ES2208889T3 - Procedimiento y dispositivo para la inhalacion de medicamentos en forma de particulas. - Google Patents
Procedimiento y dispositivo para la inhalacion de medicamentos en forma de particulas.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN PROCESO PARA LA ADMINISTRACION DE UN MEDICAMENTO A PARTIR DE UN DISPOSITIVO INHALADOR QUE CONTIENE LAS PARTICULAS DEL MEDICAMENTO. EL PROCESO IMPLICA: (I) SUMINISTRAR UN INHALADOR QUE CONTIENE, AL MENOS, UNA DOSIS DE PARTICULAS DEL MEDICAMENTO, LAS CUALES SON PARTICULAS ESFERICAS HUECAS DE UN TAMAÑO DE PARTICULA RESPIRABLE, ADECUADO PARA LA DEPOSICION EN LOS PULMONES HUMANOS, Y (II) EXTRAER DICHAS PARTICULAS ESFERICAS HUECAS DEL INHALADOR.
Description
Procedimiento y dispositivo para la inhalación de
medicamentos en forma de partículas.
La presente invención se refiere, por lo general,
a medicamentos en forma de partículas y a la dosificación de los
medicamentos para la inhalación por parte de un paciente. De forma
más específica, la presente invención se refiere a un medicamento
en forma de partículas y al uso del medicamento para la preparación
de una formulación de medicamento en la que el medicamento está en
la forma de partículas huecas esféricas.
El asma y otras enfermedades respiratorias se
tratan típicamente mediante la inhalación de un medicamento
apropiado para la deposición en los pulmones de un humano para
facilitar la respiración del paciente y aumentar la capacidad de
aire. Se han empleado ampliamente dos tratamientos para las
enfermedades respiratorias. Uno es la inhalación de un medicamento
a partir de una solución o una suspensión del fármaco, típicamente
en un envase para aerosol (es decir, un envase presurizado tal como
un inhalador de dosis medida) que presenta una válvula de
pulverización y emplea un propelente gaseoso. El segundo es la
inhalación de un fármaco en polvo (administrado por lo general con
un excipiente) a partir de un inhalador de polvo seco.
Es bien conocida la fabricación de envases para
aerosol presurizados rellenos de medicamento y útiles como
inhaladores para la liberación del fármaco respiratorio, y se
puede encontrar una descripción representativa de tal fabricación
en Respiratory Drug Delivery, CFC Press, Inc. 185 y
siguientes (1990) de Byron P. En relación con la fabricación de
inhaladores de aerosol, se señala que a la vista de las recientes
pruebas de la conexión entre las emisiones de gas de
clorofluorocarbonos y el deterioro de la capa de ozono protectora
de la tierra, se rechaza el uso de inhaladores de aerosol
presurizados que emplean como el propelente gaseoso un
clorofluorocarbono (es decir, materiales que se encuentran
totalmente halogenados, tanto con cloro como con flúor, y por tanto
sin hidrógeno en el átomo de carbono, por ejemplo, el
tricloromonofluorometano, comercializado por DuPont bajo el nombre
comercial registrado de FREON 11 y conocido coloquialmente como el
CFC-11, o el diclorodifluorometano, comercializado
por DuPont bajo el nombre comercial registrado de FREON 12 y
conocido coloquialmente como el CFC-12). Tanto el
FREON 11 como el FREON 12 presentan un potencial de agotamiento del
ozono (de ahora en adelante ODP) de 1, y la Agencia de Protección
Ambiental (Environmental Protection Agency) del Gobierno de Estados
Unidos ha impuesto regulaciones para eliminar de forma progresiva
el uso de propelentes tales que presenten un ODP = 1.
En su lugar, son de interés creciente los
propelentes ambientalmente seguros que presenten un ODP \geq 0 y
< 0,5 para el uso en inhaladores de aerosol presurizados.
Ejemplos de tales propelentes ambientalmente seguros incluyen, pero
sin limitarse a estos, los siguientes: monoclorodifluorometano (un
hidroclorofluorocarbono que presenta un ODP = 0,05 y lo comercializa
DuPont bajo el nombre comercial registrado de DYMEL 22);
perfluoroetano; 1,1,1, 2-tetrafluoroetano (el cual
presenta un ODP = 0 y lo comercializa ICI bajo el nombre comercial
de HFC-134a); y el 1,1-difluoroetano
(el cual presenta un ODP = 0 y se comercializa por parte de varias
compañías bajo el nombre comercial de
HFC-152a).
También ha aumentado el interés en los sistemas
de inhalación de polvo seco. Varios dispositivos de inhalación de
polvo seco para la dosificación de medicamentos en polvo
particulados al tracto respiratorio del paciente emplean cápsulas,
blíster, fibras de terciopelo, parrillas y similares, como un
vehículo cargado con el medicamento en polvo. Para la carga del
polvo en el vehículo para la dosificación del mismo mediante un
inhalador, se administra típicamente una cantidad seleccionada del
polvo (tal como 50 \mug) con un agente de suspensión (tal como
perfluoro-pentano), y se dispensa luego la
suspensión resultante desde un dispositivo de medida al vehículo,
después de lo cual el agente de suspensión se evapora y libera las
partículas de polvo seco micronizadas sobre el vehículo.
Durante el uso del inhalador, una corriente de
aire (bien generada por el paciente o por un dispositivo de apoyo,
como se conoce bien en la técnica) arrastra el polvo desde el
vehículo para incluir el polvo en la corriente de aire, la cual es
inhalado luego por el paciente. La dosis de un tipo de polvo de
medicamento empleado con tales dispositivos inhaladores de polvo
seco es, en la mayoría de los casos, significativamente inferior a
los 50 mg, típicamente inferior a los 5 mg, y normalmente de
aproximadamente 50 a aproximadamente 500 \mug. Las partículas en
polvo contenidas en el inhalador son partículas sólidas
micronizadas, que típicamente presentan un diámetro de partícula
medio (coloquialmente conocido como tamaño de partícula) de < 10
\mum, más particularmente < 6 \mum, incluso de forma más
particular < 5 \mum, lo cual es un tamaño apropiado con el que
las partículas se pueden introducir en los pulmones.
Se describen dispositivos inhaladores de polvo
seco representativos que presentan vehículos en los mismos y son
adecuados para la dispersión de medicamentos respirables a
pacientes en las patentes de Estados Unidos nº 3.906.950,
4.013.075, 3.807.400 y 3.991.761, todas ellas de Cocozza; en la
patente de Estados Unidos nº 4.161.516 de Bell; en la patente de
Estados Unidos nº 4.395.421 de Taylor y col.; en la solicitud de
patente publicada europea nº 0 455 463 A1 de Velasquez y col; en la
solicitud de patente publicada europea nº 0 211 595 A2 de Newell y
col.; en la solicitud de patente publicada europea nº 0 4670 172 A1
de Cocozza y col; en la publicación internacional PCT nº WO
92/00115, publicada el 9 de Enero de 1992 de Gupte y col., y en la
publicación internacional PCT nº WO 94/20164, publicada el 15 de
Septiembre de 1994 de Mulhauser y col. También se describe el
inhalador TURBUHALER®, comercialmente
\newpage
disponible, en las patentes de Estados Unidos nº
4.667.668 y 4.805.811, ambas de Wetterlin y en la patente de Estados
Unidos nº 4.668.218 de Virtanen.
Adicionalmente se señala que la patente de
Estados Unidos nº 5.503.869, concedida el 2 de Abril de 1996 y la
solicitud de patente de Estados Unidos serie nº 08/328.578,
presentada el 21 de Octubre de 1994, ambas de Van Oort, describen
un vehículo de medicamento que está adaptado para su uso en un
dispositivo inhalador de polvo seco e incluye al menos una pantalla
vehículo que presenta superficies vehículo que definen una
pluralidad de intersticios en la pantalla. Se carga al menos una
dosis de un medicamento en polvo sobre las superficies de la
pantalla vehículo, con lo cual los intersticios de la pantalla
están al menos abiertos parcialmente y libres de medicamento en
polvo. Se conoce bien el secado por pulverización para la
preparación de partículas, incluyendo para usos medicinales.
Adicionalmente, es bien conocido el concepto de que bajo ciertas
condiciones durante el secado por pulverización a partir de una
solución, las partículas resultantes no son sólidas, sino más bien
estructuras huecas. Los usos seleccionados de tales estructuras
huecas incluyen ciertas aplicaciones médicas.
Por ejemplo la patente de Estados Unidos
4.590.206 de Forrester y col., muestra partículas de medicamento
respirables secadas por pulverización, tales como el cromoglicato
de sodio, en la forma de anillos toroidales, donde la concavidad es
el agujero en el medio del anillo siendo el anillo sólido. Debido a
que las esferas huecas secadas por pulverización presentan una
densidad de partículas baja, son consideradas por Forrester y col.
demasiado frágiles y como consecuencia deben evitarse.
También, la patente de Estados Unidos nº
4.127.622 de Watanabe y col. muestra partículas huecas para
medicinas gástricas, suspendibles en jugos gástricos y que pueden
permanecer en el estómago durante un largo periodo de tiempo. Estas
se preparan disolviendo S-PI (sustancia para la
inhibición de la pepsina como el ingrediente activo) y etilcelulosa
(como el excipiente) en un hidrocarburo clorado inferior (como el
disolvente), de modo que la concentración de etilcelulosa es de un
0,5 a un 4% en peso en base al peso total de la solución, y luego
se seca por pulverización la solución a una temperatura superior a
los 50ºC.
También es de interés en relación con las
estructuras huecas para uso como medicamentos la descripción de la
publicación internacional PCT nº WO 91/12823, publicada el 5 de
Septiembre de 1991, de Illum y col. Esta publicación describe
microcápsulas huecas (es decir, rellenas de gas o rellenas de vapor)
(por ejemplo, albúmina) preparadas mediante la formación de una
envoltura alrededor de un núcleo sólido o líquido (por ejemplo, el
aceite volátil perfluorohexano), y luego eliminación del núcleo. La
envoltura puede prepararse mediante variaciones en el secado por
pulverización, tales como procedimientos de coacervación simple o
compleja, emulsión doble aceite / agua / aceite, o MSIEP
(minimización de la solubilidad en el punto isoeléctrico), seguido
de endurecimiento químico o por calor para hacer la envoltura
insoluble en agua. El procedimiento de emulsión doble da lugar a
que cada microcápsula presente una apariencia de panal con
múltiples cámaras rellenas de gas. Las microcápsulas se inyectan en
la sangre de un humano para su uso en ecocardiografía.
Sin embargo no se han empleado previamente tales
técnicas de secado por pulverización para conseguir estructuras
particuladas huecas esféricas para medicamentos respirables que
vayan a ser inhalados por el paciente.
De acuerdo con lo anterior la presente invención
proporciona un procedimiento para dispersar partículas de
medicamento huecas esféricas desde un dispositivo inhalador. El
dispositivo inhalador puede ser un inhalador de polvo seco que
presenta contenido en su interior un vehículo de medicamento cargado
con al menos una dosis de partículas de medicamento en polvo secas
que comprenden partículas esféricas huecas de tamaño de partícula
respirable adecuado para la deposición en un pulmón de un humano.
De forma alternativa el dispositivo inhalador puede ser un
inhalador de aerosol presurizado, tal como un inhalador de dosis
medida, que presenta contenido en su interior un propelente y al
menos una dosis de partículas de medicamento que comprende
partículas huecas esféricas de tamaño de partícula respirable
adecuadas para la deposición en un pulmón humano. Para ambas
dispersiones desde el inhalador de polvo seco y desde el inhalador
de aerosol presurizado, las partículas de medicamento huecas
esféricas deberían presentar un diámetro aerodinámico de la mediana
de la masa adecuado para la deposición en un pulmón humano.
De forma adicional la presente invención
proporciona un dispositivo inhalador adecuado para la dispersión de
un medicamento desde el mismo y que contiene el medicamento en su
interior, donde el medicamento comprende partículas huecas
esféricas que son de un tamaño de partícula respirable. El
dispositivo inhalador puede ser un inhalador de polvo seco. De
forma alternativa el dispositivo inhalador puede ser un inhalador
de aerosol presurizado, tal como un inhalador de dosis medida.
Tanto para el inhalador de polvo seco como para el inhalador de
aerosol presurizado, las partículas de medicamento huecas esféricas
deberían presentar un diámetro aerodinámico de la mediana de la
masa adecuado para la deposición en un pulmón humano.
Por lo tanto es un objeto de la presente
invención el proporcionar un medicamento para su uso en un
inhalador, el cual proporcione la administración de una
dosificación de partículas de medicamento, en el que las partículas
que salgan del inhalador y sean inhaladas en los pulmones del
paciente se formen como partículas huecas esféricas que presenten
un tamaño de partícula aerodinámico deseable y por tanto sean de
tamaño de partícula respirable (es decir, deberían presentar un
diámetro aerodinámico de la mediana de la masa adecuado para la
deposición en un pulmón humano) para una máxima eficiencia
beneficiosa, proporcionando la eficacia máxima al paciente.
Es una ventaja de la presente invención que la
forma partícula hueca esférica pueda mejorar las propiedades de
desagregación del medicamento para su entrada en la corriente, ya
que el medicamento se desplaza desde el dispositivo inhalador hacia
el pulmón al paciente, debido a que las partículas huecas esféricas
se pueden conseguir con un diámetro geométrico mayor y por tanto
tendrán menor contacto superficie a superficie con cada una de las
otras en comparación con las partículas sólidas de tamaño
micrométrico convencionales que presentan un diámetro geométrico
relativamente menor.
Se indicarán algunos de los objetos y ventajas de
la invención, otros objetos serán evidentes en cuanto se desarrolle
la descripción, cuando se tomen conjuntamente con las figuras
acompañantes y los ejemplos de laboratorio descritos a
continuación.
La figura 1 es una fotomicrografía de las
partículas sólidas con hoyuelos secadas por pulverización del
medicamento contra el asma, sulfato de albuterol;
La figura 2 es otra fotomicrografía de las
partículas sólidas con hoyuelos secadas por pulverización de
sulfato de albuterol;
La figura 3 es una fotomicrografía de partículas
huecas esféricas secadas por pulverización del medicamento contra
el asma, clorhidrato de amilorida;
La figura 4 es otra fotomicrografía de partículas
huecas esféricas secadas por pulverización de clorhidrato de
amilorida;
La figura 5 es otra fotomicrografía de partículas
huecas esféricas secadas por pulverización de clorhidrato de
amilorida;
La figura 6 es una fotomicrografía de partículas
huecas esféricas secadas por pulverización del excipiente, lactosa;
y
La figura 7 es otra fotomicrografía de partículas
huecas esféricas secadas por pulverización de lactosa.
Es bien conocido que durante la terapia de
inhalación o absorción sistémica por el tracto respiratorio, el
pulmón humano separa las partículas en base al diámetro
aerodinámico, el cual es una función del diámetro de partículas
medio real (es decir, del diámetro geométrico), así como también
por la forma y la densidad de la partícula. De forma más
específica, una densidad de partícula menor producirá un diámetro
aerodinámico menor para partículas de geometría equivalente, ya que
el tamaño, tal como se ilustra por la ecuación 1, es como
sigue:
(ecuación 1)D_{ae} = D_{geo}
p^{1/2}
en la que D_{ae} y D_{geo} son los diámetros
aerodinámico y geométrico, respectivamente, y p es la densidad de
la
partícula.
Debido a que las partículas esféricas son huecas,
presentan una densidad real menor que la de las partículas sólidas
empleadas en la actualidad para los medicamentos respirables. Por
tanto, los solicitantes han descubierto de forma inesperada que las
partículas huecas esféricas deberían percibirse por el pulmón como
de tamaño aerodinámico inferior al tamaño aerodinámico de las
partículas sólidas sustancialmente de igual diámetro de partícula
medio real, y por tanto las partículas huecas esféricas deberían
depositarse más profundamente en los pulmones.
Además, las partículas huecas esféricas se pueden
preparar con un diámetro de partícula medio real (es decir, el
diámetro geométrico) mayor que el de las partículas sólidas
empleadas en la actualidad para los medicamentos respirables. En
cualquier caso la forma de las partículas huecas esféricas mejoraría
probablemente las propiedades de desagregación del medicamento para
su inclusión en la corriente de inhalación cuando el medicamento se
transporta desde un dispositivo inhalador al pulmón del paciente,
debido a que las partículas huecas esféricas grandes presentan
menor contacto superficie a superficie con cada una de las otras en
comparación con las partículas sólidas relativamente menores. Como
resultado, se conseguiría un aumento en la fracción respirable de
una formulación de medicamento con partículas huecas esféricas
grandes en comparación con las partículas sólidas menores, siendo
el diámetro aerodinámico de la mediana de la masa de los dos
aproximadamente el mismo.
Tal como se indica anteriormente los
procedimientos para el secado por pulverización de partículas son
bien conocidos, y también es bien conocido que controlando las
condiciones seleccionadas para el secado por pulverización, tales
como la temperatura, el tipo de disolvente, la concentración del
ingrediente activo y/o el excipiente opcional, puede dar lugar a que
las partículas secadas por pulverización sean estructuras huecas en
lugar de sólidas. Cualquiera de los diferentes procedimientos de
secado por pulverización bien conocidos se puede emplear para el
secado por pulverización de partículas de medicamento de acuerdo
con la presente invención para formar estructuras huecas esféricas
útiles para la terapia de inhalación o la absorción sistémica por
el tracto respiratorio, incluyendo aquellos procedimientos de secado
por pulverización descritos en las patentes de Estados Unidos
anteriormente mencionadas nº 4.590.206 de Forrester y col,
4.127.622 de Watanabe y col., y publicación internacional PCT nº WO
91/12823 de Illum y col., cuyas descripciones se incorporan al
presente documento como referencias.
Se pueden emplear varios disolventes durante el
secado por pulverización, incluyendo, pero sin limitarse a estos,
hidrocarburos, hidrocarburos halogenados (es decir, hidrocarburos
fluorados o hidrocarburos clorados), alcoholes, cetonas y
similares. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero sin
limitarse a estos, agua, hexano, perfluorometilciclohexano,
perfluorohexano, perfluoropentano, diclorometano, etanol acetona y
combinaciones de los mismos.
Las partículas de medicamento que se pueden secar
por pulverización de acuerdo con la presente invención para formar
partículas huecas esféricas son adecuadas para su uso como
medicamentos respirables para la terapia de inhalación o absorción
sistémica por el tracto respiratorio para tratar trastornos
respiratorios tales como el asma, bronquitis, trastornos pulmonares
obstructivos crónicos e infección de pecho. Se pueden seleccionar
medicamentos adicionales a partir de cualquier otro fármaco
adecuado útil en la terapia de inhalación y se que pueda presentar
como una suspensión o en un inhalador de polvo seco. Por tanto, se
pueden seleccionar medicamentos apropiados entre, por ejemplo,
analgésicos, por ejemplo, codeína, dihidromorfina, ergotamina,
fentanilo o morfina; preparaciones anginales, por ejemplo
diltiazem; antialérgicos, por ejemplo cromoglicato, cetotifeno o
neodocromilo; agentes antiinfecciosos, por ejemplo, cefalosporinas,
penicilinas, estretomicina, sulfonamidas, tetraciclinas y
pentamidina; antihistamínicos, por ejemplo antiinflamatorios de
metapirileno, por ejemplo fluticasona, flunisolida, budesonida,
tipredano o acetonita de triamcinolona; agentes antitós, por
ejemplo noscapina; broquiodilatadores, por ejemplo salmeterol,
salmbutamol, efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol,
isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina,
pirbuterol, reproterol, rimiterol, terbutalina, isoetarina,
orciprenalina de tulobuterol, pirbuterol, reproterol, rimiterol,
terbutalina, isoetarina, orciprenalina de tulobuterol, o
(-)-4-amino-3,5-dicloro-\alpha-[[[6-[2-(2-piridinil)etoxi]
-hexil]amino]metil]bencenometanol; diuréticos,
por ejemplo amilorida; anticolinérgicos, por ejemplo
ipratropium, atropina, oxitropium, hormonas, por
ejemplo, cortisona, hidrocortisona o prednisolona; xantinas por
ejemplo aminofilina, teofilinato de colina, teofilinato de lisina o
teofilina y proteínas y péptidos terapéuticos, por ejemplo la
insulina o el glucagón. Será evidente para un especialista en la
técnica que, cuando sea apropiado, se podrán emplear medicamentos
en forma de sales (por ejemplo, como sales de metal alcalino o de
amina o como sales de adición de ácidos) o como ésteres (por
ejemplo, ésteres de alquilo inferior) o como solvatos (por ejemplo,
hidratos) para optimizar la actividad y/o la estabilidad del
medicamento. Los medicamentos preferidos son el salbutamol,
salmeterol, propionato de fluticasona, dipropionato de
beclometasona, terbutalina, cromoglicato, budesonida y acetonita de
triamcinolona y/o sales de los mismos.
Además, los medicamentos puede estar de forma
opcional junto con excipientes aceptables para la inhalación en el
cuerpo humano, los cuales pueden ser excipientes orgánicos, tales
como los polisacáridos (es decir, almidón, celulosa y similares),
lactosa, glucosa, manitol, aminoácidos y maltodextrinas, o pueden
ser excipientes inorgánicos, tales como el carbonato de calcio y
cloruro de sodio. El excipiente puede incluirse con el medicamento
mediante procedimientos bien conocidos, tales como mezclado,
precipitación conjunta y similares.
Cuando entran en una corriente de inhalación para
la inhalación por parte del paciente, las partículas huecas
esféricas, deberían típicamente adquirir un diámetro aerodinámico
de la mediana de la masa, particularmente de aproximadamente 0,5
\mum a aproximadamente 7,0 \mum, de forma más particular de
aproximadamente 1 \mum a aproximadamente 4,5 \mum, tal como
percibiría el pulmón del paciente cuando las partículas huecas
esféricas pasan a los pulmones. Así mismo, las partículas huecas
esféricas deberían presentar de forma típica > 50% de la masa de
las partículas huecas, más particularmente > 70% de la masa de
las partículas huecas, particularmente con un diámetro aerodinámico
de la mediana de la masa < 6 \mum, de forma más particular
< 5 \mum, tal como percibe el pulmón del paciente cuando las
partículas huecas esféricas pasan a los pulmones. Tal como se
indicó en la anterior descripción de los inhaladores de la técnica
anterior, es particularmente útil que las partículas de intervalo
de tamaño de partícula respirable presenten más de un 50% de las
mismas con un diámetro aerodinámico de la mediana de la masa < 6
\mum, de forma más particular < 5 \mum, para una deposición
apropiada en los pulmones, lo cual se debería conseguir con la
presente invención.
La capacidad de controlar la densidad de las
partículas sustancialmente huecas esféricas ofrece una ventaja
adicional sobre los sistemas inhaladores actuales, los cuales
emplean una suspensión de partículas de medicamento en un
propelente. En los sistemas existentes que contienen las
suspensiones de fármaco y propelente, la suspensión se puede
separar o estratificar debido a las diferencias en las densidades
del medicamento y propelente.
La separación puede clasificarse bien como "en
forma de nata" en la que el medicamento asciende a la parte
superior del propelente más denso, o como "sedimentación" en
la que el medicamento sedimenta en la parte inferior del propelente
menos denso. Independientemente de la clasificación, la separación
del medicamento y del componente puede provocar una falta de
uniformidad en la dosificación por activación, es decir, cada dosis
puede no proporcionar una cantidad igual de fármaco durante la vida
del inhalador multi-dosis. La uniformidad de las
dosificaciones liberadas por los inhaladores
multi-dosis es de importancia crítica para la
eficacia del dispositivo y debe encontrarse dentro de estrechos
parámetros para conseguir criterios de regulación.
El problema de la separación de la suspensión se
solventa por lo general mediante la agitación vigorosa del
inhalador inmediatamente antes de su uso. Sin embargo la
condescendencia del paciente con esta tarea simple es difícil de
controlar e incluso ligeros retrasos entre la agitación y el uso
afecta a la uniformidad de la dosificación.
La presente invención, sin embargo, supera el
problema de la separación y, de esta forma, elimina
comprensiblemente la necesidad de agitar el inhalador antes de su
uso. Procurando que el fármaco sea de densidad del orden de la del
propelente seleccionado, se elimina la tendencia del medicamento y
del propelente a estratificarse. El fármaco y el propelente se
distribuyen de forma uniforme en la suspensión y se puede asumir
que cada dosis sería entonces similarmente uniforme.
La densidad del medicamento se puede seleccionar
previamente y controlar mediante el ajuste de las condiciones del
secado por pulverización, bajo las cuales se crean las partículas,
como se mencionó previamente. No obstante, la densidad se puede
controlar en particular mediante el ajuste del espesor de las
paredes de las esferas en comparación con el diámetro de la esfera,
y mediante el ajuste de la relación de fármaco a excipiente cuando
se crean las partículas del medicamento compuestas. En algunas
realizaciones, sin embargo, se puede preferir el uso de
medicamentos puros sin excipientes. La capacidad de seleccionar
previamente y controlar la densidad de las partículas de medicamento
ofrece una ventaja significativa sobre los sistemas de suspensión
de medicamento / propelente existentes.
En lo referente a los inhaladores de polvo seco,
las partículas huecas esféricas de la presente invención son
adecuadas para el uso en cualquier vehículo en cualquier inhalador
de polvo seco, incluyendo, pero sin limitarse a estos, cualquiera
de los inhaladores de polvo seco descritos en las patentes y
solicitudes de patente publicadas anteriormente mencionadas.
Las partículas huecas esféricas de la presente
invención son también adecuadas para el uso en cualquier inhalador
de dosis medida, incluyendo del tipo aerosolizado presurizado (en
el que las partículas están junto con un propelente y un agente de
suspensión opcional). En lo referente a los inhaladores de dosis
medida de aerosol presurizado, tales como los envases para aerosol
presurizados, son bien conocidos en la técnica, las partículas
huecas esféricas se pueden colocar en un envase presurizado con un
propelente adecuado, y de forma opcional con un agente de
suspensión adecuado (también conocido como un agente de dispersión
o un agente tensioactivo) mediante cualquiera de los procedimientos
bien conocidos para tal fin, tal como se muestra en Respiratory
Drug Delivery, página 185 y siguientes, anteriormente
mencionado. Por lo general, la adición de un medicamento a un
envase para aerosol presurizado se lleva a cabo como sigue.
El medicamento se añade a un equipo de mezcla de
gran esfuerzo de cizalla (es decir, un mezclador) el cual contiene
propelente y puede contener también un agente de suspensión. Se
puede preferir también el añadir una sustancia polar para aumentar
la solubilidad del agente tensioactivo en un propelente, por
ejemplo etanol.
Los propelentes puede ser de la variedad de los
clorofluorocarbonos (es decir, tricloromonofluorometano,
comercializado por DuPont bajo el nombre comercial registrado de
FREON 11 y conocido comercialmente como el CFC-11, o
diclorodifluorometano, comercializado por DuPont bajo el nombre
comercial registrado de FREON 12 y conocido coloquialmente como el
CFC-12), los cuales, tal como se mencionó
anteriormente, están en eliminación progresiva por parte de la
agencia de protección ambiental (Envirionmental Protection Agency)
del gobierno de los Estados Unidos ya que tanto el FREON 11 como el
FREON 12 presentan un ODP = 0. De forma alternativa los propelentes
pueden ser de variedades desarrolladas más recientemente
ambientalmente seguros. Los propelentes adecuados ambientalmente
seguros incluyen, pero sin limitarse a estos, cualquiera de
perfluoroetano, monoclorodifluorometano, 1,1,1,
2-tetrafluoroetano,
1,1-difluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
anteriormente mencionados y combinaciones de los mismos.
Los agentes de suspensión opcionales adecuados
incluyen, pero sin limitarse a estos, el ácido oleico, SPAN® 85,
nombre comercial registrado para los ésteres parciales de ácidos
grasos comunes (laúrico, palmítico, esteárico y oleico) y
anhídridos de hexitol (hexitanos y hexidas), que se derivan del
sorbitol y que tienden a ser solubles en aceite y dispersables o
insolubles en agua, lecitina y combinaciones de éstos.
Si el propelente presenta un punto de ebullición
bajo de forma que se volatilizase durante los procedimientos a o
cerca de la temperatura ambiente, entonces el mezclador necesitaría
que se mantuviese bien por debajo de la temperatura ambiente para
prevenir la evaporación o de forma alternativa se puede emplear un
mezclador sellado (uno en un sistema cerrado con un recipiente).
Una vez que se obtenga una suspensión homogénea, esta se introduce
en los envases para aerosol. Durante el llenado se puede emplear el
mezclador para mantener una suspensión adecuada en todo el circuito
de llenado mediante la circulación continua de la suspensión a
través de la unidad de llenado concentrada.
En este momento existen dos opciones principales.
Con la primera opción, especialmente para productos que no emplean
propelentes ambientalmente inseguros, CFC-11, toda
la formulación se prepara en un recipiente de presión a temperatura
baja y luego se rellena a través de la válvula en envases a vacío,
con la válvula enroscada previamente. Se debe tener cuidado con
propelentes tales como el HFC-134a, que presentan
una presión de vapor alta, ya que es difícil el llenado a través de
la válvula del envase con tales propelentes. La segunda opción
incluye la preparación de un concentrado de volatilidad inferior.
Con esta técnica alternativa, el llenado se efectúa en un ambiente
controlado en los envases, después de lo cual las válvulas se
enroscan en su sitio. A continuación se adiciona el propelente a
presión elevada a través de la válvula.
La resistencia a la tensión de las partículas
huecas esféricas variará dependiendo del medicamento en concreto (y
del excipiente opcional) a secar por pulverización. En el caso de
que las partículas huecas esféricas presenten una resistencia a la
tensión suficientemente baja, de forma que un envase de
almacenamiento grande de las mismas, tal como de una cantidad de un
kilogramo, diese lugar a que las partículas huecas de la parte
superior aplastasen a las partículas huecas inferiores en el envase
previamente a la deposición de las partículas huecas en un
dispositivo inhalador, entonces la formación de partículas huecas
se debería llevar a cabo en línea de modo que las partículas huecas
formadas se puedan depositar directamente tras la formación en un
dispositivo inhalador.
Se emplea en este ejemplo polvo de medicamento de
cada uno de los dos siguientes medicamentos, sulfato de albuternol y
clorhidrato de amilorida (designados abreviadamente en el presente
documento Alb S y Amil HCl, respectivamente). Así mismo se emplea
excipiente, lactosa, en este ejemplo. Se secan por pulverización
como sigue alícuotas de cada uno de los medicamentos y también de
lactosa.
Se disuelven 15 g de Alb S (lote nº W 1946 FB) en
300 ml de agua para crear una solución al 5%. De forma similar se
diluyen 3,479 g de Amil HCl (lote nº 9007H 902) en agua hasta 1000
ml para crear una solución. Igualmente se diluyen 15 g de lactosa
(lote nº 1NC25, 605 de Sheffield Products of Norwich, Nueva York) en
agua hasta 150 ml para crear una solución.
Se seca por pulverización cada solución
respectivamente empleando un equipo VIRTIS™ (un secador por
pulverización comercialmente disponible por parte de The Virtis
Company of Gardiner, Nueva York) con cada corriente de aire de la
boquilla y del grupo ventilador en su valor máximo respectivo bajo
las siguientes condiciones de temperatura y flujo, tal como se
resumen en la tabla A siguiente:
| Partículas secadas | Temperatura de | Temperatura de | Velocidad de flujo |
| por pulverización | entrada (ºC) | salida (ºC) | (ml/min) |
| Alb \hskip2,7cm S | 150 | 101 | 7 |
| (medicamento) | |||
| Amil \hskip2cm HCl | 150 | 92 | 12 |
| (medicamento) | |||
| Lactosa | 180 | 127 | 5 |
| (excipiente) |
El secado por pulverización dio lugar a los
siguientes diámetros de partícula medios (es decir, diámetros
geométricos), resumidos en la tabla B siguiente:
| Partículas secadas por | Diámetro geométrico | Hueco o sólido |
| pulverización | ||
| Alb S | 1 a 5 \mum | Sólidos con hoyuelos |
| Amil HCl | 1 a 5 \mum | Esferas huecas |
| Lactosa | 2 \mum | Esferas huecas |
Como se señala en la tabla B y como se puede ver
en las fotomicrografías en las figuras 1 y 2, el secar por
pulverización la Alb S produjo estructuras sólidas con hoyuelos y no
produjo partículas huecas esféricas. Por otro lado, al secar por
pulverización el Amil HCl se produjeron partículas huecas esféricas,
tal como se puede ver en las fotomicrografías de las figuras 3 a 5.
Al secar por pulverización la lactosa se produjeron partículas
huecas esféricas, con las mayores partículas de lactosa presentando
un diámetro de partícula medio de aproximadamente 17 \mum, tal
como se puede ver en las fotomicrografías de las figuras 6 y 7.
Si bien no se pretende establecer teoría alguna,
se cree que la concentración de Alb S en agua, a saber, una
solución al 5% de 15 g en 300 ml, no fue suficientemente baja para
que el secado por pulverización diese lugar a partículas huecas
esféricas de Alb S, y por lo tanto, la reducción de la concentración
de Alb S debería dar lugar a partículas huecas esféricas. Así mismo
se cree que la mezcla de Alb S con un excipiente, tal como la
lactosa, durante el secado por pulverización daría lugar a
partículas huecas esféricas.
Lo siguiente es una descripción de cómo un equipo
DISKHALER™ (un dispositivo de dispersión de medicamento, es decir,
un inhalador, comercialmente disponible por parte de GlaxoWellcome,
Inc.) y un equipo AEROBREATHER™ (disponible por parte de API of
Hadley, Massachusetts) se pueden emplear con las partículas de
medicamento huecas esféricas de la presente invención, tal como el
Amil HCl preparado en el ejemplo I, para determinar cómo el
medicamento en polvo se dispersa y por tanto ilustra que las
partículas de medicamento huecas esféricas son útiles en un
inhalador de polvo seco. De forma más particular, la extensión en
la que se dispersa un medicamento se puede medir por su diámetro
aerodinámico de la mediana de la masa (MMAD) en micrómetros, y el
porcentaje que sea inferior a 6 micrómetros, particularmente
inferior a 5 micrómetros, es indicativo del tamaño de partícula
deseable para la inhalación a los pulmones.
Se deberían emplear distintos dispositivos
DISKHALER™. El DISKHALER™ presenta una pantalla que sirve para
dirigir un chorro de aire, ayudando así a que las partículas entren
en el chorro de aire. El compartimento de 4 blíster se retiraría de
la parte de agarre de cada DISKHALER™.
Se cargaría respectivamente una dosificación de
cada una de las partículas huecas esféricas secadas por
pulverización por el fondo de la parte de agarre de un DISKHALER™,
sirviendo el fondo como una superficie vehículo. A continuación
cada DISKHALER™ con su medicamento respectivo se conectaría a un
AEROBREATHER™ para la dispersión del medicamento desde el vehículo.
El AEROBREATHER™ es un dispositivo que simula la inspiración de un
humano a través de la boca a 60 litros/minuto, con una aceleración
de 19 litros/segundo^{2} y un volumen total de 1 litro.
El polvo inspirado (el cual sería aproximadamente
1 mg) se llevaría luego a la unidad AEROSIZER™ para el análisis del
tamaño de partícula aerodinámico. Los tubos fotomultiplicadores del
AEROSIZER™ operarían a 1100 voltios, y los datos se analizarían en
un modo de autocombinación con un soporte lógico versión 5.02.37
disponible por parte de API of Hadley, Massachusetts. Tal como se
describió anteriormente la extensión en la que el polvo se dispersa
se mide según el MMAD en micrómetros, y el porcentaje que sea
inferior a 6 micrómetros, de forma particular inferior a 5
micrómetros, es indicativo del tamaño de partícula deseable para la
inhalación en los pulmones.
Los resultados para las partículas de medicamento
huecas esféricas secadas por pulverización dispersadas deberían ser
de un MMAD de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 7 \mum, de
forma particular de aproximadamente 1 a aproximadamente 4,5 \mum,
y de un % de masa < 6 \mum de aproximadamente un 30% o más, de
forma particular aproximadamente un 50% o más, y lo más
particularmente aproximadamente un 70% o más. Así mismo las
partículas huecas esféricas de la presente invención se deberían
depositar a más profundidad en los pulmones que las partículas
sólidas micrométricas convencionales (con sustancialmente el mismo
diámetro geométrico) desde un inhalador de polvo seco.
Lo siguiente es una descripción de cómo un
inhalador que es un envase para aerosol presurizado con una válvula
se puede emplear con las partículas de medicamento huecas esféricas
de la presente invención, tal como el Amil HCl preparado en el
ejemplo I.
Formulaciones ejemplos adecuadas para un
inhalador de dosis medida de acuerdo con la presente invención
incluyen (I) una suspensión que consiste esencialmente de
partículas de medicamento huecas esféricas de tamaño respirable y
1,1,1, 2-tetrafluoroetano; e (ii) una suspensión de
partículas de medicamento huecas esféricas de tamaño respirable,
1,1,1,2-tetrafluroroetano, ácido oleico y
suficiente etanol para solubilizar el ácido oleico.
Las partículas de medicamento huecas esféricas
deberían añadirse a un equipo de mezcla de gran esfuerzo de cizalla
(es decir, un mezclador) que contenga por ejemplo,
1,1,1,2-tetrafluoroetano como propelente
(coloquialmente conocido por el nombre comercial de
HFC-134a) y lecitina como agente de suspensión.
Sin embargo, la presión de vapor del propelente
1,1,1,2-tetrafluoro-etano a 19,8ºC
es de 465 kPa, y de ahí que la presión de vapor sea demasiado grande
para cumplir los requerimientos del Departamento de Transporte del
Gobierno de los Estados Unidos para su uso en envases para aerosol
cuando los envases sean transportados y las temperaturas puedan
subir hasta los 53,9ºC. Por tanto, se debería emplear un depresor
de la presión de vapor tal como un éter glicólico (es decir,
2-butoxietanol) o un acetato de alquilo (es decir,
acetato de butilo) junto con el propelente
1,1,1,2-tetrafluoroetano de forma que la suspensión
resultante en el envase para aerosol cumpla los requerimientos del
Departamento de Transporte y presente una presión de vapor inferior
a los 1224 kPa a 53,9ºC.
Así mismo, debido a que el propelente
1,1,1,2-tetrafluoroetano presenta un punto de
ebullición bajo de -26,5ºC de forma que se volatilizaría durante los
procedimientos a o cerca de la temperatura ambiente, el mezclador
debería entonces mantenerse bien por debajo de la temperatura
ambiente para evitar la evaporación. De forma alternativa se podría
emplear un mezclador sellado (uno en un sistema cerrado con el
recipiente).
Una vez obtenida la suspensión homogénea se
llenan con la misma los envases para aerosol. Durante el llenado se
puede emplear el mezclador para mantener la suspensión adecuada a
lo largo de todo el circuito de llenado mediante la circulación
continua de la suspensión a través de la unidad de llenado
concentrada.
Como se ha indicado, debido a que el propelente
1,1,1,2-tetrafluoroetano presenta una presión de
vapor alta, se debe tener cuidado durante el llenado ya que el
llenado a través de la válvula del envase es difícil con tales
propelentes de presión elevada. Con una técnica como esta, toda la
formulación se prepara en un recipiente a presión a baja
temperatura y luego se llena a través de la válvula en los envases
a vacío con la válvula enroscada previamente.
Con una técnica alternativa, el propelente no se
lleva a suspensión con el medicamento y el agente de suspensión
antes del llenado. Más bien, el llenado de la suspensión de
medicamento y del agente de suspensión en cada envase se lleva a
cabo en un ambiente controlado, después de lo cual la válvula se
enrosca en su lugar en los envases. A continuación, se añade el
propelente 1,1,1, 2-tetrafluoroetano a presión
elevada a través de la válvula.
Como se indicó anteriormente, la extensión en la
que un medicamento se dispersa se puede medir mediante el diámetro
aerodinámico de la mediana de la masa (MMAD) en micrómetros, y el
porcentaje que sea inferior a los 6 micrómetros, de forma
particular inferior a los 5 micrómetros, es indicativo del tamaño de
partícula deseable para la inhalación a los pulmones.
De acuerdo con lo anterior, al igual que los
resultados indicados anteriormente en el ejemplo II para las
partículas de medicamento huecas esféricas secadas por
pulverización dispersadas desde un inhalador de polvo seco, los
resultados para las partículas de medicamento huecas esféricas
secadas por pulverización dispersadas a partir de envases para
aerosol presurizados deberían ser de un MMAD de aproximadamente 0,5
a aproximadamente 0,7 \mum, de forma particular de
aproximadamente 1 a aproximadamente 4,5 \mum, y de un % de masa
< 6 \mum de aproximadamente un 30% o más, particularmente de
aproximadamente un 50% o más, y lo más particularmente
aproximadamente un 70% o más. Así mismo, las partículas huecas
esféricas de la presente invención se deberían depositar a más
profundidad en los pulmones que las partículas sólidas micronizadas
convencionales (con sustancialmente el mismo diámetro geométrico)
desde un inhalador de aerosol.
Claims (28)
1. Un dispositivo inhalador que comprende un
inhalador que contiene al menos una dosis de partículas de
medicamento que comprende partículas huecas esféricas que son de un
tamaño de partícula respirable adecuado para la deposición en un
pulmón humano.
2. El dispositivo inhalador de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que las partículas huecas esféricas de
tamaño de partícula respirable presentan un diámetro aerodinámico
de la mediana de la masa promedio de aproximadamente 0,5 \mum a
aproximadamente 0,7 \mum.
3. El dispositivo inhalador de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que las partículas huecas esféricas de
tamaño de partícula respirable presentan un diámetro aerodinámico
de la mediana de la masa de aproximadamente 1 \mum a
aproximadamente 4,5 \mum.
4. El dispositivo inhalador de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que las partículas
huecas esféricas de tamaño de partícula respirable presentan más de
aproximadamente un 50% de la mismas con un diámetro aerodinámico de
la mediana de la masa inferior a aproximadamente 6 \mum.
5. El dispositivo inhalador de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que las partículas
huecas esféricas de tamaño de partícula respirable presentan más de
aproximadamente 70% de la mismas un diámetro aerodinámico de la
mediana de la masa inferior a aproximadamente 6 \mum.
6. El dispositivo inhalador de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que las partículas
huecas esféricas de tamaño de partícula respirable presentan un
diámetro geométrico promedio superior a 10 micrómetros.
7. El dispositivo inhalador de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el medicamento
es un analgésico, preparación anginal, antialérgico, antiefeccioso,
antihistamínico, agente antiinflamatorio, antitós,
bronquiodilatador, diurético, anticolinérgico, hormonal, xantina o
proteína o péptido terapéutico.
8. El dispositivo inhalador de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el medicamento
incluye además con el mismo un excipiente seleccionado del grupo
constituido por polisacáridos, aminoácidos, lactosa, glucosa,
manitol, maltodextrinas, carbonato de calcio, cloruro de sodio y
combinaciones de los mismos.
9. El dispositivo inhalador de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el inhalador
comprende un inhalador de polvo seco que incluye un vehículo de
medicamento adaptado para alojar al menos una dosis de medicamento y
las partículas de medicamento huecas esféricas se encuentran en una
forma de polvo seco y cargadas en el vehículo.
10. El dispositivo inhalador de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el inhalador
comprende un envase para aerosol presurizado que presenta una
válvula de dispensión y que se encuentra adaptado para contener al
menos una dosis de medicamento y las partículas de medicamento
huecas esféricas se encuentran en una forma de suspensión con un
propelente y el envase para aerosol presurizado contiene en su
interior la suspensión.
11. El dispositivo inhalador de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que el propelente se selecciona del grupo
constituido por un clorofluorocarbono, un propelente ambientalmente
seguro y combinaciones de los mismos.
12. El dispositivo inhalador de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que el propelente es un propelente
ambientalmente seguro seleccionado del grupo constituido por
perfluoroetano, 1,1-difluoroetano,
monoclorodifluorometano, 1,1,1,2-tetrafluoroetano y
combinaciones de los mismos.
13. El dispositivo inhalador de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que el envase
para aerosol presurizado contiene además en el mismo un agente de
suspensión y en el que las partículas de medicamento huecas
esféricas se encuentran en una suspensión con el agente de
suspensión.
14. El dispositivo inhalador de acuerdo con la
reivindicación 13, en el que el agente de suspensión se selecciona
del grupo constituido por ácido oleico, ésteres parciales de ácidos
grasos comunes y anhídridos de hexitol, lecitina y combinaciones de
los mismos.
15. El dispositivo inhalador de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en el que las
partículas de medicamento y el propelente tienen sustancialmente la
misma densidad.
16. El dispositivo inhalador de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el inhalador
comprende un inhalador de polvo seco que contiene al menos una
dosis de medicamento puro formado por partículas de medicamento
huecas esféricas en forma de polvo seco.
17. Una formulación de medicamento en forma de
suspensión que comprende partículas de medicamento huecas esféricas
de tamaño rehabilitable y un propelente seleccionado del grupo
constituido por un clorofluorocarbono, perfluoroetano,
1,1-difluoroetano, monoclorodifluorometano, 1,1,
2-tetrafluoroetano y cualquier combinación de los
mismos.
18. La formulación de medicamento de acuerdo con
la reivindicación 17, en la que el medicamento se selecciona del
grupo constituido por albuterol, amilorida, terbutalina,
isoproterenol, metaprotaranol, pirbuterol, salmeterol, propionato
de fluticasona, budesonida, dipropionato de beclometasona,
cromoglicato de disodio, bambuterol, mometasona,
ipratropium, insulina, triacetonida y cualesquiera sales,
solvatos o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos y
cualesquiera combinaciones de los mismos.
19. La formulación de medicamento de acuerdo con
la reivindicación 17 ó 18, que comprende de forma adicional un
agente de suspensión que se selecciona del grupo constituido por
ácido oleico, ésteres parciales de ácidos grasos comunes y
anhídridos de hexitol, lecitina y combinaciones de los mismos.
20. La formulación de medicamento de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, que comprende
adicionalmente etanol.
21. Una formulación de medicamento en polvo seco
que comprende partículas de medicamento huecas esféricas de tamaño
respirable, en las que el medicamento se selecciona del grupo
constituido por amilorida, terbutalina, isoproterenol,
metaprotaranol, pirbuterol, salmeterol, propionato de fluticasona,
budesonida, dipropionato de beclometasona, cromoglicato de disodio,
bambuterol, mometasona, ipratropium, triacetonida y
cualesquiera sales, solvatos o ésteres farmacéuticamente aceptables
de los mismos y cualesquiera combinaciones de los mismos.
22. La formulación de medicamento de acuerdo con
la reivindicación 21, en la que el medicamento incluye además en el
mismo un excipiente seleccionado del grupo constituido por
polisacáridos, aminoácidos, lactosa, glucosa, manitol,
maltodextrinas, carbonato de calcio, cloruro de sodio y
combinaciones de los mismos.
23. La formulación de medicamento de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 17 a 22, en la que las
partículas huecas esféricas de tamaño de partícula respirable
presentan un diámetro aerodinámico de la mediana de la masa
promedio de aproximadamente 0,5 \mum a aproximadamente 7,0
\mum.
24. La formulación de medicamento de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 17 a 23, en la que las
partículas huecas esféricas de tamaño de partícula respirable
presentan un diámetro aerodinámico de la mediana de la masa medio
de aproximadamente 1 \mum a aproximadamente 4,5 \mum.
25. La formulación de medicamento de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 17 a 24, en la que las
partículas huecas esféricas de tamaño de partícula respirable
presenta más de aproximadamente un 50% de las mismas con un
diámetro aerodinámico de la mediana de la masa inferior a
aproximadamente 6 \mum.
26. La formulación de medicamento de acuerdo con
las reivindicaciones 17 a 25, en la que las partículas huecas
esféricas de tamaño de partícula respirable presentan más de
aproximadamente un 70% de las mismas con un diámetro aerodinámico
de la mediana de la masa inferior a aproximadamente 6 \mum.
27. La formulación de medicamento de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 17 a 26, en la que las
partículas huecas esféricas de tamaño de partícula respirable
presentan un diámetro geométrico medio superior a 10
micrómetros.
28. La formulación de medicamento de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 17 a 27, en la que el
medicamento es salbutamol, salmeterol, propionato de fluticasona,
dipropionato de beclametasona, terbutalina, cromoglicato,
budesonida y acetonita de triamcinolona y / o sales de los
mismos.
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