WO2006016695A1

WO2006016695A1 - Ｅｐ４アゴニストを含有してなる高カリウム血症の予防および／または治療剤

Info

Publication number: WO2006016695A1
Application number: PCT/JP2005/014885
Authority: WO
Inventors: Atsukazu Kuwahara; Yuichi Suzuki; Takayuki Maruyama
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2004-08-10
Filing date: 2005-08-09
Publication date: 2006-02-16
Also published as: EP1782829A1; US20080234337A1; JPWO2006016695A1

Abstract

本発明は、EP4アゴニストを含有している高カリウム血症の予防および/または治療剤、およびカリウム***促進剤に関する。EP4アゴニストは、カリウムの***を促進するので、高カリウム血症の予防および/または治療薬として有用である。また、選択的なEP4アゴニストを用いれば、副作用のない高カリウム血症の予防および/または治療剤として有用である。さらに、EP4アゴニストを用いることにより、高カリウム血症の種々の症状(例えば、感覚異常、知覚異常、脱力感、筋麻痺、悪心、嘔吐、腹痛、下痢、不整脈、房室ブロック、心室細動、心房細動、心停止、呼吸停止および/または呼吸困等)改善剤として有用である。

Description

E P ₄ァゴ-ストを含有してなる高力リウム血症の予防およぴ Zまたは治療剤

技術分野

本発明は、医薬として有用な E P ₄ァゴ-ストを含有してなる（1 ) 高カリゥム血症の予防および Zまたは治療剤、 ( 2 ) カリウム***促進剤、および明

( 3 ) 血液中のカリウム濃度低減剤に関する。書

背景技術

高カリウム血症とは、血液中のカリウムが正常値より高くなるのが原因で起こる疾患である。一般的にヒトの血液中のカリウム濃度の正常値は、 3 . 5 〜5 . 0mEq lであり、この濃度が 5 . 5 mEq/l以上となった場合に高カリゥム血症と診断される。

このような高カリウム血症は、例えば、（1 ) カリウムを多く含む食品を過剰摂取すること等によってカリウム負荷量が増大すること、（2 ) (a)ァシドーシス（特に、呼吸性アシドーシス）、（b)カロリー摂取量の不足、（c)発熱や感染症、（d)消耗性疾患、（e)血管内での溶血、（0消化管出血、（g)インスリン欠乏状態、（h) 遮断剤の投与等によって起こる細胞内から細胞外への力リウム流出量の増大、（3 ) (a)腎不全、腎炎、腎移植による移植片拒絶反応、尿路疾患等による腎障害による腎臓機能の低下、（b)腎臓におけるナトリゥムゃカリウムの排出を調節するホルモンであるアルドステロンの低下、'（c)腎障害患者への薬物投与（例えば、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、アンジォテンシン II受容体拮抗薬、非ステロイド性消炎鎮痛薬、カリウム保持性利尿薬、カリウム補給薬等）による副作用等によって起こる腎臓からのカリウム*** の障害等が原因であり、特に、腎臓からのカリウム***の障害が主な原因であると言われている。

高カリウム血症の症状としては、（1 ) 感覚異常、知覚異常、脱力感、筋麻痺（例えば、横隔膜の麻痺による呼吸困難、呼吸停止等）等の神経およびノまたは筋異常、（2 ) 悪心、嘔吐、腹痛、下痢等の消化器異常、（3 ) 心音微弱、心電図変化、不整脈、心室細動、心房細動、房室ブロック、心停止等の循環器異常等が挙げられる。これらの症状は、軽微なものから重篤なものまであり、その段階によって治療方法も異なる。例えば、急性の治療方法としては、（a)心臓麻痺や不整脈が起きた場合は、一時的にカルシウムを経静脈的に投与すること、（b)グルコースゃィンスリンを経静脈的に投与すること、 (c)ァシドーシスの場合は、重炭酸ナトリゥムを投与すること、（d)利尿剤を投与すること、（e)陽イオン交換樹脂（例えば、ポリスチレンスルホン酸ナトリゥム、ポリスチレンスルホン酸カルシウム等）を経口投与または注腸投与すること、（f)血液透析を行うこと等が行われている。一方、長期的な治療法としては、食事によるカリウム摂取量を減らす食事療法が行われている。

このような高力リゥム血症の予防および/または治療剤として、 1 5位にォキソ基を有するプロスタン酸誘導体が有効であることが報告されている

(欧州特許公開第 410652号明細書参照）。また、 1 5位にォキソ基を有するプロスタン酸誘導体が子宮収縮剤や下剤として有用であることが報告されている（欧州特許公開第 342003号明細書または欧州特許公開第 310305号明細書参照）。

さらに、 E P ₄ァゴニストが腎不全または腎機能障害の予防および /または治療剤として、有効であることが報告されている（欧州特許公開索 1132086 号明細書参照）。し力し、高カリウム血症に関する記載はない。

P G E ₂が大腸において、低濃度では、カリウムイオン分泌を誘発し、高濃度では塩素イオン分泌を優位に誘発されることが知られている（アメリカン ·ジャーナノレ ·ォプ ·フィジオロジー■ガストロインテスティナノレ · リノ ― ·フィジォロジー（Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.) , 281 巻， G984頁， 2001年刊またはァメリカン 'ジャーナル■ォブ ·フイジォロジー 'ガストロインテスティナル ·リバ一'フィジォ口ジー（Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.) ， 283卷， G347 M, 2002年刊）。

しかしながら、 E P ₄がカリウムの体外***に関与することは知られていなレ、。発明の開示

腎不全ゃ腎機能に異常のある患者は、尿からカリウムを***する機能が低下しているため、血中でのカリウム濃度が上昇し、高カリウム血症を引き起こすことになる。高カリウム血症が重症化すると死に至ることもあり、有効な治療薬の開発が望まれているが、現状においても、有用な治療薬は見出されていない。

また、高カリウム血症治療薬として知られている 1 5位にォキソ基を有するプロスタン酸誘導体は、種々の薬理作用を有するものである。例えば、心拍数増力 0、血圧上昇、子宮収縮、心筋収縮、下痢、体温上昇等が知られている。しかしながら、このような種々の薬理作用を有するため、高カリウム血' 症の患者に使用する場合は、上記した作用が副作用として働く。

さらに、 P G E ₂は、高濃度では塩素イオン分泌を優位に誘発し、この塩素イオン分泌は水分泌を伴うため、激しい下痢と関係する。従って、高力リウム血症の患者において、 P G E ₂を高濃度で使用する場合は、下痢が副作用として観察される。

このようなことから、副作用のない安全な高力リゥム血症の予防おょぴ/ または治療剤の開発が切望されている。

本発明者らは、鋭意検討した結果、 ( 1 ) P G E ₂受容体サブタイプである E P ₄ァゴニストが血液中のカリウムを体外に***する作用を促進すること、 (2) EP₄ァゴニストが高カリゥム血症の予防おょぴ /"または治療剤として有用であること、（3) 選択的な EP₄ァゴュストを用いれば、塩素イオン分泌を引き起こさないため、下痢等の副作用のない高カリウム血症の予防およぴ Zまたは治療剤となること、および /または（4) EP₄ァゴニストを用いれば、高力リゥム血症の症状改善剤となることを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、

1. EP₄ァゴニストを含有してなる高カリウム血症の予防および Zまたは治療剤、

2. 神経異常、筋異常、循環器異常および消化器異常から選択される 1以上の症状を改善することを特徴とする前記 1記載の予防およぴ Zまたは治療剤、

3. 不整脈、房室ブロック、心室細動、心房細動および呼吸困難から選択される 1以上の症状を改善することを特徴とする前記 1記載の予防および/または治療剤、

4. EP₄ァゴニストを含有してなるカリウム***促進剤、

5. E P₄ァゴニストとカルシウム製剤、グルコース製剤、インスリン製剤、重炭酸ナトリゥム製剤、利尿薬および陽イオン交換樹脂から選択される 1種以上の薬とを組み合わせてなる前記 1または 4記載の剤、

6. EP₄ァゴニストが、一般式（I)

[式中、

(基中、 τは酸素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいァシルォキシ基を表し、 R ¹は水素原子、水酸基、 C 1〜 6アルキルォキシ基または C 1〜6ァシルォキシ基を表し、 Uは酸素原子または硫黄原子を表し、 X および Υはそれぞれ独立してメチレン基、酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を表すが、同時に酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を表さない。）を表し、 Αは置換基を有していてもよい主鎖の原子数 1〜 8のスぺーサーを表し、 Dは保護されていてもよい酸性基を表し、 R ²および R ³はそれぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基またはハロゲン原子を表し、 R ⁴は置換基を有していてもよい環状基または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表し、は一重結合または二重結合を表す力連続して二重結合を表さず、 Z は

—配置または /3—配置またはそれらの任意の割合の混合物を表す。 ] で示される化合物、その塩、その Ν—ォキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である前記 1または 4記載の剤、

7 . Ε Ρ ァゴニストが、一般式（Ι Α)

[式中、 'は (1)一重結合または (2)二重結合を表し、 1^ ぉょび1 ^{2 (}^ はそれぞれ独立して、（1)水素原子、（2)C 1〜1 0アルキル基、または (3)ハロゲン原子を表し、 T Aは (1)酸素原子または (2)硫黄原子を表し、 X^Aは (1)— CH ₂—基、 (2)— O—基、または (3)— S—基を表し、 A^Aは A^1Aまたは A^2Aを表し、 A^1Aは (1)1〜2個の C 1〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2 〜 8アルキレン基、（2)1〜2個の〇 1〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2〜8ァルケ-レン基、または (3)1〜 2個の C 1〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2〜 8アルキニレン基を表し、 A^2Aは一G¹ ^A— G^2A— G^3A—基を表し、 0¹ は(1) 1〜2個の〇 1〜4ァルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 1〜4アルキレン基、（2) 1~2個の〇 1〜4ァノレキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2〜4アルケニレン基、または (3) 1 〜2個の C 1〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2〜4アルキ二レン基を表し、 G^2Aは (1)一 Y^A—基、（2)— (r i n g 1 ^A) 一基、（3)— Y^A - ( r i n g 1 ^A) 一基、（4)— (r i n g 1 ^A) — Y^A—基、または (5)— Y^A— (C l〜4ァノレキレン）一（r i n g 1 ^A) 一基を表し、 Y^Aは (1)— S—基、 (2)— S O—基、（3)— S O 2—基、 (4)- O—基、または (5)— N R ^{1 A}—基を表し、 R ^1Aは (1)水素原子、（2)C 1〜 1 0アルキル基、または (3)C 2〜 1 0ァシル基を表し、 G^3Aは (1)単結合、（2)1〜2個の〇1〜4ァルキル基で置換されてぃてもよい直鎖の C 1〜4アルキレン基、（3)1〜2個の C 1〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2~4アルケニレン基、または (4)1〜 2個の C 1〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2〜4アルキニレン基を表し、 D^Aは D^1Aまたは D^2Aを表し、

(2)- COO R^2A基、（3)テトラゾールー 5—ィル基、または (4)CONR^3AS〇₂R^4A基を表し、 R^2Aは (1)C 1〜10アルキル基、（2)フエニル基、（3)フエニル基で置換された C 1〜： L0アルキル基、または (4)ビフエ-ル基を表し、 R^3Aは (1)水素原子または (2) C 1〜 10アルキル基を表し、 R⁴ i(l)C 1〜 10アルキル基または (2)フエ-ル基を表し、 D^2Aは (l)—CH₂OH基、（2)— CH₂OR^5A基、 (3)水酸基、（4)— OR^5A基、（5)ホルミル基、（6)— CONR^6AR^7A基、（7)— C ONR^6ASO₂R^8A基、（8)— CO— (NH—アミノ酸残基一 CO)_mA—OH基、 (9)— O— （CO—アミノ酸残基一 NH) _mA— H基、（10)— COOR^9A基、（11) _OCO_R^10A基、（12)_COO— Z^1A—Z^2A—Z^3A基、（13)

を表し、 R^5Aは C 1〜10アルキル基を表し、 R^6Aおよび R^7Aはそれぞれ独立して、（1)水素原子または (2)C 1〜10アルキル基を表し、 R^8Aはフエニル基で置換された C 1〜10アルキル基を表し、 R ⁹ Aは (1)1〜 3個の C 1〜1 0アルキル基、 C 1〜10アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよぃビフエニル基で置換された C 1〜10アルキル基、または (2)1〜3 個の C 1〜10アルキノレ基、 C 1〜10アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたビフエュル基を表し、 R^1()Aは (1)フエュル基または (2)C 1〜10 アルキル基を表し、 mAは 1または 2を表し、 Z^1Aは (1)C 1〜15アルキレン基、（2)C 2〜15アルケニレン基、または (3)C 2〜15アルキニレン基を表し、 2 は(1)ー。0—基、（2)— O CO—基、（3)— CO O—基、（4)_CO NR^11A—基、（5)—NR^12ACO—基、（6)— O—基、（7)— S—基、（8)— SO 一基、（9)—S0₂—基、（10)_NR^13A—基、（ll)— NR^14ACONR^15A—基、 (12)— NR^16ACOO—基、（13)— OCONR^17A—基、または (14)— OCOO 一基を表し、 Z ^{3 A}は (1)水素原子、（2)C 1 ~ 15アルキル基、（3)C 2〜 15ァルケニル基、（4)C2〜15アルキュル基、 (5)r i n g 2^A、または (6)C 1〜 10アルコキシ基、 C 1〜 10アルキルチオ基、 C 1〜： L 0アルキル—NR¹ ^8A—基、または r i n g 2^Aで置換された C 1〜10アルキル基を表し、 R^11A、 R^12A、 R^13A、 R^14A、 R^15A、 R^16A、 R^17Aおよび R^18Aはそれぞれ独立して、（1)水素原子または (2)C 1〜15アルキル基を表し、 R^11Aと Z^3A基はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、 5〜7員の単環式飽和へテロ環を表してもよく、該ヘテロ環はさらに酸素原子、窒素原子およひ、硫黄原子から選択される 1個のへテロ原子を含んでもよく、 E^Aは E^1Aまたは E^2Aを表し、 £ は(1)。 3〜7シクロァルキル基、または (2)r i n g 3^A を表し、 E^2Aは (1)C 3〜7シクロアルキル基、（2)r i n g 4^A、または (3)r i n g 5^Aを表し、 r i n g 1^A、および r i n g 5^Aは、 1〜3個の ² ぉよび Zまたは R^22Aで置換されてもよく、 r i n g 3^Aは 1〜2個の R^21Aで置換されてもよく、 E^2Aによって表される C 3~7シクロアルキル基は、必ず 1個の R ^{21 A}または R ^22Aで置換されており、さらに 1〜 2個の R²¹ Aおよぴ ¹または R ^22Aで置換されてもよく、 r i n g 4^Aは必ず 1個の R^22Aで置換されており、さらに 1〜2個の R^21Aおよび Zまたは R^22Aで置換されてもよく、 R ¹¹ Aと Z ³ A基が結合している窒素原子と一緒になつて表すへテ口環、または r i n g 2^Aは R^23Aで置換されてもよく、 R^21Aは (1)C 1〜10アルキル基、（2) C 1〜 10アルコキシ基、（3)ハ口ゲン原子、（4)ェトロ基、（5) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された C 1〜10アルキル基、または (6)フエ-ル基を表し、 R ²² ま(1)〇 2〜； L 0アルケニル基、（2)C 2〜； L 0アルキニル基、 (3)C 1〜10アルキルチオ基、（4)水酸基、（5)— NR^24AR^25A基、（6)C 1〜 10アルコキシ基で置換された C 1〜10アルキル基、（7) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された C 1〜10アルコキシ基で置換された C 1〜10アルキル基、（8)—NR^24AR^25A基で置換されたC l〜l 0ァノレキノレ基、 (9)r i n g 6^A、（10)— O— r i n g 7^A、（11) r i n g 7 ^Aで置換された C 1〜10アルキル基、（12) r i n g 7 ^Aで置換された C 2〜10ァルケ-ル基、（13) r i n g 7 で置換されたじ2〜10アルキニル基、（14) r i n g 7 ^Aで置換された C

1〜10アルコキシ基、 (15)- O- r i n g 7 ^Aで置換された C 1〜10アルキノレ基、（16)— COOR^26A基、または (17)1〜 3個のハロゲン原子で置換された C 1〜10アルコキシ基を表し、 R^24A、 R^25Aおよび R^26Aはそれぞれ独立して、（1)水素原子または (2)C 1〜10アルキル基を表し、 R^23Aは (1)C

1〜 15アルキル基、（2)C 2〜 15ァルケ-ル基、（3)C 2〜 15アルキニル基、または (4)C 1~10アルコキシ基、 C 1〜 10アルキルチオ基または C

1〜10アルキル一 NR^27A—基で置換された C 1〜10アルキル基を表し、 R^27Aは (1)水素原子または (2)C 1〜10アルキル基を表し、 r i n g 1^A、 r i n g 2^A、 r i n g 5^A、 r i n g 6^A、および r i n g 7^Aは (1)一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜1 5の単環、二環または三環式炭素環ァリール、または (2)酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜4 個のへテロ原子を含む、.一部または全部が飽和されていてもよい 3〜15員の単環、二環または三環式へテロ環ァリールを表し、 r i n g 3^Aおよび r i n g 4^Aは、（1)チェ-ル基、（2)フエニル基、または (3)フリル基を表し、 r i n g 6^A、および r i n g 7^Aは 1〜 3個の R^28Aで置換されてもよく、 R^28A は、 (l)C 1— 10アルキル基、（2)C 2〜： L 0ァルケ-ル基、（3)C 2〜 10ァルキエル基、（4)C 1〜 10アルコキシ基、（5)C 1〜 10アルコキシ基で置換された。 1〜 10アルキル基、（6)ハロゲン原子、（7)水酸基、（8) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された C 1~10アルキル基、または (9)1〜 3個のハロゲン原子で置換された C 1〜10アルコキシ基で置換された C 1〜10アルキル基を表す。

ただし、（1)T^Aが酸素原子であり、かつ X^Aがー CH₂—基であり、かつ A^Aが A^1Aを表し、かつ D^Aが D^1Aを表すとき、 E^Aは E^2Aを表し、（2)r i n g 5^A は C 3〜 7シクロアルキル基、フエュル基、チェ-ル基、またはフリル基を表さず、（3)r i n g 6 ^Aがフエニノレ基を表すとき、フエ二ル基は少なくとも 1 個の R^28Aで置換されているものとする。 ] で示される化合物、その塩、その N—ォキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である前記 1または 4記載の剤、 8. EP₄ァゴェストが、一般式（I B)

[式中、 R^1Bはヒドロキシ、 C 1〜6アルキルォキシ、または NR^6BR^7B基 (基中、 R^6Bおよび R^7Bは独立して、水素原子または C 1〜4アルキルを表す。 ) を表し、 R^2Bは酸素原子、ハロゲンまたは O— COR^8B基（基中、 R⁸ Bは C 1〜4アルキル、フエニルまたはフエ-ル（C 1〜4アルキル）を表す。）を表し、 R^3Bは水素原子またはヒドロキシを表し、 R^4aBおよび R^4bBはそれぞれ独立して、水素原子または C 1〜4アルキルを表し、 R^5Bは以下の基で置換されているフエ二ル基を表す：

i ) 1〜3個の (a)C 1〜4アルキルォキシ一 C 1〜4アルキル、（b)C2〜4 アルケュルォキシ—C 1〜4アルキル、（c)C 2〜4アルキニルォキシ一 C 1 〜 4アルキル、（d)C 3〜7シクロアルキルォキシ— C 1〜4アルキル、（e)C 3〜 7シクロアルキル（C 1〜4アルキルォキシ）一 Cl〜4アルキル、 (0 フエュルォキシー C 1〜4アルキル、（g)フエュルー C 1〜4アルキルォキシ — C l〜4アルキル、（h)C 1〜4アルキルチオ一 C 1〜4アルキル、 )C 2 〜 4アルケニルチオ一 C 1〜4アルキノレ、 (j)C 2〜4アルキ-ルチオ一 C 1〜 4アルキル、（k)C 3〜7シクロアルキルチオ—C 1〜4アルキル、 0)C 3〜 7シク口アルキル (C 1—4アルキルチオ）一 C 1〜 4アルキル、（m)フエ二ルチオ一 C 1〜4アルキル、または (n)フエュルー C 1〜4アルキルチオ—C 1〜 4ァノレキル、

ii) (a)C 1〜4アルキルォキシ一 C 1〜4アルキルおよび C 1〜4アルキル、 (b)C 1〜 4アルキルォキシ一 C 1〜 4アルキルおよび C 1〜4アルキルォキシ、 (c)C 1〜4アルキルォキシ一 C 1〜4アルキルおょぴヒドロキシ、 (d)C 1〜4アルキルォキシ一 C 1〜4アルキルおよびハロゲン、（e)C 1〜4アルキルチオ— C 1〜4アルキルおょぴ C 1〜4アルキル、（0C 1〜4アルキルチォ一C 1〜4アルキルおよび C 1~4アルキルォキシ、（g)C l〜4アルキルチオ一 C 1〜4アルキルおよびヒドロキシ、または (h)C 1〜4アルキルチォー C 1〜 4アルキルおよびハ口ゲン、

iii) (a)ハロアルキル、または (b)ヒドロキシー C 1〜4アルキル、または、 iv) C 1〜4ァノレキズレぉょぴヒドロキシ；

は、一重結合または二重結合を表すが、連続して二重結合を表さない、ただし、 R^2Bが O— COR^8B基である場合、 8— 9位は二重結合を表す。 ] で示される化合物、その塩、その N—ォキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である前記 1または 4記載の剤、

9.. EP₄ァゴニストカ（ {3— [ ( (1R， 2 S， 3R) — 3—ヒドロキシ一 2— { (1 E， 3 S) 一 3—ヒドロキシー 4一 [3— （メトキシメチル）フエ二ノレ] ブタ一 1ーェェノレ）一 5—ォキソシクロペンチノレ）ス /レファェノレ〕プロピル } スルファニル）酢酸； 4一 { [2— ( (1 R， 2 R, 3 R) - 3 ーヒドロキシー 2— { (1 E， 3 S) — 3—ヒドロキシ一 4一 [3— （メトキシメチノレ）フエ二ノレ] ブタ一 1—ェ-ノレ } — 5—ォキソシクロペンチノレ）ェチル] スルファニル } ブタン酸； 7— ( (1 R, 2 R, 3 R) —3—ヒド口キシー 2— { (1 E, 3 S) 一 3—ヒドロキシー 4一 [3— （メトキシメチグレ）フエ-ノレ] ブタ一 1ーェニノレ } 一 5—ォキソシクロペンチノレ）ヘプタン酸；（5 Z) -7- ( (1 R, 2R, 3 R) 一 2— { (1 E, 3 S) —4 一 [3— (ェトキシメチノレ）フエエル] 一 3 _ヒドロキシブター 1ーェェノレ } — 3—ヒドロキシ一 5—ォキソシクロペンチル）ヘプター 5—ェン酸；（5 Z) 一 7— ( (1 R, 2 R, 3 R, 5 R) — 5—クロ口— 2— { (1 E， 3 S) ~4- [3— (ェトキシメチノレ) フエエル] 一 3—ヒドロキシプター 1 —ェニノレ }一 3—ヒドロキシシクロペンチノレ）ヘプター 5—ェン酸； 4一 [ (2 一 { (1 R, 2 R, 3 R) — 3—ヒドロキシー 2— [ (1 E, 3 S) —3— ヒドロキシー 4— (4ーヒドロキシー 3—メチルフエニル）ブタ _ 1ーェ- ル] 一 5—ォキソシクロペンチル} ェチル）スルファ -ル] ブタン酸；メチル 4- { [2- ( (1 R, 2R, 3 R) — 3—ヒドロキシ一 2— { (1 E, 3 S) 一 3—ヒドロキシー 4— [3 - (メトキシメチル）フエニル] プタ一 1—ェ-ル } 一 5—ォキソシクロペンチル）ェチル] スルファニル } ブタノエート； 4— { [2— ( (1 R, 2R) 一 2— { (1 E, 3 S) 一 3—ヒド口キシー 4— [3— (メトキシメチル）フエニル] プタ一 1—ェ-ノレ } - 5 ーォキソシクロペンチル）ェチル] スルファエル } ブタン酸； 4— [ (2— { (2 R) - 2- [ (I E, 3 S) —4一（3—クロ口フエ-ル）一 3—ヒドロキシブター 1—ェニル] 一 5—ォキソピロリジン一 1—ィル } ェチル）スルファュル] ブタン酸； 4一 { [2— ( (2 R) 一 2— { (1 E, 3 S) — 3—ヒドロキシ一4— [3— (トリフルォロメチル）フエ-ル] ブタ一 1 ーェニノレ } — 5—ォキソピロリジン一 1ーィノレ）ェチノレ] スノレファニノレ } ブタン酸； 4— [ (2— { (2R) 一 2— [ (1 E, 3 S) 一 4一（4一フルオロフェェノレ）一 3—ヒドロキシプタ一 1ーェニノレ] 一 5—ォキソピロリジンー 1—ィル } ェチル）スルファニル] ブタン酸； 4— [ (2— { (2R) - 2 - [ (1 E, 3 S) 一 3—ヒドロキシ一 4— (2—ナフチル）ブタ一 1 —ェニル] — 5—ォキソピロリジン一 1—ィル } ェチル）スルファニル] ブタン酸； 4— [ (2— { (4 S) —4— [ (1 E, 3 S) —4— (4—フノレオロフェュル）一 3—ヒドロキシー 1ープテュル] — 2—ォキソ一 1， 3— ォキサゾリジン一 3—ィル } ェチル）スルファニル] ブタン酸； 2— [ (2 ― { (2 R) - 2 - [ (1 E, 3 S) — 3—ヒドロキシ一 4一（3—メチノレフエ-ノレ）ブター 1ーェニノレ] 一 5—ォキソピロリジン一 1一イノレ} ェチノレ）スルファニル] 一 1， 3—チアゾール一4一力ルボン酸； 2— [ (2— { (2 R) — 2— [ (1 E， 3 S) 一 3—ヒドロキシォクタ一 1ーェニル] ー5— ォキソピロリジン一 1ーィル } ェチル）スルファ -ル] ー 1， 3—チアゾールー 4—カルボン酸； 2— { [2- ( (2 R) 一 2— { (I E, 3 S) 一 4 - [3— （ 1一べンゾフラン一 2—イスレ）フエ-ル] —3—ヒドロキシブタ — 1—ェ-ル } 一 5—ォキソピロリジン一 1—ィル）ェチル] スルファニル } 一 1， 3—チアゾール一4—カルボン酸； 4— [ (2— { (2 R) — 2— [ (1 E, 3 S) 一 3—ヒドロキシォクタ一 1ーェュル] 一 5—ォキソピロリジン — 1ーィル } ェチル）スルファュル] ブタン酸； { [3— ( { (1 R, 2 S,

3 R) 一 3—ヒドロキシ一 2— [ (1 E, 3 S) —3—ヒドロキシォクタ一 1ーェ-ノレ] 一 5—ォキソシクロペンチノレ } スノレファ-ノレ）プロピノレ] スノレファ-ノレ } 酢酸；および 2— [ (2— { (4 S) -4- [ (1 E, 3 S) 一

4一（4ーフレオ口フエ-ノレ）一 3—ヒドロキシプター 1ーェニノレ] 一 2— ォキソ一 1, 3—ォキサゾリジン _ 3—ィル } ェチル）スルファニル ] —1,

3—チアゾールー 4一力ルボン酸から選択される化合物、その塩、その N— ォキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である前記 1または 4記載の剤、

10. EP₄ァゴニストの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする高力リゥム血症を予防および Zまたは治療する方法、

1 1. EP₄ァゴニストの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするカリゥム***を促進する方法、

12. 高カリウム血症の予防および/または治療剤を製造するための EP₄7 ゴュストの使用、および

13. カリウム***促進剤を製造するための EP₄7ゴュストの使用に関する。本明細書中、 R⁴によって表される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば、炭素環または複素環が挙げられる。炭素環としては、例えば C 3~15の単環または多環式炭素環、スピロ結合した多環式炭素環または架橋した多環式炭素環等が挙げられる。 C3〜l 5の単環または多環式炭素環には、 C 3〜l 5の単環または多環式不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環が含まれる。例えば、シクロプ口パン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シク口ペンタデカン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロオタテン、シク口ペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、ベンゼン、ペンタレン、ノーヒドロペンタレン、ァズレン、 / ーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフエエレン、 a s—インダセン、 s—ィンダセン、ァセナフチレン、ァセナフテン、フルオレン、フエナレン、フエナントレン、アントラセン環等が挙げられる。スピロ結合した多環式炭素環としては、例えば、スピロ [4. 4] ノナン、スピロ [4. 5] デカン、スピロ [5. 5] ゥンデカン環等が挙げられる。架橋した多環式炭素環としては、例えば、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 1] へプター 2—ェン、ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1] ヘプター 2—ェン、ビシクロ [3. 2. 1] オクタン、ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、ビシクロ [2. 2. 2] ォクタ一 2—ェン、ァダマンタン、ノルァダマンタン環等が挙げられる。このうち、 C 3〜1 5の単環または多環式芳香族炭素環としては、例えば、ベンゼン、ァズレン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセン環等が挙げられる。複素環としては、例えば、酸素原子、窒素原子および/または硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテ口原子を含む、 3〜1 5員の単環または多環式複素環、スピロ結合した多環式複素環または架橋した多環式複素環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子およぴまたは硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む 3〜 1 5員の単環または多環式複素環には、酸素原子、窒素原子および/または硫黄原子から選択される 1〜5個のへテロ原子を含む 3〜1 5員の単環または多環式不飽和複素環、その一部または全部が飽和されている複素環が含まれる。例えばピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェピン、ォキサゾ一ノレ、イソォキサゾー^^、チアゾーノレ、イソチアゾーノレ、フラザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジァゼピン、ィンドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、ィソベンゾフラン、ベンゾチォフェン、イソベンゾチォフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノン、ベンゾ才キサゾ一/レ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、クロメン、ベンゾォキセピン、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベンゾブラザン、ベンゾチアジアゾ一/レ、ベンゾトリアゾーノレ、カノレバゾーノレ、 j3—カノレポリン、アタリジン、フエナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチォフェン、フエノチアジン、フエノキサジン、フエノキサチイン、チアンスレン、フエナントリジン、フエナント口リン、ペリミジン、アジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ォキシラン、ォキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロビラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、ジヒドロチォフェン、テトラヒドロチォフェン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒド口チェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール（イソォキサゾリジン）、ジヒド口チアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチァゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒド口ォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジァゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チォモルホリン、ォキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、パーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロベンゾチ才フェン、ノーヒドロベンゾチ才フエン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾーノレ、パーヒドロインダゾーノレ、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒド口イソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パ一ヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒド口べンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモ /レホリン、ジヒドロべンゾォキサゾ一/レ、ノヽ。ーヒドロべンゾォキサゾ一 7レ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、ノーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、パーヒドロべンゾイミダゾーノレ、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロべンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、ベンゾジォキセパン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアタリジン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジベンゾチォフェン、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチォフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチオラン、ジチアン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。スピロ結合した二環式複素環としては、例えば、ァザスピロ [4 . 4 ] ノナン、ァザスピロ [ 4. 5 ] デカン、ァザスピロ [ 5 . 5 ] ゥンデカン環等が挙げられる。架橋した二環式複素環としては、例えば、ァザビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプタン、ァザビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタン、ァザビシク口 [2. 2. 2] オクタン環等が挙げられる。このうち、酸素原子、窒素原子および Zまたは硫黄原子から選択される 1〜5個のへテ口原子を含む、 3〜15員の単環、二環または三環式芳香族複素環としては、例えばピロール、ィミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チォフェン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾー^/、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾーノレ、チアジアゾーノレ、インドーノレ、イソインドー/レ、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチォフェン、イソベンゾチォフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾー Λ^、ベンゾチアゾー/レ、ベンゾイミダゾーノレ、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾトリァゾーノレ、カノレバゾーノレ、 β一力/レボリン、ァクリジン、フエナジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチォフェン、フエナントリジン、フェナント口リン、ペリミジン環等が挙げられる。

R⁴によって表される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としては、例えば（a) 置換基を有していてもよいアルキル基、 (b) 置換基を有していてもよいアルケエル基、（c) 置換基を有していてもよいアルキュル基、 (d) 置換基を有していてもよい炭素環基、（e) 置換基を有していてもよい複素環基、（f) 置換基を有していてもよい水酸基、 (g) 置換基を有していてもよいチオール基、 (h) 置換基を有していてもよいァミノ基、（i) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、（j ) 置換基を有していてもよいスルファモイル基、（k) 力ルポキシル基、（1) アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボエル、 t 一ブトキシカルポニル等の C 1〜6アルコキシカルボニル基等）、（in) スルホ基（一 SO₃H) 、 (n) スルフィノ基（一 S0₂H) 、（o) ホスホノ基（一 P O (O H) ₂) 、 ( p ) ニトロ基、（q ) ォキソ基、（r ) チォキソ基、（s ) シァノ基、（t ) アミジノ基、（u ) イミノ基、（V ) - B (O H) ₂基、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、 ( x ) アルキルスルフィュル基（例えば、メチルスルフィエル、ェチルスルフィニル等の C 1〜6アルキルスルフィエル基等）、（y ) ァリールスルフィニル基（例えば、フエニルスルフィニル等の C 6〜 1 0ァリ一ルスルフィュル基等）、（z ) アルキルスルホエル基（例えば、メチルスルホエル、ェチルスルホニル等の C 1〜 6アルキルスルホ -ル基等）、（ a a ) ァリ ^"ルスルホニル基 (例えば、フエ-ルスルホニル等の C 6〜 1 0ァリ一ルスルホ -ル基等）、（b b ) ァシル基（例えばホルミル、ァセチル、プロパノィル、ビバ口ィル等の C 1〜 1 0アル力ノィル基、例えばべンゾィル等の C 6 ~ 1 0ァリールカルボニル基等）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 5個置換していてもよい。

置換基としての「置換基を有していてもよいアルキル基」における「アルキル基」としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチノレ、イソプチノレ、 sec—プチノレ、 tert—プチノレ、ペンチノレ、イソペンチノレ、ネォペンチノレ、へキシノレ、へプチノレ、ォクチノレ、ノ-ノレ、デシノレ、ゥンデシノレ、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル基等の直鎖状または分枝状の C l〜l 5アルキル基等が挙げられる。ここでアルキル基の置換基としては水酸基、アミノ基、カルボキシル基、シァノ基、ニトロ基、モノーまたはジー C 1〜 1 0アルキルァミノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等）、 C l〜1 0ァルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、 t一ブトキシ、へキシルォキシ、ォクチルォキシ、デカニルォキシ等）、 c 1〜6ァシルォキシ基（例えば、ァセチ /レオキシ、エタノィルォキシ、プロパノイノレオキシ、プタノィルォキシ、ペンタノィルォキシ、へキサノィルォキシ ¾等） C 1〜1 0アルキルカルボ-ルォキシ基（例えば、ァセトキシ、ェチルカルボニルォキシ等）、炭素環（前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の炭素環と同じ意味を表す。）、複素環（前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の m素環と同じ意味を表す。）、ハロゲン原子（前記したものと同じ意味を表す。）、 1〜3個のハロゲン原子で置換された C 1〜1 0アルコキシ基（例えば、モノフルォロメトキシ基、ジフルォロメトキシ基、トリフルォロメトキシ基等）、 —O—炭素環（前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の炭素環と同じ意味を表す。）、および一 O—複素環（前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の複素環と同じ意味を表す。）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜4 個置換していてもよレ、。

置換基としての「置換基を有していてもよいアルケニル基」における「ァルケエル基」としては、例えばェテエル、プロぺニル、ブテュル、ブタジェェノレ、ペンテ二ノレ、ペンタジェュノレ、へキセニノレ、へキサジェニノレ、ヘプテュノレ、ヘプタジェ二ノレ、オタテ-ノレ、ォクタジェニノレ、ノネ二ノレ、ノナジェ二ノレ、デセニノレ、デカジエ二ノレ、ゥンデセェノレ、ドデセ二ノレ、トリデセニル、テトラデセュル、ペンタデセニル基等の直鎖状または分枝状の C 2〜1 5ァルケニル基等が挙げられる。ここでァルケ-ル基の置換基としては、前記「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表す。置換基としての「置換基を有していてもよいアルキニル基」における「ァルキ-ル基」としては、例えばェチュル、プロピエル、ブチュル、ブタジィュノレ、ペンチ二ノレ、ペンタジィュノレ、へキシュノレ、へキサジィニノレ、へプチ二ノレ、ヘプタジィ二ノレ、ォクチ二ノレ、ォクタジィ二/レ、ノニニノレ、ノナジィニル、デシ-ル、デカジィニル、ゥンデシ-ル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシュル基等の直鎖状または分枝状の C 2〜l 5ァルキニル基等が挙げられる。ここでアルキニル基の置換基としては、前記「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表す。置換基としての「置換基を有していてもよい炭素環基」における炭素環としては、前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の炭素環と同じ意味を表す。ここで炭素環の置換基としては、例えば、直鎖状または分枝状の C 1〜1 5アルキル基（前記「置換基を有していてもよいアルキル基」におけるアルキル基と同じ意味を表す。）、直鎖状または分枝状 C 2〜1 5アルケニル基（前記「置換基を有していてもよいアルケエル基」におけるァルケ-ル基と同じ意味を表す。）、直鎖状または分枝状 C 2 〜1 5アルキュル基（前記「置換基を有していてもよいアルキニル基」におけるアルキ-ル基と同じ意味を表す。 ) 、水酸基、 C l〜6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブチルォキシ、 tert—プトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等) 、チォール基、 C l〜6アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、 tert—プチルチォ、ペンチルチオ、へキシルチオ等） '、アミノ基、モノ一またはジ一 C l〜 6アルキルァミノ基（例えばメチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、イソプロピルァミノ、プチルァミノ、イソプチルァミノ、 tert—プチルァミノ、ペンチルァミノ、へキシルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ジプ口ピルァミノ、 N—メチルー N—ェチルァミノ等）、ハロゲン原子（前記したものと同じ意味を表す。）、シァノ基、エトロ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 5個置換していてもよい。

置換基としての「置換基を有していてもよい複素環基」における複素環としては、前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の複素環と同じ意味を表す。ここで複素環の置換基としては前記した「置 5

換基も有していてもよい炭素環基」における置換基と同じ意味を表す。

置換基としての「置換基を有していてもよい水酸基」、「置換基を有していてもよいチオール基」および「置換基を有していてもよいアミノ基」における「置換基」としては、例えば（i) 置換基を有していてもよいアルキル基 (前記したものと同じ意味を表す。）、（ϋ) 置換基を有していてもよいアルケュル基（前記したものと同じ意味を表す。 ) 、 (iii) 置換基を有していてもよいアルキ-ル基（前記したものと同じ意味を表す。）、 (iv) 置換基を有していてもよい炭素環基（前記したものと同じ意味を表す。 ) 、（V) 置換基を有していてもよい複素環基（前記したものと同じ意味を表す。 ) 、 (vi) ァシル基（例えば、ホルミル、ァセチル、プロパノィル、ビバロイル、ブタノィノレ、ペンタノィル、へキサノィル等の C 1〜6アルカノィル基またはそれらの異性体基またはベンゾィル等の C 6〜l 0芳香族炭素環カルボ-ル等）、

(νϋ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基（後記したものと同じ意味を表す。）、（viii) アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、ェチルスルホニル等の C 1〜 6アルキルスルホュル基等）、（ix) ァリ一ルスルホュル基（例えば、フエ-ルスルホエル等の C 6〜1 0ァリールスルホニル基等）等が挙げられる。

置換基としての「置換基を有していてもよい力ルバモイル基」としては、無置換の力ルバモイル基、 N—モノー C 1〜6アルキル力ルバモイル（例えば、 N—メチルカルパモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N—プロピルカルバモイル、 N—イソプロピル力ルバモイル、 N—ブチルカルバモイル、 N— イソプチノレカノレバモイノレ、 N— (tert—プチノレ）カノレバモイノレ、 N—ペンチノレ力ルバモイノレ、 N—へキシルカルバモイル等）、 N—フエ二ルカルバモイル等の N—モノー C 6〜1 0ァリール力ルバモイル、 N， N—ジ C l〜6アルキル力ルバモイル（例えば、 N， N—ジメチルカルバモイル、 N, N—ジェチルカルバモイル、 N, N—ジプロピル力ルバモイル、 N， N—ジブチルカノレバモイノレ、 N , N―ジぺンチルカノレバモイル、 N , N—ジへキシノレカノレバモイル、 N—メチルー N—ェチルカルバモイル等）、 N， N _ジフェ二ルカノレパモイノレ等の N—ジ一 C 6〜1 0ァリーノレカノレバモイノレ、 N - C 6〜： L 0 ァリール一N— C 1〜6アルキル力ルバモイル（例えば、 N—フエエル一N ーメチルカルバモイル、 N—フエニル一 N—ェチルカルバモイノレ、 N—フエュルー N—プロピル力ルバモイル、 N—フエ二ルー N—ブチルカルバモイル、 N—フエ二ルー N—ペンチノレ力ルバモイル、 N—フエニル一 N—へキシルカルバモイル等）等が挙げられる。

置換基としての「置換基を有していてもよいスルファモイル基」としては、無置換のスルファモイル基、 N—モノ一 C 1〜6アルキルスルファモイル（例えば、 N—メチノレスノレファモイノレ、 N—ェチノレスノレファモイノレ、 N—プロピゾレスノレファモイノレ、 N—イソプロピルスノレファモイノレ、 N—ブチノレスノレファモイノレ、 N—イソプチ/レスノレファモイノレ、 N— （tert—ブチノレ）ス/レファモイノレ、 N—ペンチノレスノレファモイル、 N—へキシノレスノレファモイノレ等）、 N— フエニルスルファモイノレ等の N—モノ一 C 6〜1 0ァリールスルファモイル、 N , N—ジ C 1〜6アルキルスルファモイル（例えば、 N， N—ジメチルスルファモイル、 N , N—ジェチルスルファモイル、 N , N—ジプロピルスルファモイル、 N , N—ジブチルスルファモイル、 N , N—ジペンチルスルファモイル、 N , N—ジへキシルスルファモイル、 N—メチル一N—ェチルス /レファモイノレ等）、 N， N—ジフエ二/レスノレファモイノレ等の N—ジー C 6〜 1 0ァリールスルファモイル、 N— C 6〜1 0ァリール一 N— C 1〜6アルキルスルファモイル（例えば、 N—フエ二ルー N—メチルスルファモイル、 N—フエ-ルー N—ェチルスルファモイル、 N—フエニル一 N—プロピルスノレファモイノレ、 N—フエェ /レー N—プチノレスノレファモイノレ、 N—フエュノレ一 N—ペンチノレスノレファモイスレ、 N—フエュノレ一 N—へキシノレスノレファモイル等）等が挙げられる。本明細書中、 R ⁴によって表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基または置換基を有していてもよいアルキエル基等を表し、ここでの「置換基を有していてもよいアルキル基」、「置換基を有していてもよいァルケ-ル基」または「置換基を有していてもよいァルキニル基」は、前記した環状基中の置換基において定義した「置換基を有していてもよいアルキル基」、「置換基を有していてもよいアルケエル基」または「置換基を有していてもよいアルキニル基」と同じ意味を表す。

本明細書中、 R ¹によって表される「C 1〜6アルキルォキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチォキシ、へキシルォキシ基等が挙げられる。

本明細書中、 R ¹によって表される「C 1〜6ァシルォキシ基」としては、例えば、ァセチ^/ォキシ、エタノィルォキシプロパノィルォキシ、ブタノィルォキシ、ペンタノィルォキシ、へキサノィルォキシ基等が挙げられる。本明細書中、 R ²または R ³によって表される「置換基を有していてもよいアルキル基」としては、前記した R ⁴において定義した「置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表す。

本明細書中、 R ²または R ³によって表される「ハロゲン原子」は、前記と同じ意味を表す。

本明細書中、 Tによって表される「ハロゲン原子」は、前記と同じ意味を表す。

本明細書中、 Tによって表される「置換基を有していてもよいァシルォキシ基」における「ァシルォキシ基」としては、例えばァセチルォキシ、プロパノィルォキシ、ビバロイルォキシ等の C 1〜1 0アルカノィルォキシ基等が挙げられる。 Tによって表される「置換基を有していてもよいァシルォキシ基」における「置換基」としては、前記した R ⁴において定義した「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表す。

本明細書中、 Xおよび Yによって表される「置換基を有していてもよい窒素原子」における「置換基」としては、「置換基を有していてもよいアルキル基」または「置換基を有していてもよい環状基」を表し、ここでの「置換基を有していてもよいアルキル基」または「置換基を有していてもよい環状基」は、 R ⁴において定義した「置換基を有していてもよいアルキル基」または「置換基を有していてもよい環状基」と同じ意味を表す。

本明細書中、 Aによって表される「置換基を有していてもよい主鎖の原子数 1〜8のスぺーサ一」における「主鎖の原子数 1〜8のスぺーサ一」とは、原子が 1〜8個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。例えば 1， 4—フエユレンの原子数を 4個、 1， 3—フエ二レンの原子数を 3個として数える。「主鎖の原子数 1〜 8のスぺーサ一」としては、例えば、 C l〜8アルキレン、 C 2〜8アルケニレン基、 C 2〜8アルキニレン基、環状基等が挙げられ、これらの基中の炭素原子は、構造的に可能な位置に、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、カルボュル基、チォカルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基に 1〜 5個置き換わっていてもよい。 C 1〜8アルキレン基としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン、ヘプタメチレン、オタタメチレン基等が挙げられる。 C 2〜 8アルケニレン基としては、例えば、エテュレン、プロぺ-レン、プテニレン、ブタジェエレン、ペンテ二レン、ペンタジェ二レン、へキセユレン、へキサジェニレン、ヘプテエレン、ヘプタジェュレン、才クテ二レン、ォクタジェニレン基等が挙げられる。 C 2〜8アルキニレン基としては、例えば、ェチュレン、プロピニレン、ブチュレン、ブタジィニレン、ペンチ二レン、ペンタジィ二レン、へキシュレン、へキサジィニレン、へプチ二レン、ヘプタジィュレン、ォクチ二レン、ォクタジィニレン基等が挙げられる。環状基としては、前記した R⁴において定義した「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」と同じ意味を表す。「置換基を有していてもよい主鎖の原子数 1〜 8のスぺーサ一」が表す「置換基」としては、前記した「置換基を有していてもよいアルキル基」における「置換基」と同じ意味を表す。これら任意の置換基は置換可能な位置に 1〜10個、好ましくは 1〜5個、より好ましくは 1〜3個置換していてもよい。

本明細書中、 Dによって表される「保護されていてもよい酸性基」とは「保護基」によって保護されていてもよい「酸性基」を表し、「酸性基」としては、例えば、（a)水酸基、（b)ホルミル基 (-CHO) 、（c)アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブチルォキシ、 tert—プトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等の C 1〜 6 アルコキシ基、フエノキシ等の C 6〜 10ァリールォキシ基等）、（d)カルボキシル基（一COOH)へ（e)スルホ基（一 S0₃H) 、（0スルホンアミド（一 S0₂NH₂または一 NR¹⁽⁾¹S0₃H (R^1Q1は水素原子、または置換基を有していてもよいアルキル基（前記した R ⁴において定義した「置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表す。 ) を表す。））、（g)ホスホノ基 (-PO (OH) ₂) 、（h)フエノール（一 C₆H₄OH) 、 O-CONR¹⁰¹ S O₃H (R¹⁰¹は前記と同じ意味を表す。 ) 、（j)アミド（一 CONH₂) または (k)脱プロトン化しうる水素原子を有する含窒素環残基等の各種ブレンステツド酸を表す。「ブレンステッド酸」とは、他の物質に水素イオンを与える物質を示す。「脱プロトン化しうる水素原子を有する含窒素環残基」としては、例えば 5

または

等が挙げられる。好ましい「酸性基」としてはカルボキシル基または水酸基が挙げられる。さらに好ましくは、カルボキシル基が挙げられる。 Dによつて表される「保護されていてもよい酸性基」における「保護基」としては、（a) 置換基を有していてもよいアルキル基（前記した R ⁴において定義した「置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表す。）、（b)置換基を有レていてもよい環状基（前記した R ⁴において定義した「置換基を有していてもよい環状基」と同じ意味を表す。）、（c)置換基を有していてもよいアミノ基 (前記した R ⁴において定義した「置換基を有していてもよいアミノ基」と同じ意味を表す。）、（d)アミノ酸、（e)置換基を有していてもよいァシル基等が挙げられる。ここでの「置換基を有していてもよいァシル基」における「ァシル基」としては、前記した R ⁴において定義した「ァシル基」と同じ意味を表し、「置換基を有していてもよいァシル基」における「置換基」としては、前記した R ⁴において定義した「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表す。ここでの「アミノ酸」としては、天然アミノ酸または非天然アミノ酸のアミノ酸残基を意味し、その天然アミノ酸または異常アミノ酸とは、例えば、グリシン、ァラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオ-ン、システィン、メチォニン、プロリン、ァスパラギン、グルタミン、フエ二ルァラニン、チロシン、トリプトファン、ァスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、 β—了ラニン、シスタチォニン、シスチン、ホモセリン、イソロイシン、ランチォニン、ノノレロイシン、ノレバリン、オノレニチン、サノレコシン、チロニン等が挙げられる。また、このアミノ酸にアミノ基を含む場合、そのアミノ基が前記したアミノ基の置換基によって置換されたものも含まれる。

本発明における Ε Ρ ₄ァゴュストとしては、現在までに知られているものまたは今後見出されるものが含まれる。現在までに知られている Ε Ρ ₄ァゴニストとしては、例えば、以下の（Α) 〜（W) に記載された化合物等が挙げられる。

(Α) 国際公開第 03/009872号パンフレツトには、以下の一般式（ I Α) で示される化合物が Ε Ρ ₄ァゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（I Α) で示される化合物の各基の定義は、国際公開第 03/009872 号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明の Ε Ρ ₄ァゴニストとしては、一般式（ I Α)

[式中、は、（1)一重結合または (2)二重結合を表し、 R ^{1 9 A}および R ^{2 D}

Aはそれぞれ独立して、（1)水素原子、（2) C 1〜1 0アルキル基、または (3)ハロゲン原子を表し、 T^Aは、（1)酸素原子または (2)硫黄原子を表し、 X^Aは、（1) — C H₂—基、（2)— O—基、または (3)—S—基を表し、 A^Aは、 A ^{1 A}または A ^2Aを表し、 A¹ Aは (1)1〜 2個の C 1~4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2〜 8アルキレン基、（2)1〜2個の01〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2〜8ァルケ-レン基、または (3)1〜2個の C 1〜4 アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2〜8アルキ-レン基を表し、 A^2Aは一 G^1A— G^2A— G^3A—基を表し、 G^1Aは (1)1〜2個の C 1〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 1〜4アルキレン基、（2)1〜2個の C 1〜4アルキノレ基で置換されていてもよい直鎖の C 2〜4アルケニレン基、または (3)1〜2個の C 1〜 4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2 〜4アルキニレン基を表し、 G^2Aは (1)— Y^A—基、（2)— (r i n g 1 ^A)—基、 (3)— Y^A— (r i n g 1 ^A) —基、（4)— (r i n _g 1 ^A) — Y^A—基、または (5) — Y^A— （C 1〜4ァ /レキレン） ― (r i n g 1^A) —基を表し、 Y^Aは、（1) — S—基、（2)— SO—基、（3)— S0₂—基、（4)_0—基、または (5)— NR^1A 一基を表し、 R^1Aは、（1)水素原子、（2)C 1〜10アルキル基、または (3)C2 〜 10ァシル基を表し、 G ³ Aは (1)単結合、（2) 1〜 2個の C 1〜 4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 1〜4アルキレン基、（3)1〜2個の。 1〜 4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2〜4ァルケ-レン基、または (4)1〜 2個の C 1〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2〜4 アルキニレン基を表し、 D^Aは、 D^1Aまたは D^2Aを表し、 D^1Aは (1)一 COO H基、（2)— C O O R ^{2 A}基、（3)テトラゾール一 5—ィル基、または (4) CONR ^3AS0₂R^4A基を表し、 R^2Aは、（1)C 1〜： L 0アルキル基、（2)フエュル基、 (3)フエュル基で置換された C 1〜 10アルキル基、または (4)ビフェ二ル基を表し、 R^3Aは、（1)水素原子または (2)C 1〜10アルキル基を表し、 R^4Aは、 (1)C 1〜10アルキル基または (2)フエ二ル基を表し、 D^2Aは (1)— CH₂OH 基、（2)— CH₂OR^5A基、（3)水酸基、（4)— OR^5A基、（5)ホルミル基、（6)— CONR^6AR^7A基、（7)— CONR^6AS〇₂R^8A 、（8)— C O—- (NH—アミノ酸残基一 CO)_mA— OH基、（9)一 O— (CO—アミノ酸残基一 NH)_mA— H 基、（10)— COOR^9A基、 (11)— OCO— R^10A基、 (12)— C O O— Z ^1A— Z ² ^A— Z^3A基、 (13)

を表し、 R^5Aは C 1〜10アルキル基を表し、 R^6Aおよび R^7Aはそれぞれ独立して、（1)水素原子または (2)C 1〜10アルキル基を表し、 R^8Aはフエエル '基で置換された C 1〜10アルキル基を表し、 R^9Aは、（1)1〜3個の C l〜 10アルキル基、 C 1〜10アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいビフエニル基で置換された C 1〜10アルキル基、または (2)；！〜 3個の C 1〜 10アルキル基、 C 1〜 10アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたビフエ-ノレ基を表し、 R^{1 ()A}は、（1)フエ-ノレ基または (2)C 1〜 10アルキル基を表し、 mAは、 1または 2を表し、 Z^1Aは、（1)C 1〜15 アルキレン基、（2)C 2〜15アルケュレン基、または (3)C 2〜15アルキニレン基を表し、 Z^2Aは、（l)—CO—基、（2)— O CO—基、（3)— CO O—基、 (4) CONR^11A—基、（5)— NR^12ACO—基、（6)— O—基、（7)— S—基、 (8)— SO—基、（9)— S0₂—基、（10)— NR^13A—基、（ll)— NR^14ACON R^15A—基、 (12)— NR^16ACOO—基、 (13)— OCONR^17A—基、または (14) 一 OCOO—基を表し、 Z^3Aは、（1)水素原子、（2)C 1~15アルキル基、 (3) C 2〜 15アルケニル基、（4)C 2〜 1 5アルキニル基、（5) r i n g 2 ^A、または (6)C 1〜 10アルコキシ基、 C 1〜 10アルキルチオ基、 C 1〜 10ァルキル一 NR^18A—基、または r i n g 2 ^Aで置換された C I〜10アルキル基を表し、

R^11A、 R^12A、 R^13A、 R^14A、 R^15A、 R^16A、 R^17Aおよび R^18Aはそれぞれ独立して、（1)水素原子または (2)C 1〜1⁵アルキル基を表し、 R^11Aと Z ³ A基が結合している窒素原子と一緒になつて、 · 5〜 7員の単環式飽和へテ口環を表してもよく、該ヘテロ環はさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1個のへテロ原子を含んでもよく、 E^Aは、 E^1Aまたは E² ^Aを表し、 E^1Aは (1)C 3〜7シクロアルキル基、または (2)r i n g 3^Aを表し、 E ^2Aは (1)C 3〜 7シクロアルキル基、（2) r i n g 4 ^A、または (3) r i n g 5 ^Aを表し、 r i n g 1^A、および r i n g 5^Aは、 1〜 3個の R ^{21 A}および Zまたは R^22Aで置換されてもよく、 r i n g 3^Aは 1〜2個の R^21Aで置換されてもよく、 E^2Aによって表される C 3〜7シクロアルキル基は、必ず 1個の R^21Aまたは R^22Aで置換されており、さらに 1〜2個の R^21Aおよび Zまたは R ^22Aで置換されてもよく、 r i n g 4^Aは必ず 1個の R^22Aで置換されており、さらに 1〜2個の R^21Aおよび Zまたは R^22Aで置換されてもよく、 R ^11Aと Z^3A基が結合している窒素原子と一緒になつて表すへテロ環、または r i n g 2^Aは R^23Aで置換されてもよく、 R^21Aは、（1)C 1〜10アルキル基、 (2)C 1〜： L 0アルコキシ基、（3)ハロゲン原子、（4)二トロ基、（5) 1 ~ 3個のハロゲン原子で置換された C 1~10アルキル基、または (6)フエ-ル基表し、 R^22Aは、（1)C 2〜： L 0アルケニル基、（2)C 2〜10アルキ-ル基、（3)C 1 〜； L 0アルキルチオ基、（4)水酸基、（5)— NR^24AR^25A基、（6)C 1〜： L 0ァルコキシ基で置換された C 1〜 10アルキル基、（7) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された C l〜l 0アルコキシ基で置換された C 1〜10アルキル基、 (8)— NR^24AR^25A基で置換された C 1〜； L 0アルキル基、（9)r i n g 6^A、 (10)— O— r i n g 7 ^A、（11) r i n g 7 ^Aで置換された C 1〜； L 0アルキル基、 (12) r i n g 7^Aで置換された C 2~10ァルケ-ル基、（13) r i n g 7^Aで置換された C 2〜； L 0アルキ-ル基、 (14) r i n g 7 ^Aで置換された C 1〜； L 0 アルコキシ基、（₁₅)ー〇— _r i _{n g} 7 ^Aで置換された C 1〜10アルキル基、 (16)— COOR^26A基、または (17)1〜 3個のハロゲン原子で置換された C 1 〜10アルコキシ基を表し、 R^24A、 R^25Aおよび R^26Aはそれぞれ独立して、 (1)水素原子または (2)C 1〜10アルキル基を表し、 R^23Aは、（1)C 1〜15 アルキル基、（2)C 2 ~ 15ァルケ-ル基、（3)C 2〜 15アルキニル基、または (4)C 1〜 10アルコキシ基、 C 1〜： L 0アルキルチオ基または C 1〜 10 アルキル一 NR^27A—基で置換された C 1〜10アルキル基を表し、 R^27Aは、 (1)水素原子または (2) C 1〜10アルキル基を表し、 r i n g l^A、 r i n g 2^A、 r i n g 5^A、 r i n g 6^A、および r i n g 7 ^Aは (1)一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜15の単環、二環または三環式炭素環ァリール、または (2)酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜4個のへテ口原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい 3〜15員の単環、二環または三環式へテロ環ァリールを表し、 r i n g 3^Aおよび r i n g 4^A は、（1)チェニル基、（2)フエ-ル基、または (3)フリル基を表し、 r i n g 6^A、および r i n g 7^Aは 1〜3個の R^28Aで置換されてもよく、 R^28Aは、（1)C 1〜； L 0アルキル基、（2)C 2〜： L 0ァルケエル基、（3)C 2〜 10アルキ-ル基、（4)C 1〜 10アルコキシ基、（5)C 1〜 10アルコキシ基で置換された C 1〜 10アルキル基、（6)ハ口ゲン原子、（7)水酸基、（8) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された C 1〜： L 0アルキル基、または (9) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された C 1〜10アルコキシ基で置換された C 1〜10アルキル基を表す。ただし、（1)T Aが酸素原子であり、かつ X^Aが _CH₂—基であり、かつ A^Aが A^1Aを表し、かつ D^Aが D^1Aを表すとき、 E^Aは E^2Aを表し、（2)r i n g 5^A は C 3〜 7シクロアルキル基、フエュル基、チェニル基、またはフリル基を表さず、（3)r i n g 6 ^Aがフエ二ノレ基を表すとき、フエエノレ基は少なくとも 1 個の R^28Aで置換されているものとする。 ]

で示される化合物、その塩、その N—ォキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。

(B) 国際公開第 00/003980号パンフレットには、以下の一般式（I B) で示される化合物が EP₄ァゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（I B) で示される化合物の各基の定義は、国際公開第 00/003980 号パシフレットに詳細に記載されている。従って、本発明の EP₄ァゴニストとしては、一般式（I B)

[式中、 R^1Bは、ヒドロキシ、 C l〜6アルキルォキシ、または NR^6BR^7B 基（基中、 R^6Bおよび R^7Bは独立して、水素原子または C 1~4アルキルを表す。 ) を表し、 R^2Bは、酸素原子、ハロゲン原子または O— COR^8B基（基中、 R^8Bは、 C l〜4アルキル、フエニルまたはフエニル（C l〜4アルキル）を表す。 ) を表し、 R^3Bは、水素原子またはヒドロキシを表し、 R^4aB および R ^{4 b} Bは、それぞれ独立して、水素原子または C 1〜 4アルキルを表し、 R^5Bは、以下の i) 〜iv) で置換されているフエ-ノレ基を表す：

i ) 1〜3個の (a)C 1〜4アルキルォキシ— C 1〜4アルキル、（b)C2〜4 アルケニルォキシ一 C 1〜4アルキル、 (c)C 2 ~4アルキニルォキシ一C 1 〜 4アルキル、（d)C 3〜 7シク口アルキルォキシ一 C 1〜4アルキル、（e)C 3〜 7シクロアルキル（C 1〜4アルキルォキシ）一 C l〜4アルキル、 (0 フエニルォキシー C 1〜4アルキル、（g)フエ二ルー C 1〜4アルキルォキシ一 C 1〜 4アルキル、（h)C 1 ~ 4アルキルチオ— C 1〜 4アルキル、（i)C 2 〜 4ァノレケェルチオ一 C 1〜 4アルキル、 j) C 2〜 4アルキニルチオ一 C 1〜 4アルキル、（k)C 3~7シクロアルキルチオ一 C 1〜4アルキル、 0)C 3〜 7シクロアルキル（C l〜4アルキルチオ）一C l〜4アルキル、（m)フエ二ノレチォ一 C 1〜4アルキル、または (n)フエエルー C 1〜4アルキルチオ一 C 1〜4アルキル、

ii) (a)C 1〜4アルキルォキシ— C 1〜4アルキルおょぴ C 1〜4アルキル、 (b)C 1〜 4アルキルォキシ一 C 1〜 4アルキルおよび C 1〜 4アルキルォキシ、（c)C 1~4アルキルォキシ一 C 1〜4アルキルおょぴヒドロキシ、（d)C 丄〜 4アルキルォキシ—C 1〜4アルキルおよびハロゲン原子、 (e) C 1〜 4 アルキルチオ— C 1〜4アルキルおよび C 1〜4アルキル、 (DC 1〜4アルキルチオ— C 1〜4アルキルおよび C 1〜4アルキルォキシ、（g)C 1〜4ァルキルチオ一 C 1〜4アルキルおよびヒドロキシ、または ( )C 1〜4アルキルチオ一 C 1〜4アルキルおよびハロゲン原子、

iii) (a)ハ口アルキル、または (b)ヒドロキシ一 C l〜4アルキル、または iv) C 1〜 4アルキルおよびヒドロキシ；

は、一重結合または二重結合を表し、ただし、同時に連続して二重結合を表さず、 R^2Bが O— COR^8B基である場合、 8— 9位は二重結合を表す。 ] で示される化合物、その塩、その N—ォキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。

(C) 欧州特許出願公開第 855389号明細書には、以下の一般式（I C) で示される化合物が EP₄ァゴュスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ I C)で示される化合物の各基の定義は、欧州特許出願公開第 855389 号明細書に詳細に記載されている。従って、本発明の EP₄ァゴニストとしては、一般式（I C)

[式中、 R^1Cは水酸基、 C 1〜4アルコキシまたは NR^6CR^7C (式中、 R^6C および R^7Cは独立して水素原子または C 1〜4アルキル基を表す。）で示される基を表し、

R ^{2 c}は水素原子または水酸基を表し、

R^3Cは（i) C l〜8アルキル、 C 2〜8ァルケ-ル、または C 2〜8アルキュル基、（ii) フエエルまたは C 3〜7シクロアルキル基、（iii) フエ-ルまたは C 3〜 7シクロアルキル基で置換されている C 1〜8アルキル、 C 2 〜8ァルケ-ル、または C 2〜8アルキニル基（ただし、 R^2Cが水素原子である場合、 ( i ) および（iii) のアルキル、アルケニル、アルキニル基は一つの水酸基で置換されていてもよい。）を表し、

は二重結合または一重結合であることを表す。ただし、平衡化合物である 8—ェピ体を含む。 ]

(D) 欧州特許出願公開第 985663号明細書には、以下の一般式（I D) で示される化合物が EP₄ァゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ I D)で示される化合物の各基の定義は、欧州特許出願公開第 985663 号明細書に詳細に記載されている。従って、本発明の EP₄ァゴ-ストとしては、.一般式（I D)

[式中、 R^1Dは、ヒドロキシ、 C 1〜6アルキルォキシまたは NR^6DR^7D (式中、 R^6D、 R^7Dは独立して、水素原子または C 1〜6アルキルを表す。）で示される基を表し；

R^2Dは水素原子またはヒドロキシを表し；

R^3Dは単結合または C 1〜6アルキレンを表し；

R^4Dは、

(i) 1〜 3個の C 1〜6アルキルォキシまたはハロゲン原子で置換されている C 1〜 8アルキル、 C 2〜 8アルケニルまたは C 2〜8アルキュル、 (ϋ) フエ-ルォキシまたは C 3〜 7シクロアルキルォキシ、

(iii) フリル、フリルォキシ、チェエル、チェ二/レオキシ、ナフチル、ナフチノレォキシ、フタラニ/レまたはフタラエノレォキシ、

(iv) 1〜3個の以下の（1)〜(40)で置換されているフエエル、フエニルォキシ、 C 3〜 7シクロアルキルまたは C 3〜7シクロアルキルォキシ：（1) C 1〜6 アルキル、（2) C 2〜 6アルケニル、（3) C 2〜 6アルキュル、（4) C 1〜 6アルキルォキシ、（5) C 1 ~ 6アルキルォキシ一 C 1〜 6アルキル、（6) C 1〜 6ァルキルォキシ一 C 1〜 6アルキルォキシ、（7) C 2〜 6アルケニルォキシ一 C 1〜6アルキル、（8) 1〜 3個のヒドロキシで置換されている C 1〜6アルキル、（9) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されている C 1〜6アルキル、（10) C 1〜6アルキルチオ、（11) C 1〜6アルキルチオ— C 1〜6アルキル、（12) C 1〜 6アルキルチオ— C 1〜 6アルキルォキシ、（13) C 2〜 6アルケニルチオ —C 1〜 6アルキル、（14) C 1〜 6アルキルスルフォニル、（15)ハロゲン原子、 (16)トリハロメチル、（17)シァノ、（18)ニトロ、（19)ァミノ、（20)ヒドロキシ、 (21) C 3〜 7シクロアルキル、（22) C 3〜 7シクロアルキルォキシ、（23) C 3 〜 7シクロアルキル一 C 1〜 6アルキル、（24) C 3〜 7シクロアルキルォキシ — C l〜6アルキル、（25)フエ-ル、（26)フエ-ルォキシ、（27)フエ二ルー C 1〜6アルキル、（28)フエ-ルー C 2〜 6アルケニル、（29)フエュル一 C 2〜 6アルキニル、（30)フエ二ノレ才キシ一 C 1〜 6アルキル、（31)フエニルォキシ — C 2〜6ァルケニル、（32)フエュルォキシ一 C 2〜 6アルキュル、（33)フリル、（34)フリルォキシ、（35)フリル一 C 1〜6アルキル、（36)フリルォキシ一 C l〜6アルキル、（37)チェニル、（38)チェニルォキシ、（39)チェュル一 C 1 〜 6アルキル、または (40)チェニルォキシー C 1〜6アルキル（上記のフエ二ル、フリル、チェニル、シクロアルキルは、 1〜3個のじ 1〜6ァルキル、 C l〜6アルキルォキシ、 C 1〜6アルキルォキシ— C 1〜6アルキル、ュトロ、ハロゲン原子、トリハロメチル、ァミノ、ヒドロキシで置換されていてもよい。）；または

( v ) ；!〜 3個の以下の基で置換されているフリル、フリルォキシ、チェ二ノレ、チェニノレオキシ、ナフチノレ、ナフチノレオキシ、フタラニノレまたはフタラ -ルォキシ：（1) C 1〜 6アルキル、（2) C 2〜 6ァルケエル、（3) C 2〜 6アルキュノレ、（4) C 1〜 6アルキルォキシ、（5) C 〜 6アルキルォキシ一 C 1 ~ 6 アルキル、（6) C 1〜 6アルキルォキシ一 C 1〜 6アルキルォキシ、（7) C 2〜 6アルケニルォキシ一 C 1〜 6アルキル、（8) 1〜 3個のヒドロキシで置換されている C 1〜6アルキル、（9) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されている C 1〜 6アルキル、 (10) C 1〜 6アルキルチオ、（11) C 1〜 6アルキルチオ一 C 1〜 6アルキル、 (12) C 1〜 6アルキルチオ一 C 1〜 6アルキルォキシ、（13) C 2〜6アルケュルチオ一 C 1〜 6アルキル、 (14) C 1〜 6アルキルスルフォ -ル、 (15)ハロゲン原子、（16)トリハロメチル、（17)シァノ、（18)ニトロ、 (19) ァミノ、（20)ヒドロキシ、（21) C 3〜7シクロアルキル、（22) C 3〜7シクロアルキルォキシ、（23)C 3〜 7シクロアルキル一 C 1〜 6アルキル、 (24) C 3 〜 7シクロアルキルォキシ一 C 1〜6アルキル、（25)フエ-ル、（26)フエュルォキシ、（27)フエ-ルー C 1〜6アルキル、（28)フエ-ルー C 2〜 6アルケニル、（29)フエュルー C 2〜 6アルキュル、（30)フエニルォキシー C 1〜6アルキル、（31)フエニルォキシ一 C 2〜 6アルケニル、（32)フエニルォキシー C 2 〜 6アルキエル、（33)フリル、（34)フリルォキシ、（35)フリル一 C 1〜6アルキル、（36)フリルォキシ一 C 1〜' 6アルキル、（37)チェ-ル、（38)チェニルォキシ、（39)チェ二ルー C 1〜6アルキル、または (40)チェュルォキシー C 1〜 6ァノレキノレ（上記のフエュノレ、フリノレ、チェュノレ、シクロアノレキノレは、 1〜 3個の C 1〜 6アルキル、 C 1〜 6アルキノレオキシ、 C 1〜 6アルキルォキシ一 C l〜6アルキル、ニトロ、ハロゲン原子、トリハロメチル、ァミノ、ヒドロキシで置換されていてもよい。）を表し； R^5Dは水素原子または C 1〜6アルキルを表し；

は、二重結合または一重結合を表す。

ただし、 R^2Dが水素原子であるとき、 R^3Dが表す C 1〜6アルキレンは 1 個のヒドロキシで置換されていてもよい。 ]

(E) 国際公開第 00/015608号パンフレツトには、以下の一般式（I E) で示される化合物が EP₄ァゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（I E) で示される化合物の各基の定義は、国際公開第 00/015608 号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明の EP₄ァゴ-ストとしては、一般式（I E)

[式中、 A^Eは、 C2〜8アルキレン、 C2〜87ルケ-レン、 C l〜4アルキレン一フエエレン、または C 2〜4ァノレケニレン一フエ二レンを表し、

R^1Eは、ヒドロキシ、 C l〜6アルキルォキシ、 C l〜6アルキルォキシ一 C l〜6アルキルォキシ、 HO— C 1〜6アルキルォキシ、または式 NR^6E R^7E (式中、 R^6Eおよび R^7Eは独立して、水素原子または C 1〜4アルキルを表す。）を表し、

R^2Eは、酸素原子、ハロゲン原子または R^8E— COO— （式中、 R^8Eは、水素原子、 C l〜4アルキル、フエエルまたはフエ-ル（C l〜4アルキル）、 C l〜4アルキルォキシ、 HOOC— C 1〜4アルキル、 C l〜4アルキルォキシ一力ルポ二ルー C 1〜4アルキル、 HOOC— C 2〜4ァルケ-ル、または C 1〜4アルキルォキシ一カルボ-ルー C 2〜 4アルケニノレを表す。 ) で示される基を表し、

R^3Eは、水素原子またはヒドロキシを表し、

R^4Eは、 C 1〜4アルキレンを表し、

R^5Eは、以下の i) 〜： iv) 基で置換されているフエュル基を表す： i ) 1~3個の（1)C 1〜4アルキルォキシ一 C 1〜4アルキル、（2)C2〜4 アルケニルォキシ—C 1〜4アルキル、（3)C 2〜 4アルキエルォキシー C 1 〜 4アルキル、（4) C 3〜 7シクロアルキルォキシ一 C 1〜4アルキル、 (5) C 3〜 7シクロアルキル（C 1〜4アルキルォキシ）一 C l〜4アルキル、（6) フエニルォキシー C 1〜4アルキル、（7)フエュルー C 1〜4アルキルォキシ — C 1〜 4アルキル、（8) C 1〜 4アルキルチオ一 C 1〜 4アルキル、（9) C 2 〜 4アルケニルチオ一 C 1〜 4アルキル、（10) C 2〜 4アルキニルチオ一 C 1 〜 4アルキル、（11)C 3〜7シクロアルキルチオ一 C 1~4アルキル、（12)C 3〜 7シクロアルキル（ C 1〜 4アルキルチオ）一 C 1〜 4アルキル、（13) フエュルチオ一 C 1〜4アルキルまたは (14)フエ-ルー C 1〜4アルキルチォー C 1〜4アルキル、

ii) (l)C 1~4アルキルォキシ一 C 1~4アルキルおょぴ C 1〜4アルキル、 (2)C 1〜4アルキルォキシ— C 1〜4アルキルおよび C 1〜4アルキルォキシ、（3)C 1〜4アルキルォキシ— C 1〜4アルキルおよびヒドロキシ、（4)C 1〜4アルキルォキシ— C 1〜4アルキルおよびハロゲン原子、（5)C 1〜4 アルキルチオ— C 1〜4アルキルおよび C 1〜4アルキル、（6)C 1〜4アルキルチオ一 C 1〜4アルキルおよび C 1〜4アルキルォキシ、（7)C 1〜4ァルキノレチォ一 C 1~4アルキルおよびヒドロキシまたは (8)C 1〜4アルキルチォ— C 1〜4アルキルおよびノヽロゲン原子、

iii) (1)ハロ一 C 1〜 4アルキルまたは (2)ヒドロキシー C 1〜 4アルキル、または iv) C 1〜4ァノレキノレおよびヒドロキシ；

― は、一重結合または二重結合を表すが、同時に連続して二重結合を表さない。

ただし、 R^2Eが R^8E— COO—で示される基である場合、 R^1Eは、 C l〜6 アルキルォキシ、. C 1〜 6ァノレキノレオキシー C 1〜 6ァノレキノレオキシ、または HO— C 1〜6アルキルォキシを表し、 8— 9位は二重結合を表す。 ] で示される化合物、その塩、その N—ォキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。

(F) 国際公開第 01/149661号パンフレツトには、以下の一般式（I F) で示される化合物が EP₄ァゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（I F) で示される化合物の各基の定義は、国際公開第 01/149661 号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明の EP₄ァゴニストとしては、一般式（I F)

[式中、 - -A^F- _ は、何も存在ないか、またはメチレンまたはエチレンを表し、

R^1Fは、—水素原子、 C l〜6アルキル、フエ-ルー C 1~6アルキル、 C2 〜 6アルカノィル、またはフエニル一 C 2〜 6アルカノィルを表し、

R^2Fは、酸素原子またはハロゲン原子を表し、

R^3Fは、水素原子またはヒドロキシを表し、

R^4aFょぴ R^4bFは、それぞれ独立して、水素原子または C 1~4アルキルを表し、 R^5Fは、以下の i) 〜iv) 基で置換されているフエ-ル基を表す： i ) 1~3個の（1)C 1〜4アルキルォキシ—C 1〜4アルキル、 (2)C 2〜4 アルケニルォキシ一C 1〜4アルキル、（3)C 2〜4アルキエルォキシー C 1 〜 4アルキル、（4) C 3〜 7シク口アルキルォキシ一 C 1〜 4アルキル、 (5) C 3〜 7シクロアルキル（C 1〜4アルキルォキシ）一 C l〜4アルキル、（6) フエニルォキシ一 C 1〜4アルキル、（7)フエ二ルー C 1〜4アルキルォキシ — C l~4アルキル、（8)C 1 ~4アルキルチオ— C 1〜4アルキル、（9)C 2 〜4ァルケ-ルチオ一 C 1〜4アルキル、（10)C 2〜4アルキニルチオ一 C 1 〜 4アルキル、 (11) C 3〜 7シクロアルキルチオ一 C 1〜4アルキル、 (12) C 3~ 7シクロアルキル (C 1〜4アルキルチオ) 一 C 1〜4アルキル、 (13) フエェルチオ一 C 1〜4アルキル、または (14)フエ-ルー C 1~4アルキルチォ一 C 1〜4アルキル、

ii) (l)C 1〜4アルキルォキシ一 C 1〜4アルキルおよび C 1〜4アルキル、 (2)C 1〜4アルキルォキシ一 C 1〜4アルキルおよび C 1〜4アルキルォキシ、（3) C 1〜 4アルキルォキシ一 C 1〜 4アルキルおょぴヒドロキシ、（4) C 1〜4アルキルォキシ一 C 1 ~4アルキルおよびハロゲン原子、（5)C 1〜4 アルキルチオ一 C 1〜4アルキルおよび C 1〜4ァノレキル、 (6)C 1〜4アルキルチオ— C 1〜4アルキルおょぴ C 1〜4アルキルォキシ、（7)〇 1〜4ァルキルチオ一 C 1〜4アルキルおよびヒドロキシ、または (8)C 1〜4アルキルチオ— C 1 ~4アルキルおよびハロゲン原子、

iii) ノヽロアルキルまたはヒドロキシ一 C 1 ~4アルキル、または

iv) C 1〜4アルキルおよびヒドロキシ；

― は、一重結合または二重結合を表す。 ]

で示される化合物、その塩、その N—ォキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロ'デキストリン包接化合物が含まれる。 (G) 国際公開第 01/166518号パンフレットには、以下の一般式（ I G) で示される化合物が EP₄ァゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（I G) で示される化合物の各基の定義は、国際公開第 01/166518 号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明の EP₄ァゴニストとしては、一般式（I G)

L式中、 A^Gは C 2〜8アルキレン、 C 2〜8アルケニレン、 C l〜4アルキレン一フエ二レン、または C 2〜4ァケニレン一フエ二レンを表し、 R^1Gは水素原子、 C l〜6ァノレキル、フエ二ルー C 1〜6アルキル、 C2〜 6アルカノィル、フエニル一 C 2〜6アルカノィルを表し、

R ^2Gは酸素原子またはハロゲン原子を表し、

R^3Gは水素原子または水酸基を表し、

R^4Gは C 1〜4アルキレンを表し、

R^5Gは以下の i ) 〜iv) 基で置換されているフエ二ル基を表す：

i) 1〜3個の（1)C 1〜4アルキルォキシ一 C 1〜4アルキル、（2)C 2〜4ァルケニルォキシ— C 1〜4アルキル、（3)C 2〜4アルキエルォキシー C 1〜 4アルキル、（4) C 3〜 7シクロアルキルォキシ一 C 1〜 4アルキル、（5) C 3 〜 7シクロアルキル（C 1〜 4アルキルォキシ）一 C 1〜 4アルキル、（6)フェニルォキシ一 C 1〜4アルキル、（7)フエ二ルー C 1〜4アルキルォキシ一 C 1〜 4アルキル、（8) C 1〜 4アルキルチオ— C 1〜 4アルキル、（9) C 2〜 4ァルケ-ルチオ一 C 1~4ァノレキル、 (10) C 2〜4アルキニルチオ一 C 1〜 4アルキル、（11)C 3〜7シクロアルキルチオ— C 1〜4アルキル、（12) C 3 〜 7シクロアルキル（C l〜4アルキルチオ）一 01〜4アルキル、（13)フエ二ルチオ一 C 1〜4アルキル、または (14)フエ二ルー C 1〜4アルキルチオ一 C 1〜 4アルキル、

ii) (l) C 1〜4アルキルォキシ一C 1〜4アルキルおよび C 1〜4アルキル、 (2) C 1〜4アルキルォキシ一 C 1〜4アルキルおよび C 1〜4アルキルォキシ、（3) C 1〜 4アルキルォキシ— C 1〜 4アルキルおよび水酸基、（4) C 1〜 4アルキルォキシ _ C 1〜4アルキルおよびハロゲン原子、 (5) C 1〜4アルキルチオ一 C 1〜4アルキルおょぴ C 1〜4アルキル、（6) C 1〜4アルキルチォー C 1〜4ァノレキルおよび C 1〜4アルキノレオキシ、（7) C 1〜4アルキルチオ一 C 1〜4アルキルおよび水酸基、または (8) C 1〜4アルキルチオ— C 1〜 4アルキルおよぴノヽ口ゲン原子、

iii) (1)バロ C 1〜4アルキル、または (2)ヒドロキシ C 1〜4アルキル、または

iv) C 1 ~ 4アルキルおよび水酸基；

― は、一重結合または二重結合を表す。 ]

(H) 国際公開第 2004/065365号パンフレットには、以下の一般式（ I H) で示される化合物が E P ₄ァゴュスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ I H)で示される化合物の各基の定義は、国際公開第 2004/065365 号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明の E P ₄ァゴニストとしては、一般式（I H)

[式中、は一重結合または二重結合を表し、 Z は α配置、配置またほそれらの任意の比の混合物であることを表し、 D^Hは一COOR^1Hまたはテトラゾリル基を表し、 R^1Hは水素原子または C 1〜4アルキル基を表し、 G^Hは環 A^Hまたは C 1〜4アルキレン基を表し、環 A^Hは ίτ、

または、ノ

(式中、 R^2Hはハロゲン原子、 C 1〜4アルキル基または C 1〜4アルコキシ基を表し、 pHは 0または 1〜4の整数を表し、 pHが 2以上のときそれぞれの R^2Hは同じでも異なっていてもよい。）を表し、 Y^Hは結合手または一 S—を表し、 T^Hは酸素原子または硫黄原子を表し、 X^Hは一 CH₂—、 -0- または一 S—を表し、環 B^Hは置換基を有していてもよい C 3〜7シクロアルキル基、

(R )qH

oン

(式中、 R^3Hは (1)ハロゲン原子、（2) 1〜 5個のハロゲン原子によって置換されていてもよい C 1〜4アルキル基、（3) 1〜 5個のハロゲン原子によって置換されていてもよい C 1〜 4アルコキシ基、（4)C 1〜4アルコキシ基で置換された C 1〜 4アルキル基、 (5)フェ -ル基、または (6)酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜4個のへテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、二環または三環式へテロ環を表し、 R ^3H中の (5)フエ -ル基または (6)ヘテロ環は、 1〜 3個の (a)ハ口ゲン原子、 (b) C 1〜 4アルキル基、（c) C 1〜 4アルコキシ基および Zまたは (d)ェトロ基で置換されていてもよく、 qHは 0または 1〜5の整数を表し、 qHが 2以上のときそれぞれの R^3Hは同じでも異なっていてもよい。 ) を表し、 nHは 1~4の整数を表す。 ]

(J) 国際公開第 02/24647号パンフレットには、以下の一般式（I J) で示される化合物が EP₄ァゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（I J) で示される化合物の各基の定義は、国際公開第 02/24647号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明の EP₄ァゴニストとしては、一般式（I J)

[式中、 R ¹ は水酸基、 C l〜4アルコキシ基、 NHS0₂— C 1〜4アルキル基または NHCO—フエ-ル基を表し、 A J環はベンゼン環またはチォフエン環を表し、ふたつの R^2:iは同時に水素原子またはフッ素原子を表し、 = は重結合または二重結合を表す。

ただし、 R^2Jがフッ素原子を表すとき、 A^J環はベンゼン環のみを表すものとする。 ]

(K) 国際公開第 02/042268号パンフレットには、以下の一般式（ I K) で示される化合物が EP₄ァゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（I K) で示される化合物の各基の定義は、国際公開第 02/042268 号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明の EP₄ァゴ-ストには、一般式（I K)

[式中、点線は、結合または無結合を表し、

Χ^κは、一 CH₂—または一 Ο—を表し、

Ζ^κは一 (CH₂) ₃—、チェ-ル、チアゾリルまたはフエ二ル基を表し、ただし、 Χ^κが Oの場合は、 Ζ^κはフエニル基であり、

Q^Kは、力ルポキシル基、 C 1〜4アルコキシカルボ-ル基またはテトラゾリル基を表し、

R^2Kは一 Ar^Kまたは一 Ar ^1K— V^K— A r ^2Kを表し、

V^Kは結合、一 O—、一 OCH₂—または一CH₂〇一を表し、

Ar^Kは、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子から任意に選択される 1〜4 個のへテロ原子を有していてもよい 5〜 8員の一部飽和した、全部飽和したまたは全部不飽和な環状基または酸素原子、硫黄原子、窒素原子から任意に選択される 1〜 4個のへテロ原子を有していてもよい 5または 6員の一部飽和した、全部飽和したまたは全部不飽和な環状基の 2つが縮合してなる二環式環状基を表し、ここで、一部または全部飽和した環状基または二環式環状基は、炭素上に 1または 2個のォキソ基または硫黄原子上に 1または 2個のォキソ基を有していてもよく、

Ar ^1Kおよび Ar ^2Kは、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子から任意に選択される 1〜 4個のへテロ原子を有していてもよい 5〜 8員の一部飽和した、全部飽和したまたは全部不飽和な環状基を表し、ここで、一部または全部飽和した環状基は、炭素上に 1または 2個のォキソ基または硫黄原子上に 1または 2個のォキソ基を有していてもよく、

該 Ar^Kは、単環の場合は一つの環上、二環式の場合は、一つの環または両方の環上に、以下の (1)〜(29)から選ばれる基によって、 3個までの置換基によつて、炭素または窒素上に置換基を有していてもよく；（1)ヒドロキシ、（2)ハ口ゲン原子、（3)カルボキシル、（4)C 1〜 7アルコキシ、（5)C 1〜 4アルコキシ C 1〜 4アルキル、（6)C 1〜 7アルキル、（7)C 2〜 7ァルケニル、（8)C 3 〜 7シクロアルキル、（9)C 3〜7シクロアルキル C 1〜4アルキル、（10)C 3〜 7シクロアルキル C 1〜 4アルカノィル、（11)ホルミル、（12)C 1〜87 ルカノィル、（13)C 1〜6アルカノィル C 1〜6アルキル、（14)C 1〜4アルカノィルァミノ、（15)C 1〜4アルコキシカルボ-ルァミノ、（16)ヒドロキシスルホエル、（17)ァミノカルボ-ルァミノまたは。 1〜4アルキルで置換したモノ一 N—、ジー N， N—、ジー N， N，一、またはトリー N， N, N，一アミノカルボニルァミノ、（18)スルホンアミド、（19)C 1〜4アルキルスルホンァミド、（20)ァミノ、（21)モノ一 N—またはジ一N, N—C 1〜4アルキルアミノ、（22)力ルバモイル、 (23)モノ一 N—またはジー N， N— C l〜4アルキル力ルバモイル、（24)シァノ、（25)チオール、（26)C 1~6アルキルチオ、（27) C 1〜 6アルキルスルフィニル、 (28) C 1〜 4アルキルスルホ -ル、 (29)モノ一 N—またはジー N， N— C 1〜4アルキルアミノスルフィニル、該 Ar^Kの定義中のアルキルおよびアルコキシ置換基は、フッ素原子によって 3個まで置換してもよく、

該 Ar ^1Kおよび Ar ^2Kは、以下の (1)〜(29)から選ばれる基によって、 3個までの置換基によって、炭素または窒素上に置換基を有していてもよく；（1)ヒドロキシ、（2)ノヽロゲン原子、（3)カルボキシル、（4)C 1〜7アルコキシ、（5) C 1〜4アルコキシ C 1〜4アルキル、（6)C 1〜7アルキル、（7)〇 2〜7ァルケュル、（8) C 3〜 7シク口アルキル、（9) C 3〜 7シク口アルキル C 1〜 4 アルキル、 (10) C 3〜7シクロアルキル C 1〜4アルカノィル、（11)ホルミノレ、 (12) C 1〜 8アル力ノィノレ、（13) C 1〜 6アル力ノィノレ C 1〜 6アルキル、（14) C 1〜4アルカノィルァミノ、（15) C 1〜4アルコキシ力ルポニルァミノ、 (16) tドロキシスルホ -ル、（17)ァミノカルボ-ルァミノまたは C 1〜4アルキルで置換したモノー N—、ジ _N， N—、ジー N, N，一、またはトリー N， N, N，ーァミノカルボニルァミノ、（18)スルホンアミド、（19)C 1〜4アルキルスルホンアミド、（20)ァミノ、（21)モノ一 N—またはジー N， N— C l〜4 アルキルァミノ、（22)力ルバモイル、（23)モノー N—またはジ一 N, N— C 1 〜4アルキル力ルバモイル、（24)シァノ、（25)チオール、（26)C 1〜6アルキルチオ、（27) C 1〜 6アルキルスルフィニル、 (28) C：!〜 4アルキルスルホ二ル、（29)モノ一 N—またはジ一N, N— C 1〜4アルキルアミノスルフィエル、該 Ar ^1Kおよび A r ^2Kの定義中のアルキルおよびアルコキシ置換基は、フッ素原子によって 3個まで置換してもよく、

ただし、

(a) X^Kがー（CH₂) —を表し、かつ Ζ^κがー（CH₂) ₃—を表す場合、 R^2K は、チェニル、フエ-ルまたは塩素、フッ素、フエ-ル、メトキシ、 'トリフルォロメトキシまたは C 1〜4アルキルによってモノ置換したフエ二ルを表さず、

(b) X^Kがー（CH₂) —を表し、 Ζ^κが一（CH₂) ₃—を表し、かつ Q^Kがカルボキシルまたは C 1〜 4アルコキシ力ルポニルを表す場合、 R ^{2 κ}は、 i) C 5 〜 7シクロアルキルまたは (ii)フエニル、チェ-ルまたはフリル、ここでのそれぞれは、（1)ハロゲン原子または (2) 1またはそれ以上のハロゲン原子または C 1〜4アルコキシによって置換してもよい C 1〜3アルキルから選択される置換基によってモノ置換またはジ置換してもよい環を表さない。 ] で示される化合物、その塩、その N—ォキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。

(L) 国際公開第 03/008377号パンフレットには、以下の一般式（ I L) で示される化合物が E P ァゴエスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（I L) で示される化合物の各基の定義は、国際公開第 03/008377 号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明の EP₄ァゴニストには、一般式（I L)

[式中、 A^Lは、一 CH₂— CH₂—または一 CH=CH—を表し、

B^Lは単結合、ァリールまたはへテロアリールを表し、

Z^Lは、一 C (O) OR，^L、 -C (O) NR，^LR "し、一 C (O) NS〇₂R，^L、 -PR，^L (O) (OR，^L) 、一 PO (OR，^L) ₂またはテトラゾールー 5—ィル (基中、 R'¹ "および R"^Lは、それぞれ独立して、水素原子または C 1〜6アルキルを表す。 ) を表し、

mLは、 1、 2、 3、 4、 5または 6を表し、

R^1Lは、 B^Lがァリールまたはへテロアリールであり、 R^3L、 R^4L、 R^5Lおょぴ R ^{6 L}が同時に水素原子を表さない場合、アルキル、アルケュル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ環アルキル、ァリール、ァリールァルキル、ヘテロァリールを表し、または B^Lが単結合であり、 R³し、 R⁴し、 R ^{5 L}および R ^{6 L}は同時に水素原子を表す場合、ヘテロ環アルキル、ァリール、ァリールアルキル、へテロアリ一ルを表し、

R^2Lは、水素原子、 C l〜6アルキル、 C 1〜6アルケュルまたは C 1〜6 アルキエルを表し、

R^3L、 R^4L、 R^5Lおよび R^6Lはそれぞれ独立して水素原子または C 1〜6ァルキルを表し、 R^3Lと R^4L、 R^5Lと R^6Lまたは R^3Lと R^5Lは結合する原子と一緒になつて C 3〜 7アルキル環を形成してもよレ、。 ]

(M) 国際公開第 03/035064号パンフレットには、以下の一般式（ I M) で示される化合物が E P ₄に結合することが記載されている。なお、一般式（ I M) で示される化合物の各基の定義は、国際公開第 03/035064号パンフレツトに詳細に記載されている。従って、本発明の EP₄ァゴニストには、一般式 (IM)

[式中、 R^4Mは、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよい炭素環ァリールまたは置換基を有していてもよい芳香族へテロ環を表し、

E^Mは、水素原子、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいアルコキシまたは置換基を有していてもよいアルキルチオ表し、

oMおよび pMはそれぞれ独立して、 0、 1または 2を表し、 oMおよび p Mの和は少なくとも 1であり、

F^Mは、一 (CH₂) _nMを表し（基中、 nMは 1〜6の整数を表す。 ) 、 G^Mは、一 C≡C―、一 CH=CH―、一 CH₂—、置換基を有していてもよい炭素環ァリールまたは置換基を有していてもよ、芳香族へテ口環を表し、 L^Mは、 (CH₂) _n'_Mを表し（基中、 11，]^は0〜3の整数を表す。 ) 、 M^Mは、 COX^M、 SO₂X^M (基中、 X^Mは、 OR，^MまたはNHR，^Mを表し、 R， ^Mは Hまたは置換基を有していてもよいアルキルを表す。 ) 、置換基を有していてもよいテトラゾール、 N0₂、 NHS0₂R^Mまたは NHC (O) R^Mを表し（基中、 R^Mは H、置換基を有していてもよいアルキルを表す。）、 D^Mは、（CH₂) _n"_Mを表し（基中、 11，^は0〜2の整数を表す。）、 Q^Mは、（CH₂) _n'"_M (基中、 n"，Mは 0または 1を表す。）、一 CH=CH 一または置換基を有していてもよい炭素環ァリール、好ましくは置換基を有していてもよいフエ-ルを表し、

U^Mおよび V^Mはそれぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよい炭素環ァリールまたは置換基を有していてもよい芳香族へテロ環を表す。

ただし、 G^Mが CH₂、 n'Mが 3、 E^Mが水素原子で p Mが 2、 R^4Mが水素原子で oMが 2、 n"Mが 2、 n，"Mが 0、 V^Mがアルキルである化合物を除く。 ] で示される化合物、その塩、その N—才キシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。

(N) 国際公開第 03/053923号パンフレツトには、以下の一般式（I N) で示される化合物が E P ₄に結合することが記載されている。なお、一般式（ I N) で示される化合物の各基の定義は、国際公開第 03/053923号パンフレツトに詳細に記載されている。従って、本発明の EP₄ァゴニストには、一般式 (IN)

[式中、 R^1Nは、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいァルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいへテロアルキル、置換基を有していてもよいへテ口アルケニル、置換基を有していてもよいへテ口アルキ-ル、置換基を有していてもよい炭素環ァリール、置換基を有していてもよいァラルキル、置換基を有していてもよいへテロ脂環式環状基、置換基を有していてもよいへテロアリール、置換基を有していてもよいへテロアリールアルキルまたは置換基を有していてもよいへテロ脂環式環状基アルキルを表し、

G^Nはォキソ、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシレート、置換基を有していてもよいアルキルカルボキシレートエステルを表し、

P^Nは、 0〜4の整数を表し、

Y^Nは、 C = Cの二重結合を 0または 1含んでいてもよい（CR^2NR^3N) _qN を表し（基中、 qNは、 1~6の整数を表し、 ² ぉょび1 ^はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよぃァルケュル、置換基を有していてもよいアルキニル、ヒドロキシ、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアルコキシを表す。）、

U^Nおよび U^1Nはそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシまたは置^基を有していてもよいアルキルを表し、

A^Nは、 0、 S、 (CR^2NR^3N) _q'_Nを表し（基中、 q'Nは、 1〜 6の整数を表す。）、

B^Nは、（CR^2NR^3N) _nNまたは単結合を表し、

A^Nおよび B^Nは一緒になつて、置換基を有していてもよい 1， 2—ビ-レンまたはェチニレンを形成し、

V^Nは、（CR^2NR^3N) _mN、置換基を有していてもよい二価ァリール、または置換基を有していてもよい二価へテロアリ一ルを表し、

L^Nは C (O) Z^Nを表し、

Z^Nは、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよぃァルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいへテロアルキル、置換基を有していてもよいへテロアルケニル、置換基を有していてもよいへテロアルキニル、ァミノ、 NR^4NR^5N、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいへテロシク口アルキル、置換基を有していてもよい炭素環ァリール、置換基を有していてもよいへテロァリール、置換基を有していてもよいァリールアルキルまたは置換基を有していてもよいへテロアリールアルキルを表し、

n Nは、 0〜 3の整数を表し、

mNは、 1〜6の整数を表し、

R ^{4 N}および R ^{5 N}はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいへテロシクロアルキル、置換基を有していてもよいアルケュル、置換基を有していてもよいアルキエル、置換基を有していてもよいへテロアルキル、置換基を有していてもよいへテロアルケニル、置換基を有していてもよいへテロアルキ-ル、置換基を有していてもよい炭素環ァリール、置換基を有していてもよいへテロアリール、置換基を有していてもよいァリールアルキルまたは置換基を有していてもよレ、へテロアリールアルキルを表すか、 R ^{4 N}および R ^{5 N}が一緒になつて、ヘテロシクロアルキルを表す。 ] で示される化合物、その塩、その N—ォキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。

( P ) 国際公開第 03/103664号パンフレツトには、以下の一般式（I P ) で示される化合物が E P ₄ァゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（I P ) で示される化合物の各基の定義は、国際公開第 03/103664 号パンフレツトに詳細に記載されている。従って、本発明の E P ₄ァゴ-ストには、一般式（I P ) 2005/014885

[式中、 X^pは、単結合、酸素原子または硫黄原子を表し、

Y^pは =0または一 OHを表し、

R^1Pは、ヒドロキシ、 CN、 (CH₂) _pPC0₂R^6P、 (CH₂) _nPSO₃R⁶ ^p、一 CF₂SO₂NH₂、一 SO₂NH₂、一 CHNHS0₂R^2P、 -SO₂NH COR^6P、 -PO (OH) ₂、 CONHP0₂R^6P、 CONHR^8p、 C l〜4 ァノレコキシ、一（CH₂) _nPNR^6PR^7P、ヒドロキシメチルケトンまたは一 (CH₂) _nPヘテロ環を表し、該ヘテロ環は、酸性な水素原子を含んでいてもよく、 R^aPによって 1〜 3個置換されたまたは置換していないものであり、 R^2Pは、水素原子、 C 6〜10ァリールまたは C 1〜4アルキルを表し、

R^3Pおよび R^4Pはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または C l〜 6アルキルを表し、

R^5Pは、（CH₂) _mPC 6〜10ァリール、（CH₂) _mPC 5〜10ヘテロァリール、（CH₂) _mPC 3~10ヘテロシクロアルキルまたは（CH₂) _mPC 3〜 10シク口アルキルを表し、該シク口アルキル、へテ口シク口アルキル、ァリールまたはへテロアリールは R^aPによって 1〜3個置換されたまたは置換していないものであり、

R ⁶ Pおよび R ⁷ Pは水素原子または C 1〜 4アルキルを表し、

R ^{8 p}は水素原子またはスルホ二ルを表し、

Z^pは（C (R^bP) ₂) _nP、

R^bPは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、 C l〜6アルキルまたは C 3〜 6シクロアルキルを表し、

R^aPは C 1〜6アルコキシ、 C l〜6アルキル、 CF₃、エトロ、ァミノ、シァノ、 C 1〜6アルキルアミノまたはハロゲン原子を表し、

― は、二重結合または一重結合を表し、

p Pは 1〜 3を表し、

n Pは 0〜4を表し、

mPは 0〜8を表す。 ]

(Q) 国際公開第 03/007941号パンフレツトには、以下の一般式 ( I Q) で示される化合物が EP₄ァゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ I Q) で示される化合物の各基の定義は、国際公開第 03/007941 号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明の EP₄ァゴニストには、一般式（ I Q)

[式中、 Q^Qは、 CH₂、酸素原子を表し、

B^Qは、一 CH₂ -、一（CH₂) ₂ -、一 (CH₂) ₃ -、 ― (CH₂) ₄一、 ―

(CH₂) ₅—、 — CH=CH―、一 CH₂— CH=CH—、 — CH=CH— C H₂—または一 CH₂— CH=CH—CH₂—を表し、ただし、 B^Qがー CH = CH—、または一 CH=CH— CH₂—の場合、 Q^Qは、 CH₂であり、 X^Qは、一 NR^aQ— （R^aQは、水素原子、ハロゲン原子、 C l〜6.アルキル、 C l〜6ァシルを表す。 ) 、一 O—、一S―、一SO—、一 S0₂—または単結合を表し、ただし、 X^Qが単結合の場合、 Q^Qは酸素原子であり、

J^Qは、 - (CR^bQR^cQ) _nQ— (¾中、 nQは 1〜4の整数を表し、 R^bQおよび R^cQは、両方が水素原子か、 R^bQおよび R^eQの 1つまたは 2つが低級ァルキルで残りが水素原子を表すか、 R^bQおよび R^eQが同一炭素に結合する場合、 C 2〜5ポリメチレンを形成する）または一 CH₂— CH=CH—を表し、 A^Qは一 CH₂— CH₂—、一 CH=CH—または一 C≡C—を表し、

Z^Qは、 CH₂OH、一 C (O) OR'^Q、一 C (O) NR'^QR"^Q、一 C (O) N S0₂R，^Q、 — P (C l〜6アルキル）（O) (OR，^Q) 、一 PO (OR，^Q) ₂ またはテトラゾールー 5ーィル（基中、 R，^Qおよび R"^Qは、それぞれ独立して、水素原子または C 1〜 6アルキルを表す。 ) を表し、

11<3は1、 2、 3または 4を表し、

R^1Qは一（CH₂) _pQR^7Qまたは一（CH₂) _qQOR^8Q (基中、 R^7Qおよび R ^{8 Q}はそれぞれ独立して、 C l〜6アルキル、ハロ C l〜6アルキル、 C 3 〜 6シクロアルキル、ヘテロ環、ァリールまたはへテロアリールを表し、 ρ Qおよび qQはそれぞれ独立して、 0、 1、 2、 3、 4または 5を表す。）を表し、

R^2Qは、水素原子、 C l〜6アルキル、 C l〜6ァルケニル、 C l〜6ァノレキエノレを表し、

R^3Q、 R^{4 Q}s R ^{5 Q}および R ^{6 Q}はそれぞれ独立して、水素原子または C l〜6 アルキルを表す。 ]

(R) 国際公開第 03/074483号パンフレツトには、以下の一般式（ I R) で示される化合物が EP₄ァゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（I R) で示される化合物の各基の定義は、国際公開第 03/074483 号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明の EP₄ァゴェストには、一般式（I R)

[式中、 T^Rは、（1)酸素原子、または (2)硫黄原子を表し、

X^Rは、（1)一 CH₂—基、（2)— O—基、または (3)— S—基を表し、

A^Rは A^1Rまたは A^2Rを表し、

A^1Rは、（1)1〜2個の C 1〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C

2〜8アルキレン基、（2)1〜2個の〇 1〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2〜 8アルケニレン基、または (3)1〜2個の C 1〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C '2〜 8アルキ-レン基を表し、

A^2Rは一 G^1R— G^2R— G^3R—基を表し、

G^1Rは、（1)1〜2個のじ 1〜4アルキノレ基で置換されていてもよい直鎖の C 1〜4ァノレキレン基、（2) 1〜 2個の C 1〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2〜4アルケニレン基、または (3)1〜2個の C 1〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2〜 4アルキニレン基を表し、

G^2Rは、（1)— Y^R—基、（2)—環 1^R—基、（3)— Y^R—環 1^R—基、（4)—環 1^R — Y^R—基、または (5)— Y^R— C 1〜4アルキレン一環 1^R—基を表し、 Y^Rは、（1)— S—基、（2)— SO—基、（3)—S0₂_基、（4)— O—基、または (5) — NR^1R—基を表し、

R^1Rは、（1)水素原子、（2)C 1〜10 レキノレ基、または (3)C2〜10ァシル基を表し、

G^3Rは、（1)単結合、（2) 1〜 2個の C 1〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 1~4アルキレン基、（3)1〜2個の〇 1〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2〜4ァルケ-レン基、または (4)1〜 2個の C 1〜 4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2〜 4アルキニレン基を表し、 D^Rは、 D^1Rまたは D^2Rを表し、

D^1Rは、（1)— COOH基、（2)— COOR^2R基、（3)テトラゾールー 5—ィル基、または (4)— CONR^3RS0₂R^4R基を表し、

R^2Rは、（1)C 1〜10アルキル基、（2)フエニル基、（3)フエ-ル基で置換された C 1〜10アルキル基、または (4)ビフエ二ル基を表し、

R^3Rは、（1)水素原子、または (2)C 1〜10アルキル基を表し、

R^4Rは、（1)C 1〜10アルキル基、または (2)フエ-ル基を表し、

D^2Rは、（1)— CH₂OH基、（2)— CH₂OR^5R基、（3)水酸基、（4)— OR^5R基、 (5)ホルミル基、（6)— CONR^6RR^7R基、（7)—CONR^6RS0₂R^8R基、（8) -CO- (NH—アミノ酸残基一 CO) _mR— OH基、（9)一 O— （CO—アミノ酸残基一 NH) _mR— H基、（10)— COOR^9R基、（11)一 OCO— R^10R基、 (12)— COO— Z^1R— Z^2R— Z^3R基、または

(13)

を表し、

R^5Rは C 1〜10アルキル基を表し、

R^6Rおよび R^7Rは、それぞれ独立して、（1)水素原子、または (2)C 1 0ァルキル基を表し、

R^8Rはフエ-ノレ基で置換された C 1〜10アルキル基を表し、

R^9Rは、（1)C 1〜10アルキル基、 C l〜10アルコキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されていてもよいビフエニル基で置換された C 1〜 10アルキル基、または (2)C 1〜 10アルキル基、 C 1 〜10アルコキシ基、およびノヽロゲン原子から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されたビフエュル基を表し、 R^10Rは、（1)フエニル基、または (2)C 1〜10アルキル基を表し、

mRは 1または 2を表し、

Z^1Rは、（1)C 1〜15アルキレン基、（2)C2〜15アルケニレン基、または

(3) C2〜15アルキニレン基を表し、

Z^2Rは、（1)— CO—基、（2)— OCO—基、（3)—COO—基、（4)— CONR^z ^1R—基、（5)— NR^Z2RCO—基、（6)— O—基、（7)— S—基、（8)— S0₂—基、 (9)ーSO₂_NR^Z2R—基、（10)—NR^Z2RSO₂—基、（ll)ーNR^Z3R_基、（12) 一 NR^Z4RCONR^Z5R—基、（13)— NR^Z6RCOO—基、（14)— OCONR^z ^7R—基、または (15)— O COO—基を表し、

Z ³¹¹は、（1)水素原子、（2)〇 1〜 15アルキル基、（3)C 2〜 15ァルケ-ル基、

(4) C 2〜15アルキニル基、（5)環 Z^R、または (6)C 1〜： L 0アルコキシ基、 C 1〜 10アルキルチオ基、 C 1〜10アルキル— NR^Z8R—基、または環 Z ^Rで置換された C 1〜； L 0アルキル基を表し、

環 Z^Rは、（1)一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜15の単環、二環または三環式炭素環ァリール、または (2)酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される 1〜 4個のへテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい 3〜15員の単環、二環または三環式へテロ環ァリールを表し、 R^Z1R、 R^Z2R、 R^Z3R、 R^Z4R、 R^Z5R、 R^Z6R、 R^Z7R、および R^Z8Rは、それぞれ独立して、水素原子または C I〜15アルキル基を表し、

R^Z1Rと Z^3R基は、それらが結合している窒素原子と一緒になつて、 5〜7員の単環飽和へテロ環を表してもよく、上記へテロ環はさらに酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される 1個のへテロ原子を含んでもよく、環 Z^R、および R^Z1Rと Z^3Rが結合している窒素原子と一緒になつて表される単環飽和へテロ環は、下記 (1)〜(4)から選択される、 1〜3個の基で置換されてもよく；

(1)C 1〜： L 5アルキル基、（2)C 2〜 15アルケニル基、（3)C 2〜 15アルキニル基、（4)C 1〜 10アルコキシ基、 C 1〜： L 0アルキルチオ基、または C 1〜10アルキル— NR^Z9R—基で置換された C 1~10アルキル基； R^Z9Rは水素原子、または C 1〜10アルキル基を表し、

E^Rは、 E^1Rまたは E^2Rを表し、

R ^11Rは、（1)C 1〜 10アルキル基、（2)C 1〜： L 0アルキルチオ基、（3)C 3 〜 8シクロアルキル基で置換された C 1〜 10アルキル基、（4)環 2 ^Rで置換された C 1〜10アルキル基、または (5)— W^1R_W^2R—環 2^Rで置換された C 1〜 10アルキル基を表し、

W^1Rは、（1)— O—基、（2)_S—基、（3)— SO—基、（4)一 S0₂—基、（5)_N R¹¹— ^{1 R}—基、（6)カルボニル基、（7)— NR¹¹— ^1RS0₂—基、（8)カルボニルアミノ基、または (9)ァミノカルボエル基を表し、

R ¹¹— ^{1 R}は、（1)水素原子、（2) C 1〜： L 0アルキル基、または (3) C 2〜 10ァシル基を表し、

W^2Rは、（1)単結合、または (2)C 1〜4アルキル基、ハロゲン原子、または水酸基で置換されていてもよい C 1〜 8アルキル基を表し、

E^2Rは、（1)U^1R— U^2R— U^3R基、または (2)環 4^R基を表し、

U^1Rは、（1)C 1〜4アルキレン基、（2)C 2〜4アルケュレン基、（3)C2〜4 アルキ-レン基、（₄)一環 ₃ ^R—基、（5)C 1〜4アルキレン基一環 3^R—基、（6) C 2〜4ァルケ-レン基一環 3^R—基、または (7)C 2〜4アルキュレン基一環 3^R—基を表し、

U^2Rは、（1)単結合、（2)— CH₂—基、（3)— CHOH—基、（4)— O—基、（5) 一 S—基、（6)— SO—基、（7)— S0₂-基、（8)— NR^12R—基、（9)カルボ- ル基、（10)— ¹²¹^0₂—基、（11)カルボ-ルァミノ基、または (12)ァミノカルボ-ル基を表し、 R ^12Rは、（1)水素原子、（2)C 1〜： L 0アルキル基、または (3)C 2〜： L 0ァシル基を表し、

U^3Rは、（1)C 1〜10アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アルキルチオ基、および 1^ 1 ^143¾基から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されていてもよい C 1〜8アルキル基、（2)C 1〜 10アルキル基、ノヽロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ぉょびーNR^13RR^14R基から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい C 2〜8アルケニル基、（3)C 1〜10アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アルキルチオ基、および一 NR^13RR^14R基から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されていてもよい C 2〜 8アルキュル基、（4)環 4 ^R基で置換されている C 1〜 8アルキル基、または (5)環 4 ^R基を表し、

1¾¹³¹¹ぉょび尺¹⁴¹^ま、それぞれ独立して、（1)水素原子、または (2)C 1〜10 アルキル基を表し、

環 1^R、環 2^R、環 3^R、または環 4^Rは、 1〜5個の R^Rで置換されていてもよ

R^Rは、（1)C 1~10アルキル基、（2)C 2〜 10アルケニル基、（3)C2~1 0アルキ-ル基、（4) C 1〜 10アルコキシ基、（5) C 1〜 10アルキルチオ基、 (6)ハロゲン原子、（7)水酸基、（8)ニトロ基、（9)一 NR^15RR^16K基、（10) C 1 〜10アルコキシ基で置換された C 1〜10アルキル基、（11) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された C 1〜 10アルキル基、（12) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された C 1〜 10アルコキシ基で置換された C 1〜 10アルキル基、（13) 一 NR^15RR^16R基で置換された C 1〜10アルキル基、（14)環 5^R基、（15)— O—環 5^R基、（16)環 5^R基で置換された C 1〜10アルキル基、（17)環 5^R基で置換された C 2〜 10アルケニル基、（18)環 5 ^R基で置換された C 2〜 10 アルキニル基、（19)環 5^K基で置換された C 1〜 0アルコキシ基、 (20)- Ο —環 5 ^R基で置換された C 1〜 10アルキル基、（21)C O O R ^17R基、（22) 1〜 4個のハロゲン原子で置換された C 1〜10アルコキシ基、（23)ホルミル基、 (24)ヒドロキシ基で置換された C 1〜 10アルキル基、または (25) C 2〜 10 ァシル基を表し、

R^15R、 R^16R、および R^17Rは、それぞれ独立して、（1)水素原子、または (2) C 1〜： L 0アルキノレ基を表し、

環 5^Rは、下記 (1)〜(9)から選択される 1〜3個の置換基で置換されていてもよく；

(1)C 1〜： L 0アルキル基、（2)C 2〜 10ァルケエル基、（3)C 2〜 10アルキュル基、（4)C 1〜10アルコキシ基、（5)C 1〜10アルコキシ基で置換された C 1〜 10アルキル基、（6)ハ口ゲン原子、（7)水酸基、（8) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された C 1〜 10アルキル基、（9) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された C 1〜10アルコキシ基で置換された C 1〜10アルキル基；環 1^R、環 2^R、環 3^R、環 4^R、および環 5^Rは、それぞれ独立して '

(1)一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜1 5の単環、二環または三環式炭素環ァリール、または (2)1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子おょぴ Zまたは 1〜 2個の硫黄原子から選択されるへテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい 3〜15員の単環、二環または三環式へテロ環ァリールを表す。

ただし、

1) E^Rが E^2Rを表し、 E^2Rが U^1R— U^2R— U^3R基を表し、かつ 11¹¹¹が〇2 アルキレン基または C 2アルケニレン基を表すとき、 U^2Rは一CHOH—基を表さず、

2) U^3Rが少なくともひとつの水酸基によって置換された C 1〜8アルキノレ基を表すとき、 U^1R— U^2Rは C 2アルキレン基または C 2アルケニレン基を表さず、

3) A^Rが A^1Rを表し、かつ D^Rが D^1Rを表すとき、 E^Rは E^1Rを表さず、 4) T^Rが酸素原子を表し、 X^Rがー CH₂—基を表し、 D^Rが D^1Rを表し、 D 1^Rが COOH基を表し、 A^Rが A^1Rを表し、 A^1Rが直鎖の C 2— 8アルキレン基を表し、 E^Rが E^2Rを表し、 E^2Rが U^1R— U^2R— U^3Rを表し、！；が。

1〜4アルキレン基を表し、かつ U^3Rが C 1〜8アルキル基を表すとき、 U² ^Rは単結合、 _CH₂—基、一 NR^12R—基、またはカルボ二ル基を表さず、

5) T^Rが酸素原子を表し、 X^Rが一 CH₂—基を表し、 D^Rが D^1Rを表し、 D ^1Rが COOH基を表し、 A^Rが A^2Rを表し、 G^1Rが C 1〜4アルキレン基を表し、 G^2Rが一 O—基または一 NR^1R—基を表し、 G^3Rが単結合または C 1 〜4アルキレン基を表し、 E^Rが E^2Rを表し、 E²ⁱ^SU^1R— U^2R— U^3Rを表し、 U^1Rが C 1〜4アルキレン基を表し、かつ U^3Rが C 1〜8アルキル基を表すとき、 U^2Rは単結合、一CH₂—基、一 NR^12R—基、またはカルボュル基を表さず、

6) T^Rが酸素原子を表し、 X^Rがー CH₂—基を表し、 D^Rが D^1Rを表し、 E ^Rが E^2Rを表し、 E^2Rが U^1R— U^2R— 11^33¾を表し、 11¹¹が〇2アルキレン基または C 2アルケ-レン基を表し、かつ U^2Rが一CO—基を表すとき、 A^Rが A^1Rを表さず、

7) 4— [ (2— { (2 R) 一 2— [ (1 E， 3 S) —3—ヒドロキシーォタト一 1ーェ -ル] — 5—ォキソ一ピロリジン一 1—ィル } ェチル）チォ] ブタン酸および 4— {2- [ (R) -2- ( (E) —3—ヒドロキシ一オタトー 1—ェ -ル）一 5—ォキソ一ピロリジン一 1—ィル] —ェチル} —安息香酸を除く。 ]

(S) 米国特許出願公開第 2005/0049227号明細書には、以下の一般式（ I S) で示される化合物が EP₄ァゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（I s) で示される化合物の各基の定義は、米国特許出願公開第 2005/0049227号明細書に詳細に記載されている。従って、本発明の EP₄ ァゴニストとしては、一般式（I S)

[式中、 R^sは、 C0₂R^4S、 CONR^4S ₂, CH₂OR^4S、 CONR⁴³ S0₂

R^4S、 P (O) (OR^4S) 、

を表し、

R^4Sは、水素原子、フエニル、 C l〜6アルキルを表し、

R^1Sおよび R^2Sは、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ、 C l〜6アルキルォキシ、 C 1〜 6ァシルォキシを表し、

R^3Sは、水素原子、 C l〜6アルキル、 C l〜6ァシルを表し、

Y^sは、単結合、または一 CH₂—、一O—、一 S—、一N—を表し、

Z ^sは、 C 3〜 10アルキル、 C 3〜； L 0シクロアルキル、 6〜 10員の芳香族炭素環、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より選ばれる 1 つのへテロ原子を含む 4〜10員の芳香族へテロ環を表す。 ]

(T) 国際公開第 2004/085430号パンフレツトには、以下の一般式（ I T) で示される化合物が EP₄ァゴエスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（I T)で示される化合物の各基の定義は、国際公開第 2004/085430 号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明の EP₄ァゴ-ストとしては、一般式（I T)

[式中、 Q^Tは、（CH₂) _mT、（CH₂) _mT— C 6〜； L 0ァリール、（CH₂) _mT— C 5〜10ヘテロ環、（CH₂) _mT—C 3〜； L 0ヘテロ環アルキル、（C H₂) _mT— C 3〜8シクロアルキル、 2つのハロゲンで置換されたメチレンを表し、該シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、ァリール、ヘテロ環は、 1〜 3個の R_aTで置換されていてもよく、

Χ^τおよび Υ^τは、それぞれ独立してメチレン基、酸素原子、 R ^{9 τ}で置換された窒素原子、硫黄原子を表し、ただし、 Χ^τおよび Υ^τは同時に酸素原子、 R⁹ ^τで置換された窒素原子、硫黄原子を表さず、

U^Tは、水素原子、 C l〜3アルキルを表し、 W^Tがォキソ基を表すときは存在せず、

W^Tは、水酸基、ォキソ基を表し、ただし、 W^Tがォキソ基を表すとき U^Tは存在せず、

R^1Tは、一（CH₂) _pT—ヒドロキシ、一（CH₂) _pT—シァノ、一（CH₂) _pT - CO₂R^10T、 ― (CH₂) _nT— S0₃R^6T、 - (CH₂) _pT— CF₂S0₂ NH₂、 ― (CH₂) _pT— SO₂NH₂、 ― (CH₂) _pT—CONHS 0₂R^2T、 — (CH₂) _pT— S〇₂NHCOR^2T、一 (CH₂) _pT-PO (OH) ₂、 (C H₂) _pT— CONHPO₂R^6T、 - (CH₂) _pT— CONHR^8T、一 (CH₂) _pT— C 1〜4アルコキシ、一（CH₂) _pT—シクロアルキル、一（CH₂) _pT —ヒドロキシメチルケトン、一（CH₂) _nT—ヘテロ環を表し、該ヘテロ環は、 1〜3個の R^aTで置換されていてもよく、酸性のヒドロキシ基を含んでいてあよく、

R^2Tは、独立して C 1〜： L 0アルキル、（CH₂) _mT— C 6〜10ァリール、 (CH₂) _mT— C 5~10ヘテロ環、（CH₂) _mT— C 3〜10ヘテロ環アルキル、（CH₂) _mT— C 3〜8シクロアルキル、 O— C l〜10アルキル、 O — C6〜： L 0ァリ一ノレ、 O— C 3〜 10シク口ァノレキノレ、 O— C3〜10へテロ環アルキルを表し、ただし、 R^2Tが O—C 1〜 10アルキル、 O— C6 〜： L 0ァリール、 O— C 3〜10シクロアルキル、 O— C 3〜： L 0ヘテロ環アルキルを表すとき、 R ^{3 τ}および R ^{4 τ}はハロゲンを表さず、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、ァリール、ヘテロ環は、 1〜3個の1 で置換されていてもよく、

R^3Tおよび R^4Tは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、 C l〜6アルキルを表し、 R^3Tおよび R^4Tは、一緒になつて酸素原子、硫黄原子、 SO、 S 0₂および R^9Tで置換された窒素原子から選ばれる 1〜 2個のへテロ原子が含まれていてもよい 3〜7員の炭素環を形成してもよく、

R^6Tおよび R^7Tは、それぞれ独立して水素原子、 C l〜4アルキルを表し、 R^8Tは、水素原子、ァシル、スルフォニルを表し、

R^9Tは、水素原子、 C l〜6アルキルを表し、該アルキルは、 1〜3個のハロゲン、シァノ、ヒドロキシ、 C l〜6アルコキシ、 C l〜6ァシルォキシ、ァミノ基で置換されていてもよく、

R ^{1 οτ}は、水素原子、 C 1〜： L 0アルキル、 C 3〜 10シクロアルキル、（C H₂) _pT— C 6〜： L 0ァリール、（CH₂) _pT— C 5~10ヘテロ環、 CR^6T R^7TOC (O) O— C 3〜10シクロアルキル、 CR^6TR^7TOC (O) O— C 1〜 10アルキルを表し、

Ζ^τは、三重結合、酸素原子、硫黄原子、（C (R^bT) ₂) _nT、 -CH=CH —を表し、 R^bTは、水素原子、 C l〜6アルキル、ハロゲンを表し、

R^aTは、 C l〜6アルコキシ、 C l〜6アルキル、 CF₃、ニトロ、ァミノ、シァノ、 C l〜6アルキルァミノ、ハロゲンを表し、 R^aTはさらに、ァリール、ヘテロ環、 S— C l〜6アルキル、 S—C 6〜10ァリール、 S -C 5 〜： L 0ヘテロ環、 CO2R^6T、 O— C6〜： L 0ァリール、 O— C 5〜： L 0へテロ環、 CH₂0— C 1〜6アルキル、 CH₂S— C 1〜6アルキル、 CH₂0 ーァリール、 CH₂ S—ァリールを表し、

^ は二重結合または一重結合を表し、

pTは、 0〜3を表し、

ηΤは、 0〜4を表し、

mTは、 0〜8を表す。 ]

(U) 国際公開第 2004/085431号パンフレツトには、以下の一般式（ I U) で示される化合物が EP₄ァゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ I U)で示される化合物の各基の定義は、国際公開第 2004/085431 号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明の EP₄ァゴ-ストには、一般式（I U)

[式中、 U^uは、水素原子、 C l~3アルキルを表し、 W^uがォキソ基を表すときは存在せず、

W^uは、水酸基、ォキソ基を表し、ただし、 W^uがォキソ基を表すとき U^uは存在せず、

Z^uは、（CH₂) _nU、一 CH=CH—を表し、

R^1Uは、（CH₂) _pU—ヒドロキシ、（CH₂) _pU— CO₂R^10U、 (CH₂) _nUヘテロ環を表し、該ヘテロ環は 1〜3個の R^aUで置換されていてもよく、酸性のヒドロキシ基を含んでいてもよく、

R^2Uは、独立して C 1〜10アルキル、（CH₂) _mU— C 6〜10ァリール、 (CH₂) _mU— C 5〜： L 0ヘテロ環、（CH₂) _mU— C 3〜10ヘテロ環アルキル、（CH₂) _mU— C 3〜8シクロアルキルを表し、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、ァリール、ヘテロ環は、 1〜3個の! ³¹；で置換されていてもよく、

R^3Uおよび R^4Uは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、 C l〜6アルキルを表し、

R^6Uは、水素原子、 C l〜4アルキルを表し、

R^10Uは、水素原子、 C l~10アルキル、 C 3〜： L 0シクロアルキル、（C H₂) _pU— C 6~10ァリール、（CH₂) _pU— C 5〜： L 0ヘテロ環を表し、 R^aUは、 C l〜6ァノレコキシ、 C l〜6アルキル、 CF₃、ニトロ、ァミノ、シァノ、 C 1〜6ァノレキノレアミノ、ハロゲンを表し、 R^aUは、さらにァリール、ヘテロ環、 S— C 1〜6アルキル、 S— C 6〜10ァリール、 S -C 5 〜 10ヘテロ環、 O— C6〜10ァリール、 O— C 5〜10ヘテロ環、 CO₂ R^6U、 CH₂O— C 1〜6アルキル、 CH₂S_C 1〜6アルキル、 CH₂0— ァリール、 CH₂S—アリ^ "ルを表し、は二重結合または一重結合を表し、

pUは、 0〜3を表し、

nUは、 0〜4を表し、

mUは、 0〜8を表す。 ]

(W) 国際公開第 2004/063158号パンフレットには、以下の一般式（ I W) で示される化合物が EP₄ァゴュスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ I W)で示される化合物の各基の定義は、国際公開第 2004/063158 号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明の EP₄ァゴュストには、一般式（IW)

[式中、 mWは、 1〜4を表し、

nWは、 0~4を表し、

A^wは、アルキル、ァリール、ヘテロァリール、ァリールアルキル、ァリールシク口アルキル、シク口アルキルアルキル、ァリールォキシアルキルを表し、

E^wは、一CHOH—、一 C (O) —を表し、

X^wは、一（CH₂) ₂—、一 CH=CH—を表し、

Y^wは、一CH₂—、一 CH=CH—、ァリーレン、ヘテロァリーレン、一 O

―、一 S (O) _pW— (ここで、 pWは 0〜2を表す。）、一 NR^aW— (ここで、 R^aWは水素原子、アルキルを表す。 ) を表し、

Z^wは、一 CH₂OH、一CHO、テトラゾーノレ一 5ーィノレ、一 COOR^bW (ここで、 R^bWは、水素原子、アルキルを表す。）を表し、

R^1W、 R^2W、 R^3W、 R^4W、 R^5W、 R^6W、 R^7W、 R^8W、 ^ぉょび！^ は、それぞれ独立して水素原子、アルキルを表す。 ]

本発明の EP₄ァゴニストとしては、一般式 (I)

[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ] で示される化合物が好ましく、より好ましくは、一般式（I A) 〜（IW) で示される化合物であり、さらに好ましくは、一般式（I A) 、（I B) 、 ( I Q) で示される化合物である。

特に好ましい化合物としては、（ { 3— [ ( (1 R, 2 S, 3R) — 3— ヒドロキシ— 2— { (1 E, 3 S) — 3—ヒドロキシ一 4一 [3— （メトキシメチノレ）フエ二ノレ] ブター 1ーェュノレ } — 5—ォキソシクロペンチノレ）スルファニル] プロピル } スルファ -ル）酢酸； 4— { [2- ( (1 R, 2R, 3 R) 一 3—ヒドロキシー 2 _ { (1 E, 3 S) — 3—ヒドロキシ一 4一 [3 — (メトキシメチル）フエ-ル] ブター 1一ェ-ル } 一 5—ォキソシクロべンチル）ェチル] スルファエル } ブタン酸； 7— ( (1 R, 2 R, 3 R) — 3—ヒドロキシー 2— { (1 E, 3 S) — 3—ヒドロキシ一 4一 [3— （メトキシメチノレ）フエ二ノレ] プター 1—ェェノレ } — 5—ォキソシクロペンチル）ヘプタン酸；（5 Z) — 7— ( (1 R， 2R， 3 R) 一 2— { (I E, 3 S) 一 4— [3— （ェトキシメチノレ）フエ-ル] 一 3—ヒドロキシプタ一 1ーェ二ル} 一 3—ヒドロキシー 5—ォキソシク口ペンチル）ヘプター 5—ェン酸； (5 Z) - 7- ( (1 R, 2R, 3 R, 5 R) 一 5—クロ口— 2— { (1 E, 3 S) —4一 [3— (エトキシメチル）フエニル] — 3—ヒドロキシブター 1一ェュル } 一 3—ヒドロキシシクロペンチル）ヘプタ一 5—ェン酸； 4一 [ (2— { (1 R, 2 R, 3 R) ー3—ヒドロキシー 2— [ (1 E, 3 S) — 3—ヒドロキシ一 4— (4ーヒドロキシー 3—メチルフエニル）ブター 1 —ェニル] ― 5ーォキソシク口ペンチノレ } ェチル) スルファエル] ブタン酸；メチノレ 4- { [2- ( (1R, 2 R, 31 ) —3—ヒドロキシー2— { (1 E, 3 S) _3—ヒドロキシー4一 [3— （メトキシメチル）フエ-ル] ブター 1ーェ-ノレ）一 5—ォキソシクロペンチノレ）ェチル] スルファニノレ）ブタノエート； 4— { [2— ( ( 1 R, 2 R) 一 2— { (1 E, 3 S) 一 3— ヒドロキシ一 4一 [3— （メトキシメチル）フエニル] ブター 1一ェニル } 一 5—ォキソシクロペンチル）ェチル] スルファニル } ブタン酸； 4- [ (2 ― { (2 R) 一 2— [ (1 E, 3 S) —4— (3—クロ口フエュル）一 3— ヒドロキシブター 1—ェエグレ] 一 5—ォキソピロリジン一 1一イノレ} ェチノレ）スルファ-ル] ブタン酸； 4一 { [2— ( (2 R) 一 2— { (1 E, 3 S) —3—ヒドロキシー 4一 [3— （トリフルォロメチル）フエ-ル] ブタ一 1 ーェ-ノレ } 一 5—ォキソピロリジン一 1ーィノレ）ェチノレ] スノレファニノレ）ブタン酸； 4— [ (2— { (2R) 一 2— [ (1 E, 3 S) 一 4— (4一フルオロフェュノレ）一 3—ヒドロキシプタ一 1—ェニノレ] 一 5—ォキソピロリジンー 1ーィル } ェチル）スルファニル] ブタン酸； 4一 [ (2— { (2 R) 一 2— [ (1 E, 3 S) —3—ヒドロキシ一 4— (2—ナフチル）ブター 1 ーェュスレ] — 5—ォキソピロリジン一 1—イノレ} ェチノレ）スノレファ-ノレ] ブタン酸； 4— [ (2— { (4 S) 一 4一 [ (1 E, 3 S) 一 4一（4—フルオロフェ -ル）一 3—ヒドロキシ一 1—ブテェノレ] 一 2—ォキソ一 1, 3— ォキサゾリジン _ 3—ィル } ェチル）スルプア-ル] ブタン酸； 2— [ (2 一 { (2 R) - 2- [ (1 E, 3 S) 一 3—ヒドロキシー 4一（3—メチノレフエ-ノレ）プター 1—ェニノレ] — 5—ォキソピロリジン一 1—イノレ} ェチノレ）スルファニル] —1, 3—チアゾール一4一力ルボン酸； 2— [ (2— { (2 R) 一 2— [ (1 E, 3 S) — 3—ヒドロキシォクタ一 1ーェュル] ー5— ォキソピロリジン一 1—ィル } ェチル）スルファニル] — 1, 3—チアゾールー 4一力ルボン酸； 2— { [2— ( (2 R) —2— { (I E, 3 S) —4 - [3- (1—ベンゾフラン一 2—イスレ）フエ-ノレ] —3—ヒドロキシブタ — 1—ェニノレ } - 5一ォキソピロリジン一 1ーィノレ) ェチノレ] スノレファニノレ } — 1, 3 _チアゾールー 4一力ルボン酸； 4— [ (2— { (2R) _2— [ (1 E, 3 S) 一 3—ヒドロキシォクタ一 1—ェ -ル] —5—ォキソピロリジン — 1—ィル } ェチル）スルファ -ル] ブタン酸； { [3— ( { (lR， 2 S, 3 R) —3—ヒドロキシ一 2— [ (1 E, 3 S) 一 3—ヒドロキシォクタ一 1—ェュル] _ 5—ォキソシクロペンチル} スルファ -ル）プロピル] スルファニノレ）酢酸；および 2— [ (2- { (4 S) 一 4一 [ (1 E, 3 S) 一 4— (4—フルオロフェニル）一 3—ヒドロキシブタ一 1—ェュル] —2— ォキソ一 1, 3—ォキサゾリジン一 3—ィル }ェチル）スルファュル ] — 1 , 3—チアゾールー 4一力ルボン酸から選択される化合物、その塩、その N— ォキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物であり、最も好ましい化合物としては、 ( { 3 - [ ( (1R， 2 S， 3 R) —3—ヒドロキシー 2— { (1 E, 3 S) —3—ヒドロキシ一 4 _ [3— (メトキシメチノレ）フエニル] プター 1—ェュル } — 5—ォキソシクロペンチル）スルファニル] プロピル } スルファ- ル）酢酸、メチル 4— { [2- ( (1 R, 2 R, 3 R) 一 3—ヒドロキシ - 2 - { (1 E, 3 S) —3—ヒドロキシ一 4— [3— (メトキシメチル）フエ二ノレ] ブタ一 1ーェュ /レ} — 5—ォキソシクロペンチノレ）ェチ /レ] スノレファニノレ } ブタノエート、および 4一 [ (2— { (2 R) -2- [ (I E, 3 S) -4- (4一フルオロフェニル）一 3—ヒドロキシブター 1ーェ -ル] 一 5—ォキソピロリジン一 1—ィル } ェチル）スルファ -ル] ブタン酸から選択される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である。

[異性体]

本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルォキシ基、ァルコキシ基、アルケニルォキシ基、アルキ-ルォキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィエル基、アルキルスルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキ-レン基、ァシル基およびァシルォキシ基には直鎖のものおよぴ分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（E体、 Z体、シス体、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（R 体、 S体、ひ配置、配置、ェナンチォマー、ジァステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（D体、 L体、 d体、 1体）、クロマトグラフィー分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、およぴこれらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号 ...、、、、は紙面の向こう側（すなわち a—配置）に結合していることを表し、ノは紙面の手前側（すなわち ]3—配置）に結合していることを表し、

Z はひ一配置、 —配置またはそれらの任意の比率の混合物であることを表し、 ^^ は、 a—配置と ]3—配置の混合物であることを表す。

[塩および溶媒和物]

一般式（I ) で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。塩は、毒性のない、水溶性のものが好ましレヽ。本発明化合物の塩としては、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニゥム塩（テトラメチルァンモニゥム塩、テトラプチルアンモユウム塩等）、有機アミン（トリェチノレァミン、メチルァミン、ジメチルァミン、シクロペンチルァミン、ベンジノレァミン、フエネチノレアミン、ピぺリジン、モノエタノーノレアミン、ジェタノールァミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルァミン、リジン、アルギニン、 N—メチルー D—ダルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ョゥ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、·有機酸塩 14885

(酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シユウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩、ェタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、ダルコン酸塩等）等）が挙げられる。

本発明化合物は任意の方法で N—ォキシドにすることができる。 N—ォキシドとは、一般式（I ) で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。

一般式（I ) で示される化合物、その塩またはその N—ォキシドは、公知の方法により溶媒和物に変換することもできる。溶媒和物は、毒性のない、水溶性のものが好ましい。本発明化合物の溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。

[シク口デキストリン包接化合物]

一般式（I ) で示される化合物、その塩、その N—ォキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグは、ひ一、 |3—あるいは γ—シクロデキストリン、あるいはこれらの混合物を用いて、特公昭 50-3362 号、同 52-31404号または同 61-52146号明細書記載の方法を用いることによりシクロデキストリン包接化合物に変換することができる。シクロデキストリン包接化令物に変換することにより、安定性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として使用する際好都合である。

[プロドラッグ]

本発明化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（I ) で示される化合物に変換する化合物をいう。本発明化合物のプロドラッグとしては、例えば、本発明化合物がアミノ基を有する場合、ァミノ基がァシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、本発明化合物のァミノ基がエイコサノィル化、ァラ-ル化、ペンチルァミノカルボュル化、 ( 5—メチルー 2—ォキソー 1 , 3一ジォキソレン一 4ーィノレ) メトキシカルポニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチル化、ァセトキシメチル化、 tert—ブチル化された化合物等 ) ；本発明化合物が水酸基を有する場合、水酸基がァシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、本発明化合物の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ピパロィル化、サクシ二ル化、フマリル化、ァラ -ル化、ジメチルァミノメチルカルポュル化された化合物等 ) ；本発明化合物がカルボキシ基を有する場合、カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、本究明化合物のカルポキシ基がェチルエステル化、フエ二ノレエステノレ化、カノレポキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチルエステル化、エトキシカルポニノレオキシェチノレエステノレ化、フタリジノレエステノレィ匕、 ( 5ーメチノレー 2ーォキソー1， 3—ジォキソレン一 4一ィル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボニルェチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物はそれら自体公知の方法によって製造することができる。また、本発明化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、本発明化合物のプロドラッグは、廣川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7卷「分子設計」 1 6 3〜1 9 8頁に記載されているような、生理的条件で本発明化合物に変化するものであってもよい。さらに、本発明化合物は同位元素（例えば、 ³ H、 ^{1 4} C、 ^{3 5} S、 ^{1 2 5} I等）等で標識されていてあよい。

一般式（I ) で示される本発明化合物、その塩、その N—ォキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物（以下、一括して本発明化合物と略記することがある。）は、溶解性、吸収性および代謝安定性に優れ、かつ長時間薬理活性（E P ₄ァゴニスト活性）が持続し、しかも薬物代謝酵素の阻害が弱く、循環器への作用等の毒性も低い化合物である。これらの性質は医薬品として開発するにあたって要求される最も重要な物理的、化学的、薬学的性質であり、本発明化合物はこれらの条件を満たし、大変優れた医薬品となる可能性を有している [ザ'メルク ■マユユアル'ォブ.ダイァグノウシス 'アンド'セラピー（第 1 7版）、メノレク & C o .出版 (The Merck Manual of Diagnosis and Therapy

(17th Ed.)， Merck & Co.) 参照] 。

本発明化合物が、医薬品として有用であることは、後記する各種実験系、生物学的実施例に記載の方法およびそれらを適宜改良して実施できる方法により評価することができる。また、本発明化合物が動態学的に、例えば、血中半減期の長さ、消化管内安定性、経口吸収性、パイォアベイラビリティ等の点において優れているということは、公知の方法、例えば、「薬物バイオアベイラビリティ（評価と改善の科学）」、現代医療社、 1998年 7月 6日発行に記載の方法等によっても容易に評価することができる。

[本発明化合物の製造方法]

本発明化合物は、公知の方法、例えば、国際公開第 03/009872号パンフレット、国際公開第 00/003980号パンフレット、欧州特許公開第 855389号明細書、欧州特許公開第 985663.号明細書、国際公開第 00/015608号パンフレット、国際公開第 01/149661号パンフレット、国際公開第 01/166518号パンフレット、国際出願 PCT/JP2004/000419号明細書（国際公開第 2004/065365 号パンフレツト）、国際公開第 01/24647 号パンフレツト、国際公開第 02/042268号パンフレツト、国際公開第 03/008377号パンフレツト、国際公開第 03/035064号パンフレット、国際公開第 03/053923号パンフレット、国際公開第 03/103664号パンフレットまたは国際公開第 03/007941号パンフレット、米国特許出願公開第 2005/0049227号明細書、国際公開第 2004/085430 号パンフレット、国際公開第 2004/085431号パンフレットまたは国際公開第 2004/063158 号パンフレットに記載された方法か、それに準じた方法で製造することができる。

mm

本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。

[医薬品への適用]

EP₄ァゴニストは、カリウムの***を促進するので、高カリウム血症の予防および Zまたは治療薬として有用である。特に、腎不全ゃ腎機能に異常のある患者における高力リゥム血症の予防および Zまたは治療薬として有用である。また、 EP₄ァゴュストは、高カリウム血症の予防および/または治療薬として有用であるため、高カリウム血症の症状である（1) 感覚異常、知覚異常、脱力感、筋麻痺（例えば、横隔膜の麻痺による呼吸困難、呼吸停止等）等の神経および/または筋異常の症状、（2) 悪心、嘔吐、腹痛、下痢等の消化器異常の症状、 (3) 心音微弱、心電図変化、不整脈、心室細動、心房細動、房室プロック、心停止等の循環器異常の症状等を改善することに有用である。

本宪明の高力リゥム血症の予防および Zまたは治療剤である E P ₄ァゴニストは、 1) 高カリウム血症の治療効果の補完おょひブまたは増強、 2) 該本発明の EP₄ァゴニストの動態■吸収改善、投与量の低減、および/または 3) 該本発明の EP₄ァゴェストの副作用の軽減のために、他の薬物と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。

本宪明の E P₄ァゴニストと他の薬物の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合した配合製剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとつてもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明の E P₄ァゴニストを先に投与し、他の薬物を後に投与してもよいし、他の薬物を先に投与し、本発明の EP₄ァゴュストを後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。

該他の薬物は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリぺプチド、ポリヌクレオチド（D NA、 R NA、遺伝子）、アンチセンス、デコィ、抗体であるか、またはワクチン等であってもよい。他の薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の E P ₄ァゴニストと他の薬物の配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間などにより適宜選択することができる。例えば、本発明の E P ₄ァゴニスト 1質量部に対し、他の薬物を 0 . 0 1乃至 1 0 0質量部用いればよい。他の薬物は任意の 2種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、本発明の高カリウム血症の治療効果を補完おょぴ Z または増強する他の薬物には、下記したメカュズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。

他の薬物としては、例えば、カルシウム製剤、グルコース製剤、インスリン製剤、重炭酸ナトリウム製剤、利尿薬（例えば、マン-トール、フロセミド、ァセタゾラミド、ジクロルフエナミド、メタゾラミド、トリクロルメチアジド、メフルシド、アミノフィリン等）およぴ陽イオン交換樹脂（例えば、ポリスチレンスルホン酸ナトリゥム、ポリスチレンスルホン酸カルシウム等）等が挙げられる。

本発明の E P ₄ァゴニスト、または本発明の E P ₄ァゴェストと他の薬物の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。

投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、 0 . 1 n gから lOOOm gの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、 0 . 1 n gから 1 0 O m gの範囲で一日一回から数回非経口投与される力、または一日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。

本発明の E P ₄ァゴエスト、または本発明の E P ₄ァゴニストと他の薬物の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤、および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。

経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。また錠剤には舌下錠、口腔内貼付錠、口腔内速崩壌錠などが含まれる。

このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラタトース、マンュトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壌剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、ァスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。

舌下錠は公知の方法に準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラタトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリ力、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセ /レロース、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壌剤（デンプン、 Lーヒドロキシプロピルセルロース、カルポキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシゥム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、膨潤剤（ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、カーボポーノレ、力ルボキシメチルセルロース、ポリビエルアルコール、キサンタンガム、グァ一ガム等）、膨潤補助剤（グルコース、フルクトース、.マン-トール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クェン酸塩、ケィ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）、安定剤、溶解捕助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、ァスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バエラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。口腔内貼付錠は公知の方法に準じて調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラタトース、マン-トール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダノレシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、 Lーヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシゥム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、付着剤（ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、カーボポー/レ、力ルポキシメチルセルロース、ポリビュルアルコール、キサンタンガム、グァ —ガム等）、付着捕助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトーノレ、エリスリトーノレ、マノレトース、トレハロース、リン酸塩、クェン酸塩、'ケィ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）、安定剤、溶解捕助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、ァスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バユラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。

口腔内速崩壌錠は公知の方法に準じて調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質をそのまま、あるいは原末もしくは造粒原末粒子に適当なコーティング剤 (ェチノレセノレロース、ヒドキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸メタクリル酸コポリマー等)、可塑剤 (ポリエチレングリコール、クェン酸トリェチル等)を用いて被覆を施した活性物質に賦形剤（ラタトース、マンニトール、グルコース、微結晶セル口ース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壌剤（デンプン、 L—ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロス力/レメロースナトリウム、繊維素グリコーノレ酸カノレシゥム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、分散補助剤（グノレコース、フスレクトース、マンニトー 7レ、キシリトーノレ、エリスリトーノレ、マズレトース、トレハロース、リン酸塩、クェン酸塩、ケィ酸塩、グリシン、グノレタミン酸、アルギニン等）、安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、ァスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロべリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ 2005/014885

ート等）で被覆していてもよいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。

経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。

非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、タリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤およぴ点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により調製される。軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて製造される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ォレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸ェステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、ォレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油

(ジメチノレポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレンダリコール、ジエチレングリコーノレ、プロピレングリコー/レ、.ポリエチレングリコーノレ、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、ォリーブ油、ごま油、テレビン油等）、 T JP2005/014885

動物油（ミンク油、卵黄油、スクヮラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレ口ース、ェチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールァミン、ジイソプロパノールァミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、 1 ， 3—プチレングリコール等）、高級アルコール（2 —へキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシェチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているもの 5

力ら選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビュルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または 2種以上に溶 j¾早、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリゥムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クェン酸ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第 2,868,691 号およぴ同第 3,095,355号に詳しく記載されている。

非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤または吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい ₉

これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩ィヒベンザルコユウム、パラべン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビュルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。

吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸おょぴその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコユウム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。

吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザ一、ネブライザ一）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。

非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコ一ノレ、ポリェチレングリコ一ノレ、ェタノ一ノレのようなァノレコーノレ類等およぴそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（ダルタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソルベート 8 0 (登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。

非経口投与のためその他の組成物としては、ひとづまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。

また、透析患者に投与する場合は、透析時に、上記注射剤を投与すること 2005/014885

もできる。

[発明の効果]

£卩₄ァゴ二ストは、カリウムの***を促進するので、高カリウム血症の予防および Zまたは治療薬として有用である。さらに、選択的な E P₄ァゴニストを用いれば、塩素イオン分泌を引き起こさないため、下痢等の副作用のない高力リゥム血症の予防および Zまたは治療剤となり、有用である。図面の簡単な説明

図 1は、 PGE₂ ¾による短絡電流（Isc) の変化を表す図である。

図 2は、 PGE₂添加による短絡電流（1 ）の変化を、トランジェント相とサステインド相に分け、それぞれにおける短絡電流（I ）の変化量（AIsc) と PGE₂の濃度との関係を表すグラフである。

図 3は、化合物 1 ( ( { 3— [ ( (1 R， 2 S， 3 R) — 3—ヒドロキシ一 2— { (I E, 3 S) — 3—ヒドロキシ一 4一 [3— (メトキシメチル）フエ-ル] ブター 1一ェニル } — 5—ォキソシクロペンチル）スルファニル] プロピル } スルファニル）酢酸）を添加した場合の短絡電流 α^) の変化を表す図である。

図 4は、化合物 1を添加した場合のトランジェント相における短絡電流

(Isc) の変化量（ΔΙ ）を、 PGE₂を添加した場合のそれと比較したダラフである。

図 5は、化合物 1を添加した場合のサスティンド相における短絡電流（1 ）の変化量（ Δ Isc)を、 P G E ₂を添加した場合のそれと比較したグラフである。発明を実施するための最良の形態

_E p₄ァゴニストが本発明の効果を示すことは、.以下の実験によって証明された。なお、本発明は以下に示す実施例に限定されるものではない。 [生物学的実施例]

実施例 1 ：ュッシングチヤンバーを用いたモルモット大腸ィオン輸送測定系 (1-1) 組織サンプルの調製

自由飲水、自由摂餌下で飼育した雄性ハートレイ系モルモット（体重 400 〜800g、日本 SLC) を気絶後、放血致死させた。開腹後、遠位大腸を摘出し、クレプス一リンガー液（117.0mM NaCl, 4.7mM KC1, 1.2mM MgCl₂, 1.2mM NaH₂P0₄, 25.0mM NaHCOa, 2.5mM CaCl₂₎ ll.OmM glucose) を用いて組織を洗浄後、腸間膜との接合部に沿って切開した。切開した腸管は、シリコンラバーを敷いたシャーレに粘膜側を下にしてピンで固定した。氷冷したクレプス一リンガー液をシャーレに加えつつ、実体顕微鏡下、眼科用剪刀を用いて、筋層間神経叢、縦筋層および輪筋層を除去することにより、粘膜下神経節と粘膜を含む組織サンプルを得た。

(1-2) ュッシングチャンバ一を用いた短絡電流測定系の構築

実施例 1一 1で調製した組織サンプルを、横断面の面積が 0.64 c m ²になるようにュッシングチャンパ一にセットし、粘膜側と漿膜側それぞれの槽を混合ガス（酸素：二酸化炭素 = 95 : 5) で通気したクレブスーリンガー液（p H7.2-7.4_S 1 OmL) で満たした。なお、チャンバ一の各槽は、 †亘温槽と回路を形成させておき、試験中は 37°Cに加温したクレブスーリンガー液を絶えず循環させるようにした。

粘膜側と漿膜側の電位差（PD) は、クレプス寒天橋を用い、一対の銀— 塩化銀（Ag - AgCl) 電; f にて測定した。さらにもう一対の銀一塩化銀電極と電圧固定装置（SS- 1335、日本光電工業（株） ) を用いて短絡電流 (Isc) を流し、 PDが OmVになるように調製した。組織伝導性（69 は、 PDを 1 OmVにするために必要な電流量によって決定した。なお、短絡電流の測定は、チャートレコーダー（Recti- Horitz-8K、日キ電気三栄（株） ) および M a c/L a bシステム（AD Instruments) を用いて行った。 (1 -3) 前処理

神経細胞による影響と、内因性のプロスタグランジン産生による影響とを除くため、テトロドトキシン（10一⁶ molL) を漿膜側の槽（以下、漿膜槽という。）に加え、さらに 1 0分後、ピロキシカム（1 0— ⁵mol/L) を同槽に加えた。短絡電流 (Isc) がプラトーに達するのを確認した後に、以下の実験を行った。

(1 -4) EP₄ァゴニストの作用の検討

EP₄ァゴニストの作用は、各種濃度の EP₄ァゴエストを漿膜槽に加え、短絡電流（1 の変化を 1 0分間計測することにより行った。

なお、対照としては、 PGE₂を、 EP₄ァゴニストとしては、（{ 3— [( (1 R, 2 S, 3 R) ー3—ヒドロキシ一 2— { (1 E, 3 S) _ 3—ヒドロキシー 4一 [3 - (メトキシメチル）フエュル] ブタ一 1一ェニル } 一 5—ォキソシクロペンチル）スルファニル] プロピル } スルファ -ル）酢酸（以下、化合物 1と略記することがある。）を用いた。

[結果]

PGE₂¾¾¾による短絡電流（Isc) の変化を図 1に示した。 PGE₂は、 1 0一⁸〜 1 0— ⁷mol/Lでは Iscの減少を、 1 0— ⁶mol/Lでは Iscの一過性の増加を、 10— ⁵mol/Lでは短絡電流（Isc)の二相性 [トランジェント相（Transient Phase) 、サステインド相（Sustained Phase) ] の変化を促した。短絡電流 (Isc) の減少は、カリウムの分泌を示すため、 PGE₂は、低濃度においては力リゥムの分泌を促進するという結果が得られた。

この短絡電流（1 ）の変化を、 PGE₂添加後の Iscと PGE₂添加前の Isc との差を求めることにより、変化量（ΔΙ ）として算出し、それと PGE₂ の濃度との関係を図 2に示した。

同様に、 EP₄ァゴュストである化合物 1を添加した場合の短絡電流（1 ）の変化を図 3に、トランジェント相における変化量（Alsc) と化合物 1および PGE₂の濃度との関係を図 4に、サステインド相における変化量（ΔΙ ) と化合物 1および P G E ₂の濃度との関係を図 5に示した。

EP₄ァゴニストである被験ィ匕合物の添加によって、低濃度の PGE₂を添加した場合と同様に短絡電流（1 ）の減少が観察されたことから、 EP₄7 ゴニストはカリウム分泌を促進する作用を有していることがわかった。

なお、低濃度の PGE₂による短絡電流（1^) の減少は、 EP₄アンタゴニストによって拮抗されることも確認した。

以上の結果から、このカリウム***を促進する作用は、この化合物にだけ見られる作用ではなく、 EP₄ァゴ-スト作用を有する化合物であれば、すべてこの作用を有することが予期できる。

製剤例 1 ：錠剤

( { 3 - [ ( (1 R, 2 S, 3 R) — 3—ヒドロキシ一 2— { (1 E， 3 S) —3—ヒドロキシー 4— [3— （メトキシメチル）フエェノレ] プタ一 1 —ェニノレ } — 5—ォキソシクロペンチノレ）スノレファ-ノレ] プロピノレ）スノレファニル）酢酸（30mg) のエタノール溶液 (100ml) 溶液、ステアリン酸マグネシウム（l O O Omg) 、二酸化ケイ素（200mg) 、タルク (10 Omg) 、線維素グリコール酸カルシウム（2000mg) を常法により混合し、乾燥後、微結晶セルロース（50.0 g) を加え、全量を 100 gとし、均一になるまで良く混合した後、常法により打錠し、 1錠中に 30 μ gの活性成分を含有する錠剤 1000錠を得た。

製剤例 2 ：注射剤

( { 3 - [ ( (1 R, 2 S, 3R) — 3—ヒドロキシ一 2— { (1 E, 3 S) —3—ヒドロキシー 4— [3— (メトキシメチル）フエニル] ブタ一 1 —ェュノレ } 一 5—ォキソシクロペンチノレ）スノレファニノレ] プロピノレ} ス /レファニル）酢酸（5mg) の a—シクロデキストリン包接化合物 (6 Omg) を注射用蒸留水 (3000ml) に溶解し、溶液をメンブランフィルターで滅菌濾過した後、 5ml用量の注射用アンプルに 3mlずつ注入して、 1ァンプル中に、 5 μ gの活性成分を含有する注射剤 (1000アンプル）を得た。産業上の利用可能性

EP₄ァゴニストは以下の点で医薬品として有用である。例えば、 EP₄7 ゴエストは、カリゥムの***を促進するので、高力リゥム血症の予防およびノまたは治療薬として有用である。また、選択的な EP₄ァゴニストを用いれば、副作用のない高カリウム血症の予防および Zまたは治療剤となり、有用である。さらに、 E P₄ァゴュストを用いれば、高カリウム血症の種々の症状 (例えば、感覚異常、知覚異常、脱力感、筋麻痺、悪心、嘔吐、腹痛、下痢、不整脈、房室ブロック、心室細動、心房細動、心停止、呼吸停止おょぴ Zまたは呼吸困等）改善剤として有用である。 EP₄ァゴ-ストは、カリウムの排泄を促進するので、腎に障害があり、カリウムを尿中に***できない患者（特に、腎不全患者等）に有用である。

Claims

求の範

1. EP₄ァゴエストを含有してなる高カリウム血症の予防および/または治療剤。

2. 神経異常、筋異常、循環器異常および消化器異常から選択される 1以上の症状を改善することを特徴とする請求の範囲 1記載の予防およびまたは治療剤。

3. 不整脈、房室プロック、心室細動、心房細動および呼吸困難から選択される 1以上の症状を改善することを特徴とする請求の範囲 1記載の予防および /または治療剤。

4. E P ₄ァゴニストを含有してなる力リウム***促進剤。

5. E P ₄ァゴニストとカルシウム製剤、グルコース製剤、インスリン製剤、重炭酸ナトリゥム製剤、利尿薬および陽イオン交換樹脂から選択される 1種以上の薬とを組み合わせてなる請求の範囲 1または 4記載の剤。

6. EP₄ァゴ-ストが、一般式（I)

[式中、

(基中、 Tは酸素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいァシルォキシ基を表し、 R ¹は水素原子、水酸基、 C 1〜6アルキルォキシ基または C 1〜6ァシルォキシ基を表し、 Uは酸素原子または硫黄原子を表し、 X および Υはそれぞれ独立してメチレン基、酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を表すが、同時に酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を表さない。 ) を表し、 Αは置換基を有していてもよい主鎖の原子数 1〜8のスぺ一サーを表し、 Dは保護されていてもよい酸性基を表し、 R ²および R ³はそれぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基またはハロゲン原子を表し、 R ⁴は置換基を有していてもよい環状基または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表し、は一重結合または二重結合を表すが、連続した二重結合を表さず、は α 一配置または ]3—配置またはそれらの任意の割合の混合物を表す。 ] で示される化合物、その塩、その Ν—ォキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である請求の範囲 1または 4記載の剤。

7 . Ε Ρ ₄ァゴニストが、一般式（I Α)

[式中、 , は (1)一重結合または (2)二重結合を表し、 R^19Aおよび R^2GA はそれぞれ独立して、（1)水素原子、（2)C 1〜10アルキル基、または (3)ハロゲン原子を表し、 T ^Aは (1)酸素原子または (2)硫黄原子を表し、 X (l)—CH ₂—基、 (2)— O—基、または (3)— S—基を表し、 A^Aは A^1Aまたは A^2Aを表し、は(1)1〜2個の〇 1〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2 〜 8アルキレン基、（2)1〜2個の〇 1〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2〜8ァルケ-レン基、または (3)1〜2個の C 1〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2~ 8アルキュレン基を表し、 A^2Aは一 G¹ ^A— G^2A— G^3A—基を表し、。は丄〜個のじ〜ァルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 1〜4ァノレキレン基、（2)1〜2個のじ 1〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2〜4アルケュレン基、または (3)1 〜2個の C 1〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2〜4アルキユレン基を表し、 G^2Aは (1)— Y^A—基、（2)— (r i n g 1 ^A) —基、（3)— Y^A - (r i n g 1^A) 一基、（4)— ( r i n g 1 ^A) — Y^A—基、または (5)— Y^A— (C l〜4ァノレキレン）一（r i n g l^A) —基を表し、 Y^Aは (1)一 S—基、 (2)— S O—基、（3)— S O ₂—基、（4)— O—基、または (5)— N R ^{1 A}—基を表し、 R ^1Aは (1)水素原子、（2)C 1〜： L 0アルキル基、または (3)C 2〜： L 0ァシル基を表し、 G^3Aは (1)単結合、（2)1〜2個の〇 1〜4ァルキル基で置換されてぃてもよい直鎖の C 1〜4アルキレン基、（3)1〜2個のじ 1〜4ァルキノレ基で置換されていてもよい直鎖の C 2~4アルケニレン基、または (4)1〜 2個の C 1〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2〜4アルキニレン基を表し、 0 ま0 または0 を表し、 0 は(1)ー。00«：基、（2)— COO R^2A基、（3)テトラゾール一 5—ィル基、または (4)CONR^3AS0₂R^4A基を表し、 R^2Aは (1)C 1〜10アルキル基、（2)フエニル基、（3)フエニル基で置換された C 1 ~ 10アルキル基、または (4)ビフエ -ル基を表し、 R ^{3 A}は (1)水素原子または (2) C 1〜： L 0アルキル基を表し、 R⁴ (l)C 1〜： L 0アルキル基または (2)フエ二ル基を表し、 0 は(1)—〇^1₂011基、（2)—。《^01 基、

(3)水酸基、（4)— OR^5A基、（5)ホルミル基、（6)— CONR^6AR^7A基、（7)— C

ONR^6AS0₂R^8A基、（8)— CO— (NH—アミノ酸残基—CO)_mA— OH基、

(9)ー0— （CO—アミノ酸残基一NH)_mA— H基、（10)— COOR^9A基、（11) 一 OCO— R^10A基、（12)—COO— Z^1A—Z^2A— Z^3A基、（13)

を表し、 R^5Aは C 1〜10アルキル基を表し、 R^6Aおよび R^7Aはそれぞれ独立して、（1)水素原子または (2)C 1〜10アルキル基を表し、 R^8Aはフエニル基で置換された C 1〜10アルキル基を表し、 R ^{9 A}は (1)1〜 3個の C 1〜1 0アルキル基、 C 1〜10アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよぃビフエニル基で置換された C 1〜10アルキル基、または (2)1〜3 個の C 1〜10ァ/レキノレ基、 C 1~10アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたビフエエル基を表し、 R^1(3Aは (1)フエュル基または (2)C 1〜10 アルキル基を表し、 mAは 1または 2を表し、 Z^1Aは (1)C 1〜15アルキレン基、（2)C 2〜15アルケュレン基、または (3)C 2〜15アルキニレン基を表し、 Z ² Aは (1)一 CO—基、（2)—OCO—基、（3)— CO O—基、（4)一 CO NR^11A—基、（5)— NR^12ACO—基、（6)— O—基、（7)—S—基、（8)— S O —基、（9)—S0₂—基、（10)—NR^13A—基、（11)— NR^14ACONR^15A—基、 (12)—NR^16ACOO—基、（13)— OCONR^17A—基、または (14)— OCOO —基を表し、 Z ³ Aは (1)水素原子、（2)C 1〜： L 5アルキル基、（3)C 2 ~ 15ァルケニル基、（4)C 2〜15アルキニル基、 (5)r i n g 2^A、または (6)C 1〜 10アルコキシ基、 C 1〜 10アルキルチオ基、 C 1〜10アルキル一 NR¹ ^8A—基、または r i n g 2 で置換された。1〜10アルキル基を表し、 R^11A、 R^12A、 R^13A、 R^14A、 R^15A、 R^16A、！^ ぉょぴ！^^はそれぞれ独立して、（1)水素原子または (2)C 1〜15アルキル基を表し、 R^11Aと Z^3A基はそれらが結合している窒素原子と一緒になつて、 5〜 7員の単環式飽和へテロ環を表してもよく、該ヘテロ環はさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1個のへテロ原子を含んでもよく、 E^Aは E^1Aまたは E^2Aを表し、 E^1Aは (1)C 3〜7シクロアルキル基、または (2)r i n g 3^A を表し、 E^2Aは (1)C 3〜7シクロアルキル基、（2)r i n g 4^A、または (3)r i n g 5^Aを表し、 r i n g 1^A、および r i n g 5^Aは、 1〜3個の1 ²¹ ぉよびノまたは R^22Aで置換されてもよく、 r i n g 3^Aは 1〜2個の R^21Aで置換されてもよく、 E ^{2 A}によって表される C 3〜 7シクロアルキル基は、必ず 1個の R ^{21 A}または R ^22Aで置換されており、さらに 1〜 2個の R ²¹ Aおよぴまたは R ^22Aで置換されてもよく、 r i n g 4^Aは必ず 1個の R^22Aで置換されており、さらに 1〜2個の R^21Aおよび Zまたは R^22Aで置換されてもよく、 R ¹¹ Aと Z ³ A基が結合している窒素原子と一緒になつて表すへテ口環、または r i n g 2^Aは R^23Aで置換されてもよく、 R^21Aは (1)C 1〜10アルキル基、（2) C 1〜 10アルコキシ基、（3)ハ口ゲン原子、（4)二トロ基、（5) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された C 1〜10アルキル基、または (6)フエ-ル基を表し、 R^22Aは (1)C 2〜10ァルケ-ル基、（2)C 2〜10アルキュル基、 (3)C 1〜； L 0アルキルチオ基、（4)水酸基、（5)—NR^24AR^25A基、（6)C 1〜 10アルコキシ基で置換された C 1〜10アルキル基、（7) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された C 1〜 10アルコキシ基で置換された C 1〜10アルキル基、（8)— NR^24AR^25A基で置換された C 1〜10ァノレキノレ基、 (9)r i n g 6^A、（10)— O— r i n g 7^A、（11) r i n g 7 ^Aで置換された C 1〜： L 0アルキル基、（12) r i n g 7 で置換された〇2〜10アルケュル基、（13) r i n g 7^Aで置換された C 2~10アルキ-ル基、（14)r i n g 7^Aで置換された C 1〜： L Oアルコキシ基、（15)— O—r i n g 7^Aで置換された C 1〜 10アルキル基、（16)— COOR^26A基、または (17)1〜 3個のハロゲン原子で置換された C 1〜10アルコキシ基を表し、 R^24A、 R^25Aおよび R^26Aはそれぞれ独立して、（1)水素原子または (2)C 1〜10アルキル基を表し、 R^23Aは (1)C 1〜 15アルキル基、（2)C 2〜 15ァルケ-ル基、（3)C 2〜 15アルキニル基、または (4)C 1〜 10アルコキシ基、 C 1 ~ 10アルキルチオ基または C 1〜10アルキル一 NR^27A—基で置換された C 1〜 10アルキル基を表し、 R^27Aは (1)水素原子または (2)C 1〜10アルキル基を表し、 r i n g 1^A、 r i n g 2^A、 r i n g 5^A、 r i n g 6^A、および r i n g 7 ^Aは (1)一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜1 5の単環、二環または三環式炭素環ァリール、または (2)酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜4 個のへテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい 3〜15員の単環、二環または三環式へテロ環ァリールを表し、 r i n g 3 ^Aおよび r i n g 4^Aは、（1)チェニル基、（2)フエュル基、または (3)フリル基を表し、 r i n g 6^A、および r i n g 7 ^Aは 1〜 3個の R^28Aで置換されてもよく、 R^28A は、（1)C 1〜： L 0アルキル基、（2)C 2〜 10アルケニル基、（3)C 2〜； L 0ァルキエル基、（4)C 1〜 10アルコキシ基、 (5)C 1〜 10アルコキシ基で置換された C 1〜： L 0アルキル基、（6)ハ口ゲン原子、（7)水酸基、（8) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された C 1〜10アルキル基、または (9)1〜3個のハロゲン原子で置換された C 1〜10アルコキシ基で置換された C 1〜10アルキル基を表す。

ただし、（1)T^Aが酸素原子であり、かつ X^Aがー CH₂—基であり、かつ A^Aが A^1Aを表し、かつ D^Aが D^1Aを表すとき、 E^Aは E^2Aを表し、（2)r i n g 5^A は C 3〜 7シクロアルキル基、フエニル基、チェニル基、またはフリル基を表さず、（3)r i n g 6 ^Aがフエ二ル基を表すとき、フエ二ル基は少なくとも 1 個の R^28Aで置換されているものとする。 ] で示される化合物、その塩、その N—ォキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である請求の範囲 1または 4記載の剤。

8. EP ァゴェストが、一般式（I B)

[式中、 R^1Bはヒドロキシ、 C l〜6アルキルォキシ、または NR^6BR^7B基 (基中、 R^6Bおよび R^7Bは独立して、水素原子または C 1〜4アルキルを表す。 ) を表し、 R^2Bは酸素原子、ハロゲン原子または O— COR^8B基（基中、 R^8Bは C 1〜4ァノレキル、フエニルまたはフエニル（C l〜4アルキル）を表す。 ) を表し、 R^3Bは水素原子またはヒドロキシを表し、 R^4aBおよび R⁴ ^bBはそれぞれ独立して、水素原子または C 1〜4アルキルを表し、 R^5Bは以下の基で置換されているフエュル基を表す：

i ) 1〜3個の (a)C 1〜4ァノレキルォキシ一 C 1〜4アルキノレ、（b)C 2〜4 アルケニルォキシ一 C 1〜 4アルキル、（c) C 2〜 4アルキニノレオキシ一 C 1 〜 4アルキル、（d)C 3〜 7シクロアルキルォキシ一 C 1〜 4アルキル、（e)C 3〜 7シクロアルキル（C 1〜4アルキルォキシ）一 C l〜4アルキル、 0 フエニルォキシ—C 1〜4アルキル、（g)フエ二ルー C 1〜4アルキルォキシ — C l〜4アルキル、（h)C 1〜4アルキルチオ—C 1〜4アルキル、 i)C 2 〜 4アルケニルチオ一 C 1〜4アルキル、 (j)C 2〜4アルキニルチオ一 C 1〜 4アルキル、（k)C 3〜7シクロアルキルチオ—C 1〜4アルキル、（1)C 3〜 7シクロアルキル（C l〜4アルキルチオ）一C l〜4アルキル、（m)フエ二ルチオ一 C 1~4アルキル、または (n)フエ二ルー C 1〜4アルキルチオ一 C 1〜 4ァノレキノレ、

ii) (a)C 1〜 4アルキルォキシ一 C 1〜4アルキルおよび C 1〜 4アルキル、 (b)C 1〜4アルキルォキシ一 C 1〜4アルキルおよび C 1〜4アルキルォキシ、（c) C 1〜 4アルキルォキシ一 C 1〜 4アルキルおょぴヒドロキシ、（d) C 1—4ァノレキノレオキシ一 C 1〜 4ァノレキ /レぉよびハ口ゲン、 (e)C 1〜4アルキルチオ一 C 1〜4アルキルおょぴ C 1 ~4アルキル、（£)C 1〜4アルキルチォ— C 1〜4アルキルおよび C 1〜4アルキルォキシ、（g)C 1〜4アルキルチオ一 C 1〜4アルキルおよびヒドロキシ、または (li)C 1〜4アルキルチォ— C 1〜4アルキルおよびハロゲン原子、

iii) (a)ハ口アルキル、または (b)ヒドロキシー C 1〜 4アルキル、または、 iv) C 1〜4アルキルおよびヒドロキシ；

は、一重結合または二重結合を表すが、連続した二重結合を表さない。ただし、 R^2Bが O— COR^8B基である場合、 8— 9位は二重結合を表す。 ] で示される化合物、その塩、その N—ォキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である請求の範囲 1または 4記載の剤。

9. EP₄ァゴュスト；^ ( { 3- [ ( (1 R， 2 S， 3 R) 一 3—ヒドロキシ一 2— { (1 E, 3 S) —3—ヒドロキシ一 4一 [3— （メトキシメチル）フエュノレ] ブタ一 1—ェニノレ } 一 5—ォキソシクロペンチノレ）スノレファュノレ] プロピル）スノレファ-ノレ）酢酸； 4一 { [2- ( (1 R, 2 R, 3 R) —3 —ヒドロキシ一 2— { (1 E， 3 S) —3—ヒドロキシー 4一 [3— （メトキシメチノレ）フエ二ノレ] ブター 1ーェェノレ } — 5—ォキソシクロペンチノレ）ェチル] スルファニル } ブタン酸； 7— ( (1 R, 2 R, 3 R) — 3—ヒド口キシ一 2— { (1 E， 3 S) — 3—ヒドロキシー 4— [3— （メトキシメチノレ）フエ二ノレ] ブター 1ーェニノレ } 一 5—ォキソシクロペンチノレ）ヘプタン酸；（5 Z) — 7— ( (1 R, 2R， 3 R) 一 2— { (1 E， 3 S) 一 4 - [3— (ェトキシメチル) フエニル] 一 3—ヒドロキシプタ一 1一ェニル } — 3—ヒドロキシ一 5—ォキソシクロペンチノレ）ヘプター 5—ェン酸； (5 Z) 一 7— ( (1 R, 2 R, 3 R, 5 R) 一 5—クロロー 2— { ( 1 E, 3 S) -4- [3- (ェトキシメチル) フエニル] —3—ヒドロキシブター 1 一ェニル }— 3—ヒドロキシシク口ペンチル）ヘプター 5—ェン酸； 4- [ (2 - { (1 R, 2 R, 3 R) 一 3—ヒドロキシー 2— [ (1E，. 3 S) 一 3— ヒドロキシー 4一（4—ヒドロキシ一 3—メチルフエ-ル）ブター 1ーェ- ル] 一 5—ォキソシクロペンチル} ェチル）スルファュル] ブタン酸；メチル 4一 { [2— ( (1 R, 2R, 3R) — 3—ヒドロキシ一 2— { (1 E, 3 S) 一 3—ヒドロキシ一 4— [3— （メトキシメチル）フエ-ル] ブタ一 1一ェニル } 一 5—ォキソシクロペンチル）ェチル] スルファ-ル } ブタノエート； 4一 { [2— ( (1 R, 2R) -2- { (1 E, 3 S) — 3—ヒド口キシー 4一 [3— (メトキシメチノレ）フエ-ノレ] プター 1—ェ-ノレ } 一 5 ーォキソシクロペンチル）ェチル] スルファュル } ブタン酸； 4— [ (2 - { (2 R) 一 2— [ (I E, 3 S) 一 4一（3—クロ口フエ-ル）一 3—ヒドロキシプタ一 1ーェュノレ] — 5—ォキソピロリジン一 1一イノレ} ェチノレ) スルファニル] ブタン酸； 4— { [2— ( (2 R) 一 2— { (1E, 3 S) 一 3—ヒドロキシ一 4— [3— (トリフルォロメチル）フエニル] プター 1 ーェェノレ } 一 5—ォキソピロリジン一 1—ィノレ）ェチノレ] スノレファ-ノレ } プタン酸； 4— [ (2- { (2R) —2— [ (1 E, 3 S) ー4一（4—フルオロフェ-ノレ）一 3—ヒドロキシブター 1—ェニノレ] —5—ォキソピロリジン一 1ーィル } ェチル）スルファニル] ブタン酸； 4— [ (2— { (2R) - 2 - [ (1 E, 3 S) 一 3—ヒドロキシ一 4一（2—ナフチノレ）プター 1 —ェュノレ] 一 5—ォキソピロリジン一 1ーィノレ） .ェチル）スノレファニノレ] ブタン酸； 4— [ (2- { (4 S) —4一 [ (1 E, 3 S) 一 4— (4一フルオロフェ -ル）一 3—ヒドロキシ一 1ープテュル] 一 2—ォキソ一 1, 3— ォキサゾリジン一 3—ィル } ェチル）スルファニル] ブタン酸； 2— [ (2 一 { (2 R) —2— [ (I E, 3 S) —3—ヒドロキシー 4一（3—メチルフエュノレ）プター 1—ェェノレ] — 5—ォキソピロリジン一 1一イノレ} ェチノレ）スルファニル] 一 1， 3—チアゾールー 4一力ルボン酸； 2― [ (2— { (2 R) — 2— [ (1 E, 3 S) 一 3—ヒドロキシォクタ一 1—ェュル] —5— ォキソピロリジン一 1ーィル } ェチル）スノレファ-ノレ] 一 1， 3—チアゾーノレ一 4一力ルボン酸； 2— { [2— ( (2 R) 一 2— { (1 E, 3 S) 一 4 一 [3— （1—ベンゾフラン一 2—ィル）フエュル] 一 3—ヒドロキシブタ — 1ーェュノレ } 一 5—ォキソピロリジン一 1一イスレ）ェチノレ] スノレファェノレ } 一 1， 3—チアゾール一 4—カルボン酸； 4— [ (2— { (2R) —2— [ (l E， 3 S) 一 3—ヒドロキシォクタ一 1ーェニル] 一 5—ォキソピロリジン — 1ーィノレ）ェチル）スルファュル] ブタン酸； { [3 - ( { (1 R, 2 S, 3 R) 一 3—ヒドロキシー 2— [ (1 E, 3 S) —3—ヒドロキシォクタ一 1—ェニノレ] 一 5—ォキソシクロペンチノレ } ス/レファュノレ）プロピノレ] スノレファュノレ } 酢酸；および 2— [ (2- { (4 S) -4- [ (1 E, 3 S) ― 4— (4—フノレオロフェュノレ）一 3—ヒドロキシブター 1—ェ-ノレ] - 2 - ォキソ一 1， 3—ォキサゾリジン一 3—ィル }ェチル）スルファニル] —1, 3—チアゾールー 4—カルボン酸から選択される化合物、その塩、その N— ォキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である請求の範囲 1または 4記載の剤。

10. EP₄7ゴュストの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする高力リゥム血症を予防およぴ_ /または治療する方法。

1 1. EP₄ァゴ-ストの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする力リゥム***を促進する方法。

12. 高カリゥム血症の予防および/または治療剤を製造するための EP₄ ァゴニストの使用。

13. カリウム***促進剤を製造するための ΕΡ_Λァゴニストの使用。