ES2209110T3 - Nuevos derivados de acidos aninoalcano sulfonicos, fosfonicos y fosfinicos, su preparacion y su uso como medicamentos. - Google Patents

Nuevos derivados de acidos aninoalcano sulfonicos, fosfonicos y fosfinicos, su preparacion y su uso como medicamentos.

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ES2209110T3
ES2209110T3 ES98904231T ES98904231T ES2209110T3 ES 2209110 T3 ES2209110 T3 ES 2209110T3 ES 98904231 T ES98904231 T ES 98904231T ES 98904231 T ES98904231 T ES 98904231T ES 2209110 T3 ES2209110 T3 ES 2209110T3
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Jean-Jacques Berthelon
Philippe Durbin
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Abstract

Compuestos de fórmula (I) en la que X representa R1, R2, R3 se eligen entre hidrógeno y un radial alquilo C1-C7 A representa una agrupación de fórmula siendo v y w= 0, 1, 2 o una agrupación de fórmula estando elegidos R5 y R6 independientemente entre sí entre hidrógeno, un radical alquilo C1-C7, un radical arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono y un radical heteroarilo elegido entre furilo, tienilo y tiazol, pudiendo portar los radicales arilo y heteroarilo 1 a 3 sustituyentes elegidos entre un grupo alquilo C1-C7, un halógeno o un grupo trifluorometilo, y t= 1-3. R4 se elige entre hidrógeno, un radical alquilo C1-C7, un radical CF3, un radical arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono y un radical heteroarilo elegido entre furilo, tienilo y tiazol, pudiendo portar los radiales arilo y heteroarilo 1 a 3 sustituyentes elegidos entre un grupo alquilo C1-C7, un halógeno o un grupo trifluorometilo, M representa un metal monovalente (Na, K, Li) o un metal divalente (Ca, Mg, Sr, Zn), m= 1ó 2, p= 1-2 y q= 1-2, siendo p y q tales que se asegure la neutralidad eléctrica de la sal, no siendo R4 un radical metilo cuando R1, R2 y R3 representan hidrógeno.

Description

Nuevos derivados de ácidos aninoalcano sulfónicos, fosfónicos y fosfínicos, su preparación y su uso como medicamentos.
La presente invención se refiere a derivados de ácidos sulfónicos, fosfónicos y fosfínicos destinados al tratamiento de la dependencia del alcohol y otras sustancias.
La patente japonesa JP 7612093 describe compuestos de fórmula:
1
como hipocolesterolémicos.
La patente japonesa JP 63201643 describe el uso de 4-palmitilsulfonato de potasio como coadyuvante en soportes fotográficos.
El documento FR-A-2.457.281 ha descrito sales de acetilhomotaurina como estabilizadores de membrana. La sal de calcio de acetilhomotaurina se utiliza en el tratamiento del alcoholismo (con el nombre de acamprosato).
La presente invención tiene como objeto nuevos derivados de ácidos sulfónicos, fosfónicos y fosfínicos representados por la fórmula (I):
2
en la que
X representa
---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}
---
R_{1}, R_{2}, R_{3} se eligen entre hidrógeno y un radial alquilo C_{1}-C_{7}
A representa una agrupación de fórmula
3
siendo v y w= 0, 1, 2
o una agrupación de fórmula
4
estando elegidos R_{5} y R_{6} independientemente entre sí entre hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{7}, un radical arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono y un radical heteroarilo elegido entre furilo, tienilo y tiazol, pudiendo portar los radicales arilo y heteroarilo 1 a 3 sustituyentes elegidos entre un grupo alquilo C_{1}-C_{7}, un halógeno o un grupo trifluorometilo, y t= 1-3.
R_{4} se elige entre hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{7}, un radical CF_{3}, un radical arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono y un radical heteroarilo elegido entre furilo, tienilo y tiazol, pudiendo portar los radiales arilo y heteroarilo 1 a 3 sustituyentes elegidos entre un grupo alquilo C_{1}-C_{7}, un halógeno o un grupo trifluorometilo,
M representa un metal monovalente (Na, K, Li) o un metal divalente (Ca, Mg, Sr, Zn),
m= 1 ó 2,
p= 1-2 y q= 1-2, siendo p y q tales que se asegure la neutralidad eléctrica de la sal,
no siendo R_{4} un radical metilo cuando R_{1}, R_{2} y R_{3} representan hidrógeno.
Los compuestos de la invención pueden contener centros quirales. Los isómeros ópticos, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros forman parte de la invención.
La solicitante ha mostrado que esta familia de productos permite reducir el consumo de alcohol en ratas que presentan una dependencia alcohólica. Sus aplicaciones terapéuticas se refieren entre otros al dominio de la dependencia del alcohol y otras sustancias susceptibles de ocasionar un hábito, como por ejemplo los derivados opiáceos, los nicotínicos, los cafeínicos, las anfetaminas, los cannabinoides y los tranquilizantes.
La presente invención se extiende también a composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo uno de los compuestos de fórmula (I), eventualmente en combinación con uno o varios excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones según la invención se podrán citar, a modo de ejemplo y de forma no limitativa, comprimidos, píldoras, soluciones bebibles y cápsulas.
Los compuestos de la invención pueden administrarse a dosis comprendidas entre 0,01 g y 1 g de una a tres veces al día.
Entre los compuestos preferidos de fórmula 1 se pueden citar por ejemplo:
3-(2-(metil)propanoilamino)propanosulfonato de calcio,
3-(2-(metil)propanoilamino)propanosulfonato de magnesio,
3-(butanoilamino)propanosulfonato de calcio,
3-(butanoilamino)propanosulfonato de magnesio,
3-(pentanoilamino)propanosulfonato de calcio,
3-(benzoilamino)propanosulfonato de calcio,
3-(benzoilamino)propanosulfonato de magnesio,
3-(2-(metil)propanoilamino)propanosulfonato de cinc,
3-(2-(metil)propanoilamino)propanosulfonato de estroncio,
3-(3-(metil)butanoilamino)propanosulfonato de calcio,
3-(3-(metil)butanoilamino)propanosulfonato de magnesio,
3-(2,2-(dimetil)propanoilamino)propanosulfonato de calcio,
3-(2,2-(dimetil)propanoilamino)propanosulfonato de magnesio,
3-(acetilamino)-2-metilpropanosulfonato de calcio,
3-(acetilamino)-3-metilpropanosulfonato de calcio,
3-(acetilamino)-3-metilpropanosulfonato de magnesio,
3-(acetilamino)-1-metilpropanosulfonato de calcio,
3-(acetilamino)-2-fenilpropanosulfonato de calcio,
2-(2-acetilaminometil)fenilmetanosulfonato de calcio,
N-metil-3-(acetilamino)propanosulfonato de calcio,
3-(acetilamino)-2,2-dimetilpropanosulfonato de calcio,
3-(trifluorometilcarbonil)propanosulfonato de calcio.
Se prefieren muy particularmente los compuestos de fórmula I en la que R_{4} es un radical alquilo C_{2}-C_{7} y especialmente un radical ramificado.
Los compuestos siguientes forman parte igualmente de la invención:
Ácido 3-((2-metil)propanoilamino)propanosulfónico,
Ácido 3-(butanoilamino)propanosulfónico,
Ácido 3-(pentanoilamino)propanosulfónico,
Ácido 3-(benzoilamino)propanosulfónico,
Ácido N-metil-3-(acetilamino)propanosulfónico,
Ácido 3-((3-metil)butanoilamino)propanosulfónico,
Ácido 3-((2,2-dimetil)propanoilamino)propanosulfónico,
Ácido 3-(acetilamino)-2-metilpropanosulfónico,
Ácido 3-(acetilamino)-3-metilpropanosulfónico,
Ácido 3-(acetilamino)-1-metilpropanosulfónico,
Ácido 3-(acetilamino)-2-fenilpropanosulfónico,
Ácido 2-(2-acetilaminometil)fenilmetanosulfónico,
Ácido 3-(acetilamino)-2,2-dimetilpropanosulfónico,
Ácido 3-(trifluorometilcarbonoil)propanosulfónico.
La invención se dirige igualmente a un procedimiento de preparación de compuestos de la invención. Éste se resume en el esquema 1.
\newpage
Esquema 1
5
La reacción puede efectuarse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (II) con la base M(OH)_{z}, siendo z la valencia de M, y manteniendo después una temperatura comprendida entre 15ºC y 20ºC, se añade el anhídrido de fórmula (IV). Se deja reaccionar durante una noche y después de tratamiento se obtiene el compuesto de fórmula (I).
La lista de ejemplos siguientes que ilustra la invención no es limitativa. En los datos de resonancia magnética nuclear de protón (RMN-^{1}H) se han utilizado las abreviaturas siguientes:
\bullet ppm por partes por millón,
\bullet s por singlete,
\bullet d por doblete,
\bullet t por triplete,
\bullet c por cuatriplete,
\bullet m por complejo masivo,
\bullet j por los acoplamientos expresados en hercios,
\bullet dd por doblete de dobletes.
Ejemplo 1 3-(2,2-(Dimetil)propanoilamino)propanosulfonato de calcio
6
C_{16}H_{32}CaN_{2}O_{8}S_{2}, PM= 484,65.
Se añaden 8,1 g (0,11 mol) de Ca(OH)_{2} a una solución de 22,3 g (0,1 mol) de ácido aminopropanosulfónico en una cantidad suficiente de agua destilada. Se obtiene una suspensión blanca que se mantiene con agitación durante 15 minutos.
Se enfría a 15ºC y se añaden gota a gota 35,2 g (0,2 mol) de anhídrido (2,2-dimetil)propanoico manteniendo la temperatura entre 15ºC y 20ºC. Se lleva enseguida a agitación durante una noche a temperatura ambiente. La solución obtenida se evapora a continuación a vacío y el residuo se resuspende con cantidad suficiente de agua destilada para solubilizarlo. Se añaden de nuevo 17,6 g (0,1 mol) de anhídrido (2,2-dimetil) propanoico a entre 15ºC y 20ºC y después se deja de nuevo una noche con agitación a temperatura ambiente. Se evapora hasta sequedad a vacío. El residuo se resuspende en 300 ml de etanol absoluto que contiene 1,5 ml de ácido clorhídrico concentrado. El precipitado obtenido se filtra con succión y se seca. Se resuspende inmediatamente en la cantidad de agua destilada necesaria para su disolución. Después del lavado con éter, se añade lentamente acetona a la fase acuosa hasta la obtención de una turbiedad persistente. Se prosigue la agitación hasta el final de la precipitación, se filtra por succión y se seca.
Peso obtenido: 4,5 g (rend.: 37%).
PF_{G}: 300ºC.
IR\gamma_{C=O}: 1623 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta en ppm: 0,83 (s, 3 CH_{3}), 1,59 (m, CH_{2}), 2,56 (m, CH_{2}), 2,97 (m, CH_{2}).
Análisis ponderal: (C_{16}H_{32}CaN_{2}O_{8}S_{3}\cdot0,25 H_{2}O).
%C %H %Ca %N %S
Calculado 39,65 6,66 8,27 5,78 13,23
Encontrado 38,72 6,61 8,49 5,87 13,33
Ejemplo 2 3-(2-(Metil)propanoilamino)propanosulfonato de calcio
7
C_{14}H_{28}CaN_{2}O_{8}S_{2}, PM= 456,60.
PF_{G}> 360ºC.
IR\gamma_{C=O}: 1644 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta en ppm: 1,1 (d, 2 CH_{3}); 1,93 (m, CH_{2}), 2,48 (m, CH_{2}), 2,90 (m, CH_{2}), 3,29 (t, CH_{2}).
Análisis ponderal:
%C %H %Ca %N %S
Calculado 36,83 6,18 8,78 6,14 14,04
Encontrado 36,96 6,27 8,70 6,27 14,25
Ejemplo 3 3-(2-(Metil)propanoilamino)propanosulfonato de magnesio
8
C_{14}H_{28}MgN_{2}O_{8}S_{2}, PM= 440,83.
PF_{G}: 270-273ºC.
IR\gamma_{C=O}: 1644 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta en ppm: 0,95 (d, 2 CH_{3}), 1,78 (m, CH_{2}), 2,34 (m, CH_{2}), 2,76 (m, CH_{2}), 3,14 (t, CH_{2}).
Análisis ponderal:
%C %H %Mg %N %S
Calculado 36,65 6,59 5,30 6,11 13,97
Encontrado 36,56 6,60 5,52 6,15 13,57
Ejemplo 4 3-(Butanoilamino)propanosulfonato de calcio
9
C_{14}H_{28}CaN_{2}O_{8}S_{2}, PM= 456,60.
PF_{G}> 360ºC.
IR\gamma_{C=O}: 1633 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta en ppm: 0,81 (t, CH_{3}), 1,49 (m, CH_{2}), 1,84 (m, CH_{2}), 2,12 (t, CH_{2}), 2,83 (m, CH_{2}), 3,21 (t, CH_{2}).
Análisis ponderal:
%C %H %Ca %N %S
Calculado 36,83 6,18 8,78 6,14 14,04
Encontrado 36,84 6,23 8,79 6,30 14,29
Ejemplo 5 3-(Butanoilamino)propanosulfonato de magnesio
10
C_{14}H_{28}MgN_{2}O_{8}S_{2}, PM= 440,83.
PF_{G}: 325ºC.
IR\gamma_{C=O}: 1635 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta en ppm: 0,94 (t, CH_{3}), 1,98 (m, CH_{2}), 2,26 (t, CH_{2}), 2,97 (m, CH_{2}), 3,35 (t, CH_{2}).
Análisis ponderal: (C_{14}H_{28}MgN_{2}O_{8}S_{2}\cdot2 H_{2}O)
%C %H %Mg %N %S
Calculado 35,26 6,76 5,10 5,38 13,45
Encontrado: 35,11 6,62 5,35 5,90 13,10
Ejemplo 7 3-(Pentanoilamino)propanosulfonato de calcio
11
C_{16}H_{32}CaN_{2}O_{8}S_{2}, PM= 484,65.
PF_{G}> 360ºC.
IR\gamma_{C=O}: 1633 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta en ppm: 0,99 (t, CH_{3}), 1,4 (m, CH_{2}), 1,67 (m, CH_{2}), 2,04 (m, CH_{2}), 2,35 (t, CH_{2}), 3,03 (m, CH_{2}), 3,41 (t, CH_{2}).
Análisis ponderal:
%C %H %Ca %N %S
Calculado: 39,65 6,66 8,27 5,78 13,23
Encontrado: 39,75 6,75 8,33 5,54 13,23
Ejemplo 8 3-(Benzoilamino)propanosulfonato de calcio
12
C_{20}H_{24}CaN_{2}O_{8}S_{2}, PM= 524,63.
PF_{G}> 360ºC.
IR\gamma_{C=O}: 1637 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (D_{2}O) en ppm: 1,78 (m, CH_{2}), 2,72 (m, CH_{2}), 3,21 (t, CH_{2}), 7,2-7,45 (m, 5AR).
Análisis ponderal: (C_{20}H_{24}CaN_{2}O_{8}S_{2}\cdot1 H_{2}O)
%C %H %Ca %N %S
Calculado: 44,27 4,83 7,39 5,16 11,82
Encontrado: 43,98 4,75 7,23 5,11 11,42
Ejemplo 9 3-(Benzoilamino)propanosulfonato de magnesio
13
C_{20}H_{24}MgN_{2}O_{8}S_{2}, PM= 508,86.
PF_{G}: 350ºC.
IR\gamma_{C=O}: 1640 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta en ppm: 1,9 (m, CH_{2}), 2,83 (m, CH_{2}), 3,33 (t, CH_{2}), 7,32-7,68 (m, 5AR).
Análisis ponderal: (C_{20}H_{24}MgN_{2}O_{8}S_{2}\cdot2 H_{2}O):
%C %H %Mg %N %S
Calculado: 44,08 5,18 4,46 5,14 11,77
Encontrado: 44,49 5,18 4,48 5,16 11,42
Ejemplo 11 3-(2-(Metilpropanilamino)propanosulfonato de cinc
14
C_{14}H_{28}N_{2}O_{8}S_{2}Zn, PM= 481,89.
PF_{G}: 114ºC.
IR\gamma_{C=O}: 1637 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta en ppm: 0,77 (d, CH_{3}), 1,6 (m, CH_{2}), 2,17 (m, CH), 2,58 (m, CH_{2}), 2,97 (t, CH_{2}).
Análisis ponderal: (C_{14}H_{28}N_{2}O_{8}S_{2}Zn\cdot2 H_{2}O)
%C %H %N %S %Zn
Calculado: 32,46 6,27 5,41 12,38 12,62
Encontrado: 32,46 6,27 5,30 12,38 12,44
Ejemplo 12 3-(2-(Metil)propanoilamino)propanosulfonato de estroncio
15
C_{14}H_{28}N_{2}O_{8}S_{2}Sr, PM= 504,14.
PF_{G}: 345-350ºC
IR\gamma_{C=O}: 1642 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta en ppm: 1 (d, CH_{3}), 1,83 (m, CH_{2}), 2,39 (m, CH), 2,8 (m, CH_{2}), 3,19 (t, CH_{2}).
Análisis ponderal:
%C %H %N %S %Sr
Calculado: 33,36 5,60 5,56 12,72 17,38
Encontrado: 33,12 5,62 5,24 12,24 17,85
Ejemplo 13 3-(3-(Metil)butanoilamino)propanosulfonato de calcio
16
C_{18}H_{32}CaN_{2}O_{8}S_{2}, PM= 484,65.
PF_{G}> 350ºC
IR\gamma_{C=O}: 1633 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta en ppm: 0,91 (d, 2 CH_{3}), 1,89-2,12 (m, 2 CH_{2} + CH), 2,92 (m, CH_{2}), 3,3 (t, CH_{2}).
Análisis ponderal:
%C %H %Ca %N %S
Calculado: 39,65 6,66 8,27 5,78 13,23
Encontrado: 39,07 6,41 8,37 5,83 13,08
Ejemplo 14 3-(3-(Metil)butanoilamino)propanosulfonato de magnesio
17
C_{18}H_{32}MgN_{2}O_{8}S_{2}, PM= 468,88
PF_{G}: 280-287ºC
IR\gamma_{C=O}: 1644 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta en ppm: 0,66 (d, 2 CH_{3}), 1,63-1,67 (m, 2 CH_{2} + CH), 2,67 (m, CH_{2}), 3,05 (t, CH_{2}).
Análisis ponderal: (C_{18}H_{32}MgN_{2}O_{8}S_{2}\cdot2 H_{2}O)
%C %H %Mg %N %S
Calculado: 38,05 7,18 4,81 5,55 12,70
Encontrado: 38,40 7,10 5,53 5,67 13,13
Ejemplo 15 3-(2,2-(Dimetil)propanoilamino)propanosulfonato de magnesio
18
C_{16}H_{32}MgN_{2}O_{8}S_{2}, PM= 468,88.
PF_{G}: 200-250ºC.
I\gamma_{C=O}: 1630 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta en ppm: 1,28 (s, 3 CH_{3}), 2,04 (m, CH_{2}), 3,02 (m, CH_{2}), 3,42 (t, CH_{2}).
Análisis ponderal: (C_{18}H_{32}MgN_{2}O_{8}S_{2}\cdot5 H_{2}O)
%C %H %Mg %N %S
Calculado: 34,42 7,57 4,35 5,04 11,49
Encontrado: 33,94 7,48 4,35 5,38 11,68
Ejemplo 16 3-(Acetilamino)-2-metilpropanosulfonato de calcio
19
C_{12}H_{24}CaN_{2}O_{8}S_{2}, PM= 428,54
PF_{G}: 270ºC
IR\gamma_{C=O}: 1638 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta en ppm: 1,15 (d, CH_{3}), 2,07 (s, CH_{3}), 2,25 (m, CH), 2,83 (m, CH), 3,02 (m, CH), 3,24 (n, CH_{2}).
Análisis ponderal: (C_{12}H_{24}CaN_{2}O_{8}S_{2}\cdot0,5 H_{2}O)
%C %H %Ca %N %S
Calculado: 33,83 5,65 9,35 6,54 14,96
Encontrado: 32,41 5,74 9,28 6,27 14,47
Ejemplo 17 3-(Acetilamino)-3-metilpropanosulfonato de calcio
20
C_{12}H_{24}CaN_{2}O_{8}S_{2}, PM= 428,54
PF_{G}: 275-285ºC
IR\gamma_{C=O}: 1364 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta en ppm: 1,15 (d, CH_{3}), 1,85 (m, CH_{2}), 1,98 (s, CH_{3}), 2,91 (t, CH_{2}), 3,94 (m, CH).
Análisis ponderal: (C_{12}H_{24}CaN_{2}O_{8}S_{2}\cdot0,5 H_{2}O)
%C %H %Ca %N %S
Calculado: 32,96 5,76 9,17 6,41 14,66
Encontrado: 32,61 5,79 8,95 6,34 14,29
Ejemplo 18 3-(Acetilamino)-3-metilpropanosulfonato de magnesio
21
C_{12}H_{24}MgN_{2}O_{8}S_{2}, PM= 428,54.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta en ppm: 1,1 (d, CH_{3}), 1,78 (m, CH_{2}), 1,9 (s, CH_{3}), 2,84 (t, CH_{2}), 3,85 (m, CH).
Ejemplo 19 3-(Acetilamino)-1-metilpropanosulfonato de calcio
22
C_{12}H_{24}CaN_{2}O_{8}S_{2}, PM= 428,24
PF_{G}> 360ºC.
IR\gamma_{C=O}: 1670 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta en ppm: 1,44 (d, CH_{3}), 1,77 (m, CH), 2,11 (s, CH_{3}), 2,33 (m, CH), 3,03 (m, CH), 3,45 (m, CH_{2}).
Análisis ponderal:
%C %H %Ca %N %S
Calculado: 33,63 5,65 9,35 6,54 14,96
Encontrado: 33,34 5,67 9,35 6,50 15,06
Ejemplo 20 2-(2-Acetilaminometil)fenilmetanosulfonato de calcio
23
C_{20}H_{24}CaN_{2}O_{8}S_{2}, PM= 524,63.
PF_{G}: 260-265ºC
IR\gamma_{C=O}: 1640 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta en ppm: 2 (s, CH_{3}), 4,26 (m, CH_{2}), 4,48 (s, CH_{2}), 7,3-7,4 (m, 4AR).
Análisis ponderal: (C_{20}H_{24}CaN_{2}O_{8}S_{2}\cdot1 H_{2}O)
%C %H %Ca %N %S
Calculado: 44,26 4,83 7,38 5,16 11,81
Encontrado: 44,45 4,80 7,63 5,23 11,25
Ejemplo 21 N-Metil-3-(acetilamino)propanosulfonato de calcio
24
C_{12}H_{24}CaN_{2}O_{8}S_{2}, PM= 428,54
IR\gamma_{C=O}: 1611 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta en ppm: 2 (m, CH_{2}), 2,1 (s, CH_{3}), 2,9 (m, CH_{2}), 3,06 (s, CH_{3}), 3,48 (n, CH_{2}).
Ejemplo 23 3-(Acetilamino)-2-fenilpropanosulfonato de calcio
25
C_{22}H_{28}CaNO_{8}S_{2}, PM= 552,69
PF_{G}: 240-250ºC
IR\gamma_{C=O}: 1636 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta en ppm: 1,88 (s, CH_{3}), 3,28-3,48 (m, 2 CH_{2}), 3,69-3,66 (m, CH), 7,33-7,46 (m, 5 AR).
Análisis ponderal: (C_{22}H_{28}CaN_{2}O_{8}S_{2}\cdot1 H_{2}O).
%C %H %Ca %N %S
Calculado: 46,33 5,30 7,02 4,91 11,24
Encontrado: 46,66 5,04 7,23 4,96 10,36
Se darán a continuación los resultados de un estudio farmacológico de los compuestos de la invención:
Consumo de alcohol en ratas dependientes:
Se aíslan en jaulas individuales ratas de cepa Long-Evans de 200 g de peso en el momento del inicio del ensayo. Para establecer la dependencia alcohólica, se les da como única bebida una solución de agua con alcohol al 10% (v/v) durante 3 semanas. La alimentación se les proporciona a voluntad.
Al término de este periodo de 3 semanas, se ofrece al animal durante 2 semanas la elección entre agua y agua con alcohol. Sólo las ratas que consumen más de 3 g/kg de alcohol al día se conservan para la continuación del ensayo.
Al término de este periodo, se administra el producto a estudiar por vía intraperitoneal a la dosis de 100 mg/kg/día durante 2 semanas a lotes de 5 a 8 ratas. Un lote control recibe agua fisiológica por vía intraperitoneal. Todas las ratas tienen libre elección entre agua y la solución con alcohol, y la alimentación es a voluntad.
Los consumos de agua y de solución de alcohol se registran antes y después del tratamiento y se referidos al peso del animal.
A modo de ejemplo, se representa en la figura 1 el efecto del compuesto del ejemplo 1 sobre el consumo de alcohol.
En los ensayos in vitro, se ha mostrado además que estos compuestos tenían la capacidad de desplazar el acetilhomotaurinato de calcio tritiado de una preparación de corte de cerebro de rata.
Ejemplo CI_{50}
(\muM)
1 46,9
3 28,9
14 42
15 49,5
17 93

Claims (4)

1. Compuestos de fórmula
26
en la que
X representa
---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}
---
R_{1}, R_{2}, R_{3} se eligen entre hidrógeno y un radial alquilo C_{1}-C_{7}
A representa una agrupación de fórmula
27
siendo v y w= 0, 1, 2
o una agrupación de fórmula
28
estando elegidos R_{5} y R_{6} independientemente entre sí entre hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{7}, un radical arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono y un radical heteroarilo elegido entre furilo, tienilo y tiazol, pudiendo portar los radicales arilo y heteroarilo 1 a 3 sustituyentes elegidos entre un grupo alquilo C_{1}-C_{7}, un halógeno o un grupo trifluorometilo, y t= 1-3.
R_{4} se elige entre hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{7}, un radical CF_{3}, un radical arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono y un radical heteroarilo elegido entre furilo, tienilo y tiazol, pudiendo portar los radiales arilo y heteroarilo 1 a 3 sustituyentes elegidos entre un grupo alquilo C_{1}-C_{7}, un halógeno o un grupo trifluorometilo,
M representa un metal monovalente (Na, K, Li) o un metal divalente (Ca, Mg, Sr, Zn),
m= 1 ó 2,
p= 1-2 y q= 1-2, siendo p y q tales que se asegure la neutralidad eléctrica de la sal,
no siendo R_{4} un radical metilo cuando R_{1}, R_{2} y R_{3} representan hidrógeno.
2. Los compuestos según la reivindicación 1, elegidos entre los compuestos siguientes:
3-(2-(metil)propanoilamino)propanosulfonato de calcio,
3-(2-(metil)propanoilamino)propanosulfonato de magnesio,
3-(butanoilamino)propanosulfonato de calcio,
3-(butanoilamino)propanosulfonato de magnesio,
3-(pentanoilamino)propanosulfonato de calcio,
3-(benzoilamino)propanosulfonato de calcio,
3-(benzoilamino)propanosulfonato de magnesio,
3-(2-(metil)propanoilamino)propanosulfonato de cinc,
3-(2-(metil)propanoilamino)propanosulfonato de estroncio,
3-(3-(metil)butanoilamino)propanosulfonato de calcio,
3-(3-(metil)butanoilamino)propanosulfonato de magnesio,
3-(2,2-(dimetil)propanoilamino)propanosulfonato de calcio,
3-(2,2-(dimetil)propanoilamino)propanosulfonato de magnesio,
3-(acetilamino)-2-metilpropanosulfonato de calcio,
3-(acetilamino)-3-metilpropanosulfonato de calcio,
3-(acetilamino)-3-metilpropanosulfonato de magnesio,
3-(acetilamino)-1-metilpropanosulfonato de calcio,
3-(acetilamino)-2-fenilpropanosulfonato de calcio,
2-(2-acetilaminometil)fenilmetanosulfonato de calcio,
N-metil-3-(acetilamino)propanosulfonato de calcio,
3-(acetilamino)-2,2-dimetilpropanosulfonato de calcio,
3-(trifluorometilcarbonil)propanosulfonato de calcio.
3. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, que consiste en hacer reaccionar un compuesto de fórmula II:
29
con un compuesto de fórmula III:
(III)M(OH)_{z}
siendo z la valencia del metal M,
y después con un compuesto de fórmula IV:
30
4. Composición farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
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