ES2339432T3 - Sal de acetil l-carnitina con un acido dicarboxilico organico y procedimiento de preparacion. - Google Patents

Sal de acetil l-carnitina con un acido dicarboxilico organico y procedimiento de preparacion. Download PDF

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Abstract

Una sustancia sólida, cristalina, no higroscópica que tiene un punto de fusión de 105-110ºC compuesta por fumarato del ácido acetil L-carnitina.

Description

Sal de acetil L-carnitina con un ácido dicarboxílico orgánico y procedimiento de preparación.
Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a fumarato del ácido acetil L-carnitina, en lo sucesivo abreviado ALCFH, como sustancia novedosa, sólida, cristalina y no higroscópica, a un procedimiento para prepararlo y a las composiciones que comprenden dicha sustancia como principio activo.
Para entender de forma precisa la presente invención, debería hacerse una clara distinción entre la fórmula
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de fumarato del ácido acetil L-carnitina y el compuesto o sustancia iónicos compuestos por fumarato y los iones 2-(acetiloxi)-3-carboxi-N,N,N-trimetil-1-propanaminio.
Como es sabido, las diferentes disposiciones espaciales de los mismos aniones y cationes constituyentes pueden dar lugar a sustancias iónicas que muestren conjuntos de características fisicoquímicas totalmente diferentes, aunque estas sustancias estén representadas por la misma fórmula. Dichas sustancias, por lo tanto, pueden diferir en las propiedades típicas del estado cristalino sólido, como por ejemplo punto de fusión, calor de fusión específico, sistema cristalino, etc. así como en las propiedades particularmente relevantes a su aplicabilidad industrial, como por ejemplo fluencia (cuando aparecen en forma de polvo o gránulos), falta de higroscopicidad, vida útil en depósito y similares.
Por "sustancia cristalina sólida" en el presente documento se quiere decir el ALCFH de la presente invención, es decir, la sustancia en forma de sólido cristalino (estos términos tienen el significado que actualmente se les concede en la terminología técnica y científica), que tiene un punto de fusión de 105-110ºC.
Por "sustancia no higroscópica" en el presente documento se quiere decir una sustancia que muestra la capacidad que posee el ALCFH de la presente invención, de resistir una humedad relativa de al menos 60%, a 25ºC, durante 24 horas, cuando aparece en forma de polvo o gránulos, sin dar lugar a fenómenos adversos de coagulación, aglomeración o incluso delicuescencia que provocaría la pérdida de su fluencia.
Por "higroscópica" en el presente documento se quiere decir la molesta propiedad que muestra la mayoría de las sales de L-carnitina y alcanoil L-carnitina (en particular sus "sales internas") de sufrir, cuando aparecen en forma de polvos o gránulos, una alteración significativa en su fluencia debido a coagulación, aglomeración o incluso delicuescencia, tras la exposición a un entorno con humedad relativa inferior a 50-60%, a 25ºC, durante 24 horas.
2. Descripción de la técnica anterior
Los problemas de almacenaje y procesamiento que supone la alta higroscopicidad de las sales internas de L-carnitina y alcanoil L-carnitina (entre las que se encuentra la sal interna de acetil L-carnitina) se conocen desde hace mucho tiempo. Esta alta higroscopicidad hace que la fabricación y el almacenaje de las formas de presentación sólidas para administración oral sea particularmente problemática.
Sin embargo, las formas de administración como por ejemplo comprimidos y cápsulas representan las formas de presentación preferidas porque facilitan particularmente que los usuarios puedan tomar el compuesto activo y cumplir las pautas de dosificación óptimas.
El problema de la higroscopicidad de las sales internas de L-carnitina y alcanoil L-carnitina se ha resuelto convirtiendo estas sales internas en sales de ácidos farmacológicamente aceptables, suponiendo que dichas sales mantienen las mismas actividades terapéuticas y nutricionales de las sales internas y no muestran efectos tóxicos ni efectos secundarios indeseados.
El descubrimiento de los ácidos farmacológicamente aceptables que poseen la capacidad de convertir dichas carnitinas en sales estables y no higroscópicas se realiza de forma puramente empírica, dado que no se conocen supuestos teóricos para su selección.
Aunque actualmente existen un gran corpus de bibliografía, en particular patentes, que describe la producción de sales de carnitina que se reivindica son estables y no higroscópicas, realmente hasta la fecha sólo se han desarrollado a escala industrial y se han comercializado fumarato del ácido L-carnitina (documento US 4.602.039 Sigma-Tau), L-(+)-tartrato de L-carnitina (documento US 5.703.376 Lonza) y, más recientemente, galactarato de acetil L-carnitina (documento US 5.952.379 Sigma-Tau).
La patente de Estados Unidos 4.602.039 desvela una clase de sales no higroscópicas de L-carnitina y acetil, propionil y butiril L-carnitina en las que los restos aniónicos son los anones de ácidos farmacológicamente aceptables, entre los que se cita el fumarato.
El anión fumarato muestra ventajas notables con respecto a los aniones de otros ácidos farmacológicamente aceptables en tanto en cuanto es un intermedio del ciclo de Krebs y, por lo tanto, es una sustancia natural presente fisiológicamente en el cuerpo humano, al igual que L-carnitina y acetil L-carnitina.
Se ha demostrado la capacidad del fumarato de ayudar al metabolismo del miocardio isquémico al mejorar la producción de ATP así como su eficacia en la eliminación de radicales libres.
La patente mencionada anteriormente describe, entre otros, fumarato del ácido L-carnitina y su preparación (véase el Ejemplo 8). Como se ha indicado anteriormente, el fumarato del ácido L-carnitina muestra una excelente vida útil en depósito, no es higroscópico y en consecuencia tiene se ha comercializado desde hace mucho tiempo.
La patente de Estados Unidos 4.602.039 también pretende "desvelar" la preparación de fumarato del ácido acetil L-carnitina (véase el Ejemplo 6) que se obtendría en forma de un sólido no higroscópico con un punto de fusión de 159-161ºC.
En realidad, ni reproduciendo de forma repetida y exacta los procedimientos de preparación que se describen en el anteriormente mencionado Ejemplo 6 ni aplicando a la preparación del fumarato del ácido acetil L-carnitina el procedimiento que se enseña en términos generales en la columna 2, líneas 18-19 de la patente, ni modificando las condiciones de operación y la selección de disolventes como se describe en ese documento e interpretado a la luz de la actual experiencia de un experto medio en síntesis orgánica, ha sido nunca posible llegar al anteriormente mencionado compuesto en forma de una sustancia sólida, cristalina y no higroscópica.
Por el contrario, el producto de reacción así obtenido se presenta en forma de un fluido pegajoso y espeso o en forma de una capa de consistencia vítrea que se pega con fuerza a las paredes del recipiente de reacción del que es casi imposible sacarlo. La sustancia así obtenida no se solidifica ni es posible determinar su punto de fusión.
En conclusión, esta sustancia no es un producto que pueda emplearse industrialmente para ningún fin, en particular para ninguno de los fines prácticos (mayor vida útil en depósito en entornos no deshumidificados, fluencia durable cuando está en forma de polvo o gránulos, etc.) cuyo logro justifica la conversión de las diversas sales internas de carnitina en sales farmacológicamente aceptables.
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Sumario de la invención
Por lo tanto, el objeto de la presente invención es proporcionar ALCFH en forma de una sustancia sólida, cristalina y no higroscópica y un procedimiento para prepararlo.
Dado que las enseñanzas de la patente de Estados Unidos 4.602.039 no permite obtener dicha sustancia, la sustancia sólida, cristalina, no higroscópica que tiene un punto de fusión de 105-110ºC de la presente invención claramente, es una sustancia novedosa.
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El procedimiento de la presente invención comprende las siguientes etapas:
(a) preparar una siembra de cristalización constituida esencialmente por fumarato del ácido acetil L-carnitina
(a.1)
añadir cantidades equimolares de sal interna de acetil L-carnitina y ácido fumárico a un alcanol inferior, calentando y agitar la mezcla de reacción resultante hasta la completa disolución de los reactivos, obteniendo así una solución;
(a.2)
enfriar la solución a temperatura ambiente y añadir un agente de precipitación en la cantidad mínima necesaria para obtener la formación de un precipitado de fumarato del ácido acetil L-carnitina;
(a.3)
eliminar por filtración y secar el precipitado a usar como siembra de cristalización en la etapa (c);
(b) preparar una solución de cantidades equimolares de sal interna de acetil L-carnitina y ácido fumárico en un alcanol inferior, calentar y agitar la mezcla de reacción resultante hasta la completa disolución de los reactivos, y después enfriar la solución a temperatura ambiente;
(c) sembrar la solución de la etapa (b) con la cantidad mínima de la siembra de cristalización de la etapa (a) necesaria para obtener un precipitado;
(d) aislar el precipitado de etapa (c) eliminándolo por filtración y secándolo en un horno a vacío, obteniendo así una sustancia sólida, cristalina, no higroscópica que tiene un punto de fusión de 105-110ºC compuesta por fumarato del ácido acetil L-carnitina.
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Será obvio que la etapa (a) del procedimiento (es decir la preparación de la siembra de cristalización constituida esencialmente por fumarato del ácido acetil L-carnitina) es necesaria cuando no se dispone de nada de ALCFH. Sin embargo, cuando - después de completar la etapa (d) - se producen grandes cantidades de ALCFH, una muestra diminuta de este mismo producto final puede usarse ventajosamente como siembra de cristalización en la etapa (c) del procedimiento. En consecuencia, la etapa (a) puede considerarse como un procedimiento para preparar una primera siembra de cristalización a usar en un procedimiento para fabricar cantidades considerables de ALCFH. Una vez se ha producido un primer lote de ALCFH de ese modo, pueden usarse pequeñas porciones del mismo como siembra de cristalización en cualquier operación de producción posterior.
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Descripción de las realizaciones preferidas
El alcanol inferior de la etapa (a.1) y (b) se selecciona a partir del grupo constituido por metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol y soluciones acuosas de los mismos. Los alcanoles preferidos son etanol absoluto y 95%-96% v/v de etanol.
El agente de precipitación de la etapa (a.2) se selecciona a partir del grupo constituido por fumarato del ácido L-carnitina, los cloruros, carbonatos y sulfatos de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, sílice y alumbre. El agente de precipitación preferido es fumarato del ácido L-carnitina.
Los metales alcalinos y los metales alcalinotérreos se seleccionan a partir del grupo constituido por sodio, potasio, magnesio y calcio. La cantidad mínima del agente de precipitación de la etapa (a.2) y la siembra de cristalización de la etapa (c) es aproximadamente 0,01-0,5% en peso de la cantidad de sal interna de acetil L-carnitina y ácido fumárico.
En la etapa (c), para aumentar el rendimiento de la sal precipitada, la temperatura de la solución sembrada puede reducirse por debajo de temperatura ambiente, preferentemente a aproximadamente 0ºC-10ºC.
Los siguientes ejemplos no limitantes muestran la preparación de la sustancia de la invención.
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Ejemplo 1 Preparación de la siembra de cristalización con fumarato del ácido L-carnitina como agente de precipitación
A 10 ml de etanol al 95% v/v a aproximadamente 70ºC, se añadieron 2,28 g (0,01 moles) de sal interna de acetil L-carnitina (titulación: 89,3%) y 1,15 g (0,01 moles) de ácido fumárico agitando vigorosamente. La solución resultante ("solución madre") se enfrió a temperatura ambiente mientras se seguía manteniendo en agitación constante. A la solución, se añadieron unos pocos miligramos de fumarato del ácido L-carnitina como agente de precipitación. En unos pocos minutos, se formó un precipitado pesado y blanco que se retiró por filtración una hora después.
El producto así aislado se introdujo en un horno a 30ºC a vacío toda la noche y después a 50ºC a vacío durante otras 4 horas.
Se obtuvieron 2,13 g (rendimiento: 66,7%) de ALCFH sólido, cristalino que se usaron como siembra de cristalización en las preparaciones de los Ejemplos 2 y 3.
Punto de fusión: 105-110ºC.
Análisis elemental:
Calculado C 48,90 H 6,63 N 4,39
Hallado C 48,94 H 6,70 N 4,40
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, \delta, ppm); 6,72 (s, 2H, CH=CH); 5,58 (m, 1H, CH-O); 3,78 (m, 1H, CHH-N); 3,68 (m, 1H, CHH-N); 3,18 (s, 9H (CH_{3})_{3}-N); 2,71 (dd, 1H, CHH-COO); 2,59 (dd, 1H, CHH-COO); 2,09 (s, 3H, CH_{3}-CO).
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Ejemplo 2 Preparación de ALCFH
A 100 ml de etanol absoluto, se añadieron 22,76 g (0,1 moles) de sal interna de acetil L-carnitina (con la valoración indicada anteriormente) y 11,61 (0,1 moles) de ácido fumárico agitando, mientras al mismo tiempo se calentaba la mezcla; se continuó calentando y agitando hasta la disolución completa de los reactivos.
La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente.
Cuando la solución alcanzó temperatura ambiente, se le añadieron unos pocos miligramos de ALCFH preparado como se muestra en el Ejemplo 1, mientras la temperatura se bajaba a 5ºC.
En unos pocos minutos, comenzó a formarse un precipitado que se retiró por filtración una hora después. El producto así aislado se introdujo en un horno a 30ºC a vacío toda la noche y después a 50ºC a vacío durante 4 horas.
Se obtuvieron 21,08 g (rendimiento: 68,3%) de ALCFH blanco, sólido, cristalino, no higroscópico.
Punto de fusión: 105-110ºC.
Análisis elemental:
Calculado C 48,90 H 6,63 N 4,39
Hallado C 48,90 H 6,74 N 4,36
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, \delta, ppm); 6,72 (s, 2H, CH=CH); 5,58 (m, 1H, CH-O); 3,78 (m, 1H, CHH-N); 3,68 (m, 1H, CHH-N); 3,18 (s, 9H (CH_{3})_{3}-N); 2,71 (dd, 1H, CHH-COO); 2,59 (dd, 1H, CHH-COO); 2,09 (s, 3H, CH_{3}-CO).
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Ejemplo 3 Preparación adicional de ALCFH
A 100 ml de etanol al 95% v/v, se añadieron 22,78 g (0,1 moles) de sal interna de acetil L-carnitina (con la valoración indicada anteriormente) y 11,61 g (0,1 moles) de ácido fumárico agitando, mientras al mismo tiempo se calentaba la mezcla; se continuó calentando y agitando hasta la disolución completa de los reactivos.
La solución resultante después se enfrió a temperatura ambiente, se dejó de agitar y se añadieron unos pocos miligramos de ALCFH preparado como se muestra en el Ejemplo 1. La solución sembrada se enfrió a aproximadamente 5ºC.
La solución se dejó reposar durante 24 horas. Cuando hubo pasado este periodo de tiempo, se obtuvieron formaciones globulares de buen tamaño de una sustancia cristalina, que se separaron fácilmente de las paredes del recipiente de reacción y se molió al tamaño de partícula deseado.
El granulado así obtenido se introdujo en un horno a 30ºC a vacío toda la noche y después a 50ºC todavía a vacío, durante 4 horas. Se obtuvieron 19,5 g (rendimiento: 60,9%) de ALCFH blanco, sólido, cristalino, no higroscópico. Punto de fusión: 108ºC-110ºC.
Análisis elemental:
Calculado C 48,90 H 6,63 N 4,39
Hallado C 48,88 H 6,70 N 4,37
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, \delta, ppm); 6,72 (s, 2H, CH=CH); 5,58 (m, 1H, CH-O); 3,78 (m, 1H, CHH-N); 3,68 (m, 1H, CHH-N); 3,18 (s, 9H (CH_{3})_{3}-N); 2,71 (dd, 1H, CHH-COO); 2,59 (dd, 1H, CHH-COO); 2,09 (s, 3H, CH_{3}-CO).
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Ejemplos 4-10
Preparación de una siembra de cristalización con otros agentes de precipitación
Los procedimientos del Ejemplo 1 que describe la preparación de una siembra de cristalización constituida por ALCFH usando fumarato del ácido L-carnitina como agente de precipitación (como se ha indicado anteriormente, fumarato del ácido L-carnitina es el agente de precipitación preferido) se repitieron usando, en lugar de este compuesto, los siguientes compuestos en forma de sólidos finamente fraccionados, por ejemplo, en forma de polvos cristalinos:
Ejemplo 4: cloruro sódico;
Ejemplo 5: sulfato sódico;
Ejemplo 6: carbonato sódico;
Ejemplo 7: carbonato de litio;
Ejemplo 8: carbonato cálcico;
Ejemplo 9: alumbre;
Ejemplo 10: sílice.
En todos los Ejemplos 4-10, la adición de aproximadamente 0,1 mg de los compuestos identificados anteriormente a la "solución madre" del Ejemplo 1 consiguió, con una velocidad que dependía del compuesto específicamente seleccionado, la precipitación y cristalización de ALCFH a emplear como siembra de cristalización en procedimientos como por ejemplo los que se muestran en los Ejemplos 2 y 3.
Es obvio que en las preparaciones de los Ejemplos 2 y 3, los agentes de precipitación identificados anteriormente podrían sustituirse por ALCFH de Ejemplo 1 y usarse directamente como siembras de cristalización. El procedimiento indicado, sin embargo, es preferente ya que así se minimiza la contaminación del producto final por sustancias extrañas (aunque bastante insignificantes).
En lo que se refiere a los rendimientos (aproximadamente 66-69%) referido para los procedimientos que se describen en los Ejemplos 1-3, también es obvio que si fuera a emplearse una preparación de las soluciones madre que contuvieran etanol saturadas con el producto deseado, proveniente de una preparación anterior, los rendimientos aumentarían notablemente y se acercarían al 100%.
La presente invención también se refiere a composiciones que comprenden el fumarato del ácido acetil L-carnitina de la presente invención como compuesto activo y, opcionalmente, un excipiente farmacológicamente aceptable.
Las composiciones pueden presentarse como fármacos, composiciones sin receta, suplementos nutricionales, suplementos dietéticos, productos veterinarios o piensos.
Las composiciones de acuerdo con la presente invención también pueden comprender otros compuestos activos nutricionales o farmacológicos. En particular, las composiciones pueden comprender otras sales farmacológicamente aceptables de L-carnitina y/o alcanoil (C_{2}-C_{5}) L-carnitinas.
Las composiciones también pueden comprender cargas, aglutinantes, lubricantes, agentes desmoldeadores, agentes para regular la fluencia, agentes dispersantes, colorantes, agentes aromatizantes y similares como será obvio para cualquier experto en tecnología farmacéutica o farmacia.
Las formas sólidas administrables por vía oral, comprenden comprimidos, comprimidos masticables, píldoras, trociscos, pastillas, cápsulas, polvos o granulados.
En el caso de los polvos o granulados, la forma de presentación puede ser en sobrecitos.
Las composiciones en forma monodosis comprenderán una cantidad de fumarato del ácido acetil L-carnitina de la presente invención correspondiente a 50-500, preferentemente 100-250, miligramos de sal interna de acetil L-carnitina.
Opcionalmente, otros compuestos activos, antioxidantes y nutrientes pueden suplementar las composiciones de la invención como por ejemplo vitamina C, vitamina E, vitaminas B (B_{6}, B_{12} y ácido fólico) coenzima Q, y un ácido \alpha-lipoico.
Como será obvio para cualquier experto en tecnología farmacéutica o farmacia, las composiciones para los sobrecitos pueden comprender excipientes adecuados como por ejemplo fructosa, ácido cítrico, sacarina sódica, aroma de agua tónica, D-manitol y dióxido de silicio coloidal.
La composición para los comprimidos y comprimidos masticables puede comprender excipientes como por ejemplo esencia de menta, sacarina sódica, solución de sorbitol, sorbitol, estearato de magnesio, talco, almidón de maíz pregelatinizado, manitol y sacarosa. Gracias a la estabilidad y a la falta de higroscopicidad de la sustancia de la presente invención, las composiciones para cápsulas pueden estar totalmente libres de excipientes, a la vista de que el ingrediente es químicamente inerte con respecto al material gelatinoso del que están formadas las cápsulas.

Claims (10)

1. Una sustancia sólida, cristalina, no higroscópica que tiene un punto de fusión de 105-110ºC compuesta por fumarato del ácido acetil L-carnitina.
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2. Una composición que comprende:
(i) una sustancia sólida, cristalina, no higroscópica que tiene un punto de fusión de 105-110ºC compuesta por fumarato del ácido acetil L-carnitina; y opcionalmente
(ii) un excipiente farmacológicamente aceptable.
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3. Un procedimiento para preparar una sustancia sólida, cristalina, no higroscópica que tiene un punto de fusión de 105ºC-110ºC compuesta por fumarato del ácido acetil L-carnitina, que comprende las siguientes etapas:
(a) preparar una siembra de cristalización constituida esencialmente por fumarato del ácido acetil L-carnitina
(a.1)
añadir cantidades equimolares de sal interna de acetil L-carnitina y ácido fumárico a un alcanol inferior, calentando y agitar la mezcla de reacción resultante hasta la completa disolución de los reactivos, obteniendo así una solución;
(a.2)
enfriar la solución a temperatura ambiente y añadir un agente de precipitación en la cantidad mínima necesaria para obtener la formación de un precipitado de fumarato del ácido acetil L-carnitina;
(a.3)
eliminar por filtración y secar el precipitado a usar como siembra de cristalización en la etapa (c);
(b) preparar una solución de cantidades equimolares de sal interna de acetil L-carnitina y ácido fumárico en un alcanol inferior, calentar y agitar la mezcla de reacción resultante hasta la completa disolución de los reactivos, y después enfriar la solución a temperatura ambiente;
(c) sembrar la solución de la etapa (b) con la cantidad mínima de la siembra de cristalización de la etapa (a) necesaria para obtener un precipitado;
(d) aislar el precipitado de etapa (c) eliminándolo por filtración y secándolo en un horno a vacío, obteniendo así una sustancia sólida, cristalina, no higroscópica compuesta por fumarato del ácido acetil L-carnitina que tiene un punto de fusión de 105-110ºC.
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4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que el alcanol inferior se selecciona a partir del grupo constituido por metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol y soluciones acuosas de los mismos.
5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que alcanol inferior es etanol absoluto o etanol al 95%-96% v/v.
6. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que el agente de precipitación de la etapa (a.2) se selecciona a partir del grupo constituido por fumarato del ácido L-carnitina, los cloruros, carbonatos y sulfatos de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, sílice y alumbre.
7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que los metales alcalinos y los metales alcalinotérreos se seleccionan a partir del grupo constituido por sodio, potasio, magnesio y calcio.
8. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que la cantidad mínima del agente de precipitación de la etapa (a.2) y la siembra de cristalización de la etapa (c) es aproximadamente 0,01-0,5% en peso de la cantidad de sal interna de acetil L-carnitina y ácido fumárico.
9. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que en la etapa (c) la solución sembrada se enfría por debajo de la temperatura ambiente, preferentemente a aproximadamente 0ºC-10ºC.
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10. Un procedimiento para preparar una sustancia sólida, cristalina, no higroscópica que tiene un punto de fusión de 105ºC-110ºC compuesta por fumarato del ácido acetil L-carnitina, que comprende las siguientes etapas:
(i) preparar una solución de cantidades equimolares de sal interna de acetil L-carnitina y ácido fumárico en un alcanol inferior, calentar y agitar la mezcla de reacción resultante hasta la completa disolución de los reactivos, y después enfriar la solución a temperatura ambiente;
(ii) sembrar la solución de la etapa (i) con la cantidad mínima de una siembra de cristalización constituida esencialmente por fumarato del ácido acetil L-carnitina necesaria para obtener un precipitado; y
(iii) aislar el precipitado de etapa (ii) eliminándolo por filtración y secándolo en un horno a vacío, obteniendo así una sustancia sólida, cristalina, no higroscópica compuesta por fumarato del ácido acetil L-carnitina que tiene un punto de fusión de 105-110ºC.
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