CN102625700A - 加兰他敏氨基酸和肽前药及其用途 - Google Patents

Abstract

本文提供了具有氨基酸或短肽的加兰他敏或其3-羟基代谢产物的前药，含有此类前药的药物组合物和用该加兰他敏前药治疗记忆或认知病症的方法。优选为具有缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸或对氨基苯甲酸和其单肽、二肽和三肽的侧链的前药。此外，本文提供了避免与加兰他敏施用有关的不良胃肠道副作用或将所述不良胃肠道副作用减至最低，以及用于改善加兰他敏的药动学的方法。

Description

加兰他敏氨基酸和肽前药及其用途

相关申请的交叉参考

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2009年6月23日提交的U.S.临时申请No.61/228,014的权益，其由此通过引用整体并入本文。

发明领域

本发明涉及利用阿尔茨海默病药物加兰他敏的氨基酸和小肽前药来使对药物的胃肠道(GI)不耐受性减至最低并且能够实现更快速的患者调整。此外，随后从前药再生的加兰他敏的药动学的改善允许更低的给药频率，以及改善的患者依从性和响应。

发明背景

阿尔茨海默病据估计在全世界内影响超过3000万人(Herbert L.E.，(2003)Ach Neurol 60、1119-1122和Fact Sheet：Mental and NeurologicalDisorders WHO Geneva，Switzerland 2001)。其特征在于，令人虚弱的记忆丧失、定向障碍、语言技能损伤、衰退的判断以及情绪紊乱和行为紊乱，最终导致不能完成日常生活的基本活动。其是由β-淀粉样蛋白斑块的沉积(Selkoe(1996)J Biol Chem 27，18295-18298)、神经原纤维缠结的形成(Yen等人(1995)Neurobiol Aging 16，3381-3387)以及皮质神经元和皮质烟碱乙酰基受体的损失(Larner(1995)Dementia 6，218-224和Zhou等人(1995)Neurosci Letts 195，89-92)引起的。仅在UK，目前这种疾病影响近700,000人，由于人口老化，此数量预期在2025年前将增至100万以上。目前在UK中这些患者的每年总的治疗费用为170亿英镑(Hone(2007)Pharma Times UK，May，18-20)。

阿尔茨海默病的最常见的治疗策略是应用乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)，其用于增加乙酰胆碱(ACh)的脑水平以补偿胆碱能神经元的损失。AChEI包括多奈哌齐、利斯的明和加兰他敏。这些药物显著改善认知功能，尤其是在该疾病的早期阶段中。

如下所示的加兰他敏，(4aS，6R，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2ef][2]苯并氮杂环庚三烯-6-醇氢溴酸盐是有效的AChEI，其体外IC₅₀值为0.36μM(Thomson和Kewitz(1990)Life Sci 46，129-137)。其O-去甲基代谢产物(如下所示)甚至更有效，IC₅₀为0.12μM。该代谢产物对乙酰胆碱酯酶的选择性也比对丁酰胆碱酯酶的选择性高得多(分别为39∶1和200∶1)(Bores等人(1996)。J Pharmacol Exp Ther，277，728-738)。加兰他敏是极具价值的试剂，具有被认为有助于其在治疗阿尔茨海默病中的作用的额外的药理学。

加兰他敏HBr  O-去甲基加兰他敏(3-OH加兰他敏)

最近，加兰他敏已显示在治疗孤独症中的效用(Nicholson等人(2006)。J Child and Adolescent Psychopharmacology 16，621-629)。

加兰他敏HBr(由Janssen Pharmaceutica Products，L.P.以延长释放胶囊形式在ER的名称下销售)的8mg、16mg和24mg剂量形式(是指加兰他敏游离碱在组合物中的量)是可买到的。其被如下推荐施用：以8mg/天开始

ER的剂量，然后至少4周后逐渐增加至16mg/天的初始维持剂量。可以进一步增加至24mg/天，但是仅仅在以16mg/天的剂量至少4周后(ER标签)。

除AChE可逆抑制剂之外，加兰他敏也用作变构烟碱激活剂(Sramek等人(2000)。Expert Opin Investig Drugs 9，2393-2402)。烟碱受体的这种刺激可增加神经递质例如Ach和谷氨酸盐的释放。因此，除其通过AChE抑制增加ACh活性的能力之外，加兰他敏还通过以烟碱胆碱能受体变构调节Ach效应而刺激另外Ach和其它递质的释放。

加兰他敏及其它AChEI药物与口服施用后的不良胃肠道(GI)效应相关，包括影响肠活动例如呕吐(Sramek等人(2000).Expert OpinInvestig Drugs 9，2393-2402)和腹泻(Nordberg和Svensson(1999).DrugSafety 20、146)的病状。可能刺激胃酸产生以及胃和十二指肠溃疡的相应风险也是口服施用加兰他敏后的所关心的事情。加兰他敏的产品特性概述(SPC)中描述这些效应，而警示部分中包括胃和十二直肠溃疡。任何加兰他敏诱导的失眠可使该患者组引起特有痛苦，其中直肠失禁可以是疾病恶化的结果。约24％的服用加兰他敏的患者经历恶心或呕吐的一些形式，并且这两种不良反应被当作停药的主要原因(Sramek等人(2000)Expert Opin Investig Drugs 9，2393-2402)。不良GI副作用需要非常缓慢，并且小心进行向上的剂量调整，通常服用数次3-4个月，每月增加8mg/天，直至32mg/天的目标。不良GI副作用不只限于加兰他敏，于是用替代AChEI的治疗不可能提供治疗。

明确对具有较少GI副作用或具有减少的引起不良GI副作用的可能性并且能够实现更快速的剂量调整和增加的患者依从性的基于加兰他敏的药用产品仍有需求。本发明解决这种和其它需要。

发明概述

在本发明的一个实施方案中，提供了加兰他敏前药。该前药包含与氨基酸或肽部分偶联的加兰他敏、或其O-去甲基化代谢产物。在本发明的另一个实施方案中，提供了式1的加兰他敏前药。式1显示通用加兰他敏前药，其中与氨基酸或肽的偶联通过6-OH位置、3-OH位置或两者发生。加兰他敏的活性代谢产物，即去甲基代谢产物中的3-OH位置可官能化。

式1

或其药学上可接受的盐，

其中，

R₁选自H、

R₂选自H、CH₃、

每次出现的R_AA独立地为蛋白或非蛋白氨基酸侧链；

每次出现的R₃独立地选自氢、取代的烷基或未取代的烷基；

每次出现的R₄和R₅独立地选自氢、(N-乙酰基)、取代的烷基、或未取代的烷基；

每次出现的n₁独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16的整数，且每次出现的n₂独立地为1、2、3、4、5、6、7、8或9的整数；

每次出现的n₃独立地为0或1；

每次出现的X独立地为(-NH-)、(-O-)或不存在；

每次出现的Y独立地是

每次出现的X′、R₆、R₇和n₄分别如本申请中对于X、R₄、R₅和n₁所定义，并且每次出现的n₅独立地为0或1；

每次出现的Cy独立地为5-或6-元环烷基、5-或6-元杂环、5-或6-元芳基、或5-或6-元杂芳基，其中Cy任选地已稠合至第二环，所述第二环为5-或6-元杂环、5-或6-元环烷基、5-或6-元芳基或5-或6-元杂芳基环；

在由n₁定义的碳链中的双键的情况下，R₄存在且R₅不存在于形成双键的碳上；及

R₁或R₂中的至少一个为

在一个二羧酸连接体实施方案中，至少一次出现的n₁为0、1、2、3或4。在进一步的二羧酸连接体实施方案中，每次出现的n₁独立地为0、1、2、3或4。

在一个实施方案中，每次出现的n₂独立地为1、2、3、4或5。

在优选的实施方案中，本发明化合物具有一个前药部分，且该前药部分具有1、2或3个氨基酸(即，n₂是1、2或3)，而每次出现的R₃是H。

在一个实施方案中，至少一次出现的n₂为1。在另一个实施方案中，至少一次出现的n₂为2。在又一个实施方案中，每次出现的n₂独立地为1或2并且每次出现的R_AA独立地为蛋白氨基酸侧链。

本文也提供了本发明的加兰他敏前药的组合物。该组合物包含本发明的至少一种前药(例如，式1的前药)、或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

在本发明的一个实施方案中，提供了用加兰他敏治疗需要其的受试者的病症的方法。该方法包括给需要其的受试者口服施用治疗有效量的加兰他敏前药或其药学上可接受的盐，其中该加兰他敏前药由与氨基酸或长度为2-9个氨基酸的肽共价键合的加兰他敏或其3-OH代谢产物组成。该病症可以是可用加兰他敏治疗的病症。例如，该病症可以是记忆或认知的病症(例如，阿尔茨海默病或血管性痴呆)。另外的可用本发明的加兰他敏前药治疗的记忆或认知的病症可包括与帕金森病有关的痴呆、与亨廷顿病有关的痴呆、感染诱导的痴呆(例如，HIV、莱姆病、或克雅二氏病)、抑郁诱导的痴呆和长期药物使用诱导的痴呆。可选地，其可用于治疗孤独症。在进一步的实施方案中，本发明的加兰他敏前药具有两个前药部分。

在本发明的另一个实施方案中，本文提供的加兰他敏前药赋予显著降低的不良胃肠道(GI)副作用(包括恶心和呕吐)的益处，与母体化合物的口服摄入有关。因此，在另一个实施方案中，本发明涉及用于将通常与加兰他敏的施用有关的胃肠道副作用减至最低的方法。该方法包括给需要其的受试者口服施用治疗有效量的加兰他敏前药或其药学上可接受的盐或其组合物，其中该加兰他敏前药由与氨基酸或长度为2-9个氨基酸的肽共价键合的加兰他敏或其3-OH代谢产物组成，并且其中经口服施用后，该前药或药学上可接受的盐使通常在口服施用未结合的加兰他敏后所观察到的胃肠道副作用减至最低(如果未完全避免的话)。在进一步的实施方案中，本发明的加兰他敏前药具有两个前药部分。

在本发明的又一个实施方案中，本发明的氨基酸和肽前药改善加兰他敏的总体药动学特性和实现治疗性血浆浓度的一致性。

在再一个实施方案中，提供了降低加兰他敏血清水平的受试者间或受试者内差异性的方法。该方法包括给需要其的受试者或受试者组施用治疗有效量的本发明的加兰他敏前药(例如，式1的前药)、其药学上可接受的盐、或其组合物，其中该加兰他敏前药由与氨基酸或长度为2-9个氨基酸的肽共价键合的加兰他敏或其3-OH代谢产物组成。该病症可以是可用加兰他敏治疗的病症。

在进一步的实施方案中，提供了用于维持血浆药物浓度并由此减少给药频率并且由此提高患者依从性的方法。维持或保持血浆药物浓度可导致更少的加兰他敏前药的日施用量，因此限制GI道对于加兰他敏或兰他敏前药的日暴露量。较少的GI道对于加兰他敏或加兰他敏前药的日暴露量可导致较少的GI副作用，从而导致患者依从性的提高。该方法包括给需要其的受试者或受试者组施用治疗有效量的本发明的加兰他敏前药(例如，式1的前药)、其药学上可接受的盐、或其组合物，其中该加兰他敏前药由与氨基酸或长度为2-9个氨基酸的肽共价键合的加兰他敏或其3-OH代谢产物组成。维持或保持血液水平是本发明的加兰他敏前药的一个主要特征或属性，这允许从前药贮库(reservoir)延长地产生、转化或释放加兰他敏、或加兰他敏的活性代谢产物或者加兰他敏前药的活性代谢产物。将活性形式释放到血液中以实现加兰他敏或活性代谢产物的持续的血浆水平。T_＞50％Cmax，即血浆药物浓度保留在最大浓度的50％或以上的时间或时期，是维持或保持血液水平的有用量度。

在一个实施方案中，用于实现加兰他敏的持续的血浆浓度的方法包括施用本发明的加兰他敏前药。在进一步的实施方案中，与给予药物的活性形式(即，非前药或母体药物)后所观察到的相比，本发明的加兰他敏前药所得的T_＞50％Cmax增加至少100％，或T_＞50％Cmax增加至少2倍或3倍。

因此，本发明涉及加兰他敏或其活性3-OH代谢产物的蛋白和/或非蛋白氨基酸和短链肽前药。前药短暂保护肠免遭加兰他敏或其活性代谢产物的局部作用，但最终递送药理学有效量的药物或代谢产物以改善认知功能。不希望受任何特定理论束缚，加兰他敏(或活性代谢产物)的短暂失活消除加兰他敏对肠直接作用，并且由此减少与其口服施用有关的不良GI副作用。本发明的前药还提供了通过从前药持续产生活性剂来维持血浆药物水平的方式。此外，由于与前药吸收有关的活性转运过程，可以实现重现性更好的药动学特征。这些所赋予的属性用于确保提高的效力和更好的患者依从性。

本发明的这些和其它实施方案被公开或由下面详述而变得明显，并且下面详述包括本发明的这些和其它实施方案。

附图简述

图1显示以1mg/kg给狗口服给药加兰他敏后的血浆药物浓度时间曲线。

图2显示以1mg加兰他敏当量/kg给狗口服给药加兰他敏琥珀酰基缬氨酸酯后的血浆药物浓度时间曲线，表明所研究的剂量包含当量摩尔量的加兰他敏游离碱，如图1中所施用。

图3显示以1mg/kg给猴口服给药加兰他敏后的血浆药物浓度时间曲线。

图4显示以1mg加兰他敏当量/kg给猴口服给药加兰他敏琥珀酰基缬氨酸酯后的血浆药物浓度时间曲线，表明所研究的剂量包含当量摩尔量的加兰他敏游离碱，如图3中所施用。

图5显示加兰他敏和加兰他敏琥珀酰基缬氨酸酯对兔胃环形平滑肌的作用。

图6显示加兰他敏和加兰他敏琥珀酰基缬氨酸酯对人胃环形平滑肌的作用。

发明详述

定义

如本文所用：

除非另外说明，术语“肽”是指由2到9个氨基酸组成的氨基酸链。在优选的实施方案中，在本发明中使用的肽长度为2个或3个氨基酸。在一个实施方案中，肽可以是支链肽。在该实施方案中，肽中的至少一个氨基酸侧链与另一个氨基酸结合(通过末端之一或侧链)。

术语“氨基酸”是指蛋白和非蛋白氨基酸。考虑用于本发明的前药的氨基酸包括蛋白和非蛋白氨基酸，优选蛋白氨基酸。侧链R_AA可以是(R)或(S)构型。此外，考虑D和/或L氨基酸用于本发明。

“蛋白氨基酸”是用于蛋白质生物合成的20种氨基酸以及可在翻译过程中并入蛋白中的其它氨基酸之一(即，吡咯赖氨酸和硒代半胱氨酸)。蛋白氨基酸一般具有式

R_AA被称作氨基酸侧链、或在蛋白氨基酸的情况下被称作蛋白氨基酸侧链。蛋白氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸、赖氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、组氨酸、吡咯赖氨酸和硒代半胱氨酸(参见表1)。

在一个实施方案中，氨基酸侧链与另一个氨基酸结合。在进一步的实施方案中，该侧链通过该氨基酸的N-末端、C-末端、或侧链与该氨基酸结合。

蛋白氨基酸侧链的实例包括氢(甘氨酸)、甲基(丙氨酸)、异丙基(缬氨酸)、仲丁基(异亮氨酸)、-CH₂CH(CH₃)₂(亮氨酸)、苄基(苯丙氨酸)、对羟基苄基(酪氨酸)、-CH₂OH(丝氨酸)、-CH(OH)CH₃(苏氨酸)、-CH₂-3-吲哚基(色氨酸)、-CH₂COOH(天冬氨酸)、-CH₂CH₂COOH(谷氨酸)、-CH₂C(O)NH₂(天冬酰胺)、-CH₂CH₂C(O)NH₂(谷氨酰胺)，-CH₂SH(半胱氨酸)、-CH₂CH₂SCH₃(蛋氨酸)、-(CH₂)₄NH₂(赖氨酸)、-(CH₂)₃NHC(＝NH)NH₂(精氨酸)和-CH₂-3-咪唑基(组氨酸)。

“非蛋白氨基酸”是不属于由标准遗传密码编码的氨基酸或在翻译过程中并入到蛋白中的氨基酸的有机化合物。非蛋白氨基酸因此包括除用于蛋白质生物合成的22种蛋白氨基酸之外的氨基酸或氨基酸类似物并且包括但不限于氨基酸的右旋体(D-isostereomer)。非蛋白氨基酸可包括非α氨基酸。

非蛋白氨基酸的实例包括但不限于：对氨基苯甲酸(PABA)、2-氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、对羟基苯甲酸(PHBA)、3-氨基苯甲酸、4-氨基甲基苯甲酸、4-氨基水杨酸(PAS)、4-氨基环己酸、4-氨基-苯基乙酸、4-氨基-马尿酸、4-氨基-2-氯苯甲酸、6-氨基烟碱酸、6-氨基烟酸甲酯、水杨酸4-氨基甲酯、2-氨基噻唑-4-乙酸、2-氨基-4-(2-氨基苯基)-4-氧代丁酸(L-犬尿氨酸)、乙酸、O-甲基丝氨酸(即，具有式

的氨基酸侧链)、乙酰基氨基丙氨酸(即，具有式

的氨基酸侧链)、β-丙氨酸、β-(乙酰基氨基)丙氨酸、β-氨基丙氨酸、β-氯丙氨酸、瓜氨酸、高瓜氨酸、羟基脯氨酸、高精氨酸、高丝氨酸、高酪氨酸、高脯氨酸、鸟氨酸、4-氨基-苯丙氨酸、肌氨酸、联苯丙氨酸、高苯丙氨酸、4-硝基-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2，3，4，5，6-五氟-苯丙氨酸、正亮氨酸、环己基丙氨酸、α-氨基异丁酸、N-甲基-丙氨酸、N-甲基-甘氨酸、N-甲基-谷氨酸、叔丁基甘氨酸、α-氨基丁酸、α-氨基异丁酸、2-氨基异丁酸、2-氨基茚满-2-羧酸、硒代蛋氨酸、羊毛硫氨酸、脱氢丙氨酸、γ-氨基丁酸、萘基丙氨酸、氨基己酸、苯基甘氨酸、哌啶酸、2，3-二氨基丙酸、四氢异喹啉-3-羧酸、叔-亮氨酸、叔丁基丙氨酸、环己基甘氨酸、二乙基甘氨酸、二丙基甘氨酸及其中胺氮已被单烷基化或二烷基化的它们的衍生物。

术语“极性氨基酸”是指具有这样侧链的亲水性氨基酸，该侧链在生理学pH时不带电但具有至少一个其中由两个原子共有的电子对由该两原子之一更密切地享有的键。遗传上编码的极性氨基酸包括Asn(N)、Gln(Q)、Ser(S)和Thr(T)。

术语“非极性氨基酸”是指具有这样侧链的疏水性氨基酸，该侧链在生理学pH时不带电并且具有其中其中由两个原子共有的电子对通常由该两原子中的每一个平等地享有的键(即，该侧链是非极性的)。遗传上编码的非极性氨基酸包括Leu(L)、Val(V)、Ile(I)、Met(M)、Gly(G)和Ala(A)。

术语“脂族氨基酸”是指具有脂族烃侧链的疏水性氨基酸。遗传上编码的脂族氨基酸包括Ala(A)、Val(V)、Leu(L)和Ile(I)。

术语“氨基”是指-NH₂。

术语“烷基”作为基团是指含有指定数目碳原子的直链或支链烃。当使用术语“烷基”而没有提到碳原子数目时，应理解其是指C₁-C₁₀烷基。例如，C_1-10烷基表示含有至少1个且至多10个碳原子的直链或支链烷基。如本文所用，“烷基”的实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丁基、异丙基、叔丁基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。

如本文所用，术语“取代的烷基”表示其中至少一个氢被另一个取代基取代的烷基，所述另一个取代基例如但不限于：羟基、烷氧基、芳基(例如，苯基)、杂环、卤素、三氟甲基、五氟乙基、氰基、氰基甲基、硝基、氨基、酰胺(例如，-C(O)NH-R，其中R是烷基例如甲基)、脒、酰氨基(例如，-NHC(O)-R，其中R是烷基例如甲基)、甲酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酯、烷氧基酯(例如，-C(O)O-R，其中R是烷基例如甲基)和酰氧基酯(例如，-OC(O)-R，其中R是烷基例如甲基)。此定义适合该术语无论是应用于取代基本身还是应用于取代基的取代基。

术语“杂环”是指由碳原子和一到五个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的稳定的3到15元环基团。

如本文所用，术语“环烷基”基团是指3到8个碳原子的非芳香族单环烃环，诸如，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

如本文所用，术语“取代的环烷基”表示还具有本文列出的一种或多种取代基的环烷基，所述取代基例如但不限于：羟基、烷氧基、芳基(例如，苯基)、杂环、卤素、三氟甲基、五氟乙基、氰基、氰基甲基、硝基、氨基、酰胺(例如，-C(O)NH-R，其中R是烷基例如甲基)、脒、酰氨基(例如，-NHC(O)-R，其中R是烷基例如甲基)、甲酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酯、烷氧基酯(例如，-C(O)O-R，其中R是烷基例如甲基)和酰氧基酯(例如，-OC(O)-R，其中R是烷基例如甲基)。此定义适合该术语无论是应用于取代基本身还是应用于取代基的取代基。

术语“酮基”和“氧代”是同义的并且是指基团＝O。

术语“羰基”是指基团-C(＝O)。

术语“羧基”是指基团-CO₂H并且由羰基和羟基组成(更具体地，C(＝O)OH)。

术语“氨基甲酸酯基团”和“氨基甲酸酯”涉及基团其中-O₁-是未结合的p-OH加兰他敏分子中的酚氧。本文描述的前药部分可基于其氨基酸或肽以及氨基甲酸酯键合。除非另外说明，应假定如此提及的氨基酸或肽经氨基酸或肽上的氨基末端与羰基连接体和加兰他敏结合。

例如，val氨基甲酸酯(缬氨酸氨基甲酸酯)具有式

对于肽(如酪氨酸-缬氨酸氨基甲酸酯)而言，除非另外说明，应假定该肽中最左侧氨基酸是在该肽的氨基末端，并且经羰基连接体与加兰他敏结合以形成氨基甲酸酯前药。

术语“二羧酸连接体”和“二羧基连接体”为了本发明的目的是同义的。二羧酸连接体是指加兰他敏和氨基酸/肽部分之间的基团：

(-(CO)-(CR₄R₅)_n1-(CO)-)。可选地，“二羧酸连接体”可以具有式：

(-(CO)-(NH)-(CR₄R₅)_n1-(CO)-)、或式：(-(CO)-(O)-(CR₄R₅)_n1-(CO)-)。

关于二羧酸连接体，一个羰基与加兰他敏中的氧原子结合，而第二羰基与肽或氨基酸的N末端、或氨基酸侧链的氨基结合。

可提及本文所述的二羧酸前药部分是基于其氨基酸或肽和二羧基键合。除非另有说明，否则应假定在这种提及中的氨基酸或肽经氨基酸或肽上的氨基末端与二羧基连接体的一个羰基(原本羧基的部分)结合，而另一个与加兰他敏连接。该二羧基连接体可以或不可以被不同地取代，如前述规定。

表2给出用于本发明的二羧酸的非限制性列表。尽管表2中所列出的二羧酸含有2至18个碳，但是更长链的二羧酸可在本发明中用作连接体。此外，该二羧酸连接体可在一个或多个位置被取代。适当活化的二羧酸可与活化的氨基酸或肽联合，然后与加兰他敏反应，以形成本发明的前药。在实施例章节中更详细地讨论前药合成方法。

本发明的二羧酸连接体可具有与第一羰基结合的氮或氧原子，即，式1中的X为(-NH-)或(-O-)，以分别得到连接体结构

此类二羧酸连接体的实例在表2和整篇说明书中给出。

在一个实施方案中，该二羧酸连接体是被取代的。例如，可以存在一个或多个

(N-乙酰基)、

取代的烷基、未取代的烷基(R₃如式1所定义)。在这些实施方案中，X(-NH-或-O-，如式1所定义)可以存在或不存在。二羧酸连接体的实例在表2中给出。

在一个实施方案中，二羧酸连接体中的碳链

是不饱和的，并且可以具有一个或多个双键。在这些实施方案中，n₁≥2且R₅不存在于形成双键的两个碳上。此类连接体的一个实例，富马酸，在表3中给出。

本发明的二羧酸前药部分的实例包括缬氨酸琥珀酸酯，其具有式

对于二肽(例如酪氨酸-缬氨酸琥珀酸酯)，除非另外说明，应假定与药物邻近的氨基酸(在缬氨酸的情况下)经氨基末端与二羧酸连接体连接。二肽的末端羧基(在酪氨酸的情况下)形成C(羧基)末端。

术语“载体”是指以施用活性化合物的稀释剂、赋形剂、和/或媒介物。本发明的药物组合物可包含多于一种载体的组合。此类药物载体可以是无菌液体，如水、盐水溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液、以及油类(包括那些石油来源、动物来源、植物来源或合成来源的油，如花生油、大豆油、矿物油和芝麻油)。水或水溶液、盐水溶液以及葡萄糖水溶液和甘油水溶液被优选地用作载体，尤其是注射用溶液。在一些实施方案中，水或基于水的溶液被用作用于口服施用制剂的载体。在其它实施方案中，基于油的载体被用作用于经口施用制剂的载体。适合的药物载体描述于E.W.Martin的“Remington’s PharmaceuticalSciences(雷明顿药物科学)”，第18版中。

短语“药学上可接受的”是指一般被视为安全的分子实体和组合物。特别是，本发明的实践中使用的药学上可接受的载体是生理学可耐受的并且在向受试者施用时通常不产生***反应或类似的不良反应(例如，胃不舒服、眩晕)。优选地，如本文所用，术语“药学上可接受的”表示被适当的政府机构的管理机构批准或被列在美国药典或其他一般公认的用于动物且更特别地用于人的药典中。

“药学上可接受的赋形剂”表示可用于制备总体上安全、无毒并且在生物学上或其他方面均不是令人不期望的药物组合物的赋形剂，并且包括可为兽用以及人药用可接受的赋形剂。如本申请所用，“药学上可接受的赋形剂”包括一种此类赋形剂和多于一种此类赋形剂两者。

术语“治疗”包括：(1)防止或延迟在可能罹患或易患所述状态、病症或病状但还没有经历或表现所述状态、病症或病状的临床或亚临床症状的动物中形成的状态、病症或病状的临床症状的表现；(2)抑制所述状态、病症或病状(即，在保持治疗的情况下阻止、减少或延迟疾病发展或其复发，其至少一种临床或亚临床症状的发展)；和/或(3)缓解所述病状(即，引起所述状态、病症或病状或其至少一种临床或亚临床症状的消退)。对待治疗的受试者的益处是统计学显著的或至少是受试者或医生可感知的。

术语“受试者”包括人和其他哺乳动物(如家养动物(例如，狗和猫))。

术语“前药”是指以无活性(或明显更低的活性)形式施用的药理活性物质(即，活性剂或药物)。本发明提供加兰他敏和其衍生物或类似物与多种化学部分的共价连接。化学部分可包括产生前药形式(即一种在体内通过正常代谢过程被转化成其活性形式的分子)的任何物质。化学部分可以是例如氨基酸、天然和非天然肽、二羧酸残基及其组合。加兰他敏前药也可被表征为偶联物，因为它们具有共价连接。它们也可被表征为有条件地生物可逆的衍生物(″CBD″)，因为加兰他敏前药优选保留无活性，直至在体内起作用以从化学部分释放加兰他敏。

“有效量”是指足以导致期望的治疗反应的本发明的前药或组合物的量。该治疗反应可以是使用者(例如临床医师)认作是对治疗的有效反应的任何反应。该治疗反应一般当以其活性形式施用前药中的加兰他敏时(即，当单独施用加兰他敏或3-OH加兰他敏)存在的一种或多种胃肠道副作用症状的镇痛和/或改善。基于对治疗反应的评估确定适当的治疗持续时间、适当的剂量以及任何潜在的组合治疗进一步在本领域技术人员的技能之内。

除非明确说明，否则术语“活性成分”应被理解为是指如本文所述的本发明的前药的加兰他敏或3-OH加兰他敏部分。活性成分是前药的药物部分，其可以是加兰他敏或本发明的前药的代谢产物，例如3-OH加兰他敏。

术语“盐”可包括酸加成盐或游离碱的加成盐。适合的药学上可接受的盐(例如，氨基酸或肽的羧基末端的药学上可接受的盐)包括但不限于：金属盐(如钠盐、钾盐和铯盐)；碱土金属盐(如钙盐和镁盐)；有机胺盐(如三乙胺盐、胍盐和N-取代的胍盐、乙脒盐和N-取代的乙脒盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、以及N，N′-二苄基乙二胺盐)。药学上可接受的盐(碱性氮中心的药学上可接受的盐)包括但不限于：无机酸盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐)；有机酸盐(如三氟乙酸盐和马来酸盐、磺酸盐(如甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐和萘磺酸盐)和氨基酸盐(如精氨酸盐、葡萄糖酸盐、半乳糖醛酸盐、丙氨酸盐、天冬酰胺盐和谷氨酸盐(参见，例如，Berge等人“Pharmaceutical Salts”J.Pharma.Sci.1977；66：1))。碱性环庚三烯氮的盐可包括但不限于各种具有不同亲油性的盐，例如TFA盐、HBr盐、HCl盐、酒石酸盐、马来酸盐、甲苯磺酸盐(甲苯磺酸)、樟脑磺酸盐(樟脑磺酸)和萘磺酸盐(萘磺酸)。此外，可以制备偶联氨基酸/肽部分的羧酸残基的盐。

如本文所用的术语“生物利用度”一般是指活性成分从药品吸收并且变得全身有效，由此在作用位点有效的速率和/或程度。参见Codeof Federal Regulations，Title 21，Part 320.1(2003编)。对于口服剂型，生物利用度涉及活性成分从口服剂型释放并且移动至作用位点的过程。具体制剂的生物利用度数据提供了被吸收到全身循环中的施用剂量的分数的评价。因此，术语“口服生物利用度”是指在给受试者单次施用后被吸收到全身循环中的经口给予的加兰他敏的剂量的分数。优选的用于确定口服生物利用度的方法是通过除以给相同受试者静脉内给予相同加兰他敏(或3-OH加兰他敏)剂量的AUC并且将该比率表示为百分比。其它用于计算口服生物利用度的方法将为本领域技术人员所熟知，并且更详细地记载于Shargel和Yu，AppliedBiopharmaceutics and Pharmacokinetics，第4版，1999，Appleton&Lange，Stamford，Conn.(其通过引用整体并入本文)中。

术语“T_＞50％Cmax”是血浆药物浓度保留其最大浓度的50％或以上的时间或时期。优选地，T_＞50％Cmax增加至少100％，更优选至少200％或至少300％。在其它实施方案中，该倍数增加将为至少2倍、至少3倍、至少4倍或至少5倍。

本发明的化合物

在本发明的一个实施方案中，该前药是加兰他敏的新型氨基酸和肽前药。优选地，这些前药包括直接与单个氨基酸或短肽或通过氨基甲酸酯或二羧酸桥连接的加兰他敏。该氨基酸可被单个地连接或作为肽的一部分连接。在本发明的另一个实施方案中，以3-羟基功能或6-羟基官能或两者包含更有效和更具选择性的活性代谢产物O-去甲基加兰他敏(3-OH加兰他敏)的前药作为新型氨基酸或肽偶联物。

这些前药在式1中一般性描述，如下：

式1

或其药学上可接受的盐，

其中，

R₁选自H、

R₂选自H、CH₃、

每次出现的R_AA独立地为蛋白或非蛋白氨基酸侧链；

每次出现的R₃独立地选自氢、取代的烷基或未取代的烷基；

每次出现的R₄和R₅各自独立地选自氢、

(N-乙酰基)、

取代的烷基、或未取代的烷基；

每次出现的n₁独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16的整数并且每次出现的n₂独立地为1、2、3、4、5、6、7、8或9的整数；

每次出现的n₃独立地为0或1；

每次出现的X独立地为(-NH-)、(-O-)或不存在；

每次出现的Y独立地为

每次出现的X′、R₆、R₇和n₄分别如本申请中对于X、R₄、R₅和n₁所定义，并且每次出现的n₅独立地为0或1；

每次出现的Cy独立地为5-或6-元环烷基、5-或6-元杂环、5-或6-元芳基、或5-或6-元杂芳基，其中Cy任选地已稠合至第二环，所述第二环为5-或6-元杂环、5-或6-元环烷基、5-或6-元芳基或5-或6-元杂芳基环；

在由n₁定义的碳链中的双键的情况下，R₄存在且R₅不存在于形成双键的碳上；及

R₁或R₂中的至少一个为

在一个二羧酸连接体实施方案中，至少一次出现的n₁为0、1、2、3或4。在进一步的二羧酸连接体实施方案中，每次出现的n₁独立地为0、1、2、3或4。

在一个实施方案中，每次出现的n₂独立地为1、2、3、4或5。

在优选的实施方案中，本发明化合物具有一个前药部分，且该前药部分具有1、2或3个氨基酸(即，n₂为1、2或3)，而R₃为H。

在一个实施方案中，n₂为1。在另一个实施方案中，n₂为2。在又一个实施方案中，每次出现的n₂独立地为1或2并且每次出现的R_AA独立地为蛋白氨基酸侧链。

在本发明的另一个实施方案中，如下式1a-1h所示提供加兰他敏的前药。在这些实施方案中，每次出现的R_AA、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、n₁、n₂、n₃、n₄、n₅、X、X′和Y如对于式1所提供的那样定义。

式1a    式1b    式1c

式1d    式1e    式1f

式1g    式1h

在一个实施方案(即，式1a-1h中的任一式的一个实施方案)中，每次出现的n₁独立地为1、2、3或4。在进一步的实施方案中，每次出现的R₃为H。在又进一步的实施方案中，每次出现的R_AA独立地为蛋白氨基酸侧链。在另一个实施方案(即，式1a-1h中的任一式的一个实施方案)中，每次出现的n₂独立地为1、2、3或4。在进一步的实施方案中，每次出现的R₃独立地为烷基。在更进一步的实施方案中，每次出现的R_AA独立地为非蛋白氨基酸侧链。

在另一个实施方案(即，式1a-1h中的任一式的一个实施方案)中，每次出现的n₂独立地为1、2、3或4。在进一步的实施方案中，每次出现的R₃为H。在另一个实施方案(即，式1a-1h中的任一式的一个实施方案)中，每次出现的n₂独立地为1、2、3或4。在进一步的实施方案中，每次出现的R₃独立地为烷基。

在又一个式1a-1h实施方案中，每次出现的n₂独立地为1或2并且每次出现的R_AA独立地为蛋白氨基酸侧链。

在一个式1a-1h实施方案中，每次出现的n₂独立地为1或2并且至少一次出现的R_AA独立地为非蛋白氨基酸侧链。

在一个式1a-1h实施方案中，每次出现的n₁独立地为0、1、2、3或4。在进一步的实施方案中，R₃为H并且每次出现的n2独立地为1、2或3。

在一个式1a-1h实施方案中，每次出现的n₁独立地为0、1、2或3。在进一步的实施方案中，每次出现的n₁独立地为0、1、2或3，而每次出现的R₃、R₄和R₅为氢。

在一个式1a-1h实施方案中，每次出现的n₁独立地为0、1、2或3，每次出现的n₂独立地为1、2或3并且每次出现的R₃、R₄和R₅各自为H。在进一步的实施方案中，n₁为2。

在一个式1a-1h实施方案中，每次出现的n₁独立地为0、1、2或3，每次出现的n₂独立地为1、2或3并且每次出现的R₃、R₄和R₅各自为H。在进一步的实施方案中，n₁为2且n₂为1。

在一个式1a-1h实施方案中，每次出现的n₁独立地为0、1、2或3，每次出现的n2独立地为1、2或3并且每次出现的R₃、R₄和R₅各自为H。在进一步的实施方案中，n₁为2。

在另一个式1a-1h实施方案中，每次出现的n₁独立地为1、2或3并且每次出现的n₂独立地为1、2或3。在进一步的实施方案中，至少一次出现的R₄为

在又一个式1a-1h实施方案中，每次出现的n₁独立地为1或2并且每次出现的n₂独立地为1、2、3、4或5。在进一步的实施方案中，每次出现的R_AA独立地为蛋白氨基酸侧链。

在一个式1a-1h实施方案中，每次出现的n₁独立地为0、1或2，每次出现的n₂独立地为1或2且R₃为H。在进一步的实施方案中，至少一次出现的R₄为

在另一个式1a-1h实施方案中，每次出现的n₁独立地为0、1或2，每次出现的n₂独立地为1或2且R₃为H。在进一步的实施方案中，至少一次出现的R₄为

在优选的式1a-1h实施方案中，本发明的部分具有一个或两个氨基酸(即，n₂为1或2)。在一个实施方案中，每次出现的n₁独立地为1或2而每次出现的n₂独立地为1、2或3。

在优选的式1a-1h实施方案中，每次出现的n₂独立地为1、2或3而每次出现的R₃、R₄和R₅为H。在另一个实施方案中，n₂为1。在又一个式1a-1h实施方案中，n₂为2。在又一个式1a-1h实施方案中，每次出现的n₂独立地为1或2并且每次出现的R_AA独立地为蛋白氨基酸侧链。

在进一步的式1a-1h中，每次出现的R_AA独立地为非蛋白氨基酸侧链或蛋白和非蛋白氨基酸侧链的组合。

在本发明的另一个实施方案中，如下式2、3和4所示提供加兰他敏的氨基甲酸酯前药。在这些实施方案中，每次出现的R₃、R_AA和n₂如对于式1所提供的那样定义：

式2    式3    式4

在一个氨基甲酸酯前药实施方案(即，式2、3或4中的任一式的一个实施方案)中，每次出现的n₂独立地为1、2、3或4。在进一步的实施方案中，R₃为H。在又进一步的实施方案中，每次出现的R_AA独立地为蛋白氨基酸侧链。在另一个氨基甲酸酯前药实施方案(即，式2、3、4中的任一式的一个实施方案)中，每次出现的n₂独立地为1、2、3或4。在进一步的实施方案中，每次出现的R₃独立地为烷基。在更进一步的实施方案中，每次出现的R_AA独立地为蛋白氨基酸侧链。在另一个实施方案中，每次出现的R_AA独立地为非蛋白氨基酸侧链。

在另一个氨基甲酸酯前药实施方案(即，式2、3或4中的任一式的一个实施方案)中，每次出现的n₂独立地为1、2、3或4。在进一步的实施方案中，每次出现的R₃为H。在另一个氨基甲酸酯前药实施方案(即，式2、3或4中的任一式的一个实施方案)中，每次出现的n₂独立地为1、2、3或4。在进一步的实施方案中，每次出现的R₃独立地为烷基。

在又一个式2-4实施方案中，每次出现的n₂独立地为1或2并且每次出现的R_AA独立地为蛋白氨基酸侧链。

在一个式2-4实施方案中，每次出现的n₂独立地为1或2并且至少一次出现的R_AA独立地为非蛋白氨基酸侧链。

二羧酸连接的加兰他敏前药的实例在下式5-13中提供。在这些实施方案中，每次出现的R₃、R₄、R₅、R_AA、n₁和n₂如对于式1所提供的那样定义。为了清楚的目的，连接至前药部分的加兰他敏酚氧原子被绘制成-O₁-。

式5    式6    式7

式8    式9    式10

式11    式12    式13

在一个式5-13实施方案中，每次出现的n₁独立地为0、1、2、3或4。在进一步的实施方案中，每次出现的R₃为H并且每次出现的n₂独立地为1、2或3。

在一个式5-13实施方案中，每次出现的n₁独立地为0、1、2或3。在进一步的实施方案中，每次出现的n₁独立地为0、1、2或3而每次出现的R₃、R₄和R₅为氢。

在一个式5-13实施方案中，每次出现的n₁独立地为0、1、2或3，每次出现的n₂独立地为1、2或3并且每次出现的R₃、R₄和R₅各自为H。在进一步的实施方案中，每次出现的n₁为2。

在一个式5-13实施方案中，每次出现的n₁独立地为0、1、2或3，每次出现的n₂独立地为1、2或3并且每次出现的R₃、R₄和R₅各自为H。在进一步的实施方案中，每次出现的n₁为2并且每次出现的n₂为1。

在一个式5-13实施方案中，每次出现的n₁独立地为0、1、2或3，每次出现的n₂独立地为1、2或3并且每次出现的R₃、R₄和R₅为H。在进一步的实施方案中，每次出现的n₁为2。

在另一个式5-13实施方案中，每次出现的n₁独立地为1、2或3并且每次出现的n₂独立地为1、2或3。在进一步的实施方案中，至少一次出现的R₄为

在又一个式5-13实施方案中，每次出现的n₁独立地为1或2并且每次出现的n₂独立地为1、2、3、4或5。在进一步的实施方案中，每次出现的R_AA独立地为蛋白氨基酸侧链。

在一个式5-13实施方案中，每次出现的n₁独立地为0、1或2，每次出现的n₂独立地为1、或2并且每次出现的R₃为H。在进一步的实施方案中，至少一次出现的R₄为

在另一个式5-13实施方案中，每次出现的n₁独立地为0、1或2，每次出现的n₂独立地为1或2并且每次出现的R₃为H。在进一步的实施方案中，至少一次出现的R₄为

在优选的式5-13实施方案中，本发明的前药部分具有一个或两个氨基酸(即，n₂为1或2)。在一个实施方案中，每次出现的n₁独立地为1或2而每次出现的n₂独立地为1、2或3。

在优选的式5-13实施方案中，每次出现的n₂独立地为1、2或3而每次出现的R₃、R₄和R₅为H。在另一个实施方案中，每次出现的n₂为1。在又一个式5-13实施方案中，每次出现的n₂为2。在又一个式5-13实施方案中，每次出现的n₂独立地为1或2并且每次出现的R_AA独立地为蛋白氨基酸侧链。

在本发明的又一个实施方案中，提供了式14-16的前药。在这些实施方案中，每次出现的R₃、R_AA和n₂如对于式1所提供的那样定义。为了清楚的目的，连接至前药部分的加兰他敏酚氧原子被绘制成-O₁-。

式14    式15    式16

在一个式14-16实施方案中，每次出现的R₃为H并且每次出现的n₂独立地为1、2或3。在进一步的实施方案中，每次出现的n₂为2。

在另一个式14-16实施方案中，每次出现的n₂独立地为1、2或3。在进一步的实施方案中，每次出现的R_AA独立地为蛋白氨基酸侧链。

在另一个式14-16实施方案中，每次出现的n₂独立地为1或2且R₃为H。

在优选的式14-16实施方案中，本发明的前药部分具有一个或两个氨基酸(即，n₂为1或2)。

在优选的式14-16实施方案中，每次出现的n₂为1。在又一个式14-16实施方案中，每次出现的n₂为2。在又一个式14-16实施方案中，每次出现的n₂独立地为1或2并且每次出现的R_AA独立地为蛋白氨基酸侧链。

本发明的再一个实施方案涉及包括两个前药部分的加兰他敏的前药。例如，在一个实施方案中，本发明涉及具有两个二羧酸部分的前药，如在下式17-25中所示。在这些实施方案中，每次出现的R₃、R₄、R₅、R_AA、n₁和n₂如对于式1所提供的那样定义。为了清楚的目的，连接至前药部分的加兰他敏酚氧原子被绘制成-O₁-。

式17    式18    式19

式20    式21    式22

式23    式24    式25

在一个式17-25实施方案中，至少一次出现的每次出现的n₁独立地为0、1、2、3或4。在进一步的实施方案中，至少一次出现的R₃为H并且至少一次出现的n₂独立地为1、2或3。

在一个式17-25实施方案中，至少一次出现的n₁独立地为0、1、2或3。在进一步的实施方案中，每次出现的n₁独立地为0、1、2或3而每次出现的R₃、R₄和R₅为氢。

在一个式17-25实施方案中，每次出现的n₁独立地为0、1、2或3并且每次出现的n₂独立地为1、2或3且R₃、R₄和R₅各自为H。在进一步的实施方案中，每次出现的n₁为2。

在一个式17-25实施方案中，每次出现的n₁独立地为0、1、2或3，每次出现的n₂独立地为1、2或3并且每次出现的R₃、R₄和R₅为H。在进一步的实施方案中，每次出现的n₁为2。

在一个式17-25实施方案中，每次出现的n₁独立地为0、1、2或3，每次出现的n₂独立地为1、2或3并且每次出现的R₃、R₄和R₅为H。在进一步的实施方案中，每次出现的n₁为2，n₂为1。

在另一个式17-25实施方案中，每次出现的n₁独立地为1、2或3并且每次出现的n₂独立地为1、2或3。在进一步的实施方案中，至少一次出现的R₄为

在又一个式17-25实施方案中，每次出现的n₁独立地为1或2并且每次出现的n₂独立地为1、2、3、4或5。在进一步的实施方案中，每次出现的R_AA独立地为蛋白氨基酸侧链。

在一个式17-25实施方案中，每次出现的n₁独立地为0、1或2，每次出现的n₂独立地为1或2并且每次出现的R₃为H。在进一步的实施方案中，至少一次出现的R₄为

在另一个式17-25实施方案中，每次出现的n₁独立地为0、1或2，每次出现的n₂独立地为1或2并且每次出现的R₃为H。在进一步的实施方案中，至少一次出现的R₄为

在优选的式17-25实施方案中，本发明的前药部分具有一个或两个氨基酸(即，每次出现的n₂为1或2)。在一个实施方案中，每次出现的n₁独立地为1或2而每次出现的n₂独立地为1、2或3。

在优选的式17-25实施方案中，每次出现的n₂独立地为1、2或3而每次出现的R₃、R₄和R₅为H。在另一个实施方案中，至少一次出现的n₂为1。在又一个式17-25实施方案中，每次出现的n₂为2。在又一个式17-25实施方案中，至少一次出现的n₂为1或2并且每次出现的R_AA独立地为蛋白氨基酸侧链。

在另一个实施方案中，本发明涉及具有两个前药部分的前药-具有至少一个氨基甲酸酯部分的一个二羧酸前药，如在下面所示的式26-34中提供。对于式26-34，每次出现的R₃、R₄、R₅、R_AA、n₁和n₂如对于式1所提供的那样定义。

式26    式27    式28

式29    式30    式31

式32    式33    式34

在本发明的又一个实施方案中，如下所示提供了式35-46的前药。对于式35-46，R_AA、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、X、X′、Y、Cy、n₁、n₃、n₄和n₅独立地如对于式1所提供的那样定义。

式35    式36

式37    式38

式39    式40

式41    式42

式43    式44

式45    式46

在一个式35-46实施方案中，每次出现的n₁独立地为0、1、2、3或4。在进一步的实施方案中，每次出现的R₃、R₄、R₅、R₆和R₇为H且每次出现的n₃独立地为0或1。

在另一个式35-46实施方案中，X和X′不存在，每次出现的n₁独立地为0、1、2、3或4。在进一步的实施方案中，每次出现的R₃、R₄和R₅为H且n₃为1且n₄和n₅为0。

在又一个式35-46实施方案中，X不存在，X′为O，n₁独立地为0、1、2、3或4。在进一步的实施方案中，每次出现的R₃、R₄和R₅为H且n₃为1且n₄是0且Cy为芳基。

在另一个式35-46实施方案中，X和X′不存在，每次出现的n₁独立地为0、1、2、3或4。在进一步的实施方案中，每次出现的R₃、R₄和R₅为H且n₃是0且n₄是0且Cy是芳基。

在另一个式35-46实施方案中，X不存在，X′为NH，每次出现的n₁独立地为0、1、2、3或4。在进一步的实施方案中，每次出现的R₃、R₄和R₅为H且n₃为1且n₄为0且Cy为芳基。

在又一个式35-46实施方案中，X不存在，X′为NH，每次出现的n₁独立地为0、1、2、3或4。在进一步的实施方案中，每次出现的R₃、R₄和R₅为H且n₃为0且n₄为0且Cy为芳基。

在一个式35-46实施方案中，X不存在，X′为NH，每次出现的n₁独立地为0、1、2、3或4。在进一步的实施方案中，每次出现的R₃、R₄和R₅为H且n₃为0且n₄为0且Cy为芳基。

在另一个式35-46实施方案中，X不存在，X′为NH，每次出现的n₁独立地为0、1、2、3或4。在进一步的实施方案中，每次出现的R₃、R₄、R₅、R₆和R₇为H且n₃为0且n₄为1且Cy为芳基。

在又一个式35-46实施方案中，X不存在，X′为NH，每次出现的n₁独立地为0、1、2、3或4。在进一步的实施方案中，每次出现的R₃、R₄和R₅为H且n₃为0且n₄为0且Cy为杂芳基。

在本发明的又一个实施方案中，式47的前药如下所示提供。

式47

每次出现的R₄和R₅独立地选自氢、

(N-乙酰基)、取代的烷基、或未取代的烷基；

在由n₁定义的碳链中的双键的情况下，R₄存在且R₅不存在于形成双键的碳上；

在式47中，每次出现的n₁可以独立地为0、1、2或3。

在本发明的又一个实施方案中，式48的前药如下所示提供。

式48

每次出现的R₄和R₅独立地选自氢、

(N-乙酰基)、

取代的烷基、或未取代的烷基；

R₈为C或N；

在由n₁定义的碳链中的双键的情况下，R₄存在且R₅不存在于形成双键的碳上；

在式48中，每次出现n₁可以独立地为0、1、2或3。

在本发明的又一个实施方案中，式49的前药如下所示提供。

式49

每次出现的R₄和R₅独立地选自氢、

(N-乙酰基)、

取代的烷基、或未取代的烷基；

每次出现的R₉独立地为氢或

在由n₁定义的碳链中的双键的情况下，R₄存在且R₅不存在于形成双键的碳上；

在式49中，每次出现的n₁可以独立地为0、1、2或3。

在本发明的又一个实施方案中，式50的前药如下所示提供。

式50

每次出现的R₄和R₅独立地选自氢、

(N-乙酰基)、

取代的烷基、或未取代的烷基；

每次出现的R₈独立地为C或N；

R₁₀为氢或

在由n₁定义的碳链中的双键的情况下，R₄存在且R₅不存在于形成双键的碳上；

在式50中，每次出现的n₁可以独立地为0、1、2或3。

在本发明的又一个实施方案中，式51的前药，加兰他敏(二羧酸-PABA)酯的例子，如下所示提供。

式51

在式51中，n₆为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16的整数。

在本发明的又一个实施方案中，式52的前药如下所示提供。

式52

每次出现的R₁₁和R₁₂独立地选自氢、

(N-乙酰基)、

取代的烷基、未取代的烷基、取代的芳基、或取代的芳基；

R₁₁和R₁₂可以独立地被偕取代或邻位取代；

在式52中，n₇为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16的整数。

在本发明的又一个实施方案中，式53的前药如下所示提供。

式53

R₁₃为氢、取代的烷基、未取代的烷基；

Z为氢、

(N-乙酰基)、

取代的烷基、或未取代的烷基；

R₁₁和R₁₂可以独立地被偕取代或邻位取代。

在一个实施方案中，加兰他敏的3-OH代谢产物的酚官能可通过简单酯键合或通过氨基甲酸酯或二羧酸桥(例如，如丙二酸、琥珀酸或戊二酸或类似酸的半酯)连接于氨基酸或肽。具有酚羟基官能的前药明确用于确保代谢产物的良好的口服生物利用度。

本发明的前药由此有可能在患者内和患者间均导致提高的患者依从性和更大的药理学反应的预测性。

尽管加兰他敏和3-OH加兰他敏前药代表将提供上述优势的本发明的两个实施方案，但是这些优势可同样用于其它乙酰胆碱酯酶抑制剂或其具有衍生化功能的活性代谢产物。此类化合物将包括但不限于他克林。

母体药物的单一氨基酸简单酯的一个实施方案将具有缬氨酸残基。

化合物1

加兰他敏-(S)-缬氨酸酯酒石酸盐

化合物2

加兰他敏-(S)-缬氨酸酯二-三氟乙酸盐

化合物3

加兰他敏乙酰基-(S)-缬氨酸酯

化合物4

加兰他敏[戊二酰基-(S)-亮氨酸]酯

其它酯前药实施方案可包括具有异亮氨酸、苯丙氨酸和/或亮氨酸的偶联物。

在一些实施方案中，母体药物的简单酯的二肽偶联物包括加兰他敏缬氨酸-缬氨酸酯、加兰他敏异亮氨酸-异亮氨酸酯和加兰他敏亮氨酸-亮氨酸酯。

在各种实施方案中，母体药物的单一氨基酸氨基甲酸酯偶联物包括：

化合物5    化合物6

加兰他敏酪氨酸氨基甲酸酯三氟  加兰他敏苯丙氨酸氨基甲酸酯三

乙酸盐     氟乙酸盐

化合物7    化合物8

加兰他敏缬氨酸氨基甲酸酯三氟  加兰他敏缬氨酸氨基甲酸酯

乙酸盐     (两性离子)

化合物9    化合物10

加兰他敏-(S)-缬氨酸氨基甲酸酯  他敏-(S)-苯丙氨酸氨基甲酸酯甲

甲酯                   加兰                酯

化合物11    化合物12

加兰他敏-(S)-苯丙氨酸氨基甲酸    酯

加兰他敏-(S)-色氨酸氨基甲酸酯    TFA(两性离子)

化合物13    化合物14

加兰他敏对氨基苯甲酸氨基甲酸  加兰他敏间氨基苯甲酸氨基甲酸

    酯                                酯

化合物15    化合物16

加兰他敏对氨基甲基苯甲酸氨基  加兰他敏对氨基烟酸氨基甲酸酯

   甲酸酯

加兰他敏二肽氨基甲酸酯前药的一些实例包括加兰他敏-酪氨酸-酪氨酸和加兰他敏-苯丙氨酸-苯丙氨酸。

琥珀酰基连接的加兰他敏氨基酸前药的非限制性实例包括加兰他敏-缬氨酸(下面所示)、加兰他敏-异亮氨酸和加兰他敏-亮氨酸。

化合物17

加兰他敏-[琥珀酰基-(S)-缬氨酸]酯三氟乙酸盐

包含琥珀酸酯桥的本发明的氨基酸或肽前药(例如，化合物17)的中间代谢产物如下面化合物18所示。这种中间代谢产物，化合物18，可用作用于释放活性剂的贮库，其中该琥珀酸酯桥用于连接可水解的氨基酸或肽与加兰他敏或加兰他敏代谢产物。换句话说，利用琥珀酸酯桥的本发明的加兰他敏前药可经受代谢以形成加兰他敏琥珀酰基中间体。

化合物18

加兰他敏-琥珀酰基酯三氟乙酸盐

包含戊二酸酯桥的本发明的氨基酸或肽前药的中间代谢产物如下面化合物19所示。这种中间代谢产物，化合物19，可用作用于释放活性剂的贮库，其中该戊二酸酯桥用于连接可水解的氨基酸或肽与加兰他敏或加兰他敏代谢产物。换句话说，利用戊二酸酯桥的本发明的加兰他敏前药可经受代谢以形成加兰他敏戊二酸酯中间体。同样，包含与可水解的氨基酸残基连接的二羧酸桥连接体的本发明的任何加兰他敏前药可产生相关的加兰他敏二羧酸中间体。

化合物19

加兰他敏-戊二酸酯三氟乙酸盐

加兰他敏的二肽琥珀酰基连接的偶联物包括但不限于加兰他敏琥珀酰基缬氨酸-缬氨酸酯、加兰他敏琥珀酰基异亮氨酸-异亮氨酸酯和加兰他敏琥珀酰基亮氨酸-亮氨酸酯。其它二肽琥珀酰基连接的偶联物包括但不限于亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的杂肽。

连接琥珀酸的替代二羧酸桥(连接药物与氨基酸)包括但不限于丙二酸、戊二酸和酒石酸。用于本发明的其它二羧酸连接体在表2和3中给出。另外可使用非蛋白氨基酸例如加兰他敏戊二酰基对氨基苯甲酸酯中的对氨基苯甲酸。

化合物20

加兰他敏戊二酰基PABA酯三氟乙酸盐

化合物21

加兰他敏戊二酰基-PHBA酯三氟乙酸盐

化合物22

加兰他敏对苯二甲酸酯

活性3-OH代谢产物的氨基酸偶联物可包括利用用于衍生化的可能位点(即6位或3位)的任一个或两者的氨基酸偶联物。在任一个或两者位置处，单一氨基酸或短肽可直接以简单酯形式或间接通过氨基甲酸酯或二羧酸连接体偶联。

在一个实施方案中，药理学活性3-OH加兰他敏前药选自下列：

化合物23    化合物24

O-去甲基加兰他敏(S)-缬氨酸酯    O-去甲基加兰他敏-(S)-缬氨酸氨

基甲酸酯

化合物25    化合物26

O-去甲基加兰他敏琥珀酰基-(S)-    缬氨酸酯    O-去

甲基加兰他敏(S)-缬氨酸酯

化合物27    化合物28

去甲基加兰他敏6-O-(S)-酪氨酸    去甲基加兰他敏6-O-[琥珀酰基

氨基甲酸酯                        -(S)-缬氨酸]酯

加兰他敏前药

本发明化合物的优势

不希望受任何特定理论束缚，与加兰他敏有关的呕吐可通过胃肠(GI)道内的直接局部作用介导。此类作用据信主要由口服摄入加兰他敏后对肠的直接胆碱能作用产生，先前研究显示加兰他敏对分离的胃肠道平滑肌的直接作用(Turiiski等人(2004)Eur.J.Pharmacol.13，233-239)。加兰他敏的直接局部作用的另外证据来自Leonard进行的一项研究，该研究于白鼬模型中比较了加兰他敏的口服和鼻内剂量的催吐潜力(Leonard等人(2007)Int J.Pharmaceutics 335，138-146)。尽管鼻内给药后药物所达到的全身水平高得多，但是用加兰他敏口服给药后的呕吐的发病率高得多。

典型的24mg剂量(～200-400μM)后加兰他敏在胃内的局部浓度显著超过抑制乙酰胆碱酯酶的IC₅₀(0.35μM)。因此，在肠内分泌的乙酰胆碱酯酶将被抑制，从而导致乙酰胆碱的局部升高，由此产生对肠的拟胆碱作用。加兰他敏在GI道内的局部作用的更多证据来自以下观察结果：经皮递送的加兰他敏和利凡斯的明(另一种AChEI)与减少的呕吐发病率有关(U.S.专利公布No.2007/0104771和Yang等人Drug(2007)CNS 21，957-965)。

短暂灭活的加兰他敏前药可代表将药物对肠的直接作用减至最低的替代方法。此类前药可排除活性药物与肠的直接接触，因此应降低引起恶心、呕吐和其它不良GI作用的潜力。之后口腔吸收前药，裂解前药部分，加兰他敏将可用于全身作用。

不希望受任何特定理论束缚，应认为加兰他敏和/或3-OH-羟基加兰他敏前药的氨基酸或肽部分可在消化道内利用内在的二肽和三肽转运蛋白Pept1以实现吸收。可选地，当偶联部分为芳族羧酸例如对氨基苯甲酸时，可涉及其它转运蛋白例如荧光素(fluoroscein)/那格列奈。一旦吸收，这些优选的前药经受水解，从而释放活性药物到全身循环中。避免活性药物与肠壁之间的直接接触使呕吐风险减至最低，而通过Pept1引起的前药的辅助吸收确保更一致的血浆药物水平。在3-羟基加兰他敏的前药的情况下，此类化合物避免加兰他敏的通常多态表达的CYP2D6清除率机理，从而在整个患者群中导致更具重现性的血浆水平。此外，由于从其灭活形式继续产生活性成分，该药物或其活性代谢产物的前药也具有维持血浆浓度的潜力。

使用本发明化合物

在本发明的一个实施方案中，提供了用加兰他敏治疗需要其的受试者的病症的方法。该方法包括给需要其的受试者口服施用治疗有效量的加兰他敏前药或其药学上可接受的盐，其中该加兰他敏前药由与氨基酸或长度为2-9个氨基酸的肽共价键合的加兰他敏或其3-OH代谢产物组成。该病症可以是可用加兰他敏治疗的病症。例如，该病症可以是记忆或认知病症(例如，阿尔茨海默病、血管性痴呆、帕金森病、亨廷顿病、感染诱导的痴呆)。在进一步的实施方案中，该加兰他敏前药具有第二前药部分。

在一个实施方案中，提供了用于提高需要其的受试者的记忆和/或认知功能的方法。该方法包括给需要其的受试者口服施用治疗有效量的加兰他敏前药或其药学上可接受的盐，其中该加兰他敏前药由与氨基酸或长度为2-9个氨基酸的肽共价键合的加兰他敏或其3-OH代谢产物组成。在进一步的实施方案中，该加兰他敏前药具有第二前药部分。

在本发明的另一个实施方案中，本文提供的加兰他敏前药赋予减少不良GI副作用(包括恶心和呕吐)的益处，与母体化合物的口服摄入有关。该方法包括给需要其的受试者口服施用治疗有效量的加兰他敏前药或其药学上可接受的盐，或其组合物，其中该加兰他敏前药由与氨基酸或长度为2-9个氨基酸的肽共价键合的加兰他敏或其3-OH代谢产物组成，并且其中经口服施用后，该前药或药学上可接受的盐使通常在口服施用未结合的加兰他敏后所观察到的胃肠道副作用减至最低(如果未完全避免的话)。在进一步的实施方案中，本发明的加兰他敏前药具有两个前药部分。

在本发明的又一个实施方案中，与施用加兰他敏本身相比，本发明的氨基酸和肽前药提高加兰他敏的总体药动学特性和实现治疗性血浆浓度的一致性。

在进一步的实施方案中，提供了用于维持血浆药物浓度并由此减少给药频率并且由此提高患者依从性的方法。维持或保持血浆药物浓度可导致更少的加兰他敏前药的日施用量，因此限制GI道对于加兰他敏或兰他敏前药的日暴露量。较少的GI道对于加兰他敏或加兰他敏前药的日暴露量可导致较少的GI副作用，以及减少的呕吐和腹泻和更一致的药物有效性，从而确保更少的无意的药物损失，由此导致更大的血液水平的一致性。这应该导致患者依从性的提高。维持或保持血液水平是本发明的加兰他敏前药的一个主要特征或属性，这允许从前药贮库延长地产生、转化或释放加兰他敏、或加兰他敏的活性代谢产物或者加兰他敏前药的活性代谢产物。将活性形式释放到血液中以实现加兰他敏或活性代谢产物的持续的血浆水平。T_＞50％Cmax，即血浆药物浓度保留在最大浓度的50％或以上的时间或时期，是维持或保持血液水平的有用量度。

从其中释放药物活性形式的贮库包括全部前药或中间代谢产物(例如，化合物18和19)。前药与中间代谢产物的比例将随具体前药的本体而变化。

不希望受理论束缚，应认为本发明可包括在给患者施用后形成母体药物之前形成前药代谢产物。前药代谢产物可蓄积以便在血流中形成贮库。然后前药代谢产物可进一步代谢以与母体化合物消失有关的特定速率形成母体分子。患者的血流中的贮库可允许比用当量剂量的母体药物所获得的T_＞50％Cmax大的T_＞50％Cmax，从而允许不断产生患者所需的母体药物。在本发明的一个实施方案中，T_＞50％Cmax的增量等于或大于施用当量剂量的母体药物所获得的T_＞50％Cmax的100％。在本发明的另一个实施方案中，T_＞50％Cmax为施用当量剂量的母体药物所获得的T_＞50％Cmax的约100％至约300％。

在再一个实施方案中，提供了用于降低加兰他敏血清水平的受试者间或受试者内差异性的方法。该方法包括给需要其的受试者或受试者组施用治疗有效量的本发明的加兰他敏前药(例如，式1的前药)、其药学上可接受的盐、或其组合物，其中该加兰他敏前药由与氨基酸或长度为2-9个氨基酸的肽共价键合的加兰他敏或其3-OH代谢产物组成。该病症可以是可用加兰他敏治疗的病症。

本发明化合物的盐和溶剂合物衍生物

本发明的方法进一步包括使用本文所述的加兰他敏/3-OH加兰他敏的前药的盐或溶剂合物，例如，上文给出的式1-53的前药的盐。在各种实施方案中，本文公开的本发明意指包括加兰他敏/3-OH加兰他敏前药的所有药学上可接受的盐，以及具体来说，式1-53的化合物的所有药学上可接受的盐。

通常，通过将前药与所需酸在适当情况下反应来制备用于实施本发明的加兰他敏的前药的药学上可接受的盐。可选地，这可包括在氨基甲酸酯和二羧酸桥接的酯前药的情况下制备游离酚官能或羧酸官能的盐。该盐可从溶液中沉淀，并且通过过滤收集或可通过蒸发溶剂来回收。例如，可将酸例如盐酸的水溶液加至前药的含水悬浮液中，并且将所得混合物蒸发至干(冻干)以获得为固体状的酸加成盐。可选地，可将该前药溶解于适合的溶剂例如醇(例如异丙醇)中，并且可将该酸加入相同溶剂或另一种适合溶剂中。所得酸加成盐然后可直接沉淀或通过加入极性更低的溶剂例如二异丙醚或己烷来沉淀，并通过过滤分离。

可通过将游离碱形式与足够量的所需酸以常规方法接触产生该盐来制备前药的酸加成盐。可通过将盐形式与碱接触且以常规方法分离游离碱来再生游离碱形式。游离碱形式在某些物理性质方面(例如在极性溶剂中的溶解度)与其相应的盐形式有些不同，但是在其它方面该盐与其相应的游离碱对于本发明的目的是等同的。

含有酸性官能(羧酸或苯酚)的那些前药的药学上可接受的碱加成盐可与金属或胺(例如碱金属和碱土金属或有机胺)形成。用作阳离子的金属的实例是钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等。适合的胺的实例为N，N’-二苄基亚乙基二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己胺、乙二胺和N-甲基葡萄糖胺。

通过将游离酸形式与足够量的所需碱接触以常规方式产生该盐来制备所述酸性化合物的碱加成盐。可通过将该盐形式与酸接触并分离该游离酸而再生游离酸形式。

在3-OH代谢产物的本发明的实践中有用的化合物可既具有碱性中心，又具有酸性中心，并且可因此呈两性离子形式。

碱性环庚三烯氮的盐可包括但不限于各种具有不同亲油性的盐，例如TFA盐、HBr盐、HCl盐、酒石酸盐、马来酸盐、甲苯磺酸盐(甲苯磺酸)、樟脑磺酸盐(樟脑磺酸)和萘磺酸盐(萘磺酸)。

有机化学领域的技术人员将理解许多有机化合物可与溶剂形成复合物(即，溶剂合物)，例如具有水的水合物，该有机化合物在溶剂中反应或从溶剂中沉淀或结晶。在本发明中有用的化合物的盐可形成本文有用的溶剂合物(如水合物)。用于制备溶剂合物的技术为本领域公知的(参见例如，Brittain.Polymorphism in Pharmaceutical Solids.Marcel Decker，New York，1999.)。在本发明的实践中有用的化合物可具有一个或多个手性中心，这取决于个别取代基的性质，它们还可以具有几何异构体。

本发明的药物组合物

尽管对于在本发明的方法中使用而言，前药可作为整装物质施用是可能的，但优选活性成分呈现在药物制剂中，例如，其中该药剂与根据预定施用途径和标准药物实践而选择的药学上可接受的载体混合。

本发明的制剂可以是即释剂型(即在吸收部位立即释放前药的剂型)，或控释剂型(即经预定时间段释放前药的剂型)。控释剂型可以是任何常规类型(例如，以贮库(reservoir)形式或基质型扩散控制的剂型；基质、胶囊化或肠溶控制剂型；或渗透剂型)。这些剂型类型公开于，例如Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2000，pp.858-914中。本发明的制剂可每天施用一次到六次，这取决于剂型和剂量。

加兰他敏/3-OH-加兰他敏的氨基酸和肽前药的吸收有可能通过活性转运蛋白例如Pept1进行。该转运蛋白据信主要局限于上GI道并且由此可限制常规持续释放制剂的效用以用于沿着整个GI道长度继续吸收。对于加兰他敏/3-OH加兰他敏的那些前药(其由于从前药的血浆“贮库”连续全身产生活性形式而不导致持续的血浆药物水平)，可采用提供胃滞留(gastroretentive)益处或粘膜滞留(mucoretentive)益处的制剂，类似于那些在二甲双胍产品(如

或Gluphage

)中使用的制剂。前者利用被称为Gelshield Diffusion^TM Technology的药物递送***，而后者使用所谓的Acuform^TM递送***。在两种情况下，概念是减缓药物进入回肠，使发生吸收的时间最大化并有效延长血浆药物水平。其他承担沿胃肠道延迟进程的药物递送***可能也是有价值的。

对于那些不需要掺杂上述递送***的加兰他敏/3-OH加兰他敏前药，如下所述的常规制剂应该是足够的。

可选地，当偶联部分为芳族羧酸例如对氨基苯甲酸时，可涉及其它转运蛋白例如荧光素(fluoroscein)/那格列奈。

在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包括至少一种活性药物成分(即，加兰他敏或3-OH加兰他敏的前药)、或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂合物)以及药学上可接受的载体。特别地，本发明提供了包括治疗有效量的的至少一种前药本发明、或其药学上可接受的衍生物以及药学上可接受的载体的药物组合物。

对于本发明的方法而言，本发明所采用的前药可与其他治疗方法和/或活性剂一起使用。因此，在另一方面，本发明提供包括至少一种在本发明的实践中有用的化合物或其药学上可接受的衍生物、第二活性剂以及任选的药学上可接受的载体的药物组合物。

当与相同制剂组合时，应理解这两种化合物必须是稳定的并且彼此相容并与制剂的其他组分相容。当被分别配制时，它们可以对于本领域此类化合物已知的方式便利地被提供在任何便利的制剂中。

本文所用的前药可被配制以任何用于人药和兽药的便利方式施用，并且本发明因此在其范围内包括含适合用于人药或兽药的本发明的化合物的药物组合物。此类组合物可呈现为在一种或多种适合的载体的辅助下以常规方式使用。可接受的治疗用载体是制药领域公知的并且被描述于，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Co.(A.R.Gennaro，1985)中。药物载体的选择可以根据预定的施用途径和标准药学实践来选择。药物组合物除了载体之外可包括任何适宜的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、涂层剂、和/或增溶剂。

药物组合物中可有防腐剂、稳定剂、染料以及调味剂。防腐剂的实例包括苯甲酸钠、抗坏血酸和对羟基苯甲酸酯。还可以使用抗氧化剂和悬浮剂。

本发明使用的化合物可使用已知的研磨程序(如湿磨)来研磨以获得适合于药片制剂和其他制剂类型的粒度。化合物的细粒(纳米粒子)制品可通过本领域已知工艺制备，例如参见国际专利申请第WO02/00196号(SmithKline Beecham)。

本发明的化合物和药物组合物旨在口服施用(例如，作为片剂、囊剂(sachet)、胶囊剂、锭剂(pastille)、丸剂、团注剂(boluse)、粉剂、糊剂、颗粒剂、弹丸剂或预混制剂、珠剂(ovule)、酏剂、溶液剂、混悬剂、分散体、凝胶剂、糖浆剂或作为可吸收溶液)。此外，化合物可在使用前作为用于与水或其他适合的媒介物构建的干粉(任选地与调味剂和着色剂一起)存在。固体组合物和液体组合物可根据本领域公知的方法制备。此类组合物还可包含一种或多种可呈固体或液体形式的药学上可接受的载体和赋形剂。

本发明的化合物和药物组合物可在基于水或水溶液的制剂中经口施用。在其它实施方案中，本发明的化合物和药物组合物可在基于油的制剂中经口施用。基于油的制剂的一种可能优势是特别是当滞留于GI道中时保存前药的完整性。

分散体可以在液体载体或中间体(如甘油、液体聚乙二醇、三乙酸甘油酯油及其混合物)中制备，。该液体载体或中间体可以是包括例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇等)、植物油、无毒甘油酯及其适合的混合物的溶剂或液体分散介质。通过产生脂质体、在分散的情况下施用适合的粒度或通过添加表面活性剂可保持适合的流动性。

分散体可以在液体载体或中间体(如甘油、液体聚乙二醇、三乙酸甘油酯油及其混合物)中制备，。该液体载体或中间体可以是包括例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇等)、植物油、无毒甘油酯及其适合的混合物的溶剂或液体分散介质。通过产生脂质体、在分散的情况下施用适合的粒度或通过添加表面活性剂可保持适合的流动性。

另外，可包括润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯和滑石)。

可用于本发明的口服组合物的药学上可接受的崩解剂的实例包括但不限于：淀粉、预胶化淀粉、羟甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、海藻酸盐、树脂、表面活性剂、泡腾组合物、含水硅酸铝和交联聚乙烯吡咯烷酮。

可用于本文的口服组合物的药学上可接受的粘合剂的实例包括但不限于：***胶；纤维素衍生物(如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟乙基纤维素)；明胶、葡萄糖、右旋糖、木糖醇、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、黄芪胶、黄原胶树脂(xanthane resin)、海藻酸盐、硅酸铝镁、聚乙二醇或膨润土。

可用于口服组合物的药学上可接受的填充剂的实例包括但不限于：乳糖、无水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、纤维素(尤其微晶纤维素)、磷酸二氢钙或无水磷酸钙、碳酸钙和硫酸钙。

可用在本发明的组合物中的药学上可接受的润滑剂的实例包括但不限于：硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、环氧乙烷的聚合物、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、油酸钠、硬脂富马酸钠以及胶态二氧化硅。

可用于口服组合物的适合的药学上可接受的气味剂(odorant)的实例包括但不限于：合成香料以及天然芳香油(如油、花、果实(例如，香蕉、苹果、酸樱桃、桃子)的提取物及其组合)，以及类似香料。它们的使用依赖于许多因素，最重要的因素是服用药物组合物的群体的感官接受性。

可用于口服组合物的适合的药学上可接受的染料的实例包括但不限于：合成染料和天然染料，如二氧化钛、β-胡萝卜素和柚皮提取物。

通常用于促进吞咽、改变释放特性、改进外观和/或掩蔽组合物气味的口服组合物的有用的药学上可接受的涂层的实例包括，但不限于：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物。

可用于口服组合物的适合的药学上可接受的增甜剂的实例包括但不限于：阿斯巴甜、糖精、糖精钠、环己基氨基磺酸钠、木糖醇、甘露醇、山梨醇、乳糖和蔗糖。

本文有用的适合的药学上可接受的缓冲液的实例包括但不限于：柠檬酸、柠檬酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、氧化镁、碳酸钙和氢氧化镁。

本文有用的适合的药学上可接受的表面活性剂的实例包括但不限于：十二烷基硫酸钠和聚山梨醇酯。

还可以采用相似类型的固体组合物作为明胶胶囊中的填充剂。在这方面优选的赋形剂包括乳糖(lactose)、淀粉、纤维素、乳糖(milk sugar)或高分子量聚乙二醇。对于水性混悬剂和/或酏剂来说，该剂可与各种增甜剂或调味剂、着色剂或染料组合，与乳化剂和/或悬浮剂组合以及与稀释剂(如水、乙醇、丙二醇和甘油)组合，以及与它们的组合相组合。

适合的药学上可接受的防腐剂的实例包括但不限于：各种抗菌剂和抗真菌剂，如溶剂(例如乙醇、丙二醇、苄醇、氯丁醇、季铵盐)，以及对羟苯甲酸酯(如对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丙酯等)。

适合的药学上可接受的稳定剂和抗氧化剂的实例包括但不限于：乙二胺四乙酸(EDTA)、硫脲、生育酚和丁基羟基茴香醚。

本发明的药物组合物可含有0.01％到99％重量/体积的本发明所包含的前药。

剂量

根据本发明方法治疗的适当的患者包括任何需要这种治疗的人或动物。用于诊断和临床评价阿尔茨海默病的方法是本领域熟知的。因此，确定患者是否需要治疗在本领域普通医师(例如，医学博士或兽医)的技能范围之内。患者优选为哺乳动物，更优选为人，但可以是任何动物，包括在使用动物模型的临床试验或筛选或活性实验的情况下的实验动物。因此，如可通过本领域普通技术人员容易理解，本发明的方法和组合物特别适于给任何动物施用，尤其是哺乳动物，并且包括但决不限于家养动物，例如猫科动物或犬科动物受试者，耕作动物，例如但不限于牛科动物、马科动物、羊科动物、绵羊、和猪科动物受试者，研究动物，例如小鼠、大鼠、兔子、山羊、绵羊、猪、狗、猫等，鸟类，例如鸡、火鸡、鸣禽等。

通常，医生将确定最适合于个体受试者的实际剂量。任何特定个体的具体剂量水平和给药频率可不同并且取决于多种因素，包括采用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、健康情况、性别、饮食、施用方式和施用时间、***速率、药物组合、特定病状的严重度，以及经历治疗的个体。

在一个实施方案中，加兰他敏的前药的有效每日用量(表示为加兰他敏游离碱)为1mg至1000mg，优选为1mg至100mg。例如，本发明所包括的前药可被配制在含有约20mg至约80mg的前药/单位剂量的剂型中。在优选的实施方案中，加兰他敏的前药的有效每日用量为40至80mg。1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100mg的前药/单位剂量。在另一个实施方案中，该剂型含有15、25、75、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000mg的前药/单位剂量。

在一个实施方案中，活性代谢产物的前药(表示为3-OH加兰他敏游离碱、3-OH加兰他敏)的有效每日用量为1mg至300mg，优选为1mg至30mg。例如，本发明所包括的前药可被配制在含有约5mg至约30mg的前药/单位剂量的剂型中。另一个实例，本发明所包括的前药可被配制在含有约10、20、25、30、40、50、60、70、75、80、90、100、125、150、175、200、225、250、275或300mg的前药/单位剂量的剂型中。在优选的实施方案中，式1-53的前药的有效量为约5至约15mg。

取决于待治疗的认知损伤的严重度，可给受试者施用适合的治疗有效且安全的剂量，如可在本领域技能范围之内并且无需过度实验。对于给人口服施用而言，前药的日剂量水平可以是单一剂量或分份剂量。治疗持续时间可由本领域普通技术人员确定，并且应反映病状的性质和/或针对治疗的治疗性响应的等级和程度。

在治疗病状的方法中，本发明所包括的前药可结合其它疗法施用和/或联合其它活性剂施用。例如，本发明所包括的前药可联合用于治疗阿尔茨海默病的其它活性剂施用于患者。在此类组合疗法中，本发明所包括的前药可在其它疗法和/或活性剂之前、同时或之后施用。

当本发明所包括的前药与另一种活性剂结合施用时，此类联合的单个组分可通过任何方便的路径在分开或组合的药物制剂中序贯或同时施用。当施用为序贯施用时，可首先施用本发明所包括的前药或第二活性剂中的任一种。例如，在与另一种活性剂的联合疗法的情况下，本发明所包括的前药可在将提供药物联合的有益效应的方案中以序贯方式施用。当施用为同时施用时，可相同或不同的药物组合物中施用联合。例如，本发明所包括的前药和另一种活性剂可以基本上同时的方式施用，例如在具有固定比率的这些试剂的单一胶囊或片剂中或者在每种试剂的多个单独胶囊或片剂中施用。

当本发明所包括的前药与另一种在用于治疗疼痛的方法中具有活性的试剂联合使用时，每种化合物的剂量不同于单独使用该化合物时的剂量。本领域技术人员将容易理解适当的剂量。

实施例

通过参考下列实施例来进一步阐述本发明。然而，应理解，这些实施如同上述的实施方案一样是示例性的并且不被解释为以任何方式限制本发明的授权范围。

一般合成规程

可在DCC和DMAP的存在下将活化的氨基酸或肽例如BOC-(S)-缬氨酸加至加兰他敏或3-OH加兰他敏。层析法步骤之后，可用三氟乙酸对加兰他敏前药脱保护。前药的盐然后可例如通过将酒石酸在甲醇中的溶液加至前药而形成。

实施例1-6论证共价连接加兰他敏与多种化学部分、从而导致本发明的不同实施方案的一般方案。根据本公开内容，本领域技术人员能够使用如本文所述的标准有机化学合成反应来合成本发明的更多实施方案。

实施例1-加兰他敏-(S)-缬氨酸酯酒石酸盐的合成

加兰他敏-(S)-缬氨酸酯酒石酸盐的合成如方案1中所示进行。

方案1-加兰他敏-(S)-缬氨酸6-O-酯酒石酸盐的合成路径

在存在二氯甲烷中的二环己基碳二亚胺(DCC)下将加兰他敏与BOC-(S)-缬氨酸偶合，用N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)催化反应。层析法后，反应得到89％收率的酯，纯度很好。经过仅仅5分钟的非常短的反应时间，TFA脱保护得到加兰他敏-(S)-缬氨酸酯二三氟乙酸盐，其通过将二碳酸钠水溶液萃取至二氯甲烷中而对其进行中和。

将所得二胺游离碱溶解于四氢呋喃中，用L-酒石酸在甲醇中的溶液处理。所需化合物直接结晶，通过过滤收集，洗涤，在真空下干燥。HPLC分析指示96％纯度，并且CHN分析显示产物为单水合物。

¹ H NMR(DMSO-d ₆ )光谱

6.72(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，6.58(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，6.42(d，J＝10.5Hz，1H，烯烃H)，5.80(四重峰，J＝5.1Hz，1H，烯烃H)，5.29(宽单峰，1H，CH-O.CO)，4.51(宽单峰，1H，缬氨酸α-CH)，4.17+3.64(AB***，J＝14.7Hz，ArCH₂N)，3.98(s，2H，2×酒石酸盐CH)，3.72(s，3H，ArOCH₃)，3.45(m，1H，CH-O-Ar)，3.29(m，1H，0.5×CH₂N)，2.98(m，1H，0.5×CH₂N)，2.5-2.0(m，4H，1.5×CH₂+缬氨酸β-CH)，2.30(m，3H，NCH₃)，1.56(d，1H，J＝13.2Hz，0.5×CH₂)，0.92(t，J＝7.7Hz，6H，2×缬氨酸CH₃)。

实施例2-加兰他敏-(S)-缬氨酸酯三氟乙酸盐的合成

加兰他敏-(S)-缬氨酸酯三氟乙酸盐的合成如方案1中所示进行。

方案2：加兰他敏-(S)-缬氨酸酯三氟乙酸盐的合成路径

¹ H NMR(DMSO-d ₆ )光谱

8.33(宽单峰，3H，NH₃ ⁺)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，6.81(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，6.52(m，1H，烯烃H)，5.90(m，1H，烯烃H)，5.38(宽单峰，1H，CH-O.CO)，4.9-4.2(m，4H，CH-O-Ar+缬氨酸α-CH+ArCH₂N)，3.78(s，3H，ArOCH₃)，3.00(宽单峰，2H，CH₂N)，2.6-2.0(m，8H，2×CH₂+NCH₃+缬氨酸β-CH)，1.00(m，6H，2×缬氨酸CH₃)。

实施例3-加兰他敏-(S)-苯丙氨酸氨基甲酸酯三氟乙酸盐的合成

该合成路径如下面方案3中所示。

方案3：加兰他敏-(S)-苯丙氨酸氨基甲酸酯三氟乙酸盐的合成路径

将(S)-苯丙氨酸叔丁酯盐酸盐在吡啶的存在下于二氯甲烷中用双光气处理。从0℃升温至室温且搅拌2小时后，水性处理后分离所需异氰酸酯，直接用于下一反应步骤。

将异氰酸酯与加兰他敏游离碱在四氢呋喃中反应2天，柱层析法后得到收率良好的以其游离碱形式的加兰他敏-(S)-苯丙氨酸氨基甲酸酯叔丁酯。

将游离碱在三氟乙酸(TFA)中搅拌30分钟以裂解叔丁酯。引入减少的反应时间以有助于使可能的副产物的形成减至最低。蒸发三氟乙酸，与氯仿共沸，得到所需的几乎定量收率的加兰他敏-(S)-苯丙氨酸氨基甲酸酯三氟乙酸盐，为玻璃状固体。

¹ H NMR(DMSO-d ₆ )光谱

7.53(d，J＝8.1Hz，1H，氨基甲酸酯NH)，7.4-7.2(m，5H，5×苯丙氨酸ArH)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，6.81(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，6.31(m，1H，烯烃H)，5.86(m，1H，烯烃H)，5.02(宽，1H，CH-O.CO)，4.9-4.0(m，4H，CH-O-Ar+苯丙氨酸α-CH+ArCH₂N)，3.77(s，3H，ArOCH₃)，3.60(m，1H，0.5×CH₂N)，3.1-2.8(m，3H，0.5×CH₂N+苯丙氨酸β-CH₂)，2.4-2.0(m，7H，2×CH₂+NCH₃).

实施例4-加兰他敏-(S)-酪氨酸氨基甲酸酯三氟乙酸盐的合成

加兰他敏-(S)-酪氨酸氨基甲酸酯三氟乙酸盐的合成路径概述于方案3中。市售可得的二叔丁基保护的(S)-酪氨酸用作起始材料。

方案4-加兰他敏-(S)-酪氨酸氨基甲酸酯三氟乙酸盐的合成路径

将H-Tyr(O^tBu)-O^tBu盐酸盐在吡啶的存在下于二氯甲烷中用甲苯溶液中的20％光气处理，将其转化成异氰酸酯。从0℃升温至室温且搅拌2小时后，水性处理后分离所需异氰酸酯，直接用于下一反应步骤。

将异氰酸酯与加兰他敏游离碱在回流的四氢呋喃中反应2天，柱层析法后得到收率良好的双保护的氨基甲酸酯，呈游离碱形式。

使用三氟乙酸脱保护(在室温90分钟)，移除这两个保护基。浓缩并且用***研磨后，获得加兰他敏-(S)-酪氨酸氨基甲酸酯三氟乙酸盐，为吸湿性玻璃状固体，经LCMS和NMR分析纯度＞95％。

¹ H NMR(DMSO-d ₆ )光谱

7.53(d，J＝6.9Hz，1H，氨基甲酸酯NH)，7.05(d，J＝8.1Hz，2H，2×酪氨酸ArH)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，6.69(d，J＝8.1Hz，2H，2×酪氨酸ArH)，6.33(m，1H，烯烃H)，5.86(m，1H，烯烃H)，5.03(宽，1H，CH-O.CO)，4.9-4.0(m，4H，CH-O-Ar+酪氨酸α-CH+ArCH₂N)，3.78(s，3H，ArOCH₃)，ca.3.6(模糊的m，1H，0.5×CH₂N)，3.1-2.7(m，3H，0.5×CH₂N+酪氨酸β-CH₂)，2.4-2.0(m，7H，2×CH₂+NCH₃)。

实施例5-加兰他敏-[琥珀酰基-(S)-缬氨酸]酯TFA盐的合成

加兰他敏-[琥珀酰基-(S)-缬氨酸]酯三氟乙酸盐的合成概述于方案5中。

方案5-加兰他敏-[琥珀酰基-(S)-缬氨酸]酯酒石酸盐的合成路径

根据文献方法，通过将(S)-缬氨酸叔丁酯盐酸盐与琥珀酸酐于三乙胺的存在下在二氯甲烷中反应，来合成必要的琥珀酰基-缬氨酸半酰胺(Stupp等人(2003)。J.Am.Chem.Soc.，125，12680-12681)。水性处理后，通过从***与汽油的混合物中结晶来分离产物，为疏松的白色粉末。

将加兰他敏与该物质通过二氯甲烷中的二环己基碳二亚胺(DCC)介导、用N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)催化进行偶合，层析法后得到高收率(81％)的半酯，纯度良好。使用三氟乙酸对缬氨酸羧基进行脱保护，然后用***研磨，得到定量收率的加兰他敏-[琥珀酰基-(S)-缬氨酸]酯三氟乙酸盐，为白色粉末。

¹ H NMR(DMSO-d ₆ )光谱

7.99(d，J＝8.4Hz，1H，酰胺NH)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，6.41(m，1H，烯烃H)，5.88(m，1H，烯烃H)，5.22(宽，1H，CH-O.CO)，4.9-4.2(m，3H，CH-O-Ar+ArCH₂N)，4.14(m，1H，缬氨酸α-CH)，3.78(s，3H，ArOCH₃)，3.6-2.3(m，2H，CH₂N)，2.97(s，3H，CH₃N)，2.6-2.1(m，8H，2×加兰他敏CH₂+2×琥珀酰基CH₂)，2.04(m，1H，缬氨酸.β-CH₂)，0.86(d，J＝7.5Hz，2×缬氨酸CH₃)。

实施例6-加兰他敏(戊二酰基-PABA)酯三氟乙酸盐的合成

分三步完成加兰他敏戊二酸酯酯三氟乙酸盐(用于制备加兰他敏戊二酸酯连接的前药的关键中间体)的初始合成(如下面方案6中所示)。

方案6：加兰他敏戊二酸酯三氟乙酸盐的合成路径

将戊二酸酐在三乙胺、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和DMAP的存在下用甲苯中的叔丁醇开环，提供戊二酸单叔丁酯。使用DCC将其与加兰他敏在DMAP的存在下于二氯甲烷中偶合，得到叔丁基保护的加兰他敏戊二酸酯，其通过柱层析法纯化。在三氟乙酸和二氯甲烷中顺利地进行叔丁酯的移除，得到收率良好的加兰他敏戊二酸酯三氟乙酸盐。

分两步将加兰他敏戊二酸酯三氟乙酸盐与4-氨基苯甲酸(PABA)偶合，如在下面方案7中所示：

方案7：加兰他敏(戊二酰基-PABA)酯三氟乙酸盐的合成路径

使用DCC将加兰他敏戊二酸酯三氟乙酸盐与4-氨基苯甲酸叔丁酯在二氯甲烷中偶合，得到相应的叔丁基保护的加兰他敏(戊二酰基-PABA)酯，其通过柱层析法纯化。

在TFA和二氯甲烷中移除叔丁酯，得到加兰他敏(戊二酰基-PABA)酯三氟乙酸盐的相应的三氟乙酸盐，其不需任何进一步的纯化。

¹HNMR(DMSO-d₆)光谱：10.80和9.95(br s，1H，NH⁺)，10.21(s，1H，CONH)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H，2×PABA ArH)，7.69(d，J＝8.8Hz，2H，2×PABA ArH)，6.85(d，J＝8.3Hz，1H，ArH)，6.78(d，J＝8.3Hz，1H，ArH)，6.47-6.37(m，1H，烯烃H)，5.95-5.86(m，1H，烯烃H)，5.24(宽，1H，CH-O.CO)，4.87-4.59(m，2H，ArCH₂N)，4.39-4.19(m，1H，CH-O-Ar)，3.86-3.74(m，1H，0.5×CH₂N)，3.72(s，3H，ArOCH₃)，3.61-3.48(m，1H，0.5×CH₂N)，2.98(d，J＝4.2Hz，1.5H，0.5×CH₃N)，2.57(br，1H，0.33×CH₃N)，2.43(s，0.5H，0.17×CH₃N)，2.41-2.19(m，6H，2×COCH₂和加兰他敏CH₂)，2.12-1.99(m，1.5H，0.75×加兰他敏CH₂)，1.87-1.77(m，2.5H，0.25×加兰他敏CH₂和戊二酰基CH₂)。

实施例7-评估各种加兰他敏前药在模拟胃液和肠液中的化学稳 定性

为了避免直接介导的与胃和肠粘膜的局部相互作用的可能性，前药在其吸收前滞留于肠腔期间保持完整。为了评价潜力前药的稳定性，将这些化合物在37℃的USP模拟胃液和肠液或在某些情况下更具生物相关性的空腹状态模拟肠液(FaSSIF)或饱食状态模拟肠液(FeSSIF)中孵育2h。参见www.dissolutiontech.com/DTresour/200405Articles/DT200405_A03.pdf

方法学

在USP模拟胃液pH 1.2和肠液pH 6.8中制备各种加兰他敏前药的水溶液并且于37℃分别孵育1或2h。在随后研究中，改进方法以使用更具代表性的肠液指定的FaSSIF(空腹)和FeSSIF(饱食)。移除孵育试样以用于前药和活性药物的HPLC分析。

结果

这些示于表5中并且揭示这些前药在模拟USP胃液或USP模拟胃液或FaSSIF/FeSSIF中基本上是稳定的-因此，提供以下奖励，即使用这些前药不会发生药物对胃或在小肠内的直接局部作用。期望这将降低任何局部介导的催吐反应的可能性。

实施例8-来自各种前药的加兰他敏在狗和猴中的比较生物利用 度

对于有价值的前瞻性前药，重要的是，首先从GI道有效地吸收前药，其次一旦前药处于全身循环中就再生母体活性药物分子。因此进行关于多种前瞻性前药在两种高等物种(即狗和猴)中的比较口服生物利用度研究。

通过经口管饲法给各组狗或猴施用测试物质(即，加兰他敏和各种前药偶联物)。给药后在不同时间采取血样，并且呈送血样以使用经验证的LC-MS-MS测定法分析母体药物。

使用程序Win

确定源自血浆分析数据的药动学参数(包括t1/2、AUC、绝对生物利用度等)。

结果

结果示于表6和7中。

该项研究的结果显示来自各种氨基酸偶联物的加兰他敏的生物利用度的宽范围。在狗中研究最大的前药偶联物采集，在猴中检查较小的队列。

尽管用简单缬氨酸酯于狗中观察到最高全身有效性(参见表6)，但是在施用琥珀酰基缬氨酸酯和戊二酰基PABA酯前药后观察到最长的血浆药物浓度维持，与施用未偶联加兰他敏后的2.3±0.38h相比，T_＞50％Cmax值(时间血浆水平保持Cmax的50％或以上)分别为6.75±1.08h和4.05±0.98h。两种前药表现出良好的总体全身有效性，分别为58.9％和56％。除这两种二羧酸酯桥接酯前药之外，两种氨基甲酸酯桥接氨基酸(苯丙氨酸和色氨酸偶联物)显示出良好的药动学。在猴(参见表7)中，表现最好的前药偶联物再次为琥珀酰基缬氨酸酯和戊二酰基PABA酯，相对生物利用度分别为39％和20％。与施用未偶联加兰他敏后的1.66±0.39h相比，血浆药物水平的维持期间分别为＞5.0h和5.26±0.69h。

PABA＝对氨基苯甲酸

PABA＝对氨基苯甲酸

实施例9-关于来自加兰他敏琥珀酰基缬氨酸酯的加兰他敏在狗 和猴中的血浆持续性的研究

进行更详细的检查来研究在施用加兰他敏琥珀酰基缬氨酸酯前药后的加兰他敏的血液水平的维持或保持(与当在狗和猴中以母体药物形式施用时加兰他敏的血液水平的维持或保持相比)。

通过经口管饲法给五只或六只比格犬或短尾猴组施用测试物质(即，加兰他敏(母体药物)或加兰他敏琥珀酰基缬氨酸酯(前药))。给药后在不同时间采取血样，并且呈送血样以使用经验证的LC-MS-MS测定法分析母体药物。

使用Win

数据分析程序确定源自血浆分析数据的药动学参数(包括t1/2、AUC、绝对生物利用度等)。

结果

结果示于表8、9、10和11和图1、2、3和4中。

在狗中，给予药物本身后加兰他敏的平均T_＞50％Cmax值(血浆药物浓度保持在其最大值的50％或以上的时段)为2.26±0.29h。相反，给予琥珀酰基缬氨酸酯前药后的T_＞50％Cmax值为6.28±0.98h，几乎为前者的三倍。

在猴中，给予母体药物本身后加兰他敏的平均T_＞50％Cmax值为1.5±0.39h。相反，给予琥珀酰基缬氨酸酯前药后的T_＞50％Cmax值为4.85±0.98h，几乎为前者的三倍。

血样药物水平的这些增加的维持时间应实现频率更少的药物施用，进一步用于将不良GI事件(呕吐和腹泻)和无意药物损失减至最低，因此提高患者响应和依从性。

实施例10-加兰他敏和各种氨基酸前药对人乙酰胆碱酯酶的抑制 作用的比较体外评估

方法学

实验条件

结果的分析与表达

结果表示为在测试化合物的存在下获得的对照比活性％((所测比活性/对照比活性)×100)。

使用Hill方程曲线拟合(Y＝D+[(A-D)/(1+(C/C₅₀)^nH)]，其中Y＝比活性，D＝最低比活性，A＝最大比活性，C＝化合物浓度，C₅₀＝IC₅₀和nH＝斜度因素)，通过用平均复制值产生的抑制曲线的非线性回归分析，确定IC₅₀值(引起对照比活性的半数最大抑制的浓度)和Hill系数(nH)。

使用在Cerep开发的软件(Hill软件)完成该分析，并且通过与由市售可得的软件

4.0软件产生的数据的比较来验证。

结果

示于表14中的这些结果显示来自该项研究的加兰他敏的表观IC₅₀值1.8μM略低于先前报道的对于人红细胞的表观IC₅₀值(0.35μM)，尽管如此但是仍在这些估测的预期的±0.5log单位。

与加兰他敏相比，苯丙氨酸氨基甲酸酯前药明显没有活性，而加兰他敏的琥珀酰基缬氨酸酯和戊二酰基PABA酯偶联物表现出显著更低的对人乙酰胆碱酯酶的抑制作用。这意味着当与肠壁接触时它们不太可能直接诱发胆碱能反应。如实施例11、12和13所示的后期研究将显示这与加兰他敏的催吐作用有关的显著性。

实施例11-加兰他敏和其偶联物加兰他敏琥珀酰基缬氨酸酯对兔 和人胃环形平滑肌制品的作用的离体评估

为了确定加兰他敏是否可能具有对胃平滑肌的直接作用并且由此根据这种机理可能诱发催吐，进行起初使用兔胃组织以及之后使用人胃组织的药物及其琥珀酰基缬氨酸酯前药的作用的研究。

方法学

兔或人胃平滑肌(完整粘膜)的条带从窦区切割，并且装在铂环电极之间。

拉伸组织以达到～1g的稳定张力，并且使用灵敏传感器记录力生成的变化。

确定用于刺激的最佳电压，而组织置于14Hz的电场刺激(EFS)，脉冲宽度为0.5毫秒。脉冲列持续20秒，每隔50秒进行1次。

在整个方案中继续处于最佳电压的EFS(稳定响应＝“EFS的基线测量”).

3个测试条件：

(1)媒介物(去离子水，在当量体积添加下加至测试品)

(2)6种浓度的加兰他敏(100nM、1μM、3μM、10μM、30μM、100μM)

(3)6种浓度的加兰他敏琥珀酰基缬氨酸酯(100nM、1μM、3μM、10μM、30μM、100μM)

10分钟基线EFS后，进行测试品或媒介物(去离子水)的第一次加入。以非累积方式加入测试浓度，每次添加之间用PSS洗涤。

然后进行TTX(Na+通道阻滞剂)的添加以证实EFS响应通过神经刺激诱发。然后停止EFS，然后加入乙酰胆碱(1μM)以在研究结束时证实检查组织的成活力。测量各种测试化合物和浓度的肌肉制备的响应(力生成的变化)。

这项实验的结果尽管显示刺激平滑肌浓度的加兰他敏本身的剂量响应的证据，但是还表明用琥珀酰基缬氨酸酯前药则完全缺失任何这种作用的(图1和2)。这表明前药在刺激胃平滑肌收缩并且由此催吐的方面可具有很小的体内作用。

实施例12-加兰他敏在Sprague Dawley大鼠中的直接胃内催吐 作用和通过使用所选择的前药、加兰他敏琥珀酰基缬氨酸酯来避免飞 研究

为了证实加兰他敏的直接胃内胆碱能作用是造成药物催吐作用的原因，进行胃肠外(皮下)或口服给药后的药物作用的比较。随后进行研究以调查候选前药加兰他敏琥珀酰基缬氨酸酯的作用。因为大鼠不具有呕吐反射，所以使用所谓PICA行为(即，非营养物质(例如，高岭土)的消耗)的测量作为呕吐的替代。这是在大鼠中用于此目的的成熟模型(Takeda N等人(1993)45817-21)。

方法学

最初在大鼠中建立加兰他敏的最大耐受口服和皮下剂量水平。一旦确定，进行这些剂量对在0-96小时时段内以24h增量的高岭土消耗的作用的比较。

随后进行给大鼠施用单次口服剂量的加兰他敏(40mg/kg)或各种剂量的加兰他敏琥珀酰基缬氨酸酯(GSVE)(高达47mg加兰他敏游离碱含量/kg)后的高岭土消耗的比较。

详细来说，使10只雄性Sprague Dawley大鼠的组熟悉高岭土3天，然后各自关养在网格底的笼子中并且在给药前再熟悉2天。药物施用当天，在给药前1h对动物停止供食。在t＝0时，对大鼠口服给予1％甲基纤维素媒介物或LiCL 130mg碱/kg(阳性对照)或加兰他敏40mg游离碱/kg或加兰他敏琥珀酰基缬氨酸酯11.75、23.5和47mg加兰他敏碱含量/kg po。然后恢复供应经称量的量的食物和高岭土。给药后24、48、72和96h对食物和高岭土进行称量。

结果

如表15中所示，对口服(po)和皮下(sc)施用的剂量的加兰他敏的比较急性毒性的初始评估显示3.5mg/kg sc诱发更多的与40mg/kg po相同的显性临床征象。因此选择这些剂量作为用于比较评估对PICA行为的作用的剂量。

如表16中所示，发现在药物施用后96h内的高岭土消耗显著高于口服给予40mg/kg药物的动物中的高岭土消耗，这强烈预示催吐样活性。通过比较，皮下给药的大鼠在整个96h时段内与对照相比显示高岭土消耗根本就未增加，这表明当经此路径给予药物时其没有催吐作用。重要的是，sc给药后的高岭土消耗的缺少不仅仅是药物诱导的食欲不振的反射，因为在口服组和sc组之间的食物消耗没有差别。

随后进行比较口服施用40mg/kg的加兰他敏本身或高达47mg(加兰他敏游离碱含量)/kg的琥珀酰基缬氨酸酯前药的作用的研究，表明

前者再一次在大鼠中诱导显著的PICA行为。表17中所示的结果显示几乎没有当施用前药时的高岭土消耗(与施用单独媒介物后所观察到的高岭土消耗相比)的任何增加的证据。在96h内高岭土对于加兰他敏(40mg/kg)、加兰他敏琥珀酰基缬氨酸酯(47mg/kg)和媒介物的比较消耗分别为4.69±2.43、0.91±0.45和0.75±0.27。这表明在施用这种前药后加兰他敏的催吐性质可能大幅度减少。

*作为统计离群值从分析中忽略

^*GSVE＝加兰他敏琥珀酰基缬氨酸酯

^**前药的剂量是指加兰他敏游离碱含量/kg

^***P＜0.001来自媒介物给药的动物的Dunnett检验差异

实施例13-在白鼬中加兰他敏及其偶联物对催吐活性的作用的体 内评估

用于临床前评估催吐活性的经典模型采用白鼬，并且涉及评估在施用药物或媒介物后的2h时段内干呕和呕吐发作的次数和时间。在该模型中进行加兰他敏本身或加兰他敏琥珀酰基缬氨酸酯的作用的比较。

方法学

对雄性白鼬禁食过夜，直至给药后2h观察期结束。在观察前以mg/kg表示的剂量(关于使用5mL/kg含水媒介物体积的加兰他敏游离碱含量的重量)p.o.施用测试化合物。然后将响应加兰他敏的催吐作用的动物用于评估前药的作用。前药的施用剂量是基于与药物本身相比，来自这些化合物的加兰他敏在狗中的生物利用度。例如，基于在狗中25％的生物利用度，以4倍加兰他敏剂量给予加兰他敏苯丙氨酸氨基甲酸酯。类似地，以4倍加兰他敏剂量给予加兰他敏琥珀酰基缬氨酸酯，这是基于该前药的生物利用度仅为药物本身的一半。以4倍加兰他敏剂量给予加兰他敏琥珀酰基缬氨酸酯，因为显示其生物利用度与加兰他敏的类似。在给药后的2h时段内记录干呕和呕吐的频率和时间测定。

结果

示于表18和19中的结果显示，20mg(游离碱)/kg的加兰他敏治疗后并非所有动物出现干呕或呕吐，但是分别为服药动物的55％和40％。口服施用相似摩尔剂量的缬氨酸酯(val加兰他敏)显示作用略有减轻(分别为45％和18％)。然而，在口服给药40mg/加兰他敏(游离碱当量)/kg的琥珀酰基缬氨酸酯的任何动物中根本未观察到干呕或呕吐。这与先前工作是一致的，首先显示乙酰胆碱酯酶活性大幅下降，随后在使用兔或人胃平滑肌的离体器官浴槽操作中作用不足，最后在大鼠PICA模型中未观察到任何作用。

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本申请通篇引用的专利、专利申请、出版物、产品描述和方案均通过引用整体并入本文。在本说明书中阐释和讨论的实施方案仅旨在将本发明人所了解的制备和使用本发明的最好方式教导给本领域技术人员。在本说明书中的任何内容不应被认为限制本发明的范围。对本发明的上述实施方案的修改和变更在不背离本发明的条件下是可能的，如本领域技术人员根据以上教导所理解的那样。因此应理解，在权利要求书及其等同物的范围内，本发明可按除了具体描述以外的方式实践。

Claims (49)

1.式1化合物：

式1

或其药学上可接受的盐，其中

R₁为H、

R₂为H、CH₃、

每次出现的R₃独立地为氢、取代的烷基或未取代的烷基；

每次出现的R₄、R₅、R₆和R₇独立地选自氢、

(N-乙酰基)、取代的烷基、或未取代的烷基；

每次出现的n₁独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；

每次出现的n₂独立地为1、2、3、4、5、6、7、8或9；

每次出现的n₃独立地为0或1；

每次出现的n₄独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；

每次出现的n₅独立地为0或1；

每次出现的R_AA独立地为蛋白或非蛋白氨基酸侧链；

每次出现的X独立地为(-NH-)、(-O-)或不存在；

每次出现的X′独立地为(-NH-)、(-O-)或不存在；

每次出现的Y独立地为

及

每次出现的Cy独立地为5-或6-元环烷基、5-或6-元杂环、5-或6-元芳基、或5-或6-元杂芳基，其中Cy任选地已稠合至第二环，所述第二环为5-或6-元杂环、5-或6-元环烷基、5-或6-元芳基或5-或6-元杂芳基环。

2.权利要求1所述的化合物，其中R₁为

3.权利要求1所述的化合物，其中R₂为

4.权利要求2或3所述的化合物，其中每次出现的R_AA独立地为缬氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、或酪氨酸的氨基酸侧链。

5.权利要求4所述的化合物，其中R₂为CH₃；n₂为1；且每次出现的R₃独立地为H或烷基。

6.权利要求1所述的化合物，其中R₁为

7.权利要求1所述的化合物，其中R₁为

8.权利要求6或7所述的化合物，其中每次出现的R_AA独立地为缬氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、或酪氨酸的氨基酸侧链。

9.权利要求6或7所述的化合物，其中R₃为H且R_AA是缬氨酸的氨基侧链。

10.权利要求9所述的化合物，其中R₂为CH₃；n₂为1；且R₃为H。

11.权利要求1所述的化合物，其中R₁为

12.权利要求1所述的化合物，其中R₁为

13.权利要求11或12所述的化合物，其中X不存在。

14.权利要求13所述的化合物，其中每次出现的R_AA独立地为缬氨酸或亮氨酸的氨基酸侧链。

15.权利要求14所述的化合物，其中每次出现的R₃、R₄和R₅为H；n₁为2或3；且n₂为1。

16.权利要求15所述的化合物，其中n₁为2且R_AA为缬氨酸的氨基侧链。

17.权利要求1所述的化合物，其中R₁为

18.权利要求1所述的化合物，其中R₁为

19.权利要求17和18所述的化合物，其中Y为

20.权利要求19所述的化合物，其中n₁为3；n₃为1；n₄为0；X不存在；每次出现的X′独立地为O或NH；每次出现的R₃独立地为H或烷基；R₄和R₅为H，并且每次出现的Cy独立地为芳基。

21.权利要求20所述的化合物，其中R₃为H且X′为O。

22.权利要求19所述的化合物，其中n₁和n₃为0；n₄为1；X′为NH；R₃、R₆和R₇为H；且Cy为芳基。

23.权利要求19所述的化合物，其中n₁、n₃和n₄为0；X′不存在；R₃为H；且Cy为芳基。

24.权利要求19所述的化合物，其中n₁、n₃和n₄为0；X′为NH；R₃为H；且Cy为芳基。

25.权利要求19所述的化合物，其中n₁、n₃和n₄为0；X′为NH；R₃为H；且Cy为杂芳基。

26.式1a化合物：

式1a

或其药学上可接受的盐，其中

R₂为H、CH₃、

每次出现的R₃独立地为氢、取代的烷基或未取代的烷基；

每次出现的R₄、R₅、R₆和R₇独立地选自氢、(N-乙酰基)、取代的烷基、或未取代的烷基；

每次出现的n₁独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；

每次出现的n₂独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；

每次出现的n₃独立地为0或1；

每次出现的n₄独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；

每次出现的n₅独立地为0或1；

每次出现的R_AA独立地为蛋白或非蛋白氨基酸侧链；

每次出现的X独立地为(-NH-)、(-O-)或不存在；

每次出现的X′独立地为(-NH-)、(-O-)或不存在；

每次出现的Y独立地为

及

每次出现的Cy独立地为5-或6-元环烷基、5-或6-元杂环、5-或6-元芳基、或5-或6-元杂芳基，其中Cy任选地已稠合至第二环，所述第二环为5-或6-元杂环、5-或6-元环烷基、5-或6-元芳基或5-或6-元杂芳基环。

27.式1b化合物：

式1b

或其药学上可接受的盐，其中

R₂为H、CH₃、

每次出现的R₃独立地为氢、取代的烷基或未取代的烷基；

每次出现的R₄、R₅、R₆和R₇独立地选自氢、

(N-乙酰基)、

取代的烷基、或未取代的烷基；

每次出现的n₁独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；

每次出现的n₂独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；

每次出现的n₃独立地为0或1；

每次出现的n₄独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；

每次出现的n₅独立地为0或1；

每次出现的R_AA独立地为蛋白或非蛋白氨基酸侧链；

每次出现的X独立地为(-NH-)、(-O-)或不存在；

每次出现的X′独立地为(-NH-)、(-O-)或不存在；

每次出现的Y独立地为

及

每次出现的Cy独立地为5-或6-元环烷基、5-或6-元杂环、5-或6-元芳基、或5-或6-元杂芳基，其中Cy任选地已稠合至第二环，所述第二环为5-或6-元杂环、5-或6-元环烷基、5-或6-元芳基或5-或6-元杂芳基环。

28.式1c化合物：

式1c

或其药学上可接受的盐，其中

R₂为H、CH₃、

每次出现的R₃独立地为氢、取代的烷基或未取代的烷基；

每次出现的R₄、R₅、R₆和R₇独立地选自氢、

(N-乙酰基)、取代的烷基、或未取代的烷基；

每次出现的n₁独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；

每次出现的n₂独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；

每次出现的n₃独立地为0或1；

每次出现的n₄独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；

每次出现的n₅独立地为0或1；

每次出现的R_AA独立地为蛋白或非蛋白氨基酸侧链；

每次出现的X独立地为(-NH-)、(-O-)或不存在；

每次出现的X′独立地为(-NH-)、(-O-)或不存在；

每次出现的Y独立地为

及

每次出现的Cy独立地为5-或6-元环烷基、5-或6-元杂环、5-或6-元芳基、或5-或6-元杂芳基，其中Cy任选地已稠合至第二环，所述第二环为5-或6-元杂环、5-或6-元环烷基、5-或6-元芳基或5-或6-元杂芳基环。

29.式1d化合物：

式1d

或其药学上可接受的盐，其中

R₂为H、CH₃、

每次出现的R₃独立地为氢、取代的烷基或未取代的烷基；

每次出现的R₄、R₅、R₆和R₇独立地选自氢、

(N-乙酰基)、

取代的烷基、或未取代的烷基；

每次出现的n₁独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；

每次出现的n₂独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；

每次出现的n₃独立地为0或1；

每次出现的n₄独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；

每次出现的n₅独立地为0或1；

每次出现的R_AA独立地为蛋白或非蛋白氨基酸侧链；

每次出现的X独立地为(-NH-)、(-O-)或不存在；

每次出现的X′独立地为(-NH-)、(-O-)或不存在；

每次出现的Y为

及

每次出现的Cy独立地为5-或6-元环烷基、5-或6-元杂环、5-或6-元芳基、或5-或6-元杂芳基，其中Cy任选地已稠合至第二环，所述第二环为5-或6-元杂环、5-或6-元环烷基、5-或6-元芳基或5-或6-元杂芳基环。

30.式1e化合物：

式1e

或其药学上可接受的盐，其中

R₁为H、

每次出现的R₃独立地为氢、取代的烷基或未取代的烷基；

每次出现的R₄、R₅、R₆和R₇独立地选自氢、

(N-乙酰基)、取代的烷基、或未取代的烷基；

每次出现的n₁独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；

每次出现的n₂独立地为1、2、3、4、5、6、7、8或9；

每次出现的n₃独立地为0或1；

每次出现的n₄独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；

每次出现的n₅独立地为0或1；

每次出现的R_AA独立地为蛋白或非蛋白氨基酸侧链；

每次出现的X独立地为(-NH-)、(-O-)或不存在；

每次出现的X′独立地为(-NH-)、(-O-)或不存在；

每次出现的Y独立地为

及

每次出现的Cy独立地为5-或6-元环烷基、5-或6-元杂环、5-或6-元芳基、或5-或6-元杂芳基，其中Cy任选地已稠合至第二环，所述第二环为5-或6-元杂环、5-或6-元环烷基、5-或6-元芳基或5-或6-元杂芳基环。

31.式1f化合物：

式1f

或其药学上可接受的盐，其中

R₁为H、

每次出现的R₃独立地为氢、取代的烷基或未取代的烷基；

每次出现的R₄、R₅、R₆和R₇独立地选自氢、

(N-乙酰基)、

取代的烷基、或未取代的烷基；

每次出现的n₁独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；

每次出现的n₂独立地为1、2、3、4、5、6、7、8或9；

每次出现的n₃独立地为0或1；

每次出现的n₄独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；

每次出现的n₅独立地为0或1；

每次出现的R_AA独立地为蛋白或非蛋白氨基酸侧链；

每次出现的X独立地为(-NH-)、(-O-)或不存在；

每次出现的X′独立地为(-NH-)、(-O-)或不存在；

每次出现的Y独立地为及

每次出现的Cy独立地为5-或6-元环烷基、5-或6-元杂环、5-或6-元芳基、或5-或6-元杂芳基，其中Cy任选地已稠合至第二环，所述第二环为5-或6-元杂环、5-或6-元环烷基、5-或6-元芳基或5-或6-元杂芳基环。

32.式1g化合物：

式1g

或其药学上可接受的盐，其中

R₁为H、

每次出现的R₃独立地为氢、取代的烷基或未取代的烷基；

每次出现的R₄、R₅、R₆和R₇独立地选自氢、

(N-乙酰基)、

取代的烷基、或未取代的烷基；

每次出现的n₁独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；

每次出现的n₂独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；

每次出现的n₃独立地为0或1；

每次出现的n₄独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；

每次出现的n₅独立地为0或1；

每次出现的R_AA独立地为蛋白或非蛋白氨基酸侧链；

每次出现的X独立地为(-NH-)、(-O-)或不存在；

每次出现的X′独立地为(-NH-)、(-O-)或不存在；

每次出现的Y独立地为

及

每次出现的Cy独立地为5-或6-元环烷基、5-或6-元杂环、5-或6-元芳基、或5-或6-元杂芳基，其中Cy任选地已稠合至第二环，所述第二环为5-或6-元杂环、5-或6-元环烷基、5-或6-元芳基或5-或6-元杂芳基环。

33.式1h化合物：

式1h

或其药学上可接受的盐，其中

R₁为H、

每次出现的R₃独立地为氢、取代的烷基或未取代的烷基；

每次出现的R₄、R₅、R₆和R₇独立地选自氢、

(N-乙酰基)、

取代的烷基、或未取代的烷基；

每次出现的n₁独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；

每次出现的n₂独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；

每次出现的n₃独立地为0或1；

每次出现的n₄独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；

每次出现的n₅独立地为0或1；

每次出现的R_AA独立地为蛋白或非蛋白氨基酸侧链；

每次出现的X独立地为(-NH-)、(-O-)或不存在；

每次出现的X′独立地为(-NH-)、(-O-)或不存在；

每次出现的Y独立地为及

每次出现的Cy独立地为5-或6-元环烷基、5-或6-元杂环、5-或6-元芳基、或5-或6-元杂芳基，其中Cy任选地已稠合至第二环，所述第二环为5-或6-元杂环、5-或6-元环烷基、5-或6-元芳基或5-或6-元杂芳基环。

34.式47化合物：

式47

或其药学上可接受的盐，其中每次出现的R₄和R₅独立地选自氢、

(N-乙酰基)、

取代的烷基、或未取代的烷基；及

每个n₁独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。

35.式48化合物：

式48

或其药学上可接受的盐，其中每次出现的R₄和R₅独立地选自氢、

(N-乙酰基)、

取代的烷基、或未取代的烷基；R₈为C或N；且每次出现的n₁独立地为0、1、2或3。

36.式49化合物：

式49

或其药学上可接受的盐，其中每次出现的R₄和R₅独立地选自氢、(N-乙酰基)、

取代的烷基、或未取代的烷基；

每次出现的R₉独立地被定义为氢或

且每次出现的n₁可以独立地为0、1、2或3。

37.式50化合物：

式50

或其药学上可接受的盐，其中

每次出现的R₄和R₅独立地选自氢、

(N-乙酰基)、

取代的烷基、或未取代的烷基；

每次出现的R₈独立地为C或N；

R₁₀为氢或

且每次出现的n₁可以独立地为0、1、2或3。

38.权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中所述化合物相比于加兰他敏表现出更低的不良胃肠道副作用。

39.权利要求38所述的化合物，其中所述胃肠道副作用为呕吐、恶心、腹部不适、腹泻或其组合。

40.一种药物组合物，其包含权利要求1-37中任一项所述的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

41.权利要求40所述的药物组合物，其中所述组合物相比于加兰他敏表现出更低的不良胃肠道副作用。

42.权利要求41所述的药物组合物，其中所述胃肠道副作用为呕吐、恶心、腹部不适、腹泻或其组合。

43.一种用于治疗由疾病引起的认知损伤的方法，所述方法包括给罹患所述认知损伤的患者施用权利要求1-37中任一项所述的化合物。

44.权利要求43所述的方法，其中所述疾病为阿尔茨海默病、血管性痴呆或孤独症。

45.权利要求44所述的方法，其中所述化合物为加兰他敏(琥珀酰基-S-缬氨酸)酯、加兰他敏戊二酰基PABA酯、加兰他敏-(S)-苯丙氨酸氨基甲酸酯三氟乙酸盐、加兰他敏-(S)-缬氨酸酯二-三氟乙酸盐、加兰他敏-(S)-缬氨酸酯酒石酸盐、加兰他敏-(S)-酪氨酸氨基甲酸酯三氟乙酸盐、加兰他敏(琥珀酰基-S-缬氨酸)酯TFA、加兰他敏-琥珀酰基酯或加兰他敏戊二酸酯。

46.权利要求45的方法，其中所述化合物为加兰他敏(琥珀酰基-S-缬氨酸)酯或加兰他敏戊二酰基PABA酯。

47.一种用于实现加兰他敏的持续的血浆浓度的方法，所述方法包括施用权利要求1-37中任一项所述的化合物。

48.一种用于实现加兰他敏的持续的血浆浓度的方法，所述方法包括施用权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中与母体药物的T_＞50％Cmax相比，T_＞50％Cmax增加至少100％。

49.一种用于实现加兰他敏的持续的血浆浓度的方法，所述方法包括施用权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中与母体药物的T_＞50％Cmax相比，T_＞50％Cmax增加约200％至约300％。

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