ES2214968B1 - Composicion farmaceutica que comprende un derivado de un acido sulfonico. - Google Patents
Composicion farmaceutica que comprende un derivado de un acido sulfonico.Info
- Publication number
- ES2214968B1 ES2214968B1 ES200300563A ES200300563A ES2214968B1 ES 2214968 B1 ES2214968 B1 ES 2214968B1 ES 200300563 A ES200300563 A ES 200300563A ES 200300563 A ES200300563 A ES 200300563A ES 2214968 B1 ES2214968 B1 ES 2214968B1
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- group
- alkyl
- represent
- independently
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 20
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 title abstract description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 39
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims abstract description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 116
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- WOZGRQSXMCYKCZ-UHFFFAOYSA-M sodium;5-acetamidonaphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=C2C(NC(=O)C)=CC=CC2=C1 WOZGRQSXMCYKCZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- LPRBJVUYRGPVTE-UHFFFAOYSA-M sodium;5-aminonaphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 LPRBJVUYRGPVTE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WVRWRWMYWKWFMK-UHFFFAOYSA-M sodium;6-amino-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C(O)C2=CC(N)=CC=C21 WVRWRWMYWKWFMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- MBVNFXMZHKSLCC-UHFFFAOYSA-M sodium;4-acetamidonaphthalene-1-sulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(NC(=O)C)=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1 MBVNFXMZHKSLCC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- PIROYXPDJRYHBP-UHFFFAOYSA-M sodium;4-amino-3-hydroxynaphthalene-1-sulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(N)=C(O)C=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1 PIROYXPDJRYHBP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- JWSRMCCRAJUMLX-UHFFFAOYSA-M sodium;4-aminonaphthalene-1-sulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(N)=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1 JWSRMCCRAJUMLX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- IJTVMLOAWSVYPR-UHFFFAOYSA-M sodium;4-benzamidonaphthalene-1-sulfonate Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 IJTVMLOAWSVYPR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- AOTROHBYJRAWFJ-UHFFFAOYSA-M sodium;5-(dimethylamino)naphthalene-1-sulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S([O-])(=O)=O AOTROHBYJRAWFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- XEUCMBJMEMHATQ-UHFFFAOYSA-M sodium;5-benzamidonaphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].C=1C=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C2C=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 XEUCMBJMEMHATQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- GJYIHWVYSDKING-UHFFFAOYSA-M sodium;8-aminonaphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C(N)=CC=CC2=C1 GJYIHWVYSDKING-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- IHAUFFPRNZQYJZ-UHFFFAOYSA-N 8-acetamidonaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(NC(=O)C)=CC=CC2=C1 IHAUFFPRNZQYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 11
- ZKIHLVYBGPFUAD-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=NC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 ZKIHLVYBGPFUAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 55
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 55
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 27
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 25
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 12
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 101150021185 FGF gene Proteins 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 6
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- -1 per example Chemical group 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 5
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 5
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- NBTMNFYXJYCQHQ-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentasulfooxycyclohexyl) hydrogen sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1C(OS(O)(=O)=O)C(OS(O)(=O)=O)C(OS(O)(=O)=O)C(OS(O)(=O)=O)C1OS(O)(=O)=O NBTMNFYXJYCQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 4
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 2
- QIMMUPPBPVKWKM-UHFFFAOYSA-N 2-methylnaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C)=CC=C21 QIMMUPPBPVKWKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWPJYQYRSWYIGZ-UHFFFAOYSA-N 5-aminonaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 UWPJYQYRSWYIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical class CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N binaphthyl group Polymers C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 2
- ZPBSAMLXSQCSOX-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,3,6-trisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 ZPBSAMLXSQCSOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- SJVHGUNIMBNUHW-UHFFFAOYSA-M sodium;8-acetamidonaphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C(NC(=O)C)=CC=CC2=C1 SJVHGUNIMBNUHW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 2
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVXAVWJOAZDID-UHFFFAOYSA-M 4-(aminomethyl)benzenesulfonate Chemical compound NCC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 WYVXAVWJOAZDID-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYUJLMAVJWPMPS-UHFFFAOYSA-N 5-benzamidonaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C=1C=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C2C=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 VYUJLMAVJWPMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010055665 Corneal neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- PWAXUOGZOSVGBO-UHFFFAOYSA-N adipoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCC(Cl)=O PWAXUOGZOSVGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ICYOLCFDSJJLAC-UHFFFAOYSA-N gramine Chemical compound C1=CC=C[C]2C(CN(C)C)=CN=C21 ICYOLCFDSJJLAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOERTRUXQHDLHC-UHFFFAOYSA-N gramine Natural products COC1=CC=C2NC=C(CN(C)C)C2=C1 GOERTRUXQHDLHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000008747 mitogenic response Effects 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-formamido-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical class CN1C=C(NC=O)C=C1C(=O)NC1=CN(C)C(C(=O)NC2=CN(C)C(C(=O)NCCC(N)=N)=C2)=C1 UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- SXVRECLPTCOMIA-UHFFFAOYSA-N quinoline-8-sulfonic acid Chemical compound C1=CN=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 SXVRECLPTCOMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- GCNLRNBDDUYJMP-UHFFFAOYSA-M sodium;2-methylnaphthalene-1-sulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC=CC2=C(S([O-])(=O)=O)C(C)=CC=C21 GCNLRNBDDUYJMP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KSVSZLXDULFGDQ-UHFFFAOYSA-M sodium;4-aminobenzenesulfonate Chemical compound [Na+].NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 KSVSZLXDULFGDQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZTPFCTXEVJLMHG-UHFFFAOYSA-M sodium;7-acetamido-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].OC1=CC(S([O-])(=O)=O)=CC2=CC(NC(=O)C)=CC=C21 ZTPFCTXEVJLMHG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FNLGVABBDVJJOP-UHFFFAOYSA-M sodium;7-amino-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].OC1=CC(S([O-])(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 FNLGVABBDVJJOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PCFBWDKXAHWZES-UHFFFAOYSA-M sodium;8-benzamidonaphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].C12=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C2C=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 PCFBWDKXAHWZES-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RGYJJDHDCXKGBW-UHFFFAOYSA-M sodium;quinoline-6-sulfonate Chemical compound [Na+].N1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 RGYJJDHDCXKGBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MVSFBDVHKAFARZ-UHFFFAOYSA-M sodium;quinoline-8-sulfonate Chemical compound [Na+].C1=CN=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 MVSFBDVHKAFARZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002910 solid waste Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/33—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems
- C07C309/34—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems formed by two rings
- C07C309/35—Naphthalene sulfonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Composición farmacéutica que comprende un derivado de un ácido sulfónico. La composición farmacéutica comprende un derivado del ácido naftalensulfónico o quinolinsulfónico de fórmula (I) en donde A es N o un grupo de fórmula CR{sup,8}, donde R{sup,8} es H, OH, NR{sup,10}R{sup,11}, donde R{sup,10} y R{sup,11}, independientemente entre sí, representan H o alquilo C{sub,1}-C{sub,6}, o un grupo de fórmula NH-CO- R{sup,12}, donde R{sup,12} es alquilo C{sub,1}-C{sub,6} o arilo C{sub,6}-C{sub,10}; R{sup,1} y R{sup,2} representan, independientemente entre sí, H o S0{sub,3}R{sup,9}, donde R{sup,9} es H, amonio o un catión de un metal alcalino o alcalinotérreo; R{sup,3} es H u OH; y R{sup,4}, R{sup,5}, R{sup,6} y R{sup,7}, independientemente entre sí, representan H, un grupo NR{sup,10}R{sup,11} o NH-CO-R{sup,12}; con la condición de que (i) al menos uno de R{sup,1} o R{sup,2} es S0{sub,3}R{sup,9}, y (ii) al menos uno de R{sup,4}, R{sup,5}, R{sup,6} o R{sup,7} es un grupo NR{sup,10}R{sup,11} o NH-CO-R{sup,12}, o sus sales farmacéuticamente aceptables; y un excipiente farmacéuticamente aceptable. De aplicación en el tratamiento del cáncer, enfermedades no tumorales angio- dependientes, artritis reumatoide, endometriosis, obesidad, arterioesclerosis o restenosis.
Description
Composición farmacéutica que comprende un
derivado de un ácido sulfónico.
Esta invención se refiere a una composición
farmacéutica que comprende un derivado del ácido naftalensulfónico
o quinolinsulfónico y a sus aplicaciones terapéuticas.
La angiogénesis es un proceso caracterizado por
la formación de nuevos vasos sanguíneos en un tejido o en un órgano
que tiene lugar en determinadas situaciones fisiológicas normales,
por ejemplo, en la cicatrización de heridas, en el desarrollo fetal
y embrionario y en la formación del corpus luteum,
endometrio y placenta. La angiogénesis constituye, además, la base
etiológica de ciertos estados patológicos, por ejemplo, cáncer,
retinopatía diabética, artritis reumatoide y similares. Por tanto,
se cree que la antiangiogénesis puede ser una forma de tratamiento
farmacológico de estas enfermedades, en particular, del cáncer, y,
especialmente, de los tumores sólidos. Los tumores sólidos cuando
se malignizan inducen la formación de densas redes vasculares
mediante las que reciben los aportes necesarios para el crecimiento
y eliminan los productos de su catabolismo. Impidiendo la formación
de esa red vascular se provoca el colapso del tumor por falta de
nutrientes y autointoxicación.
Los factores de crecimiento para fibroblastos
ácido (aFGF) y básico (bFGF) son dos polipéptidos promotores de la
angiogénesis muy importantes. Las propiedades bioquímicas y
biológicas de aFGF y bFGF son muy similares y dichos polipéptidos
son considerados paradigmáticos para toda la familia de mitógenos
(FGFs) a la que pertenecen. Debido a su actividad angiogénica, una
expresión inapropiada de FGFs podría contribuir al desarrollo de
cánceres. De hecho, con frecuencia se detectan FGFs en tumores. Los
FGFs muestran de forma característica una fuerte afinidad hacia la
heparina y hacia la parte glicosídica del sulfato de heparano,
habiéndose demostrado que la unión a cualquiera de estos
polisulfatos es necesaria para que los FGFs reconozcan a su
receptor específico de tirosina quinasa en la superficie de la
célula, que transduce su presencia en una señal de división
celular.
Existen numerosos agentes antiangiogénicos en
diferentes estados de desarrollo clínico para oncología [Krueger
et al. (2001) Seminars in Oncology 28,
570-576], de los que un considerable número son
polipéptidos que el organismo utiliza para contrarrestar el efecto
de los reguladores positivos de la angiogénesis [Hagedorn, M. &
Bikfalvi, A. (2000) Crit. Rev. Onc. Hemat. 34,
89-110]. Sin embargo, cuando dichos polipéptidos se
comparan con compuestos de peso molecular considerablemente
inferior, se ponen de manifiesto sus inconvenientes
farmaco-
lógicos.
lógicos.
Las ureas binaftilo polisulfonadas, conocidas
como suraminas, son consideradas como potenciales agentes
anticancerosos debido a su actividad antiangiogénica [Manetti, F.,
et al. (2000) Curr. Pharm. Des. 6,
1897-1924]. La actividad antiangiogénica de las
suraminas se basa, al menos en parte, en su capacidad para romper
la interacción de muchos factores de crecimiento con sus receptores
de membrana, tal como en al caso de FGFs y sus receptores de
tirosina quinasa. Puesto que se ha demostrado que la heparina rompe
los complejos de aFGF/suramina y contrarresta el efecto
antiangiogénico de estas ureas polisulfonadas se cree que las
suraminas actúan mediante el bloqueo de los sitios de unión de la
heparina de los FGFs.
Otro grupo de compuestos antiangiogénicos y
antitumorales está formado por las suradistas, un tipo de derivados
sintéticos de distamicina A binaftaleno sulfónicos. Estos
compuestos interactúan estrechamente con FGFs, inhiben la unión de
estos polipéptidos a los receptores de la membrana celular de
tirosina quinasa, y suprimen la angiogénesis inducida por FGF y la
neovascularización in vivo.
Por otra parte, se ha descubierto que el ácido
1,3,6-naftalentrisulfónico
(1,3,6-NTS) constituye un modelo mínimo para la
inhibición de actividad mitogénica de aFGF mediante suraminas y
suradistas [Lozano, R. M., et al. (1998) J. Mol.
Biol. 281, 899-915]. Dicho compuesto
(1,3,6-NTS) ha sido ensayado, con resultados
positivos, tanto in vitro como in vivo como inhibidor
de la angiogénesis inducida por aFGF y de la proliferación de glioma
[Lozano, R. M., et al. (1998) J. Mol. Biol.
281, 899-915; Cuevas, P., et al.
(1999) Neurol. Res. 21, 191-194;
Cuevas, P., et al. (1999) Neurol. Res. 21,
481-487; Cuevas, P., et al. (1999)
Neurosci. Lett. 275, 149-151],
sugiriendo nuevas rutas potenciales para el desarrollo de nuevos
compuestos antiangiogénicos. Los estudios de Lozano y colaboradores
(citados supra) también pusieron de manifiesto que ciertos
derivados de naftaleno que contenían un número reducido de grupos
sulfonato por anillo aromático, concretamente el ácido
1,5-naftalendisulfónico (1,5-NDS) y
el ácido 1-naftalensulfónico
(1-NMS), actuaban como inhibidores de la actividad
mitogénica de aFGF mejor que el NTS. Sin embargo, estos compuestos
mostraban una clara toxicidad a concentraciones a las que inhiben
la actividad mitogénica de
aFGF.
aFGF.
Sigue existiendo, por tanto, la necesidad de
encontrar compuestos con actividad antiangiogénica, y,
preferentemente, con actividad antiangiogénica y baja toxicidad
celular.
La solución proporcionada por la presente
invención a la necesidad existente se basa en que los inventores
han observado que ciertos derivados de ácido sulfónico, en
particular, ciertos derivados del ácido naftalensulfónico o del
ácido quinolinsulfónico que comprenden un grupo sulfónico/sulfonato
y un grupo amino opcionalmente sustituido, situados en determinadas
posiciones en el anillo aromático, son inhibidores de la actividad
mitogénica inducida por aFGF sobre fibroblastos en cultivo, así
como de la angiogénesis, y, además, inhibían la formación de
tumores en ensayos con animales sin apreciarse señales de toxicidad
en los animales ensayados. Por tanto, dichos compuestos son
potencialmente útiles en el tratamiento del cáncer, especialmente
en el tratamiento de tumores sólidos. Asimismo, dichos derivados de
ácido sulfónico son también potencialmente útiles en el tratamiento
de otras enfermedades, tales como las enfermedades
no-tumorales angio-dependientes, por
ejemplo, enfermedades no-tumorales
angio-dependientes cutáneas, etc.; artritis
reumatoide; endometriosis; obesidad; arterioesclerosis, restenosis;
etc..
Por tanto, un aspecto de esta invención se
relaciona con una composición farmacéutica que comprende, al menos,
uno de dichos derivados del ácido naftalensulfónico o
quinolinsulfónico, junto con un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
En otro aspecto, la invención se relaciona con el
empleo de dichos derivados del ácido naftalensulfónico o
quinolinsulfónico en la elaboración de un medicamento para el
tratamiento del cáncer, o para el tratamiento de enfermedades
no-tumorales angio-dependientes,
artritis reumatoide, endometriosis, obesidad, arterioesclerosis,
restenosis, etc..
Algunos derivados del ácido
2-naftalensulfónico son conocidos, por ejemplo, el
ácido
5-amino-2-naftalensulfónico
(Aldrich), utilizado en la industria de los colorantes. La sal
sódica de dicho ácido
5-amino-2-naftalensulfónico
también es conocida [J. Chem. Soc. 3172 (1959); Helv. Chim. Acta
45, 1608 y 1611 (1962)], así como el
5-acetilamino-2-naftalensulfonato
sódico [J. Med. Chem. 38 (8), 1344-1354 (1995)].
Este último compuesto muestra, in vitro, actividad
anti-HIV integrasa [J. Med. Chem. 40(6),
920-929 (1997)].
La Figura 1 es un conjunto de gráficas en las que
se representa la absorbancia diferencial (ordenadas) frente a la
concentración (abscisas) del compuesto ensayado, e ilustra el
efecto de concentraciones crecientes de los compuestos
C-1 a C-25 a) C-1 a
C-7; b) C-8 a C-19;
c) C-20 a C-25; véase la Tabla 1)
sobre la mitogénesis inducida por aFGF sobre fibroblastos en
cultivo en medio mínimo suplementado con mioinositol hexasulfato
(MIHS) tanto en ausencia de aFGF (\Box) como en presencia de aFGF
(\medcirc).
La Figura 2 son unas fotografías ilustrativas del
efecto antiangiogénico del compuesto C-9 (véase el
Ejemplo 2), en las que se muestran secciones histológicas
representativas de implantes de esponjas embebidas en PBS (A) y en
PBS + aFGF (B y C). Las secciones histológicas representadas en la
fotografía (C) corresponden a esponjas implantadas en ratones
tratados intraperitonealmente con 8 mg/kg del compuesto
C-9. La flecha en (C) indica un vaso que contiene
eritrocitos y leucocitos. Nótese que la infiltración celular
exhuberante mostrada en (B) desaparece en los implantes de esponjas
embebidos con aFGF y tratados intraperitonealmente con el compuesto
C-9. Amplificación original 50 aumentos (50x).
La Figura 3 es un diagrama de barras que ilustra
la inhibición de la vascularización por el compuesto
C-9 a diferentes concentraciones (véase el Ejemplo
2). En abscisas se representa la concentración de inhibidor
(C-9) mientras que en ordenadas se representa la
medida del área superficial que contenía eritrocitos
(vascularización).
En un aspecto, la invención se relaciona con una
composición farmacéutica que comprende,
(i) al menos, un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
A es N o un grupo de fórmula CR^{8}, donde
R^{8} es H, OH, NR^{10}R^{11}, donde R y R^{11},
independientemente entre sí, representan H o alquilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo de fórmula
NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es
alquilo C_{1}-C_{6} o arilo
C_{6}-C_{10};
R^{1} y R^{2} representan, independientemente
entre sí, H o SO_{3}R^{9}, donde R^{9} es H, amonio o un
catión de un metal alcalino o alcalinotérreo;
R^{3} es H u OH; y
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7},
independientemente entre sí, representan H, un grupo
NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11}, independientemente
entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6},
o un grupo de fórmula
NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es
alquilo C_{1}-C_{6} o arilo
C_{6}-C_{10};
con la condición de que
- (a)
- al menos uno de R^{1} o R^{2} es SO_{3}R^{9}, y
- (b)
- al menos uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es un grupo NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11}, independientemente entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo de fórmula NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6} o arilo C_{6}-C_{10}; y
sus sales farmacéuticamente aceptables; y
(ii) al menos, un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
El término "alquilo
C_{1}-C_{6}" tal como se utiliza en esta
descripción se refiere a un radical derivado de un hidrocarburo
saturado, lineal o ramificado, de 1 a 6 átomos de carbono, por
ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, etc..
El término "arilo
C_{6}-C_{10}" tal como se utiliza en esta
descripción se refiere a un radical derivado de un hidrocarburo
aromático de 6 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, fenilo,
naftilo, etc..
Dentro del alcance de esta invención se
encuentran las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos
de fórmula (I). El término "sales farmacéuticamente
aceptables" incluye las sales metálicas o las sales de adición
susceptibles de ser utilizadas en formas farmacéuticas. La
naturaleza de la sal no es crítica siempre y cuando sea
farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables
del compuesto de fórmula (I) pueden obtenerse a partir de ácidos o
bases, orgánicos o inorgánicos, por métodos convencionales bien
conocidos por los técnicos en la materia haciendo reaccionar el
ácido o la base apropiado con el compuesto de fórmula (I).
Entre los compuestos de fórmula (I) se encuentran
derivados del ácido naftalensulfónico [compuestos de fórmula (I) en
los que A es CR^{8}] y derivados del ácido quinolinsulfónico
[compuestos de fórmula (I) en los que A es nitrógeno].
En una realización particular, el compuesto de
fórmula (I) es un derivado del ácido naftalensulfónico
perteneciente a la serie 2-NMS (derivados del ácido
2-naftalensulfónico) en donde
A es CR^{8}, donde R^{8} es H, OH,
NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11}, independientemente
entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6},
o un grupo de fórmula
NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es
alquilo C_{1}-C_{6} o arilo
C_{6}-C_{10}, preferentemente, R^{8} es H u
OH;
R^{1} es H;
R^{2} es SO_{3}R^{9}, donde R^{9} es H,
amonio o un catión de un metal alcalino o alcalinotérreo,
preferentemente sodio;
R^{3} es H u OH, preferentemente H; y
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7},
independientemente entre sí, representan H, un grupo
NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11}, independientemente
entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6},
o un grupo de fórmula
NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es
alquilo C_{1}-C_{6} o arilo
C_{6}-C_{10}, con la condición de que al menos
uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es un grupo
NR^{10}R^{11} o un grupo de fórmula
NH-CO-R^{12}, donde R^{10},
R^{11} y R^{12} tienen los significados previamente
mencionados.
Compuestos preferidos de la serie
2-NMS incluyen compuestos de fórmula (I) en
donde
A es CR^{8}, donde R^{8} es H u OH;
R^{1} es H;
R^{2} es SO_{3}R^{9}, donde R^{9} es H o
sodio;
R^{3} es H; y
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7},
independientemente entre sí, representan H, NH_{2}, NHCOCH_{3}
o NHCOC_{6}H_{5}, con la condición de que al menos uno de
R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es NH_{2}, NHCOCH_{3} o
NHCOC_{6}H_{5}.
Ejemplos ilustrativos de compuestos de la serie
2-NMS incluyen:
5-amino-2-naftalensulfonato
sódico,
5-acetilamino-2-naftalensulfonato
sódico,
5-benzoilamino-2-naftalensulfonato
sódico,
8-amino-2-naftalensulfonato
sódico,
8-acetilamino-2-naftalensulfonato
sódico, y
4-hidroxi-6-amino-2-naftalensulfonato
sódico.
Dentro de esta serie 2-NMS, los
compuestos
5-amino-2-naftalensulfonato
sódico,
5-acetilamino-2-naftalensulfonato
sódico y
4-hidroxi-6-amino-2-naftalensulfonato
sódico son especialmente preferidos y, en particular, el
5-amino-2-naftalensulfonato
sódico, puesto que son potentes inhibidores de la actividad
mitogénica inducida por aFGF, inhibidores de la actividad
antiangiogénica inducida por aFGF y, además, no son tóxicos para
fibroblastos en cultivo.
En otra realización particular, el compuesto de
fórmula (I) es un compuesto perteneciente a la serie
1-NMS (derivados del ácido
1-naftalensulfónico) en donde
A es CR^{8}, donde R^{8} es H, OH,
NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11}, independientemente
entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6},
o un grupo de fórmula
NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es
alquilo C_{1}-C_{6} o arilo
C_{6}-C_{10}, preferentemente, R^{8} es H u
OH;
R^{1} es SO_{3}R^{9}, donde R^{9} es H,
amonio o un catión de un metal alcalino o alcalinotérreo,
preferentemente sodio;
R^{2} es H;
R^{3} es H u OH, preferentemente H; y
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7},
independientemente entre sí, representan H, un grupo
NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11}, independientemente
entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6},
o un grupo de fórmula
NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es
alquilo C_{1}-C_{6} o arilo
C_{6}-C_{10}, con la condición de que al menos
uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es un grupo
NR^{10}R^{11} o un grupo de fórmula
NH-CO-R^{12}, donde R^{10},
R^{11} y R^{12} tienen los significados previamente
mencionados.
Compuestos preferidos de la serie 1 -NMS incluyen
compuestos de fórmula (I) en donde
A es CR^{8}, donde R^{8} es H u OH;
R^{1} es SO_{3}R^{9}, donde R^{9} es H o
sodio;
R^{2} es H;
R^{3} es H; y
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7},
independientemente entre sí, representan H, NH_{2}, NHCOCH_{3},
NHCOC_{6}H_{5} o N(CH_{3})_{2}, con la
condición de que al menos uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} o
R^{7} es NH_{2}, NHCOCH_{3}, NHCOC_{6}H_{5} o
N(CH_{3})_{2}.
Ejemplos ilustrativos de compuestos de la serie
1-NMS incluyen:
4-amino-1-naftalensulfonato
sódico,
4-acetilamino-1-naftalensulfonato
sódico,
4-benzoilamino-1-naftalensulfonato
sódico,
5-dimetilamino-1-naftalensulfonato
sódico, y
4-amino-3-hidroxi-1-naftalensulfonato
sódico.
En otra realización particular, el compuesto de
fórmula (I) es un derivado del ácido quinolinsulfónico en donde
A es N;
R^{1} y R^{2} representan, independientemente
entre sí, H o SO_{3}R^{9}, donde R^{9} es H, amonio o un
catión de un metal alcalino o alcalinotérreo;
R^{3} es H u OH; y
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7},
independientemente entre sí, representan H, un grupo
NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11}, independientemente
entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6},
o un grupo de fórmula
NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es
alquilo C_{1}-C_{6} o arilo
C_{6}-C_{10};
con la condición de que, al menos uno de R^{1}
o R^{2} es SO_{3}R^{9} y con la condición de que al menos uno
de R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es un grupo
NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11}, independientemente
entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6},
o un grupo de fórmula
NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es
alquilo C_{1}-C_{6} o arilo
C_{6}-C^{10}.
La composición de la invención puede contener uno
o más compuestos de fórmula (1). Preferentemente, la composición
farmacéutica de la invención comprende un compuesto de fórmula (I)
seleccionado entre
5-amino-2-naftalensulfonato
sódico,
5-acetilamino-2-naftalensulfonato
sódico,
5-benzoilamino-2-naftalensulfonato
sódico, y sus
mezclas.
mezclas.
Los compuestos de fórmula (I) son productos
conocidos que pueden obtenerse comercialmente o bien mediante
métodos convencionales (véase el Ejemplo 4).
Los compuestos de fórmula (I) tienen la capacidad
de inhibir la actividad de una de las sustancias claves para
inducir la formación de la red vascular tanto in vitro como
in vivo así como para inhibir la angiogénesis inducida por
tumores implantados. Diversos ensayos han puesto de manifiesto la
capacidad de dichos compuestos de fórmula (I) para inhibir la
formación de tumores en ensayos con animales. En particular,
ciertos compuestos de fórmula (I) presentan actividad
antiangiogénica junto con una baja citotoxicidad, lo que les hace
muy adecuados como candidatos para el tratamiento del cáncer,
especialmente, en el tratamiento de tumores sólidos, y como
candidatos para el tratamiento de enfermedades
no-tumorales angio-dependientes.
Aunque no se desea estar vinculado por ninguna teoría se cree que
los compuestos de fórmula (I) impiden que se forme la red vascular
inducida cuando se malignizan los tumores sólidos con lo que se
provoca el colapso del tumor por falta de nutrientes y
autointoxi-
cación.
cación.
Los Ejemplos 1 a 3 ponen de manifiesto la
capacidad de los compuestos de fórmula (I) para inhibir la
actividad mitogénica inducida por aFGF sobre fibroblastos en
cultivo (Ejemplo 1), así como para inhibir in vivo la
angiogénesis inducida por aFGF y bFGF (Ejemplo 2) y para inhibir la
angiogénesis inducida en animales por implantación de células
tumorales (Ejemplo 3).
La composición farmacéutica proporcionada por
esta invención comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de,
al menos, un compuesto de fórmula (I), junto con, al menos, un
excipiente farmacéuticamente aceptable. Dicha composición
farmacéutica es útil para su administración y/o aplicación en el
cuerpo de un mamífero, preferiblemente el ser humano.
El empleo de los compuestos de fórmula (I) en la
elaboración de dicha composición farmacéutica constituye un aspecto
adicional de esta invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden
administrarse para tratar tumores, especialmente tumores sólidos, o
alternativamente, otras enfermedades no tumorales, por ejemplo,
enfermedades no-tumorales
angio-dependientes; artritis reumatoide;
endometriosis; obesidad; arterioesclerosis; o restenosis, por
cualquier medio que permita el contacto entre el compuesto de
fórmula (I) y el sitio de acción del mismo en el cuerpo de un
mamífero. La cantidad de compuesto de fórmula (I) terapéuticamente
eficaz que debe administrarse así como su dosificación para tratar
un estado patológico con dichos compuestos de fórmula (I) y/o
composiciones farmacéuticas de la invención dependerá de numerosos
factores, entre los que se encuentran la enfermedad a tratar, la
edad, el estado del paciente, la severidad de la enfermedad, la
ruta y frecuencia de administración, el compuesto de fórmula (I) a
utilizar, etc..
Las composiciones farmacéuticas que contienen los
compuestos de fórmula (1) proporcionadas por esta invención pueden
presentarse en cualquier forma de administración que se considere
adecuada, por ejemplo, sólida o líquida, y pueden administrarse por
cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral, parenteral,
rectal o tópica, para lo cual incluirán los excipientes
farmacéuticamente aceptables necesarios para la formulación de la
forma de administración deseada. Una revisión de las distintas
formas farmacéuticas de administración de medicamentos y de los
excipientes necesarios para la obtención de las mismas puede
encontrarse, por ejemplo, en el "Tratado de Farmacia
Galénica", C. Faulí i Trillo, 1993, Luzán 5, S.A. Ediciones,
Madrid.
En otro aspecto, la invención se relaciona con el
empleo de dichos compuestos de fórmula (I) en la elaboración de un
medicamento para el tratamiento del cáncer, especialmente, de
tumores sólidos [Rosti G., et al. (2002) Crit. Rev. Oncol.
Hematol. 41, 129-240], por ejemplo,
cáncer de mama, próstata, etc.. Alternativamente, los compuestos de
fórmula (I) pueden ser utilizados en la elaboración de un
medicamento para el tratamiento de otras enfermedades no tumorales,
por ejemplo, enfermedades no-tumorales
angio-dependientes, tales como las enfermedades
no-tumorales angio-dependientes
cutáneas, etc.; artritis reumatoide; endometriosis; obesidad;
arterioesclerosis; restenosis;
etc.
etc.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención y
no deben ser considerados limitativos del alcance de la misma.
Los trabajos de Lozano y colaboradores [Lozano,
R. M., et al. (1998) J. Mol. Biol. 281,
899-915] pusieron de manifiesto que ciertos
compuestos naftalensulfónicos, tales como el ácido
1,3,6-naftalentrisulfónico
(1,3,6-NTS), el ácido
1,5-naftalendisulfónico (1,5-NDS) y
el ácido 1-naftalensulfónico
(1-NMS) son inhibidores de la actividad mitogénica
inducida por aFGF. El 1-NMS resultó ser un inhibidor
más potente que el 1,3,6-NTS y que el
1,5-NDS. No obstante, el 1-NMS y el
1,5-NDS son tóxicos a concentraciones en las que
inhiben la actividad mitogénica inducida por aFGF.
Ahora, con el fin de encontrar otros compuestos
arilsulfónicos con mejores perfiles farmacológicos potenciales, se
ha seguido un procedimiento iterativo de
ensayo-error mediante el cual ciertos grupos
funcionales con diferente carga o volumen estérico fueron colocados
en distintas posiciones de distintos compuestos aromáticos,
ensayándose su actividad inhibitoria de la mitogénesis inducida por
aFGF sobre fibroblastos en cultivo en presencia de un activador de
aFGF. Como productos de partida para la búsqueda de dichos
compuestos arilsulfónicos inhibidores de la actividad mitogénica
inducida por aFGF se utilizaron el ácido
1-naftalensulfónico (1-NMS), que dio
lugar a la serie denominada 1-NMS, y el ácido
2-naftalensulfónico (2-NMS), que dio
lugar a la serie denominada 2-NMS. El
2-NMS, al igual que el 1-NMS, inhibe
la actividad mitogénica inducida por aFGF (aunque lo hace a
concentraciones más bajas) y resulta tóxico para fibroblastos
quiescentes dentro del intervalo de concentraciones en el que
inhibe la actividad mitogénica inducida por aFGF. Adicionalmente se
ensayaron otros compuestos arilsulfónicos (véase la Tabla 1).
En la Tabla 1 se relacionan todos los compuestos
ensayados, mientras que su preparación se describe en el Ejemplo
4.
Código | Nombre químico |
Serie 1-NMS | |
C-1 | Ácido 1-naftalensulfónico |
C-2 | 2-metil-1-naftalensulfonato sódico |
C-3 | 4-amino-1-naftalensulfonato sódico |
C-4 | 4-acetilamino-1-naftalensulfonato sódico |
C-5 | 4-benzoilamino-1-naftalensulfonato sódico |
C-6 | 5-dimetilamino-1-naftalensulfonato sódico |
C-7 | 4-amino-3-hidroxi-1-naftalensulfonato sódico |
Serie 2-NMS | |
C-8 | Ácido 2-naftalensulfónico |
C-9 | 5-amino-2-naftalensulfonato sódico |
C-10 | 5-acetilamino-2-naftalensulfonato sódico |
C-11 | 5-benzoilamino-2-naftalensulfonato sódico |
C-12 | Ácido sodio 2-{[(6-sulfo-l-naftil)amino]carbonil}benzoico |
C-13 | 5-({[(6-oxo-6[(6-sulfo-1-naftil)amino]hexanoil} amino)-2-naftalensulfonato sódico |
C-14 | 8-amino-2-naftalensulfonato sódico |
C-15 | 8-acetilamino-2-naftalensulfonato sódico |
Código | Nombre químico |
C-16 | 8-benzoilamino-2-naftalensulfonato sódico |
C-17 | 6-amino-4-hidroxi-2-naftalensulfonato sódico |
C-18 | 7-amino-4-hidroxi-2-naftalensulfonato sódico |
C-19 | 7-acetilamino-4-hidroxi-2-naftalensulfonato sódico |
Otros | |
C-20 | 4-aminobencenosulfonato sódico |
C-21 | 4-(aminometil)bencenosulfonato sódico |
C-22 | 4-(aminoetil)bencenosulfonato sódico |
C-23 | 6-quinolinsulfonato sódico |
C-24 | 8-quinolinsulfonato sódico |
C-25 | Ácido 2-[(dimetilamino)metil]-1H-indol-5-sulfónico |
Se ha evaluado la respuesta mitogénica del aFGF
sobre cultivos celulares de fibroblastos Balb/c 3T3 [ATCC
CRL-1658], la línea celular utilizada habitualmente
para evaluar la actividad mitogénica de dicha proteína aFGF,
mediante un procedimiento convencional [Lozano, R. M., et al.
(1998) J. Mol. Biol. 281, 899-915]
que consiste, brevemente, en poner en contacto concentraciones
crecientes del compuesto a ensayar con fibroblastos en cultivo,
durante 60 horas, en medio mínimo suplementado con mioinositol
hexasulfato (MIHS) (20 \mug/ml) en ausencia y en presencia de
aFGF (0,32 ng/m1) [se utilizó la aFGF de 139 restos de aminoácidos
descrita por Zazo M., Lozano, R.M., Ortega S., Varela J.,
Díaz-Orejas R., Ramírez J.M.,
Giménez-Gallego G., en Gene (1992)
113, 231-238]
Los resultados obtenidos se muestran en la Figura
1, que resume los resultados de los ensayos de inhibición de
mitogénesis inducida por aFGF sobre fibroblastos en cultivo para
todos los compuestos ensayados (\medcirc), junto con los análisis
de toxicidad de dichos compuestos frente a fibroblastos quiescentes
(\Box).
Brevemente, dichos resultados ponen de manifiesto
que prácticamente todos los compuestos ensayados inhiben
progresivamente la mitogénesis inducida por aFGF a concentraciones
superiores a 1 mM (véase la disminución en las unidades de
absorbancia diferencial (\medcirc) a medida que aumenta la
concentración del compuesto ensayado). Asimismo, la ausencia de
células flotantes u otras señales de ruptura celular en dichos
ensayos de mitogénesis indica que muchos de los compuestos
ensayados no son tóxicos para los fibroblastos en ausencia o en
presencia de aFGF. Por otra parte, como la inhibición de la
mitogénesis inducida por aFGF mediante el empleo de los compuestos
ensayados puede compensarse elevando las concentraciones de
heparina (un activador de la actividad mitogénica de aFGF) (datos
no mostrados), puede afirmarse que dichos compuestos son
inhibidores de la actividad mitogénica inducida por aFGF que actúan
bloqueando la unión entre la proteína y su activador.
De forma más concreta, respecto a la serie
1-NMS, puede observarse que los compuestos
C-1, C-2, C-4,
C-6 y C-7 son inhibidores de la
actividad mitogénica inducida por aFGF aunque muestran un cierto
efecto tóxico sobre fibroblastos quiescentes dentro del intervalo
de concentración en donde inhiben la actividad mitogénica de aFGF.
El compuesto C-7 es el que muestra la IC_{50}
menor, aunque se observa el efecto contrario a concentraciones
superiores a 0,2 mM (es decir, aumenta significativamente la
proliferación de fibroblastos quiescentes cultivados en ausencia de
aFGF). Los compuestos C-3 y C-5
muestran una baja actividad inhibitoria de la mitogénesis inducida
por aFGF dentro del intervalo de concentraciones ensayado aunque no
son tóxicos para los fibroblastos quiescentes dentro de dicho
intervalo de concentraciones.
Respecto a la serie 2-NMS se
observa que el compuesto C-8 inhibe la actividad
mitogénica inducida por aFGF a concentraciones más bajas que el
compuesto C-1; sin embargo, también resulta tóxico
para fibroblastos quiescentes dentro del intervalo de
concentraciones en el que inhibe la actividad mitogénica inducida
por aFGF. Los compuestos C-12 y C-13
son también inhibidores efectivos de la mitogénesis inducida por
aFGF aunque presentan una elevada actividad inductora de la
mitogénesis incluso en ausencia de aFGF. Sin embargo, este último
efecto no aparece en el compuesto C-9 que
presentaba el segundo mejor valor IC_{50} ni se observó el efecto
tóxico descrito para los compuestos C-1 y
C-8 sobre fibroblastos quiescentes, al menos en el
intervalo en el que inhibe la actividad mitogénica inducida por
aFGF. Se han encontrado, además, otros 2 compuestos con actividad
inhibitoria ligeramente inferior a la de C-9,
concretamente, los compuestos C-10 y
C-17, que, al igual que C-9,
resultaron inocuos para los fibroblastos quiescentes. Los
compuestos C-15 y C-16 son
inhibidores de la actividad mitogénica inducida por aFGF e inocuos
para fibroblastos quiescentes dentro del intervalo de concentración
ensayado. Los compuestos C-11, C-14
y C-18, también son inhibidores de la actividad
mitogénica inducida por aFGF, aunque el compuesto
C-14 muestra un cierto efecto tóxico sobre
fibroblastos quiescentes dentro del intervalo de concentración
ensayado. El compuesto C-19 muestra un cierto
efecto tumorigénico sobre fibroblastos quiescentes. La actividad
inhibitoria IC_{50} del compuesto C-9 es 265
\muM, superior en más de dos órdenes de magnitud a la del
1,3,6-NTS [Lozano, R. M., et al. (1998) J.
Mol. Biol. 281, 899-915] y fue elegido
para evaluar in vivo su empleo como inhibidor de la
angiogénesis mediante un ensayo convencional de angiogénesis en
ratones (Ejemplo 2) y como inhibidor de la formación de tumores en
animales (Ejemplo 3).
Los compuestos C-20,
C-22 y C-24 mostraron una escasa
actividad inhibitoria de la mitogénesis inducida por aFGF a las
concentraciones ensayadas, aunque, resultaron inocuos para
fibroblastos quiescentes. El compuesto C-23, es un
potente inhibidor de la actividad mitogénica inducida por aFGF,
aunque muestra un efecto tóxico sobre fibroblastos quiescentes
dentro del intervalo de concentración en el que inhibe la actividad
mitogénica inducida por aFGF. Los compuestos C-21 y
C-25 muestran un cierto efecto tumorigénico sobre
fibroblastos quiescentes.
Los resultados obtenidos permiten establecer una
serie de guías estereoquímicas que mejoran la aplicabilidad
farmacológica potencial de derivados arilsulfónicos, en particular,
derivados de ácidos naftalensulfónicos, en antiangiogénesis,
concretamente:
a) el grupo sulfonato debe estar preferentemente
situado en la posición 2 del naftaleno ya que, en general, los
derivados de la serie 2-NMS son inhibidores de la
actividad mitogénica inducida por aFGF más potentes que los de la
serie 1-NMS;
b) entre los derivados de la serie
2-NMS, aquéllos que contienen un grupo amino en la
posición 5 ó 6 del anillo de naftaleno son mejores inhibidores de la
actividad mitogénica inducida por aFGF (véase C-9 y
C-17 vs C-14 y C-18,
respectivamente); y
c) el tamaño del grupo funcional presente en la
posición 5 parece tener una cierta relevancia ya que la sustitución
de un grupo amino por una amida pequeña no altera sustancialmente
la actividad inhibitoria (véase C-9 vs
C-10), sin embargo, se observa una reducción
significativa cuando se introduce una amida voluminosa (véase
C-9 vs C-11 y
C-13).
Aunque el anillo de naftaleno parece constituir
el núcleo del inhibidor más adecuado, es de esperar que también se
puedan utilizar quinolinas con grupos sulfónico en la posición 2 y
amina en la posición 5 ó 6.
El compuesto C-7 constituye una
excepción a las reglas previamente mencionadas ya que es el
compuesto que mostró la mejor actividad inhibitoria de la actividad
mitogénica inducida por aFGF aunque resulta tóxico para fibroblastos
quiescentes.
Para evaluar el compuesto C-9
como inhibidor de la angiogénesis se llevó a cabo un ensayo
estándar de angiogénesis con ratones.
Se utilizaron ratones C57BI/6 (Charles river,
España) libres de patógenos de 25 \pm 4 g. Los animales fueron
enjaulados en jaulas de plástico bajo condiciones controladas de
temperatura y humedad; disponían de agua y alimento ad
libitum y se mantuvo un horario de 12 horas de luz y oscuridad.
Se siguieron escrupulosamente las directrices sobre bienestar
animal del NIH y de la Unión Europea.
Dados de esponjas de gelatina estéril de 10 mm de
lado (Curaspon Dental, Clinimed Holding, Zwanenburg, Holanda)
fueron implantados subcutáneamente en la espalda de los ratones
tras inducción de anestesia intraperitoneal [Cuevas, P., et
al. (1999) Neurol. Res. 21,
191-194]. Los animales se distribuyeron en 2
grupos: Grupo A (n = 10): formado por animales a los que se les
implantaron esponjas cargadas con 200 \mul de tampón fosfato
salino (PBS) conteniendo 29 \mug/ml de heparina; y Grupo B (n =
40): formado por animales a los que se les implantaron esponjas
embebidas con la misma solución que la del Grupo A pero conteniendo
10 \mug/ml de aFGF. Tras la implantación de la esponja en la bolsa
subcutánea se suturó la piel. Los ratones del Grupo B fueron
divididos aleatoriamente en cuatro grupos (n = 10) que recibieron
0,008, 0,08, 0,8 y 8 mg/kg del compuesto C-9,
respectivamente, mediante inyección intraperitoneal de 200 1.11 de
PBS, 24 horas después del tratamiento quirúrgico [Pesenti, E., et
al. (1992) Brit. J. Cancer. 66,
367-372; Cuevas, P., et al. (1999)
Neurol. Res. 21, 191-194]. Todos los
procedimientos se realizaron bajo condiciones estériles.
Para evaluar la angiogénesis, los ratones fueron
anestesiados de nuevo, tal como se ha descrito previamente, y se
extrajeron las esponjas quirúrgicamente las cuales fueron tratadas
para llevar a cabo estudios histológicos mediante métodos
convencionales [Cuevas, P., et al. (1999) Neurol. Res.
21, 191-194], 7 días después de los
implantes. La neovascularización fue cuantificada mediante un
programa morfométrico de ordenador conectado a un microscopio. El
crecimiento de nuevos vasos dentro de las esponjas fue evaluado
mediante la medida del área superficial que contenía eritrocitos.
La neovascularización se analizó en 4 campos visuales
predeterminados de 3 secciones diferentes a 10 aumentos. Los
análisis estadísticos fueron realizados utilizando el test t de
Student.
Las Figuras 2 y 3 ilustran la inhibición de la
neovascularización inducida mediante aFGF en esponjas de gelatina
implantadas subcutáneamente en ratones tratados con
C-9. El cómputo del número de nuevos vasos
sanguíneos por unidad de área con diferentes dosis del compuesto
C-9, puso de manifiesto que la inhibición de la
neovascularización ya era apreciable en ratones que recibieron
entre 0,008 y 0,08 mg/kg y prácticamente total con dosis superiores
a 0,8 mg/kg. Estos datos revelan claramente que C-9
es un inhibidor de la neovascularización, considerablemente más
efectivo que las suraminas y el 1,3,6-NTS ya que en
estos 2 últimos casos, aparentemente, se necesitan concentraciones
de 200 mg/kg aproximadamente para alcanzar una inhibición
sustancial de la neovascularización [Pesenti, E., et al.
(1992) Brit. J. Cancer. 66, 367-372;
Cuevas, P., et al. (1999) Neurol. Res. 21,
191-194]. Se obtuvieron resultados equivalentes
cuando el aFGF fue sustituido por el bFGF (datos no mostrados). Las
concentraciones de C-9 más altas ensayadas no
produjeron ninguna muerte tóxica, ni alteraciones aparentes en los
animales, ni cambios en peso.
Se utilizaron conejos albinos "New Zealand"
(3 \pm 0,5 kg, machos y hembras en números iguales) a los que se
les implantaron 5 \mul de una suspensión de células C6 de glioma
[ATCC CCL-107], inyectadas de forma
sub-epitelial en la córnea con una jeringa Hamilton
de 10 \mul, utilizando un microscopio quirúrgico. La inyección se
sitúa a 2 mm del margen limbal de la córnea. Al mismo tiempo, una
minibomba osmótica se implantó subcutáneamente en la región del
cuello con el fin de asegurar una infusión continua del compuesto a
ensayar (C-9) o de una solución salina (control).
Un catéter conducía la solución hasta la esclerótica a una
velocidad constante de 0,2 mg/h. De este modo se estima que en la
córnea se mantiene una concentración del compuesto a ensayar o
solución salina de 0,003 mg/ml aproximadamente. El tratamiento se
mantuvo durante 14 días. Las córneas fueron eliminadas al final de
cada experimento y a intervalos fijos, después de cada tratamiento,
y procesadas para su examen histológico.
En este ensayo se pudo observar un índice de
apoptosis muy positivo (la apoptosis aumenta con el número de días
de tratamiento) y un área de neovascularización corneal muy
reducida (en comparación con los animales no tratados). Mediante
observación microscópica se pudo constatar: un menor número de
células C6 de glioma, un mayor número de cuerpos apoptóticos, la
presencia de vasos sanguíneos rotos y la presencia de núcleos
endotélicos apoptóticos en los animales tratados.
Un ensayo parecido al descrito en el Ejemplo 3.1
se llevó a cabo con ratas, implantando las células de glioma C6 en
la zona caudal del cerebro y la microbomba osmótica en la espalda
de la rata. Un catéter conducía la solución de tratamiento que
contenía el compuesto C-9 o la solución salina hasta
la zona del implante de glioma. Se obtuvieron secciones coronales
del cerebro de las ratas así tratadas y se compararon con secciones
coronales de cerebro de ratas no tratadas. El análisis se hizo
mediante espectroscopia RMN de imagen.
En este caso, se pudo constatar que la masa
tumoral disminuyó de forma significativa. Asimismo se comprobó la
inhibición de la vascularización intratumoral (por un factor de
seis). También se obtuvo el "índice apoptótico", que puso de
manifiesto que el compuesto C-9 era un potente
inductor de apoptosis en gliomas experimentales.
Salvo que se indique lo contrario, los compuestos
ensayados fueron obtenidos a partir de fuentes comercialmente
disponibles y utilizados sin más purificación. La estructura y
pureza de los compuestos preparados se confirmó mediante RMN. Los
disolventes fueron secados y purificados utilizando métodos
convencionales. En particular, los compuestos C-1,
C-3 y los ácidos precursores de los compuestos
C-6, C-7, C-9,
C-14, C-17, C-18,
C-20, C-21 y C-22
son productos comerciales. Los restantes compuestos ensayados
fueron obtenidos mediante métodos convencionales, tal como se
describe brevemente a continuación.
En general, todas las reacciones se llevaron a
cabo en matraces secos ajustados con un tapón de vidrio o con un
septum de goma bajo presión positiva de argón, salvo que se indique
lo contrario. Los líquidos sensibles al aire y a la humedad y las
soluciones fueron transferidos vía jeringuilla o cánula de acero
inoxidable. La columna de cromatografia flash se preparó usando gel
de sílice de diámetro 230-400. La cromatografia en
capa fina se realizó en gel Kiesel 60 F_{254} (Merck). La
detección se realizó primero mediante UV (245 nm) y, a
continuación, tras tratamiento con una solución de ácido sulfúrico
acuoso al 20% (200 ml), en ácido acético (800 ml). Para secar las
disoluciones orgánicas se utilizó MgSO_{4} o Na_{2}SO_{4}
anhidro. La eliminación de los disolventes se llevó a cabo a vacío
con un evaporador rotatorio.
Las sales de sodio fueron preparadas adicionado
la cantidad requerida de hidróxido sódico 0,1 N a una suspensión
del correspondiente derivado de ácido sulfónico en agua. La
evaporación de los disolventes proporcionó las sales de sodio.
Los derivados de acetil amidas fueron preparados
calentando una suspensión de las correspondientes sales sódicas
(C-3, C-9, C-14 y
C-18) en anhídrido acético, durante 4 horas a 90ºC.
El disolvente fue evaporado produciendo los derivados acetil
amida.
Se añadió un ligero exceso de cloruro de benzoilo
(1,2 equivalentes) a una disolución del correspondiente ácido
sulfónico en piridina. El disolvente fue evaporado después de 30
minutos y el residuo fue cromatografiado en una columna de gel de
sílice (MeOH:CH_{2}Cl_{2} 1:9 v/v). El producto purificado fue
transformado en sus correspondientes sales de sodio (véase más
arriba).
H_{2}SO_{4} concentrado (0,32 ml) fue
adicionado a 2-metil-naftaleno (2,8
mmoles). La mezcla fue calentada en un baño de aceite a 80ºC durante
3 horas. La disolución se enfrió, se vertió sobre hielo y se
basificó mediante adición de NaOH 1 N. El producto fue separado en
frío y aislado por filtración.
Se añadió resina de intercambio iónico
(Amberlita) (forma H^{+}) a una disolución de
2-naftalensulfonato sódico en metanol. La mezcla fue
agitada por la noche, filtrada y el disolvente evaporado. El
residuo fue liofilizado rindiendo el ácido
2-naftalensulfónico.
Un exceso de anhídrido ftálico (1,3 equivalentes)
se añadió a una disolución de C-9 (0,6 mmoles) en
metanol. La mezcla fue agitada por la noche y evaporada. El residuo
fue cromatografiado en una columna de gel de sílice
(MeOH:CH_{2}Cl_{2} 3:7 v/v) para producir el producto
requerido.
Se añadió cloruro de adipoilo (0,5 equivalentes)
a una suspensión de C-9 (0,1 mmoles) en piridina.
La agitación se continuó durante 48 horas y el disolvente fue
evaporado. El residuo fue digerido con un pequeño volumen de metanol
y el sólido que se separa fue recogido y caracterizado.
Sobre una mezcla de ácido sulfanílico (75 g, 390
mmoles), glicerol (103 m1, 1,41 moles) y nitrobenceno (20 ml, 195
mmoles) se adiciona en porciones ácido sulfúrico concentrado (61
ml), calentando a continuación la mezcla de reacción cuidadosamente
hasta aproximadamente unos 80ºC. El proceso exotérmico se desata
entonces, evolucionando espontáneamente hasta los
120-140ºC. A continuación se para la calefacción
externa y, una vez estabilizada la reacción (aproximadamente al
cabo de 30 minutos), se calienta de nuevo externamente hasta los
140-145ºC durante 4 h. Transcurrido ese tiempo, se
enfría la mezcla de reacción y se vierte sobre 500 ml de una mezcla
agua-hielo, manteniendo en el refrigerador a +4ºC
durante 4 días. Una vez transcurridos, se elimina el escaso sólido
generado y las aguas de filtración se diluyen 6 veces su propio
volumen en agua y se tratan con BaCO_{3}, filtrando de nuevo el
residuo sólido generado. Las aguas de filtración se tratan con NaOH
20% hasta un pH 11. Se elimina a vacío el disolvente de una
alícuota de esas aguas alcalinas y se purifica mediante columna
cromatográfica sobre gel de sílice (Merck, Kiesegel H F_{254}, 7:3
AcOEt/MeOH), aislando una muestra analíticamente pura de la sal
sódica.
Sobre un matraz conteniendo H_{2}SO_{4}
SO_{3} (20% SO_{3}, 30 ml) se añade gota a gota quinolina (9
ml, 76,2 mmoles). La temperatura se mantiene por debajo de los 50ºC
durante todo este proceso. Una vez terminada la adición, se
calienta la mezcla a 140ºC durante 2 h. El crudo enfriado se vierte
entonces sobre una mezcla de hielo-agua, aislando
8-sulfoquinolina como un sólido blanco tras
abundante lavado con agua. Una vez secado a vacío, se cuantifican
8,25 g de ácido (>50%). Este ácido fue utilizado para preparar
la correspondiente sal sódica tal como hemos señalado
anteriormente.
6,45 mmoles de gramina fueron disueltos en 10 ml
de H_{2}SO_{4} concentrado y agitados durante 5 minutos a 0ºC.
La disolución fue vertida sobre hielo y basificada mediante adición
de NaOH 1 N. Esta disolución acuosa fue extraída con diclorometano,
neutralizada mediante adición de H_{2}SO_{4} 1 N y evaporada.
El residuo fue digerido con etanol caliente y los sólidos separados
por filtración. La disolución de etanol fue evaporada y el residuo
fue sometido a cromatografía en columna (etanol) para producir el
compuesto deseado.
Claims (11)
1. Una composición farmacéutica que
comprende,
(i) al menos, un compuesto de fórmula (I)
en
donde
A es N o un grupo de fórmula CR^{8}, donde
R^{8} es H, OH, NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11},
independientemente entre sí, representan H o alquilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo de fórmula
NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es
alquilo C_{1}-C_{6} o arilo
C_{6}-C_{10};
R^{1} y R^{2} representan, independientemente
entre sí, H o SO_{3}R^{9}, donde R^{9} es H, amonio o un
catión de un metal alcalino o alcalinotérreo;
R^{3} es H u OH; y
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7},
independientemente entre sí, representan H, un grupo
NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11}, independientemente
entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6},
o un grupo de fórmula
NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es
alquilo C_{1}-C_{6} o arilo
C_{6}-C_{10};
con la condición de que
- (a)
- al menos uno de R^{1} o R^{2} es SO_{3}R^{9}, y
- (b)
- al menos uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es un grupo NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11}, independientemente entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo de fórmula NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6} o arilo C_{6}-C_{10}; y
sus sales farmacéuticamente aceptables; y
(ii) al menos, un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
2. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, que comprende un compuesto de fórmula (I) en
donde
A es CR^{8}, donde R^{8} es H, OH,
NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11}, independientemente
entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6},
o un grupo de fórmula
NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es
alquilo C_{1}-C_{6} o arilo
C_{6}-C_{10};
R^{1} es H;
R^{2} es SO_{3}R^{9}, donde R^{9} es H,
amonio o un catión de un metal alcalino o alcalinotérreo;
R^{3} es H u OH; y
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7},
independientemente entre sí, representan H, un grupo
NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11}, independientemente
entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6},
o un grupo de fórmula
NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es
alquilo C_{1}-C_{6} o arilo
C_{6}-C_{10}, con la condición de que al menos
uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es un grupo
NR^{10}R^{11} o un grupo de fórmula
NH-CO-R^{12}, donde R^{10},
R^{11} y R^{12} tienen los significados previamente
mencionados.
3. Composición farmacéutica según la
reivindicación 2, que comprende un compuesto de fórmula (I) en
donde
A es CR^{8}, donde R^{8} es H u OH;
R^{1} es H;
R^{2} es SO_{3}R^{9}, donde R^{9} es H o
sodio;
R^{3} es H; y
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7},
independientemente entre sí, representan H, NH_{2}, NHCOCH_{3}
o NHCOC_{6}H_{5}, con la condición de que al menos uno de
R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es NH_{2}, NHCOCH_{3} o
NHCOC_{6}H_{5}.
4. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, que comprende un compuesto de fórmula (I)
seleccionado del grupo formado por
5-amino-2-naftalensulfonato
sódico,
5-acetilamino-2-naftalensulfonato
sódico,
5-benzoilamino-2-naftalensulfonato
sódico,
8-amino-2-naftalensulfonato
sódico, ácido
8-acetilamino-2-naftalensulfónico,
4-hidroxi-6-amino-2-naftalensulfonato
sódico y sus mezclas.
5. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, que comprende un compuesto de fórmula (I) en
donde
A es CR^{8}, donde R^{8} es H, OH,
NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11}, independientemente
entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6},
o un grupo de fórmula
NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es
alquilo C_{1}-C_{6} o arilo
C_{6}-C_{10};
R^{1} es SO_{3}R^{9}, donde R^{9} es H,
amonio o un catión de un metal alcalino o alcalinotérreo;
R^{2} es H;
R^{3} es H u OH; y
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7},
independientemente entre sí, representan H, un grupo
NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11}, independientemente
entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6},
o un grupo de fórmula
NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es
alquilo C_{1}-C_{6} o arilo
C_{6}-C_{10}, con la condición de que al menos
uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es un grupo
NR^{10}R^{11} o un grupo de fórmula
NH-CO-R^{12}, donde R^{10},
R^{11} y R^{12} tienen los significados previamente
mencionados.
6. Composición farmacéutica según la
reivindicación 5, que comprende un compuesto de fórmula (I) en
donde
A es CR^{8}, donde R^{8} es H u OH;
R^{1} es SO_{3}R^{9}, donde R^{9} es H o
sodio;
R^{2} es H;
R^{3} es H; y
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7},
independientemente entre sí, representan H, NH_{2}, NHCOCH_{3},
NHCOC_{6}H_{5} o N(CH_{3})_{2}, con la
condición de que al menos uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} o
R^{7} es NH_{2}, NHCOCH_{3}, NHCOC_{6}H_{5} o
N(CH_{3})_{2}.
7. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, que comprende un compuesto de fórmula (1)
seleccionado del grupo formado por
4-amino-1-naftalensulfonato
sódico,
4-acetilamino-1-naftalensulfonato
sódico,
4-benzoilamino-1-naftalensulfonato
sódico,
5-dimetilamino-1-naftalensulfonato
sódico,
4-amino-3-hidroxi-1-naftalensulfonato
sódico, y sus mezclas.
8. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, que comprende un compuesto de fórmula (I) en
donde
A es N;
R^{1} y R^{2} representan, independientemente
entre sí, H o SO_{3}R^{9}, donde R^{9} es H, amonio o un
catión de un metal alcalino o alcalinotérreo;
R^{3} es H u OH; y
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7},
independientemente entre sí, representan H, un grupo
NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11}, independientemente
entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6},
o un grupo de fórmula
NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es
alquilo C_{1}-C_{6} o arilo
C_{6}-C_{10};
con la condición de que
- (a)
- al menos uno de R^{1} o R^{2} es SO_{3}R^{9}, y
- (b)
- al menos uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es un grupo NR^{10}Rl1, donde R^{10} y R^{11}, independientemente entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo de fórmula NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6} o arilo C_{6}-C_{10}.
9. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, que comprende uno o más compuestos de fórmula
(1).
10. Empleo de un derivado del ácido
naftalensulfónico de fórmula (I)
en
donde
A es N o un grupo de fórmula CR^{8}, donde
R^{8} es H, OH, NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11},
independientemente entre sí, representan H o alquilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo de fórmula
NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es
alquilo C_{1}-C_{6} o arilo
C_{6}-C_{10};
R^{1} y R^{2} representan, independientemente
entre sí, H o SO_{3}R^{9}, donde R^{9} es H, amonio o un
catión de un metal alcalino o alcalinotérreo;
R^{3} es H u OH; y
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7},
independientemente entre sí, representan H, un grupo
NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11}, independientemente
entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6},
o un grupo de fórmula
NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es
alquilo C_{1}-C_{6} o arilo
C_{6}-C_{10};
con la condición de que
- (a)
- al menos uno de R^{1} o R^{2} es SO_{3}R^{9}, y
- (b)
- al menos uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es un grupo NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11}, independientemente entre sí, representan H o alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo de fórmula NH-CO-R^{12}, donde R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6} o arilo C_{6}-C_{10}; y
sus sales farmacéuticamente aceptables; y
en la elaboración de un medicamento
para el tratamiento del cáncer, enfermedades no tumorales
angio-dependientes, artritis reumatoide,
endometriosis, obesidad, arterioesclerosis o
restenosis.
11. Empleo según la reivindicación 10, de un
compuesto de fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para
el tratamiento de tumores sólidos.
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES200300563A ES2214968B1 (es) | 2003-03-07 | 2003-03-07 | Composicion farmaceutica que comprende un derivado de un acido sulfonico. |
JP2006505599A JP2006522073A (ja) | 2003-03-07 | 2004-03-05 | スルホン酸誘導体を含んで成る医薬組成物 |
US10/549,221 US20060160849A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-03-05 | Pharmaceutical compositions containing sulphonic acid derivatives |
PCT/ES2004/000104 WO2004078704A1 (es) | 2003-03-07 | 2004-03-05 | Composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de ácido sulfónico |
EP04717651A EP1602644A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-03-05 | Pharmaceutical compositions containing sulphonic acid derivatives |
US12/264,000 US20090076140A1 (en) | 2003-03-07 | 2008-11-03 | Pharmaceutical compositions containing sulphonic acid derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES200300563A ES2214968B1 (es) | 2003-03-07 | 2003-03-07 | Composicion farmaceutica que comprende un derivado de un acido sulfonico. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2214968A1 ES2214968A1 (es) | 2004-09-16 |
ES2214968B1 true ES2214968B1 (es) | 2005-12-16 |
Family
ID=32947014
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES200300563A Expired - Fee Related ES2214968B1 (es) | 2003-03-07 | 2003-03-07 | Composicion farmaceutica que comprende un derivado de un acido sulfonico. |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20060160849A1 (es) |
EP (1) | EP1602644A1 (es) |
JP (1) | JP2006522073A (es) |
ES (1) | ES2214968B1 (es) |
WO (1) | WO2004078704A1 (es) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2214968B1 (es) * | 2003-03-07 | 2005-12-16 | Consejo Sup. Investiga. Cientificas | Composicion farmaceutica que comprende un derivado de un acido sulfonico. |
ES2279730B1 (es) * | 2006-02-14 | 2008-08-01 | Italfarmaco, S.A. | Uso de derivados del acido sulfonico en el tratamiento de enfermedades vasoproliferativas oculares. |
CN102875426A (zh) * | 2012-11-02 | 2013-01-16 | 天津希恩思生化科技有限公司 | 化合物丹磺酸的制备方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02273662A (ja) * | 1989-04-14 | 1990-11-08 | Mitsubishi Kasei Corp | キノリンスルホン酸誘導体 |
JPH05105626A (ja) * | 1991-10-16 | 1993-04-27 | Sanyo Kokusaku Pulp Co Ltd | 抗ウイルス剤 |
JP2622653B2 (ja) * | 1992-12-18 | 1997-06-18 | 三洋化成工業株式会社 | 甲状腺ホルモン水溶液 |
FR2807645B1 (fr) * | 2000-04-12 | 2005-06-03 | Oreal | Utilisation d'inhibiteurs de l'alcool deshydrogenase dans le traitement cosmetique des matieres keratiniques |
ES2214968B1 (es) * | 2003-03-07 | 2005-12-16 | Consejo Sup. Investiga. Cientificas | Composicion farmaceutica que comprende un derivado de un acido sulfonico. |
-
2003
- 2003-03-07 ES ES200300563A patent/ES2214968B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-03-05 EP EP04717651A patent/EP1602644A1/en not_active Withdrawn
- 2004-03-05 JP JP2006505599A patent/JP2006522073A/ja active Pending
- 2004-03-05 WO PCT/ES2004/000104 patent/WO2004078704A1/es active Application Filing
- 2004-03-05 US US10/549,221 patent/US20060160849A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-11-03 US US12/264,000 patent/US20090076140A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
MOORE, M.B.: "The antihemorrhagic activity of sulfonated 2-methylnaphtalene". Journal of the American Chemical Society, 1941, Vol. 63, páginas 2049-2051. Página 2050, columna 1, 2º párrafo; tabla I. * |
NICKLAUS, M.C.: "HIV-1 Integrase Pharmacophore: Discovery of Inhibitors through Three-dimensional Database Searching". J. Med. Chem., 1997, Vol. 40, páginas 920-929. Página 922, compuestos 4,5,10; página 924, columna 1, líneas 5-16. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20090076140A1 (en) | 2009-03-19 |
WO2004078704A1 (es) | 2004-09-16 |
JP2006522073A (ja) | 2006-09-28 |
ES2214968A1 (es) | 2004-09-16 |
EP1602644A1 (en) | 2005-12-07 |
US20060160849A1 (en) | 2006-07-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2811367T3 (es) | Análogos de éteres fosfolipídicos como vehículos de fármacos que seleccionan como objetivo el cáncer | |
ES2201484T3 (es) | Utilizacion de compuestos de quinazolina para el tratamiento de la enfermedad de la poliquistosis renal. | |
ES2640003T3 (es) | Productos terapéuticos derivados de éter diglicidílico y métodos para su uso | |
ES2259997T3 (es) | Compuestos de indol que contienen sulfonamida. | |
ES2564826T3 (es) | Métodos y composiciones para estimular neurogénesis e inhibir degeneración neuronal utilizando isotiazolopirimidinonas | |
ES2956509T3 (es) | Conjugados de montelukast y péptidos | |
ES2574262T3 (es) | Formulaciones de sal de meglumina de ácido 1-(5,6-dicloro-1h-benzo[d]imidazol-2-il)-1h-pirazol-4-carboxílico | |
JP2002534400A (ja) | 血管損傷剤としてのコルヒノール誘導体 | |
BRPI0608402B1 (pt) | compostos de flavonóide e composições compreendendo os mesmos | |
WO2006016695A1 (ja) | Ep4アゴニストを含有してなる高カリウム血症の予防および/または治療剤 | |
PT2953938T (pt) | Compostos de benzopirano funcionais e sua utilização | |
ES2880766T3 (es) | Inhibidores de quinolinona lisil oxidasa similar al tipo 2 y usos de los mismos | |
WO2007149782A2 (en) | Selective inhibitors for transferases | |
JP2002504086A (ja) | Vegf関連疾患の治療的処置 | |
BRPI0619551A2 (pt) | derivados de jasmonato aprimorados, composições farmacêuticas e métodos de uso dos mesmos | |
ES2693687T3 (es) | Compuestos y composiciones para uso en el tratamiento del cáncer | |
PT1594885E (pt) | Medicamento para inibição do crescimento de tumores | |
CN102625700A (zh) | 加兰他敏氨基酸和肽前药及其用途 | |
CN104125962B (zh) | 四环蒽醌衍生物 | |
BR112016018371B1 (pt) | Derivados de indolona substituídos com pirrol, composição os compreendendo e uso dos mesmos | |
ES2214968B1 (es) | Composicion farmaceutica que comprende un derivado de un acido sulfonico. | |
CA3020348A1 (en) | Aminobenzoic acid derivatives for use as anti-inflammatory agents, anti-metastatic agents and/or anticancer agents | |
JP2014111653A (ja) | 小児腫瘍の治療 | |
JP2004532848A (ja) | 好血管形成剤としての新規なフタルイミドミミックスの合成および評価 | |
ES2536794T3 (es) | Derivados de benzofenona tiazol útiles para inhibir la formación de microtúbulos y método de producción de los mismos |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20040916 Kind code of ref document: A1 |
|
FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2214968B1 Country of ref document: ES |
|
FD2A | Announcement of lapse in spain |
Effective date: 20180808 |