ES2339432T3 - Sal de acetil l-carnitina con un acido dicarboxilico organico y procedimiento de preparacion. - Google Patents
Sal de acetil l-carnitina con un acido dicarboxilico organico y procedimiento de preparacion. Download PDFInfo
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Abstract
Una sustancia sólida, cristalina, no higroscópica que tiene un punto de fusión de 105-110ºC compuesta por fumarato del ácido acetil L-carnitina.
Description
Sal de acetil L-carnitina con un
ácido dicarboxílico orgánico y procedimiento de preparación.
La presente invención se refiere a fumarato del
ácido acetil L-carnitina, en lo sucesivo abreviado
ALCFH, como sustancia novedosa, sólida, cristalina y no
higroscópica, a un procedimiento para prepararlo y a las
composiciones que comprenden dicha sustancia como principio
activo.
Para entender de forma precisa la presente
invención, debería hacerse una clara distinción entre la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
de fumarato del ácido acetil
L-carnitina y el compuesto o sustancia iónicos
compuestos por fumarato y los iones
2-(acetiloxi)-3-carboxi-N,N,N-trimetil-1-propanaminio.
Como es sabido, las diferentes disposiciones
espaciales de los mismos aniones y cationes constituyentes pueden
dar lugar a sustancias iónicas que muestren conjuntos de
características fisicoquímicas totalmente diferentes, aunque estas
sustancias estén representadas por la misma fórmula. Dichas
sustancias, por lo tanto, pueden diferir en las propiedades típicas
del estado cristalino sólido, como por ejemplo punto de fusión,
calor de fusión específico, sistema cristalino, etc. así como en
las propiedades particularmente relevantes a su aplicabilidad
industrial, como por ejemplo fluencia (cuando aparecen en forma de
polvo o gránulos), falta de higroscopicidad, vida útil en depósito
y similares.
Por "sustancia cristalina sólida" en el
presente documento se quiere decir el ALCFH de la presente
invención, es decir, la sustancia en forma de sólido cristalino
(estos términos tienen el significado que actualmente se les
concede en la terminología técnica y científica), que tiene un punto
de fusión de 105-110ºC.
Por "sustancia no higroscópica" en el
presente documento se quiere decir una sustancia que muestra la
capacidad que posee el ALCFH de la presente invención, de resistir
una humedad relativa de al menos 60%, a 25ºC, durante 24 horas,
cuando aparece en forma de polvo o gránulos, sin dar lugar a
fenómenos adversos de coagulación, aglomeración o incluso
delicuescencia que provocaría la pérdida de su fluencia.
Por "higroscópica" en el presente documento
se quiere decir la molesta propiedad que muestra la mayoría de las
sales de L-carnitina y alcanoil
L-carnitina (en particular sus "sales
internas") de sufrir, cuando aparecen en forma de polvos o
gránulos, una alteración significativa en su fluencia debido a
coagulación, aglomeración o incluso delicuescencia, tras la
exposición a un entorno con humedad relativa inferior a
50-60%, a 25ºC, durante 24 horas.
Los problemas de almacenaje y procesamiento que
supone la alta higroscopicidad de las sales internas de
L-carnitina y alcanoil L-carnitina
(entre las que se encuentra la sal interna de acetil
L-carnitina) se conocen desde hace mucho tiempo.
Esta alta higroscopicidad hace que la fabricación y el almacenaje de
las formas de presentación sólidas para administración oral sea
particularmente problemática.
Sin embargo, las formas de administración como
por ejemplo comprimidos y cápsulas representan las formas de
presentación preferidas porque facilitan particularmente que los
usuarios puedan tomar el compuesto activo y cumplir las pautas de
dosificación óptimas.
El problema de la higroscopicidad de las sales
internas de L-carnitina y alcanoil
L-carnitina se ha resuelto convirtiendo estas sales
internas en sales de ácidos farmacológicamente aceptables,
suponiendo que dichas sales mantienen las mismas actividades
terapéuticas y nutricionales de las sales internas y no muestran
efectos tóxicos ni efectos secundarios indeseados.
El descubrimiento de los ácidos
farmacológicamente aceptables que poseen la capacidad de convertir
dichas carnitinas en sales estables y no higroscópicas se realiza
de forma puramente empírica, dado que no se conocen supuestos
teóricos para su selección.
Aunque actualmente existen un gran corpus de
bibliografía, en particular patentes, que describe la producción de
sales de carnitina que se reivindica son estables y no
higroscópicas, realmente hasta la fecha sólo se han desarrollado a
escala industrial y se han comercializado fumarato del ácido
L-carnitina (documento US 4.602.039
Sigma-Tau), L-(+)-tartrato de
L-carnitina (documento US 5.703.376 Lonza) y, más
recientemente, galactarato de acetil L-carnitina
(documento US 5.952.379 Sigma-Tau).
La patente de Estados Unidos 4.602.039 desvela
una clase de sales no higroscópicas de L-carnitina y
acetil, propionil y butiril L-carnitina en las que
los restos aniónicos son los anones de ácidos farmacológicamente
aceptables, entre los que se cita el fumarato.
El anión fumarato muestra ventajas notables con
respecto a los aniones de otros ácidos farmacológicamente
aceptables en tanto en cuanto es un intermedio del ciclo de Krebs y,
por lo tanto, es una sustancia natural presente fisiológicamente en
el cuerpo humano, al igual que L-carnitina y acetil
L-carnitina.
Se ha demostrado la capacidad del fumarato de
ayudar al metabolismo del miocardio isquémico al mejorar la
producción de ATP así como su eficacia en la eliminación de
radicales libres.
La patente mencionada anteriormente describe,
entre otros, fumarato del ácido L-carnitina y su
preparación (véase el Ejemplo 8). Como se ha indicado
anteriormente, el fumarato del ácido L-carnitina
muestra una excelente vida útil en depósito, no es higroscópico y
en consecuencia tiene se ha comercializado desde hace mucho
tiempo.
La patente de Estados Unidos 4.602.039 también
pretende "desvelar" la preparación de fumarato del ácido acetil
L-carnitina (véase el Ejemplo 6) que se obtendría
en forma de un sólido no higroscópico con un punto de fusión de
159-161ºC.
En realidad, ni reproduciendo de forma repetida
y exacta los procedimientos de preparación que se describen en el
anteriormente mencionado Ejemplo 6 ni aplicando a la preparación del
fumarato del ácido acetil L-carnitina el
procedimiento que se enseña en términos generales en la columna 2,
líneas 18-19 de la patente, ni modificando las
condiciones de operación y la selección de disolventes como se
describe en ese documento e interpretado a la luz de la actual
experiencia de un experto medio en síntesis orgánica, ha sido nunca
posible llegar al anteriormente mencionado compuesto en forma de
una sustancia sólida, cristalina y no higroscópica.
Por el contrario, el producto de reacción así
obtenido se presenta en forma de un fluido pegajoso y espeso o en
forma de una capa de consistencia vítrea que se pega con fuerza a
las paredes del recipiente de reacción del que es casi imposible
sacarlo. La sustancia así obtenida no se solidifica ni es posible
determinar su punto de fusión.
En conclusión, esta sustancia no es un producto
que pueda emplearse industrialmente para ningún fin, en particular
para ninguno de los fines prácticos (mayor vida útil en depósito en
entornos no deshumidificados, fluencia durable cuando está en forma
de polvo o gránulos, etc.) cuyo logro justifica la conversión de las
diversas sales internas de carnitina en sales farmacológicamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Por lo tanto, el objeto de la presente invención
es proporcionar ALCFH en forma de una sustancia sólida, cristalina
y no higroscópica y un procedimiento para prepararlo.
Dado que las enseñanzas de la patente de Estados
Unidos 4.602.039 no permite obtener dicha sustancia, la sustancia
sólida, cristalina, no higroscópica que tiene un punto de fusión de
105-110ºC de la presente invención claramente, es
una sustancia novedosa.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de la presente invención
comprende las siguientes etapas:
(a) preparar una siembra de cristalización
constituida esencialmente por fumarato del ácido acetil
L-carnitina
- (a.1)
- añadir cantidades equimolares de sal interna de acetil L-carnitina y ácido fumárico a un alcanol inferior, calentando y agitar la mezcla de reacción resultante hasta la completa disolución de los reactivos, obteniendo así una solución;
- (a.2)
- enfriar la solución a temperatura ambiente y añadir un agente de precipitación en la cantidad mínima necesaria para obtener la formación de un precipitado de fumarato del ácido acetil L-carnitina;
- (a.3)
- eliminar por filtración y secar el precipitado a usar como siembra de cristalización en la etapa (c);
(b) preparar una solución de cantidades
equimolares de sal interna de acetil L-carnitina y
ácido fumárico en un alcanol inferior, calentar y agitar la mezcla
de reacción resultante hasta la completa disolución de los
reactivos, y después enfriar la solución a temperatura ambiente;
(c) sembrar la solución de la etapa (b) con la
cantidad mínima de la siembra de cristalización de la etapa (a)
necesaria para obtener un precipitado;
(d) aislar el precipitado de etapa (c)
eliminándolo por filtración y secándolo en un horno a vacío,
obteniendo así una sustancia sólida, cristalina, no higroscópica
que tiene un punto de fusión de 105-110ºC compuesta
por fumarato del ácido acetil L-carnitina.
\vskip1.000000\baselineskip
Será obvio que la etapa (a) del procedimiento
(es decir la preparación de la siembra de cristalización constituida
esencialmente por fumarato del ácido acetil
L-carnitina) es necesaria cuando no se dispone de
nada de ALCFH. Sin embargo, cuando - después de completar la etapa
(d) - se producen grandes cantidades de ALCFH, una muestra diminuta
de este mismo producto final puede usarse ventajosamente como
siembra de cristalización en la etapa (c) del procedimiento. En
consecuencia, la etapa (a) puede considerarse como un procedimiento
para preparar una primera siembra de cristalización a usar en un
procedimiento para fabricar cantidades considerables de ALCFH. Una
vez se ha producido un primer lote de ALCFH de ese modo, pueden
usarse pequeñas porciones del mismo como siembra de cristalización
en cualquier operación de producción posterior.
\vskip1.000000\baselineskip
El alcanol inferior de la etapa (a.1) y (b) se
selecciona a partir del grupo constituido por metanol, etanol,
propanol, isopropanol, butanol, isobutanol y soluciones acuosas de
los mismos. Los alcanoles preferidos son etanol absoluto y 95%-96%
v/v de etanol.
El agente de precipitación de la etapa (a.2) se
selecciona a partir del grupo constituido por fumarato del ácido
L-carnitina, los cloruros, carbonatos y sulfatos de
metales alcalinos y metales alcalinotérreos, sílice y alumbre. El
agente de precipitación preferido es fumarato del ácido
L-carnitina.
Los metales alcalinos y los metales
alcalinotérreos se seleccionan a partir del grupo constituido por
sodio, potasio, magnesio y calcio. La cantidad mínima del agente de
precipitación de la etapa (a.2) y la siembra de cristalización de
la etapa (c) es aproximadamente 0,01-0,5% en peso de
la cantidad de sal interna de acetil L-carnitina y
ácido fumárico.
En la etapa (c), para aumentar el rendimiento de
la sal precipitada, la temperatura de la solución sembrada puede
reducirse por debajo de temperatura ambiente, preferentemente a
aproximadamente 0ºC-10ºC.
Los siguientes ejemplos no limitantes muestran
la preparación de la sustancia de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
A 10 ml de etanol al 95% v/v a aproximadamente
70ºC, se añadieron 2,28 g (0,01 moles) de sal interna de acetil
L-carnitina (titulación: 89,3%) y 1,15 g (0,01
moles) de ácido fumárico agitando vigorosamente. La solución
resultante ("solución madre") se enfrió a temperatura ambiente
mientras se seguía manteniendo en agitación constante. A la
solución, se añadieron unos pocos miligramos de fumarato del ácido
L-carnitina como agente de precipitación. En unos
pocos minutos, se formó un precipitado pesado y blanco que se retiró
por filtración una hora después.
El producto así aislado se introdujo en un horno
a 30ºC a vacío toda la noche y después a 50ºC a vacío durante otras
4 horas.
Se obtuvieron 2,13 g (rendimiento: 66,7%) de
ALCFH sólido, cristalino que se usaron como siembra de
cristalización en las preparaciones de los Ejemplos 2 y 3.
Punto de fusión: 105-110ºC.
Análisis elemental:
Calculado | C 48,90 H 6,63 N 4,39 | |
Hallado | C 48,94 H 6,70 N 4,40 |
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, \delta, ppm); 6,72
(s, 2H, CH=CH); 5,58 (m, 1H, CH-O); 3,78 (m, 1H,
CHH-N); 3,68 (m, 1H, CHH-N); 3,18 (s,
9H (CH_{3})_{3}-N); 2,71 (dd, 1H,
CHH-COO); 2,59 (dd, 1H, CHH-COO); 2,09 (s, 3H,
CH_{3}-CO).
\vskip1.000000\baselineskip
A 100 ml de etanol absoluto, se añadieron 22,76
g (0,1 moles) de sal interna de acetil L-carnitina
(con la valoración indicada anteriormente) y 11,61 (0,1 moles) de
ácido fumárico agitando, mientras al mismo tiempo se calentaba la
mezcla; se continuó calentando y agitando hasta la disolución
completa de los reactivos.
La solución resultante se enfrió a temperatura
ambiente.
Cuando la solución alcanzó temperatura ambiente,
se le añadieron unos pocos miligramos de ALCFH preparado como se
muestra en el Ejemplo 1, mientras la temperatura se bajaba a
5ºC.
En unos pocos minutos, comenzó a formarse un
precipitado que se retiró por filtración una hora después. El
producto así aislado se introdujo en un horno a 30ºC a vacío toda la
noche y después a 50ºC a vacío durante 4 horas.
Se obtuvieron 21,08 g (rendimiento: 68,3%) de
ALCFH blanco, sólido, cristalino, no higroscópico.
Punto de fusión: 105-110ºC.
Análisis elemental:
Calculado | C 48,90 H 6,63 N 4,39 | |
Hallado | C 48,90 H 6,74 N 4,36 |
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, \delta, ppm); 6,72
(s, 2H, CH=CH); 5,58 (m, 1H, CH-O); 3,78 (m, 1H,
CHH-N); 3,68 (m, 1H, CHH-N); 3,18 (s,
9H (CH_{3})_{3}-N); 2,71 (dd, 1H,
CHH-COO); 2,59 (dd, 1H, CHH-COO); 2,09 (s, 3H,
CH_{3}-CO).
\vskip1.000000\baselineskip
A 100 ml de etanol al 95% v/v, se añadieron
22,78 g (0,1 moles) de sal interna de acetil
L-carnitina (con la valoración indicada
anteriormente) y 11,61 g (0,1 moles) de ácido fumárico agitando,
mientras al mismo tiempo se calentaba la mezcla; se continuó
calentando y agitando hasta la disolución completa de los
reactivos.
La solución resultante después se enfrió a
temperatura ambiente, se dejó de agitar y se añadieron unos pocos
miligramos de ALCFH preparado como se muestra en el Ejemplo 1. La
solución sembrada se enfrió a aproximadamente 5ºC.
La solución se dejó reposar durante 24 horas.
Cuando hubo pasado este periodo de tiempo, se obtuvieron formaciones
globulares de buen tamaño de una sustancia cristalina, que se
separaron fácilmente de las paredes del recipiente de reacción y se
molió al tamaño de partícula deseado.
El granulado así obtenido se introdujo en un
horno a 30ºC a vacío toda la noche y después a 50ºC todavía a
vacío, durante 4 horas. Se obtuvieron 19,5 g (rendimiento: 60,9%) de
ALCFH blanco, sólido, cristalino, no higroscópico. Punto de fusión:
108ºC-110ºC.
Análisis elemental:
Calculado | C 48,90 H 6,63 N 4,39 | |
Hallado | C 48,88 H 6,70 N 4,37 |
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, \delta, ppm); 6,72
(s, 2H, CH=CH); 5,58 (m, 1H, CH-O); 3,78 (m, 1H,
CHH-N); 3,68 (m, 1H, CHH-N); 3,18 (s,
9H (CH_{3})_{3}-N); 2,71 (dd, 1H,
CHH-COO); 2,59 (dd, 1H, CHH-COO); 2,09 (s, 3H,
CH_{3}-CO).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
4-10
Los procedimientos del Ejemplo 1 que describe la
preparación de una siembra de cristalización constituida por ALCFH
usando fumarato del ácido L-carnitina como agente de
precipitación (como se ha indicado anteriormente, fumarato del
ácido L-carnitina es el agente de precipitación
preferido) se repitieron usando, en lugar de este compuesto, los
siguientes compuestos en forma de sólidos finamente fraccionados,
por ejemplo, en forma de polvos cristalinos:
Ejemplo 4: cloruro sódico;
Ejemplo 5: sulfato sódico;
Ejemplo 6: carbonato sódico;
Ejemplo 7: carbonato de litio;
Ejemplo 8: carbonato cálcico;
Ejemplo 9: alumbre;
Ejemplo 10: sílice.
En todos los Ejemplos 4-10, la
adición de aproximadamente 0,1 mg de los compuestos identificados
anteriormente a la "solución madre" del Ejemplo 1 consiguió,
con una velocidad que dependía del compuesto específicamente
seleccionado, la precipitación y cristalización de ALCFH a emplear
como siembra de cristalización en procedimientos como por ejemplo
los que se muestran en los Ejemplos 2 y 3.
Es obvio que en las preparaciones de los
Ejemplos 2 y 3, los agentes de precipitación identificados
anteriormente podrían sustituirse por ALCFH de Ejemplo 1 y usarse
directamente como siembras de cristalización. El procedimiento
indicado, sin embargo, es preferente ya que así se minimiza la
contaminación del producto final por sustancias extrañas (aunque
bastante insignificantes).
En lo que se refiere a los rendimientos
(aproximadamente 66-69%) referido para los
procedimientos que se describen en los Ejemplos
1-3, también es obvio que si fuera a emplearse una
preparación de las soluciones madre que contuvieran etanol
saturadas con el producto deseado, proveniente de una preparación
anterior, los rendimientos aumentarían notablemente y se acercarían
al 100%.
La presente invención también se refiere a
composiciones que comprenden el fumarato del ácido acetil
L-carnitina de la presente invención como compuesto
activo y, opcionalmente, un excipiente farmacológicamente
aceptable.
Las composiciones pueden presentarse como
fármacos, composiciones sin receta, suplementos nutricionales,
suplementos dietéticos, productos veterinarios o piensos.
Las composiciones de acuerdo con la presente
invención también pueden comprender otros compuestos activos
nutricionales o farmacológicos. En particular, las composiciones
pueden comprender otras sales farmacológicamente aceptables de
L-carnitina y/o alcanoil
(C_{2}-C_{5}) L-carnitinas.
Las composiciones también pueden comprender
cargas, aglutinantes, lubricantes, agentes desmoldeadores, agentes
para regular la fluencia, agentes dispersantes, colorantes, agentes
aromatizantes y similares como será obvio para cualquier experto en
tecnología farmacéutica o farmacia.
Las formas sólidas administrables por vía oral,
comprenden comprimidos, comprimidos masticables, píldoras,
trociscos, pastillas, cápsulas, polvos o granulados.
En el caso de los polvos o granulados, la forma
de presentación puede ser en sobrecitos.
Las composiciones en forma monodosis
comprenderán una cantidad de fumarato del ácido acetil
L-carnitina de la presente invención
correspondiente a 50-500, preferentemente
100-250, miligramos de sal interna de acetil
L-carnitina.
Opcionalmente, otros compuestos activos,
antioxidantes y nutrientes pueden suplementar las composiciones de
la invención como por ejemplo vitamina C, vitamina E, vitaminas B
(B_{6}, B_{12} y ácido fólico) coenzima Q, y un ácido
\alpha-lipoico.
Como será obvio para cualquier experto en
tecnología farmacéutica o farmacia, las composiciones para los
sobrecitos pueden comprender excipientes adecuados como por ejemplo
fructosa, ácido cítrico, sacarina sódica, aroma de agua tónica,
D-manitol y dióxido de silicio coloidal.
La composición para los comprimidos y
comprimidos masticables puede comprender excipientes como por
ejemplo esencia de menta, sacarina sódica, solución de sorbitol,
sorbitol, estearato de magnesio, talco, almidón de maíz
pregelatinizado, manitol y sacarosa. Gracias a la estabilidad y a la
falta de higroscopicidad de la sustancia de la presente invención,
las composiciones para cápsulas pueden estar totalmente libres de
excipientes, a la vista de que el ingrediente es químicamente
inerte con respecto al material gelatinoso del que están formadas
las cápsulas.
Claims (10)
1. Una sustancia sólida, cristalina, no
higroscópica que tiene un punto de fusión de
105-110ºC compuesta por fumarato del ácido acetil
L-carnitina.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Una composición que comprende:
(i) una sustancia sólida, cristalina, no
higroscópica que tiene un punto de fusión de
105-110ºC compuesta por fumarato del ácido acetil
L-carnitina; y opcionalmente
(ii) un excipiente farmacológicamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un procedimiento para preparar una sustancia
sólida, cristalina, no higroscópica que tiene un punto de fusión de
105ºC-110ºC compuesta por fumarato del ácido acetil
L-carnitina, que comprende las siguientes
etapas:
(a) preparar una siembra de cristalización
constituida esencialmente por fumarato del ácido acetil
L-carnitina
- (a.1)
- añadir cantidades equimolares de sal interna de acetil L-carnitina y ácido fumárico a un alcanol inferior, calentando y agitar la mezcla de reacción resultante hasta la completa disolución de los reactivos, obteniendo así una solución;
- (a.2)
- enfriar la solución a temperatura ambiente y añadir un agente de precipitación en la cantidad mínima necesaria para obtener la formación de un precipitado de fumarato del ácido acetil L-carnitina;
- (a.3)
- eliminar por filtración y secar el precipitado a usar como siembra de cristalización en la etapa (c);
(b) preparar una solución de cantidades
equimolares de sal interna de acetil L-carnitina y
ácido fumárico en un alcanol inferior, calentar y agitar la mezcla
de reacción resultante hasta la completa disolución de los
reactivos, y después enfriar la solución a temperatura ambiente;
(c) sembrar la solución de la etapa (b) con la
cantidad mínima de la siembra de cristalización de la etapa (a)
necesaria para obtener un precipitado;
(d) aislar el precipitado de etapa (c)
eliminándolo por filtración y secándolo en un horno a vacío,
obteniendo así una sustancia sólida, cristalina, no higroscópica
compuesta por fumarato del ácido acetil L-carnitina
que tiene un punto de fusión de 105-110ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El procedimiento de la reivindicación 3, en
el que el alcanol inferior se selecciona a partir del grupo
constituido por metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol,
isobutanol y soluciones acuosas de los mismos.
5. El procedimiento de la reivindicación 4, en
el que alcanol inferior es etanol absoluto o etanol al 95%-96%
v/v.
6. El procedimiento de la reivindicación 3, en
el que el agente de precipitación de la etapa (a.2) se selecciona a
partir del grupo constituido por fumarato del ácido
L-carnitina, los cloruros, carbonatos y sulfatos de
metales alcalinos y metales alcalinotérreos, sílice y alumbre.
7. El procedimiento de la reivindicación 6, en
el que los metales alcalinos y los metales alcalinotérreos se
seleccionan a partir del grupo constituido por sodio, potasio,
magnesio y calcio.
8. El procedimiento de la reivindicación 3, en
el que la cantidad mínima del agente de precipitación de la etapa
(a.2) y la siembra de cristalización de la etapa (c) es
aproximadamente 0,01-0,5% en peso de la cantidad de
sal interna de acetil L-carnitina y ácido
fumárico.
9. El procedimiento de la reivindicación 3, en
el que en la etapa (c) la solución sembrada se enfría por debajo de
la temperatura ambiente, preferentemente a aproximadamente
0ºC-10ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un procedimiento para preparar una sustancia
sólida, cristalina, no higroscópica que tiene un punto de fusión de
105ºC-110ºC compuesta por fumarato del ácido acetil
L-carnitina, que comprende las siguientes
etapas:
(i) preparar una solución de cantidades
equimolares de sal interna de acetil L-carnitina y
ácido fumárico en un alcanol inferior, calentar y agitar la mezcla
de reacción resultante hasta la completa disolución de los
reactivos, y después enfriar la solución a temperatura ambiente;
(ii) sembrar la solución de la etapa (i) con la
cantidad mínima de una siembra de cristalización constituida
esencialmente por fumarato del ácido acetil
L-carnitina necesaria para obtener un precipitado;
y
(iii) aislar el precipitado de etapa (ii)
eliminándolo por filtración y secándolo en un horno a vacío,
obteniendo así una sustancia sólida, cristalina, no higroscópica
compuesta por fumarato del ácido acetil L-carnitina
que tiene un punto de fusión de 105-110ºC.
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