DD293824A5 - Verfahren zur herstellung von 3-(mercaptoalkyl)=thieno/2,3-d/pyrimidin-2,4(1h,3h)-dionen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von * der allgemeinen Formel I mit R1 und R2 H, Niederalkyl oder Phenyl bzw. R1 und R2 sind gemeinsam mit den entsprechenden C-Atomen des Thiophenringes Bestandteil eines fuenf- oder sechsgliedrigen carbocyclischen Ringes und R3 H oder Methyl sowie n 1 oder 2. Diese Verbindungen der allgemeinen Formel I werden aus Thiazolo- (bzw. * der allgemeinen Formel II, bei denen R1, R2, R3 und n die bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I genannten Bedeutungen haben, durch Erhitzen mit waeszrigen oder waeszrig-alkanolischen Alkalihydroxid-Loesungen oder waeszrigen oder waeszrig-alkanolischen Mineralsaeuren hergestellt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind biologisch aktiv. Sie weisen immunregultorische und antiphytovirale Eigenschaften auf. Die Erfindung hat fuer die chemische und pharmazeutische Industrie Bedeutung. Formel I{immunregulatorisch wirksame Verbindungen; Antiphytoviral wirksame Verbindungen; Ausgangsprodukte fuer Wirkstoffe; Zwischenstoffe fuer die chemische und pharmazeutische Industrie; * * * * * * * *}
Description
A ην/ο ; id un > ; s /:-; e b i e t de r Erf i nd u ng
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herr·.0.teilung von 3-G.iercaptoulkyl )thieno/2 , 3-d/pyri: iidin-2 , 4( 1 H, 3H)-dioncn der allgemeinen Formel 1.
Verbindungen können als biologisch aktive fJubst'inzon insbesondere auf Grund ihrer im.-aunregulatorischeu Eigenschaften Bedeutung erlangen und zur Herstellung von Wirkstoffen Verwendung finden. Weiterhin können derartige Verbindungen wegen ihrer autiphytoviralen !"Eigenschaften be !.eutsam sein. Die Erfindung ist auch für die chemische Industrie von Interesse.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in der Fach- und Patentliteratur bislang noch nicht beschrieben.
Ziel der Erfindung ist es, 3- G-Iercaptoalkyl )thieno/2,3-d/= pyrimidin-2 ,4(1H,3n.)-dione der allgemeinen I1Vjrmel 1 aus leicht erhältlichen Ausgangsstoffen auf einfache Weise darzustellen.
Aufgabe der Erfindung ist es, einen technisch anwendbaren Syntheseweg zur Herstellung von 3-(i'iercaptoalkyl )thieno = /2,3-d/pyriniidin-2,4(1Ii,3H)-dionan der allgemeinen Formel I aufzufinden. Erf indun. ;sgem:'ß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß Thiazolo(bzw. 1,3-Thiazino)/3,2-a/thieno/2,3-d/= pyrimidinone der allgemeinen l'Ormel II,
1 2
wobei R und R^ gleich oder verschieden sein können und ein il-Atom, einen -^lkylrest (G.-G^) oder einen Phenylrost darstellen oder cycloaliphatisch verbrückt vorliegen und R ein Η-Atom oder eine i.iethylgruppe darstellt und η = 1 oder 2 bedeutet,
mit wäßrigen oder wäßrig-alkanolischen Alkalihydrozid-Lüsungen, vorzugsweise mit v/üßriger iiatronlauge, oder i.'iit \vi:.i3rigen oder v/äßrig-alkanolischen i.üneralsäuren, vorzugsweise mit w:.:.ßrig-ethanolisohor Dalzsäure, unter Erwärmen zu den 3~(j'iorcaptoclkyl )thieno/2,3-d/pyrimidin-2 , 4( iH,3ii)-dionen der allgemeinen I'Ormel I
nCHR35H
12 3 umgesetzt werden, wobei R , R , R und η die vorstehend genannten Bedeutungen haben.
AunL'üIirungsbeispiele
Die Erfindung soll nachstehend an 7 Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
3-(3-1 iercapto-propyl)-5,6,7,8-tetrahydro-benzothieno/2,3-d/= p;/rimidin-2,4(1ii,3ii)-dion I; R1R2= -(CJlI0)^-, R3= II, n=
Variante A:
1,39 g (5 üunol) 3 ,4 ,7 ,8,9,10-Hexahydro-2li-benzothieno =
/2',3':4,5/pyrinido/2,1-b/l,3-thiazin-6-on II (R1R2- -(GH0).-, Wr= H, n= 2) werden in gepulverter Form mit 1,3 g Zinkpulver
in 300 ml ITaOII (3 mo 1/1) 6 h rückfließend erhitzt. Dor Reaktionsansatz wir J filtriert, wobei dan antrat unit er ^iiliren und Niskühlung in 400 ml ilGl (3 rnol/1). eingeleitet wird, liach 10 ..;ln wird der Niederschlag abgelaugt und i.Vak. getrocknet. ICfj werden 0,54 g (36 >) de reinen Rohprodukt erhalten.
Variante B:
1,39 g (5 fflüiol) 3,4,7,8,9,10-Hexahydro-2H~beuzothieno= /2' ,3' :<: ,5/pyrimido/2,1~b/l ,3-thiazin-6-on II (R1R2= -(JII2)^-, K-3= H, n= 2) werden in 75 ml HCl (1 mol/1) und 75 ml O2II5On' 30 h unter Rückfluß im Sieden gehalten, ^er heiße Reaktionsansavz wird filtriert. Nach dem Erkalten wird das saure Filtrat unter Eiskühlung mit 85 ml WaOH (1 mol/1) versetzt und erneut filtriert. %s alkalische Piltrat wird unter Rühren und Kühlung in 40 ml HGl (0,5 mol/1) eingeleitet. Der Wie,erschlag wird abgesaugt und i.vak« getrocknet, ^s werden 0,67 g (-.5 /j) de reines Rohprodukt erhalten.
Dar; nach Variante A oder B jeweils erhaltene Rohprodukt wird aus CpRVOH/HpO unter Zugabe einer Spatelspitze ^inkstaub und wenigen Tropfen HGl (1 mol/1) umkristallisiort. Cchmb.: 163-165 0G.
R,S~3-(2-i;iercapto-propyl )-5 ,6 ,7 ,8-tetrahydro-benzot iieno/2 ,3-(1/; pyrimidin-2,4(iH,3H)-dion 1; R1R2= -(GH2 ) ^-, R3- GH3, 11= 1
Aus R,S-2-i.;ethyl-2,3,6 ,7 ,0,9-hexahydro-benzotliieno/2 , 3-d/thiazolo/3,2-a/pyrimidin-5-on II (R1R2= -(CH0).-, R3= GIL·, 11= 1) analog Beispiel 1, Variante ^
Ausb. : 73 Yj (de reines Rohprodukt)
Schmb.: 217-2200G (GgllfOH/HgO).
3-(2-i..ercfipto-ethyl )-5 ,6 ,7 ,8-tetrahydro -benzothieno/2,3-d/= p,yri,r:idin-2,4(iII,3H)-dion I; R1R2- -(GH2)^-, R3= II, n= 1
Aus 2,3,6,7,8,9-iiexahydro-benzothieno/2 ,3-d/thiazolo/3,2-a/ = pyriinidin-5-on II (R1R2= -(JH2) -, Ii3= H, n= 1) analog Beispiel 1, Variante A
Ausb.: 86 /0 (de reines Rohprodukt).
Schmb.: I67-I69 0C (O2II5OIlAl2O). Beispiel 4
R,S-3-(2-f.Iercapto-propyl )-5 , 6~diinethyl-thieno/2 , 3-d/pyri-Hiidin-2,4(1iI,3H)-dion I; R1= R2= R3= GH3, n=
Aus R,S-2,6,7-trimethyl-2,3~dihydro-thiazolo/3,2-a/thieno-/2,3-d/pyri::iidin-5-on II (R1= R2= R3= CiI3, n= 1) analog Beispiel 1, Variante Λ. Ausb.: 73 '/» (dc reines Rohprodukt). Schiab.: 204-206 0G (G2Ii5OIlAl2O).
3-(3-i'iercapto-propyl )~5,6-dimethyl-t'aieno/2 , 3-d/pyrii;iidin-2,4(iiI,3H)-dion I; R1= R2= GH3, R3= H, n=
Aus 2,3-Dimethyl-7,8-dihydro-6lI-tiiieno/2/ ,3' :4, /2,1-b/1,3-thiazin-4-on II (R1= R2= GH3, R3- II, n= 2). Analog Beispiel 1, Variante A0 Ausb.: 69 % (de reines
Rohprodukt).
Analog Beispiel 1, Variante B. Ausb.: 16 % (de reines
Rohprodukt). Schmb.: 190-193 0G (C2Ii5O^Al2O).
R,S-3-(2-i.ieroapto-propyl )-6,7-dihydro-5H-cyclopenta/4,5/= thieno/2,3-d/pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion I; R1R2= -(G1H2J3-, R3- G1H3, n=
Aus R,S-2-Liethyl-2,3i7,e-tetrahydro-6H-cyclopenta/4,5/tiiieno: /2,3-d/pyrii:iidin-5-on II (R1R2= -(CH2J3-, R3= UH3, n= 1) analog Beispiel 1, Variante A. Ausb.: 66 -,Ό (de reines Rohprodukt). Schmb.: 207-209 0G (Gf 2Hr0H/H20).
RJö-3-(2-Uercapto-propyl)-6-phenyl-thieno/2,3-d/pyrimidin-2,4(111,3H)-dion I; R1= G6H5, R2= H, R3= Qn^ n=
293Q24
Aus R,S-2-i.;ethyl-7-plienyl-2>3-dihydro-thiazolo/3|2-a/thieno = /2,3-d/pyrimidin-5-on II (R1- GgH5, R2= Ii, R3= G1H3, n= 1) analog Beispiel 1, Variante A
Ausb. : 42 % (de reines Rohprodukt). Schmb.: 256-260 0C
Untersuchungen zu immunregulatorischen Effekten von 3-(I.iercaptoaIkyl )thieno/2,3-d/pyrimidin-2 ,4( 111, 3H)-dionen der allgemeinen Formel I
Der Nachweis einer im;.mnregulatorischen V/irkcamkeit wurde mit Hilfe folgender Techniken geführt:
1. Perkutaner Test zum Nachweis einer Kontaktüberempfindlichkeit vom verzögerten Typ (Effektor-T-Lymphozyten-Aktivität) am LIeorschweinchen (Albinokoloniezucht)
2. Rosettentest nach Zaalberg (Antwort auf die Anti-Schaf= ery 11 iro zy t c n- Ifiü.uuiantwo rt der i.iaus )
3. Plaquetest nach Cunningham (Einfluß auf die humorale Immunantwort der I.iaus)
1 . Perkutaner Test zum Nachweis einer Kontaktüberemv'findlichkeit
Die epikutane Applikation von i-Fluor-2,4-dinitro-benzen (DiTFl)) führt beim j.Ieersjhweinchen und bei der i.iaus zur Entwicklung einer verzögerten Überempfindlichkeit, eines Immunstatus, der an die klonale Vormehrung TKP-spezifischer T-Lymphozyten (^jj^^-Ly) gebunden ist. Erfolgt nach einer Latenzperiode von mindestens 5 Tagen eine erneute DNFB-Applikation, ko;unt es zu einer Reaktion mit den T^,,,,-Ly diese; Hautbereiches, einer Freisetzung von Lymphokinen und dadurch zu einer lokal begrenzten Entzündungsreaktion. Sieben Tage nach der Immunisierung mit 1 tigern DuFB wurden die Flanken der Versuchstiere (Albino-Meerschweinchen) enthaart und durch Aufbringen je eines Tropfens 0,5',υ, 0,'%, 0,05'/i, O,O25/i und 0,0V,yiger DNFB-Lösung getestet. Die noch positive Konzentration ist dem Grad der Sensibilisierung umgekehrt proportional. u±G Testergebnisse ergeben sich aus der Stärke
und Anzahl nor positiven iiautreaktionen, der Index (I-ÜTli) aufj dem Ve ι.γ;1 eich der Tost- und Kontrolltiere (mf., und m,r). Die Substanzbehandlung erfolgte peroral, i..ittels ^chlundsonde wurde eine tägliche Dosis von 2 mg/kg Körpermasse als Suspension in Wasser gegeben. JJehandlungsdauer: Tag +1 (ein Teig nach der Immunisierung) bis -t-6. uie Kontrolltiere erhielten nur die als Vertreibungsmittel eingesetzte Lactose.
Ergebnisse des Nachweises einer Kontaktüberempfindlichkeit:
3-(;.iercaptoalkyl)thieno/2,3-d/- i-D'R = !Ü2L . 1 OO pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion " 111K
der allgemeinen Formel I 24 h-Reaktion
R1R2= -(CH2)4-, R3= il, n= 1 110
100
R^R2= -(GHg)4-, R3= GH3, η= 1
R1R2= -(GIIg)4-, R3= H, η= 2 1/,O
R1= R2- R3= GIL·, η- 1 140
R1= R2= GH3, R3= H, η= 2 110
R1R2- -(GHg)3-, R3- GH3, η= 1 140
RU GgH5, R2= II, R3= GIL·, η= 1 90
Aus den Vierten wird deutlich, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R1R2= -(GHg)4-, R3= H, n= 2; il1= R2- R3= GII3, n= 1 sowie R1R2= -(GIIg)3-, R3= GH3, n= einen gut nachweisbaren ütimulierungseffekt auf die Effektor-T-Lymphozyten-abhängige überempfindlichkeit haben (.Steigerung des SensibilisierUi-gsgrades um j-ev/eils 40 '/J).
2_<,mRooettentost nach Zaalberß
Die Verbindung de:· allgemeinen Foi-niel 1 mit RR = - (CH„) ^ -, R = II, 11= 1 wurde bezüglich des Einflusses auf die AntiSchaf erythrozyten-Immunantwort der I.Iauo (Inzuchstamm GBA) untersucht. Dabei kam der Rosettentest nach Zaalberg zum
Einsatz. Diese Lethode erlaubt die Bestimmung«antigenbindender Lymphozyton (Anlagerung vo.n antigenen ^.;haferythrozyten - Rosette) und erfaßt damit eine sehr frühe Phase bei der Ausbildung einer spezifischen Im;:amant\vort. Yi0Oh Immunisierung mit Schaferythrozyten wurde am Tag +3 ein Durchschnittswert von 11,8 - 2,0 Rosetten bildender Zellen (IiJiZ) pro 1000 kernhaltige Zellen bei insgesamt 9 untersuchten I.lüusen ermittelt.
Durch i.p. Applikation von 0,23 mg I (R R^ = -(J;:„),,-, RJ= it, η- I )/I,iaus 24 Stunden nach der Antigengabe koziiite die Zahl der REZ um 69 'Λ> erhöht werden. Der Tost wurde ebenfalls an Tieren durchgeführt; die Differenz der i.dttol ;erte erwies sich mit p<0,005 (t-Test nach Student) als signifikant.
3.Plaquetest nach Cunningham
Der Einfluß der Verbindung der allgemeinen Formel 1 mit RR - -(G1IIp)^-, ίϊ = H, η= 2 'auf die humorale Immunantwort wur.e an I.iiiusen des Inzuchtstam.^os G1LA und mittels Plaquetest nach Cunningham untersucht. Diese Technik erlaubt die quantitative und getrennte Erfassung IgH- und IgG-Antikörper produzierender Zellen (= Plaquebildende Zellen, PBZ).
12 Durch orale Applikation von täglich 2 mg 1 (R R = -(CH0),-, R- H, n- 2)/kg Kürpormasse an den Tagen -2 bis +2 konnte die Anzahl Igi.i-PüZ/10 Zellen auf einen Durchschnittswert von 396 - 110 gesteigert werden. Die Werte der Kontrolltiere lagen bei 213 - 100. Die Differenz erwies sich im t-Test nach Student mit p<0,05 als signifikant.
Die gleiche Form der Behandlung verursachte in zwei Experimenten eine Unterdrückung der IgÜ-PBZ/10° Zellen auf 131,4 - 69 (Kontrollen: 308 - 200) bzw. 85 - 40 (Kontrollen:
IG') R ί 77 )
Beide Ergebnisse (IgM- bzw. IgG-PBZ) sprechen für eine iim:iunregulatorische Wirkung der getesteten Verbindung der allgemeinen Formel I mit R1R2= -(CiI2).-, R3= H, n= 2.
3- (Ivlercaptoalkyl )thieno/2,3-d/p.yrimidin-2 ,4 (1H, 3H )-dionen
der allgemeinen Formel I
Der ilachvveis der antiphytoviralen V/irksamkeit von Verbindungen der allgemeinen formel I wurde mit Hilfe folgender i.Iethoden geführt (Literatur: Schuster, Cr„ : Arch.l'hytopathol.u. Pflanzenschutz Y}_ (1977) 229; Schuster,G.: Arch.Phytopathol.u.Pflanzenschutz JM_ (1975) 225; Kluge,S., Marcinka,K.: Acta virol. 2J_ (1979) 143):
1. Hemmung der Vermehrung des Kartof el-X-Virus (TVX) in inokulierten und sekundär infizierten iJlüttern von liicotiana tab a cum L.cv. ' Scmsun'bzv/. 'Saiiisun K.l'
2. Heiamung der Anzahl der durch Tabakmonaik-Virus (T:.:V) hervorgerufenen Lokalläsionen auf inokulierten Blättern von liicotiana tabacum L.cv. ' Samsun'
3. iiemrnung der Vermehrung des Rotkleescheckungs-Virus (iiOi.IV) in Pisum sativum L.cv. speciosum (Dierb.)
Alef 'iiadja'als syetemischer V/irt
Ergehuis.'-e den Nachweises einer antii'hytoviralen V/i
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Claims (5)
- Va t G ίit ans ν rUc h g1. Vorfahren zur Herstellung von ·')-(l.Iercaptoo. J. kyl )thieno= /2, 3-d/pyri:.;idin-2 , ! (1H,3H)-dioneü der allgemeinen Formel I,dadurch gekennzeichnet, daß Thiazole-(bzw. 1 , 3-'±'hiazino )--/3 ,2-a/tiiieiio/2 , 3-d/pyrii:iidiiionG der allgemeinen Fonael II,1 ?wobei i-i und R" gleich oder verschieden «ein koiinen und ein II-Atom, einen i-iiederalkyl- oder Phenyl-^est bedeuten oder cycloaliphaticch verbrückt vorliegen3
und R eine;:1. H-Atorn oder einer Liethylgi'uppe entspricht und η = 1 odei1 2 bedeutet,durch hydrolytische itin^öffnung am (i-ntoia des cyclischen IsothioharnstoffC-otrukturelementes zu den 3-(Wercaptoalkyl) thieno/2 , 3-d/pyrir,iidin-2 ,/' (1Ii, 3H)-dionen der allgemeinen12 3 Forme] I urager.eti'.t worden, wobei ii , Λ , R und η die vorstehend ,'genannten. Le eutungen haben. - 2. '/erfahren nach Anspruch 1 , dadurch..^elcejin.zeichnet, da(3 die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Erhitzen der Verbindungen der allgemeinen Formol II mit w;i.:'irigen odor v;:/.i.irig-aJ.kanoIisehen Alkalihyd.roxid-'j.üsungen, ,. fs. Viis suüi Siedepunkt der iieo.ktionsmischung, erfolgt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinenFormel I wäßrige Natronlauge (vorzugsweise 2-4 mol/l) verwendet wird und der lioaktionsmischung Yjinkstaub beigefü)-;t wird.
- 4. Vorfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet^ daß die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen FormelI durch Erhitzen der Verbindungen der allgemeinen FormelII .mit v/i-.iji'igon oder wäßrig-alkanolischen i,Iinera.lsüuren, ggfs. biß zum Siedepunkt der lieaktionsmisohung, erfolgt.
- 5. Verfahren na-.;h Αηπ|·ηιοη Ί und 41 dadurch gekennzeichnet, daß zur Herptellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I Löschungen von Ethanol und .Salzsäure (vorzugsweise 0,5-2 mol/l) im i.'ischungsverhältnio von vorzugsweise 1:0,5 - 1:2 verwendet werden.
Priority Applications (1)
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---|---|---|---|
DD34003790A DD293824A5 (de) | 1990-04-24 | 1990-04-24 | Verfahren zur herstellung von 3-(mercaptoalkyl)=thieno/2,3-d/pyrimidin-2,4(1h,3h)-dionen |
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DD (1) | DD293824A5 (de) |
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WO2000012514A1 (en) * | 1998-08-28 | 2000-03-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
WO2001014344A2 (de) * | 1999-08-26 | 2001-03-01 | Ibfb Gmbh Privates Institut Für Biomedizinische Forschung Und Beratung | Mehrcyclische pyrimidin-2,4(1h, 3h)-dione mit funktionalisierten alkylresten in 1- und/oder 3-position, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen |
WO2001083489A1 (en) * | 2000-05-04 | 2001-11-08 | Astrazeneca Ab | THIENO[2,3-d]PYRIMIDINEDIONES AND THEIR USE AS PHARMACEUTICALS |
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- 1990-04-24 DD DD34003790A patent/DD293824A5/de not_active IP Right Cessation
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