupo lábil adecuado, tal como un átomo de
halógeno, v.g. cloro, en presencia de una base adecuada, tal como
N,N-dietil-etanamina, y un
disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno.
Los compuestos intermedios de fórmula (V), en la
cual en la definición de Q_{2}, R^{2} es
C_{1-10}alquilo, representándose dicho Q_{2} por
C_{1-10}alquil-Q_{1b}, y dichos
compuestos intermedios por la fórmula (V-a), se
pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula
(I-a-3) con un compuesto intermedio
de fórmula (LXXIV), en la cual W_{10} es un grupo lábil adecuado,
tal como un átomo de halógeno, v.g. cloro, en presencia de una base
adecuada, tal como carbonato dipotásico, y un disolvente adecuado,
tal como acetonitrilo.
Los compuestos intermedios de fórmula (LXXI) en
la cual, en la definición de Q_{2}, el átomo de carbono que lleva
el hidroxi lleva también dos átomos de hidrógeno, representándose
dicho HO-Q_{2} por
HO-CH_{2-}Q_{2'}, y representándose dichos
compuestos intermedios por la fórmula (LXXI-a), se
pueden preparar por reducción de un compuesto intermedio de fórmula
(LXXV) en presencia de un agente reductor adecuado, tal como hidruro
de litio y aluminio, y un disolvente adecuado inerte en la reacción,
v.g. tetrahidrofurano.
Los compuestos intermedios de fórmula (LXXI), en
la cual, en la definición de Q_{2}, el átomo de carbono que lleva
el hidroxi lleva también al menos un hidrógeno, representándose
dicho HO-Q_{2} por HO-Q_{3}H, y
representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula
(LXXI-b), se pueden preparar por reducción de un
compuesto intermedio de fórmula (IX) con un agente reductor
adecuado, v.g. borohidruro de sodio, en un disolvente inerte en la
reacción, v.g. un alcohol.
Los compuestos intermedios de fórmula (VI) en la
cual, en la definición de Q_{2}, R^{2} es
C_{1-10}alquilo sustituido con
N(P)_{2} y el átomo de carbono adyacente al átomo de
nitrógeno que lleva el sustituyente R^{2} lleva también al menos
un átomo de hidrógeno, representándose dicho Q_{2} por
(P)_{2}N-C_{1-10}alquil-NH-Q_{2a}H,
y representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula
(VI-a), se pueden preparar por aminación reductora
de un compuesto intermedio de fórmula (LXXVI) con un compuesto
intermedio de fórmula (LXXVII) en presencia de un agente reductor
adecuado, tal como hidrógeno, y un catalizador adecuado, tal como
paladio sobre carbón vegetal, platino sobre carbón vegetal, y
análogos, y opcionalmente en presencia de un veneno adecuado del
catalizador, tal como una solución de tiofeno. Un disolvente
adecuado en esta reacción es un disolvente inerte en la reacción,
tal como un alcohol.
Los compuestos intermedios de fórmula (LXXVI) se
pueden preparar por desprotección de un compuesto intermedio de
fórmula (LXXVIII) en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido
clorhídrico y análogos, en un disolvente adecuado, v.g. agua.
Los compuestos intermedios de fórmula (IX) se
pueden preparar por desprotección de un compuesto intermedio de
fórmula (LXXIX) en presencia de un ácido adecuado, v.g. ácido
clorhídrico y análogos.
Los compuestos intermedios de fórmula (LXXIX) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(LXXX) con un compuesto intermedio de fórmula (III) en presencia de
una base adecuada, v.g. carbonato dipotásico, en un disolvente
adecuado inerte en la reacción, v.g. acetonitrilo.
Los compuestos intermedios de fórmula (LXXX) en
la cual, en la definición de Q_{3}, el resto X^{1} o X^{2} de
los radicales de fórmula (b-1) a
(b-8) representa NH, representándose dicho Q_{3}
por Q_{3'}-NH, y representándose dichos compuestos
intermedios por la fórmula (LXXX-a), se pueden
preparar por ciclación de un compuesto intermedio de fórmula (LXXXI)
en presencia de óxido de mercurio y azufre, en un disolvente
adecuado inerte en la reacción, v.g. un alcohol.
Los compuestos intermedios de fórmula (LXXXI) se
pueden preparar por reducción de un compuesto intermedio de fórmula
(LXXXII) en presencia de un agente reductor adecuado, tal como
hidrógeno, en presencia de un catalizador adecuado, tal como paladio
sobre carbón vegetal, platino sobre carbón vegetal y análogos, en un
disolvente adecuado, v.g., una mezcla de amoniaco en alcohol.
Alcoholes adecuados son metanol, etanol, 2-propanol
y análogos.
Los compuestos intermedios de fórmula (LXXXII) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(LXXXIII) con un compuesto intermedio de fórmula (LXXXIV) en un
disolvente adecuado inerte en la reacción, v.g. etanol.
Los compuestos intermedios de fórmula (IX), en la
cual, en la definición Q_{3}, R^{2} comprende
C_{1-10}alquilo, representándose dicho Q_{3} por
C_{1-10}alquil-Q_{1b}, y
representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula
(IX-a), se pueden preparar por reacción de un
compuesto de fórmula (I-a-3) con un
reactivo de fórmula (LXXXV), en la cual
(O=)C_{1-10}alquilo representa un derivado de
carbonilo de C_{1-10}alquilo y en la cual W_{11}
es un grupo lábil adecuado, tal como un átomo de halógeno, v.g.
bromo, en un disolvente inerte en la reacción, v.g. acetonitrilo, en
presencia de una base adecuada, v.g. carbonato dipotásico.
Los compuestos intermedios de fórmula (X) en la
cual Q_{4} comprende C_{1-9}alquilo,
representándose dicho Q_{4} por
C_{1-9}alquil-Q_{1b}, y
representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula
(X-a), se pueden preparar por reacción de un
compuesto de fórmula (I-a-3) con un
reactivo de fórmula (LXXXVI) en la cual W_{12} representa un grupo
lábil adecuado, tal como un átomo de halógeno, v.g. cloro, en un
disolvente inerte en la reacción, v.g.
3-metil-2-butanona,
en presencia de una base adecuada, v.g. carbonato dipotásico,
bicarbonato de sodio y análogos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos intermedios de fórmula (X), en la
cual NC-Q_{4} representa
NC-(C_{1-9}alquil)(R^{4})N-C(=O)-Alk-X^{1},
representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula
(X-b), se pueden preparar por reacción de un
compuesto intermedio de fórmula (LXXXVII) con un compuesto
intermedio de fórmula (LXXXVIII) en presencia de
di-1H-imidazol-2-il-metanona,
una base adecuada, tal como
N,N-dietil-etanamina, y un
disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno.
Los compuestos intermedios de fórmula (XI), en la
cual Q_{4'} representa Q_{1b}, representándose dichos compuestos
intermedios por la fórmula (XI-a), se pueden
preparar por reacción de un compuesto de fórmula
(I-a-3) con un compuesto intermedio
de fórmula (LXXXIX), en la cual W_{13} representa un grupo lábil
adecuado, tal como un átomo de halógeno, v.g. cloro, en presencia de
una base adecuada, tal como carbonato disódico, y en presencia de un
disolvente adecuado, tal como
3-metil-2-butanona.
Los compuestos intermedios de fórmula (XIX) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(XC) con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Formas isómeras estereoquímicamente puras de los
compuestos de fórmula (I) se pueden obtener por la aplicación de
procedimientos conocidos en la técnica. Los diastereoisómeros se
pueden separar por métodos físicos tales como cristalización
selectiva y técnicas cromatográficas, v.g., distribución en
contracorriente, cromatografía líquida y análogas.
Los compuestos de fórmula (I) tal como se
preparan en los procesos descritos anteriormente en esta memoria son
generalmente mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar
unos de otros siguiendo procedimientos de la resolución conocidos en
la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) que son
suficientemente básicos o ácidos se pueden convertir en las formas
de sal diastereoisómeras correspondientes por reacción con un ácido
quiral adecuado, o respectivamente una base quiral. Dichas formas
diastereoisómeras de sal se separan subsiguientemente, por ejemplo,
por cristalización selectiva o fraccionada, y los enantiómeros se
liberan de ellas por medio de álcali o ácido. Una manera alternativa
de separar las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula (I)
implica cromatografía líquida, en particular cromatografía líquida
utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas isómeras
estereoquímicamente puras se pueden derivar también de las formas
isómeras estereoquímicamente puras correspondientes de los
materiales de partida adecuados, con la condición de que la reacción
transcurra estereoespecíficamente. De modo preferible, si se desea
un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por
métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán
ventajosamente materiales de partida enantioméricamente
puros.
puros.
Los compuestos de fórmula (I) exhiben propiedades
antivíricas. Infecciones víricas que pueden tratarse utilizando los
compuestos y métodos de la presente invención incluyen aquellas
infecciones causadas por orto- y paramixovirus y en
particular por el virus sincitial respiratorio (RSV) humano y
bovino.
La actividad antivírica in vitro contra
RSV de los presentes compuestos se ensayó en un ensayo como se
describe en la parte experimental de la descripción, y se puede
demostrar también en un ensayo de reducción de la producción de
virus. La actividad antivírica in vivo contra RSV de los
presentes compuestos se puede demostrar en un modelo de ensayo que
utiliza ratas del algodón como se describe en Wyde et al.
(Antiviral Research (1998), 38, 31-42).
Debido a sus propiedades antivíricas,
particularmente sus propiedades anti-RSV, los
compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, sus
profármacos, N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias,
complejos metálicos y formas estereoquímicamente isómeras, son
útiles en el tratamiento de individuos que sufren una infección
vírica, particularmente una infección por RSV, y para la profilaxis
de estas infecciones. En general, los compuestos de la presente
invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre
caliente infectados con virus, en particular el virus sincitial
respiratorio.
Los compuestos de la presente invención o
cualquier subgrupo de los mismos pueden utilizarse por consiguiente
como medicamentos. Dicho uso como medicamento o método de
tratamiento comprende la administración sistémica a los individuos
infectados con virus o a individuos propensos a infecciones víricas
de una cantidad eficaz para combatir las condiciones asociadas con
la infección vírica, en particular la infección por RSV.
La presente invención se refiere también al uso
de los presentes compuestos o cualquier subgrupo de los mismos en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de
infecciones víricas, particularmente infección por RSV.
Los compuestos de la presente invención o
cualquier subgrupo de los mismos pueden formularse en diversas
formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como
composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones
empleadas usualmente para administración sistémica de fármacos. Para
preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una
cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de
sal de adición o complejo metálico, como el ingrediente activo, se
combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, vehículo que puede tomar una gran diversidad de formas
dependiendo de la forma de preparación deseada para administración.
Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma de
dosificación unitaria adecuada, particularmente, para administración
por vías oral, rectal, percutánea, o por inyección parenteral. Por
ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de
dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios
farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles,
aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones orales
líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y
soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares,
caolín, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegradores y
análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas, y tabletas.
Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas
representan las formas unitarias de dosificación oral más
ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos
farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo
comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque
pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para favorecer la
solubilidad. Se pueden preparar por ejemplo soluciones inyectables,
en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de
glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa.
Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso se
pueden emplear vehículos líquidos, agentes de suspensión y análogos
apropiados. Se incluyen también preparaciones en forma sólida que
tienen por objeto convertirse, poco tiempo antes de su uso, en
preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para
administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un
agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante
adecuado, combinados opcionalmente con aditivos adecuados de
cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no
introducen un efecto deletéreo significativo en la piel.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar también por inhalación oral o insuflación por medio de
métodos y formulaciones empleadas en la técnica para administración
por esta vía. Así, en general, los compuestos de la presente
invención se pueden administrar a los pulmones en forma de una
solución, una suspensión o un polvo seco, prefiriéndose una
solución. Cualquier sistema desarrollado para el suministro de
soluciones, suspensiones o polvos secos por inhalación o insuflación
oral es adecuado para la administración de los presentes
compuestos.
compuestos.
Así, la presente invención proporciona también
una composición farmacéutica adaptada para administración por
inhalación o insuflación a través de la boca, que comprende un
compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se
administran por vía de inhalación de una solución en dosis
nebulizadas o aerosolizadas.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de
dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de
dosificación. La expresión forma de dosificación unitaria, tal como
se utiliza en esta memoria, hace referencia a unidades físicamente
discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad
una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para
producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo
farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas unitarias de
dosificación son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o
recubiertas), cápsulas, píldoras, supositorios, paquetes de polvos,
pastillas, soluciones o suspensiones inyectables y análogas, y
múltiplos segregados de las
mismas.
mismas.
En general, se contempla que una cantidad diaria
antivíricamente eficaz sería desde 0,01 mg/kg a 500 mg/kg de peso
corporal, más preferente desde 0,1 mg/kg a 50 mg/kg de peso
corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como
dos, tres, cuatro o más sub-dosis a intervalos
apropiados a lo largo del día. Dichas sub-dosis se
pueden formular como formas de dosificación unitaria, que contienen
por ejemplo 1 a 1000 mg, y en particular 5 a 200 mg de ingrediente
activo por forma de dosificación unitaria.
La dosificación y frecuencia exactas de la
administración dependen del compuesto particular de fórmula (I)
utilizado, la afección particular de que se trate, la gravedad de la
condición de que se trate, la edad, el peso, el sexo, la magnitud
del trastorno y el estado físico general del paciente particular,
así como de otra medicación que pueda estar tomando el individuo,
como es bien sabido por los expertos en la técnica. Adicionalmente,
es evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede rebajarse o
aumentarse dependiendo de la respuesta del individuo tratado y/o
dependiendo de la evaluación del médico que prescriba los compuestos
de la presente invención. Los intervalos de cantidad diaria eficaz
mencionados anteriormente en esta memoria son por consiguiente solo
líneas orientativas.
Asimismo, la combinación de otro agente
antivírico y un compuesto de fórmula (I) puede utilizarse como
medicamento. Así, la presente invención se refiere también a un
producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I) y (b) otro
compuesto antivírico, como una preparación combinada para uso
subcutáneo, separado o secuencial en tratamiento antivírico. Los
diferentes fármacos se pueden combinar en un sola preparación junto
con vehículos farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, los
compuestos de la presente invención se pueden combinar con
interferón-beta o factor de necrosis
tumoral-alfa con objeto de tratar o prevenir las
infecciones por RSV.
Los ejemplos siguientes tienen por objeto
ilustrar la presente invención.
Ejemplo
A1
a) Se suspendió K_{2}CO_{3} (0,129 mol) en
una solución de
4-(1H-bencimidazol-2-ilamino)-1-piperidinacarboxilato
de etilo (0,0347 mol) y
2-bromo-1-(4-clorofenil)etanona
(0,0647 mol) en acetonitrilo (150 ml). La mezcla se agitó y se
calentó a reflujo durante 8 horas, se enfrió luego, se vertió en
H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se
separó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97,5/2,5/0,1). Las fracciones
puras se recogieron y se evaporó el disolvente. Parte de esta
fracción (3 g) se recogió en 2-propanona y
dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó,
obteniéndose 2 g de
4-[[1-[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinacarboxilato
de etilo (compuesto intermedio 1).
b) Una mezcla de compuesto intermedio (1) (0,015
mol) en HCl 12N (100 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 12
horas, después de lo cual se evaporó el disolvente. Se añadió
acetato de etilo. La mezcla se basificó con una solución saturada de
NaHCO_{3}. El precipitado se separó por filtración, se lavó con
H_{2}O y con acetato de etilo y se secó. El residuo (5,5 g) se
cristalizó en acetato de etilo. El precipitado se separó por
filtración y se secó, obteniéndose 4,8 g de
1-(4-clorofenil)-2-[2-(4-piperidinilamino)-1H-bencimidazol-1-il]etanona
dihidratada (80%) (compuesto intermedio 2).
Ejemplo
A2
a) Se añadió poco a poco NaBH_{4} (0,034 mol) a
5ºC a una mezcla de
(\pm)-4-[[1-(2-oxo-2-feniletil)-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (0,034 mol) en tetrahidrofurano
(250 ml) y metanol (250 ml). La mezcla se agitó a 5ºC y se hidrolizó
luego en frío con H_{2}O. Se evaporó el disolvente y el residuo se
recogió en H_{2}O. El precipitado se separó por filtración, se
lavó con diisopropil-éter y se secó, obteniéndose 11,3 g de
(\pm)-4-[[1-(2-hidroxi-2-feniletil)-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (76%) (compuesto
intermedio 3).
intermedio 3).
b) Una mezcla de compuesto intermedio (3) (0,0183
mol) en tetrahidrofurano (50 ml) se enfrió a 0ºC en corriente de
N_{2}. Se añadió poco a poco NaH al 80% (0,0366 mol). La mezcla se
llevó a la temperatura ambiente, se agitó luego a la temperatura
ambiente durante 30 min y se enfrió de nuevo a 0ºC. Se añadió gota a
gota una solución de CH_{3}I (0,0183 mol) en tetrahidrofurano (50
ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas,
se enfrió luego, se hidrolizó y se extrajo con acetato de etilo. Se
separó la capa orgánica, se lavó con H_{2}O, se secó, se filtró y
se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía
en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 98,5/1,5/0,1). Las fracciones
deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 5 g
de
(\pm)-4-[[1-(2-metoxi-2-feniletil)-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (compuesto intermedio 4).
Ejemplo
A3
a) Se añadió NaOCH_{3} (0,2 mol) a una mezcla
de dihidrobromuro de
N-(4-piperidinil)-1H-bencimidazol-2-amina
(0,1 mol) en metanol (389 ml), se enfrió la mezcla en un baño de
hielo y se agitó durante 2 horas. Se añadió dicarbonato de
bis(1,1-dimetiletilo) (0,1 mol) a una mezcla
enfriada en un baño de hielo y se agitó luego durante 18 horas a la
temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y el residuo se
suspendió en agua/diisopropil-éter. El residuo se separó por
filtración, se lavó con agua/diisopropiléter y se secó. El residuo
se hirvió en CH_{3}OH, obteniéndose 17,46 g de
4-(1H-bencimidazol-2-ilamino)-1-piperidinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (55,2%) (compuesto intermedio
5).
b) Una mezcla de
3-(benciloxi)-6-metil-2-piridinametanol
(0,0314 mol) y MnO_{2} (29,52 g) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se
agitó a la temperatura ambiente durante una noche y se purificó
luego sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente:
CH_{2}Cl_{2} 100%). Las fracciones puras se recogieron y se
evaporó el disolvente, obteniéndose 6,71 g de
6-metil-3-(fenilmetoxi)-2-piridinacarboxaldehído
(94%) (compuesto intermedio 6).
c) Una mezcla de compuesto intermedio (6) (0,0385
mol) y ortoformiato de trietilo en presencia de ácido
4-metilbencenosulfónico (0,5 g) en tolueno (200 ml)
se agitó y se calentó a reflujo durante 6 horas. Se evaporó el
disolvente. El residuo se recogió en H_{2}O, Na_{2}CO_{3} y
CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y
se evaporó el disolvente, obteniéndose 9,6 g de
2-(dietoxi-metil)-6-metil-3-(fenilmetoxi)piridina
(83%) (compuesto intermedio 7).
d) El compuesto intermedio (7) (0,03185 mol) y el
compuesto intermedio (5) (0,03185 mol) se calentaron a 150ºC y se
purificaron sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 98/2). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 10,25 g de
(\pm)-4-[[1[etoxi[6-metil-3-(fenilmetoxi)-2-piridinil]metil]-1H-bencimidazol-2-il]-amino]-1-piperidinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (56%) (compuesto intermedio
8).
e) Una mezcla de
2-(dietoximetil)-6-bromo-piridina
(0,03 mol), compuesto intermedio (5) (0,03 mol) y ácido
4-metilbencenosulfónico (2 g) en tolueno (700 ml) se
agitó y se calentó a reflujo durante 20 horas utilizando un
separador de agua. Se añadió ácido
4-metilbencenosulfónico y la mezcla se agitó y se
calentó a reflujo durante 48 horas. Se añadió de nuevo ácido
4-metilbencenosulfónico y la mezcla se agitó y se
calentó a reflujo durante otras 48 horas. Se añadió nuevamente ácido
4-metilbencenosulfónico. La mezcla se agitó y se
calentó a reflujo durante 24 horas, después de lo cual se enfrió y
se lavó con una solución diluida de NaOH. La capa orgánica se
separó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/C_{2}H_{5}OH 95/5). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió
en éter de petróleo. El precipitado se separó por filtración y se
secó, obteniéndose 1,4 g de
(\pm)-4-[[1[(6-bromo-2-piridinil]etoximetil]-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (9%) (compuesto intermedio
33).
Ejemplo
A4
a) Una mezcla de
2,3-piridinadiamina (0,05 mol) y monohidrocloruro de
4-(2-etoxi-2-iminoetil)-1-piperidina-carboxilato
de etilo (0,05 mol) en metanol (150 ml) se agitó y se calentó a
reflujo durante 3 días. Se evaporó el disolvente y el residuo se
recogió en CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se lavó con
K_{2}CO_{3} al 10%, se secó, se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 94/6/0,1). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 7,6 g de
4-[(1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metil]-1-piperidinacarboxilato
de etilo (52%) (compuesto intermedio 9).
b) Se añadió poco a poco NaH (0,028 mol) a 0ºC a
una mezcla de compuesto intermedio (9) (0,023 mol) en
N,N-dimetilformamida (75 ml). Se añadió
2-bromo-1-feniletanona
(0,028 mol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante
una hora. Se añadió H_{2}O y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó
el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97,5/2,5/0,1). Se recogieron
las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 4,7 g
de
4-[[1-(2-oxo-2-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metil]-1-piperidinacarboxilato
de etilo (50,5%) (compuesto intermedio 10).
c) Se añadió poco a poco NaBH_{4} (0,0137 mol)
a 5ºC en corriente de N_{2} a una mezcla de compuesto intermedio
(10) (0,0137 mol) en metanol (100 ml). La mezcla se hidrolizó con
H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo. Se separó la capa
orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 5,6 g de
(\pm)-4-[[1-(2-hidroxi-2-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metil]-1-piperidinacarboxilato
de etilo (compuesto intermedio 11).
Ejemplo
A5
Una mezcla de
(\pm)-1-[etoxi(6-metil-2-piridinil)-metil]-N-(4-piperidinil)-1H-bencimidazol-2-amina
(0,00205 mol),
1-cloro-2-propanona
(0,00308 mol) y K_{2}CO_{3} (0,0041 mol) en acetonitrilo (8 ml)
se agitó y se calentó a reflujo durante 8 horas. Se añadió H_{2}O
y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se separó la capa
orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,1). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose: 0,67 g de
(\pm)-1-[4[[1-[etoxi(6-metil-2-piridinil)metil]-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]-2-propanona
(77%) (compuesto intermedio 12).
Ejemplo
A6
Se añadió poco a poco cloruro de
4-metilbenceno-sulfonilo (0,2222
mol) a 10ºC a una mezcla de
[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]carbamato
de 1,1-dimetil-etilo (0,202 mol) en
piridina (65 ml). La mezcla se agitó a 10ºC durante 2 horas. Se
añadió H_{2}O (75 ml) a 10ºC. El precipitado se separó por
filtración, se lavó con H_{2}O y se recogió en CH_{2}Cl_{2}.
La solución orgánica se lavó con H_{2}O, se secó, se filtró y se
evaporó el disolvente, obteniéndose 49 g de
(\pm)-[1-[[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]-metil]-2-metilpropil]carbamato
de 1,1-dimetiletilo (68%) (compuesto intermedio
13).
Ejemplo
A7
a) Una mezcla de
(\pm)-4-[[1-[(6-bromo-2-piridinil]-etoximetil]-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidina-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (0,00189 mol) (compuesto
intermedio 33), Pd (0,026 g),
(R)-(+)-2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo
(0,046 g) y NH(CH_{3})_{2} gaseoso (10 g) en
tetrahidrofurano (200 ml) se agitó en un autoclave a 100ºC durante
16 horas bajo presión de CO (30 atm). Se filtró la mezcla y se
evaporó el filtrado. El residuo se purificó sobre gel de sílice en
un filtro de vidrio (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 99/1). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporaron los disolventes, obteniéndose 0,8 g
de
(\pm)-4-[[1-[[6-(dimetilamino)-2-piridinil]etoximetil]-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-pi-peridinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (86%) (compuesto intermedio
14).
b) Una mezcla de compuesto intermedio 33 (0,0032
mol), Pd(OAc)_{2} (0,030 g) y
1,3-propanodiilbis[difenilfosfina] (0,110 g)
en tetrahidrofurano (100 ml) bajo amoniaco (líquido, 10 atm) y CO
(gaseoso, 30 atm) se agitó durante 16 horas a 100ºC. Se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro
de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 98/2).
Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 0,15 g de compuesto intermedio 41.
Ejemplo
A8
Una mezcla de
\alpha-[[(3-amino-2-piridinil)amino]-metil]bencenometanol
(0,043 mol) y
4-isotiocianato-1-piperidinacarboxilato
de etilo (0,047 mol) en tolueno (200 ml) se agitó y se calentó a
reflujo durante 30 minutos. Se añadió
N,N'-metanotetrail-bisciclohexanamina
(0,065 mol) y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante una
noche. Se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 96/4/0,2). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó parte del
residuo (1,5 g) en diisopropil-éter. El precipitado se separó por
filtración y se secó, obteniéndose 1,35 g de
(\pm)-4-[[1-(2-hidroxi-2-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]amino]-1-piperidinacarboxilato
de etilo (compuesto intermedio 15).
\newpage
Ejemplo
A9
Reacción en corriente de N_{2}. Se añadió NaH
al 60% (0,02 mol) a una mezcla de
4-(1H-bencimidazol-2-ilamino)-1-piperidinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (0,02 mol) en
N,N-dimetilformamida (100 ml). La mezcla se
agitó a 40ºC durante una hora. Se añadió
6-(epoxietil)-2-picolina (0,02 mol)
en una pequeña cantidad de
N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó a
100ºC durante una noche. Se evaporó el disolvente. El residuo se
recogió en H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica,
se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5 y 90/10). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 3,5 g de
(\pm)-4-[[1-[2-hidroxi-2-(6-metil-2-piridinil)etil]-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (compuesto intermedio 16).
Las Tablas 1, 2 y 3 enumeran compuestos
intermedios que se prepararon análogamente a uno de los ejemplos
anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B1
Una mezcla de compuesto intermedio (4) (0,0102
mol) en HCl 3N (80 ml) y 2-propanol (10 ml) se agitó
a 40ºC durante 2 horas. La mezcla se llevó a la temperatura ambiente
y se vertió en hielo. Se añadió CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se
basificó con K_{2}CO_{3} sólido, se agitó a la temperatura
ambiente durante 1 hora y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó
la capa orgánica, se lavó con H_{2}O, se secó, se filtró y se
evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en dietil-éter y
CH_{3}OH. El precipitado se separó por filtración y se secó,
obteniéndose 2,9 g de
(\pm)-1-(2-metoxi-2-feniletil)-N-(4-piperidinil)-1H-bencimidazol-2-amina
(81%) (compuesto 1).
Ejemplo
B2
Una mezcla de compuesto intermedio (11) (0,0139
mol) y KOH (0,1 mol) en 2-propanol (200 ml) se agitó
y se calentó a reflujo durante una noche. Se evaporó el disolvente y
el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 80/20/3).
Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El
residuo se convirtió en la sal de ácido etanodioico (1:2) con ácido
etanodioico. La mezcla se cristalizó en 2-propanona.
El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 3,9
g de
(\pm)-\alpha-fenil-2-(4-piperidinilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina-1-etano-dioato
(1:2) (compuesto 2).
Ejemplo
B3
a) Una mezcla de compuesto intermedio (8)
(0,00175 mol) en ácido trifluoroacético (20 ml) y CH_{2}Cl_{2}
(50 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas, se
vertió en agua con hielo y se alcalinizó con una solución de NaOH.
Se añadió CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se secó, se
filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó sobre gel
de sílice en un filtro de vidrio (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 90/10). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se convirtió
en la sal de ácido clorhídrico (1:3). El precipitado se separó por
filtración y se secó, obteniéndose 0,48 g de trihidrocloruro
dihidratado de
(\pm)-1-[etoxi[6-metil-(3-fenilmetoxi)-2-piridinil]metil]-N-(4-piperidin-il)-1H-bencimidazol-2-amina
2-propanolato (1:1) (compuesto 3).
b) Una mezcla de
(\pm)-4-[[1-[(6-bromo-2-piridinil)-etoximetil]-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidina-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (0,0026 mol) en
2-propanol (30 ml) y HBr/CH_{3}COOH (2 ml) se
agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas, después de lo cual se
enfrió. Se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en H_{2}O
y CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se alcalinizó como una solución de
NaOH. Se separó la capa orgánica, se lavó con H_{2}O, se secó, se
filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 90/10). Se recogieron las fracciones puras
y se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió en éter de
petróleo. El precipitado se separó por filtración y se secó. Esta
reacción se cristalizó en una pequeña cantidad de CH_{3}CN. El
precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,22 g
de
(\pm)-1-[(6-bromo-2-piridinil)etoximetil]-N-(4-piperidinil)-1H-bencimidazol-2-amina
(19,6%) (compuesto 4).
Ejemplo
B4
Una mezcla de
(\pm)-1-[etoxi(2-piridinil)metil]-N-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-1H-bencimidazol-2-amina
(0,011 mol) en metanol (150 ml) se hidrogenó durante 4 días con Pd/C
al 10% (2 g) como catalizador. Después de la absorción de H_{2} (1
equivalente), se separó el catalizador por filtración y se evaporó
el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 90/10). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,5 g de
(\pm)-1-[etoxi-(2-piridinil)metil]-N-(4-piperidinil)-2-bencimidazol-2-amina
(39%) (compuesto 5).
Ejemplo
B5
Se añadió poco a poco NaBH_{4} (0,0078 mol) a
una mezcla de compuesto intermedio (2) (0,0078 mol) en
tetrahidrofurano (50 ml) y metanol (50 ml), y la mezcla se agitó a
5ºC en corriente de N_{2} durante 2 horas. La mezcla se hidrolizó
en frío con H_{2}O (3 ml) y se evaporó el disolvente. El
precipitado se separó por filtración, se lavó con H_{2}O y se
secó. El residuo (3 g) se cristalizó en
di-isopropil-éter. El precipitado se separó por
filtración y se secó, obteniéndose 2,9 g de
(\pm)-\alpha-(4-clorofenil)-2-(4-piperidinilamino)-1H-bencimidazol-1-etanol
(100%) (compuesto 6).
Ejemplo
B6
Una mezcla de compuesto (4) (0,0035 mol),
(2-bromometil)carbamoato de
1,1-dimetiletilo (0,005 mol) y Na_{2}CO_{3}
(0,01 mol) en 2-butanona (100 ml) se agitó y se
calentó a reflujo durante 20 horas. Se añadió H_{2}O. Se separó la
capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5 a 90/10). Se recogieron
las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,3 g
de
(\pm)-[2-[4-[[1-[(6-bromo-2-piridinil)etoximetil]-1H-bencimidazol-2-il]-amino]-1-piperidinil]etil]carbamato
de 1,1-dimetiletilo (compuesto 7).
Ejemplo
B7
Una mezcla de compuesto (4) (0,00348 mol),
compuesto intermedio (13) (0,00348 mol) y K_{2}CO_{3} (0,01392
mol) en acetonitrilo (20 ml) y
N,N-dimetilformamida (4 ml) se agitó a 60ºC
durante 4 horas (se añadió 1 equivalente de compuesto intermedio
(13) cada hora) y se enfrió luego. Se evaporó el disolvente. El
residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se lavó
con H_{2}O, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 96,5/3,5/0,1). Se
recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes,
obteniéndose 1 g de
(\pm)-[1-[[4-[[1-[(6-bromo-2-piridinil)-etoximetil]-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]-metil]-2-metilpropil]carbamato
de 1,1-dimetiletilo (47%) (compuesto 8).
Ejemplo
B8
Una mezcla de compuesto (7) (0,0026 mol) en
2-propanol (30 ml) y HBr/ácido acético (2 ml) se
agitó y se calentó a reflujo durante 90 minutos, después de lo cual
se enfrió. Se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en
CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O. La capa orgánica se separó, se secó, se
filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 90/10). Las fracciones puras
se recogieron y se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió en
diisopropil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó.
Esta fracción se purificó de nuevo por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 90/10). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió
en diisopropil-éter. El precipitado se separó por filtración y se
secó, obteniéndose 0,23 g de
(\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(6-bromo-2-piridinil)etoximetil]-1H-bencimidazol-2-amina
(compuesto 9).
Ejemplo
B9
Una mezcla de compuesto (8) (0,00162 mol) en
2-propanol/HCl (1 ml) y 2-propanol
(10 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora, y se enfrió
luego. Se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en
CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se lavó con K_{2}CO_{3}
al 10% y con H_{2}O, se secó, se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 94/6/1). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 0,23 g de
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(6-bromo-2-piridinil)-etoximetil]-1H-bencimidazol-2-amina
(27%) (compuesto 10).
Ejemplo
B10
Una mezcla de
(\pm)-[2-[4-[[1-[etoxi[6-metil-3-(fenilmetoxi)-2-piridinil]metil]-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]etil]carbamato
de 1,1-dimetiletilo (0,0016 mol) y KOH (1 g) en
sec-butanol (25 ml) se agitó y se calentó a reflujo
durante 6 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se purificó
sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5, 93/7 a 90/10). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El
residuo se convirtió en la sal de ácido clorhídrico (1:3). El
precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,5 g
de trihidrocloruro de
(\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[etoxi[6-metil-3-(fenilmetoxi)-2-piridinil]metil]-1H-bencimidazol-2-amina
dihidratado (compuesto 11).
Ejemplo
B11
Una mezcla de compuesto intermedio (12) (0,0016
mol) y bencenometanamina (0,0048 mol) en metanol (7 ml) se hidrogenó
a 40ºC bajo una presión de 5 bares durante 8 horas con Pd/C (0,07 g)
como catalizador. Después de la absorción de H_{2} (1
equivalente), se separó el catalizador por filtración a través de
Celita, se lavó con CH_{3}OH y CH_{2}Cl_{2} y se evaporó el
filtrado. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH
93/7/0,7). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente. El residuo se cristalizó en dietil-éter. El precipitado
se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,4 g de
(\pm)-N-[1-(2-aminopropil)-4-piperidinil]-1-[etoxi(6-metil-2-piridinil)metil]-1H-bencimidazol-2-amina
(59%) (compuesto 12).
Ejemplo
B12
Una mezcla de
(\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(6-metil-2-piridinil)[2-(fenilmetoxi)etoxi]metil]-1H-bencimidazol-2-amina
(0,003 mol) en metanol (150 ml) se agitó a la temperatura ambiente
con Pd/C al 10% (0,5 g) como catalizador. Después de la absorción de
H_{2} (1 equivalente), se separó el catalizador por filtración y
se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 90/10). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió
en éter de petróleo. El precipitado se separó por filtración y se
secó, obteniéndose 0,23 g de
(\pm)-2-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-1H-bencimidazol-2-il](6-metil-2-piridinil)metoxi]etanol
monohidratado (18%) (compuesto 13).
Ejemplo
B13
Una mezcla de
(\pm)-1-[4-[[1-(2-etoxietoxi)(6-metil-2-piridinil)metil]-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]-3-metil-2-butanona
(0,0032 mol) en NH_{3}/CH_{3}OH (200 ml) se hidrogenó durante 3
días a 20ºC con Rh/Al_{2}O_{3} al 5% (1 g) como catalizador en
presencia de una solución de tiofeno (2 ml). Después de la absorción
de H_{2} (1 equivalente), se separó el catalizador por filtración
y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía
en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se
cristalizó en diisopropil-éter, se separó por filtración y se secó,
obteniéndose 0,58 g de
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(2-etoxietoxi)(6-metil-2-piridinil)metil]-1H-bencimidazol-2-amina
(compuesto
14).
14).
Las Tablas 4 a 8 enumeran los compuestos de
fórmula (I) que se prepararon de acuerdo con uno de los ejemplos
anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El porcentaje de protección contra la
citopatología causada por virus (actividad antivírica o CI_{50})
alcanzado por los compuestos ensayados y su citotoxicidad
(CC_{50}) se calcularon ambos a partir de curvas
dosis-respuesta. La selectividad del efecto
antivírico se representa por el índice de selectividad (SI),
calculado dividiendo el parámetro CC_{50} (dosis citotóxica para
50% de las células) por el parámetro CI_{50} (actividad antivírica
para el 50% de las células).
Se utilizaron ensayos colorimétricos
automatizados basados en tetrazolio para determinación de los
valores CI_{50} y CC_{50} de los compuestos de ensayo. Placas de
microtitulación de plástico de 96 pocillos con fondo plano se
llenaron con 180 \mul de Medio Basal de Eagle, complementado con
5% de FCS (0% para FLU) y tampón Hepes 20 mM. Subsiguientemente, se
añadieron soluciones stock (7,8 x concentración de ensayo final) de
los compuestos en volúmenes de 45 \mul a una serie de pocillos
triplicados a fin de permitir la evaluación simultánea de sus
efectos sobre células infectadas con virus y células infectadas
falsamente. Se hicieron directamente cinco diluciones al quíntuplo
en las placas de microtitulación utilizando un sistema robotizado.
Se incluyeron en cada ensayo controles de virus sin tratar y
controles de células HeLa. Se añadieron aproximadamente 100
TCID_{50} del Virus Sincitial respiratorio a dos de las tres filas
en un volumen de 50 \mul. Se añadió el mismo volumen de medio a la
tercera fila para medir la citotoxicidad de los compuestos a las
mismas concentraciones que se utilizaron para medir la actividad
antivírica. Después de dos horas de incubación, se añadió una
suspensión (4 x 10^{5} células/ml) de células HeLa a todos los
pocillos en un volumen de 50 \mul. Los cultivos se incubaron a
37ºC en una atmósfera con 5% de CO_{2}. Siete días después de la
infección, se examinaron espectrofotométricamente la citotoxicidad y
la actividad antivírica. Se añadieron a cada pocillo de la bandeja
de microtitulación, 25 \mul de una solución de MTT (bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio).
Las bandejas se incubaron ulteriormente a 37ºC durante 2 horas,
después de lo cual se retiró el medio de cada copa. La
solubilización de los cristales de formazano se consiguió por
adición de 100 \mul de 2-propanol. Se obtuvo La
disolución completa de los cristales de formazano después que las
bandejas se hubieron colocado en un aparato de sacudidas de placas
durante 10 min. Por último, se leyeron las absorbancias en un
fotómetro de ocho canales controlado por ordenador (Multiskan MCC,
Flow Laboratories) a dos longitudes de onda (540 y 690 nm). La
absorbancia medida a 690 nm se restó automáticamente de la
absorbancia a 540 nm, a fin de eliminar los efectos de la absorción
inespecífica.
Valores particulares de CI_{50}, CC_{50} y SI
se enumeran a continuación en la Tabla 9.
Claims (18)
1. Un compuesto de fórmula
un N-óxido, una sal de adición, una amina
cuaternaria o una forma estereoquímicamente isómera de la misma en
la
cual
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}-
representa un radical bivalente de fórmula
en las cuales cada átomo de hidrógeno en los
radicales
(a-1), (a-2),
(a-3), (a-4) y (a-5)
puede estar reemplazado opcionalmente por halo,
C_{1-6}alquilo, nitro, amino, hidroxi,
C_{1-6}alquiloxi,
polihalo-C_{1-6}alquilo,
carboxilo, aminoC_{1-6}alquilo, mono- o
di(C_{1-4}alquil)-aminoC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxicarbonilo,
hidroxiC_{1-6}alquilo, o un radical de fórmula
en donde =Z es =O,
=CH-C(=O)-NR^{5a}R^{5b},
=CH_{2}, =CH-C_{1-6}alquilo,
=N-OH o
=N-O-C_{1-6}alquilo;
Q es un radical de fórmula
en las cuales Alk es
C_{1-6}alcanodiílo;
Y^{1} es un radical bivalente de fórmula
-NR^{2}-
o-CH(NR^{2}R^{4})-;
X^{1} es NR^{4}, S, S(=O),
S(=O)_{2}, O, CH_{2}, C(=O), C(=CH_{2}),
CH(OH), CH(CH_{3}), CH(OCH_{3}),
CH(SCH_{3}), CH(NR^{5a}R^{5b}),
CH_{2-}NR^{4} o NR^{4-}CH_{2};
X^{2} es un enlace directo, CH_{2}, C(=O),
NR^{4}, C_{1-4}alquil-NR^{4},
NR^{4-}C_{1-4}alquilo;
t es 2, 3, 4 ó 5;
u es 1, 2, 3, 4 ó 5;
v es 2 ó 3; y
donde cada átomo de hidrógeno en Alk y los
carbociclos y los heterociclos definidos en los radicales
(b-3), (b-4), (b-5),
(b-6), (b-7) y (b-8)
pueden estar reemplazados opcionalmente por R^{3}; con la salvedad
de que cuando R^{3} es hidroxi o
C_{1-6}alquiloxi, entonces R^{3} no puede
reemplazar un átomo de hidrógeno en la posición \alpha con
relación a un átomo de nitrógeno;
G es C_{1-10}alcanodiílo
sustituido con uno o más grupos hidroxi,
C_{1-6}alquiloxi,
arilC_{1-6}alquiloxi,
C_{1-6}alquiltio,
arilC_{1-6}alquiltio,
HO(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}-,
C_{1-6}alquiloxi-(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}-
o
arilC_{1-6}alquiloxi(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}-;
R^{1} es un heterociclo monocíclico o arilo;
seleccionándose dicho heterociclo de piperidinilo, piperazinilo,
piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo,
tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo,
imidazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo; y
cada heterociclo puede estar sustituido opcionalmente con 1 o en
caso de ser posible más, tal como 2, 3 ó 4, sustituyentes
seleccionados de halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi,
C_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxi,
C_{1-6}alquiltio,
C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
arilo, aril-C_{1-6}alquilo,
arilC_{1-6}alquiloxi,
hidroxiC_{1-6}alquilo, mono- o
di(C_{1-6}alquil)amino,
mono- o
di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo,
polihaloC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquilcarbonilamino,
C_{1-6}alquil-SO_{2-}NR^{5c}-,
aril-SO_{2-}NR^{5c}-,
C_{1-6}alquiloxicarbonilo,
-C(=O)-NR^{5c}R^{5d},
HO(-CH_{2-}
CH_{2-}O)_{n}-, halo(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}-, C_{1-6}alquil-oxi(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}-, arilC_{1-6}alquiloxi(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}- y mono- o di(C_{1-6}alquil)amino(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}-;
CH_{2-}O)_{n}-, halo(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}-, C_{1-6}alquil-oxi(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}-, arilC_{1-6}alquiloxi(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}- y mono- o di(C_{1-6}alquil)amino(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}-;
cada n es independientemente 1, 2, 3 ó 4;
R^{2} es hidrógeno, formilo,
C_{1-6}alquilcarbonilo, Hetcarbonilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo,
C_{3-7}cicloalquilo sustituido con
N(R^{6})_{2}, o C_{1-10}alquilo
sustituido con N(R^{6})_{2} y opcionalmente con un
segundo, tercer o cuarto sustituyente seleccionado de amino,
hidroxi, C_{3-7}cicloalquilo,
C_{2-5}alcanodiílo, piperidinilo, mono-
o di(C_{1-6}alquil)amino,
C_{1-6}alquiloxicarbonilamino, arilo y
ariloxi;
R^{3} es hidrógeno, hidroxi,
C_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxi,
arilC_{1-6}alquilo o
arilC_{1-6}alquiloxi;
R^{4} es hidrógeno,
C_{1-6}alquilo o
arilC_{1-6}alquilo;
R^{5a}, R^{5b}, R^{5c} y R^{5d} son cada
uno independientemente hidrógeno o C_{1-6}alquilo;
o
R^{5a} y R^{5b}, o R^{5c} y R^{5d},
considerados juntos, forman un radical bivalente de fórmula
-(CH_{2})_{s}-,
en la cual s es 4 ó 5;
R^{6} es hidrógeno,
C_{1-4}alquilo, formilo,
hidroxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquilcarbonilo o
C_{1-6}alquiloxicarbonilo;
arilo es fenilo o fenilo sustituido con 1 o más,
tal como 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi,
C_{1-6}alquilo,
hidroxiC_{1-6}alquilo,
polihaloC_{1-6}alquilo, y
C_{1-6}alquiloxi;
Het es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o
piridazinilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el
cual-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}-
es un radical de fórmula (a-1) o
(a-2).
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, en el cual R^{1} es fenilo sustituido opcionalmente con
halo, C_{1-6}alquilo o
C_{1-4}alquiloxi; o piridilo sustituido
opcionalmente con 1 o más sustituyentes seleccionados de
arilC_{1-6}alquiloxi,
C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
arilo, mono- o
di(C_{1-6}alquil)amino,
C(=O)-NR^{5c}R^{5d}, halo o
C_{1-6}alquilo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en el cual G es
C_{1-4}alcanodiílo sustituido con hidroxi,
C_{1-6}alquiloxi,
HO(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}-,
C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}-
o
arilC_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2-}
O)_{n}-.
O)_{n}-.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 en el cual Q es un radical de fórmula
(b-5) en la cual v es 2 e Y^{1} es
-NR^{2}-.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5 en el cual X^{1} es NH o CH_{2}.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en el cual R^{2} es hidrógeno o
C_{1-10}alquilo sustituido con NHR^{6} en donde
R^{6} es hidrógeno o
C_{1-6}alquiloxicarbonilo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual el compuesto es
[(A),(S)]-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(6-bromo-2-piridinil)-etoximetil]-1H-bencimidazol-2-amina;
[(A),(S)]-N-[1-(2-aminopropil)-4-piperidinil]-1-[etoxi-(6-metil-2-piridinil)metil]-1H-bencimidazol-2-amina
(compuesto 75);
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(2-metoxietoxi)(6-metil-2-piridinil)-metil]-1H-bencimidazol-2-amina;
N-[1-(2-amino-3-metil-butil)-4-piperidinil]-6-cloro-1-[(2-metoxietoxi)(6-metil-2-piridinil)metil]-4-metil-1H-bencimidazol-2-amina,
trihidrocloruro trihidratado;
[(A),(R)]-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[etoxi(6-metil-2-piridinil)-metil]-1H-bencimidazol-2-amina
monohidratada;
(\pm)-N-[1-(2-aminopropil)-4-piperidinil]-1-[etoxi(6-metil-2-pirid-inil)metil]-1H-bencimidazol-2-amina;
[(A),(S)]-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[etoxi(6-metil-2-piridinil)metil]-1H-bencimidazol-2-amina
monohidratada;
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[etoxi-(6-metil-2-piridinil)metil]-1H-bencimidazol-2-amina;
[(A),(R)]-N-[1-(2-aminopropil)-4-piperidinil]-1-[etoxi(6-metil-2-piridinil)metil]-1H-bencimidazol-2-amina
monohidratada;
(\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(6-bromo-2-piridinil)-etoximetil]-2-bencimidazol-2-amina;
(\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2-etoxietoxi)-(6-metil-2-piridinil)metil]-1H-bencimidazol-2-amina;
[(B),(S)]-N-[1-(2-aminopropil)-4-piperidinil]-1-[etoxi(6-metil-2-piperidinil)metil]-1H-bencimidazol-2-amina
monohidratada;
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidin-il]-3-[(2-metoxietoxi)(6-metil-2-piridinil)metil]-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(2-etoxietoxi)(6-fenil-2-piridinil)metil]-1H-bencimidazol-2-amina;
(\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2-metoxietoxi)(6-metil-2-piridinil)metil]-1H-bencimidazol-2-amina;
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(6-bromo-2-piridinil)etoximetil]-4-metil-1H-bencimidazol-2-amina
monohidratada;
[(A),(R)]-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(6-bromo-2-piridinil)etoximetil]-1H-bencimidazol-2-amina;
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(6-bromo-2-piridinil)etoximetil]-1H-bencimidazol-2-amina;
o un N-óxido, sal de adición, amina
cuaternaria o forma estereoquímicamente isómera del mismo.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8 para uso como medicamento.
10. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable, y como ingrediente activo, una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
11. Un proceso de preparación de una composición
de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque un
vehículo farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
12. Un compuesto intermedio de fórmula
en la cual R^{1}, G y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}-
se definen como en la reivindicación 1, siendo P un grupo protector,
y definiéndose Q_{1} como Q de acuerdo con la reivindicación 1,
con la condición de que el mismo está desprovisto del sustituyente
R^{2} o
R^{6}.
13. Un compuesto intermedio de fórmula
en la cual R^{1}, G y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}-
se definen como en la reivindicación 1, y siendo (O=)Q^{3} un
derivado de carbonilo de Q, definiéndose Q de acuerdo con la
reivindicación 1, con la condición de que el mismo está desprovisto
del sustituyente -NR^{2}R^{4} o
-NR^{2}-.
14. Un compuesto intermedio de fórmula
en la cual R^{1}, Q y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}-
se definen como en la reivindicación 1, y siendo (O=)G_{2} un
derivado de carbonilo de G, definiéndose G de acuerdo con la
reivindicación
1.
15. Un proceso de preparación de un compuesto de
acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por,
a) hacer reaccionar un compuesto intermedio de
fórmula (II-a) o (II-b) con un
compuesto intermedio de fórmula (III)
en donde R^{1}, G, Q y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}-
se definen como en la reivindicación 1, y siendo W_{1} un grupo
lábil adecuado, en presencia de una base adecuada y en un disolvente
inerte en la reacción
adecuado;
b) desproteger un compuesto intermedio de fórmula
(IV)
en la cual R^{1}, G, y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}-
se definen como en la reivindicación 1, definiéndose
H-Q_{1} como Q de acuerdo con la reivindicación 1
con la condición de que R^{2} o al menos un sustituyente R^{6}
es hidrógeno, y siendo P un grupo
protector;
c) desproteger y reducir un compuesto intermedio
de fórmula (IV-a)
en la cual R^{1}, G, y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}-
se definen como en la reivindicación 1, definiéndose
H-Q_{1} como Q de acuerdo con la reivindicación 1
con la condición de que R^{2} o al menos un sustituyente R^{6}
es hidrógeno, definiéndose Q_{1a}(CH=CH) como Q_{1} con
la condición de que Q_{1} comprende un enlace insaturado, y
siendo P un grupo
protector;
d) desproteger un compuesto intermedio de fórmula
(V)
en la cual R^{1}, G, y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}-
se definen como en la reivindicación 1, y
H_{2}N-Q_{2} se define como Q de acuerdo con la
reivindicación 1 con la condición de que ambos sustituyentes R^{6}
son hidrógeno o R^{2} y R^{4} son ambos
hidrógeno;
e) desproteger un compuesto intermedio de fórmula
(VI)
en la cual R^{1}, G, y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}-
se definen como en la reivindicación 1, y
H_{2}N-Q_{2} se define como Q de acuerdo con la
reivindicación 1 con la condición de que ambos sustituyentes R^{6}
son hidrógeno o R^{2} y R^{4} son ambos hidrógeno, y siendo P un
grupo
protector;
f) desproteger un compuesto intermedio de fórmula
(VII) o (VIII)
en las cuales R^{1}, G, y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}-
se definen como en la reivindicación 1, definiéndose
H-Q_{1'}(OH) como Q de acuerdo con la
reivindicación 1 con la condición de que R^{2} o al menos un
sustituyente R^{6} es hidrógeno y con la condición de que Q
comprende un resto hidroxi, definiéndose
H_{2}N-Q_{2'}(OH) como Q de acuerdo con
la reivindicación 1 con la condición de que ambos sustituyentes
R^{6} son hidrógeno o R^{2} y R^{4} son ambos hidrógeno y con
la condición de que Q comprende un resto hidroxi, y siendo P un
grupo
protector;
g) someter a aminación un compuesto intermedio de
fórmula (IX)
en la cual R^{1}, G, y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}-
se definen como en la reivindicación 1, y
H_{2}N-Q_{3}H se define como Q de acuerdo con la
reivindicación 1 con la condición de que ambos sustituyentes R^{6}
son hidrógeno o R^{2} y R^{4} son ambos hidrógeno, y el carbono
adyacente al nitrógeno que lleva el sustituyente R^{6}, o los
sustituyentes R^{2} y R^{4} contiene al menos un átomo de
hidrógeno, en presencia de un reactivo de aminación
adecuado;
h) reducir un compuesto intermedio de fórmula
(X)
en la cual R^{1}, G, y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}-
se definen como en la reivindicación 1, y
H_{2}N-CH_{2-}Q_{4} se define como Q de
acuerdo con la reivindicación 1 con la condición de que Q comprende
un resto -CH_{2-}NH_{2}, en presencia de un agente
reductor
adecuado;
i) reducir un compuesto intermedio de fórmula
(X-a)
en la cual G, y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}-
se definen como en la reivindicación 1,
H_{2}N-CH_{2-}Q_{4} se define como Q de
acuerdo con la reivindicación 1 con la condición de que Q comprende
un resto -CH_{2-}NH_{2}, y R^{1'} se define como
R^{1} de acuerdo con la reivindicación 1 con la condición de que
el mismo comprende al menos un sustituyente, en presencia de un
agente reductor adecuado y un disolvente
adecuado;
j) someter a aminación un compuesto intermedio de
fórmula (XI)
en la cual R^{1}, G, y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}-
se definen como en la reivindicación 1, y
H_{2}N-CH_{2-}CHOH-CH_{2-}Q_{4'}
se define como Q de acuerdo con la reivindicación 1, con la
condición de que Q comprende un resto
CH_{2-}CHOH-CH_{2-}NH_{2}, en presencia de un
reactivo de aminación
adecuado;
k) hacer reaccionar un compuesto intermedio de
fórmula (XII) con ácido fórmico, formamida y amoniaco
en la cual R^{1}, G, y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}-
se definen como en la reivindicación 1, y
H-C(=O)-Q_{1} se define como Q de
acuerdo con la reivindicación 1 con la condición de que R^{2} o al
menos un sustituyente R^{6} es
formilo;
l) someter a aminación un compuesto intermedio de
fórmula (XIII) por reacción con un compuesto intermedio de fórmula
(XIV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{1}, G, y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}-
se definen como en la reivindicación 1, y
R^{2a}-NH-HQ_{5} se define como
Q de acuerdo con la reivindicación 1, con la condición de que
R^{2} es distinto de hidrógeno y está representado por R^{2a},
R^{4} es hidrógeno, y el átomo de carbono adyacente al átomo de
nitrógeno que lleva los sustituyentes R^{2} y R^{4} lleva
también al menos un átomo de hidrógeno, en presencia de un agente
reductor
adecuado;
m) reducir un compuesto intermedio de fórmula
(XV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{1}, G y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}-
se definen como en la reivindicación 1, y
(R^{6})_{2}N-[(C_{1-9}alquil)CH_{2}OH]-NH-HQ_{5}
se define como Q de acuerdo con la reivindicación 1 con la condición
de que R^{2} es distinto de hidrógeno y se representa por
C_{1-10}alquilo sustituido con
N(R_{6})_{2} y con hidroxi, y el átomo de carbono
que lleva el hidroxi lleva también dos átomos de hidrógeno, y con la
condición de que R^{4} es hidrógeno, y el átomo de carbono
adyacente al átomo de nitrógeno que lleva los sustituyentes R^{2}
y R^{4}lleva también al menos un átomo de hidrógeno, con un agente
reductor
adecuado;
n) desproteger un compuesto intermedio de fórmula
(XVI), (XVI-a) o (XVI-b)
\vskip1.000000\baselineskip
en las cuales G, y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}-
se definen como en la reivindicación 1, y H-Q_{1}
se define como Q de acuerdo con la reivindicación 1 con la condición
de que R^{2} o al menos un sustituyente R^{6} es hidrógeno, y
R^{1a}-(A-O-H)_{w},
R^{1a'}-(A-O-H)_{2} y
R^{1a''}-(A-O-H)_{3} se
definen como R^{1}de acuerdo con la reivindicación 1, con la
condición de que R^{1} está sustituido con hidroxi,
hidroxiC_{1-6}alquilo, o
HO(-CH_{2-}CH_{2-}O)_{n}-, siendo w un número entero de
1 a 4 y siendo P o P_{1} un grupo protector adecuado, con un ácido
adecuado;
o) someter a aminación un compuesto intermedio de
fórmula (XVII)
en la cual R^{1}, G,
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}-, Alk, X^{1},
R^{2} y R^{4} se definen como en la reivindicación 1, en
presencia de un agente de aminación
adecuado;
p) someter a aminación un compuesto intermedio de
fórmula (XIX)
en la cual R^{1}, G, y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}-
se definen como en la reivindicación 1, y
Q_{6}N-CH_{2-}C_{1-3}alquil-NR^{4}
se define como Q de acuerdo con la reivindicación 1, con la
condición de que en la definición de Q, X^{2} es
C_{2-4}alquil-NR^{4}, en
presencia de un agente de aminación
adecuado;
q) desproteger un compuesto intermedio de fórmula
(XXI)
en la cual R^{1}, Q, y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}-
se definen como en la reivindicación 1, y HO-G_{1}
se define como G de acuerdo con la reivindicación 1, con la
condición de que G está sustituido con hidroxi o
HO-(CH_{2}CH_{2}O-)_{n};
r) reducir un compuesto intermedio de fórmula
(XXII)
en la cual R^{1}, Q, y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}-
se definen como en la reivindicación 1, y
H-G_{2-}OH se define como G de acuerdo con la
reivindicación 1, con la condición de que G está sustituido con
hidroxi y el átomo de carbono que lleva el sustituyente hidroxi
lleva también al menos un hidrógeno, en presencia de un agente
reductor
adecuado;
y, si se desea, convertir compuestos de fórmula
(I) unos en otros siguiendo transformaciones conocidas en la
técnica, y ulteriormente, si se desea, convertir los compuestos de
fórmula (I) en una sal de adición de ácido terapéuticamente activa y
no tóxica por tratamiento con un ácido, o en una sal de adición de
base terapéuticamente activa y no tóxica por tratamiento con una
base, o inversamente, convertir la forma de sal de adición de ácido
en la base libre por tratamiento con álcali o convertir la sal de
adición de base en el ácido libre por tratamiento con ácido; y, si
se desea, preparar formas estereoquímicamente isómeras, complejos
metálicos, aminas cuaternarias o formas de N-óxido del
mismo.
16. Un producto que contiene (a) un compuesto
como se define en la reivindicación 1, y (b) otro compuesto
antivírico, como una preparación combinada para uso simultáneo,
separado o secuencial en el tratamiento o la prevención de
infecciones víricas.
17. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingredientes activos,
(a) un compuesto como se define en la reivindicación 1, y (b) otro
compuesto antivírico.
18. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la prevención de la infección por
el Virus Sincitial Respiratorio.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99202088 | 1999-06-28 | ||
| EP99202088 | 1999-06-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2215683T3 true ES2215683T3 (es) | 2004-10-16 |
Family
ID=8240373
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00943840T Expired - Lifetime ES2215683T3 (es) | 1999-06-28 | 2000-06-20 | Inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio. |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6747028B1 (es) |
| EP (1) | EP1196409B1 (es) |
| JP (1) | JP2003503402A (es) |
| KR (1) | KR100731271B1 (es) |
| CN (1) | CN1210275C (es) |
| AR (1) | AR035991A1 (es) |
| AT (1) | ATE258928T1 (es) |
| AU (1) | AU778218B2 (es) |
| BG (1) | BG65328B1 (es) |
| BR (1) | BR0012047A (es) |
| CA (1) | CA2376676C (es) |
| DE (1) | DE60008112T2 (es) |
| DK (1) | DK1196409T3 (es) |
| EA (1) | EA005027B1 (es) |
| EE (1) | EE04591B1 (es) |
| ES (1) | ES2215683T3 (es) |
| HK (1) | HK1045997A1 (es) |
| HR (1) | HRP20010935A2 (es) |
| HU (1) | HUP0201869A3 (es) |
| IL (2) | IL147327A0 (es) |
| MX (1) | MXPA02000120A (es) |
| MY (1) | MY127687A (es) |
| NO (1) | NO322458B1 (es) |
| NZ (1) | NZ515664A (es) |
| PL (1) | PL200674B1 (es) |
| PT (1) | PT1196409E (es) |
| SI (1) | SI1196409T1 (es) |
| SK (1) | SK19122001A3 (es) |
| TR (1) | TR200103806T2 (es) |
| TW (1) | TWI278454B (es) |
| UA (1) | UA74787C2 (es) |
| WO (1) | WO2001000612A2 (es) |
| ZA (1) | ZA200110479B (es) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6495580B1 (en) | 1998-01-29 | 2002-12-17 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases |
| AU779516B2 (en) * | 1999-06-28 | 2005-01-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Respiratory syncytial virus replication inhibitors |
| EP1196409B1 (en) | 1999-06-28 | 2004-02-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Respiratory syncytial virus replication inhibitors |
| US6506738B1 (en) | 2000-09-27 | 2003-01-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzimidazolone antiviral agents |
| US6774134B2 (en) | 2000-12-20 | 2004-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic substituted 2-methyl-benzimidazole antiviral agents |
| US7030150B2 (en) | 2001-05-11 | 2006-04-18 | Trimeris, Inc. | Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof |
| US6919331B2 (en) | 2001-12-10 | 2005-07-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted 2-methyl-benzimidazole respiratory syncytial virus antiviral agents |
| EP1545513A2 (en) | 2002-08-09 | 2005-06-29 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases |
| EP1539691A2 (en) | 2002-08-09 | 2005-06-15 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases |
| WO2004035549A1 (en) * | 2002-10-17 | 2004-04-29 | Amgen Inc. | Benzimidazole derivatives and their use as vanilloid receptor ligands |
| US7323567B2 (en) | 2003-10-30 | 2008-01-29 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | RSV polymerase inhibitors |
| AR046959A1 (es) * | 2003-12-18 | 2006-01-04 | Tibotec Pharm Ltd | Morfolinilo que contiene bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio |
| AU2004298458B2 (en) * | 2003-12-18 | 2010-05-20 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Amino-benzimidazoles derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication |
| MY140893A (en) * | 2003-12-18 | 2010-01-29 | Tibotec Pharm Ltd | Amino-benzimidazoles derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication |
| RU2379302C2 (ru) | 2003-12-18 | 2010-01-20 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | Аминобензимидазолы и бензимидазолы в качестве ингибиторов репликации респираторно-синцитиального вируса |
| DE602004031555D1 (de) * | 2003-12-18 | 2011-04-07 | Little Island Co Cork | 5- oder 6-substituierte benzimidazolderivate als inhibitoren der replikation des respiratory syncytial virus |
| CN1894239A (zh) | 2003-12-18 | 2007-01-10 | 泰博特克药品有限公司 | 作为呼吸道合胞病毒复制的抑制剂的哌啶－氨基－苯并咪唑类衍生物 |
| DE102004010207A1 (de) * | 2004-03-02 | 2005-09-15 | Aventis Pharma S.A. | Neue 4-Benzimidazol-2-yl-pyridazin-3-on-Derivate |
| EP1951704B1 (en) | 2005-03-17 | 2016-03-16 | Janssen Sciences Ireland UC | 1,3-dihydro-benzimidazol-2-ylidene amines useful for the treatment or prevention of viral infections |
| JP5094716B2 (ja) | 2005-06-20 | 2012-12-12 | テイボテク・フアーマシユーチカルズ | ヘテロシクリルアミノアルキル置換ベンズイミダゾール |
| CN101203507B (zh) | 2005-06-20 | 2012-05-23 | 泰博特克药品有限公司 | 2-取代的苯并咪唑 |
| MX2007016537A (es) | 2005-06-20 | 2008-03-06 | Tibotec Pharm Ltd | 1,3-dihidro-benzoimidazol-onas 1-(2-amino-3-(alquilo sustituido)-3h-bencimidazolilmetil)-3-sustituidas con actividad sobre virus respiratorios sinciciales. |
| US20130085133A1 (en) * | 2010-02-08 | 2013-04-04 | Sourthern Research Institute Office of Commercialization and Intellectual Prop. | Anti-viral treatment and assay to screenfor anti-viral agent |
| TWI530495B (zh) | 2010-12-16 | 2016-04-21 | 健生科學愛爾蘭無限公司 | 苯并咪唑呼吸道融合病毒抑制劑 |
| TWI501967B (zh) * | 2010-12-16 | 2015-10-01 | Janssen R&D Ireland | 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜吲哚類 |
| TWI541241B (zh) | 2010-12-16 | 2016-07-11 | 健生科學愛爾蘭無限公司 | 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之咪唑并吡啶類 |
| TWI515187B (zh) | 2010-12-16 | 2016-01-01 | 健生科學愛爾蘭無限公司 | 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之吲哚類 |
| TWI527814B (zh) | 2010-12-16 | 2016-04-01 | 健生科學愛爾蘭無限公司 | 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜苯并咪唑類 |
| LT2797416T (lt) | 2011-12-28 | 2017-10-25 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Pakeistieji benzaldehido junginiai ir jų panaudojimo būdai, didinant audinių aprūpinimą deguonimi |
| WO2013102145A1 (en) | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
| ES2632914T3 (es) | 2012-06-15 | 2017-09-18 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de 1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona sustituidos con heterociclos como agentes antivirales para el virus respiratorio sincicial |
| CN105051044A (zh) | 2013-03-15 | 2015-11-11 | 全球血液疗法股份有限公司 | 化合物及其用于调节血红蛋白的用途 |
| WO2014145040A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
| US9802900B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-31 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US10266551B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-04-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| SG11201507453VA (en) | 2013-03-15 | 2015-10-29 | Global Blood Therapeutics Inc | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9422279B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9604999B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| JP6426694B2 (ja) | 2013-03-15 | 2018-11-21 | グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド | ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用 |
| US8952171B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-02-10 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9458139B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-10-04 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US20140274961A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| EA202092627A1 (ru) | 2013-11-18 | 2021-09-30 | Глобал Блад Терапьютикс, Инк. | Соединения и их применения для модуляции гемоглобина |
| PL3102208T3 (pl) | 2014-02-07 | 2021-07-19 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Krystaliczny polimorf wolnej zasady 2-hydroksy-6-((2-(1-izopropylo-1h-pirazol-5-ilo)pirydyn-3-ylo)metoksy)benzaldehydu |
| JP2016079168A (ja) | 2014-10-17 | 2016-05-16 | 塩野義製薬株式会社 | ９員縮合環誘導体 |
| MA41841A (fr) | 2015-03-30 | 2018-02-06 | Global Blood Therapeutics Inc | Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs |
| SG11201804647TA (en) | 2015-12-04 | 2018-06-28 | Global Blood Therapeutics Inc | Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde |
| AR108435A1 (es) | 2016-05-12 | 2018-08-22 | Global Blood Therapeutics Inc | Proceso para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído |
| TWI778983B (zh) | 2016-10-12 | 2022-10-01 | 美商全球血液治療公司 | 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑 |
| ES2966707T3 (es) | 2018-10-01 | 2024-04-23 | Global Blood Therapeutics Inc | Moduladores de la hemoglobina para el tratamiento de la drepanocitosis |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1140119A (en) | 1978-04-03 | 1983-01-25 | Joseph Torremans | N-heterocyclyl-4-piperidinamines |
| US4556660A (en) * | 1982-07-12 | 1985-12-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
| US4634704A (en) | 1983-10-06 | 1987-01-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines |
| US4695569A (en) | 1983-11-30 | 1987-09-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
| DE3484096D1 (de) | 1983-11-30 | 1991-03-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Bizyklisches heterozyklyl aufveisende n-(bizyklisches heterozyklyl-4-piperidinamine. |
| US4588722A (en) | 1984-01-09 | 1986-05-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives |
| PH23995A (en) | 1984-01-09 | 1990-02-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines |
| DE3781173T2 (de) | 1986-02-03 | 1992-12-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | N-heterozyklische-4-piperidinamine enthaltende anti-histaminische zusammensetzungen. |
| NZ223654A (en) | 1987-03-09 | 1990-03-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions |
| US4897401A (en) | 1987-06-19 | 1990-01-30 | Janssen Pharmaceutical N.V. | N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases |
| CA1317939C (en) * | 1987-07-01 | 1993-05-18 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines |
| GB8716313D0 (en) | 1987-07-10 | 1987-08-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines |
| NZ238863A (en) * | 1990-07-19 | 1993-03-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives |
| US5360807A (en) * | 1990-07-19 | 1994-11-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted thiazolyl and substituted pyridinyl derivatives |
| KR100190299B1 (ko) | 1990-07-19 | 1999-06-01 | 디르크 반테 | 신규한 옥사졸릴 유도체 |
| US5693661A (en) | 1995-06-07 | 1997-12-02 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
| PE107598A1 (es) | 1996-09-11 | 1999-01-29 | Ucb Sa | Cetirizina util para el tratamiento de enfermedades de tipo virico |
| AU6031898A (en) | 1997-01-22 | 1998-08-07 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
| EP1001767A4 (en) | 1997-06-04 | 2001-07-04 | Lilly Co Eli | ANTIVIRAL CONNECTIONS |
| EP1196409B1 (en) | 1999-06-28 | 2004-02-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Respiratory syncytial virus replication inhibitors |
-
2000
- 2000-06-20 EP EP00943840A patent/EP1196409B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-20 NZ NZ515664A patent/NZ515664A/xx unknown
- 2000-06-20 ES ES00943840T patent/ES2215683T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-20 BR BR0012047-2A patent/BR0012047A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-20 WO PCT/EP2000/005675 patent/WO2001000612A2/en active IP Right Grant
- 2000-06-20 AT AT00943840T patent/ATE258928T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-20 TR TR2001/03806T patent/TR200103806T2/xx unknown
- 2000-06-20 EE EEP200100688A patent/EE04591B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-20 IL IL14732700A patent/IL147327A0/xx active IP Right Grant
- 2000-06-20 AU AU58166/00A patent/AU778218B2/en not_active Ceased
- 2000-06-20 DE DE60008112T patent/DE60008112T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-20 SI SI200030315T patent/SI1196409T1/xx unknown
- 2000-06-20 PL PL352378A patent/PL200674B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-06-20 KR KR1020017015295A patent/KR100731271B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-20 US US10/019,380 patent/US6747028B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-20 CN CNB008095442A patent/CN1210275C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-20 SK SK1912-2001A patent/SK19122001A3/sk unknown
- 2000-06-20 MX MXPA02000120A patent/MXPA02000120A/es active IP Right Grant
- 2000-06-20 DK DK00943840T patent/DK1196409T3/da active
- 2000-06-20 EA EA200200088A patent/EA005027B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-20 UA UA2002010360A patent/UA74787C2/uk unknown
- 2000-06-20 CA CA002376676A patent/CA2376676C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-20 JP JP2001507021A patent/JP2003503402A/ja not_active Withdrawn
- 2000-06-20 PT PT00943840T patent/PT1196409E/pt unknown
- 2000-06-20 HU HU0201869A patent/HUP0201869A3/hu unknown
- 2000-06-26 TW TW089112478A patent/TWI278454B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-06-27 AR ARP000103221A patent/AR035991A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-27 MY MYPI20002907A patent/MY127687A/en unknown
-
2001
- 2001-12-19 HR HR20010935A patent/HRP20010935A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-12-20 ZA ZA200110479A patent/ZA200110479B/xx unknown
- 2001-12-26 IL IL147327A patent/IL147327A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-27 NO NO20016369A patent/NO322458B1/no unknown
-
2002
- 2002-01-08 BG BG106286A patent/BG65328B1/bg unknown
- 2002-10-21 HK HK02107622.9A patent/HK1045997A1/zh unknown
-
2004
- 2004-04-02 US US10/817,472 patent/US7179811B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-01-22 US US11/625,648 patent/US7528149B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2215683T3 (es) | Inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio. | |
| ES2215670T3 (es) | Inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio. | |
| ES2228559T3 (es) | Inhibidores de la replicacion del virus respiratorio sincintial. | |
| MXPA06007109A (es) | Derivados de piperidina-amino-bencimidazol como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio. | |
| MX2007016313A (es) | Bencimidazoles 2-sustituidos. |