ES2214968B1 - Composicion farmaceutica que comprende un derivado de un acido sulfonico. - Google Patents

Composicion farmaceutica que comprende un derivado de un acido sulfonico.

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Abstract

Composición farmacéutica que comprende un derivado de un ácido sulfónico. La composición farmacéutica comprende un derivado del ácido naftalensulfónico o quinolinsulfónico de fórmula (I) en donde A es N o un grupo de fórmula CR{sup,8}, donde R{sup,8} es H, OH, NR{sup,10}R{sup,11}, donde R{sup,10} y R{sup,11}, independientemente entre sí, representan H o alquilo C{sub,1}-C{sub,6}, o un grupo de fórmula NH-CO- R{sup,12}, donde R{sup,12} es alquilo C{sub,1}-C{sub,6} o arilo C{sub,6}-C{sub,10}; R{sup,1} y R{sup,2} representan, independientemente entre sí, H o S0{sub,3}R{sup,9}, donde R{sup,9} es H, amonio o un catión de un metal alcalino o alcalinotérreo; R{sup,3} es H u OH; y R{sup,4}, R{sup,5}, R{sup,6} y R{sup,7}, independientemente entre sí, representan H, un grupo NR{sup,10}R{sup,11} o NH-CO-R{sup,12}; con la condición de que (i) al menos uno de R{sup,1} o R{sup,2} es S0{sub,3}R{sup,9}, y (ii) al menos uno de R{sup,4}, R{sup,5}, R{sup,6} o R{sup,7} es un grupo NR{sup,10}R{sup,11} o NH-CO-R{sup,12}, o sus sales farmacéuticamente aceptables; y un excipiente farmacéuticamente aceptable. De aplicación en el tratamiento del cáncer, enfermedades no tumorales angio- dependientes, artritis reumatoide, endometriosis, obesidad, arterioesclerosis o restenosis.

Description

Composición farmacéutica que comprende un derivado de un ácido sulfónico.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un derivado del ácido naftalensulfónico o quinolinsulfónico y a sus aplicaciones terapéuticas.
Antecedentes de la invención
La angiogénesis es un proceso caracterizado por la formación de nuevos vasos sanguíneos en un tejido o en un órgano que tiene lugar en determinadas situaciones fisiológicas normales, por ejemplo, en la cicatrización de heridas, en el desarrollo fetal y embrionario y en la formación del corpus luteum, endometrio y placenta. La angiogénesis constituye, además, la base etiológica de ciertos estados patológicos, por ejemplo, cáncer, retinopatía diabética, artritis reumatoide y similares. Por tanto, se cree que la antiangiogénesis puede ser una forma de tratamiento farmacológico de estas enfermedades, en particular, del cáncer, y, especialmente, de los tumores sólidos. Los tumores sólidos cuando se malignizan inducen la formación de densas redes vasculares mediante las que reciben los aportes necesarios para el crecimiento y eliminan los productos de su catabolismo. Impidiendo la formación de esa red vascular se provoca el colapso del tumor por falta de nutrientes y autointoxicación.
Los factores de crecimiento para fibroblastos ácido (aFGF) y básico (bFGF) son dos polipéptidos promotores de la angiogénesis muy importantes. Las propiedades bioquímicas y biológicas de aFGF y bFGF son muy similares y dichos polipéptidos son considerados paradigmáticos para toda la familia de mitógenos (FGFs) a la que pertenecen. Debido a su actividad angiogénica, una expresión inapropiada de FGFs podría contribuir al desarrollo de cánceres. De hecho, con frecuencia se detectan FGFs en tumores. Los FGFs muestran de forma característica una fuerte afinidad hacia la heparina y hacia la parte glicosídica del sulfato de heparano, habiéndose demostrado que la unión a cualquiera de estos polisulfatos es necesaria para que los FGFs reconozcan a su receptor específico de tirosina quinasa en la superficie de la célula, que transduce su presencia en una señal de división celular.
Existen numerosos agentes antiangiogénicos en diferentes estados de desarrollo clínico para oncología [Krueger et al. (2001) Seminars in Oncology 28, 570-576], de los que un considerable número son polipéptidos que el organismo utiliza para contrarrestar el efecto de los reguladores positivos de la angiogénesis [Hagedorn, M. & Bikfalvi, A. (2000) Crit. Rev. Onc. Hemat. 34, 89-110]. Sin embargo, cuando dichos polipéptidos se comparan con compuestos de peso molecular considerablemente inferior, se ponen de manifiesto sus inconvenientes farmaco-
lógicos.
Las ureas binaftilo polisulfonadas, conocidas como suraminas, son consideradas como potenciales agentes anticancerosos debido a su actividad antiangiogénica [Manetti, F., et al. (2000) Curr. Pharm. Des. 6, 1897-1924]. La actividad antiangiogénica de las suraminas se basa, al menos en parte, en su capacidad para romper la interacción de muchos factores de crecimiento con sus receptores de membrana, tal como en al caso de FGFs y sus receptores de tirosina quinasa. Puesto que se ha demostrado que la heparina rompe los complejos de aFGF/suramina y contrarresta el efecto antiangiogénico de estas ureas polisulfonadas se cree que las suraminas actúan mediante el bloqueo de los sitios de unión de la heparina de los FGFs.
Otro grupo de compuestos antiangiogénicos y antitumorales está formado por las suradistas, un tipo de derivados sintéticos de distamicina A binaftaleno sulfónicos. Estos compuestos interactúan estrechamente con FGFs, inhiben la unión de estos polipéptidos a los receptores de la membrana celular de tirosina quinasa, y suprimen la angiogénesis inducida por FGF y la neovascularización in vivo.
Por otra parte, se ha descubierto que el ácido 1,3,6-naftalentrisulfónico (1,3,6-NTS) constituye un modelo mínimo para la inhibición de actividad mitogénica de aFGF mediante suraminas y suradistas [Lozano, R. M., et al. (1998) J. Mol. Biol. 281, 899-915]. Dicho compuesto (1,3,6-NTS) ha sido ensayado, con resultados positivos, tanto in vitro como in vivo como inhibidor de la angiogénesis inducida por aFGF y de la proliferación de glioma [Lozano, R. M., et al. (1998) J. Mol. Biol. 281, 899-915; Cuevas, P., et al. (1999) Neurol. Res. 21, 191-194; Cuevas, P., et al. (1999) Neurol. Res. 21, 481-487; Cuevas, P., et al. (1999) Neurosci. Lett. 275, 149-151], sugiriendo nuevas rutas potenciales para el desarrollo de nuevos compuestos antiangiogénicos. Los estudios de Lozano y colaboradores (citados supra) también pusieron de manifiesto que ciertos derivados de naftaleno que contenían un número reducido de grupos sulfonato por anillo aromático, concretamente el ácido 1,5-naftalendisulfónico (1,5-NDS) y el ácido 1-naftalensulfónico (1-NMS), actuaban como inhibidores de la actividad mitogénica de aFGF mejor que el NTS. Sin embargo, estos compuestos mostraban una clara toxicidad a concentraciones a las que inhiben la actividad mitogénica de
aFGF.
Sigue existiendo, por tanto, la necesidad de encontrar compuestos con actividad antiangiogénica, y, preferentemente, con actividad antiangiogénica y baja toxicidad celular.
La solución proporcionada por la presente invención a la necesidad existente se basa en que los inventores han observado que ciertos derivados de ácido sulfónico, en particular, ciertos derivados del ácido naftalensulfónico o del ácido quinolinsulfónico que comprenden un grupo sulfónico/sulfonato y un grupo amino opcionalmente sustituido, situados en determinadas posiciones en el anillo aromático, son inhibidores de la actividad mitogénica inducida por aFGF sobre fibroblastos en cultivo, así como de la angiogénesis, y, además, inhibían la formación de tumores en ensayos con animales sin apreciarse señales de toxicidad en los animales ensayados. Por tanto, dichos compuestos son potencialmente útiles en el tratamiento del cáncer, especialmente en el tratamiento de tumores sólidos. Asimismo, dichos derivados de ácido sulfónico son también potencialmente útiles en el tratamiento de otras enfermedades, tales como las enfermedades no-tumorales angio-dependientes, por ejemplo, enfermedades no-tumorales angio-dependientes cutáneas, etc.; artritis reumatoide; endometriosis; obesidad; arterioesclerosis, restenosis; etc..
Por tanto, un aspecto de esta invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende, al menos, uno de dichos derivados del ácido naftalensulfónico o quinolinsulfónico, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención se relaciona con el empleo de dichos derivados del ácido naftalensulfónico o quinolinsulfónico en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del cáncer, o para el tratamiento de enfermedades no-tumorales angio-dependientes, artritis reumatoide, endometriosis, obesidad, arterioesclerosis, restenosis, etc..
Algunos derivados del ácido 2-naftalensulfónico son conocidos, por ejemplo, el ácido 5-amino-2-naftalensulfónico (Aldrich), utilizado en la industria de los colorantes. La sal sódica de dicho ácido 5-amino-2-naftalensulfónico también es conocida [J. Chem. Soc. 3172 (1959); Helv. Chim. Acta 45, 1608 y 1611 (1962)], así como el 5-acetilamino-2-naftalensulfonato sódico [J. Med. Chem. 38 (8), 1344-1354 (1995)]. Este último compuesto muestra, in vitro, actividad anti-HIV integrasa [J. Med. Chem. 40(6), 920-929 (1997)].
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 es un conjunto de gráficas en las que se representa la absorbancia diferencial (ordenadas) frente a la concentración (abscisas) del compuesto ensayado, e ilustra el efecto de concentraciones crecientes de los compuestos C-1 a C-25 a) C-1 a C-7; b) C-8 a C-19; c) C-20 a C-25; véase la Tabla 1) sobre la mitogénesis inducida por aFGF sobre fibroblastos en cultivo en medio mínimo suplementado con mioinositol hexasulfato (MIHS) tanto en ausencia de aFGF (\Box) como en presencia de aFGF (\medcirc).
La Figura 2 son unas fotografías ilustrativas del efecto antiangiogénico del compuesto C-9 (véase el Ejemplo 2), en las que se muestran secciones histológicas representativas de implantes de esponjas embebidas en PBS (A) y en PBS + aFGF (B y C). Las secciones histológicas representadas en la fotografía (C) corresponden a esponjas implantadas en ratones tratados intraperitonealmente con 8 mg/kg del compuesto C-9. La flecha en (C) indica un vaso que contiene eritrocitos y leucocitos. Nótese que la infiltración celular exhuberante mostrada en (B) desaparece en los implantes de esponjas embebidos con aFGF y tratados intraperitonealmente con el compuesto C-9. Amplificación original 50 aumentos (50x).
La Figura 3 es un diagrama de barras que ilustra la inhibición de la vascularización por el compuesto C-9 a diferentes concentraciones (véase el Ejemplo 2). En abscisas se representa la concentración de inhibidor (C-9) mientras que en ordenadas se representa la medida del área superficial que contenía eritrocitos (vascularización).
Descripción detallada de la invención
En un aspecto, la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende,
(i) al menos, un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
1
en donde
A es N o un grupo de fórmula CR^{8}, donde R^{8} es H, OH, NR^{10}R^{11}, donde R y R^{11}, independientemente entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo de fórmula NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6} o arilo C_{6}-C_{10};
R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, H o SO_{3}R^{9}, donde R^{9} es H, amonio o un catión de un metal alcalino o alcalinotérreo;
R^{3} es H u OH; y
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, representan H, un grupo NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11}, independientemente entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo de fórmula NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6} o arilo C_{6}-C_{10};
con la condición de que
(a)
al menos uno de R^{1} o R^{2} es SO_{3}R^{9}, y
(b)
al menos uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es un grupo NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11}, independientemente entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo de fórmula NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6} o arilo C_{6}-C_{10}; y
sus sales farmacéuticamente aceptables; y
(ii) al menos, un excipiente farmacéuticamente aceptable.
El término "alquilo C_{1}-C_{6}" tal como se utiliza en esta descripción se refiere a un radical derivado de un hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, etc..
El término "arilo C_{6}-C_{10}" tal como se utiliza en esta descripción se refiere a un radical derivado de un hidrocarburo aromático de 6 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, fenilo, naftilo, etc..
Dentro del alcance de esta invención se encuentran las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I). El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye las sales metálicas o las sales de adición susceptibles de ser utilizadas en formas farmacéuticas. La naturaleza de la sal no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I) pueden obtenerse a partir de ácidos o bases, orgánicos o inorgánicos, por métodos convencionales bien conocidos por los técnicos en la materia haciendo reaccionar el ácido o la base apropiado con el compuesto de fórmula (I).
Entre los compuestos de fórmula (I) se encuentran derivados del ácido naftalensulfónico [compuestos de fórmula (I) en los que A es CR^{8}] y derivados del ácido quinolinsulfónico [compuestos de fórmula (I) en los que A es nitrógeno].
En una realización particular, el compuesto de fórmula (I) es un derivado del ácido naftalensulfónico perteneciente a la serie 2-NMS (derivados del ácido 2-naftalensulfónico) en donde
A es CR^{8}, donde R^{8} es H, OH, NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11}, independientemente entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo de fórmula NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6} o arilo C_{6}-C_{10}, preferentemente, R^{8} es H u OH;
R^{1} es H;
R^{2} es SO_{3}R^{9}, donde R^{9} es H, amonio o un catión de un metal alcalino o alcalinotérreo, preferentemente sodio;
R^{3} es H u OH, preferentemente H; y
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, representan H, un grupo NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11}, independientemente entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo de fórmula NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6} o arilo C_{6}-C_{10}, con la condición de que al menos uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es un grupo NR^{10}R^{11} o un grupo de fórmula NH-CO-R^{12}, donde R^{10}, R^{11} y R^{12} tienen los significados previamente mencionados.
Compuestos preferidos de la serie 2-NMS incluyen compuestos de fórmula (I) en donde
A es CR^{8}, donde R^{8} es H u OH;
R^{1} es H;
R^{2} es SO_{3}R^{9}, donde R^{9} es H o sodio;
R^{3} es H; y
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, representan H, NH_{2}, NHCOCH_{3} o NHCOC_{6}H_{5}, con la condición de que al menos uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es NH_{2}, NHCOCH_{3} o NHCOC_{6}H_{5}.
Ejemplos ilustrativos de compuestos de la serie 2-NMS incluyen:
5-amino-2-naftalensulfonato sódico,
5-acetilamino-2-naftalensulfonato sódico,
5-benzoilamino-2-naftalensulfonato sódico,
8-amino-2-naftalensulfonato sódico,
8-acetilamino-2-naftalensulfonato sódico, y
4-hidroxi-6-amino-2-naftalensulfonato sódico.
Dentro de esta serie 2-NMS, los compuestos 5-amino-2-naftalensulfonato sódico, 5-acetilamino-2-naftalensulfonato sódico y 4-hidroxi-6-amino-2-naftalensulfonato sódico son especialmente preferidos y, en particular, el 5-amino-2-naftalensulfonato sódico, puesto que son potentes inhibidores de la actividad mitogénica inducida por aFGF, inhibidores de la actividad antiangiogénica inducida por aFGF y, además, no son tóxicos para fibroblastos en cultivo.
En otra realización particular, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto perteneciente a la serie 1-NMS (derivados del ácido 1-naftalensulfónico) en donde
A es CR^{8}, donde R^{8} es H, OH, NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11}, independientemente entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo de fórmula NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6} o arilo C_{6}-C_{10}, preferentemente, R^{8} es H u OH;
R^{1} es SO_{3}R^{9}, donde R^{9} es H, amonio o un catión de un metal alcalino o alcalinotérreo, preferentemente sodio;
R^{2} es H;
R^{3} es H u OH, preferentemente H; y
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, representan H, un grupo NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11}, independientemente entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo de fórmula NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6} o arilo C_{6}-C_{10}, con la condición de que al menos uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es un grupo NR^{10}R^{11} o un grupo de fórmula NH-CO-R^{12}, donde R^{10}, R^{11} y R^{12} tienen los significados previamente mencionados.
Compuestos preferidos de la serie 1 -NMS incluyen compuestos de fórmula (I) en donde
A es CR^{8}, donde R^{8} es H u OH;
R^{1} es SO_{3}R^{9}, donde R^{9} es H o sodio;
R^{2} es H;
R^{3} es H; y
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, representan H, NH_{2}, NHCOCH_{3}, NHCOC_{6}H_{5} o N(CH_{3})_{2}, con la condición de que al menos uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es NH_{2}, NHCOCH_{3}, NHCOC_{6}H_{5} o N(CH_{3})_{2}.
Ejemplos ilustrativos de compuestos de la serie 1-NMS incluyen:
4-amino-1-naftalensulfonato sódico,
4-acetilamino-1-naftalensulfonato sódico,
4-benzoilamino-1-naftalensulfonato sódico,
5-dimetilamino-1-naftalensulfonato sódico, y
4-amino-3-hidroxi-1-naftalensulfonato sódico.
En otra realización particular, el compuesto de fórmula (I) es un derivado del ácido quinolinsulfónico en donde
A es N;
R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, H o SO_{3}R^{9}, donde R^{9} es H, amonio o un catión de un metal alcalino o alcalinotérreo;
R^{3} es H u OH; y
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, representan H, un grupo NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11}, independientemente entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo de fórmula NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6} o arilo C_{6}-C_{10};
con la condición de que, al menos uno de R^{1} o R^{2} es SO_{3}R^{9} y con la condición de que al menos uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es un grupo NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11}, independientemente entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo de fórmula NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6} o arilo C_{6}-C^{10}.
La composición de la invención puede contener uno o más compuestos de fórmula (1). Preferentemente, la composición farmacéutica de la invención comprende un compuesto de fórmula (I) seleccionado entre 5-amino-2-naftalensulfonato sódico, 5-acetilamino-2-naftalensulfonato sódico, 5-benzoilamino-2-naftalensulfonato sódico, y sus
mezclas.
Los compuestos de fórmula (I) son productos conocidos que pueden obtenerse comercialmente o bien mediante métodos convencionales (véase el Ejemplo 4).
Los compuestos de fórmula (I) tienen la capacidad de inhibir la actividad de una de las sustancias claves para inducir la formación de la red vascular tanto in vitro como in vivo así como para inhibir la angiogénesis inducida por tumores implantados. Diversos ensayos han puesto de manifiesto la capacidad de dichos compuestos de fórmula (I) para inhibir la formación de tumores en ensayos con animales. En particular, ciertos compuestos de fórmula (I) presentan actividad antiangiogénica junto con una baja citotoxicidad, lo que les hace muy adecuados como candidatos para el tratamiento del cáncer, especialmente, en el tratamiento de tumores sólidos, y como candidatos para el tratamiento de enfermedades no-tumorales angio-dependientes. Aunque no se desea estar vinculado por ninguna teoría se cree que los compuestos de fórmula (I) impiden que se forme la red vascular inducida cuando se malignizan los tumores sólidos con lo que se provoca el colapso del tumor por falta de nutrientes y autointoxi-
cación.
Los Ejemplos 1 a 3 ponen de manifiesto la capacidad de los compuestos de fórmula (I) para inhibir la actividad mitogénica inducida por aFGF sobre fibroblastos en cultivo (Ejemplo 1), así como para inhibir in vivo la angiogénesis inducida por aFGF y bFGF (Ejemplo 2) y para inhibir la angiogénesis inducida en animales por implantación de células tumorales (Ejemplo 3).
La composición farmacéutica proporcionada por esta invención comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de, al menos, un compuesto de fórmula (I), junto con, al menos, un excipiente farmacéuticamente aceptable. Dicha composición farmacéutica es útil para su administración y/o aplicación en el cuerpo de un mamífero, preferiblemente el ser humano.
El empleo de los compuestos de fórmula (I) en la elaboración de dicha composición farmacéutica constituye un aspecto adicional de esta invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse para tratar tumores, especialmente tumores sólidos, o alternativamente, otras enfermedades no tumorales, por ejemplo, enfermedades no-tumorales angio-dependientes; artritis reumatoide; endometriosis; obesidad; arterioesclerosis; o restenosis, por cualquier medio que permita el contacto entre el compuesto de fórmula (I) y el sitio de acción del mismo en el cuerpo de un mamífero. La cantidad de compuesto de fórmula (I) terapéuticamente eficaz que debe administrarse así como su dosificación para tratar un estado patológico con dichos compuestos de fórmula (I) y/o composiciones farmacéuticas de la invención dependerá de numerosos factores, entre los que se encuentran la enfermedad a tratar, la edad, el estado del paciente, la severidad de la enfermedad, la ruta y frecuencia de administración, el compuesto de fórmula (I) a utilizar, etc..
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula (1) proporcionadas por esta invención pueden presentarse en cualquier forma de administración que se considere adecuada, por ejemplo, sólida o líquida, y pueden administrarse por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral, parenteral, rectal o tópica, para lo cual incluirán los excipientes farmacéuticamente aceptables necesarios para la formulación de la forma de administración deseada. Una revisión de las distintas formas farmacéuticas de administración de medicamentos y de los excipientes necesarios para la obtención de las mismas puede encontrarse, por ejemplo, en el "Tratado de Farmacia Galénica", C. Faulí i Trillo, 1993, Luzán 5, S.A. Ediciones, Madrid.
En otro aspecto, la invención se relaciona con el empleo de dichos compuestos de fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del cáncer, especialmente, de tumores sólidos [Rosti G., et al. (2002) Crit. Rev. Oncol. Hematol. 41, 129-240], por ejemplo, cáncer de mama, próstata, etc.. Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de otras enfermedades no tumorales, por ejemplo, enfermedades no-tumorales angio-dependientes, tales como las enfermedades no-tumorales angio-dependientes cutáneas, etc.; artritis reumatoide; endometriosis; obesidad; arterioesclerosis; restenosis;
etc.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención y no deben ser considerados limitativos del alcance de la misma.
Ejemplo 1 Inhibición de la actividad mitogénica inducida por aFGF
Los trabajos de Lozano y colaboradores [Lozano, R. M., et al. (1998) J. Mol. Biol. 281, 899-915] pusieron de manifiesto que ciertos compuestos naftalensulfónicos, tales como el ácido 1,3,6-naftalentrisulfónico (1,3,6-NTS), el ácido 1,5-naftalendisulfónico (1,5-NDS) y el ácido 1-naftalensulfónico (1-NMS) son inhibidores de la actividad mitogénica inducida por aFGF. El 1-NMS resultó ser un inhibidor más potente que el 1,3,6-NTS y que el 1,5-NDS. No obstante, el 1-NMS y el 1,5-NDS son tóxicos a concentraciones en las que inhiben la actividad mitogénica inducida por aFGF.
Ahora, con el fin de encontrar otros compuestos arilsulfónicos con mejores perfiles farmacológicos potenciales, se ha seguido un procedimiento iterativo de ensayo-error mediante el cual ciertos grupos funcionales con diferente carga o volumen estérico fueron colocados en distintas posiciones de distintos compuestos aromáticos, ensayándose su actividad inhibitoria de la mitogénesis inducida por aFGF sobre fibroblastos en cultivo en presencia de un activador de aFGF. Como productos de partida para la búsqueda de dichos compuestos arilsulfónicos inhibidores de la actividad mitogénica inducida por aFGF se utilizaron el ácido 1-naftalensulfónico (1-NMS), que dio lugar a la serie denominada 1-NMS, y el ácido 2-naftalensulfónico (2-NMS), que dio lugar a la serie denominada 2-NMS. El 2-NMS, al igual que el 1-NMS, inhibe la actividad mitogénica inducida por aFGF (aunque lo hace a concentraciones más bajas) y resulta tóxico para fibroblastos quiescentes dentro del intervalo de concentraciones en el que inhibe la actividad mitogénica inducida por aFGF. Adicionalmente se ensayaron otros compuestos arilsulfónicos (véase la Tabla 1).
1.1 Compuestos ensayados
En la Tabla 1 se relacionan todos los compuestos ensayados, mientras que su preparación se describe en el Ejemplo 4.
TABLA 1 Compuestos ensayados
Código Nombre químico
Serie 1-NMS
C-1 Ácido 1-naftalensulfónico
C-2 2-metil-1-naftalensulfonato sódico
C-3 4-amino-1-naftalensulfonato sódico
C-4 4-acetilamino-1-naftalensulfonato sódico
C-5 4-benzoilamino-1-naftalensulfonato sódico
C-6 5-dimetilamino-1-naftalensulfonato sódico
C-7 4-amino-3-hidroxi-1-naftalensulfonato sódico
Serie 2-NMS
C-8 Ácido 2-naftalensulfónico
C-9 5-amino-2-naftalensulfonato sódico
C-10 5-acetilamino-2-naftalensulfonato sódico
C-11 5-benzoilamino-2-naftalensulfonato sódico
C-12 Ácido sodio 2-{[(6-sulfo-l-naftil)amino]carbonil}benzoico
C-13 5-({[(6-oxo-6[(6-sulfo-1-naftil)amino]hexanoil} amino)-2-naftalensulfonato sódico
C-14 8-amino-2-naftalensulfonato sódico
C-15 8-acetilamino-2-naftalensulfonato sódico
TABLA 1 (continuación)
Código Nombre químico
C-16 8-benzoilamino-2-naftalensulfonato sódico
C-17 6-amino-4-hidroxi-2-naftalensulfonato sódico
C-18 7-amino-4-hidroxi-2-naftalensulfonato sódico
C-19 7-acetilamino-4-hidroxi-2-naftalensulfonato sódico
Otros
C-20 4-aminobencenosulfonato sódico
C-21 4-(aminometil)bencenosulfonato sódico
C-22 4-(aminoetil)bencenosulfonato sódico
C-23 6-quinolinsulfonato sódico
C-24 8-quinolinsulfonato sódico
C-25 Ácido 2-[(dimetilamino)metil]-1H-indol-5-sulfónico
1.2 Ensayo de inhibición de la mitogénesis inducida por aFGF
Se ha evaluado la respuesta mitogénica del aFGF sobre cultivos celulares de fibroblastos Balb/c 3T3 [ATCC CRL-1658], la línea celular utilizada habitualmente para evaluar la actividad mitogénica de dicha proteína aFGF, mediante un procedimiento convencional [Lozano, R. M., et al. (1998) J. Mol. Biol. 281, 899-915] que consiste, brevemente, en poner en contacto concentraciones crecientes del compuesto a ensayar con fibroblastos en cultivo, durante 60 horas, en medio mínimo suplementado con mioinositol hexasulfato (MIHS) (20 \mug/ml) en ausencia y en presencia de aFGF (0,32 ng/m1) [se utilizó la aFGF de 139 restos de aminoácidos descrita por Zazo M., Lozano, R.M., Ortega S., Varela J., Díaz-Orejas R., Ramírez J.M., Giménez-Gallego G., en Gene (1992) 113, 231-238]
1.3 Resultados
Los resultados obtenidos se muestran en la Figura 1, que resume los resultados de los ensayos de inhibición de mitogénesis inducida por aFGF sobre fibroblastos en cultivo para todos los compuestos ensayados (\medcirc), junto con los análisis de toxicidad de dichos compuestos frente a fibroblastos quiescentes (\Box).
Brevemente, dichos resultados ponen de manifiesto que prácticamente todos los compuestos ensayados inhiben progresivamente la mitogénesis inducida por aFGF a concentraciones superiores a 1 mM (véase la disminución en las unidades de absorbancia diferencial (\medcirc) a medida que aumenta la concentración del compuesto ensayado). Asimismo, la ausencia de células flotantes u otras señales de ruptura celular en dichos ensayos de mitogénesis indica que muchos de los compuestos ensayados no son tóxicos para los fibroblastos en ausencia o en presencia de aFGF. Por otra parte, como la inhibición de la mitogénesis inducida por aFGF mediante el empleo de los compuestos ensayados puede compensarse elevando las concentraciones de heparina (un activador de la actividad mitogénica de aFGF) (datos no mostrados), puede afirmarse que dichos compuestos son inhibidores de la actividad mitogénica inducida por aFGF que actúan bloqueando la unión entre la proteína y su activador.
De forma más concreta, respecto a la serie 1-NMS, puede observarse que los compuestos C-1, C-2, C-4, C-6 y C-7 son inhibidores de la actividad mitogénica inducida por aFGF aunque muestran un cierto efecto tóxico sobre fibroblastos quiescentes dentro del intervalo de concentración en donde inhiben la actividad mitogénica de aFGF. El compuesto C-7 es el que muestra la IC_{50} menor, aunque se observa el efecto contrario a concentraciones superiores a 0,2 mM (es decir, aumenta significativamente la proliferación de fibroblastos quiescentes cultivados en ausencia de aFGF). Los compuestos C-3 y C-5 muestran una baja actividad inhibitoria de la mitogénesis inducida por aFGF dentro del intervalo de concentraciones ensayado aunque no son tóxicos para los fibroblastos quiescentes dentro de dicho intervalo de concentraciones.
Respecto a la serie 2-NMS se observa que el compuesto C-8 inhibe la actividad mitogénica inducida por aFGF a concentraciones más bajas que el compuesto C-1; sin embargo, también resulta tóxico para fibroblastos quiescentes dentro del intervalo de concentraciones en el que inhibe la actividad mitogénica inducida por aFGF. Los compuestos C-12 y C-13 son también inhibidores efectivos de la mitogénesis inducida por aFGF aunque presentan una elevada actividad inductora de la mitogénesis incluso en ausencia de aFGF. Sin embargo, este último efecto no aparece en el compuesto C-9 que presentaba el segundo mejor valor IC_{50} ni se observó el efecto tóxico descrito para los compuestos C-1 y C-8 sobre fibroblastos quiescentes, al menos en el intervalo en el que inhibe la actividad mitogénica inducida por aFGF. Se han encontrado, además, otros 2 compuestos con actividad inhibitoria ligeramente inferior a la de C-9, concretamente, los compuestos C-10 y C-17, que, al igual que C-9, resultaron inocuos para los fibroblastos quiescentes. Los compuestos C-15 y C-16 son inhibidores de la actividad mitogénica inducida por aFGF e inocuos para fibroblastos quiescentes dentro del intervalo de concentración ensayado. Los compuestos C-11, C-14 y C-18, también son inhibidores de la actividad mitogénica inducida por aFGF, aunque el compuesto C-14 muestra un cierto efecto tóxico sobre fibroblastos quiescentes dentro del intervalo de concentración ensayado. El compuesto C-19 muestra un cierto efecto tumorigénico sobre fibroblastos quiescentes. La actividad inhibitoria IC_{50} del compuesto C-9 es 265 \muM, superior en más de dos órdenes de magnitud a la del 1,3,6-NTS [Lozano, R. M., et al. (1998) J. Mol. Biol. 281, 899-915] y fue elegido para evaluar in vivo su empleo como inhibidor de la angiogénesis mediante un ensayo convencional de angiogénesis en ratones (Ejemplo 2) y como inhibidor de la formación de tumores en animales (Ejemplo 3).
Los compuestos C-20, C-22 y C-24 mostraron una escasa actividad inhibitoria de la mitogénesis inducida por aFGF a las concentraciones ensayadas, aunque, resultaron inocuos para fibroblastos quiescentes. El compuesto C-23, es un potente inhibidor de la actividad mitogénica inducida por aFGF, aunque muestra un efecto tóxico sobre fibroblastos quiescentes dentro del intervalo de concentración en el que inhibe la actividad mitogénica inducida por aFGF. Los compuestos C-21 y C-25 muestran un cierto efecto tumorigénico sobre fibroblastos quiescentes.
Los resultados obtenidos permiten establecer una serie de guías estereoquímicas que mejoran la aplicabilidad farmacológica potencial de derivados arilsulfónicos, en particular, derivados de ácidos naftalensulfónicos, en antiangiogénesis, concretamente:
a) el grupo sulfonato debe estar preferentemente situado en la posición 2 del naftaleno ya que, en general, los derivados de la serie 2-NMS son inhibidores de la actividad mitogénica inducida por aFGF más potentes que los de la serie 1-NMS;
b) entre los derivados de la serie 2-NMS, aquéllos que contienen un grupo amino en la posición 5 ó 6 del anillo de naftaleno son mejores inhibidores de la actividad mitogénica inducida por aFGF (véase C-9 y C-17 vs C-14 y C-18, respectivamente); y
c) el tamaño del grupo funcional presente en la posición 5 parece tener una cierta relevancia ya que la sustitución de un grupo amino por una amida pequeña no altera sustancialmente la actividad inhibitoria (véase C-9 vs C-10), sin embargo, se observa una reducción significativa cuando se introduce una amida voluminosa (véase C-9 vs C-11 y C-13).
Aunque el anillo de naftaleno parece constituir el núcleo del inhibidor más adecuado, es de esperar que también se puedan utilizar quinolinas con grupos sulfónico en la posición 2 y amina en la posición 5 ó 6.
El compuesto C-7 constituye una excepción a las reglas previamente mencionadas ya que es el compuesto que mostró la mejor actividad inhibitoria de la actividad mitogénica inducida por aFGF aunque resulta tóxico para fibroblastos quiescentes.
Ejemplo 2 Ensayo de angiogénesis en ratones
Para evaluar el compuesto C-9 como inhibidor de la angiogénesis se llevó a cabo un ensayo estándar de angiogénesis con ratones.
Se utilizaron ratones C57BI/6 (Charles river, España) libres de patógenos de 25 \pm 4 g. Los animales fueron enjaulados en jaulas de plástico bajo condiciones controladas de temperatura y humedad; disponían de agua y alimento ad libitum y se mantuvo un horario de 12 horas de luz y oscuridad. Se siguieron escrupulosamente las directrices sobre bienestar animal del NIH y de la Unión Europea.
Dados de esponjas de gelatina estéril de 10 mm de lado (Curaspon Dental, Clinimed Holding, Zwanenburg, Holanda) fueron implantados subcutáneamente en la espalda de los ratones tras inducción de anestesia intraperitoneal [Cuevas, P., et al. (1999) Neurol. Res. 21, 191-194]. Los animales se distribuyeron en 2 grupos: Grupo A (n = 10): formado por animales a los que se les implantaron esponjas cargadas con 200 \mul de tampón fosfato salino (PBS) conteniendo 29 \mug/ml de heparina; y Grupo B (n = 40): formado por animales a los que se les implantaron esponjas embebidas con la misma solución que la del Grupo A pero conteniendo 10 \mug/ml de aFGF. Tras la implantación de la esponja en la bolsa subcutánea se suturó la piel. Los ratones del Grupo B fueron divididos aleatoriamente en cuatro grupos (n = 10) que recibieron 0,008, 0,08, 0,8 y 8 mg/kg del compuesto C-9, respectivamente, mediante inyección intraperitoneal de 200 1.11 de PBS, 24 horas después del tratamiento quirúrgico [Pesenti, E., et al. (1992) Brit. J. Cancer. 66, 367-372; Cuevas, P., et al. (1999) Neurol. Res. 21, 191-194]. Todos los procedimientos se realizaron bajo condiciones estériles.
Para evaluar la angiogénesis, los ratones fueron anestesiados de nuevo, tal como se ha descrito previamente, y se extrajeron las esponjas quirúrgicamente las cuales fueron tratadas para llevar a cabo estudios histológicos mediante métodos convencionales [Cuevas, P., et al. (1999) Neurol. Res. 21, 191-194], 7 días después de los implantes. La neovascularización fue cuantificada mediante un programa morfométrico de ordenador conectado a un microscopio. El crecimiento de nuevos vasos dentro de las esponjas fue evaluado mediante la medida del área superficial que contenía eritrocitos. La neovascularización se analizó en 4 campos visuales predeterminados de 3 secciones diferentes a 10 aumentos. Los análisis estadísticos fueron realizados utilizando el test t de Student.
Las Figuras 2 y 3 ilustran la inhibición de la neovascularización inducida mediante aFGF en esponjas de gelatina implantadas subcutáneamente en ratones tratados con C-9. El cómputo del número de nuevos vasos sanguíneos por unidad de área con diferentes dosis del compuesto C-9, puso de manifiesto que la inhibición de la neovascularización ya era apreciable en ratones que recibieron entre 0,008 y 0,08 mg/kg y prácticamente total con dosis superiores a 0,8 mg/kg. Estos datos revelan claramente que C-9 es un inhibidor de la neovascularización, considerablemente más efectivo que las suraminas y el 1,3,6-NTS ya que en estos 2 últimos casos, aparentemente, se necesitan concentraciones de 200 mg/kg aproximadamente para alcanzar una inhibición sustancial de la neovascularización [Pesenti, E., et al. (1992) Brit. J. Cancer. 66, 367-372; Cuevas, P., et al. (1999) Neurol. Res. 21, 191-194]. Se obtuvieron resultados equivalentes cuando el aFGF fue sustituido por el bFGF (datos no mostrados). Las concentraciones de C-9 más altas ensayadas no produjeron ninguna muerte tóxica, ni alteraciones aparentes en los animales, ni cambios en peso.
Ejemplo 3 Inhibición de la angiogénesis en animales con tumores implantados 3.1 Ensayo con conejos albinos
Se utilizaron conejos albinos "New Zealand" (3 \pm 0,5 kg, machos y hembras en números iguales) a los que se les implantaron 5 \mul de una suspensión de células C6 de glioma [ATCC CCL-107], inyectadas de forma sub-epitelial en la córnea con una jeringa Hamilton de 10 \mul, utilizando un microscopio quirúrgico. La inyección se sitúa a 2 mm del margen limbal de la córnea. Al mismo tiempo, una minibomba osmótica se implantó subcutáneamente en la región del cuello con el fin de asegurar una infusión continua del compuesto a ensayar (C-9) o de una solución salina (control). Un catéter conducía la solución hasta la esclerótica a una velocidad constante de 0,2 mg/h. De este modo se estima que en la córnea se mantiene una concentración del compuesto a ensayar o solución salina de 0,003 mg/ml aproximadamente. El tratamiento se mantuvo durante 14 días. Las córneas fueron eliminadas al final de cada experimento y a intervalos fijos, después de cada tratamiento, y procesadas para su examen histológico.
En este ensayo se pudo observar un índice de apoptosis muy positivo (la apoptosis aumenta con el número de días de tratamiento) y un área de neovascularización corneal muy reducida (en comparación con los animales no tratados). Mediante observación microscópica se pudo constatar: un menor número de células C6 de glioma, un mayor número de cuerpos apoptóticos, la presencia de vasos sanguíneos rotos y la presencia de núcleos endotélicos apoptóticos en los animales tratados.
3.2 Ensayos con ratas
Un ensayo parecido al descrito en el Ejemplo 3.1 se llevó a cabo con ratas, implantando las células de glioma C6 en la zona caudal del cerebro y la microbomba osmótica en la espalda de la rata. Un catéter conducía la solución de tratamiento que contenía el compuesto C-9 o la solución salina hasta la zona del implante de glioma. Se obtuvieron secciones coronales del cerebro de las ratas así tratadas y se compararon con secciones coronales de cerebro de ratas no tratadas. El análisis se hizo mediante espectroscopia RMN de imagen.
En este caso, se pudo constatar que la masa tumoral disminuyó de forma significativa. Asimismo se comprobó la inhibición de la vascularización intratumoral (por un factor de seis). También se obtuvo el "índice apoptótico", que puso de manifiesto que el compuesto C-9 era un potente inductor de apoptosis en gliomas experimentales.
Ejemplo 4 Preparación de los compuestos ensayados
Salvo que se indique lo contrario, los compuestos ensayados fueron obtenidos a partir de fuentes comercialmente disponibles y utilizados sin más purificación. La estructura y pureza de los compuestos preparados se confirmó mediante RMN. Los disolventes fueron secados y purificados utilizando métodos convencionales. En particular, los compuestos C-1, C-3 y los ácidos precursores de los compuestos C-6, C-7, C-9, C-14, C-17, C-18, C-20, C-21 y C-22 son productos comerciales. Los restantes compuestos ensayados fueron obtenidos mediante métodos convencionales, tal como se describe brevemente a continuación.
En general, todas las reacciones se llevaron a cabo en matraces secos ajustados con un tapón de vidrio o con un septum de goma bajo presión positiva de argón, salvo que se indique lo contrario. Los líquidos sensibles al aire y a la humedad y las soluciones fueron transferidos vía jeringuilla o cánula de acero inoxidable. La columna de cromatografia flash se preparó usando gel de sílice de diámetro 230-400. La cromatografia en capa fina se realizó en gel Kiesel 60 F_{254} (Merck). La detección se realizó primero mediante UV (245 nm) y, a continuación, tras tratamiento con una solución de ácido sulfúrico acuoso al 20% (200 ml), en ácido acético (800 ml). Para secar las disoluciones orgánicas se utilizó MgSO_{4} o Na_{2}SO_{4} anhidro. La eliminación de los disolventes se llevó a cabo a vacío con un evaporador rotatorio.
Sales de sodio
Las sales de sodio fueron preparadas adicionado la cantidad requerida de hidróxido sódico 0,1 N a una suspensión del correspondiente derivado de ácido sulfónico en agua. La evaporación de los disolventes proporcionó las sales de sodio.
Derivados de acetil amidas (C-4, C-10, C-15, C-19)
Los derivados de acetil amidas fueron preparados calentando una suspensión de las correspondientes sales sódicas (C-3, C-9, C-14 y C-18) en anhídrido acético, durante 4 horas a 90ºC. El disolvente fue evaporado produciendo los derivados acetil amida.
Derivados de benzoil amidas (C-5, C-11, C-16)
Se añadió un ligero exceso de cloruro de benzoilo (1,2 equivalentes) a una disolución del correspondiente ácido sulfónico en piridina. El disolvente fue evaporado después de 30 minutos y el residuo fue cromatografiado en una columna de gel de sílice (MeOH:CH_{2}Cl_{2} 1:9 v/v). El producto purificado fue transformado en sus correspondientes sales de sodio (véase más arriba).
Compuesto C-2
H_{2}SO_{4} concentrado (0,32 ml) fue adicionado a 2-metil-naftaleno (2,8 mmoles). La mezcla fue calentada en un baño de aceite a 80ºC durante 3 horas. La disolución se enfrió, se vertió sobre hielo y se basificó mediante adición de NaOH 1 N. El producto fue separado en frío y aislado por filtración.
Compuesto C-8
Se añadió resina de intercambio iónico (Amberlita) (forma H^{+}) a una disolución de 2-naftalensulfonato sódico en metanol. La mezcla fue agitada por la noche, filtrada y el disolvente evaporado. El residuo fue liofilizado rindiendo el ácido 2-naftalensulfónico.
Compuesto C-12
Un exceso de anhídrido ftálico (1,3 equivalentes) se añadió a una disolución de C-9 (0,6 mmoles) en metanol. La mezcla fue agitada por la noche y evaporada. El residuo fue cromatografiado en una columna de gel de sílice (MeOH:CH_{2}Cl_{2} 3:7 v/v) para producir el producto requerido.
Compuesto C-13
Se añadió cloruro de adipoilo (0,5 equivalentes) a una suspensión de C-9 (0,1 mmoles) en piridina. La agitación se continuó durante 48 horas y el disolvente fue evaporado. El residuo fue digerido con un pequeño volumen de metanol y el sólido que se separa fue recogido y caracterizado.
Compuesto C-23
Sobre una mezcla de ácido sulfanílico (75 g, 390 mmoles), glicerol (103 m1, 1,41 moles) y nitrobenceno (20 ml, 195 mmoles) se adiciona en porciones ácido sulfúrico concentrado (61 ml), calentando a continuación la mezcla de reacción cuidadosamente hasta aproximadamente unos 80ºC. El proceso exotérmico se desata entonces, evolucionando espontáneamente hasta los 120-140ºC. A continuación se para la calefacción externa y, una vez estabilizada la reacción (aproximadamente al cabo de 30 minutos), se calienta de nuevo externamente hasta los 140-145ºC durante 4 h. Transcurrido ese tiempo, se enfría la mezcla de reacción y se vierte sobre 500 ml de una mezcla agua-hielo, manteniendo en el refrigerador a +4ºC durante 4 días. Una vez transcurridos, se elimina el escaso sólido generado y las aguas de filtración se diluyen 6 veces su propio volumen en agua y se tratan con BaCO_{3}, filtrando de nuevo el residuo sólido generado. Las aguas de filtración se tratan con NaOH 20% hasta un pH 11. Se elimina a vacío el disolvente de una alícuota de esas aguas alcalinas y se purifica mediante columna cromatográfica sobre gel de sílice (Merck, Kiesegel H F_{254}, 7:3 AcOEt/MeOH), aislando una muestra analíticamente pura de la sal sódica.
Compuesto C-24
Sobre un matraz conteniendo H_{2}SO_{4} SO_{3} (20% SO_{3}, 30 ml) se añade gota a gota quinolina (9 ml, 76,2 mmoles). La temperatura se mantiene por debajo de los 50ºC durante todo este proceso. Una vez terminada la adición, se calienta la mezcla a 140ºC durante 2 h. El crudo enfriado se vierte entonces sobre una mezcla de hielo-agua, aislando 8-sulfoquinolina como un sólido blanco tras abundante lavado con agua. Una vez secado a vacío, se cuantifican 8,25 g de ácido (>50%). Este ácido fue utilizado para preparar la correspondiente sal sódica tal como hemos señalado anteriormente.
Compuesto C-25
6,45 mmoles de gramina fueron disueltos en 10 ml de H_{2}SO_{4} concentrado y agitados durante 5 minutos a 0ºC. La disolución fue vertida sobre hielo y basificada mediante adición de NaOH 1 N. Esta disolución acuosa fue extraída con diclorometano, neutralizada mediante adición de H_{2}SO_{4} 1 N y evaporada. El residuo fue digerido con etanol caliente y los sólidos separados por filtración. La disolución de etanol fue evaporada y el residuo fue sometido a cromatografía en columna (etanol) para producir el compuesto deseado.

Claims (11)

1. Una composición farmacéutica que comprende,
(i) al menos, un compuesto de fórmula (I)
1
en donde
A es N o un grupo de fórmula CR^{8}, donde R^{8} es H, OH, NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11}, independientemente entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo de fórmula NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6} o arilo C_{6}-C_{10};
R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, H o SO_{3}R^{9}, donde R^{9} es H, amonio o un catión de un metal alcalino o alcalinotérreo;
R^{3} es H u OH; y
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, representan H, un grupo NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11}, independientemente entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo de fórmula NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6} o arilo C_{6}-C_{10};
con la condición de que
(a)
al menos uno de R^{1} o R^{2} es SO_{3}R^{9}, y
(b)
al menos uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es un grupo NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11}, independientemente entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo de fórmula NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6} o arilo C_{6}-C_{10}; y
sus sales farmacéuticamente aceptables; y
(ii) al menos, un excipiente farmacéuticamente aceptable.
2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende un compuesto de fórmula (I) en donde
A es CR^{8}, donde R^{8} es H, OH, NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11}, independientemente entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo de fórmula NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6} o arilo C_{6}-C_{10};
R^{1} es H;
R^{2} es SO_{3}R^{9}, donde R^{9} es H, amonio o un catión de un metal alcalino o alcalinotérreo;
R^{3} es H u OH; y
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, representan H, un grupo NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11}, independientemente entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo de fórmula NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6} o arilo C_{6}-C_{10}, con la condición de que al menos uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es un grupo NR^{10}R^{11} o un grupo de fórmula NH-CO-R^{12}, donde R^{10}, R^{11} y R^{12} tienen los significados previamente mencionados.
3. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, que comprende un compuesto de fórmula (I) en donde
A es CR^{8}, donde R^{8} es H u OH;
R^{1} es H;
R^{2} es SO_{3}R^{9}, donde R^{9} es H o sodio;
R^{3} es H; y
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, representan H, NH_{2}, NHCOCH_{3} o NHCOC_{6}H_{5}, con la condición de que al menos uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es NH_{2}, NHCOCH_{3} o NHCOC_{6}H_{5}.
4. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende un compuesto de fórmula (I) seleccionado del grupo formado por 5-amino-2-naftalensulfonato sódico, 5-acetilamino-2-naftalensulfonato sódico, 5-benzoilamino-2-naftalensulfonato sódico, 8-amino-2-naftalensulfonato sódico, ácido 8-acetilamino-2-naftalensulfónico, 4-hidroxi-6-amino-2-naftalensulfonato sódico y sus mezclas.
5. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende un compuesto de fórmula (I) en donde
A es CR^{8}, donde R^{8} es H, OH, NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11}, independientemente entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo de fórmula NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6} o arilo C_{6}-C_{10};
R^{1} es SO_{3}R^{9}, donde R^{9} es H, amonio o un catión de un metal alcalino o alcalinotérreo;
R^{2} es H;
R^{3} es H u OH; y
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, representan H, un grupo NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11}, independientemente entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo de fórmula NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6} o arilo C_{6}-C_{10}, con la condición de que al menos uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es un grupo NR^{10}R^{11} o un grupo de fórmula NH-CO-R^{12}, donde R^{10}, R^{11} y R^{12} tienen los significados previamente mencionados.
6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, que comprende un compuesto de fórmula (I) en donde
A es CR^{8}, donde R^{8} es H u OH;
R^{1} es SO_{3}R^{9}, donde R^{9} es H o sodio;
R^{2} es H;
R^{3} es H; y
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, representan H, NH_{2}, NHCOCH_{3}, NHCOC_{6}H_{5} o N(CH_{3})_{2}, con la condición de que al menos uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es NH_{2}, NHCOCH_{3}, NHCOC_{6}H_{5} o N(CH_{3})_{2}.
7. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende un compuesto de fórmula (1) seleccionado del grupo formado por 4-amino-1-naftalensulfonato sódico, 4-acetilamino-1-naftalensulfonato sódico, 4-benzoilamino-1-naftalensulfonato sódico, 5-dimetilamino-1-naftalensulfonato sódico, 4-amino-3-hidroxi-1-naftalensulfonato sódico, y sus mezclas.
8. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende un compuesto de fórmula (I) en donde
A es N;
R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, H o SO_{3}R^{9}, donde R^{9} es H, amonio o un catión de un metal alcalino o alcalinotérreo;
R^{3} es H u OH; y
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, representan H, un grupo NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11}, independientemente entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo de fórmula NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6} o arilo C_{6}-C_{10};
con la condición de que
(a)
al menos uno de R^{1} o R^{2} es SO_{3}R^{9}, y
(b)
al menos uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es un grupo NR^{10}Rl1, donde R^{10} y R^{11}, independientemente entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo de fórmula NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6} o arilo C_{6}-C_{10}.
9. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende uno o más compuestos de fórmula (1).
10. Empleo de un derivado del ácido naftalensulfónico de fórmula (I)
1
en donde
A es N o un grupo de fórmula CR^{8}, donde R^{8} es H, OH, NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11}, independientemente entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo de fórmula NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6} o arilo C_{6}-C_{10};
R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, H o SO_{3}R^{9}, donde R^{9} es H, amonio o un catión de un metal alcalino o alcalinotérreo;
R^{3} es H u OH; y
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, representan H, un grupo NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11}, independientemente entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo de fórmula NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6} o arilo C_{6}-C_{10};
con la condición de que
(a)
al menos uno de R^{1} o R^{2} es SO_{3}R^{9}, y
(b)
al menos uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es un grupo NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11}, independientemente entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo de fórmula NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6} o arilo C_{6}-C_{10}; y
sus sales farmacéuticamente aceptables; y
en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del cáncer, enfermedades no tumorales angio-dependientes, artritis reumatoide, endometriosis, obesidad, arterioesclerosis o restenosis.
11. Empleo según la reivindicación 10, de un compuesto de fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de tumores sólidos.
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